тераПИя хроНИчеСкоГо ГеПатИта C: НаСтоящее И будущее

16
Медицинская вирусология. том XXVII (2)
Терапия хронического
гепатита C:
настоящее и будущее
Therapy of chronic hepatitis C:
current status
and future prospects
Н.И. Громова
N.I. Gromova
ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных
энцефалитов имени М.П. Чумакова» РАМН;
ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами
Президента РФ
Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral
Encephalitides;
FSBI «Polyclinic №1» Administration of President of
Russian Federation.
Резюме. Приведены данные о совершенствовании методов противовирусной терапии больных с
хроническим гепатитом С. Эффективность лечения
препаратами интерферона и рибавирина зависит
от генотипа возбудителя, исходной вирусной нагрузки, темпов достижения вирусологического ответа, а также ассоциирована с полиморфизмами
гена IL28B. Новые противовирусные препараты из
группы ингибиторов вирусной протеазы являются компонентом «тройной» терапии в сочетании с
интерфероном и рибавирином, существенно повышают эффективность лечения, одновременно увеличивая число побочных эффектов лечения. Препараты группы нуклеоз(т)идных и ненуклеозидных
ингибиторов полимераз (NS5B и NS5A) обладают
прямым противовирусным действием, имеют существенно улучшенный профиль безопасности и
удобный режим дозирования. Комбинации препаратов с прямым противовирусным действием в будущем могут привести к разработке эффективных
схем лечения без использования интерферона.
Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусная терапия, интерферон, рибавирин, ингибиторы вирусной протеазы, ингибиторы полимераз.
Abstract. The review presents the data on new
achievements in antiviral therapy of patients with
chronic hepatitis C. The efficiency of treatment
with interferons and ribavirin depends on the virus
genotype, initial viral load, and the rate of attaining
virologic response and is associated with IL28B gene
polymorphisms. New antiviral drugs, representatives
of viral protease inhibitor group, when used as a
component of triple drug therapy along with interferon
and ribavirin, considerably improve the efficiency
of treatment, though increase the number of side
effects. Direct-acting antivirals, nucleos(t)ide and nonnucleoside NS5B and NS5A polymerase inhibitors,
are characterized by better safety profile and more
convenient dosage regimen. Combinations of directacting antiviral drugs can lead in the future to the
development of effective interferon-free treatment
regimens.
Появление в течение последних десятилетий новых вирусологических методов исследования привело к совершенствованию представлений о патогенезе вирусных заболеваний печени, в т.ч. обусловленных HCV-инфекцией, и, как следствие – к разработке
новых противовирусных препаратов, точкой приложения которых являются различные этапы синтеза
вирусных белков. Основными препаратами комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) для лечения больных ХГС пока остаются пегилированные
интерфероны и рибавирин. Появившиеся новые
противовирусные препараты – Телапревир (Janssen,
Бельгия) и Боцепревир (MSD, США) рекомендованы
для лечения больных ХГС, инфицированных 1 генотипом возбудителя и эффективны только в сочетании с препаратами интерферона и рибавирином.
Задачей ПВТ при ХГС является элиминация возбудителя после завершения курса лечения – устой-
New virological methods developed during
recent decades extended our understanding of the
pathogenesis of viral liver diseases, including diseases
caused by HCV infection, and prompted creation of
new antiviral drugs targeted at different stages of viral
protein synthesis. Pegylated interferons and ribavirin
are still used as the standard drugs for combined
antiviral therapy (AVT) for patients with chronic
hepatitis C (CHC). Recently developed antiviral agents,
Telaprevir (Janssen, Belgium) and Boceprevir (MSD,
USA), are recommended for CHC patients infected with
HCV genotype 1 and are effective only in combination
with interferon and ribavirin.
The purpose of AVT in CHC is elimination of the
pathogen after completion of the treatment course –
Key words: chronic hepatitis C, antiviral therapy,
interferon, ribavirin, viral protease inhibitors,
polymerase inhibitors
medical virology. vol. XXVII (2)
чивый вирусологический ответ (УВО), который регистрируется при отсутствии РНК HCV в крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в течение 24 и более недель после окончания лечения с
чувствительностью метода < 50 МЕ/мл. Это состояние расценивается как разрешение HCV-инфекции
и выздоровление пациента. Однако в группе больных с циррозом печени HCV-этиологии элиминация
вируса не обладает протективным действием в отношении развития гепатокарциномы (ГЦК).
Для оценки эффективности противовирусной терапии используется несколько вариантов вирусологического ответа на лечение: быстрый вирусологический ответ (БВО) – авиремия (РНК HCV < 50 МЕ/
мл) после 4 недель лечения; ранний вирусологический ответ (РВО) – развитие авиремии после 12 недель лечения; частичный ответ – снижение уровня
виремии более чем на 2 log10 на 12 неделе лечения.
Оценка вариантов вирусологического ответа на
лечение позволяет принять решение о продолжительности курса ПВТ у каждого больного индивидуально. Формирование БВО является предиктором развития устойчивого вирусологического ответа и позволяет в некоторых случаях сократить длительность курса лечения. При отсутствии вирусологического ответа на лечение или частичном ответе
– продолжение ПВТ не целесообразно, поскольку в
этом случае вероятность формирования УВО составляет лишь 1-3% (Berg et al., 2003, Davis et al., 2003).
По мнению ряда авторов лишь 24 – 27% пациентов, инфицированных 1 генотипом РНК HCV, и 64
– 67% больных с 2 и 3 генотипами вируса достигают БВО при лечении препаратами интерферона и
рибавирина. В случае если исходная вирусная нагрузка у пациентов с БВО составляет от 400 000 –
800 000 МЕ/мл, продолжительность курса ПВТ может быть сокращена до 24 недель. Для больных
ХГС с более высоким исходным уровнем РНК HCV,
несмотря на БВО, а также для больных с РВО продолжительность лечения остается стандартной –
48 недель (Zeuzem et al., 2006, Mangia et al., 2008,
Moreno et al., 2010). При замедленном вирусологическом ответе на ПВТ исследования Berg T, Ferenci
P и др. свидетельствуют о необходимости и оправданности удлинения продолжительности курса лечения до 72 недель (Berg et al., 2006, Ferenci et al.,
2010, Buti et al., 2010). Исследования, проведенные
Zeuzem S, Shiffman M. и др., позволили также рекомендовать сокращение длительности ПВТ до 14-16
недель пациентам, инфицированным 2 и 3 генотипами РНК HCV при условии низкого уровня исходной виремии (от 400 000 до 800 000 МЕ/мл) и развития БВО (Zeuzem et al., 2004, Shiffman et al., 2007).
Ge D. с соавт. показано, что частота УВО после
курса ПВТ у больных ХГС ассоциирована также с полиморфизмами гена IL28B. У пациентов с СС гено-
17
sustained virologic response (SVR), i.e. the absence of
HCV RNA documented by polymerase chain reaction
(PCR; test sensitivity < 50 IU/ml) for at least 24 weeks
after the end of therapy. This condition is considered as
HCV infection resolution and convalescence. However,
virus elimination in patients with HCV-related
cirrhosis of the liver does not protect them from the
development of hepatocellular carcinoma (HCC).
The following variants of virologic response are
used for evaluation of the efficiency of antiviral
therapy: rapid virologic response (RVR), i.e. aviremia
(HCV RNA < 50 IU/ml) after 4 weeks of treatment; early
virologic response (EVO), i.e. aviremia after 12 weeks
of treatment; partial response, i.e. viremia reduction
by more than 2 log10 at week 12 of treatment.
Evaluation of these variants of virologic response
to treatment allows individual adjustment of AVT
duration for each patient. RVR is a predictor of SVR
development and sometimes allows reducing the
duration of the treatment course. In case of null
or partial virologic response, further treatment is
inadvisable, because the probability of SVR is only
1-3% (Berg et al., 2003, Davis et al., 2003).
According to some reports, therapy with interferon
and ribavirin yields RVR in only 24-27% of patients
infected with HCV genotype 1 RNA and 64-67% of
patients with genotypes 2 and 3 attained. If the initial
viral load in patients with RVR is 400,000 – 800,000
IU/ml, the duration of AVT can be reduced to 24
weeks. In CHC patients with higher initial level of
HCV RNA, irrespectively of the development of RVR,
and in patients with EVR, standard 48-week therapy
course should be used (Zeuzem et al., 2006, Mangia
et al., 2008, Moreno et al., 2010). Studies performed
by Berg T., Ferenci P., and others have demonstrated
the necessity and advisability of extended 72-week
treatment course in case of slow virologic response
to AVT (Berg et al., 2006, Ferenci et al., 2010, Buti et
al., 2010). Zeuzem S, Shiffman M. et al. recommended
reduced 14-16-week AVT for patients infected with
HCV genotypes 2 and 3 RNA, in case of low initial
viremia (from 400,000 to 800,000 IU/ml) and RVR
development (Zeuzem et al., 2004, Shiffman et al.,
2007).
Ge D. with co-workers has demonstrated that
the rate of SVR after AVT course in CHC patients is
18
типом по IL28B частота БВО и УВО в 2-3 раза выше,
чем у пациентов с СТ и ТТ генотипами. Оценка вероятности развития УВО с помощью генетического
исследования может учитываться при принятии решения о назначении ПВТ, однако не является основополагающей в этом вопросе, поскольку такая вероятность хотя и ниже, но имеется. Т.к. частота формирования УВО в группе больных ХГС, инфицированных 2 и 3 генотипами HCV, значительно выше,
чем у больных с 1 генотипом HCV, то исследование
полиморфизмов IL28B у пациентов с «не 1 генотипом» HCV считается нецелесообразным (Ge et al.,
2009, Rauch et al., 2010).
В течение последних лет стал использоваться
также термин пролонгированный быстрый вирусологический ответ (пБВО) – авиремия на 4 неделе лечения, сохраняющаяся до 24 недели ПВТ. Появление этого термина связано с изучением новых
препаратов прямого противовирусного действия,
которые ассоциированы с формированием лекарственной устойчивости и рецидивами виремии на
фоне лечения (Flisiak et al., 2010).
В настоящее время на завершающем этапе клинических исследований находятся до 15 представителей новых классов препаратов с прямым противовирусным действием (ПППА) – ингибиторы
протеазы, нуклеоз(т)идные и ненуклеоз(т)идные
ингибиторы полимеразы, ингибиторы NS5A, ингибиторы циклофилина. Продолжается изучение
схем лечения пациентов с хроническим гепатитом
С без использования препаратов интерферона.
К ингибиторам протеазы первого поколения относятся телапревир и боцепревир, которые уже
сейчас доступны для применения в России. Телапревир является обратимым селективным ингибитором сериновой протеазы NS3/4A HCV, высокоэффективным для пациентов с 1 генотипом HCV.
Курс лечения состоит из 12 недель тройной терапии – телапревир 750 мг (1 табл.) 3 раза в сутки per
os в сочетании ПЕГ ИФН и рибавирином. Через 12
недель лечение продолжается двумя препаратами
– пегилированным интерфероном и рибавирином.
Общая продолжительность курса лечения составляет 24 недели, что в 2 раза короче, чем при стандартной ПВТ больных с 1 генотипом HCV. По данным Hezode C. с соавт. и McHutchison J. с соавт. частота УВО на фоне «тройной» терапии пациентов с
1 генотипом HCV повышалась с 46% до 69% (Hezode
et al., 2009, McHutchison et al., 2010).
В исследовании Marcellin P. с соавт. УВО получен
у 95,3% (122/128) больных, завершивших 24- или
48-недельный курс «тройной» противовирусной
терапии, которая включала в себя телапревир в течение 12 недель и ПЕГ ИФН в сочетании с рибавирином на протяжении всего курса лечения. Достоверных различий эффективности лечения у боль-
Медицинская вирусология. том XXVII (2)
associated with IL28B gene polymorphisms: the rate
of RVR and SVR is twofold higher in patients with CC
genotype in comparison with CT and TT genotypes.
SVR probability estimate based on genetic analysis
can be taken into account, but it is not decisive for
prescribing AVT, because this probability though lower
but differs from zero. Since the rate of SVR in CHC
patients infected with HCV genotypes 2 and 3 is higher
that in patients infected with HCV genotype 1, analysis
of IL28B gene polymorphisms in patients with nongenotype 1 is considered to be inexpedient (Ge et al.,
2009, Rauch et al., 2010).
During recent decades, the term extended
rapid virologic response (eRVR) was introduced for
description of aviremia from week 4 through week 24
of AVT. The appearance of this term was prompted
by the development of new direct-acting antivirals
(DAA) that are associated with the formation of drug
resistance and viremia relapses during treatment
(Flisiak et al., 2010).
Clinical trials of 15 representatives of new DAA
classes: protease inhibitors, nucleos(t)ide and nonnucleos(t)ide polymerase inhibitors, NS5A inhibitors,
and cyclophilin inhibitors are nearly completed.
Analysis of interferon-independent treatment
schemes for patients with chronic hepatitis C are now
in progress.
First-generation protease inhibitors telaprevir and
boceprevir are now available in Russia. Telaprevir is
a selective inhibitor of HCV serine protease NS3/4A
and is highly effective in patients infected with HCV
genotype 1. The treatment course consists of 12 weeks
of triple therapy: telaprevir 750 mg (1 tablet) three
times a day per os in combination with PEG IFN and
ribavirin, followed by 12 weeks of treatment with two
preparations, pegylated interferon and ribavirin. The
total course duration is 24 weeks, i.e. 2-fold shorter
than standard AVT course for patients infected with
HCV genotype 1. According to the reports of Hezode
C. et al. and McHutchison J. et al., SVR rate in patients
with HCV genotype 1 against the background of triple
therapy increased from 46% to 69% (Hezode et al.,
2009, McHutchison et al., 2010).
In the study performed by Marcellin P. et al., SVR
was achieved in 95.3% (122/128) patients completing
24- or 48-week course of triple AVT consisting of
medical virology. vol. XXVII (2)
ных с 24- и 48-недельными курсами «тройной»
ПВТ получено не было (Marcellin et al., 2011). Таким образом, использование телапревира позволяет повысить эффективность ПВТ у больных с 1 генотипом HCV до 83-88% (исследования ADVANCE,
ILLUMINATE, REALIZE) и сократить курс лечения пациентов этой группы до 24 недель без ущерба для
частоты формирования УВО.
В мае 2011 г. Европейское агентство по лекарственным препаратам и FDA (США) зарегистрировали новый ингибитор протеазы для лечения больных ХГС – боцепревир (boceprevir – Victrelis) компании MSD (США). Препарат был одобрен для применения в комбинации с ПЕГ ИФН-альфа и рибавирином. Эффективность и безопасность боцепревира
оценивалась в крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях SPRINT-2 и RESPOND-2
с участием 1500 взрослых больных ХГС. Особенностью применения боцепревира является предшествующий его назначению «вводный» курс стандартной ПВТ в течение 4 недель, после которого к
терапии добавляют боцепревир. Длительность всего курса лечения также может быть сокращена до
28 недель без потери уровня эффективности ПВТ,
которая составляет 69–75%.
В группах больных ХГС с 1 генотипом возбудителя в случае формирования БВО эффективность
тройной терапии была максимальной как при использовании телапревира, так и боцепревира
(>90%). Наиболее важными свойствами ингибиторов протеаз являются новые возможности для пациентов с не эффективной предшествующей терапией – пациентов с рецидивом болезни, частичным ответом на ПВТ и «не ответивших» на лечение.
Так, эффективность тройной терапии с телапревиром у пациентов с предшествовавшим рецидивом
болезни составила 84–88%, у больных ХГС с частичным ответом на ПВТ – 56–61%, а у наиболее сложной категории пациентов, «не ответивших» на лечение – 31–33%.
Эффективность тройной терапии с боцепревиром у пациентов с рецидивом болезни – 69–75%, с
предшествовавшим частичным ответом – 42–52%,
у больных ХГС, у пациентов, «не ответивших» на лечение исследования эффективности боцепревира
не проводились. Вместе с тем, ингибиторы протеазы, обладая мощным противовирусным действием, демонстрируют селективность в отношении
различных генотипов HCV. Так при 2 генотипе вируса противовирусный эффект умеренный, а при 3 генотипе – низкий.
Изучение побочных эффектов тройной терапии с применением ингибиторов протеаз свидетельствует об увеличении их числа и выраженности. При использовании телапревира в 2 раза чаще
встречались изменения со стороны кожи (кожный
19
telaprevir for 12 weeks and PEG IFN in combination
with ribavirin throughout the treatment course. No
significant differences in the efficiency of treatment
between patients receiving 24- and 48-week courses of
triple SVT were revealed (Marcellin et al., 2011). Thus,
administration of telaprevir improves AVT efficiency in
patients with HCV genotype 1 to 83-88% (ADVANCE,
ILLUMINATE, and REALIZE trials) and shortened the
treatment course to 24 weeks without reducing the
rate of SVR.
In May 2011, a new NS3/NS4A serine protease
inhibitor boceprevir (Victrelis, MSD) for the use in CHC
patients was registered by the Europeans Medicines
Agency and FDA (USA). The drug was approved for
administration in combination with PEG IFN-α and
ribavirin. The efficiency and safety of boceprevir
was evaluated in large multicenter randomized trials
SPRINT-2 and RESPOND-2 with participation of 1500
adult patients with CHC. A peculiarity of boceprevir
therapy is the need in 4-week lead-in course of
standard AVT after that boceprevir is added to the
treatment scheme. The treatment course also can be
shortened to 28 weeks without reducing AVT efficiency
that constitutes 69–75%.
In patients with CHC caused by HCV genotype 1, the
efficiency of telaprevir- and boceprevir-based triple
therapy in case of SVR development was maximum
(>90%). The most important advantages of protease
inhibitors are new treatment options for patients after
previous treatment failure (disease relapse, partial or
null response to AVT). For instance, the efficiency of
triple therapy with telaprevir was 84-88% in patients
with disease relapse, 56–61% in CHC patients with
partial response to AVT, and 31–33% in non-responders
(the most difficult cases).
The efficiency of triple therapy with boceprevir was
69–75% in patients with disease relapse and 42–52%
in patients with partial response; boceprevir efficiency
in non-responders was not analyzed. At the same
time, protease inhibitors along with potent antiviral
activity demonstrate selectivity towards different HCV
genotypes: moderate antiviral effect against genotype
2 and low effect against genotype 3.
Analysis of the side effects of triple therapy with
protease inhibitors has shown an increase in their
spectrum and degree. Skin problems (pruritas ani and
20
зуд и сыпь), аноректальный дискомфорт, геморрой
и анальный зуд, а также анемия. В 0,6–1% случаев это привело к отмене всех применяемых препаратов. При использовании боцепревира в тройной
ПВТ отмечался рост всех побочных эффектов лечения – сухости кожи, диспепсических явлений, анемии и нейтропении. Преодоление побочных эффектов тройной терапии с использованием ингибиторов протеаз представляет собой трудную задачу, требует тщательного мониторирования лабораторных показателей, применения как местной, так
и общей симптоматической терапии.
Использование препаратов с прямым противовирусным действием связано с появлением проблемы резистентности вируса к применяемому
препарату вследствие мутаций генов чувствительности и репликативной активности. Сочетание этих
мутаций обеспечивает жизнеспособность мутантного штамма вируса. Первичная резистентность вируса гепатита С к ингибиторам протеаз встречается в 0,5–2,4% случаях. На фоне противовирусной терапии развивается резистентность, связанная с используемыми препаратами. Чем сильнее противовирусное действие применяемого препарата, тем
меньше риск селекции резистентных штаммов. Генетический барьер к формированию лекарственной устойчивости вируса зависит от числа мутаций,
необходимых для развития резистентности. Нуклеозидные ингибиторы полимеразы имеют высокий
генетический барьер к формированию устойчивости, т.к. необходимы 3 мутации вируса для этого.
Генетический барьер к развитию лекарственной
резистентности у ингибиторов протеазы и ненуклеозидных ингибиторов полимеразы низкий, поскольку достаточно 1 мутации для формирования
устойчивости вируса. Однако использование ингибиторов протеазы в сочетании с интерфероном и
рибавирином или с нуклеозидными ингибиторами полимеразы значительно снижает риск появления резистентных штаммов вируса. Кроме того, соблюдение правил отмены препаратов при вирусологическом прорыве также предотвращают репликацию резистентных штаммов вируса.
Второе поколение ингибиторов
вирусной протеазы NS3/4A включает – Simeprevir
(TMC435), Faldaprevir (BI 201335), Asunaprevir (BMS650032), Vaniprevir (MK 7009), Danoprevir (RG 7227/
ITMN-191), ABT-450, MK-5172 и др. препараты. Многие разрабатываемые препараты с прямой противовирусной активностью обладают высоким уровнем БВО, дозируются 1 раз в день, например, симепревир, ABT-450, и позволяют уменьшить продолжительность терапии с 48 до 12–24 недель. При исследовании симепревира и MK-5172 выявлен более широкий охват генотипов в отличие от большинства ингибиторов вирусной протеазы NS3A/4А.
Медицинская вирусология. том XXVII (2)
rash), anorectal discomfort, hemorrhoid, anal itch, and
anemia were 2-fold more frequent during treatment
with telaprevir and led to treatment discontinuation
in 0.6–1% cases. The use of boceprevir in triple AVT
was associated with an increase in all side effects –
skin dryness, dyspepsia, anemia, and neutropenia.
Correction of the side effects of the triple therapy
based on protease inhibitors is a difficult problem
and requires thorough monitoring of laboratory
parameters and administration of local and general
symptomatic drugs.
Treatment with DAA is associated with the
problem of virus resistance to the applied drug
due to mutations of sensitivity- and replicationrelated genes. The combination of these mutations
ensures viability of the mutant virus variant. Primary
resistance of HCV to protease inhibitors is observed
in 0.5–2.4% cases. Against the background of AVT, the
resistance to the applied preparations develops. The
more potent is the antiviral effect of the preparation,
the lower is the risk of selection of resistant variants.
The genetic barrier for induction of drug resistance
depends on the number of mutations necessary for
the development of virus resistance. Nucleoside
polymerase inhibitors have a high genetic barrier
to resistance, because 3 mutations of the virus are
required for resistance development.
Protease inhibitors and non-nucleoside polymerase
inhibitors are characterized by low genetic barrier to
resistance, because even single mutation is sufficient
for the emergency of resistant variant. However,
the use of protease inhibitors along with interferon
and ribavirin or nucleoside polymerase inhibitors
considerably reduces the risk emergency of resistant
variants. Moreover, observance of drug withdrawal
rules in viral breakthrough also prevents replication of
resistant variants.
Second-generation viral NS3/4A protease inhibitors
include Simeprevir (TMC435), Faldaprevir (BI 201335),
Asunaprevir (BMS-650032), Vaniprevir (MK 7009),
Danoprevir (RG 7227/ITMN-191), ABT-450, MK-5172,
and other drugs. Many currently developed DAA are
characterized by high EVR rate, are administered once
a day (Simeprevir, ABT-450), and allow reducing the
duration of the treatment course from 48 to 12-24
weeks. Simeprevir and MK-5172 have been shown to
medical virology. vol. XXVII (2)
В последние годы обсуждается возможность
применения на фоне тройной терапии препарата
ритонавир, усиливающего противовирусное действие ингибиторов протеаз. В результате такого сочетания препаратов становится возможным уменьшение доз компонентов ПВТ и снижение уровня
выраженности побочных эффектов лечения. Представляет интерес изучение противовирусной активности группы ингибиторов циклофиллина, к которой относится препарат алиспоривир (Debio-025),
эффективный в отличие от ингибиторов протеаз не
только против 1 генотипа HCV, но и против 3 генотипа вируса.
Проводятся клинические исследования большой группы препаратов – нуклеоз(т)идных и ненуклеозидных ингибиторов полимераз (NS5B и
NS5A) – Sofosbuvir (GS-7977), Mericitabine (RG7128),
Tegobuvir (GS 9190), Filibuvir (PF 00868554) и др.,
демонстрирующих прямое противовирусной действие в отношении вируса гепатита С с более широким охватом генотипов и обладающих высоким
генетическим барьером к развитию резистентности. Важным обстоятельством является существенно улучшенный профиль безопасности ингибиторов вирусной протеазы NS3A/4B второго поколения и нуклеоз(т)идных ингибиторов полимеразы.
Комбинации препаратов с прямым противовирусным действием могут в будущем привести к разработке эффективных схем лечения без использования интерферона (Vermehren J, Sarrazin C. 2011,
Pawlotsky J. 2012).
Таким образом, новые препараты с прямым
противовирусным действием обеспечивают активность против всех генотипов ВГС, обладают существенными преимуществами с точки зрения безопасности и переносимости по сравнению с имеющимися ингибиторами протеазы первого поколения, удерживают высокий барьер резистентности
к терапии, а удобный режим дозирования обеспечивает высокую комплаентность проводимой терапии. Внедрение их в клиническую практику позволит проводить эффективное лечение пациентов
с циррозом печени HCV – этиологии, реципиентов
органов при трансплантации, пациентов с рецидивом виремии или отсутствием эффекта на ПВТ препаратами интерферона и рибавирина, ко – инфицированным вирусом гепатита С и ВИЧ, в также в
других группах пациентов, трудных для проведения результативной терапии.
21
exhibit wider genotype specificity in comparison with
the majority of viral NS3A/4A protease inhibitors.
The possibility of using ritonavir that potentiates
the antiviral effect of protease inhibitors against the
background of triple therapy was recently discussed.
This combination makes it possible to decrease the
doses of AVT components and reduce the severity of
side effects. Of special interest is the study of antiviral
activity of cyclophilin inhibitors, including alisporivir
(Debio-025); in contrast to protease inhibitors, this
agent is effective against not only HCV genotype 1, but
also genotype 3.
Clinical studies of a large group of antiviral agents,
among them nucleos(t)ide and non-nucleoside
polymerase NS5B and NS5A inhibitors Sofosbuvir (GS7977), Mericitabine (RG7128), Tegobuvir (GS 9190),
Filibuvir (PF 00868554), etc. are now in progress.
These agents exhibit direct antiviral effects on HCV
and are characterized by wider genotype specificity
and higher genetic barrier to resistance. Considerably
improved safety profile of second-generation viral
protease NS3A/4B inhibitors and nucleos(t)ide
polymerase inhibitors is worthy of note. Combinations
of agents with direct antiviral activity can lead in the
future to the development of effective interferon-free
treatment regimens (Vermehren J, Sarrazin C. 2011,
Pawlotsky J. 2012).
Thus, new agents with direct antiviral activity are
effective across different HCV genotypes, have better
safety and tolerance profiles in comparison with
existing first-generation protease inhibitors, and high
genetic barrier to the development of resistance to
therapy, while convenient dosing regimen contribute
to good treatment compliance. Introduction of
these drugs into clinical practice will allow effective
treatment of patients with HCV-related cirrhosis of the
liver, organ transplantation recipients, patients with
viremia relapse or non-response to AVT with interferon
and ribavirin, patients with HCV and HIV co-infection,
and other groups of «difficult» patients.
22
Медицинская вирусология. том XXVII (2)
rEFERENCES / Литература
1. Berg T, Sarrazin C, Herrmann E, Hinrichsen H, Gerlach T, Zachoval R, Wiedenmann B, Hopf U, Zeuzem
S. Prediction of treatment outcome in patients with
chronic hepatitis C: significance of baseline parameters and viral dynamics during therapy. Hepatology
2003; Mar 37(3): 600–609.
2. Berg T, von Wagner M, Nasser S, Sarrazin C, Heintges
T, Gerlach T, Buggisch P, Goeser T, Rasenack J, Pape
GR, Schmidt WE, Kallinowski B, Klinker H, Spengler U,
Martus P, Alshuth U, Zeuzem S. Extended treatment
duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48
versus 72 weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006; Apr 130(4): 1086–1097.
3. Buti M, Lurie Y, Zakharova NG, Blokhina NP, Horban
A, Teuber G, Sarrazin C, Balciuniene L, Feinman SV,
Faruqi R, Pedicone LD, Esteban R. Randomized trial
of peginterferon alfa-2b and ribavirin for 48 or 72
weeks in patients with hepatitis C virus genotype 1
and slow virologic response. Hepatology 2010; Oct
52(4): 1201–1207.
4. Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, Manns MP, Harvey J, Albrecht J. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in
patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;
Sep;38(3): 645–652.
5. Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM, Maieron A, Hofer
H, Stauber R, Gschwantler M, Brunner H, Wenisch C,
Bischof M, Strasser M, Datz C, Vogel W, Löschenberger K, Steindl-Munda P. Peginterferon alfa-2a/ribavirin
for 48 or 72 weeks in hepatitis C genotypes 1 and 4
patients with slow virologic response. Gastroenterology 2010; Feb 138(2): 503–512.
6. Flisiak R, Parfieniuk A. Investigational drugs for hepatitis C. Expert Opin Invest Drugs 2010; Jan 19(1):
63–75.
7. Ge DL, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV,
Urban TJ, Heinzen EL, Qiu P, Bertelsen AH, Muir AJ,
Sulkowski M, McHutchison JG, Goldstein DB Genetic
variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; Sep 461 (7262):
399–401.
8. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S,
Goeser T, Bronowicki JP, Bourlière M, Gharakhanian
S, Bengtsson L, McNair L, George S, Kieffer T, Kwong
A, Kauffman RS, Alam J, Pawlotsky JM, Zeuzem S. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin
for chronic HCV infection. New Engl J Med 2009; 360:
1839-1850.
9. Mangia A, Minerva N, Bacca D, Cozzolongo R, Ricci
GL, Carretta V, Vinelli F, Scotto G, Montalto G, Romano M, Cristofaro G, Mottola L, Spirito F, Andriulli
A. Individualized treatment duration for hepatitis
C genotype 1 patients: a randomized controlled trial.
Hepatology 2008; Jan 47(1): 43–50.
10. Marcellin P, Forns X, Goeser T, Ferenci P, Nevens
F, Carosi G, Drenth JP, Serfaty L, De Backer K, Van
Heeswijk R, Luo D, Picchio G, Beumont M. Telaprevir every 8 or 12 hours, peginterferon alfa-2a, alfa-2b
and ribavirin for chronic hepatitis C. Gastroenterology 2011 Feb; 14092): 459-468.
11. McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, Jacobson
IM, Sulkowski M, Kauffman R, McNair L, Alam J, Muir
AJ. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for
chronic HCV genotype 1 infection. New Engl J Med
2009; Apr 360(18): 1827-1838.
12. Moreno C, Deltenre P, Pawlotsky JM, Henrion J, Adler
M, Mathurin P. Shortened treatment duration in
treatment-naive genotype 1 HCV patients with rapid
virological response: a meta-analysis. J Hepatol 2010;
Jan 52(1): 25–31.
13. Pawlotsky J-M. New antiviral agents for hepatitis C.
F1000 Biol Rep. 2012; 4:5.
14. Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, Cai T, Di Iulio J,
Mueller T, Bochud M, Battegay M, Bernasconi E,
Borovicka J, Colombo S, Cerny A, Dufour JF, Furrer
H, Günthard HF, Heim M, Hirschel B, Malinverni R,
Moradpour D, Müllhaupt B, Witteck A, Beckmann JS,
Berg T, Bergmann S, Negro F, Telenti A, Bochud PY.
Genetic variation in IL28B is associated with chronic
hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterology 2010; Apr 138(4):
1338–1345.
15. Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, Nelson D, Harley
H, Solá R, Shafran SD, Barange K, Lin A, Soman A,
Zeuzem S. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16
or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med
2007; Jul 357(2): 124–134.
16. Vermehren J, Sarrazin C. New hepatitis C therapies in
clinical development. Eur J Med Res. 2011; 16: 303314.
17. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, Sperl J, Horsmans Y,
Cianciara J, Ibranyi E, Weiland O, Noviello S, Brass
C, Albrecht J. Efficacy of 24 weeks treatment with
peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with
chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low
pretreatment viremia. J Hepatol 2006; 44: 97–103.
18. Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M, Goeser T, Marcellin P, Sanchez-Tapias J, Sarrazin C, Harvey J, Brass
C, Albrecht J. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for
treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3.
J Hepatol 2004; Jun 40(6): 993–999.