Диссертация на соискание ученой степени доктора химических

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ
ИНСТИТУТ ХИМИИ ТВЕРДОГО ТЕЛА И МЕХАНОХИМИИ
СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
На правах рукописи
Шахтшнейдер Татьяна Петровна
ВЛИЯНИЕ МЕХАНИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ НА
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
02.00.04 – физическая химия
Диссертация
на соискание ученой степени доктора химических наук
Новосибирск – 2013
ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение……………………………………………………………………………………….. 8
Глава 1. Литературный обзор……………………………………………………………....
16
1.1. Методы модифицирования свойств лекарственных веществ………………….............
16
1.2. Механохимия и механическая активация твердых веществ……………….…………..
18
1.2.1. Механохимия: определения и основные направления………….…………………....
18
1.2.2. Механическая активация и ее влияние на физико-химические свойства твердых
веществ…………………………………………………………………………………………
19
1.3. Влияние гидростатического давления на молекулярные кристаллы……….………...
22
1.4. Изменение физико-химических свойств лекарственных веществ при механической
обработке…………………………………….……………………………………….………...
26
1.4.1. Микронизация лекарственных веществ при механической обработке……..............
28
1.4.2. Аморфизация лекарственных веществ при механической обработке………………
29
1.4.3. Полиморфные превращения лекарственных веществ при механической
обработке……………………………………………………………………………………….
31
1.4.4. Получение твердых дисперсных систем лекарственных веществ со
вспомогательными веществами при механической обработке………………………….…
34
1.4.5. Механизмы увеличения скорости растворения и растворимости лекарственных
веществ при растворении твердых дисперсных систем…………........................................
42
1.4.6. Создание гибридных органо-неорганических материалов на основе
лекарственных веществ и неорганических соединений……………………………..……...
47
1.4.7. Механохимический синтез смешанных кристаллов лекарственных веществ с
органическими веществами…………………………………………………………………..
50
1.4.7.1. Терминология и определение………………………………………………………..
50
1.4.7.2. Изменение физико-химических свойств лекарственных веществ в смешанных
кристаллах…………………………………………………………………………………..….
51
1.4.7.3. Методы получения и модели образования смешанных кристаллов………………
52
1.5. Сведения о структуре и физико-химических свойствах использованных в работе
лекарственных веществ……………………………………………………………………….
57
1.5.1. Парацетамол…………………………………………………………………………….
57
1.5.2. Сульфатиазол……………………………………………………………………...……
58
1.5.3. Ибупрофен………………………………………………………………………………
59
1.5.4. Индометацин……………………………………………………………………………
61
1.5.5. Пироксикам……………………………………………………………………………..
65
1.5.6. Мелоксикам……………………………………………………………………………..
72
2
1.5.7. Бетулин и диацетат бетулина……………………………………………………….....
77
1.6. Постановка задачи……………………………………………………………………......
78
1.7. Выбор объектов исследования…………………………………………………………...
80
Глава 2. Экспериментальная часть……………………………………………………….
83
2.1. Материалы……………………………………………………………………….………..
83
2.2. Методы механической обработки…………………………………………………….…
89
2.3. Эксперименты при повышенном гидростатическом давлении…………………….…
90
2.4. Приготовление физических смесей……………………………………………………...
90
2.5. Получение смешанных кристаллов……………………………………………………..
90
2.5.1. Механохимический синтез смешанных кристаллов (общая методика)…………….
90
2.5.2. Синтез смешанных кристаллов кристаллизацией из раствора…………….………..
91
2.5.3. Синтез смешанных кристаллов при нагревании………………………………….….
91
2.6. Методы исследования физико-химических свойств……………………………….…..
91
2.6.1. Рентгенофазовый анализ………………………………………………………….……
91
2.6.2. Монокристальный рентгеноструктурный анализ………………………………..…...
92
2.6.3. Методы термического анализа………………………………………………………...
92
2.6.4. Методы колебательной спектроскопии…………………………………………….…
93
2.6.5. Электронная спектроскопия диффузного отражения…………………………….….
93
2.6.6. Люминесцентный анализ………………………………………………………….…...
94
2.6.7. Рентгенфотоэлектронная спектроскопия………………………………………….….
94
2.6.8. ЯМР спектроскопия………………………………………………………………….…
94
2.6.9. Хроматографические методы……………………………………………………….…
94
2.6.10. Оптическая и электронная микроскопия…………………………………………….
95
2.6.11. Измерение удельной поверхности, пористости и дзета-потенциала……………....
95
2.6.12. Измерение концентрации донорных и акцепторных центров……………………...
95
2.6.13. Определение молекулярной массы полимеров……………………………………...
96
2.6.14. Элементный анализ……………………………………………………………...……
96
2.6.15. Измерение скорости растворения и растворимости лекарственных веществ…….
96
Глава 3. Структурные превращения лекарственных веществ при механических
воздействиях…………………………...……………………………………………………..
99
3.1. Полиморфные превращения молекулярных кристаллов лекарственных веществ при
механических воздействиях..…………………………………………………………………
99
3.1.1. Полиморфный переход в парацетамоле в условиях повышенного
гидростатического давления в алмазных наковальнях……………………………………..
99
3.1.2. Полиморфные превращения в сульфатиазоле при механической обработке………
103
3
3.1.2.1. Влияние механической обработки в планетарной мельнице на структуру
сульфатиазола……………………………………………………………………………….....
103
3.1.2.2. Протекание полиморфного перехода III → I в монокристаллах сульфатиазола…
106
3.2. Разупорядочение кристаллической структуры и аморфизация лекарственных
веществ при механических воздействиях.……………………………………………….…..
107
3.2.1. Аморфизация пироксикама при криогенной механической обработке…………….
107
3.2.2. Аморфизация индометацина при криогенной механической обработке…………...
109
3.2.3. Разупорядочение структуры лекарственных веществ при механической обработке
при комнатной температуре……………………………………………………...
110
3.2.3.1. Влияние механических воздействий на структуру и физико-химические
свойства пироксикама………………………………………………………………………...
110
3.2.3.2. Влияние механических воздействий на структуру и физико-химические
свойства мелоксикама…………………………………………………………………...........
112
3.2.3.3. Влияние механических воздействий на структуру и физико-химические
свойства индометацина……………………………………………………………………….
113
3.2.3.4. Влияние механических воздействий на структуру и физико-химические
свойства бетулина……………………………………………………………………………..
115
3.3. Изменение молекулярной структуры лекарственных веществ при механических
воздействиях………………….………………………………………………………………..
116
3.3.1. Образование цвиттерионного состояния пироксикама при механической
обработке………………………………………………………………………………………
116
3.3.2. Модификация электронного состояния индометацина при механической
активации………………………………………………………………………………………
117
3.4. Заключение к главе 3……………………………………………………………………..
122
Глава 4. Влияние механических воздействий на свойства лекарственных веществ
в смесях со вспомогательными веществами……………………………………………..
124
4.1. Получение твердых дисперсных систем лекарственных веществ с растворимыми
полимерами…………………………………………………………………………………....
124
4.1.1. Механохимический синтез дисперсных систем сульфатиазол – ПВП……………..
124
4.1.2. Влияние механической обработки на смеси пироксикам – ПВП…………………...
126
4.1.2.1. Механическая обработка смесей пироксикам – ПВП при комнатной
температуре……………………………………………………………………………………
126
4.1.2.2. Криогенное измельчение смесей пироксикам – ПВП……………………………...
129
4.1.3. Влияние механической обработки на свойства пироксикама в смеси с
-циклодекстрином……………………………………………………………………………
4
135
4.1.4. Влияние механической обработки на смеси пироксикама с ПЭГ…………………...
136
4.1.5. Влияние механической обработки на смеси ибупрофена с ПЭГ…………………….
138
4.1.6. Влияние механической обработки на смеси индометацина с полимерами………...
143
4.1.6.1. Механическая обработка смесей индометацина с ПВП……………………………
143
4.1.6.2. Механическая обработка смесей индометацина с ПЭГ…………………………….
145
4.1.6.3. Механическая обработка смесей индометацина с ПП……………………………...
146
4.1.6.4. Криогенное измельчение смесей индометацина с ПВП……………………………
148
4.1.7. Влияние механической обработки на смеси мелоксикама со вспомогательными
веществами………………………………………………………………………………….….
154
4.1.7.1. Механокомпозиты мелоксикама с ПВП……………………………………………..
154
4.1.7.2. Механокомпозиты мелоксикама с полиэтиленгликолем…………………………... 156
4.1.7.3. Механокомпозиты мелоксикама с гидроксипропилметилцеллюлозой…………...
157
4.1.7.4. Механокомпозиты мелоксикама с цитратом натрия……………………………….. 158
4.1.8. Получение композитов бетулина и диацетата бетулина с полимерами с
использованием механической активации…………………………………………………...
160
4.1.8.1. Влияние механической обработки на смеси бетулина и диацетата бетулина с
ПВП……………………………………………………………………………………………..
160
4.1.8.2. Влияние механической обработки на смеси бетулина и диацетата бетулина с
ПЭГ…………………………………………………………………………………………..…. 162
4.1.8.3. Исследование выделения бетулина из смесей с ПВП и ПЭГ в раствор…………..
162
4.1.8.4. Влияние механической обработки на смеси диацетата бетулина с
арабиногалактаном…………………………………………………………………………….
164
4.1.8.5. Изучение фармакологических свойств механокомпозитов бетулина и диацетата
бетулина с полимерами…………………………………………………….............................
168
4.1.8.5.1. Токсикологические исследования механокомпозитов бетулина и диацетата
бетулина с полимерами……………………………………………………………………......
168
4.1.8.5.2. Гастропротекторная и противоязвенная активность механокомпозита
бетулина с ПВП………………………………………………………………………………... 168
4.1.8.5.3. Противоопухолевая активность механокомпозитов бетулина с
полимерами…………………………………………………………………………………….. 170
4.1.8.5.4. Противоопухолевая активность механокомпозита диацетата бетулина с АГ.....
171
4.2. Получение и исследование физико-химических свойств твердых дисперсных
систем лекарственных веществ с нерастворимыми носителями…………………………...
172
4.2.1. Система пироксикам – хитозан………………………………………………………...
172
4.2.2. Система пироксикам – микрокристаллическая целлюлоза…………………………..
177
5
4.2.3. Система ибупрофен – тальк……………………………………………………………
181
4.2.4. Система сульфатиазол – карбонат кальция…………………………………………...
183
4.2.4.1. Модель растворения труднорастворимого молекулярного кристалла в
присутствии нерастворимой добавки………………………………………………………...
183
4.2.4.2. Экспериментальная проверка модели……………………………………………….
185
4.3. Заключение к главе 4……………………………………………………………………..
188
Глава 5. Получение гибридных органо-неорганических материалов на основе
лекарственных веществ с неорганическими оксидами и гидроксидами с помощью
механохимических методов……………………………………………………………...….
189
5.1. Механокомпозиты лекарственных веществ с γ-оксидом алюминия………………….
189
5.1.1. Механокомпозиты индометацина с γ-оксидом алюминия…………………………..
189
5.1.2. Механокомпозиты пироксикама с γ-оксидом алюминия…………………………….
192
5.1.3. Механокомпозиты мелоксикама с γ-оксидом алюминия……………………………
199
5.1.4. Механокомпозиты мелоксикама с магний-алюминиевой шпинелью………………
203
5.2. Механокомпозиты лекарственных веществ с оксидом кремния………………………
205
5.2.1. Система пироксикам - оксид кремния………………………………………………...
205
5.2.2. Система индометацин - оксид кремния……………………………………………….
210
5.3. Механокомпозиты лекарственных веществ с оксидом магния………………………..
213
5.3.1. Система индометацин - оксид магния…………………………………………………
213
5.3.2. Система пироксикам – оксид магния………………………………………………….
215
5.4. Механохромизм смесей пироксикама с неорганическими оксидами…………………
219
5.5. Механокомпозиты лекарственных веществ с оксидом железа…...…………………...
221
5.5.1. Система пироксикам – γ-оксид железа………………………………………………..
221
5.5.2. Система пироксикам – γ-оксид железа – ПВП………………………………………..
225
5.5.3. Система мелоксикам – γ-оксид железа………………………………………………..
226
5.5.4. Система мелоксикам – α-оксид железа………………………………………………..
229
5.6. Композиты мелоксикама и пироксикама с гиббситом и бемитом…………………….
231
5.7. Заключение к главе 5……………………………………………………………………..
239
Глава 6. Механохимический синтез смешанных кристаллов мелоксикама с
карбоновыми кислотами……………………………………………………………………
242
6.1. Исследование возможности синтеза смешанных кристаллов мелоксикама с
карбоновыми кислотами………………………………………………………………………
242
6.2. Влияние условий синтеза на образование смешанных кристаллов мелоксикама с
карбоновыми кислотами………………………………………………………………...…….
6
247
6.2.1. Влияние жидкости на процесс синтеза со-кристаллов при механической
обработке……………………………………………………………………………………….
247
6.2.2. Синтез смешанных кристаллов мелоксикама при нагревании………………………
251
6.3. Рентгеноструктурный анализ смешанных кристаллов…………………………………
253
6.4. Исследование растворимости смешанных кристаллов………………………………...
257
6.5. Заключение к главе 6……………………………………………………………………..
259
Заключение……………………………………………………………………………………
260
Основные результаты и выводы…………………………………………………………..
262
Список сокращений………………………………………………………………………….
264
Список литературы……………………………………………………………….………….
265
7
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы.
Одним из важнейших направлений исследований в современной физической химии
является установление связи реакционной способности реагентов с их строением и условиями
осуществления химической реакции. Для твердофазных реагентов в настоящее время является
общепризнанным тот факт, что реакционная способность во многом определяется их
структурой и, в частности, наличием в ней различного рода дефектов, как биографических, так
и появившихся в результате внешних воздействий. Среди методов воздействия на твердые тела,
которые приводят к разупорядочению кристаллической структуры твердых тел и образованию
дефектов (термическая обработка, облучение и др.), особое место занимают механические
воздействия. Механические воздействия позволяют получить твердое вещество в активном
состоянии, содержащем избыток свободной энергии по сравнению с состоянием того же
вещества, находящегося в стабильной форме, что может повысить реакционную способность
реагентов без изменения их химического состава. Механохимические методы получили
широкое развитие, как способы регулирования реакционной способности твердых веществ
(механическая активация), вступающих в различные химические реакции, и инициирования
самих химических реакций (механохимия) [1].
Механохимия изучает физико-химические превращения в твердых телах в условиях
интенсивных механических воздействий. Первые работы в этом направлении появились более
100 лет назад. Исторически первыми и до сих пор наиболее популярными объектами
исследований
являются
неорганические
материалы.
Развернутые
исследования
механохимических превращений высокомолекулярных органических соединений – полимеров,
связанные с их практическим применением, начались в середине 20-го века. В настоящее время
в механохимии ежегодно публикуются сотни работ фундаментального и прикладного
характера, ведутся разработки и производство специального оборудования для механической
активации и проведения механохимических реакций. Однако в подавляющем большинстве
работ объектами исследований до недавних пор (особенно, на период начала данной работы)
оставались неорганические вещества и полимеры, а механохимическим превращениям
низкомолекулярных органических соединений было посвящено относительно небольшое число
исследований.
Активное исследование механохимических превращений молекулярных кристаллов
органических соединений началось во второй половине 20-го века. Это связано, прежде всего, с
тем, что наметилась тенденция к использованию механохимии и механической активации для
малотоннажных дорогих производств (получение функциональной керамики, катализаторов,
8
фармацевтических препаратов и т.п.). В то же время в механохимической практике
распространены аппараты с импульсными механическими воздействиями – мельницы, в том
числе высокоинтенсивные планетарные, вибрационные, центробежные и т.д., использование
которых наиболее целесообразно именно в случае молекулярных кристаллов органических
соединений. Во-вторых, изменение структуры, как молекулярной, так и кристаллической,
молекулярных кристаллов без изменения их состава приобретает в последнее время особую
актуальность в фармации, так как позволяет повысить биодоступность и терапевтическую
активность лекарственных веществ.
Использовать
методы
механической
активации
для
модифицирования
свойств
фармацевтических субстанций было впервые предложено в 70-ых годах прошлого столетия [2,
3]. Применение механохимических методов позволяет получить лекарственные вещества в
дисперсном
состоянии,
инициировать
протекание
полиморфных
превращений
и
взаимодействие со вспомогательными веществами. В случае полиморфизма молекулярных
кристаллов дополнительным фактором является изменение конформации молекул, и особое
значение приобретает взаимосвязь между строением отдельных молекул, кристаллической
структурой и свойствами материала. С помощью механических воздействий можно
существенно повысить скорость растворения и количество вещества, перешедшего в раствор, а,
следовательно, и биодоступность плохо растворимых препаратов, позволяя, тем самым, снизить
терапевтическую дозу, уменьшить побочные эффекты.
Повышение растворимости лекарственных веществ является одной из важнейших
проблем в фармации, поскольку около 40 % производимых фармацевтических субстанций
являются труднорастворимыми, а из вновь синтезируемых субстанций до 60 % обладают
низкой растворимостью в воде и водных растворах [4]. Для плохо растворимых лекарственных
препаратов лимитирующей стадией процесса поглощения обычно является скорость
растворения, в связи с чем много внимания уделяется разработке способов ее повышения. Для
решения этой проблемы используется ряд методов, которые можно условно разделить на
физические и химические типы модифицирования [5, 6]. Механическое диспергирование –
один из физических методов модифицирования свойств ЛВ. Другой известный способ
повышения скорости растворения – распределение ЛВ в матрице носителя, или создание
твёрдых дисперсных систем, который позволяет стабилизировать высокую реакционную
способность и биологическую активность диспергированных ЛВ. Применение твердых
дисперсий для уменьшения размера частиц и увеличения скорости растворения и поглощения
ЛВ было впервые продемонстрировано в 1961 году Секигучи и Оби [7]. Твёрдые дисперсные
системы представляют собой композиты «лекарственное вещество - носитель». В качестве
носителей могут выступать вещества, используемые как вспомогательные при получении
9
лекарственных форм в фармации. Чаще всего, это водорастворимые полимеры, но могут
использоваться и нерастворимые органические и неорганические вещества, такие как МКЦ,
хитозан, тальк и т.п. [8]. Традиционными методами приготовления твердых дисперсных систем
являются совместное плавление и кристаллизация из общего растворителя. В случае
малорастворимых носителей, а также носителей и лекарственных веществ, плавление которых
сопровождается разложением, традиционные методы не могут быть применены, и тогда особое
значение приобретают механохимические методы [9].
Синтез смешанных кристаллов ЛВ, представляющих собой супрамолекулярные
комплексы двух или более компонентов [10], также дает возможность изменять скорость
растворения и растворимость лекарственных веществ без изменения молекулярной структуры
активного фармацевтического ингредиента.
В медицине лекарственные вещества используются в виде лекарственных форм специальным образом приготовленных смесей активных фармацевтических ингредиентов с
многофункциональными вспомогательными веществами. Именно состав этих веществ, а также
способы приготовления их смесей, во многом определяют эффективность и безопасность
лекарственных препаратов, а также их устойчивость при хранении. Одной из проблем
российской фармацевтической промышленности, в частности, является выпуск современных
высокоэффективных (растворимых) лекарственных форм, способных конкурировать с
импортируемыми аналогами.
Поскольку разработка, синтез и внедрение новых лекарственных веществ требует
больших
финансовых
затрат
и
времени, модифицирование
свойств
уже
известных
фармацевтических субстанций является актуальной задачей. В настоящей работе в качестве
объектов исследования выбраны широко используемые в фармацевтической практике ЛВ:
парацетамол, сульфатиазол, ибупрофен, индометацин, пироксикам, мелоксикам, а также
применяемые в виде биологических добавок бетулин и его диацетат, выделяемые из коры
березы. Модифицирование свойств данных веществ будет способствовать повышению их
биологической доступности и фармакологической активности. Использование твердофазных
механохимических методов без применения растворителей, вредных для окружающей среды,
для модифицирования свойств лекарственных веществ является одним из перспективных
направлений в этой области. С другой стороны, исследование влияния механической обработки
на свойства самих фармацевтических субстанций и в смесях со вспомогательными веществами
представляет интерес для успешного использования методов механической обработки
(измельчение, смешение, прессование и др.) в фармацевтической промышленности.
Работа проводилась в соответствии с планами НИР ИХТТМ СО РАН, а также в рамках
интеграционных проектов СО РАН, программ Президиума РАН «Фундаментальные науки –
10
медицине» и «Основы фундаментальных исследований нанотехнологий и наноматериалов»,
федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям
развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013 годы», по проектам,
поддержанным РФФИ №№ 99-03-32482, 02-03-33299, 05-03-08029-офи, 06-03-90573-БНТС, 0703-00160, 08-03-00826-офи, 09-03-92658-ИНД, 10-03-00252, 11-03-12114-офи-м (руководитель
проектов №№ 02-03-33299 и 08-03-00826-офи – Шахтшнейдер Т.П.), при финансовой
поддержке университетов Марбурга (Германия), Лилля (Франция), Инсбрука (Австрия) и
Министерства
науки
и
технологий
Индии.
Работа
проводилась
также
в
Научно-
образовательном центре «Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии»,
созданном в Новосибирском государственном университете при поддержке CRDF (грант
RUX0-008-NO-06) и Минобрнауки РФ (гранты РНП.2.1.1.4935, РНП.2.2.2.2/340).
Цель и задачи работы.
Целью работы являлось создание физико-химических основ модифицирования свойств
лекарственных веществ с помощью механохимических методов для повышения эффективности
их действия.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
- выявить влияние механических воздействий, в том числе гидростатического давления, на
структуру и свойства молекулярных кристаллов лекарственных веществ;
- выявить влияние механических воздействий в мельницах-активаторах на структуру и свойства
лекарственных веществ в присутствии вспомогательных веществ;
- с помощью механохимических методов получить композиты лекарственных веществ с
органическими
и
неорганическими
носителями,
характеризующиеся
контролируемым
выделением лекарственных веществ в раствор и повышенной фармакологической активностью;
- установить механизм повышения растворимости труднорастворимых лекарственных веществ
в присутствии вспомогательных веществ;
- разработать методы синтеза новых форм лекарственных веществ (смешанных кристаллов) с
помощью механохимических методов.
Научная новизна работы связана с разработкой общего методологического подхода,
основанного на применении механических воздействий для модифицирования реакционной
способности лекарственных веществ, позволяющего получать системы лекарственных веществ
со вспомогательными веществами и дополнительными компонентами, характеризующиеся
контролируемой скоростью выделения фармакологически активных ингредиентов в раствор и
концентрацией их в растворе. Установлены основные закономерности влияния механических
11
воздействий на структурные превращения в кристаллах лекарственных веществ. Впервые
обнаружено
протекание
полиморфных
переходов
в
парацетамоле
при
изменении
гидростатического давления и в сульфатиазоле при механической обработке в планетарной
мельнице. Впервые обнаружен переход пироксикама в цвиттерионное состояние при
механических воздействиях. Впервые при механической обработке в мельницах-активаторах
получены твердые дисперсные системы (механокомпозиты) сульфатиазола, ибупрофена,
индометацина, пироксикама, мелоксикама, бетулина и диацетата бетулина с синтетическими и
природными
полимерами,
характеризующиеся
а
также
контролируемым
неорганическими
выделением
оксидами
лекарственных
и
гидроксидами,
веществ
в
раствор.
Экспериментально обнаружена стабилизация цвиттерионной формы пироксикама за счёт
образования композитов с неорганическими оксидами в процессе механической обработки.
Впервые как при кристаллизации из раствора, так и с помощью механохимических методов,
получены смешанные кристаллы мелоксикама с карбоновыми кислотами, характеризующиеся
повышенной скоростью выделения лекарственного вещества в раствор. Предложены
возможные механизмы, объясняющие изменение скорости растворения и эффективной
растворимости лекарственных веществ в исследованных системах. Полученные в работе
результаты расширяют существующие представления о закономерностях поведения и
изменении физико-химических свойств молекулярных кристаллов лекарственных веществ при
механических воздействиях.
Практическая значимость работы. Результаты работы могут быть использованы как
для оптимизации отдельных стадий (измельчение, смешение, таблетирование и др.) уже
применяемых
в
фармацевтическом
производстве
процессов,
так
и
при
создании
нетрадиционных, экономически более выгодных и экологически чистых технологических
процессов, а также при разработке новых лекарственных форм на основе известных
субстанций. Получены механокомпозиты пироксикама с хитозаном, показавшие повышенную
анальгетическую активность по сравнению с исходной субстанцией пироксикама. Предложена
композиция бетулина с биосовместимыми носителями и механохимический способ ее
получения; приоритет защищен патентом РФ. Получены механокомпозиты бетулина и
диацетата бетулина с полимерами, характеризующиеся повышенной гастропротекторной и
противоопухолевой активностью по сравнению с исходными веществами. На примере
композитов
пироксикама
механохимический
способ
и
мелоксикама
получения
с
магнитного
гамма-оксидом
железа
композита для
адресной
предложен
доставки
лекарственных средств; способ защищен патентом РФ. Получены смешанные кристаллы
мелоксикама с карбоновыми кислотами с повышенной скоростью выделения лекарственного
12
вещества в раствор; показано, что механохимический метод является перспективным для
скрининговых исследований по получению фармацевтических со-кристаллов. Полученные в
работе результаты способствуют пониманию механизма процессов, происходящих при
механической активации и механохимическом синтезе с участием молекулярных кристаллов, и
могут найти применение не только в фармации, но и в других областях науки и техники.
На защиту выносится:
1. Механизм структурных и молекулярных превращений в кристаллах лекарственных веществ
–
сульфатиазола,
индометацина,
пироксикама,
мелоксикама
–
при
механических
воздействиях: разупорядочение кристаллической структуры лекарственных веществ,
протекание обратимого полиморфного превращения в сульфатиазоле при механической
обработке в планетарной мельнице, переход пироксикама в цвиттер-ионную форму при
механических воздействиях.
2. Экспериментальные
результаты
по
обнаружению
кинетически
заторможенного
полиморфного перехода моноклинной модификации в ромбическую в поликристаллических
образцах парацетамола при повышенном давлении.
3. Экспериментальные доказательства образования молекулярных комплексов лекарственных
веществ со вспомогательными веществами при механических воздействиях. Использование
механохимических методов для получения композитов сульфатиазола, ибупрофена,
индометацина,
пироксикама,
мелоксикама,
бетулина
и
диацетата
бетулина
со
вспомогательными веществами, обладающих повышенной скоростью растворения и
растворимостью лекарственных веществ.
4. Экспериментальные данные об образовании при механических воздействиях композитов
индометацина, пироксикама, мелоксикама с неорганическими оксидами и гидроксидами,
характеризующихся контролируемым выделением лекарственных веществ в раствор.
Стабилизация пироксикама в метастабильном цвиттерионном состоянии в результате
взаимодействия лекарственного вещества с поверхностью оксидов. Зависимость скорости
выхода лекарственных веществ в раствор и их концентрации в растворе от дисперсности и
свойств неорганического носителя, оказывающих влияние на взаимодействие компонентов в
композите.
5. Экспериментальное подтверждение модели процесса растворения труднорастворимого
лекарственного вещества в присутствии нерастворимой добавки, образующих при
взаимодействии легкорастворимый продукт.
6. Экспериментальные данные об образовании стеклообразных твердых растворов при
криогенной
механической
обработке
смесей
13
пироксикама
и
индометацина
с
поливинилпирролидоном (ПВП). Ингибирующее влияние ПВП на кристаллизацию
аморфных лекарственных веществ в криогенно измельченных смесях.
7. Методы синтеза смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами с помощью
механической обработки.
Личный вклад автора.
Диссертация является итогом исследований, проводимых автором лично или в
соавторстве с научными сотрудниками, студентами-дипломниками и аспирантами в течение
последних 20 лет. Личный вклад автора заключается в постановке задач исследования,
определении способов их достижения, непосредственном участии в выполнении большей части
экспериментов, обработке и обобщении экспериментальных результатов, формулировке
выводов, вытекающих из результатов экспериментальных исследований.
Апробация работы.
Основные результаты докладывались на следующих международных и российских
научных конференциях: I Международном симпозиуме «Химия растительных веществ» (1994,
Ташкент, Узбекистан); Международном научном семинаре «Механохимия и механическая
активация» (С.-Петербург, 1995); XIII International Symposium on Reactivity of Solids (Hamburg,
Germany, 1996); 2nd, 4th, 5th, 6th, 7th International Conference on Mechanochemistry and
Mechanical Alloying (INCOME) (Novosibirsk, 1997; Braunschweig, Germany, 2003; Novosibirsk,
2006; Jamshedpur, India, 2008; Herceg Novi, Montenegro, 2011); 1st European Symposium “Process
Technology in Pharmaceutical and Nutritional Sciences” (Nurnberg, Germany, 1998); 4th
Symposium/Workshops on Pharmacy and Thermal Analysis (Karlsruhe, Germany, 1999); X
Симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Казань, 1999);
I, II, III, IV International Conference “Fundamental Bases of Mechanochemical Technologies”
(Novosibirsk, 2001, 2004, 2009, 2013); 9th, 11th, 12th International Conference on Pharmacy and
Applied Physical Chemistry (PhandTA) (Düsseldorf, Germany, 2006; Innsbruck, Austria, 2010; Graz,
Austria,
2012);
Научно-практической
конференции
с
международным
участием
«Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины» (Новосибирск, 2007); X, XI, XII
Annual Conference YUCOMAT (Herceg Novi, Montenegro, 2008, 2009, 2010); 2nd Annual RussianKorean Conference “Current Issues of Natural Products Chemistry and Biotechnology” (Novosibirsk,
Russia, 2010); XX Всероссийской конференции «Рентгеновские и электронные спектры и
химическая
связь»
(Новосибирск,
2010);
II
Международной
научной
конференции
«Наноструктурные материалы - 2010: Беларусь - Россия - Украина» (Киев, Украина, 2010),
Ежегодной научной конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, 2010,
14
2012, 2013); Humbold-Kolleg Conference “Magnetic Resonance as a Tool for Interdisciplinary
Research” (Novosibirsk, 2013).
Публикации.
По материалам диссертации опубликованы: 1 коллективная монография, 43 статьи в
отечественных и зарубежных журналах, из них 40 в журналах, которые входят в Перечень
ведущих периодических изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные
результаты диссертаций на соискание ученых степеней, 9 статей в монографиях, научных
сборниках и трудах конференций, 75 тезисов докладов, 2 патента РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения и списка литературы из 416
наименований. Общий объем диссертации составляет 297 страниц, включая 202 рисунка, 9 схем
и 42 таблицы.
Благодарности.
Автор выражает глубокую признательность и благодарность академику РАН В.В.
Болдыреву за его неоценимый вклад в профессиональное становление и поддержку при
подготовке диссертационной работы.
Автор искренне благодарит своих коллег, принимавших участие в работе на различных её
этапах: сотрудников ИХТТМ СО РАН д.х.н. Е.В. Болдыреву, д.х.н. Б.Б. Бохонова, д.х.н. В.П.
Исупова, к.х.н. Л.П. Бурлеву, к.х.н. А.А. Политова, к.х.н. М.А. Михайленко, к.х.н. Т.Н.
Дребущак, к.х.н. С.А. Чижика, к.х.н. Н.А. Туманова, к.х.н. С.А. Мызь, а также д.х.н. Н.Г.
Базарнову (АГУ), д.ф.-м.н. С.П. Габуду (ИНХ СО РАН), д.х.н. С.А. Кузнецову (ИХХТ СО
РАН), д.х.н. А.С. Медведеву (ИрИХ СО РАН), к.х.н. В.А. Дребущака (ИГМ СО РАН), к.х.н.
А.И. Низовского (ИК СО РАН), к.ф.-м.н. А.П. Федотова (НГУ), к.х.н. Ю.А. Чесалова (ИК СО
РАН), к.х.н. Г.Л. Иващенко (АГУ), д-ра H. Ahsbahs (Университет Марбурга, Германия), проф.
M. Descamps и д-ра J.-F. Willart (Университет Лилля, Франция), проф. U. Griesser и д-ра K.
Fucke (Университет Инсбрука, Австрия), д-ра Rakesh Kumar (Национальная металлургическая
лаборатория, г. Джамшедпур, Индия).
15
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Методы модифицирования свойств лекарственных веществ.
Известно, что лекарственные формы для перорального применения бόльшей частью
находятся в твердом состоянии, и при их поступлении в организм одной из важнейших стадий
является растворение лекарственного вещества в биологической среде, после чего следует
проникновение через мембраны. На протяжении последних трех десятилетий исследования
растворения стали мощным инструментом для характеристики качества лекарственных средств,
принимаемых перорально. Тест растворения, который первоначально использовался (и до сих
пор используется) как метод контроля качества, теперь стал методом исследования
эквивалентности некоторых категорий лекарственных средств для перорального приема. Для
таких препаратов (как правило, твердых лекарственных форм, содержащих активный
фармацевтический ингредиент (АФИ) с известными свойствами) сравнительные исследования
подобия профилей растворения in vitro можно использовать для доказательства их
эквивалентности. Создана система биофармацевтической классификации (СБК), которая
базируется на растворимости в воде и степени проникновения в стенку кишечника
действующего вещества [11]. Согласно СБК, АФИ делятся на 4 класса (табл. 1.1).
Таблица 1.1. Система биофармацевтической классификации [11].
Высокая растворимость
Высокая степень кишечной
Низкая растворимость
Класс I
Класс II
Класс III
Класс IV
проницаемости
Низкая степень кишечной
проницаемости
Большое количество АФИ, особенно нестероидных противовоспалительных препаратов
(НПВП) (например, индометацин, пироксикам, мелоксикам) относятся ко II классу. Для
лекарственных веществ, относящихся к II классу СБК, важной проблемой является повышение
скорости растворения и растворимости. Поэтому много усилий в фармации направлено на
разработку методов повышения скорости растворения и растворимости лекарственных веществ.
Анализ уравнения Нойеса-Витни [12] для скорости растворения
dC/dT = SD(Cs-C)/h,
(1)
где dC/dT – скорость растворения, S – площадь поверхности, доступной для растворения, D –
коэффициент диффузии, Cs - растворимость вещества, С – концентрация вещества во время t, h
– толщина диффузионного слоя, прилегающего к поверхности растворяющегося вещества,
16
позволяет предположить, каким образом можно повысить скорость растворения лекарственных
веществ. Основные возможности улучшения растворения – увеличение площади, доступной
для растворения, путем уменьшения размера частиц и/или улучшение смачиваемости
поверхности
растворяющегося вещества;
уменьшение толщины диффузионного слоя;
повышение растворимости лекарственного вещества. Гидродинамические условия растворения
in vivo трудно изменить, поэтому основные подходы к улучшению растворимости ЛВ
заключаются в воздействии на площадь поверхности и растворимость вещества.
В таблице 1.2 суммированы различные подходы к решению проблемы повышения
скорости растворения и растворимости в фармации [5].
Таблица 1.2. Методы повышения скорости растворения и растворимости лекарственных
веществ [5].
I. Физическое модифицирование.
II. Химическое модифицирование.
Изменение размера частиц.
Растворимые производные.
Микронизация.
Соли.
Получение наносуспензий.
Изменение габитуса кристаллов.
Полиморфизм.
Псевдополиморфизм (включая сольваты).
Комплексообразование / солюбилизация.
Использование ПАВ.
Использование циклодекстринов.
Распределение лекарственных веществ в носителях.
Эвтектические смеси.
Твердые дисперсии (немолекулярные).
Твердые растворы.
Согласно обзору [6], эта таблица может быть дополнена также и другими методами,
такими как со-кристаллизация c другими компонентами, использование со-сольвентов и
солюбилизирующих
агентов,
адсорбция
на
нерастворимом
носителе,
поглощение
лекарственных веществ высокопористыми носителями.
Растворение твердого вещества представляет собой совокупность нескольких процессов.
При растворении вещества происходит разрыв связей между ионами, атомами или молекулами
в его структуре, что требует затраты энергии (ΔHструкт. > 0). Чем больше энергия связи между
частицами в веществе, тем выше ΔHструкт. Одновременно происходит взаимодействие частиц
17
растворяемого вещества с растворителем, сопровождающееся выделением энергии (ΔHсольв. <
0). Общий энергетический эффект зависит от соотношения поглощаемой и выделяемой
энергии, т.е. затрат энергии на разрушение решетки при отрыве молекулы и переходе ее в
раствор и выигрыша энергии в результате сольватации и возрастания энтропии системы [13]:
Δ Hраств. = Δ Hкрист. + Δ Hсольв.
(2)
Отсюда видно, что, разрушая кристаллическую решетку, получая твердое вещество в аморфном
или дефектном состоянии, мы облегчаем переход молекул в раствор.
Анализ рассмотренных подходов показывает, что многие из них, такие как уменьшение
размера частиц, получение более растворимых полиморфных модификаций, распределение
лекарственных веществ в носителях, а также разупорядочение кристаллической решетки вплоть
до полной аморфизации, могут быть реализованы с помощью механохимических методов.
1.2. Механохимия и механическая активация твердых веществ.
1.2.1. Механохимия: определения и основные направления.
Механохимия изучает физико-химические превращения и химические реакции веществ
под воздействием механической энергии [14]. Близкое к этому определение приведено также в
недавно опубликованной монографии Балаша [15]: «Механохимия – это область химии, которая
имеет дело с химическими и физико-химическими изменениями веществ различной степени
агрегации под влиянием механической энергии». Весь спектр существующих в литературе
определений, так же как и история развития механохимии, приведены в обзоре [16].
Современная механохимия включает в себя следующие основные направления [17, 18]:
- Экспериментальные и теоретические исследования свойств, фазовых превращений,
химических реакций под действием контролируемых нагрузок (гидростатическое давление,
давление с контролируемым сдвигом, упругий изгиб / одноосное растяжение / одноосное
сжатие).
- Исследования влияния на свойства и реакционную способность твердых веществ обработки в
различных механохимических аппаратах (мельницах, активаторах, аттриторах и др.), а также
влияния предварительной механической обработки на последующие превращения и на
процессы, происходящие в момент механической обработки.
Механическое воздействие на вещество обычно представляет собой комбинацию
давления и сдвига [1]. Впервые к использованию этих эффектов для органических соединений
подошли исследователи, изучавшие влияние высоких давлений со сдвиговыми деформациями
на мономеры и полимеры [19]. Сдвиговая деформация под высоким давлением имеет место и в
условиях, которые создаются в механохимических активаторах: молотковых, шаровых,
вибрационных, струйных, планетарных и других мельницах.
18
Для объяснения особенностей протекания процессов в условиях деформации сдвигом
под высоким давлением предложено два альтернативных механизма. Первый состоит в том,
что в молекулах реагентов создаются напряжённые и, следовательно, активированные связи, в
результате чего молекулы способны реагировать с другими молекулами или фрагментами
последних при столкновениях, обусловленных движением вещества при деформации. Другой
возможный механизм заключается в том, что напряжённые в результате деформации связь,
фрагмент молекулы или микрообласть твёрдого реагента при дальнейшей деформации
релаксируют и высвобождают энергию, при этом потенциальная энергия деформации
переходит в колебательную энергию молекул и отдельных связей, которые вследствие этого
проявляют высокую реакционную способность [20]. Характер релаксации и её скорость
зависят от интенсивности механического воздействия (в основном, от взаимодействия
давления и сдвига) и от свойств вещества.
1.2.2. Механическая активация и ее влияние на физико-химические свойства твердых
веществ.
В современной физической химии наряду с термодинамикой стабильных твердых
состояний существует понятие о неравновесном (активном) твердом состоянии. Это состояние
характеризуется повышенным, по сравнению со стабильным, значением свободной энергии.
Согласно Хюттигу [21], для активного состояния можно записать:
A = ΔG = G - G
(3),
где ΔG – изменение свободной энергии Гиббса, G и G - свободная энергия Гиббса данного
вещества в активированном и исходном состояниях, соответственно.
Согласно уравнению Гиббса-Гельмгольца, ΔG = ΔН – ТΔS, где ΔН и ΔS – изменение
энтальпии и энтропии. Если энтропия ΔS мала (кристаллическая структура не разупорядочена),
член ТΔS мал, и свободная энергия Гиббса ΔG определяется, в основном, изменением
энтальпии ΔН. Для разупорядоченных твердых тел энтропия повышается, и членом ТΔS нельзя
пренебречь.
Схематически изменение термодинамических функций приведено на рис. 1.1 [22].
В классическом варианте выражение для активности записывается, согласно [21],
следующим образом:
*
(C *p  C p )
*
T
*
*
T
AT  ( H O  H O )   O (C  C )  dT  T  ( S O   O
 dT
p
p
T
19
(4)
Разность молярных теплоемкостей в активном и
стабильном
состоянии
выражается
как
C *p  C p  2    T , где  - коэффициент, зависящий
от того, насколько теплоемкость при постоянном
давлении у нестабильного состояния отличается от
стабильного. Введение этого параметра, который может
быть определен экспериментально, позволяет упростить
выражение (4) и использовать его для определения
избытка энергии в активном состоянии [22].
С изменением свободной энергии изменяется
значение константы равновесия (Ке): ΔG = - RT ln Kе.
Увеличение
активности
вследствие
механической
Рис. 1.1. Схематическое
обработки ведет к увеличению отклонения от равновесия
изображение изменения
и поэтому к повышению скорости реакции. Другими
свободной энергии и энтальпии
словами, чем больше отстоит система от равновесия, чем
с температурой [22].
больше она пересыщена, тем больше должна быть
реакционная способность твердого тела. Эта теория
известна также как теория «пересыщения» С.З. Рогинского [23]. Заметим, что в применении к
проблеме солюбилизации лекарственных веществ рост реакционной способности твердого тела
означает склонность к повышению скорости растворения и растворимости субстанций.
Как известно, активное твердое состояние нестабильно, со временем избыток свободной
энергии может уменьшаться как за счет энтальпийного члена, так и энтропийного, и, в
конечном итоге, приближается к стабильному состоянию.
Такой общий подход, который учитывает общее увеличение запаса свободной энергии
твердого вещества в результате увеличения как энтальпийного, так и энтропийного, члена в
ходе обработки, хотя и был верным, не позволял подойти к главной цели: управлению
процессами получения и применения метастабильного состояния. Кроме того, уже в середине
60-ых годов В.В. Болдыревым было показано [24], что само по себе пересыщение не всегда
может быть критерием реакционной способности, и что реакционная способность может быть
различной в зависимости от чувствительности механизма реакции к различного рода дефектам,
обуславливающим общее пересыщение системы, обычно регистрируемое калориметрически
или по уширению линий на рентгенограммах. Поэтому важно знать, какие именно нарушения
следует создать или, наоборот, уничтожить, чтобы добиться поставленной цели.
При подводе механической энергии к твердому телу наблюдается структурное
20
разупорядочение, структурная релаксация и структурное движение [25]. В целом, релаксация
поля напряжений может происходить по разным каналам и сопровождаться выделением тепла,
образованием новой поверхности, появлением дефектов в кристаллах, образованием
метастабильных полиморфных форм, аморфизацией и химическими превращениями (рис. 1.2)
[1]. Если время механического воздействия и формирования поля напряжений и его релаксации
больше времени химической реакции, процессы называют механохимическими, если наоборот,
то говорят о механической активации.
Силы, энергия
Характеристика аппарата
для активации
Форма частиц
Размер
частиц
Скорость воздействия
Поле напряжений
Наличие
дефектов
Температура
Механические
свойства вещества
Пути релаксации
поля напряжения
Тепловые свойства
вещества
Нагревание
Аморфизация
Повышение
температуры
Пластическая
деформация
Измельчение
Механическая
активация
Появление новой
поверхности
Рис. 1.2. Факторы, влияющие на формирование поля напряжений, и основные пути его
релаксации [1].
21
Таким образом, следствием появления активного состояния является повышение
реакционной способности твердых тел, что находит применение во многих отраслях науки и
техники, например, неорганическом синтезе, приготовлении катализаторов и т.д. В последнее
время активные неравновесные состояния нашли широкое применение в фармации. При этом
активное состояние может играть как положительную роль, увеличивая, например, количество
лекарственного вещества, перешедшего в раствор, по сравнению со стандартным значением, и,
тем самым, повышая биодоступность препарата, так и отрицательную – снижая стабильность
препарата и сокращая сроки его хранения.
1.3. Влияние гидростатического давления на молекулярные кристаллы.
Для понимания механизмов процессов, происходящих в механохимических аппаратах,
важными являются экспериментальные и теоретические исследования изменения свойств,
протекания фазовых превращений и химических реакций под действием контролируемых
механических нагрузок. Одним из вариантов создания контролируемых нагрузок, как уже
упоминалось выше, является применение гидростатического давления [17].
Исследования при высоких давлениях, активно развивающиеся в последнее время,
включают в себя изучение процессов кристаллизации при высоких давлениях, влияния
давления на структуру и физические свойства твердых тел в области стабильности фаз или
протекания фазовых превращений / химических реакций.
Влияние повышенного давления на твердые тела может проявляться на межзеренном
уровне (уменьшение среднего диаметра, поверхности зерен, морфологии); внутризеренном
(изменение концентрации дефектов: вакансий, дислокаций и др., диффузионные эффекты);
межатомном (протекание фазовых превращений и химических реакций); внутриатомном
(изменение степени занятости электронных оболочек) [17].
В многокомпонентных порошковых смесях важно оценить количество и площадь
межзеренных контактов, т.к. именно эти параметры контролируют скорость реакции, по
крайней мере, на первых стадиях. Экспериментально наблюдаемое увеличение скорости
реакции при повышенных давлениях может быть объяснено увеличением площади контактов
между реагентами, что способствует диффузии через границу раздела. Однако не только
количество контактов увеличивается при повышенных давлениях, появляются также изменения
в объеме реагентов, которые могут быть связаны с (1) концентрацией дефектов (вакансий,
межузельных ионов, дислокаций и т.д.), (2) модифицированием межатомных расстояний в
структуре и межмолекулярных взаимодействий: сил Ван-дер-Ваальса, π – π, галоген – галоген
взаимодействий или водородных связей; (3) изменением внутримолекулярной конформации (в
молекулярных кристаллах); (4) изменением электронной структуры атомов. Какой из этих
22
эффектов доминирует или вообще играет хоть какую-то роль, зависит от области давлений и
природы твердого тела (металлы, ионные, ковалентные, молекулярные и т.д.) [17, 18].
Долгое время основной интерес в области исследований при высоких давлениях
фокусировался на металлах, простых молекулах, минералах и неорганических соединениях, в
соответствии с проблемами физики, геологии, минералогии и материаловедения, или на
биополимерах, что важно для решения проблем биологии и пищевой промышленности. В
последние десятилетия начало резко увеличиваться количество публикаций, посвященных
исследованию влияния гидростатического давления (обычно, в области 0,1 – 10 ГПа) на
низкомолекулярные органические кристаллы. Этому способствовали достигнутые успехи в
создании ячеек высокого давления (алмазных наковален) и методов регистрации происходящих
в кристаллах изменений.
Систематические
исследования
влияния
гидростатического
давления
на
сжатие / растяжение водородных связей и на конформационные изменения молекулярных
кристаллов были инициированы Катрусяком [26] и продолжены, в частности, в наших работах
[27-31].
Исследование низкомолекулярных органических кристаллов при высоких давлениях
может быть полезным для понимания того, что произойдет с материалом, когда он
подвергнется
напряжениям
при
таких
операциях,
как
таблетирование,
измельчение,
перемалывание и др. Особенно это важно для молекулярной электроники и фармацевтической
промышленности.
повышенного
Исследование
давления
поведения
представляет
лекарственных
интерес
как
для
веществ
изучения
под
действием
межмолекулярных
взаимодействий в кристаллах и их роли в твердофазных процессах, так и с практической точки
зрения, поскольку создание повышенных давлений является неизбежным при таблетировании
образцов. Особое значение имеет протекание при этом полиморфных переходов, поскольку
разные полиморфные модификации часто резко различаются по своим физическим,
химическим, а также фармацевтическим свойствам.
Зная влияние гидростатической нагрузки, можно понять процессы, происходящие при
негидростатических механических воздействиях. Важно иметь данные по относительной
сжимаемости кристаллов, чтобы оценить сжимаемость фазы в виде порошка. При изучении
сжимаемости порошковых образцов с различными ориентациями частиц важно знать
анизотропию напряжений под действием гидростатического давления в индивидуальном
кристалле. В поликристаллических образцах общий эффект может быть совсем другим в
зависимости от ориентации кристаллитов. Экспериментальные данные по сжимаемости
индивидуальных кристаллитов должны быть приняты во внимание, когда изучается поведение
твердого вещества при компактировании.
23
При изучении влияния гидростатического давления на твердые образцы следует
учитывать, что результат зависит от относительных вкладов давления, сдвиговых напряжений,
а также локального разогрева. Это особенно важно, когда протекают полиморфные
превращения.
Основные направления исследований влияния гидростатического давления на твердые
тела включают в себя измерения объемной сжимаемости, анизотропии деформации решетки,
изменений межатомных расстояний, установление возможности протекания фазовых переходов
или химических реакций, а также их механизмов.
Анализ анизотропии напряжений выявляет направления, в которых структура более
жесткая или мягкая. Расчеты линейных деформаций дополняются данными по укорачиванию
или растяжению водородных связей под давлением, если структура расшифрована, и
координаты, по крайней мере, неводородных атомов известны. Линейная деформация
кристаллической структуры не всегда коррелирует с изменениями в межатомных расстояниях
водородных связей в тех же направлениях из-за конформационных изменений и вращения
молекул. Водородные связи могут быть сжаты, но структура расширяется или, наоборот,
структура сжимается, несмотря на то, что межмолекулярные и водородные связи
растягиваются.
В наших работах [27-29] было показано, что при гидростатическом давлении структура
моноклинной модификации парацетамола I в некоторых направлениях сжимается, а в других –
растягивается (рис. 1.3). При этом все межмолекулярные водородные связи укорачиваются с
ростом давления (рис. 1.4). Тем не менее, структура растягивается в некоторых
кристаллографических направлениях благодаря тому, что молекулы становятся плоскими, и
связанные водородными связями слои распрямляются (рис. 1.5).
Исследование фазовых переходов при повышении давления является одним из самых
интересных направлений, поскольку позволяет получить новые полиморфные модификации и
построить фазовые Р-Т диаграммы. Однако, несмотря на проведенные исследования, на
сегодняшний день не решены до конца проблемы предсказания протекания фазовых переходов
и структур фаз высокого давления, а также понимания механизмов переходов и роли в них
термодинамических и кинетических факторов.
24
Рис. 1.3. Изменение параметров и объема элементарной ячейки парацетамола как функция
давления при съемке порошковых образцов (А) и монокристальной съемке (Б).
Рис. 1.4. Изменение с давлением расстояний между
неводородными атомами в межмолекулярных
водородных связях NH…O (черные квадраты) и
OH…O (черные кружки) в полиморфной модификации
I парацетамола. Для сравнения пунктирными линиями
показаны данные по зависимости от давления
расстояний N(H)…O (пустые квадраты) в
[Co(NH3)5NO2]Cl2 [32] и O(H)…O (пустые кружки) в 2Р, ГПа
метил-1,3-циклопентадионе [33].
25
Диэдрический угол  (0)
б)
Р, ГПа
Р, ГПа
Рис. 1.5. Углы между плоскостями соседних бензольных колец, принадлежащих одному
гофрированному слою, определенные как угол между нормалями к линии пересечения
плоскостей (а) и влияние давления на диэдрический угол между плоскостями
С1-С2-С3-С4-С5-С6 и N1-C7-O2-C8 молекул парацетамола I (b).
1.4. Изменение физико-химических свойств лекарственных веществ при механической
обработке.
Появившиеся в последние 20 лет обзоры [9, 17-18, 34-40] в области механохимии
лекарственных веществ свидетельствуют о бурном развитии этой области в связи с ее
важностью для модифицирования свойств фармацевтических субстанций и получения
лекарственных форм с улучшенными терапевтическими свойствами. Анализ патентной
активности показывает значительный рост количества патентов в области механохимии,
начиная с середины 80-ых годов, причем одной из наиболее активно развивающейся в этом
отношении областью, наряду с производством батарей и катализаторов, является медицина
[39].
В обзоре Коломбо с соавторами [36] рассмотрены все основные аспекты, касающиеся
применения механической активации для модифицирования свойств лекарственных веществ и
увеличения
их
биодоступности,
включая
теоретические
основы
механоактивации,
экспериментальные методы механической активации лекарственных веществ, используемые
аппараты и то, как влияет изменение условий механообработки (времени, скорости,
соотношения лекарственное вещество / носитель и т.д.) на изменение физико-химических
свойств лекарственных веществ. Приведены примеры механоактивированных систем с
улучшенной биодоступностью лекарственных средств.
В обзоре Бриттена [37] подчеркивается, что различные операции приготовления
лекарственных форм могут влиять на физико-химические свойства фармацевтических
26
субстанций. Эти эффекты имеют особое значение при масштабировании механохимических
процессов. Лекарственное вещество или лекарственная форма, претерпевшие какое-либо
фазовое
превращение
растворимость
или
при
скорость
механической
обработке,
растворения,
что
может
могут
проявить
отрицательно
пониженную
сказаться
на
биодоступности. В обзоре рассмотрены наиболее распространенные механические операции,
которые могут привести к изменению свойств лекарственных веществ, – измельчение и
прессование (таблетирование). При измельчении частиц в жестких условиях, благодаря
подведенной энергии, возможна аморфизация веществ или протекание полиморфных
превращений. Образование «высокоэнергетических» аморфных материалов нежелательно в
фармации, т.к. они термодинамически нестабильны и могут спонтанно переходить в
кристаллические гидратные или негидратные формы, что сказывается на растворении и
биодоступности. В случае измельчения гидратных форм возможна их дегидратация. Обычно
считают, что при таблетировании подвод энергии не столь велик, и лекарственные вещества не
должны претерпевать фазовых превращений, однако автор обзора [37] приводит несколько
примеров, показывающих, что это не всегда так. Конкретные примеры протекания
полиморфных переходов при механической обработке будут приведены в разделе 1.4.3.
Обзоры [38-40] посвящены современным достижениям в области механохимического
синтеза. Особое внимание уделено синтезу в органических и металлоорганических системах.
Рассматриваются наиболее распространенные модели взаимодействия твердых веществ при
механической обработке - модель горячих точек и модель «магма-плазма», связанные с
локальным разогревом твердого тела при механической обработке. Авторы [39] делают вывод,
что вряд ли эти модели реализуются в случае органических и металлоорганических систем,
поскольку наблюдалось бы разложение органических веществ при механической обработке.
Тот факт, что разложение не наблюдается, позволяет предположить, что явления разогрева
могут быть слишком краткими и/или локализованными, чтобы инициировать реакции
разложения. На сегодняшний день не существует достаточно удовлетворительных моделей
протекания механохимических реакций в молекулярных органических системах. В то же время
для образования со-кристаллов предложено несколько механизмов, которые будут рассмотрены
в разделе 1.4.7. Авторы [39] отмечают следующие преимущества механохимического синтеза
по сравнению с традиционными методами: бόльшая эффективность по времени, материалам и
использованию энергии, достижение повышенной реакционной способности реагентов,
получение новых продуктов. Отмечены также недостатки механохимических методов,
связанные с необходимостью очистки продуктов синтеза, трудностями масштабирования
механохимического эксперимента, большими затратами энергии, отсутствием возможности
предсказания результатов и трудностями изучения механизма процессов, особенно, in situ.
27
Влияние механической активации на физико-химические свойства низкомолекулярных
органических веществ изучено для целого ряда лекарственных препаратов, относящихся к
разным классам химических соединений и обладающих разным фармакологическим действием.
Далее рассмотрены конкретные примеры физико-химических последствий механической
обработки лекарственных веществ.
1.4.1. Микронизация лекарственных веществ при механической обработке.
Важной чертой механической активации является то, что процесс активации не
начинается, пока размер частиц не достигнет определённого значения, ниже которого
измельчение не будет происходить. При достижении определённого размера частиц
прекращается образование трещин и новой поверхности, и наступает пластическое течение
материала [1]. Для каждого материала существует предельная степень измельчения, которая
зависит от многих факторов: типа оборудования, интенсивности и продолжительности
механической обработки, структуры и агрегатного состояния вещества, температуры, наличия
влаги и других посторонних веществ и т.п. Характеристикой дисперсности материала служит
удельная поверхность (Sуд.) – отношение общей поверхности измельчённых частиц к единице
объёма (или массы), обратно пропорциональная среднему диаметру частиц. Благодаря
увеличению поверхности при измельчении может повышаться скорость растворения
лекарственного вещества.
Однако важность измельчения не исчерпывается повышением скорости растворения.
Растворимость также зависит от размеров кристалла, согласно уравнению ОствальдаФрейндлиха [41]:

RT
S
2 sl
ln( r ) 
M
S
r
,
(5)
где ρ и М – плотность и молекулярный вес, соответственно, R – универсальная газовая
постоянная, Т – абсолютная температура, Sr и S - растворимости сферического кристалла
радиуса r и бесконечного радиуса (т.е. плоскости) и γsl – поверхностное натяжение жидкость –
твердое. Механическая активация приводит к увеличению количества дефектов и образованию
кристаллитов внутри кристалла. В уравнении r относится к радиусу кристаллитов. Хотя данное
уравнение подвергалось в литературе критике, экспериментальные результаты показывают, что
растворимость действительно увеличивается для достаточно маленьких кристаллитов (обычно,
r < 20 нм). Например, растворимость гризеофульвина в воде увеличивается с 11,9 мкг/см3
(макрокристалл) до 60,2 мкг/см3 (нанокристалл) [42], ацетата метилгидроксипрогестерона - с
1,2 мкг/см3 (макрокристалл) до 3,5 мкг/см3 (нанокристалл) [43], нимесульфида - с 11 мкг/см3
(макрокристалл) до 25 мкг/см3 (нанокристалл) [44]. Таким образом, хотя и трудно
28
экспериментально проверить надежность уравнения в количественном аспекте, оно, по крайней
мере, выполняется качественно.
1.4.2. Аморфизация лекарственных веществ при механической обработке.
Вследствие пластической деформации кристаллов при механической обработке, в них
происходит
образование
точечных
дефектов
и
дислокаций,
уменьшаются
размеры
кристаллитов. Накопление дефектов приводит к постепенному разупорядочению структуры
вплоть до полного уничтожения дальнего порядка в кристалле, т.е. его аморфизации.
Аморфные тела обычно имеют ближний порядок (на расстоянии порядка нескольких размеров
молекул) и отличаются по физическим свойствам от кристаллических. На рис. 1.6 [45]
схематически изображены энтальпия (или удельный объем) твердого вещества как функция
температуры.
Рис. 1.6. Схематическое изображение изменения энтальпии (или удельного объема) от
температуры [45].
При температуре стеклования свойства стеклообразного материала отклоняются от
свойств равновесной переохлажденной жидкости с образованием неравновесного состояния с
повышенным значением энтальпии и объема, по сравнению с переохлажденной жидкостью. Изза повышенной свободной энергии аморфное состояние должно иметь бόльшую молекулярную
подвижность и другие термодинамические свойства (например, повышенную растворимость,
давление паров), чем кристаллическое:
ΔGTa,c = - RT ln (σTa / σTc)
(6),
где (σTa / σTc) – отношение растворимостей аморфной и кристаллической форм, R –
универсальная газовая постоянная [46].
В работе [47] для объяснения перехода из кристаллического в аморфное состояние под
действием механических напряжений рассматриваются несколько механизмов: (i) механическая
энергия может вызывать локальное плавление в результате локального повышения
29
температуры выше температуры плавления измельчаемого образца [48]; (ii) согласно критерию
Линдемана, когда среднеквадратичное термическое смещение атомов решетки кристалла
достигает критической доли межатомного расстояния, возникает индуцированная давлением
нестабильность решетки [49]; (iii) механическая нестабильность приводит к размягчению
решеточных колебаний, что ведет к нестабильности по Борну и коллапсу решетки [50]; (iiii)
спонтанное образование дефектов решетки под влиянием механических напряжений повышает
энергию системы, обеспечивая движущую силу, которая ведет к аморфизации [51]. Считают,
что нестабильность по Линдеману - маловероятный механизм для аморфизации молекулярных
кристаллов под давлением, и аморфизация, скорее, может протекать по остальным
вышеупомянутым механизмам [47]. Действительно, общепризнанным является тот факт, что
при механической обработке - измельчении или прессовании – возникают дефекты, которые
при достаточной концентрации разрушают дальний порядок в кристалле, и остается только
ближний порядок аморфного материала [45]. Так, в работе [52] было показано, что в процессе
механической обработки частиц гризеофульвина размером около 2 мкм не происходит
уменьшения размера частиц, и после 24 ч обработки получается аморфный продукт. Эти
результаты показывают, что частицы могут быть переведены в аморфное состояние без
уменьшения их размера. Предполагается, что механоактивация вызывает накопление дефектов
в частицах, и кристаллическое состояние превращается в аморфное.
Уменьшение степени кристалличности (вплоть до полной аморфизации в отдельных
случаях) наблюдали по рентгеновским данным и изменениям в ИК-спектрах для дигоксина [53],
прастерона сульфата натрия [54], цефалексина [55], цефалотина [56], клонидина [57] и др.
Разупорядочение кристаллической структуры и образование дефектов приводит к
изменению физико-химических свойств лекарственных веществ: уменьшается температура
плавления, увеличиваются гигроскопичность и скорость дегидратации, повышается скорость
растворения. Так, исследование физико-химических свойств полученного при измельчении
цефалексина продукта показали, что он обладал большей гигроскопичностью, чем исходный
препарат [55]. Механическая обработка моногидратов лактозы и лимонной кислоты [58]
наряду с возникновением нарушений структуры приводит к частичной дегидратации этих
веществ.
При измельчении сульфамонометоксина в струйной мельнице (Penvald Ltd, Англия)
показано [59], что, в то время как удельная поверхность увеличивается в 6 раз, скорость
растворения лекарственного препарата возрастает в 8,6 раза, а растворимость - в 1,4 раза.
Авторы связывают это с образованием при измельчении активной аморфной фазы. При
растворении раствор находится в равновесии с твёрдой поверхностью в активной форме. Для
такой метастабильной, или динамичной, растворимости, которая выше растворимости вещества
30
в термодинамически стабильном состоянии, авторы работы [60] предложили использовать
термин «кажущаяся» (apparent) растворимость.
Скорость перехода из метастабильной аморфной формы в стабильную кристаллическую
должна быть ниже, чем скорость растворения метастабильной формы, в противном случае
скорость растворения будет постепенно меняться в сторону растворимости стабильной
кристаллической формы [61]. Тем не менее, в [46] показано, что, несмотря на то, что
растворимость аморфных лекарственных веществ, определенная экспериментально, как
правило, ниже теоретически предсказуемой величины из-за быстрой кристаллизации аморфной
фазы при контакте с растворителем, даже низкий уровень аморфизации в лекарственном
веществе (менее чем 10 %) может стать причиной увеличения растворимости более чем в 2
раза. Так, Еламин с соавторами [62] показали, что при обработке в мельнице гризеофульвина
появление в нем аморфной фазы в количествах, нерегистрируемых ДСК, приводит к
существенному
увеличению
скорости
растворения
и
растворимости
и
образованию
пересыщенного раствора. Аналогичный эффект наблюдался для цефалексина [63].
Измельчение при низких температурах позволяет затормозить
кристаллизацию
аморфного состояния и увеличить степень аморфизации лекарственных веществ. Например,
криогенное измельчение пироксикама [47], а также индометацина и его сольватов [64], привело
к их полной аморфизации.
1.4.3. Полиморфные превращения лекарственных веществ при механической обработке.
Помимо измельчения и аморфизации механическая обработка может приводить к
полиморфным превращениям лекарственных веществ - переходу одних кристаллических
структур в другие.
Возможность существования нескольких полиморфных модификаций молекулярных
кристаллов одного и того же органического соединения хорошо известна [65]. Условия
образования каждой из модификаций при росте кристаллов (нередко невоспроизводимые [66]),
а также протекание полиморфных переходов между модификациями, являются предметом
многочисленных детальных исследований. Это обусловлено не только теоретическим
интересом, но и огромным практическим значением, так как разные полиморфные
модификации часто резко различаются по своим физическим, химическим, фармакологическим
свойствам [67-69]. Особое значение имеет также исследование возможных полиморфных
переходов в условиях высоких давлений в кристаллах тех молекулярных соединений, которые
применяются на практике в виде спрессованных таблеток, так как создание повышенных
давлений является неизбежным при таблетировании образцов.
Полученные экспериментальные результаты показывают, что протекание полиморфных
31
превращений при механоактивации зависит от температуры обработки. Так, при измельчении
фенилбутазона при 4 оС α-, β- и δ-формы переходят в новую ξ-форму, но при температуре 35 оС
δ-форма не изменяется, а α-форма превращается в δ-форму [70]. В ацетате кортизона наблюдали
переход из полиморфной модификации с пространственной группой Р21 в модификацию с
пространственной группой Р212121 при низкотемпературном измельчении [71]. Все это говорит
о том, что, поскольку температура в измельчительных аппаратах зависит от условий
измельчения,
необходима
осторожность
при
механической
обработке
полиморфных
модификаций лекарственных веществ.
Исследование влияния таблетирования на примере кофеина, сульфабензамида и
гидрохлорида мапролитина показало [72], что при прессовании метастабильные фазы переходят
в стабильные. Это подтверждает то, что формы с меньшей температурой плавления имеют,
соответственно, менее слабые межмолекулярные взаимодействия. Степень превращения
зависела от зоны таблетки, величины давления и размеров частиц в порошке.
Присутствие
зародышей
другой
фазы
способствует
протеканию
полиморфных
переходов. Например, при измельчении пальмитата хлорамфеникола (левомицетина) в
центробежной агатовой шаровой мельнице форма В переходила в форму А за более чем 150
мин, но в присутствии 1 % формы А – за 40 мин. Переход формы С в В был ускорен в
присутствии 1 % формы В [73].
При механических воздействиях полиморфные превращения могут происходить не
непосредственно из одной формы в другую, а через разупорядоченное состояние, при этом
после длительной механической обработки возникшая новая фаза также аморфизуется [74].
Так, для перевода циметидина из формы В в А требуется интенсивное измельчение, и при этом
образуется большое количество аморфной фазы [75]. С использованием зародышей фазы
продукта, которые способствуют кристаллизации аморфной фазы, протекание фазового
перехода может быть ускорено. Формы α и γ индометацина переходят в аморфное состояние
при измельчении в центробежной агатовой шаровой мельнице при 4 оС [76]. Однако при 30 оС
γ-форма переходит в метастабильную α, т.к. аморфная фаза при этой температуре нестабильна.
Прессование форм А (стабильной ) и В (метастабильной) хлорпропамида показало, что они
переходят друг в друга, достигая равновесия, что можно объяснить образованием
промежуточной аморфной фазы, из которой кристаллизуются обе формы [77]. Температура
плавления увеличивается в ряду пальмитат хлорамфеникола  индометацин  цефалексин.
Поскольку существует прямая связь между температурой плавления и точкой перехода в
стеклообразное состояние, то в этом же ряду увеличивается стабильность аморфного состояния
этих препаратов. Проявление этого эффекта можно наблюдать в поведении исследованных
систем
[74].
Таким
образом,
превращения
32
фаз
при
измельчении
проходят
через
некристаллическое состояние и контролируются, с одной стороны, его стабильностью, которая
зависит от температуры плавления вещества, и, с другой - существованием метастабильных
кристаллических форм.
Протекание полиморфных превращений через аморфное состояние объясняется тем, что
скорость полиморфного перехода зависит от величины энергетического барьера [78], который
определяется структурными изменениями при фазовом переходе, включая такие параметры как
межмолекулярные расстояния, водородные связи, параметры ячейки. Однако можно
предположить, что процесс требует сначала ослабления связей в исходном кристалле и
образования промежуточной фазы с повышенной энергией (аморфного состояния) [79]. Кроме
того, аморфные материалы характеризуются повышенной подвижностью молекул [80]. Будет
ли аморфная фаза кристаллизоваться, зависит от того, могут ли образоваться зародыши
кристаллической фазы. Если они образовались и начали расти, скорость полиморфного
превращения будет определяться температурой.
В случае молекулярных кристаллов полиморфные превращения характеризуются рядом
специфических особенностей. Эти особенности являются следствием того, что молекулы имеют
форму, отличную от сфероидальной, а связь между ними в кристаллах осуществляется за счёт
водородных и Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий. Всё это приводит к новой, неизвестной в
ковалентных, ионных и металлических кристаллах конформационной форме полиморфизма. В
качестве примера можно привести полиморфизм хлорпропамида, молекула которого является
гибкой и легко может изменять свою конформацию. Обнаружено [81], что в то время как при
измельчении при комнатной температуре ξ-форма не испытывает полиморфных превращений,
при криогенном измельчении она переходит в α-форму. Причиной является то, что при низких
температурах в ходе ξ → ξ’ полиморфного перехода молекулы хлорпропамида изменяют свою
конформацию, которая становится идентичной конформации в α-форме.
Получение полиморфных модификаций с повышенной растворимостью, в соответствии
с уравнением Нойеса-Витни, позволит увеличить скорость растворения лекарственных веществ.
Как правило, эффект наблюдается в начале растворения, и затем концентрация лекарственного
вещества в растворе падает из-за кристаллизации стабильной фазы. Тем не менее, для
некоторых фармацевтических препаратов наблюдалось увеличение скорости растворения в 2-3
раза, хотя обычно оно составляло 20-50 % [82]. Для твердых лекарственных форм увеличение
начальной скорости растворения может оказаться достаточным, чтобы увеличить количество
лекарственного вещества, которое попадает в кровоток, и улучшить биологическую
доступность препарата. Растворимость метастабильных полиморфных модификаций зависит от
скорости их кристаллизации в стабильную форму в растворе. Отношение растворимостей
полиморфных модификаций составляет обычно 1-2 и редко достигает значения 3, однако для
33
плохо растворимых в воде лекарственных веществ этого может быть вполне достаточно для
улучшения терапевтической активности [82].
В [83] наблюдалось увеличение растворимости амобарбитала со временем механической
обработки в мельнице, что обусловлено, по мнению авторов, аморфизацией вещества и
протеканием превращения I → ІІІ. Растворимость в воде аморфного индометацина [76],
полученного в результате механической обработки -формы при 4 оС, на 60 % больше, чем
исходной -формы, что превышает растворимость -формы, как исходной, так и полученной в
результате механической активации.
Образование полиморфных модификаций, обладающих более высокой растворимостью
по сравнению с исходным препаратом, приводит к повышению его биодоступности, и во
многих случаях метастабильные полиморфные модификации, образующиеся в результате
механической активации, обладают большей терапевтической активностью, чем исходные
вещества [9]. Возможны и обратные эффекты. Например, метастабильные формы В и С
пальмитата хлорамфеникола, обладающие терапевтической активностью, при измельчении
переходят в стабильную форму А, обладающую меньшей растворимостью, чем исходный
препарат [84].
Механическая активация может не только нарушать межмолекулярные связи, приводя к
изменению кристаллической структуры, но и влиять на молекулярную структуру некоторых
веществ. Например, наблюдалась изомеризация при измельчении α-моногидрата, α и β
безводных форм лактозы [85]. Все это является причиной изменения физико-химических
свойств лекарственных веществ, в том числе и тех, которые важны в фармацевтической
промышленности и фармации (реакционная способность кристаллов, их растворимость,
стабильность при хранении, биологическая доступность и т.д.).
1.4.4.
Получение
твердых
дисперсных
систем
лекарственных
веществ
со
вспомогательными веществами при механической обработке.
Механохимический метод позволяет получать твёрдые дисперсные системы (ТДС), в
которых очень мелкие частицы (в пределе - отдельные молекулы) лекарственного вещества
распределены в матрице вспомогательного вещества [35].
Получение ТДС в фармации началось с работ Секигучи и Оби [7], которые для
повышения скорости растворения труднорастворимых лекарственных веществ предложили
получать твердые дисперсии лекарственных веществ методом совместного плавления со
вспомогательными веществами. Другой метод получения ТДС – растворение ЛВ и
вспомогательного вещества в одном и том же растворителе с последующим его удалением был
предложен Чиоу и Ригельманом [86]. В обзоре Сераджуддина [8] рассмотрены как достижения,
34
так и недостатки методов получения ТДС в фармации, связанные с необходимостью
нагревания смесей лекарственных веществ, удаления органических растворителей и
трудностями масштабирования.
Механохимический метод для получения ТДС впервые применили Накаи и Ямамото [2],
которые на примере смеси гризеофульвина с микрокристаллической целлюлозой (МКЦ)
показали, что с помощью механической обработки можно существенно увеличить скорость
растворения и биодоступность препарата. Присутствие носителей обеспечивает дисперсное
состояние лекарственных веществ, предотвращая их рекристаллизацию и увеличение размеров,
т.е. стабилизирует эффекты, достигнутые механической обработкой, и способствует
смачиванию и растворению труднорастворимых лекарственных веществ. При механических
воздействиях на двухкомпонентные системы могут образовываться молекулярные комплексы
разного
типа:
комплексы
с
переносом
заряда,
соединения
включения,
комплексы,
удерживаемые кислотно-основными взаимодействиями, водородными связями и Ван-дерВаальсовыми силами [34]. За счёт закрепления лекарственного вещества на поверхности
носителя удаётся продлить время жизни метастабильных состояний и, следовательно,
увеличить сроки хранения лекарственных препаратов. Икекава [87] на примере амобарбитала
предложила модель, объясняющую механизм механохимической стабилизации аморфного
состояния лекарственного вещества (рис. 1.7). Частицы после механической обработки можно
представить состоящими из кристаллического ядра и внешнего аморфного слоя, который, с
одной стороны, контактирует с кристаллической частью вещества, с другой - находится во
взаимодействии с молекулами носителя, что препятствует его кристаллизации. Предложенная
модель имеет, по-видимому, общий характер и может быть распространена и на другие
системы.
D
Am
R2
R1
Cr
Рис. 1.7. Механизм механохимической стабилизации
аморфного состояния амобарбитала.
Cr – кристаллическая часть частицы ЛВ,
Am – поверхностный аморфный слой частицы ЛВ,
D – частицы носителя, R1 обозначает взаимодействие с
носителем, R2 – рекристаллизацию ЛВ [87].
В работах Зографи с соавторами [88-90] изучено влияние ПВП на кристаллизацию
аморфного индометацина в ТДС, полученных испарением растворителя. Показано, что
35
использование даже низких (1-5 %) концентраций ПВП в аморфных образцах позволяет
достигать значительного ингибирования кристаллизации индометацина. Для объяснения
ингибирующего
влияния
полимера
помимо
антипластифицирующего
эффекта
были
предложены также другие механизмы, такие как взаимодействие с ЛВ и аккумулирование
полимера на поверхности частиц. На примере ПВП и со-полимера ПВП–винилацетат показано,
что для ингибирования кристаллизации индометацина важна не молекулярная масса полимера
или значение температуры стеклования, а образование водородных связей между полимером и
ЛВ,
которые
препятствуют
формированию
димеров
лекарственного
вещества
при
кристаллизации [90].
Исчезновение пиков на рентгенограммах в результате механической обработки смесей
молекулярных кристаллов может быть связано, с одной стороны, с образованием истинно
аморфного продукта, представляющего собой смесь аморфных компонентов или их твердый
раствор – молекулярный сплав [91]. С другой стороны, это может быть следствием уменьшения
размеров частиц менее 100 нм, или с образованием на поверхности частиц большего диаметра
разупорядоченного слоя, или с распределением лекарственного вещества по носителю с
образованием пленки на его поверхности толщиной менее 100 нм [92]. Таким образом, в
результате
механической
нанокомпозит.
активации
Механохимический
наноструктурированных
композиций
получается
способ
описан
нанокристаллический
получения
в
[93]:
терапевтически
наночастицы
материал
–
активных
фармацевтических
соединений размером 20-30 нм были получены с использованием стабилизирующих матриц,
таких как Na2CO3, NH4Cl, (NH4)2CO3 и т.д.
При перемешивании частиц смеси компонентов в мельнице–активаторе возможно
образование плотного контакта между частицами и протекание на границе раздела фаз таких
процессов, как перенос заряда, взаимодействие между компонентами и т.д. Так, например, при
совместном механическом измельчении ПВП с некоторыми добавками (Д) (хлоранилом,
фенотиазином, гидрохиноном, акридином) обнаружено образование комплексов с переносом
заряда n – π- и π – π-типов, например, ПВП+Д¯ (с хлоранилом) или ПВП¯Д+ (с фенотиазином)
[95]. Другие примеры взаимодействия компонентов будут приведены ниже. Благодаря этому
получается механокомпозит, характеризующийся особыми свойствами, отличными от
физической смеси компонентов [94].
Начальная скорость выделения лекарственных веществ из ТДС, полученных совместным
механическим диспергированием, повышается в десятки раз; это способствует образованию
пересыщенных растворов, благодаря чему существенно увеличивается концентрация вещества
в растворе. Примеры повышения скорости растворения и растворимости лекарственных
веществ при растворении ТДС, полученных с помощью механохимических методов, а также
36
влияния механической активации на биодоступность ЛВ, приведены в опубликованных
обзорах [9, 35, 96].
Накаи с соавторами [97-99] исследовали влияние совместного измельчения ряда
лекарственных веществ с МКЦ на физико-химические свойства препаратов. Обработку
проводили в стальной встряхивающей мельнице в течение 2 ч. В смесях, содержащих 10 %
лекарственных веществ (бензойной кислоты, аспирина, салициловой кислоты, пальмитата
хлорамфеникола,
диазепама,
мефенамовой
кислоты,
сульфизомизола),
наблюдалось
исчезновение рентгеновских дифракционных пиков ЛВ. При этом на кривых термического
анализа не фиксировались эффекты, связанные с их плавлением. Механически обработанные
смеси характеризовались высокими скоростями выделения лекарственных веществ в раствор с
образованием
пересыщенных
растворов.
В
ИК-спектрах
лекарственных
веществ,
диспергированных с МКЦ, наблюдался заметный сдвиг частоты карбонильного колебания в
сторону больших частот по сравнению с исходными кристаллами, что говорит о диссоциации
димеров лекарственных веществ в результате разрыва водородных связей [98]. Если бы
карбонильная группа стала свободной, колебания должны были бы сдвинуться на 40-50 см-1 в
сторону больших частот. Однако в данном случае сдвиг составлял менее 20 см-1, что
свидетельствует о том, что водородные связи разрушаются не полностью, или образуются
другие водородные связи, т.е. существует взаимодействие лекарственного вещества с матрицей.
Детальное исследование ИК-спектров аспирина, бензойной и салициловой кислот в
разбавленных растворах бутанола в CCl4 [99] показало, что в механически обработанных
смесях сдвиг полос происходил аналогично тому, как это наблюдалось для растворов, где
молекулы связаны водородными связями с растворителем. Таким образом было подтверждено,
что молекулы лекарственных веществ в механически обработанных смесях распределены
мономолекулярно и связаны водородными связями с гидроксильными группами целлюлозы.
В [100] показано, что значения концентраций амобарбитала в растворах твёрдых
дисперсий, приготовленных совместным измельчением с МКЦ, были выше значений для
амобарбитала, измельчённого механически в отсутствии эксипиента. Сделан вывод о том, что
основной причиной повышения растворимости является взаимодействие амобарбитала с
носителем в процессе механической активации.
В [101] описывается образование аморфного «привитого» комплекса в результате
механической активации смеси клофелина и МКЦ. Механохимическую «прививку» авторы
объясняют взаимодействием гидроксигрупп целлюлозы и аминогрупп клофелина, при котором
происходит перестройка структуры водородных связей компонентов. Такие привитые
комплексы имеют ряд физико-химических свойств, отличных от исходных соединений.
Примером может служить увеличение скорости растворения ацетилсалициловой кислоты,
37
клофелина и нозепама [102] из ТДС на основе целлюлозы. Совместное механическое
диспергирование лекарственных веществ с МКЦ приводит к увеличению биодоступности
лекарственных препаратов. В случае системы клофелин - МКЦ показано увеличение
гипотензивного эффекта механоактивированной смеси по сравнению с исходной субстанцией
[103].
Аналогичное поведение аспирина, бензойной и салициловой кислот, метил-pгидроксибензоата наблюдалось при измельчении с -циклодекстрином [104]. В этом случае
лекарственные вещества переходили в рентгеноаморфное состояние даже быстрее, чем с МКЦ.
Известно, что циклодекстрины могут включать в свои полости молекулы-гости, и соединения
включения могут обладать повышенной растворимостью и химической стабильностью. ИКспектры измельченных смесей ЛВ с -циклодекстрином были аналогичны спектрам
соединений включения, полученным из раствора. Это свидетельствует о том, что в
измельченных смесях молекулы лекарственных веществ находятся в мономолекулярном виде,
как и в соединениях включения. Механическая обработка лекарственных веществ с
циклодекстринами, имеющими различные размеры полости, показала [104], что в то время как
молекулы аспирина и p-гидроксибензойной кислоты оказываются включенными в полости циклодекстрина, в случае -циклодекстрина они распределены мономолекулярно в сетке
водородных связей, как это наблюдалось при использовании МКЦ, т.к. размеры молекул
лекарственного вещества слишком велики, чтобы войти в полости -циклодекстрина.
Аналогично, при обработке в керамической шаровой мельнице смесей ацетаминофена с - и циклодекстрином [105] молекулы ацетаминофена образовывали аморфное соединение
включения с -циклодекстрином, в то время как с -циклодекстрином этого не наблюдалось.
Для смесей, содержащих -циклодекстрин, требовался 1 ч, чтобы перейти в аморфное
состояние, в случае -циклодекстрина - 3,5 ч. Однако при использовании МКЦ степень
кристалличности уменьшалась всего до 80 % в течение 24 ч обработки. Таким образом,
эффективность механической обработки падала в ряду: -циклодекстрин  -циклодекстрин 
МКЦ.
Следует отметить, что получение композитов ЛВ - β-циклодекстрин является одним из
примеров промышленного применения механохимических методов в фармации (Vectorpharma
Spa of Trieste, Италия) [106].
В качестве носителей при получении твердых дисперсий лекарственных веществ
используются также хитин и хитозан [107-111]. Измельчение в керамической шаровой
мельнице гризеофульвина [107], фенитоина [108], преднизолона [109] в смеси с хитином,
хитозаном и МКЦ в различных соотношениях приводило к падению интенсивности
38
дифракционных пиков и уменьшению энтальпии плавления лекарственных веществ, что может
быть связано с уменьшением размеров частиц и степени кристалличности субстанций.
Скорость выделения лекарственных веществ из измельченных смесей была значительно выше
по сравнению с исходными веществами и физическими смесями компонентов. Эффект
уменьшался в ряду: хитозан > хитин > МКЦ. Увеличение скорости растворения объясняется
уменьшением размеров частиц при измельчении смеси. Факт резкого увеличения скорости
растворения гризеофульвина в результате обработки в вибромельнице с такими носителями,
как хитин, хитозан, желатин, ПЭГ, подтвержден в [110]. Показано, что с увеличением
количества полимера в смеси и продолжительности диспергирования скорость растворения
гризеофульвина возрастает. В [111] изучали повышение биодоступности гризеофульвина в
результате его совместной виброобработки со вспомогательными веществами (крахмал,
лактоза), используемыми при изготовлении стандартных таблеток препарата, а также с ПЭГ и
хитозаном. Показано, что увеличение биодоступности в результате виброобработки смесей
гризеофульвина с полимерами обеспечивается, в основном, увеличением константы скорости
всасывания и максимальной концентрации препарата в крови животных при небольших
изменениях константы скорости элиминации. При этом в случае механообработанных смесей
максимальная концентрация гризеофульвина в крови животных достигается за более короткое
время. Сравнение смесей гризеофульвина с ПЭГ, хитозаном и крахмалом показало, что природа
полимера не сильно влияет на степень увеличения биодоступности гризеофульвина после его
виброобработки с этими веществами. Увеличение биодоступности гризеофульвина после
виброобработки с крахмалом объяснено образованием физического комплекса, в котором
крахмал выступает в роли носителя, облегчающего растворение гризеофульвина и его
всасывание в кровь.
Круг используемых для солюбилизации труднорастворимых лекарственных веществ
носителей был значительно расширен в работах Каненивы и Икекавы [92, 95, 112-114]. В [95]
исследовано влияние механической обработки в стальной шаровой мельнице фенотиазина,
акридина, хлоранила и витамина К3 в смесях с ПВП на их растворимость и скорость
растворения. Предположено, что увеличение растворимости и скорости растворения
исследованных веществ связано с их диспергированием в полимере в виде мелких частиц.
Показано, что увеличение растворимости фенотиазина и акридина обусловлено, в основном,
уменьшением молекулярного веса ПВП при механической обработке, а увеличение
растворимости хлоранила и витамина К3 - взаимодействием их с ПВП. Исследовано влияние
механической обработки различного вида (в стальной шаровой мельнице, в автоматической
ступке и др.) на физико-химические свойства амобарбитала в смеси с целым рядом носителей
как органической, так и неорганической природы [92, 112-114]. Вещество становилось
39
рентгеноаморфным, если количество носителя было достаточно велико. Симбатно уменьшению
интенсивности рентгеновских пиков происходило уменьшение температуры плавления
амобарбитала в механически обработанных смесях. При этом бόльшую роль играл носитель,
чем вид механической обработки. Так, наибольший эффект был получен в случае оксида
кремния, сажи, активированного угля и этилцеллюлозы.
Для
объяснения
уменьшения
интенсивности
рентгеновских
линий
и
падения
температуры плавления лекарственных веществ в механически активированных смесях
предложены следующие возможные причины: i) большая часть частиц лекарственного
вещества в обработанной смеси имеет размеры менее 0,1 мкм; ii) поверхность частиц носителя
покрыта пленкой лекарственного вещества толщиной менее 0,1 мкм; iii) на поверхности частиц
лекарственного вещества, размеры которых могут быть больше 0,1 мкм в диаметре, образуется
толстый слой разупорядоченного вещества [92].
Показано [92], что в отсутствии носителей механическая обработка мало влияет на
растворение амобарбитала. В результате обработки амобарбитала в шаровой мельнице (100-200
ч) в присутствии декстрана 2000, МКЦ или метилцеллюлозы (МЦ) [113, 114] растворимость
амобарбитала увеличивалась, особенно в случае смеси с МЦ. Анализ ИК-спектров показал, что
в результате механической обработки происходит образование водородных связей между С=О
группами амобарбитала и ОН группами носителей, причем в случае с МЦ взаимодействие было
сильнее, чем с другими носителями. Отсутствие корреляции с величиной частиц амобарбитала
позволило авторам сделать вывод, что измельчение не является главным фактором, влияющим
на изменение растворимости амобарбитала. Увеличение растворимости происходило симбатно
росту аморфной части вещества, следовательно солюбилизация амобарбитала в результате
механической обработки с носителями связана с аморфизацией вещества. Однако наилучшие
результаты, полученные в случае использования МЦ, позволяют предположить, что именно
взаимодействие с носителем является одной из наиболее важных причин увеличения
растворимости при механической обработке. В случае с МЦ концентрация лекарственного
вещества в растворе не падала даже при длительном хранении раствора. Предположено, что
резкое увеличение растворимости амобарбитала после обработки с носителем связано со
стабилизацией аморфного состояния в результате взаимодействия компонентов.
Наличие взаимодействия компонентов было обнаружено также в случае механической
обработки смесей гексобарбитала с МКЦ [115]. С увеличением времени обработки росло
содержание аморфной части в веществе. Увеличение растворимости происходило параллельно
с взаимодействием компонентов. Предположено, что солюбилизация гексобарбитала связана со
стабилизацией аморфного состояния в результате взаимодействия с МКЦ.
Таким образом, высокая растворимость лекарственных веществ в воде при растворении
40
механически обработанных смесей обусловлена образованием аморфного состояния или
мелких частиц лекарственного вещества. Будет ли эта высокая растворимость держаться в
течение длительного времени, зависит от стабилизации аморфного состояния препарата в
водной суспензии в результате взаимодействия с носителем, которое достигается при
механической обработке.
Для объяснения природы ТДС в литературе предложено несколько моделей, включая
образование
эвтектических
смесей,
формирование
твердых
растворов,
распределение
лекарственного вещества в стеклообразной матрице в виде молекул, аморфных или
кристаллических частиц [116]. Тем не менее, несмотря на активное исследование ТДС
лекарственных веществ со вспомогательными веществами в последние десятилетия, в этой
области остаются еще нерешенные проблемы, среди которых можно выделить следующие
[117]:
- Структура ТДС: В большинстве случае еще не совсем ясно, как лекарственное вещество
распределено в матрице: мономолекулярно, в виде кристаллических или аморфных частиц,
упорядоченно или хаотически, взаимодействуя с матрицей (и каким образом) или в виде
индивидуальной фазы и т.п.
- Механизм увеличения растворимости: Существуют различные модели, описывающие
выделение лекарственных веществ из ТДС, которые справедливы для отдельных конкретных
случаев, и остается непонятным, возможно ли создание единой модели, охватывающей общие
закономерности растворения лекарственных веществ.
- Стабильность при хранении (изменение скорости растворения и растворимости ЛВ со
временем): Эта проблема связана с недостаточным пониманием механизма растворения.
- Корреляции in vitro/in vivo: Недостаток фармакологических исследований с использованием
ТДС и сопоставления их результатов с измерениями скорости растворения и растворимости in
vitro не позволяет сделать конкретных выводов об их взаимосвязи.
Из вышеприведенных примеров видно, что носители оказывают солюбилизирующее
влияние на труднорастворимые лекарственные вещества. Механохимические методы являются
перспективными для получения композитов лекарственных веществ с эксипиентами.
Получение ТДС «лекарственное вещество – носитель» методами совместного плавления и
совместной кристаллизации имеет свои недостатки: при нагревании до температуры плавления
некоторые препараты претерпевают нежелательные химические изменения, а при совместном
растворении могут возникнуть проблемы, связанные с удалением растворителя из смеси после
кристаллизации, образованием сольватов или плохой растворимостью носителя. Применение
механохимических методов позволяет избежать применения растворителей и нагревания
органических соединений до высоких температур, и, кроме того, дает возможность
41
использовать нерастворимые и тугоплавкие носители. Перечисленные выше проблемы в
области исследования ТДС актуальны и для механохимических методов. Хотя в ряде случаев
было показано, что на границе раздела «лекарственное вещество – носитель» возможен перенос
заряда и образование химических связей между компонентами, тем не менее, природа
получающихся при механической обработке композитов и процессы, протекающие на границе
раздела при совместном измельчении компонентов, изучены недостаточно.
1.4.5. Механизмы увеличения скорости растворения и растворимости лекарственных
веществ при растворении твердых дисперсных систем.
В качестве причин увеличения скорости растворения и растворимости лекарственных
веществ во многих работах выдвигаются следующие: диспергирование ЛВ в матрице носителя,
повышение смачиваемости ЛВ в присутствии полимера, аморфизация ЛВ, образование
молекулярных комплексов «ЛВ – носитель». Вместе с тем многие авторы признают, что
механизм выделения ЛВ из ТДС зависит от физических свойств носителя и лекарственного
вещества, а также метода приготовления [8, 117]. В частности, большую роль играет
растворимый или нерастворимый носитель использован для получения твердой дисперсии
[118].
В работе [119] получены модельные ТДС индометацина одновременно с нерастворимым
(этилцеллюлоза) и растворимым (ГПМЦ) в воде полимерами методом испарения растворителя.
Показано, что на механизм растворения оказывает влияние структура ТДС, которая зависит от
использования ГПМЦ в виде суспензии или раствора. Если ТДС содержит тонко
диспергированную ГПМЦ, однородно распределенную в структуре, выделение индометацина
идет одновременно с ГПМЦ по диффузионному механизму. Однако, если ГПМЦ в ТДС
содержится в виде частиц размером порядка нескольких десятых микрометра, выделение
индометацина идет как вместе с ГПМЦ, так и путем диффузии через нерастворимую матрицу.
При этом гидрофобное взаимодействие индометацина с этилцеллюлозой, по мнению авторов,
сильно замедляет растворение индометацина.
Накаи с соавторами [97] предположил, что в результате измельчения лекарственных
веществ с МКЦ механизм выделения ЛВ отличается от обычного механизма растворения. В то
время как при обычном растворении только молекулы, находящиеся на границе «твердое тело –
вода» могут переходить в раствор, в случае механически обработанных смесей вода ослабляет
водородные связи между молекулами МКЦ и облегчает выделение молекул лекарственных
веществ из матрицы.
Относительно
механизма
увеличения
скорости
растворения
и
растворимости
лекарственных веществ в случае ТДС с растворимыми полимерами в
42
[116, 117]
рассматривается несколько возможностей. Во-первых, уменьшение размера частиц и
отсутствие агрегации ведут к увеличению поверхности растворяемого вещества. Присутствие
носителя может также способствовать смачиваемости. Во-вторых, повышенная растворимость
и скорость растворения могут быть связаны с образованием растворимого комплекса «ЛВ –
носитель» или с изменением физических свойств ЛВ в результате понижения степени
кристалличности или образования иной полиморфной модификации. В то же время ряд
экспериментальных результатов показал, что скорость растворения зависит от природы
носителя, а, точнее, от его скорости растворения – это так называемое «растворение,
контролируемое носителем» (carrier-controlled dissolution) [120]. Данная модель, основанная на
представлениях Хигучи [121], предполагает следующее. В двухкомпонентной системе каждый
компонент, в соответствии с уравнением Нойеса – Витни, растворяется со скоростью,
пропорциональной его растворимости и коэффициенту диффузии. Однако межфазный слой
между фронтом растворения и растворителем будет обедняться относительно более
растворимого компонента, что приведет к созданию поверхностного слоя, обогащенного
другим компонентом, через который и должны диффундировать компоненты, прежде чем
перейти в объем растворителя. Модель предсказывает, что компонент А будет образовывать
поверхностный слой, когда
NA / NB > (DA CSА) / (DB CSB),
(7)
где N – соотношение компонентов А и В. В этих условиях скорости растворения будут
описываться уравнениями (8) и (9):
GA = (DA CSA) / h
(8)
GB = (NB / NA) GA,
(9)
где G – скорость растворения на единицу поверхности, h – толщина диффузионного слоя.
Другими словами, скорость растворения минорной компоненты будет определяться скоростью
растворения компонента, присутствующего в избытке. В случае ТДС, если лекарственное
вещество выступает как минорный компонент (что часто и бывает), его растворение будет
определяться
поведением
носителя.
Действительно,
некоторые
системы
проявляют
контролируемое носителем растворение, по крайней мере, при небольших содержаниях ЛВ:
скорость их выделения не зависит от свойств ЛВ (размера, формы частиц и др.). С другой
стороны, известны системы, где поведение зависит от свойств ЛВ даже при небольших
содержаниях – «растворение, контролируемое лекарственным веществом» (drug-controlled
dissolution) [122]. Крейг [117] попытался объединить эти 2 механизма. Его модель базируется на
предположении, что на поверхности растворяющегося вещества образуется диффузионный
слой, который представляет собой концентрированный раствор полимера, через который ЛВ
должно пройти, прежде чем попасть в объем раствора. Реализация вышеуказанных механизмов
43
зависит от растворимости ЛВ в этом слое. В случае, когда растворение контролируется
носителем, ЛВ быстро растворяется в этом слое, и процесс лимитируется растворением самого
полимера. В случае растворения, контролируемого лекарственным веществом, ЛВ переходит в
этот слой медленно в виде частиц, не образуя раствора. Растворение в этом случае будет
зависеть от свойств ЛВ: размера и формы частиц, их смачиваемости и т.д. По какому
механизму пойдет растворение, зависит, таким образом, от способности ЛВ растворяться в
концентрированном растворе полимера.
Видно, что в этих моделях не учитывается взаимодействие между лекарственным
веществом и носителем. Однако при механической обработке довольно часто наблюдается
взаимодействие компонентов с образованием молекулярных комплексов. Душкин с соавторами
[123] предложил учитывать комплексообразование между ЛВ и полимером для объяснения
повышенной концентрации ЛВ в растворе. Процессы растворения и комплексообразования
малорастворимых ЛВ могут быть описаны уравнениями:
ЛВтв  ЛВр,
(10)
ЛВр + Кр  (ЛВ·К)р
(11)
Кк = [(ЛВ·К)р] / [ЛВр] [Кр],
(12)
где ЛВтв – твердая кристаллическая фаза ЛВ, находящаяся в равновесии с раствором; ЛВр –
лекарственное
вещество,
комплексообразователь
находящееся
в растворе
в
растворе
в свободном виде;
в
свободном
(ЛВ·К)р –
виде;
Кр
–
комплекс ЛВ и
комплексообразователя в растворе; Кк – константа образования межмолекулярного комплекса.
Величина ЛВр соответствует равновесному (термодинамическому) значению растворимости в
отсутствие комплексообразования. При комплексообразовании общая концентрация ЛВ в
растворе равна сумме концентраций свободного ЛВ и ЛВ, находящегося в составе комплексов:
СЛВ = [ЛВр] + [(ЛВ·К)р].
(13)
Таким образом, достигаемая суммарная концентрация ЛВ в водном растворе в
присутствии комплексообразователя значительно превышает термодинамически равновесную
растворимость ЛВ. Данная модель имеет отношение к системам, в которых лекарственное
вещество образует комплекс с носителем в растворе. Модель, хотя и позволяет объяснить
увеличение растворимости ЛВ в случае ТДС с водорастворимым полимером, не учитывает то,
что ЛВ при механической обработке может переходить в аморфное состояние, скорость
растворения и растворимость которого превышают таковые для кристаллического ЛВ, а также
может образовывать растворимые или нерастворимые в воде комплексы за счет распределения
ЛВ в носителе и взаимодействия ЛВ с носителем на поверхности частиц.
Мошарраф с соавторами [60, 124] рассмотрели связь между разупорядочением
структуры на поверхности твердых тел, возникающей в результате каких-либо технологических
44
операций, в том числе механической активации, и повышением растворимости лекарственных
веществ. Схематически модель представлена на рис. 1.8 [124].
Количество лекарственного вещества
(т.е. концентрация дисперсии)
Рис. 1.8. Схема, иллюстрирующая возможные профили для кажущейся растворимости (Сs) ЛВ
как функции количества ЛВ и степени разупорядоченности поверхности: 1 - полностью
упорядоченная, 2 - полностью разупорядоченная, 3 и 4 - кристаллическое ядро окружено
толстым и тонким разупорядоченным слоем, соответственно, 5 и 6 – на поверхности
присутствуют упорядоченные и разупорядоченные области. Стрелки отмечают начальную
часть плато [124].
Предположено, что может существовать несколько плато, на которые выходит
концентрация ЛВ в растворе. Профили 1 и 2 - гипотетические и относятся к растворению,
соответственно, полностью упорядоченного кристаллического твердого тела и аморфного
вещества. Эти плато достигаются независимо от количества вещества, добавленного к
растворителю. Однако, когда кристаллическая и аморфная фазы сосуществуют в твердом теле,
на уровень плато влияет соотношение фаз на поверхности частиц, и концентрация в растворе
зависит
от
количества
вещества,
добавленного
к
растворителю.
Если
внешний
разупорядоченный слой непрерывен, и концентрация ЛВ в растворителе достаточно высока
(рис. 1.8, профили 3 и 4), кажущаяся равновесная растворимость будет определяться только
разупорядоченной фазой и достигнет профиля полностью аморфного ЛВ. Если поверхность
частиц частично кристаллическая и частично аморфная (рис. 1.8, профили 5 и 6), некоторая
площадь кристаллической структуры будет доступна растворителю, даже если большое
количество ЛВ добавлено. Уровень плато будет промежуточным между соответствующим
полностью
кристаллическому
и
полностью
аморфному
состояниям.
Раствор
будет
одновременно в равновесии с кристаллической и разупорядоченной частями поверхности.
45
Таким образом,
«кажущаяся» растворимость изменяется в зависимости от степени
разупорядочения.
В [36] рассмотрено, как влияет на растворение, находится ЛВ в кристаллическом,
нанокристаллическом или аморфном состоянии. Действительно, при контакте с растворителем,
после того как стабилизирующее действие носителя исчезает (с разной скоростью, в
зависимости
от
носителя),
ЛВ
начинает
растворяться,
и
возможно
образование
макрокристаллов и/или нового полиморфа. Т.к. растворимость ЛВ зависит от радиуса кристалла
(аморфную фазу можно рассматривать как кристалл исчезающего радиуса) процесс выделения
происходит, как если бы ЛВ характеризовалось зависящей от времени растворимостью. Одно
из наиболее распространенных уравнений для описания этого поведения [125]:
Сs(t) = (Ca,nc - Cmc ) e(-Kt) + Cmc ,
(14)
где Сs – зависящая от времени t растворимость лекарственного вещества; К – константа
рекристаллизации;
Ca,nc
–
растворимость
лекарственного
вещества
в
аморфном
и
нанокристаллическом состояниях; Cmc – растворимость макрокристаллов. Это уравнение
показывает, что в начале (t=0) Сs равно Ca,nc, а затем экспоненциально уменьшается до Cmc.
Очевидно, что это уравнение выполняется также для растворения макрокристаллов, которые не
подвергаются рекристаллизации. Действительно, положив К = ∞, С s = Cmc, общее уравнение
становится:
Ca,nc
t
  Kta,nc (Cs (t )  C ) ,
(15)
где К - константа растворения аморфного или нанокристаллического ЛВ.
Таким образом, существует три типа растворения: первый относится к аморфному ЛВ,
второй – к нанокристаллическому, третий – макрокристаллическому. Вклад каждого в
растворение зависит от относительного содержания аморфной, нанокристаллической и
макрокристаллической частей. Объединение уравнения (15) с уравнением взаимодействия ЛВ носитель
и
диффузией
математическую
модель.
ЛВ
через
Благодаря
полимерную
переходу
сеть
должно
аморфного
ЛВ
дать
в
окончательную
более
стабильную
макрокристаллическую форму, что означает уменьшение растворимости, концентрационная
кривая выделения может иметь максимум, за которым следует уменьшение концентрации в
растворе.
Анализ имеющихся в литературе данных показывает, что на сегодняшний день не
существует единой модели, описывающей выделение лекарственного вещества в раствор из
твердой дисперсной системы. Существующие модели описывают различные конкретные
случаи, отвечающие разному строению полученных ТДС. Принимая во внимание многообразие
физических форм и природы ТДС, в том числе с учетом использования как растворимых, так и
46
нерастворимых, в воде носителей, можно предположить, что, действительно, для различных
случаев необходимы свои модели. Хотя, в принципе, все системы (или, что более вероятно,
группы из них) должны иметь общие черты, и возможно создание единой модели,
охватывающей общие закономерности растворения лекарственных веществ.
1.4.6. Создание гибридных органо-неорганических материалов на основе лекарственных
веществ и неорганических соединений.
В последнее время большую популярность приобретают гибридные материалы,
сочетающие в себе одновременно неорганическую матрицу-носитель и физиологически
активное органическое вещество. Эти материалы могут быть широко использованы в
фармации, в том числе и для разработки средств адресной доставки, подразумевающей
направленный
транспорт
лекарственного
вещества.
Неорганические
носители
имеют
преимущество по сравнению с традиционными полимерными матрицами, если учесть, что
последние не всегда могут быть использованы в медицине из-за крупных размеров или
биологической несовместимости [126].
В настоящее время гибридные материалы с использованием оксидов железа в качестве
магнитных носителей применяются при диагностировании и лечении онкологических
заболеваний
[127].
Для
уменьшения
токсичности,
достижения
биосовместимости,
контролируемого высвобождения, предотвращения быстрого выброса ЛВ в начальный момент
времени, создаются так называемые материалы «ядро-оболочка», представляющие собой
неорганический носитель, покрытый пленкой полимера [127, 128]. В качестве полимеров
используются ПЭГ, декстран, хитозан, ПВП и другие [127]. Лекарственное вещество образует
ковалентные или водородные связи с полимером или фиксируется на поверхности частиц за
счет физических взаимодействий. Скорость высвобождения препарата из таких систем может
контролироваться также внешними факторами, такими как влажность, рН, наличие энзимов.
Такие системы обладают рядом преимуществ, особенно в тех случаях, когда необходим
контролируемый инъекционный ввод лекарства.
Введение в состав препаратов ионов некоторых металлов, таких как Cu2+, Co2+, Cd2+,
Zn2+, позволяет увеличить их терапевтическую активность, например, противовоспалительную,
или уменьшить их побочный эффект со стороны желудочно-кишечного тракта [129].
В последнее время ведутся разработки нанопористых мембран на основе оксида
алюминия с модифицированной органическими соединениями поверхностью, имеющих
избирательное сродство к определенным группам соединений и их производным [130].
В качестве вспомогательного вещества и носителя широко используется диоксид
кремния [131-133]. Путем нагревания до температуры плавления индометацина была получена
47
порошковая форма стеклообразного лекарственного вещества, диспергированного в силикагеле
[131]. При ее растворении в воде концентрация индометацина в растворе значительно
превышала растворимость исходного ЛВ. ТДС индометацина с пористым силикагелем были
получены путем распыления раствора [132] и использованы для приготовления таблеток с
добавлением манитола и ГПМЦ. Скорость выделения индометацина была выше в случае
таблеток, содержащих ТДС, чем физическую смесь компонентов. Проведено сравнение свойств
ТДС индометацина с пористым (Силисия 350) и непористым (Аэросил 200) силикагелем.
Индометацин находился в аморфном состоянии независимо от вида силикагеля и не
кристаллизовался в течение 2 месяцев, однако скорость растворения в случае пористого
силикагеля была выше, чем для непористого. То же наблюдалось в [133] для других
лекарственных веществ.
Механическая обработка органических соединений с оксидами металлов приводит к
различного рода их взаимодействиям и изменению свойств обоих компонентов [16]. Например,
при обработке индометацина с оксидом кремния образуются мостиковые связи С-О-Si между
ОН группами индометацина и кислородом оксида, что было подтверждено с помощью метода
РФЭС [134]. Может наблюдаться также анионный обмен в оксиде металла, а именно: обмен
кислорода с азотом, углеродом, серой или галогеном. Так, замещение кислорода фтором в TiO2
при
его
совместной
обработке
с
политетрафторэтиленом
приводит
к
образованию
локализованных в приповерхностном слое искаженных октаэдров TiO6-nVn, где Vn –
кислородная вакансия, и обмену кислорода на фтор [135]. То же наблюдалось при
механической обработке SnO2 c поливинилиденфторидом и было подтверждено методом РФЭС
[16]. Образование дефектов в оксидах при механической обработке с органическими
веществами приводит к изменению их реакционной способности, что важно для использования
в дальнейших процессах.
Создание средств адресной доставки лекарственных препаратов для направленного
транспорта
ЛВ
в
очаг
развития
патологического
процесса
позволяет
уменьшить
терапевтическую дозу и добиться повышения эффективности лекарственной терапии. Адресная
доставка обеспечивает более эффективное действие лекарственного средства и сохраняет
окружающие здоровые ткани. Кроме того, многие лекарственные препараты дороги, а механизм
такой доставки позволяет снизить объемы веществ, делая процесс лечения дешевле. Для
доставки лекарств должны использоваться частицы размером 10-100 нм [127], однако могут
использоваться и довольно крупные (но не более 500 нм) частицы [136]. Слизистый барьер,
защищающий организм от инородных частиц, имеет ячейки минимум 500 нм, через которые
могут
быстро
проникать
соответствующими
частицы
полимерами.
размерами
Например,
48
даже
покрытие
500
нм,
частиц
если
они
покрыты
полиэтиленгликолем
препятствует их прилипанию к слизи, и они могут свободно распространяться [137]. Это может
расширить возможности доставки лекарств и антител через слизистые оболочки человеческого
тела.
Известны разные методы получения магнитных носителей. Однако в большинстве
случаев они неприемлемы из-за различного рода недостатков. Так, например, в методе,
описанном
Жанг
с соавторами
[138],
на
поверхность
предварительно
полученного
высокодисперсного феррита магния методом соосаждения из растворов солей нанесен двойной
гидроксид Mg-Al, интеркалированный анионами аминосалициловой кислоты. Недостатками
данного метода является то, что двойной гидроксид может быть использован в качестве
носителя только анионов органических кислот; его образование происходит не только на
поверхности магнитной фазы, но и в объеме раствора; при соосаждении образуются отходы
водных растворов солей, которые требуют дополнительной утилизации. Известен другой
способ получения магнитного носителя [139], который включает в себя смешение водных
растворов солей двух- и трехвалентного железа в щелочной среде, отделение выпавшего осадка
магнетита, его высушивание и обработку гидроксикислотами, а затем щелочными агентами, с
образованием водорастворимых комплексов. Предлагаемый метод является достаточно
сложным и может быть использован для нанесения на поверхность органических молекул
только из класса органических оксикислот. В [140] суперпарамагнитные наночастицы оксида
железа и противоопухолевого препарата гидрохлорида доксорубицина были инкапсулированы
в наночастицы сополимера поли(D,L-молочной-со-гликолевой кислоты) и ПЭГ методом
двойной эмульсии. Водный раствор доксорубицина эмульгировали в дихлорметане, в котором
были растворены сополимер и магнитные наночастицы, с помощью ультразвука. Затем
полученную эмульсию переносили в водный раствор поливинилового спирта, и эту смесь
обрабатывали ультразвуком. Наночастицы извлекали с помощью центрифугирования и
промывали деионизированной водой. Тесты на цитотоксичность показали, что магнитные
наночастицы Fe3O4 - ПМГК : ПЭГ4000 нетоксичны и являются биосовместимыми.
Альтернативным методом получения магнитных носителей, в частности, и гибридных
органо-неорганических материалов вообще, является механохимический метод, в котором для
получения композита, содержащего высокодисперсные частицы неорганической (в частности,
магнитной) фазы с распределенной по её поверхности органическим веществом, используется
механическая активация смеси, содержащей неорганический материал и молекулярный
кристалл. Глядя на вышеперечисленный спектр методов получения магнитных носителей,
учитывая их недостатки, перспектива механохимического метода очевидна.
49
1.4.7. Механохимический синтез смешанных кристаллов лекарственных веществ с
органическими веществами.
1.4.7.1. Терминология и определение.
Несмотря на то, что смешанные кристаллы известны уже давно [141], в настоящее время
в литературе, посвященной смешанным молекулярным кристаллам, используется также и
новый термин - «со-кристаллы» (co-crystals). При этом активно обсуждается вопрос о том, что
такое «cо-кристалл» и какой класс соединений можно рассматривать как со-кристаллы. В
научной литературе существуют различные определения того, что является со-кристаллом
(табл. 1.3), однако общим для них является то, что со-кристаллы – это кристаллические
материалы,
составленные,
по
крайней
мере,
из
двух
различных
компонентов
(многокомпонентные кристаллы).
Таблица 1.3. Определения смешанных кристаллов.
«Молекулярный комплекс, который состоит из двух или более различных
молекул в одной и той же кристаллической решетке».
«Многокомпонентные твердофазные объединения из двух или более
соединений, удерживающихся вместе одним или комбинацией нескольких
типов межмолекулярных взаимодействий».
Childs S.L.
«Кристаллический материал, изготовленный из двух или более компонентов,
[144]
как правило, в стехиометрическом соотношении, каждый компонент является
атомом, ионным соединением или молекулой».
Aakeroy C.B. «Соединения, построенные из отдельных нейтральных молекулярных
[145]
твердых веществ всех видов, содержащих ионы, в том числе комплексные
ионы переходных металлов»; «из реагентов, которые являются твердыми
веществами в условиях окружающей среды»; «структурно однородный
кристаллический материал, который содержит два или более нейтральных
строительных блока, которые находятся в определенных стехиометрических
количествах».
Bond A. [146] «Синоним многокомпонентных молекулярных кристаллов».
Jones W.
«Кристаллический комплекс из двух или более нейтральных молекул,
[147]
связанных друг с другом в кристаллической решетке путем нековалентных
взаимодействий, в том числе, водородной связью».
Zaworotko
«Смешанные кристаллы образуются между молекулярным или ионным АФИ
M.J. [148]
и дополнительным компонентом, который является твердым в условиях
окружающей среды».
Stahly G.P.
[142]
Nangia A.
[143]
Мнение относительно того, что представляет собой каждый из компонентов, может
резко различаться, например, твердый, жидкий или газ, нейтральный или ион и т.д., и это, как
правило, то, из-за чего возникают различия в определениях. В некоторых случаях сложно точно
определить положение атомов водорода в со-кристаллах, содержащих водородные связи, даже
при использовании современного оборудования (например, из-за невозможности вырастить сокристалл
или
из-за
низкого
качества
выращенных
кристаллов).
Граница
между
многокомпонентным молекулярным кристаллом и ионным кристаллом может быть весьма
50
расплывчата. В литературе описано много примеров, когда атом водорода может изменять
положение вдоль водородной связи. Один из таких примеров – это смешанный кристалл
мочевины с фосфорной кислотой [149]. При низких температурах соединение имеет ионный
характер, тогда как при более высоких – атом водорода смещается к центру водородной OH…O связи, делая ее симметричной, и назвать соединение «солью» становится затруднительно.
Примеры, когда переход в ряду родственных соединений от явных солей к со-кристаллам, в
которых компонентами являются нейтральные молекулы, не является резким, достаточно
многочисленны [150].
Термин «фармацевтический со-кристалл» получил широкое распространение и обычно
применяется, когда активный фармацевтический ингредиент (АФИ) является одним из
компонентов многокомпонентного кристалла [148]. Фармацевтические смешанные кристаллы
представляют собой сравнительно новый класс соединений. Они привлекательны тем, что, вопервых, позволяют значительно дополнить количество твердых форм, существующих для
определенного АФИ (соли, полиморфные модификации, аморфные формы, гидраты/сольваты),
а, во-вторых, улучшить некоторые физические свойства препарата, являющиеся клинически
важными, например, растворимость, скорость растворения. Смешанные кристаллы могут,
кроме того, иметь улучшенные технологические свойства – лучше кристаллизоваться,
фильтроваться, обладать пониженной гигроскопичностью и повышенной устойчивостью при
хранении. Есть несколько причин, почему со-кристаллизация может быть привлекательней, чем
солеобразование, для фармации. Первая, и наиболее очевидная, - это универсальность подхода.
Образование со-кристалла зависит только от того, подходят ли друг другу АФИ и со-формер,
тогда
как
образование
определяемым
разницей
фармацевтически
соли
рКа
приемлемых
ограничивается
AФИ
и
кислотно-щелочным
потенциального
соединений,
которые
взаимодействием,
солеобразователя.
могут
быть
Количество
использованы
для
сокристаллизации, значительно больше, чем для образования солей, и молекулы без видимых
фрагментов протонирования или депротонирования можно рассматривать в качестве
кандидатов для со-кристаллизации с АФИ [151]. Кроме того, смешанные кристаллы менее
уязвимы для юридических “ловушек” при патентовании, по сравнению с полиморфными
формами и гидратами АФИ [152].
1.4.7.2. Изменение физико-химических свойств лекарственных веществ в смешанных
кристаллах.
Приведем несколько примеров, когда физико-химические свойства АФИ были
улучшены путем формирования со-кристаллов.
При разработке лекарственных препаратов важным параметром является стабильность
51
при хранении, в частности, устойчивость к влажности окружающей среды. Так, для кофеина,
который, как известно, легко образует гидраты при воздействии паров воды [153], стояла задача
синтезировать со-кристалл, который был бы стабильным во влажных условиях [154]. Было
синтезировано шесть со-кристаллов: кофеин/щавелевая кислота 2:1, кофеин/малоновая кислота
2:1, кофеин/малеиновая кислота 2:1 и 1:1, две формы кофеин/глутаровая кислота 1:1. Образец
кофеин/щавелевая кислота 2:1 оказался стабильным при любых значениях относительной
влажности в течение 7 недель. Такие же исследования были проведены в отношении сокристаллов теофиллина с щавелевой, малоновой, малеиновой и глутаровой кислотами [155].
Со-кристаллы теофиллин/щавелевая кислота 2:1 показали лучшую физическую стабильность,
чем теофиллин. Предполагается, что стабильность в со-кристаллах теофиллина является
результатом
межмолекулярного
(молекулярная
упаковка)
и
внутримолекулярного
(конформационные изменения) факторов.
Одной из основных причин использования со-кристаллов в фармации является
увеличение растворимости труднорастворимых соединений. Три со-кристалла итраконазола (с
янтарной, L-яблочной, L-винной кислотами) показали от 4-х до 20-ти кратного увеличения
растворимости относительно кристаллического итраконазола [156]. Со-кристалл (2-[4-(4-хлор2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамид) - глутаровая кислота проявил значительное
увеличение скорости перехода АФИ в раствор [157]. В [158] показано, что получение
смешанных кристаллов экземестана с малеиновой кислотой и ацетата мегестрола с сахарином
повышает скорость растворения ЛВ по сравнению с исходными препаратами. Предполагают,
что это связано с уменьшением частиц во время распада со-кристалла в растворе.
1.4.7.3. Методы получения и модели образования смешанных кристаллов.
К настоящему времени описано много методов получения смешанных кристаллов:
совместное плавление, со-кристаллизация из раствора, со-кристаллизация с использованием
сверхкритической жидкости, под воздействием ультразвука, а также совместное растирание
компонентов в ступке [159].
Нами было предпринято детальное исследование применения различных методов для
получения со-кристаллов пироксикама с использованием серии из двадцати карбоновых кислот
[160]. Были получены 43 различные кристаллические формы, из них 35 – новые. Использовали
шесть различных методов кристаллизации (плавление, испарение растворителя, быстрое
охлаждение раствора, медленное охлаждение раствора, высаливание, механическая обработка)
и пять растворителей. Наиболее эффективной для получения со-кристаллов оказалась
совместная механическая обработка компонентов с добавлением небольшого количества
растворителя;
кристаллизация
испарением
52
растворителей
давала,
как
правило,
многокомпонентные смеси (рис. 1.9). При кристаллизации путем охлаждения горячих
растворов или высаливания часто образовывались сольваты и гидраты. Таким образом,
механохимический метод оказался наиболее перспективным для скрининговых исследований
получения со-кристаллов, по крайней мере, в данной системе.
Рис.
1.9.
Результаты
кристаллизации
Количество кристаллических форм
распределение
Охлаждение
расплава
(вверху)
по
сои
получаемым
Гидрат пироксикама
формам в зависимости от метода и
Пироксикам
Со-кристалл
использованного
растворителя
(внизу); a - эквимолярная смесь,
b - 1:1 (масс.) (1 - этанол,
2 - ацетон, 3 - ацетонитрил,
4 – ТГФ, 5 - хлороформ) [160].
Испарение
растворителя
Быстрое
охлаждение
раствора
Медленное
охлаждение
раствора
Высаливание из
раствора
Механическая
обработка с
добавлением
растворителя
Несмотря на то, что метод получения смешанных кристаллов посредством совместного
растирания компонентов (“co-grinding”) в последнее время используется часто, он остаётся
наименее понятым в плане реализующихся при этом механизмов.
Махешвари с соавторами [161] показали, что в системах «карбамазепин – никотинамид»
и «карбамазепин – сахарин» образование со-кристаллов возможно при простом смешении
реагентов. Расчет свободной энергии образования (-4,8 и -5,1 кДж/моль для со-кристаллов с
никотинамидом и сахарином, соответственно) подтверждает, что образование со-кристаллов
является термодинамически выгодным. Механическая активация компонентов по отдельности
приводит к увеличению скорости образования смешанных кристаллов с 80 до 12 дней. Это
может быть связано с разупорядочением кристаллической решетки и увеличением площади
поверхности активированных реагентов. Увеличение температуры и влажности атмосферы
также приводит к увеличению скорости процесса.
Фришич и Джонс в одном из своих обзоров [162] попытались систематизировать
накопленные сведения и представить возможные механизмы формирования смешанных
кристаллов механохимическим путем. Ими были рассмотрены как механизмы, реализующиеся
на макроскопическом
уровне
(изменения, происходящие в объеме при
растирании
компонентов), так и механизмы на микроскопическом уровне, включающие формирование
супрамолекулярных связей и синтонов [163].
53
В настоящее время существует два различных метода механохимического синтеза
смешанных кристаллов: 1) совместное растирание компонентов в отсутствии растворителя в
ступке или при механической обработке в шаровой или вибрационной мельницах; 2)
совместное
растирание
с
добавлением
небольшого
нестехиометрического
количества
растворителя («solvent-drop co-grinding»). Оба подхода являются высокоэффективными
методами
скрининга
получения
со-кристаллов,
солей,
полиморфных
модификаций
фармацевтических веществ. Прежде всего, потому, что механохимический скрининг
фармацевтических со-кристаллов позволяет получать несколько продуктов по сравнению с сокристаллизацией из раствора. При этом механохимическая со-кристаллизация с добавлением
небольшого количества жидкости приводит к большему выходу продукта, чем при
механохимической со-кристаллизации всухую, где образование со-кристалла может вообще не
наблюдаться. Продукт, полученный при сухой механохимической со-кристаллизации, содержит
значительное количество аморфной фазы (>30 %), в то время как при механохимической сокристаллизации с добавлением небольшого количества жидкости обычно получается хорошо
окристаллизованный продукт, подходящий для структурной характеризации порошковым
методом [38].
Для описания процессов, происходящих на макроскопическом уровне при механической
обработке в отсутствии растворителя, сложно предложить единственный механизм. Напротив,
могут реализовываться различные механизмы, в частности, образование смешанного кристалла
может происходить благодаря улучшенной молекулярной диффузии при образовании
эвтектической смеси компонентов или аморфного состояния [162]. При растирании с
небольшим количеством растворителя последний играет каталитическую роль, и его
количество не уменьшается в ходе реакции, за исключением случаев испарения и случаев,
когда молекулы растворителя способны встраиваться в структуру. В настоящее время не совсем
ясно, как именно жидкая фаза содействует протеканию реакции. В некоторых случаях
предполагается, что небольшое количество жидкости просто обеспечивает среду для диффузии
молекул. С другой стороны, было показано, что на протекание механохимической сокристаллизации сильное влияние оказывает природа растворителя [162].
Предположение, что продукты, образующиеся при совместном растирании компонентов
в присутствии растворителя, не зависят от химической природы этого растворителя,
подтверждается анализом трехкомпонентных фазовых диаграмм, включающих никотинамид,
коричную кислоту и воду или метанол в качестве растворителя, проведенным Чиарелла с
соавторами [164] (рис. 1.10). Данный анализ также объясняет сложности, возникающие при
получении смешанных кристаллов из растворов. При использовании растворителя, в котором
растворимость исходных компонентов сильно различается, кристаллизуются индивидуальные
54
компоненты, в то время как из раствора, в котором оба компонента растворимы примерно
одинаково, как правило, кристаллизуется смешанный кристалл. Совместное растирание
компонентов с небольшим количеством растворителя соответствует области диаграммы с
низким содержанием растворителя, при этом со-кристалл является наиболее термодинамически
стабильной фазой. Таким образом, растворитель не играет значительной роли в формировании
продукта, и по этой причине может рассматриваться как компонент, позволяющий повысить
молекулярную диффузию.
В качестве примера можно привести также смешанный кристалл теобромина и
малоновой кислоты, который невозможно вырастить из раствора из-за низкой растворимости и
быстрого выпадения в осадок теобромина, в то время как совместное растирание с каплей
растворителя приводит к образованию со-кристалла [165].
Рис.
1.10.
Фазовые
диаграммы
для
трехкомпонентных систем: а) компоненты
имеют
схожие
растворимость
растворимости,
компонентов
в
б)
данном
растворителе сильно различается.
Тёмная область - получение со-кристаллов
при совместном растирании с добавлением
небольшого количества растворителя, светлая
– получение со-кристаллов из раствора [164].
То, что природа растворителя может, напротив, иметь сильное влияние на протекание
механохимической со-кристаллизации, было проиллюстрировано Брага с соавторами [166] для
смеси пимелиновой кислоты и 1,1’-бис-(4-пириди)ферроцена. При отсутствии паров
растворителя образования смешанного кристалла не наблюдалось, однако выдерживание смеси
реагентов в парах дихлорметана, хлороформа, диэтилового эфира, нитрометана и этиллактата
55
приводило к образованию смешанного кристалла со стехиометрией 1:1, в то время как в парах
метанола, этанола, воды и изопропанола получали соль пиридина со стехиометрией 1:2.
Как было сказано выше, на сегодняшний день роль растворителя при механохимическом
синтезе со-кристаллов не совсем ясна. Фришич и соавторы [167] сравнивали продукты,
получаемые при совместном растирании и при ультразвуковом воздействии. В качестве
модельных систем были использованы со-кристаллы теофиллина и кофеина с L-малоновой и Lвинной кислотами. Для интерпретации результатов использовали параметр η – отношение
объема растворителя к массе образца. Совместное растирание проводили с добавлением
растворителей различной полярности при η=0.25 и η=10 мл/мг. Оказалось, что при низких
значениях η<0.05 мл/мг скорость образования смешанных кристаллов зависит от выбора
растворителя и повышается с увеличением η. Ключевым моментом было то, что образование
смешанных кристаллов наблюдалось только в случаях, когда оба компонента образуют
насыщенный раствор. Была предложена схема реакции (схема 1.1), в которой А, В компоненты, АВ – со-кристалл.
Атв
[А]раствор
Втв
+ [В]раствор
ABтв
Схема 1.1. Схема реакции образования со-кристалла.
Рассмотрим случай, когда растворимости А и В в данном растворителе близки. Если
концентрация А упадет ниже точки насыщения (например, при добавлении растворителя),
равновесие будет смещаться в сторону распада со-кристалла. Концентрация В при этом будет
также увеличиваться. Во втором случае, допустим, что растворимость одного компонента
(например, В) значительно ниже растворимости другого. Тогда состав твердой фазы будет в
значительной степени зависеть от количества растворителя. Если концентрация А будет ниже
точки насыщения, то равновесие сместится в сторону растворения АВ. Однако, так как
растворимость В значительно ниже, чем растворимость А, то при растворении АВ
концентрация В будет быстро достигать точки насыщения, и последующее растворение
приведет к выпадению фазы В, в результате чего твердый продукт будет представлять собой
смесь со-кристалла АВ и фазы В. Существует предельное значение η’, выше которого будет
получаться либо смесь со-кристалла с исходным компонентом, либо образование смешанного
кристалла не будет происходить:
56
А' 
xA
1000

xA  yB Aр
(16).
Здесь предполагается, что А имеет большую растворимость, чем В; x,y – стехиометрические
коэффициенты, Ар – растворимость А; А, В – молекулярные массы компонентов, образующих
со-кристалл. Данное соотношение является приближённым и может быть полезным для
определения диапазона объемов растворителя и значений η, при которых вероятно образование
со-кристаллов в реакциях, идущих через промежуточную жидкую фазу. Справедливость
данного соотношения можно видеть на примере со-кристаллизации кофеина и L-винной
кислоты из трифторэтанола [38]. Рассчитанное значение η’ = 1,77 мл/мг. Сокристаллизация при
η=0.25 мл/мг дает чистый со-кристалл, при η=2 мл/мг образуется смесь со-кристалла и Lвинной кислоты, при η>2 мг/мл формирование со-кристалла не происходит. Таким образом, для
каждой системы существует диапазон значений отношения объёма растворителя к массе
образца η, приемлемых для формирования смешанного кристалла.
В литературе описано уже много примеров влияния растворителя на образование
смешанных кристаллов при механической обработке, однако единого мнения о механизме этого
влияния не существует. Не исключено, что в разных конкретных системах реализуются
различные механизмы.
Следует отметить, что механохимический метод является быстрым, эффективным и
недорогим для скрининга образования смешанных кристаллов. Он также менее экологически
вредный, т.к. используются небольшие объёмы растворителей, в сравнении с такими методами,
как кристаллизация из раствора или из суспензий [168]. Кроме того, по сравнению с другими
методами, он позволяет получить наибольшее количество со-кристаллов и полиморфных
модификаций ЛВ.
1.5. Сведения о структуре и физико-химических свойствах использованных в работе
лекарственных веществ.
1.5.1. Парацетамол.
Парацетамол (другие названия - ацетаминофен, п-гидроксиацетанилид; торговые
названия - «Ацетофен», «Панадол» и др.) является широко распространённым ненаркотическим
анальгетиком и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных
препаратов, утверждённый распоряжением Правительства РФ от 30 июля 2012 г. № 1378-р.
При нормальных условиях стабильной является моноклинная модификация (форма I),
которую получают кристаллизацией из водного раствора [169] или других растворителей [170,
171]. Метастабильная ромбическая модификация (форма II) может быть получена медленным
испарением раствора парацетамола в этаноле [172, 173] или из расплава закалкой [174].
57
Описана еще одна метастабильная форма парацетамола - форма III [174, 175], получающаяся
также из расплава. Кристаллическая структура формы I описана в [169, 176], формы II - в [172,
173]. Кристаллическая структура формы III долгое время не была определена вследствие ее
нестабильности, но недавно предложена структура этой модификации на основе порошковых
дифракционных исследований [177].
Термодинамические
исследования
показали,
что
независимо
от
температуры
моноклинная и ромбическая формы стабильны, соответственно, при нормальном и
повышенном давлении [178], и связаны между собой монотропно [179].
Форма II может быть подвергнута прямому прессованию и является более растворимой
[173, 174, 180], поэтому значительные усилия затрачиваются на разработку доступных способов
получения ромбического парацетамола. Известно [175, 180, 181], что переход из формы I в
форму II может быть осуществлен в результате термического циклирования (чередования
процессов нагревания до 170-190 C и охлаждения до 50 C) через промежуточную стадию
плавления, при этом существенную роль играет скорость охлаждения образцов. Исследования
ромбической модификации при варьировании температуры в сравнении с данными при
повышенном
давлении
показали
[182],
что
коэффициент
термического
расширения
ромбической модификации выше, чем моноклинной, и максимальное сжатие при охлаждении
наблюдается перпендикулярно слоям молекул. Фазовых переходов в интервале 100-360 К не
наблюдалось.
Получение ромбической модификации путем кристаллизации из раствора или расплава
является проблематичным из-за кинетических эффектов и трудностей масштабирования [174,
180, 181, 183]. Перспективным для получения ромбической модификации может быть
применение повышенного давления, поскольку форма II имеет бόльшую плотность и является
стабильной при высоком давлении.
1.5.2. Сульфатиазол.
Сульфатиазол (другие названия – амидотиазол, норсульфазол и др.) эффективен при
инфекциях, вызванных стрептококком, пневмококком, гонококком, стафилококком, а также
кишечной палочкой. Начиная с открытия сульфатиазола в 1939 году [184], много внимания
уделяется исследованию его полиморфизма. В настоящее время известно [185], что при
нормальных условиях сульфатиазол может существовать, по крайней мере, в пяти
полиморфных модификациях [186-193], и при кристаллизации часто дает смеси полиморфов
[185, 192, 193]. Все полиморфы сульфатиазола относятся к моноклинной сингонии и
кристаллизуются в одной и той же пространственной группе P21/c, но различаются
конформацией молекул, межмолекулярными связями и структурными мотивами [194-196]. Так,
58
в модификации III димеры молекул объединены в слои, в модификации I – в цепи.
В обзоре Абу Бакара c соавторами [185] приведен обширный перечень имеющихся в
литературе условий кристаллизации всех пяти полиморфов. Кристаллы модификации I (Тпл.
200-202 оС [190]) можно вырастить из насыщенного при кипении раствора сульфатиазола в нбутаноле при охлаждении, модификации II - из раствора сульфатиазола в смеси метанол –
ацетонитрил при медленном испарении, модификации III (Тпл. 173 оС [190]) - из раствора
сульфатиазола в смеси этанол – вода – аммиак при медленном испарении, модификации IV - из
раствора сульфатиазола в этаноле при охлаждении [186, 189-194, 196]. Высокотемпературную
форму I можно получить также из II и III при 150-170 оС [190, 193].
Стабильность полиморфных форм сульфатиазола при нормальных условиях возрастает в
ряду: IV > III > II > V > I. Форма I стабильна при высоких температурах, и все формы
переходят в I выше 105 оС [185]. Значения растворимости сульфатиазола в воде при 30 оС в
литературе сообщаются разные и составляют 0,061 г/100 г [185], 0,066 г/100 г [197], 0,114 г/100
г [198], что может быть связано с присутствием разных полиморфных модификаций в
исследованных образцах. Метастабильная при комнатной температуре модификация I
характеризуется бόльшей скоростью растворения и растворимостью, чем формы II и III [198].
В экспериментах по измельчению сульфатиазола в шаровой мельнице (180 об/мин,
фарфоровые шары и барабаны) не обнаружено фазовых превращений в веществе [199]. Было
замечено, однако, что после такой обработки ускоряется превращение модификации I
сульфатиазола в стабильную форму III.
Показано, что совместное осаждение сульфатиазола с ПВП из спирта приводит к
увеличению скорости растворения и растворимости лекарственного вещества [200].
1.5.3. Ибупрофен.
Ибупрофен (торговые названия – «Бруфен», «Нурофен» и др.) - нестероидный
противовоспалительный препарат из группы производных пропионовой кислоты, обладает
противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью. Препарат входит в
перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждённый
распоряжением Правительства РФ от 30 июля 2012 г. N 1378-р. Применяется для лечения
ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза и при различных формах суставных и
внесуставных ревматоидных заболеваний. В последнее время ибупрофен всё чаще применяют
как антипиретик для симптоматического лечения лихорадочных состояний при инфекционных
заболеваниях (грипп, ОРВИ и т.п.), в том числе у детей.
В кристаллах ибупрофена молекулы связаны в димеры [201]. Ибупрофен обладает
плохой смачиваемостью и низкой растворимостью, которая составляет менее 1 мг/мл при 25 оС
59
и повышается с ростом рН.
Для увеличения скорости растворения и растворимости ибупрофена получали ТДС с
помощью методов испарения растворителя или совместного плавления с использованием
различных носителей: ПВП [202, 203], ПЭГ [204-206], мочевины [207, 208], β-циклодекстрина
[209], полоксамера [210], ацетата целлюлозы [211], лактозы [212] и др. Так, Moхамед с
соавторами [204] исследовали физико-химические свойства ТДС ибупрофена с ПЭГ 6000,
полученных методом совместного плавления. Установлено, что образец c содержанием
ибупрофена 50 мол.% (за 1 моль ПЭГ был выбран фрагмент –CH2-CH2O-), температура
плавления которого 45 °С, обладал наибольшей скоростью растворения. Авторы связывают это
с образованием комплекса лекарственного вещества с носителем.
При взаимодействии ибупрофена с полоксамером 407 и 188 [210] (соотношение ЛВ :
носитель 2:1) полосы колебаний карбонильной группы ибупрофена сдвигаются в сторону
больших длин волн, что говорит о том, что димеры ибупрофена разрушаются, и образуются
водородные связи между лекарственным веществом и носителем. Методами термического
анализа показано, что в зависимости от количества ЛВ образуются твердые растворы и
эвтектические смеси. При соотношениях ЛВ : носитель > 2:1 (вплоть до 29:1) избыток
ибупрофена присутствует в смеси в кристаллическом состоянии. Скорость выделения
ибупрофена из твердых растворов была в 12 раз выше, чем в случае эвтектических смесей,
которые растворялись в 6 раз быстрее, чем исходная субстанция.
Исследование диффузии ибупрофена из пересыщенных растворов через эпидермис
показало значительное увеличение потока по сравнению с насыщенными растворами [213]. При
добавлении ГПМЦ увеличение потока было пропорционально степени насыщения. Добавление
ГП-ЦД способствовало увеличению проникновения при определенных соотношениях ЛВ / ГПЦД. Геометрия и структурные характеристики комплекса включения ибупрофен / ГП-ЦД были
изучены в [214] с использованием ЯМР и флуоресцентной спектроскопии. Интенсивность
флуоресценции ибупрофена увеличивалась с ростом концентрации ГП-ЦД. Методом ЯМР
установлено образование в растворе комплекса со стехиометрическим соотношением 1:1. В
спектрах 1H и 13C ЯМР сигналы ароматических протонов ибупрофена сдвигались в результате
взаимодействия ГП-ЦД с ароматическим кольцом ибупрофена. Эти результаты подтверждены с
помощью молекулярного моделирования.
Низкая растворимость ибупрофена может приводить к сегрегации ЛВ в микродомены и
кристаллизации, что будет влиять на его выделение, приводя к повреждению слизистой
оболочки желудка. В [215] в качестве матриц для ибупрофена использовали гидрогели
гомополимеров
и
сополимеров
N-этилморфолин
метакриламида
(EMA)
и
N,N-
диметилакриламида (DMA). При введении ибупрофена в гидрогели DMA большая часть
60
ибупрофена выделялась в некристаллическом виде при pH 7.4, а при pH 2 и 5 наблюдалась
кристаллизация. В противоположность этому, гидрогели EMA были способны предотвратить
кристаллизацию ибупрофена при всех pH; при этом существует минимальная концентрация,
при которой полимер становится неэффективным.
В работе [216] изучено влияние адсорбции метанола на ибупрофен и индометацин в
присутствии ГПМЦ на аморфизацию ЛВ при механической обработке. Распыление 8-10 %
метанола или воды на смеси ЛВ/матрица уменьшало время аморфизации при последующей
обработке в мельнице, а адсорбция метанола в закрытом контейнере вызвала спонтанную
аморфизацию ибупрофена с образованием нанокомпозитов с размерами агломератов до 250 нм.
Мягкая механическая гомогенизация в насыщенных парах метанола в новом аппарате –
тандемной ротационной мельнице - привела к образованию гомогенных гранул нанокомпозита
ибупрофен - ГПМЦ со средним размером частиц 30 мкм. С помощью ПЭM наблюдались
аморфные частицы ибупрофена размером 60 нм, диспергированные в матрице ГПМЦ.
1.5.4. Индометацин.
Индометацин (торговые названия – «Индоцид», «Метиндол» и др.) является
производным индолуксусной кислоты и широко используется в медицинской практике как
противовоспалительный,
жаропонижающий,
болеутоляющий
препарат.
Это
белый
кристаллический порошок (Тпл.=155-162°С), растворимый в метаноле, этаноле, плохо растворимый
в хлороформе и практически нерастворимый в воде.
Индометацин обладает сложным полиморфизмом: известны, по крайней мере, пять
настоящих полиморфов и большое число сольватов [217]. Только двa полиморфа, формы 1 (α) и 2
(γ), были получены в чистом виде. Остальные полиморфы содержатся в тонких пленках,
выращенных из расплава, и легко переходят в α- и γ-формы при нагревании или хранении.
Параметры решётки γ-индометацина: триклинная (Р-1, Z=2), а = 9.295 Å, b = 10.969 Å, с = 9.742
Å, α = 69.38°, β = 110.79°, γ = 92.78° [218], α-индометацина: моноклинная, a = 5.462 Å, b = 25.310 Å,
с = 18.152 Å, α = 90°, β = 94.38° γ = 90° [219]. Аморфный индометацин получают резким
охлаждением расплава (165 °С, 5 мин) в жидком азоте [220].
Индометацин широко используется как модельное лекарственное вещество для изучения
процессов
аморфизации,
кристаллизации,
солюбилизации,
взаимодействия
со
вспомогательными веществами [219-225].
Влияние механической обработки на индометацин было исследовано при разных
температурах [76, 64, 226, 227]. Оцука с соавторами [76] исследовали влияние температуры при
обработке α- и γ-индометацина в агатовой центробежной шаровой мельнице фирмы Fritsch. Как
α-форма, так и -форма вещества, переходят в рентгеноаморфное состояние при измельчении
61
при 4 оС (2 и 4 ч, соответственно), в то время как при 30 оС -форма превращается в
метастабильную форму  (через аморфное состояние).
При обработке в криогенной мельнице α- и γ-формы индометацина становятся
аморфными [64]. Интересно различное поведение сольватов индометацина с метанолом
(МеОН) и трет-бутанолом (t-BuOH). Механическая активация сольвата с МеОН вызывает
десольватацию и образование смеси полиморфов индометацина. В случае сольвата с t-BuOH
механоактивация после сушки при низкой температуре в вакууме приводит к образованию
аморфной фазы, в то время как активации без сушки никаких фазовых переходов не вызывает.
По-видимому, свойства решётки сольвата влияют на образование аморфной фазы при
механической
активации.
Известно,
что
разные
растворители
оказывают
различное
пластифицирующее влияние, в зависимости от Тg растворителя и смешиваемости аморфных
компонентов. Большая разница в Тg и размере молекул метанола и t-бутанола может быть
причиной различного поведения сольватов при механической активации. После 60 мин
активации удельная поверхность сольвата с t-BuOH увеличивается с 0,17 до 1,13 м2/г
вследствие уменьшения размера частиц. Это говорит о том, что механическая активация
сольвата с t-BuOH приводит к образованию дефектов раньше, чем происходит образование и
распространение трещин, и образование дефектов не сопровождается аморфизацией. Такое
поведение может быть объяснено с точки зрения термодинамического и механического
механизмов перехода кристаллов в аморфную форму. В соответствии с термодинамическим
механизмом механическая активация приводит к разупорядочению кристаллической решётки,
но критическая концентрация дефектов не достигается. По механическому механизму,
механическая энергия, подводимая при активации, не достигает предела стабильности решётки.
Показано, что при измельчении трех форм индометациина – альфа, гамма и дельта – с
увеличением
времени
обработки
двухфазная
система,
состоящая
из
аморфного
и
кристаллического материала, постепенно становится полностью аморфной, и её можно описать
моделью случайной плотной упаковки твёрдых сфер [226].
Деспрез и Дескампс [227] изучали влияние механической активации при комнатной
температуре на аморфный индометацин. Активацию проводили в планетарной мельнице
Pulverisette 7 (Fritsch). При низкой энергии обработки (150 об/мин) происходила частичная
кристаллизация в стабильную γ-модификацию. При 200 об/мин аморфный индометацин
полностью переходил в метастабильную α-модификацию. При высокой энергии обработки (300
об/мин) индометацин оставался аморфным. Авторы связывают это с изменением локальной
структуры стеклообразного состояния под влиянием механических напряжений.
Получение твердых дисперсных систем индометацина. Зографи с соавторами [88-90,
219-220] изучали твёрдые дисперсии индометацина с ПВП, полученные испарением
62
растворителя, и влияние ПВП на кристаллизацию аморфного индометацина. Методами
Рамановской и ИК-спектроскопии показано, что образуется водородная связь между
карбонильной группой ПВП и карбоксильной группой индометацина. Это говорит о том, что при
образовании ТДС индометацина разрушаются димеры индометацина и группа, передающая
протон для образования димера, связывается с другой молекулой. При кристаллизации
индометацина из аморфного состояния для образования критических зародышей необходим
разрыв водородных связей между лекарственным веществом и ПВП и объединение молекул
индометацина в димеры. Таким образом взаимодействие с ПВП ингибирует кристаллизацию
аморфного лекарственного вещества.
Твердые дисперсии индометацина с ПВП были получены методом испарения
растворителя также в работе [228]. Обнаружено взаимодействие ЛВ / полимер и образование
аморфной фазы индометацина. С помощью высокотемпературной микроскопии показано
взаимодействие индометацина с полимером при нагревании физической смеси, что вызывает
понижение температуры плавления лекарственного вещества. Частицы твердой дисперсии с
помощью аэрозольного распыления были покрыты расплавленной стеариновой кислотой, что
привело к стабилизации аморфного состояния и улучшению гастропротекторных свойств
препарата. Наблюдалось значительное улучшение выделения препарата из твердой дисперсии
по сравнению с исходным индометацином.
Форд с соавторами [229] изучали влияние молекулярной массы ПЭГ на скорость
выделения индометацина из твёрдых дисперсий индометацина с ПЭГ. Скорость растворения
падала с увеличением молекулярного веса полимера.
Дисперсные
системы
индометацина
были
получены
также
с
помощью
механохимических методов и ультразвука. Фини с соавторами [230] получили дисперсные
смеси индометацина с ПЭГ с помощью ультразвука. При этом наблюдался переход
индометацина в аморфное состояние и частичное растворение в эксипиенте, что привело к
увеличению растворимости индометацина в воде. Фостер с соавторами [231] получили
стеклообразный твердый раствор индометацина с ПВП методом экструзии расплава на приборе
Brabender Plasti-corder PL2000 (165 °С, 2-4 мин). Методом ИК-спектроскопии обнаружено
образование водородных связей между ПВП и индометацином. При физическом смешивании
аморфного индометацина и ПВП также наблюдалось образование водородных связей. Сделан
вывод, что индометацин имеет повышенную склонность к образованию водородных связей с
ПВП. Наблюдалось увеличение растворимости лекарственного вещества по сравнению с
физической смесью компонентов и исходным индометацином.
Для получения ТДС индометацина в качестве носителей использовали не только полимеры,
но и неорганические вещества: SiO2, алюмосиликат магния.
63
Сенна с соавторами [232-234] изучали стабильность аморфного индометацина и его
смесей с SiO2, полученных как совместной активацией в вибрационной мельнице TI-100 (CMT
MFG. Co), так и закалкой расплава. Методом ВЭЖХ было доказано, что при механической
активации и закалке не изменяется химическая чистота индометацина. После 180 мин
механоактивации наблюдалось существенное уменьшение интенсивности пиков индометацина
на порошковой дифрактограмме. Кристалличность смеси, полученной охлаждением расплава,
была подобна кристалличности смеси, активированной в мельнице, что говорит о схожем
разрушении
дальнего
и
ближнего
порядка
в
механоактивированном
образце
и
быстроохлажденном расплаве. Достигнутая после 2 ч растворения концентрация лекарственного
вещества в растворе оставалась постоянной в течение, как минимум, 48 ч. Авторы предположили,
что механическая активация может увеличивать «кажущуюся» растворимость индометацина не
только из-за разупорядочения решётки, но и благодаря уменьшению размера частиц и
увеличению реакционной поверхности. Однако удельная поверхность смеси уменьшается и
достигает плато вследствие слипания SiO2. Следовательно, уменьшение размера частиц
индометацина не играет большой роли в повышении «кажущейся» растворимости. Увеличение
«кажущейся» растворимости в результате механической активации, связано, таким образом, в
основном с разупорядочением кристаллической решетки.
В [233] проведено сравнение двух носителей – ПВП и SiO2. При использовании ПВП ЯМРпики индометацина значительно шире после механической активации, чем в случае SiO2. Пик
углерода С=О группы ПВП уменьшается или исчезает совсем после совместной механической
активации, что говорит об образовании водородной связи между карбонильной группой на
поверхности частиц ПВП и карбоксильной группой молекул индометацина. Следовательно,
водородные связи между лекарственным веществом и носителем могут образовываться не
только при получении ТДС из раствора, но и при совместной механоактивации. В случае SiO2 с
индометацином образуется гетеро-связь Si-О-С. Использование ПВП и SiO2 ускоряет
аморфизацию индометацина при механической обработке. Сделан вывод, что стабильность
аморфного состояния индометацина в ТДС с SiO2, полученных при механической активации,
достигается за счёт химического взаимодействия молекул индометацина с поверхностными
группами оксида.
В [235] исследовано влияние алюмометасиликата магния (Neusilin US2) на кинетику
аморфизации индометацина и их взаимодействие при механической обработке. Для обработки
смесей индометацина с алюмометасиликатом магния (при соотношениях компонентов 1:1 и
1:5) использовали фарфоровую мельницу с шарами из оксида циркония. Показано, что, чем
меньше содержание индометацина в смеси, тем быстрее происходит аморфизация во время
помола. Повышенная влажность облегчает аморфизацию. Изменения в ИК-спектрах
64
свидетельствуют об образовании водородных связей между индометацином и ионами металла
носителя на поверхности частиц, и аморфное состояние ЛВ стабилизируется в результате
механической обработки с алюмометасиликатом магния.
1.5.5. Пироксикам.
Пироксикам (торговые названия – «Пирокс», «Роксикам» и др.) был впервые введен в
медицинскую практику компанией Pfizer (США) в 1970 году [236]. Пироксикам является
представителем серии N-гетероциклических карбоксамидов и относится к классу оксикамов.
Он широко используется в медицине в качестве обезболивающего, противовоспалительного
средства. Недавно было показано, что пироксикам проявляет также и противоопухолевую
активность [237].
В твёрдой фазе пироксикам существует в енольной форме, в растворе реализуется кетоенольное равновесие (рис. 1.11).
H
O
O
O
N
N
S
O
O
O
N
N
N
H
CH3
S
O
O
N
H
CH3
Рис. 1.11. Кето-енольное равновесие пироксикама в растворе.
В литературе в течение последних 20 лет активно изучается полиморфизм пироксикама
[236, 238-245]. Известны, по крайней мере, три кристаллические полиморфные формы
пироксикама, полученные кристаллизацией из различных растворителей [244]. Авторами [241,
242] сообщается, что форма I (β) имеет преимущественно кубическую форму кристаллов с Т пл =
202,6
о
С, кристаллизующихся из насыщенного раствора в бензиловом спирте или 1,2-
дихлорэтане; модификация II (α) представляет собой игольчатые кристаллы с Тпл = 199,7 оС,
которые кристаллизуются из алифатических спиртов при комнатной температуре. Форма III
может быть получена из горячего раствора в этаноле при его резком охлаждении на льду. При
кристаллизации из воды получается моногидрат пироксикама [240].
Полиморфные модификации I и II имеют одинаковую молекулярную структуру, но
различные межмолекулярные водородные связи. В форме I молекулы связаны в димеры
водородными связями между амидной NH группой и кислородом сульфогруппы; в форме II
молекулы образуют цепи за счет водородных связей между енольной ОН группой и кислородом
сульфогруппы
[241].
В обеих
формах существуют
стабильные внутримолекулярные
водородные связи, связывающие енольные ОН-группы с карбонильным кислородом.
65
Форма I имеет моноклинную структуру с пространственной группой симметрии Р21/с
(рис. 1.12) [239]. Структуры полиморфных форм I и II пироксикама были недавно
переопределены при различных температурах (табл. 1.4) [245].
Рис. 1.12. Элементарная ячейка моноклинной модификации пироксикама.
Таблица 1.4. Структурные данные для полиморфных форм пироксикама [245].
Пироксикам, C15H13N3O4S
Кристаллическая система
Пространственная группа
Кол-во молекул в структ. ед.
a, Å
b, Å
c, Å
α, γ, градусы
β, градусы
Объём ячейки, Å3
Плотность, г/см3
Форма I (25 ºС)
моноклинная
P21/c
4
7.136(3)
15.164(4)
13.976(4)
90
97.414(15)
1496.51
1.47
Форма I (160 ºС)
моноклинная
P21/c
4
7.219(2)
15.285(4)
14.006(4)
90
98.181(17)
1529.7
1.44
Форма II (25 ºС)
моноклинная
P21/c
4
17.582(7)
11.907(4)
6.960(2)
90
97.056(5)
1446.01
1.52
Строение молекул пироксикама в моногидрате описывается резонансом четырёх
структур (рис. 1.13), в которых молекулы пироксикама находятся в цвиттерионной форме.
Делокализованные
положительные
и
отрицательные
π–связи
дают
возможность
взаимодействия между пироксикамом и водой (рис. 1.14). Кристаллы моногидрата состоят из
тетрамеров, образуя триклинную структуру с пространственной группой симметрии Р1 [240].
Различия в ИК-спектрах полиморфных модификаций наблюдаются в области 3300-3400
-1
см , где находятся полосы валентных колебаний O-H и N-H. Яник с соавторами [244] отнесли
полосы колебаний в области 3393-3341 см-1 к колебаниям свободной и связанной водородной
связью групп NH. Они считают, что поглощение енольной OH группы обнаруживается в ИКспектре как широкая полоса с максимумом при 2800 см-1. Авторы [47] также считают, что
полосы при 3340 и 3393 см-1 относятся к N-H колебаниям в модификациях I и II пироксикама,
соответственно, а полоса О-Н колебаний отсутствует или накладывается на сильные валентные
колебания С-Н около 3000 см-1. В то же время авторы [246] относят сильную полосу при 3340
см-1 к колебаниям (О-Н), которая исчезает в спектрах комплексных соединений пироксикама с
металлами из-за депротонирования енольной группы.
66
H
O
O
O
N
O
O
S
O
O
O
O
O
N
N
H
CH3
H
S
O
O
N
O
S
O
O
O
N
N
H
CH3
H
H
N
O
O
O
N
N
H
CH3
H
N
H
N
N
H
CH3
H
O
N
S
O
N
H
CH3
O
S
O
N
N
H
CH3
O
S
O
N
O
S
O
O
N
O
N
H
CH3
S
N
N
N
O
O
O
N
N
H
CH3
H
Рис. 1.13. Резонансные структуры
пироксикама [244].
Рис. 1.14. Структура моногидрата
пироксикама [240].
Влияние механической обработки на физико-химические свойства пироксикама было
изучено в работах [47, 247-249].
Показано, что при прессовании (80-130 кг/см2) α-модификация пироксикама переходит в
β-модификацию [247].
Шес с соавторами [248] получили аморфный пироксикам в результате механической
обработки в криогенной мельнице. Методами ВЭЖХ и ЯМР доказано отсутствие разложения
пироксикама при криоизмельчении. Показано, что для форм I и II пироксикама получаются
аморфные состояния, отличающиеся по своей структуре [226, 248, 249]. С помощью метода
ЯМР авторы [47] доказали, что изменение окраски пироксикама при механической обработке
связано с переходом в цвиттерионную форму в результате переноса протона от енольной
группы к азоту пиридинового кольца (рис. 1.15). Показано, что доля таких молекул в аморфной
фазе пироксикама составляет около 8 %.
H
H
O
O
O
N
N
S
O
N
N
М
А
N
H
O
N
H
S
CH 3
O
O
CH3
O
Рис. 1.15. Схема перехода пироксикама в цвиттерионную форму.
Пироксикам представляет собой плохо смачиваемый продукт, труднорастворимый в
воде. Пироксикам растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, хлороформе,
диоксане и растворах щелочей [236]. Согласно СБК, пироксикам относится ко 2-му классу
лекарственных
веществ,
характеризующихся
67
плохой
растворимостью,
но
хорошей
проницаемостью через мембраны. Молекуле пироксикама свойственны как кислотные, так и
основные функции: кислотные свойства представлены енольным гидроксилом, основные –
азотом пиридина, но ввиду низкой основности вещество является слабой кислотой с рК а = 5.3
[236]. В [250] показано, что растворимость в воде пироксикама при н.у. 0,015 мг/мл, при
понижении рН до 2 возрастает до 0,023 мг/мл, а при рН 7,5 составляет 1,03 мг/мл. Близкие
значения для растворимости при температуре 25 ˚С в растворе с pH 1 приведены в [241]: βформы - 0,0119 мг/мл, моногидрата – 0,0123 мг/мл. Несколько иные значения сообщаются для
растворимости различных форм пироксикама в искусственном желудочном соке (рН 1,2, 37 оС)
в [243]: форма I – 184,9; II – 186,3; III – 147,7; моногидрат – 84,5 мг/л.
Способы увеличения скорости растворения и растворимости пироксикама. Для
получения ТДС пироксикама используют различные методы и вспомогательные вещества,
среди которых как водорастворимые полимеры, так и неорганические носители.
В системе пироксикам - ПВП твёрдые дисперсии были получены методом испарения
растворителя [251-253]. Максимальное растворение наблюдалось для аморфных твёрдых
дисперсий с большим содержанием ПВП (ЛВ : ПВП 1:5, 1:6). Показано, что аморфизация
пироксикама сопровождается взаимодействием его с ПВП с образованием водородных связей.
Скорость растворения и растворимость ЛВ увеличивались с уменьшением молекулярной массы
ПВП. Так, в случае системы пироксикам – ПВП К30 (Mr=45000) с соотношением компонентов
1:4 скорость растворения увеличилась в 38 раз по сравнению с исходным пироксикамом [251].
ТДС пироксикама с ПЭГ 4000 и 6000 были приготовлены методами плавления и
испарения растворителя с варьированием соотношения компонентов [254-256]. Полученные
дисперсии обладали более высокой скоростью растворения по сравнению с исходным ЛВ.
Методами ИКС и ТСХ не было обнаружено химического взаимодействия между пироксикамом
и полимером. Метод плавления оказался более предпочтительным, а образцы устойчивы при
хранении. Показано [256], что при концентрации ЛВ менее 30 % образуются твердые растворы,
однако эвтектическая смесь не была получена. Увеличение скорости растворения, по мнению
авторов,
может
быть
связано
с
гидрофильным
характером
носителя,
увеличением
смачиваемости ЛВ и понижением кристалличности пироксикама.
ТДС пироксикама с мочевиной были получены методом испарения растворителя [257].
Полученные дисперсии обладали более высокой скоростью растворения по сравнению с
исходным ЛВ. Методом ДСК показано, что образцы представляют собой твердый раствор
пироксикама в мочевине.
Твердые дисперсии с поверхностно-активным веществом полоксамером были получены
путем плавления компонентов и испарением растворителя [258]. Методами ДСК и РФА
показано, что степень кристалличности пироксикама уменьшается при повышении содержания
68
носителя и ниже в случае ТДС, полученных методом плавления. Скорость выделения ЛВ в
раствор для этих дисперсий была выше по сравнению с ТДС, приготовленными методом
испарения растворителя.
Для получения ТДС пироксикама был использован также ПАВ плуроник, гидрофобной
частью которого являются полипропиленгликоли, различных марок: F-68, F-98, F-127 [259].
Соотношение пироксикам : ПАВ составляло 1:1, 1:3, 1:5. Методом ИКС не было обнаружено
взаимодействия компонентов. ДСК и РФА исследования показали образование твердого
раствора пироксикама в плуронике F-98 при концентрации ЛВ менее 35 %. При растворении
ТДС в воде концентрация пироксикама в растворе превышала растворимость исходной
субстанции. В случае плуроника F-98 использовали различные методы получения ТДС.
Скорость выделения пироксикама из приготовленных ТДС в искусственном желудочном соке
уменьшалась в ряду: растирание с добавлением растворителя > совместное плавление >
совместное измельчение > физическая смесь > осаждение из растворителя > комбинированный
метод плавления–растворения > исходный пироксикам. Повышенная скорость растворения, по
мнению авторов, является, вероятно, результатом повышения смачиваемости, а также
уменьшения размера частиц и понижения кристалличности вещества.
В работе [260] твердые дисперсии пироксикама были приготовлены тремя различными
методами в зависимости от типа носителя. Скорость растворения значительно возрастала в
случае
Myrj
52
(полиоксиэтиленстеарат),
еудрагита
E100
(сополимер
на
основе
полиакрильного/метакрильного эфиров) и маннитола. Пироксикам находился в аморфном
состоянии в случае декстрина и еудрагита E100. Исследован механизм взаимодействия
еудрагита RS100 и RL100 с пироксикамом [261] при получении ТДС испарением растворителя
– этанола. Не наблюдалось полиморфных переходов и аморфизации ЛВ. Пироксикам
взаимодействовал с аммонийной группой полимера, распределяясь в полимере, и скорость
растворения понижалась с увеличением содержания полимера.
Методом плавления получены ТДС пироксикама с никотинамидом [262]. Таблетки и
капсулы, содержащие ТДС, показали большую растворимость в 0,1 N НСl (рН 1,2) при 37 oС,
чем исходный пироксикам и физическая смесь компонентов. ТДС с соотношением ЛВ :
носитель 1:9 показали увеличение скорости растворения в 3 раза по сравнению с физическими
смесями.
Они
обладали
повышенной
биодоступностью
и
проявляли
пониженный
ульцерогенный эффект (раздражающее действие на слизистую желудка).
ТДС
пироксикама
с
фосфолипидами:
димиристоилфосфатидилхолином,
дипальмитоилфосфатидилхолином и дистероилфосфатидилхолином в соотношениях ЛВ:
фосфолипид 20:1, 10:1 и 5:1 были получены методом испарения растворителя - хлороформа и
соосаждением [263]. На кривых ДСК наблюдалось уширение пика плавления пироксикама, а
69
также значительное уменьшение температуры плавления, что говорит о взаимодействии ЛВ с
фосфолипидами. Об этом же свидетельствовали изменения в ИК-спектрах. Аморфизации ЛВ не
наблюдалось, но профили рентгеновских дифрактограмм отличались от физических смесей.
Изменение кристаллической структуры происходит, по-видимому, в результате неспособности
ЛВ вернуться в исходную кристаллическую структуру при испарении растворителя из-за
взаимодействия с фосфолипидами. Показано, что наиболее сильное влияние на скорость и
степень растворения оказывает метод приготовления ТДС, затем идет соотношение
компонентов
и,
наконец,
тип
фосфолипида.
Полученные
соосаждением
системы
с
соотношением 5:1 обладали наибольшей скоростью растворения ЛВ.
Гелуцир (gelucire) 44/14 и лабразол при концентрации в воде 15 % дают 20-ти и 50-ти
кратное
увеличение
растворимости
пироксикама,
соответственно
[264].
Дисперсии,
содержащие 20 % гелуцира 44/14 и 80 % лабразола, проявили растворимость пироксикама не
менее 85 % в течение 30 мин в исследованных средах: искусственный желудочный сок с рН 1,2,
фосфатный буфер с рН 4,5 и 6,8, вода. ДСК анализ этих дисперсий не выявил химического
взаимодействия между пироксикамом и эксипиентами. Предположено образование твердого
раствора пироксикама.
Разработан метод приготовления твердых дисперсий пироксикама с замещенным
циклодекстрином [265] путем растворения ЛВ и ЦД в безводном органическом растворителе и
высушивания раствора в вакууме или при распылении. Авторами [266] показано, что в
результате лиофильной сушки образуется комплекс пироксикама с β-ЦД типа “гость-хозяин”.
Комплекс образован посредством водородных и Ван-дер-Ваальсовых межмолекулярных связей
и обладает лучшими фармакологическими свойствами, чем исходный пироксикам. ТДС
пироксикама с гидроксипропил-β-циклодекстрином были получены путем растирания с
добавлением
растворителя,
испарением
растворителя
и
лиофильной
сушкой
[267].
Использование ТДС, полученных испарением растворителя и лиофильной сушкой, приводило к
значительно меньшему раздражению желудка крыс при оральном применении ЛВ.
В качестве носителя использовали также диоксид кремния. При осаждении пироксикама
из раствора в хлористом метиле на аэросил [268] наблюдалось увеличение его скорости
растворения по сравнению с исходной субстанцией. Показано, что при содержании менее 20 %
пироксикам находится в аморфном состоянии, при большем содержании – в кристаллическом
виде. На основании данных ДСК предположено, что при содержании 30 и 50 % пироксикам
находится на поверхности SiO2 в виде смеси нескольких полиморфных модификаций, при этом
не наблюдалось изменений в ИК-спектрах лекарственного вещества.
В 2009 году запатентован метод получения нанокомпозиционных микроструктурных
композиций ЛВ, в том числе пироксикама, с улучшенным терапевтическим эффектом [269].
70
Эти композиции представляют собой наночастицы терапевтически активных субстанций,
диспергированных в матрице носителя. В качестве одного из методов их приготовления
предложено использовать механохимический синтез в мельнице SPEX 8000. В зависимости от
размера мелющих тел и времени обработки получены наночастицы c размерами 200, 100, 75,
50, 40 нм. Диаметр мелющих тел варьировали от 1 до 20 мм, время обработки - от 5 мин до 2 ч в
зависимости от природы реагентов. Носители выбирались из биологических материалов,
аминокислот, протеинов, белков, нуклеотидов, нуклеиновых кислот, а также подходящей
комбинации Na2CO3, NaHCO3, NH4Cl и NaCl.
Механохимическим методом (измельчение в керамической шаровой мельнице 24 ч)
получены смеси пироксикама с хитином и хитозаном (1:2, масс.), обладающие повышенной
скоростью выделения лекарственного вещества в раствор (рН 1,2) по сравнению с физическими
смесями исходных компонентов [270]. Показано, что совместное измельчение приводит к
аморфизации пироксикама (что и является причиной повышения скорости растворения), а
изменения в ИК-спектрах свидетельствуют о взаимодействии компонентов. Авторы полагают,
что аморфизация пироксикама при механической обработке возможна благодаря частичному
плавлению пироксикама и его взаимодействию с хитином и хитозаном или образованию
решеточных дефектов из-за сдвиговых и ударных напряжений. Увеличение скорости
растворения в случае физических смесей компонентов относительно исходного пироксикама
авторы связывают с лучшей смачиваемостью лекарственного вещества.
Другим примером исследования влияния механических воздействий на смеси
пироксикама с носителями является механическая обработка смесей пироксикама с
водорастворимым моносахаридом D-глюкозамин · HCl. Такая смесь является перспективной с
медицинской точки зрения для лечения остеоартритов. Обработку проводили в шаровой
мельнице Fritsch (Германия) в барабанах 250 мл; брали 20 г образца с соотношением
ЛВ:носитель 4:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1: 4; время обработки варьировали: 1, 10, 30 и 60 мин. Сравнивали
физические, механоактивированные смеси и смеси, где только пироксикам был механически
обработан. Влияние механической активации на растворение падало в ряду: МА пир + исх. Glu
> МА (пир + Glu) > исх. пир + Glu. Положительное влияние глюкозамина авторы связывают с
уменьшением размеров частиц пироксикама, диспергированием глюкозамина между частицами
пироксикама, адсорбцией мелких частиц пироксикама на поверхности частиц глюкозамина,
улучшенной смачиваемостью пироксикама. Частицы пироксикама более твердые и склонны к
агрегации, а в присутствии частиц глюкозамина агрегация меньше, и площадь растворения
больше.
71
1.5.6. Мелоксикам.
Мелоксикам (торговые названия – «Артрозан», «Мелокс», «Мовалис» и др.) относится к
классу оксикамов, является одним из современных представителей НПВП.
Мелоксикам,
используемый
в
препаративных
целях,
может
быть
получен
кристаллизацией из неполярных органических растворителей, например, из тетрагидрофурана
[272]. В этом случае мелоксикам (жёлтые пластинчатые кристаллы с ромбическим поперечным
сечением) находится в енольной форме и в растворе характеризуется кето-енольным
равновесием (рис. 1.16).
H
O
O
O
N
N
H
S
O
N
N
H
CH3
S
CH3
N
N
S
O
S
CH3
O
O
CH3
O
Рис. 1.16. Кето-енольное равновесие мелоксикама.
В физиологических условиях (pH=7,4) доминирующей формой является анионная
(светло-жёлтые кристаллы). Существуют также катионная (бесцветные кристаллы с формой
параллелепипеда) и цвиттерионная (жёлтые стержневидные кристаллы) формы. Получение той
или иной формы связано с полярностью растворителя и значением pH раствора. В полярных
растворителях существует цвиттерионная, в неполярных – енольная форма. В кислой среде
мелоксикам находится в катионной форме. Все формы имеют желтую окраску за исключением
белой катионной. В таблице 1.5 представлены структурные данные для всех форм мелоксикама
[272].
Таблица 1.5. Структурные данные для различных форм мелоксикама [272].
Мелоксикам
Эмпирическая
формула
Молекул. вес
Кристаллич. система
Простр. группа
Кол-во молекул в
структ. ед.
Размеры, мм
a, Å
b, Å
c, Å
α
β
γ
Объем ячейки, Å3
Плотность, г/см3
Анионная
Енольная
Формы
Цвиттерионная
+
Катионная
C14H13O4N3S2
C14H13O4N3S2×H2O
351.39
Триклинная
Pī
369.41
Орторомбическая
Aba2
(C14H12O4N3S2)+
HSO4-× H2O
467.48
Триклинная
Pī
4
2
8
2
0.35×0.23×0.28
19.357(6)
11.137(3)
7.478(1)
90.00°
90.41(1)°
90.00°
1612.1
1.508
0.63×0.18×0.15
7.003(1)
8.122(1)
13.613(1)
85.74(1)°
88.31(1)°
74.86(1)°
745.3(2)
1.564
0.46×0.16×0.12
30.638(8)
15.105(4)
6.912(4)
90.00°
90.00°
90.00°
3201(2)
1.533
0.55×0.30×0.23
8.241(1)
10.497(2)
12.374(2)
90.91(1)°
109.58(1)°
106.28(1)°
960.9(3)
1.614
NH4
(C14H12O4N3S2)368.4
Моноклинная
P21/n
72
Молекулярные структуры енольной и цвиттерионной форм представлены на рис. 1.17 и
1.18. В цвиттерионной форме (рис. 1.18) атом азота N(3) протонирован. Однако, в отличие от
пироксикама, где формальный отрицательный заряд локализуется у кислорода [240], в
мелоксикаме формальный отрицательный заряд несет N(2), так как атом водорода
располагается у О(3), вследствие чего формируется внутримолекулярная связь O(3)-H(5)…N(2).
Таким образом, цвиттерионные формы мелоксикама и пироксикама различаются.
Рис. 1.17. Молекулярная структура
Рис.1.18. Пространственная структура
енольной формы мелоксикама [272].
цвиттерионной формы мелоксикама.
Кроме
внутримолекулярных
связей,
в
кристаллических
решетках
енольной,
цвиттерионной и катионной форм существуют межмолекулярные водородные связи, которые
способствуют образованию димеров. В енольной форме димер образуется с помощью
водородной связи типа N(2)-H(9)…O(1), соединяющей две центросимметричные молекулы
(рис. 1.19).
Мелоксикам имеет плохую смачиваемость и низкую растворимость в водных растворах
при нейтральном pH и температуре 25 оС; относится
ко 2-му классу лекарственных веществ в СБК. Имеет
два
значения
pKa:
1,09;
4,18.
Растворимость
мелоксикама зависит от значения pH раствора [272]:
при низких рН (pH 1,2) - 0,093±0,008 мг/100 мл; с
повышением pH достигает минимума 0,037±0,006
мг/100 мл при pH 2, и далее идет постепенное
увеличение растворимости: при pH 4 − 0,049±0,012
мг/мл, при pH 5,5 - 6 - 0,213±0,068 мг/100 мл и
Рис. 1.19. Димер в кристаллической
решётке енольной формы мелоксикама.
2,7±0,021
достижении
73
мг/100
pH
мл,
7
соответственно.
мелоксикам
При
растворяется
значительно лучше, что и следовало ожидать ввиду того, что мелоксикам является слабой
кислотой.
полярность растворителя
вода
pKa 1.09
Цвиттерионная
Анионная
Катионная
неполярный
(ТГФ)
pKa 4.18
Енольная
pH-шкала
кислая
слабокислая
слабощелочная
Рис. 1.20. Ионизационный характер мелоксикама в зависимости от pH [272].
Характер ионизации мелоксикама может быть описан следующим образом: в водном
растворе при pH > 4.18 мелоксикам находится в ионизованном состоянии, и доминирующей
формой является анионная (рис. 1.20), однако в более кислых условиях (pH < 4,18) и в
зависимости от полярности растворителя мелоксикам может существовать в енольной или
цвиттерионной формах. При низких значениях pH существует катионная форма.
Высокая степень ароматичности и большое число функциональных групп делают
мелоксикам малорастворимым в органических растворителях. Мелоксикам плохо растворим в
октаноле, гексаноле, циклогексане, гексане, этилацетате. Плохая смачиваемость является, в
основном, результатом его гидрофобности и электростатического поведения частиц [272].
Значение коэффициента распределения (P) между жидкостью и липидным слоем
определяет липофильность лекарственного вещества и его способность проникать внутрь
клеточных мембран. В табл. 1.6 представлена зависимость коэффициента распределения для
мелоксикама и пироксикама в н-октанол-водном буфере при разных значениях pH. По
сравнению с пироксикамом, мелоксикам проявляет большую липофильность [272].
Таблица 1.6. Зависимость коэффициента распределения ЛВ (енольная форма) в н-октанолводном буфере при разных значениях pH [272].
НПВП
Мелоксикам
Пироксикам
2
2.43
1.43
3
2.68
1.67
logP при различных значениях pH
4
5
6
7.4
2.34
1.91
1.01
0.07
1.68
1.57
1.03
-0.14
74
12.0
-0.13
-0.70
Способы увеличения скорости растворения и растворимости мелоксикама. Инамдар
с соавторами [273] изучали твёрдые дисперсии мелоксикама с ПЭГ различной молекулярной
массы, полученные совместным плавлением и кристаллизацией из раствора. Методом ИКспектроскопии показано, что образования комплекса между мелоксикамом и ПЭГ не
происходит, однако наблюдается повышение скорости растворения, что авторы объясняют
снижением поверхностного натяжения вследствие присутствия гидрофильного носителя, а
также частичным или полным растворением ЛВ в полимере, о чем свидетельствует
исчезновение пика плавления ЛВ в дисперсиях с ПЭГ. С ростом молекулярной массы носителя
наблюдалось снижение скорости растворения, что может быть связано с инкорпорированием
мелоксикама в структурные единицы ПЭГ. Система мелоксикам - ПЭГ изучалась также в
работе [274]. В аморфной смеси, полученной выпариванием раствора в дихлорметане, образуются
водородные связи между N-H, S=O и C-N-группами мелоксикама и гидроксильными группами
ПЭГ. Растворимость повышалась с ростом содержания носителя в системе. С помощью СЭМ
показано, что частично аморфизованный мелоксикам распределен по поверхности носителя.
Авторами
предложены
возможные
механизмы
повышения
скорости
растворения:
солюбилизационный эффект носителя, уменьшение размеров частиц ЛВ, отсутствие их
агрегации, улучшение смачиваемости, распределение ЛВ в матрице носителя, переход
мелоксикама в аморфное состояние.
Повышение скорости растворения и противовоспалительного эффекта мелоксикама
наблюдали для ТДС мелоксикама, содержащих ПВП, ПЭГ и смесь лактозы и МКЦ (4:1),
полученных методом совместной механической активации и испарением растворителя [275]. С
помощью ИК-спектроскопии показано отсутствие взаимодействия между ЛВ и носителем.
Улучшение свойств ЛВ авторы связывают с повышенной смачиваемостью из-за гидрофильной
природы носителя.
В [276] показано, что совместное измельчение мелоксикама с аморфным ПВП и
полукристаллическим ПЭГ приводит к уменьшению размера частиц до 174 нм. Согласно
рентгеновским исследованиям, в композите с ПВП-С30 содержались наночастицы аморфного
мелоксикама, что и приводит к увеличению растворимости. Этим же авторам удалось получить
наносуспензии мелоксикама с размером частиц в диапазоне 200-900 нм. Скорость растворения
высушенных наносуспензий в результате образования наноразмерных частиц выросла в 6 раз
по сравнению с исходным ЛВ [277].
Изучены комплексы мелоксикама с β–циклодекстрином [278, 279] и гидроксипропил-β–
ЦД [280]. Показано, что в результате совместного измельчения ЛВ с носителями посредством
водородных
и
Ван-дер-Ваальсовых
межмолекулярных
связей
образуются
комплексы
включения “гость-хозяин”. Комплексы обладали лучшими фармакологическими свойствами,
75
чем исходный мелоксикам.
В качестве носителей использовали не только полимеры, но и некоторые неорганические
вещества, например, силикат кальция [2CaO×3SiO2×mSiO2×nH2O (1<m<2; 2<n<3)] [281]. На
основании сдвига и уширения эндопика, соответствующего плавлению мелоксикама, на ДСКтермограмме ТДС мелоксикама с носителем, полученной методом испарения растворителя,
предположено уменьшение кристалличности мелоксикама. Киношита с соавторами [282] связывают
это явление с образованием водородных связей между C=O группами мелоксикама и силанольными
группами силиката кальция.
Продемонстрирована также возможность образования твердых дисперсий мелоксикама c
маннитолом [283], полоксамером [284] и солевой формы с этаноламином [285]. Получение ТДС
мелоксикама с маннитолом методом совместного плавления позволяет в несколько раз
повысить его растворимость и скорость растворения. Однако такой эффект достигается только
при большом массовом избытке полимера, например, при соотношении ЛВ - полимер 1:10,
тогда как при соотношении 1:1 увеличение растворимости было незначительным.
Таким образом, для повышения скорости растворения и растворимости пироксикама и
мелоксикама активно используются ТДС с различными носителями. Для получения ТДС чаще
всего применяют традиционные методы, такие как совместное плавление и испарение
растворителя. Механохимические методы используются реже, и природа образующихся при
этом композитов исследована недостаточно.
1.5.7. Бетулин и диацетат бетулина.
Бетулин относится к тритерпеноидам ряда лупана и является одним из основных
компонентов, получаемых из коры березы [286]. В последнее время широко исследуется
биологическая
активность
бетулина
и
его
производных
как
противовирусных,
противовоспалительных, противоопухолевых средств [287]. На основании проведенного
токсикологического исследования сделан вывод, что бетулин не является ядовитым и согласно
международной токсикологической классификации относится к 4 классу малотоксичных
веществ: среднесмертельная доза (ЛД 50) бетулина составляет более 9000 мг/кг [288].
Диацетат бетулина (ДАБ), сложный эфир уксусной кислоты и бетулина, также проявляет
гепатопротекторные, гиполипидемические, желчегонные, антиоксидантные свойства и является
перспективным препаратом для фармации [289].
Бетулин
является
пентациклическим
тритерпеновым
спиртом
С 30Н50О2,
функциональными группами которого являются первичная и вторичная (β(S)-положение)
гидроксильные группы и двойная связь в изопропенильной группе у пятичленного кольца. В
соответствии с этим бетулин способен вступать в реакции, характерные для спиртов
76
(этерификации, окисления), и реакции с участием изопропенильной группы (изомеризации,
восстановления,
окисления)
[287].
Бетулин
отличается
высокой
термостабильностью.
Указываемая в литературе температура плавления бетулина колеблется от 250 до 262 оС [290292]. Низкая температура плавления (252 оС) бетулина, полученного перекристаллизацией из
этанола, объясняется образованием сольвата бетулина с этанолом. В некоторых работах
наблюдали несколько значений Тпл., связанных с образованием эвтектических смесей
переменного состава. Высокая температура плавления (262
о
С) получается в результате
сублимации бетулина [291]. Недавнее экспериментальное определение температуры плавления
бетулина дало различные значения для 3-х образцов: 257.4, 254.9, 254.7 оС, что, по мнению
авторов, связано с разной степенью их дефектности [292].
Бетулин (Мв = 442,7) представляет собой кристаллический порошок белого цвета,
растворимый в горячем хлороформе, пиридине, тетрагидрофуране, слаборастворимый в
спиртах и большинстве органических растворителей, практически нерастворимый в воде.
Определена растворимость бетулина в некоторых органических растворителях при различных
температурах [292-294]. Растворимость бетулина в спиртовых растворителях уменьшалась в
ряду 1-бутанол (11,6 мг/мл) > 1-пропанол (8,7 мг/мл) > этанол (6,8 мг/мл) > 1-пентанол (5,9
мг/мл) > 1-гексанол (3,7 мг/мл) ≈ метанол (3,6 мг/мл). Растворимость бетулина в эфирных
растворителях уменьшалась в ряду этилацетат (9,4 мг/мл) > метилацетат (4,5 мг/мл) >
этилформиат (1,9 мг/мл) ≈ метилформиат (1,8 мг/мл).
Перекристаллизованный из изопропилового спирта ДАБ представляет собой белые
игольчатые кристаллы, Тпл. 223-224 оС [289].
Недостатком бетулина и его производных при использовании их в качестве лечебных
средств для внутреннего и наружного применения является низкая биологическая доступность,
связанная с плохой растворимостью.
Способы повышения растворимости бетулина и его производных. Авторы работы
[295] для солюбилизации бетулиновой кислоты использовали липосомы и полимеры (смесь
ПВП/проксанол). Полученные результаты показали, что полимеры и липосомы повышают
растворимость бетулиновой кислоты примерно с одинаковой эффективностью. Бурман с
соавторами [296] для повышения растворимости бетулиновой кислоты и её производных
запатентовали
использование
системы
растворителей
и
солюбилизирующего
агента.
Наилучшие результаты были достигнуты при использовании диметилацетамида, ПЭГ 300 и
TWEEN 80. В данной системе растворялось до 22 мг/мл бетулиновой кислоты или её
производных. При разбавлении водой концентрация композитов составляла от 0,1 до 10 мг/мл.
Физиологически активное вещество находилось в растворе более 5 дней без осаждения. В
работе [297] получен экстракт, содержащий 3-О-кофеат бетулина (5-15 %) в качестве одного из
77
основных компонентов помимо бетулина и лупеола. Обнаружено, что при содержании данного
вещества выше 5 % оно оказывает влияние на водорастворимость экстракта бересты, в
частности, делая возможным приготовление из него устойчивых нанодисперсий – эффективной
лекарственной формы, содержащей нанокристаллы активного вещества. Были получены
нанодисперсии с размером частиц 20-200 нм в концентрациях до 1,5 мг/мл.
Растворимость
бетулина была
улучшена
с помощью комплексообразования с
циклодекстринами [298-301]. Для получения соединения включения с молярным соотношением
бетулин : γ-ЦД 1:2 использовали 2 метода: физическое смешивание и помол в присутствии
жидкости (kneading) [298]. В работе [299] получены комплексы «гость – хозяин» бетулина с
гидроксипропил - γ-ЦД. С помощью методов колебательной спектроскопии показано, что OH и
CH2OH группы бетулина не взаимодействуют с полостью циклодекстрина [300]. В [301] для
получения комплексов «гость – хозяин» использованы серусодержащие эфиры γ-ЦД, а также βЦД, гидроксипропил - β-ЦД, γ-ЦД и гидроксипропил - γ-ЦД. Эфиры γ-ЦД оказались для этой
цели лучшими по сравнению с другими исследованными циклодекстринами. Максимальная
растворимость бетулина составляла 5,2 мМ.
1.6. Постановка задачи.
На основании анализа литературных данных можно сделать вывод, что для
модифицирования свойств лекарственных веществ и, в частности, для повышения их скорости
растворения и растворимости, может быть использован метод механического диспергирования,
т.к. в процессе механической обработки образуются активные метастабильные фазы,
обладающие повышенной реакционной способностью. Для стабилизации метастабильных
состояний
получают
твердые
дисперсные
системы
–
механокомпозиты
–
путем
диспергирования лекарственных веществ в матрице носителя при механической обработке.
Рассмотренные в обзоре имеющиеся на сегодняшний день, а, особенно, на период начала
данной
работы,
литературные
данные
о
получении
и
исследовании
свойств
ТДС
«лекарственное вещество - носитель» показывают, что в большинстве случаев остается
неясным вопрос о строении и природе получающихся механокомпозитов: происходит
распределение лекарственного вещества в носителе мономолекулярно или в виде частиц,
осуществляется взаимодействие на поверхности частиц или происходит смешение на
молекулярном уровне, перемешиваются компоненты упорядоченно или хаотически. Несмотря
на активное применение методов механической активации для получения ТДС в 80 – 90-х
годах, в частности, в работах японских ученых, ТДС сульфатиазола, ибупрофена, пироксикама
с полимерами до нашей работы вообще не были получены с помощью механохимических
методов. Очевидно, что на изменение физико-химических свойств лекарственных веществ при
78
механических воздействиях значительное влияние оказывает взаимодействие с носителем. Для
исследования
механохимического
взаимодействия
реагентов
необходимо
применение
различных методов исследования, т.к. традиционно используемый метод ИК-спектроскопии не
всегда является достаточно информативным.
Помимо
использования
носителей
органической
природы,
не
менее
важны
исследования, связанные с созданием гибридных органо-неорганических материалов на основе
лекарственных веществ и неорганических соединений. Использование, например, оксидов,
изменение физико-химических свойств которых при механической активации ранее широко
изучалось, может способствовать пониманию процессов взаимодействия лекарственное
вещество – носитель. Такие работы стали проводиться только в последнее время.
Анализ литературных данных показал, что синтез смешанных кристаллов в настоящее
время переживает настоящий бум. Это происходит не только в связи с интересом к улучшению
свойств лекарственных веществ для фармации и медицины, но и с проблемой предсказания
кристаллических структур в кристаллохимии, а также понимания механизмов твердофазного
синтеза в химии твёрдого тела и механохимии. Смешанные кристаллы мелоксикама до начала
нашей работы не были получены. Как было показано в наших работах по смешанным
кристаллам пироксикама, так и в некоторых работах других авторов, механохимические методы
являются одними из самых перспективных для проведения скрининговых исследований
получения со-кристаллов лекарственных веществ.
Имеющиеся в литературе модели растворения лекарственных веществ из твердых
дисперсных систем или из смешанных кристаллов не охватывают всего многообразия
возможных структур композитов и могут быть дополнены с учетом синтеза новых форм и
получения новых данных.
В целом, можно сделать вывод, что, несмотря на большое количество работ в области
механохимии лекарственных веществ, свойства и поведение лекарственных веществ в твердых
дисперсных системах (механокомпозитах), полученных при механической активации в
присутствии как органических, так и неорганических веществ, исследованы недостаточно.
Значение этих исследований связаны еще и с тем, что в последнее время всё чаще стали
использоваться так называемые «сухие» технологии, почти полностью исключающие стадии с
использованием жидкостей и газов. В таких процессах практически все стадии синтеза
осуществляются в твёрдом состоянии. При этом интерес представляют также данные о влиянии
механических напряжений на структуру и физико-химические свойства индивидуальных
субстанций. Особенно это касается протекания полиморфных превращений или изменения
молекулярной структуры лекарственных веществ, в том числе при контролируемой
механической нагрузке (гидростатическом давлении).
79
Таким образом, проведенный обзор литературы, позволяет поставить следующие задачи
исследования:
- выявить влияние механических воздействий, в том числе гидростатического давления, на
структуру и свойства молекулярных кристаллов лекарственных веществ;
- выявить влияние механических воздействий в мельницах-активаторах на структуру и свойства
лекарственных веществ в присутствии вспомогательных веществ;
- с помощью механохимических методов получить композиты лекарственных веществ с
органическими
и
неорганическими
носителями,
характеризующиеся
контролируемым
выделением лекарственных веществ в раствор и повышенной фармакологической активностью;
- установить механизм повышения растворимости труднорастворимых лекарственных веществ
в присутствии вспомогательных веществ;
- разработать методы синтеза новых форм лекарственных веществ (смешанных кристаллов) с
помощью механохимических методов.
1.7. Выбор объектов исследования.
В качестве лекарственных веществ для исследования были выбраны вещества,
относящиеся к разным классам органических соединений и характеризующиеся различной
фармакологической активностью: парацетамол, сульфатиазол, ибупрофен, индометацин,
пироксикам,
мелоксикам,
бетулин,
диацетат
бетулина.
Молекулярные
формулы
и
систематические названия субстанций приведены в главе 2. Выбор этих веществ для
исследования определялся, в основном, тем, что эти вещества, как видно из литературного
обзора, активно исследовались в последнее время, в том числе в качестве модельных для
понимания механизма процессов кристаллизации лекарственных веществ, их аморфизации,
полиморфизма, солюбилизации и т.д. Это особенно касается, например, парацетамола,
индометацина, пироксикама. Кроме того, исследование некоторых из этих веществ имеет
особое значение для практических применений. Так, например, в связи с разработкой нового
способа получения пироксикама в Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН
возникла задача создания его новых лекарственных форм с повышенной растворимостью и
пониженным ульцерогенным действием лекарственного вещества. В последнее время
обнаружена противоопухолевая активность пироксикама, что может привести к еще более
активному исследованию этого соединения. То же касается мелоксикама, интерес к
модифицированию свойств которого был проявлен ЗАО «Алтайвитамины» (г. Бийск). Выбор
этих двух веществ для исследования представлял интерес еще и с той точки зрения, что они
имеют схожее молекулярное строение и могут существовать в различных молекулярных
состояниях, например, енольном и цвиттерионном. Бетулин и его производные активно
80
используются в последнее время в качестве БАДов и препаратов для лечения животных, и
решение проблемы повышения их растворимости (с учетом разработки новых методов
извлечения их из коры березы в Институте химии и химической технологии СО РАН) может
расширить
возможности
использования
этих
препаратов
в
фармации,
ветеринарии,
косметологии.
Что касается вспомогательных веществ - носителей, анализ литературы показывает, что
спектр используемых для получения ТДС носителей достаточно широк. Это, в первую очередь,
используемые в фармации
происхождения,
вспомогательные вещества
помогающие
получить
те
или
природного и синтетического
иные
лекарственные
формы
с
соответствующими физико-химическими и лечебными свойствами. К ним принадлежат
поливинилпирролидон, полиэтиленоксиды, крахмал, тальк, аэросил, различные производные
целлюлозы и т.д. Каждое их них, являясь компонентом лекарственной формы, выполняет свою
роль, чтобы, в целом, добиться стабилизации субстанции, придать ей особые технологические и
органолептические свойства, повысить ее растворимость и биодоступность. С другой стороны,
проводятся
исследования
с
новыми
веществами,
которые
могут
быть
введены
в
фармацевтическую практику в качестве вспомогательных веществ, такими, например, как
хитозан, арабиногалактан.
В настоящей работе для получения механокопозитов исследуемых лекарственных
веществ выбраны вспомогательные вещества, для которых в литературе уже были получены
твердые дисперсные системы с какими-либо другими лекарственными веществами или с теми,
которые использованы в данной работе (ибупрофен, пироксикам, мелоксикам), но с помощью
других методов (не механохимических) или в других условиях. Были использованы ПВП, ПЭГ,
АГ, МКЦ, ГПМЦ, β-ЦД, хитозан, тальк. Из литературного обзора видно, что ранее были
исследованы ТДС сульфатиазола, ибупрофена, пироксикама, индометацина с ПВП, ПЭГ, β-ЦД,
полученные методом испарения растворителя и совместного плавления. Арабиногалактан (АГ)
- водорастворимый природный полисахарид, выделяемый из древесины лиственницы, сам
известен как хороший антиоксидант, но сравнительно недавно стал активно использоваться как
носитель для ЛВ. Хитозан ранее исследовался в качестве носителя для получения ТДС
лекарственных веществ, в том числе и пироксикама (работа 1986 года), но природа
получающихся композитов была до конца неясна, да и в последнее время этот носитель
приобрёл еще большую популярность как компонент в БАДах и носитель для ЛВ, в том числе
противоопухолевых препаратов.
Что касается оксидных систем, в литературе есть данные об исследовании ТДС
пироксикама с оксидом кремния, полученных методом осаждения. С другой стороны,
интересные результаты получены японскими
81
учеными
при механической
обработке
индометацина с SiO2. Из недавних работ можно отметить также работы по изучению
взаимодействия TiO2 с полимерами при механической обработке этих смесей.
В последнее время ведутся активные исследования по использованию магнитного оксида
железа для создания магнитных средств доставки лекарственных веществ. Представляло
интерес использовать механохимический подход к получению данных систем.
Гамма-оксид алюминия был использован в качестве модельного вещества с учетом того,
что в фармации в качестве вспомогательных веществ используются оксиды, такие как оксид
титана, оксиды железа и др., и выявить общие закономерности механохимического поведения
смесей лекарственных веществ с оксидами было одной из задач данной работы. Для сравнения
в работе использовали -Al2O3, полученный различными методам и имеющий, следовательно,
разную поверхность и концентрацию и силу активных центров на поверхности. С другой
стороны, для сравнения использовали также гидроксиды алюминия, поскольку, во-первых, они
более перспективны для применения в фармации, а, во-вторых, по своим механическим
свойствам являются более мягкими и, имея слоистую структуру, легче поддаются
механической активации.
Известно, что выбор носителя очень важен для свойств образующегося композита.
Обычно, смена носителя сопряжена с радикальным изменением его химической природы, и
следует отметить, что до сих пор не проводилось сравнения образования гибридных
композитов и эффективности соответствующих лекарственных форм при использовании в
качестве неорганического компонента различных полиморфных модификаций или аморфных
форм одного и того же соединения либо образцов, различающихся дисперсностью. В
настоящей работе впервые проведено такое исследование на примере полиморфных
модификаций оксида железа, а также отличающихся дисперсностью гидроксидов алюминия
(гиббсита и бемита), в качестве неорганических носителей и двух оксикамов (пироксикама и
мелоксикама) в качестве органических лекарственных веществ.
82
Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
2.1. Материалы.
В работе использовали субстанции парацетамола (Курский комбинат лекарственных
средств, г. Курск, Россия); сульфатиазола (Ирбитский химико-фармацевтический завод, г.
Ирбитск, Россия); ибупрофена (Sumitra Pharmaceutical Chemicals Ltd., Индия); индометацина
(Fluka); пироксикама, синтезированного в Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО
РАН (г. Иркутск) по оригинальному методу [302]; мелоксикама (Chem-East Ltd., Венгрия);
бетулина и диацетата бетулина, выделенных из коры березы в Институте химии и химической
технологии СО РАН (г. Красноярск) по разработанным оригинальным технологиям [303, 304].
Молекулярные структуры и систематические названия использованных в работе субстанций
приведены в таблице 2.1.
Таблица 2.1. Молекулярные структуры и систематические названия использованных в работе
фармацевтических субстанций.
Название
Молекулярная структура лекарственного
фарм.
вещества
Систематическое название
субстанции
Парацетамол
N-(4-гидроксифенил)
ацетамид
Сульфатиазол
4-амино-N-(1,3-тиазол-2-ил)
бензолсульфонамид
Ибупрофен
(RS)-2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота
83
Индометацин
2-{1-[(4-хлорфенил)
карбонил]-5-метокси-2метил-1H-индол-3ил}уксусная кислота
Пироксикам
4-гидрокси-2-метил-3-[N-(2пиридинил)-карбоксамид2Н-1,2-бензотиазина-1,1диоксид
Мелоксикам
(4-гидрокси-2-метил-N-(5метил-2-тиазолил)-2Н-1,2бензотиазин-3-карбоксамид
1,1-диоксид
Бетулин
C
H3C
3β,28-дигидрокси-20(29)-
CH2
лупен
CH3
CH3
CH2OH
CH3
HO
H3C
CH3
Диацетат
CH3
бетулина
H2C
CH3
3,28–диацетокси-луп
20(29)-ен
C
CH3
CH2OCOCH3
CH3
CH3СOO
CH3 CH3
84
Лекарственные субстанции, за исключением парацетамола, сульфатиазола и бетулина,
использовали без предварительной очистки и какой-либо обработки.
Продажную субстанцию парацетамола перекристаллизовывали из этанола, чтобы
получить моноклинную модификацию парацетамола. Ромбическую модификацию получали
медленным охлаждением расплава в атмосфере аргона.
Для получения полиморфной модификации III сульфатиазола заводская партия
лекарственного вещества была перекристаллизована из водного аммиачного раствора.
Кристаллы, представляющие собой бесцветные шестиугольные пластинки, выращивали
медленным испарением разбавленного раствора; из насыщенного же раствора сначала
выделялись призматические кристаллы сольватированной формы сульфатиазола и только через
некоторое время – пластинчатые. Высокотемпературную форму I получали нагреванием
пластинчатых кристаллов при 170 oC в течение 30-40 мин, а также перекристаллизацией
исходного сульфатиазола из н-бутанола.
Бетулин очищали путем перекристаллизации из этанола и сушки полученного продукта
при 180-200 oC. Данная процедура позволяет понизить содержание лупеола в образце до менее
чем 1 % [305]. Для получения более чистого бетулина лупеол отделяли путем разделения смеси
на хроматографической колонке (силикагель, подвижная фаза – гексан), перекристаллизации
обогащенной бетулином фракции из этанола и прокаливания полученного сольвата при 200 oC
в течение 5 ч. Полученный бетулин был достаточно чистым для определения параметров
решетки и измерения температуры плавления (245 oC) [306].
В качестве носителей использовали органические и неорганические вещества, как
растворимые в воде, так и нерастворимые: поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль
(ПЭГ), полипропилен (ПП), β-циклодекстрин (β-ЦД), арабиногалактан (АГ), хитозан,
микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), цитрат
натрия, тальк, оксиды железа, алюминия, кремния, магния, гидроксиды алюминия: гиббсит и
бемит. Молекулярные структуры приведены в таблице 2.2.
В работе использовали синтетические полимеры ПВП и ПЭГ с различной молекулярной
массой. Для проведения экспериментов в криогенной мельнице ПВП 360000 (Sigma) сушили
при 80-90 °С в вакуумной печи в течение 16-24 ч и хранили в эксикаторе над P2O5. В остальных
экспериментах использовали ПВП 12600 (Болховский завод медпрепаратов) и ПВП 360000
(Merck–Schuchardt) без предварительной сушки. ПЭГ 1500 (Химико-фармацевтический завод, г.
Харьков, Украина), ПЭГ 4000 (Институт химической технологии, г. Новосибирск), ПЭГ 4000
(Merck–Schuchardt) и ПЭГ 6000 (Ferak, Германия) использовали без предварительной сушки и
очистки. Полипропилен (Мr = 250000) был синтезирован в Институте катализа им. Г.К.
Борескова СО РАН (г. Новосибирск) по оригинальной технологии.
85
Арабиногалактан (АГ) был выделен из древесины лиственницы в Институте химии и
химической технологии СО РАН (г. Красноярск) по разработанному методу [307].
Использованный в работе хитозан был получен в Алтайском государственном
университете (г. Барнаул) из хитина рачка–бокоплава Gammarus Алтайский согласно методу,
описанному в [308]. Проведенные измерения показали, что данный хитозан является
высокомолекулярным (М = 1,6·106) с высокой степенью деацетилирования (97 %). Для
сравнения использовали также продажный хитозан (ТУ 9289-058-04689375), средневесовая
молекулярная масса которого (4,6·105) была определена с помощью гель-проникающей
хроматографии и оказалась ниже, чем у хитозана, полученного из Алтайского гаммаруса.
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) была получена из осиновых опилок в ИХХТ
СО РАН (г. Красноярск) по разработанному экологически безопасному способу [309].
Рассчитанный из рентгенографических данных индекс кристалличности МКЦ из осиновых
опилок составил 0,74, что сравнимо со значениями индексов кристалличности промышленных
образцов МКЦ (0,64-0,80) [310].
Тальк, слоистый магниевый силикат Mg3Si4O10(OH)2, был предоставлен ОАО
«Органика» (г. Новокузнецк) и соответствовал требованиям, предъявляемым к материалам,
используемым в фармации.
В работе использовали γ-Fe2O3 (маггемит) производства Донецкого завода химреактивов
марки «ч» (ТУ 6-09-563-85) и α-Fe2O3 (гематит), полученный окислительным термолизом
гидрата оксалата железа (II) в ИХТТМ СО РАН [311].
Высокодисперсный гамма-оксид алюминия γ-Al2O3 и оксид магния MgO с высокой
удельной поверхностью были получены в Институте катализа им. Г.К. Борескова СО РАН (г.
Новосибирск)
с
Использованный
помощью
силикагель
оригинальных
был
полупромышленных
производства
компании
методов
Chempack
[312,
марки
313].
КСМГ.
Морфологические характеристики оксидов приведены в таблице 2.3.
Гиббсит (Al2O3·3H2O) был поставлен Национальной алюминиевой компанией (г.
Бхубанешвар, Индия). Бемит (-AlOOH или Al2O3·H2O) был приготовлен из гиббсита
нагреванием при 350 C в течение 2,5 ч. Нагреванием гиббсита 1 ч при 600 C получали -Al2O3.
Чистоту образцов проверяли с помощью рентгенофазового анализа. Морфологические
характеристики образцов представлены в таблице 2.4. Морфология и распределение частиц по
размерам бемита и -Al2O3 были подобны гиббситу, использованному для их синтеза.
Поверхность бемита и -Al2O3 была гораздо больше, чем у гиббсита, благодаря порам,
образовавшимся при термическом разложении гиббсита.
Магний-алюминиевую шпинель MgAl2O4 получали механохимическим методом путем
механической обработки стехиометрических смесей порошков MgO и гидроксида алюминия с
86
последующим
прокаливанием
при
900
о
С
в
течение
2
ч.
Полученный
продукт
идентифицировали с помощью рентгенофазового анализа.
В работе использовали карбоновые кислоты (см. табл. 6.1) производства «Hebei Welcome
Pharmaceutical Co.» (Китай) и растворители (см. табл. 6.2) производства «Реахим» (Россия) и
«Sigma-Aldrich» (США) без дополнительной очистки.
Таблица 2.2. Молекулярные структуры использованных в работе вспомогательных веществ и
носителей.
Название
Молекулярная структура
Поливинилпирролидон
H2
C
H
C
n
N
Полиэтиленгликоль
O
HO−CH2−(CH2−O−CH2)n−CH2−OH
Полипропилен
[-CH2-CH(CH3)-]n
β-Циклодекстрин
Хитозан
CH2OH
NH2
O
O
OH
O
OH
O
NH2
CH2OH
87
n
Микрокристаллическая
целлюлоза
CH2OH
OH
O
O
OH
O
OH
O
OH
CH2OH
n
Гидроксипропилметилцеллюлоза
Арабиногалактан
Цитрат натрия
Тальк
Mg3Si4O10(OH)2
Магний-алюминиевая
MgAl2O4
шпинель
Гиббсит
Al2O3·3H2O
-AlOOH или Al2O3·H2O
Бемит
Таблица 2.3. Удельная поверхность и размер пор оксидов.
Удельная поверхность,
м2/г
Размер пор, нм
Объем пор, см3/г
γ-Al2O3
SiO2
MgO
γ-Fe2O3
α-Fe2O3
355
650
209
10
280
9,2
0,8
3,5
0,3
0,7
14
4,3
0,02
0,19
88
Таблица 2.4. Размеры частиц, поверхность и размер пор гиббсита, бемита и -Al2O3.
Образец
Гиббсит
Бемит
-Al2O3
Размер частиц, мкм
D10
D50
D90
79,6
111,8
155
77,7
110,6
155
68,9
105,8
155
Удельная поверхность,
м2/г
1,4
263,1
147,6
Размер пор, нм
4,97
3,23
5,65
2.2. Методы механической обработки.
Механическую обработку при комнатной температуре проводили с использованием 3-х
различных мельниц-активаторов: мельницы SPEX 8000 (CertiPrep Corp., США), планетарноцентробежной мельницы АГО-2 (ИХТТМ СО РАН, Россия) [314] с охлаждаемыми водой
барабанами и планетарной мельницы Pulverisette 6 (Fritsch, Германия). Условия обработки в
мельнице SPEX 8000: стальной барабан объёмом 60 мл, диаметр стальных шаров - 6 мм,
отношение массы образца к массе шаров - 1:20, нагрузка на шар - 8-10 g. Условия обработки в
мельнице АГО-2: стальные барабаны объёмом 40 мл, диаметр стальных шаров - 6 мм,
отношение массы образца к массе шаров - 1:30, нагрузка на шар – 20 g. Условия обработки в
мельнице Pulverisette 6: стальные барабаны объёмом 250 мл, диаметр стальных шаров - 10 мм,
отношение массы образца к массе шаров - 1:30, скорость вращения – 500 мин-1. Время
обработки варьировали от 5 до 60 мин. В смесях лекарственное вещество – полимер
соотношение компонентов изменяли от 1:1 до 1:25 по массе, в зависимости от ЛВ и носителя, в
случае смесей лекарственное вещество - оксид соотношение компонентов составляло 1:1, 1:3 и
1:10 (масс.), лекарственное вещество - гидроксид – 1:3 (масс.). Для избежания загрязнения
лекарственного вещества материалом шаров и барабанов применяли процедуру футеровки,
заключающуюся в предварительной механической обработке в мельнице лекарственного или
вспомогательного вещества в течение 1-2 мин.
Образцы механоактивированного индометацина получали обработкой в мельнице SPEX
8000 (США) с использованием барабана (V = 40 мл) и мелющих тел (2 шт., d = 10 мм) из
карбида вольфрама, что гарантировало отсутствие в образце микроколичеств железа, которые
могут приводить к уширению спектральных линий ЯМР.
Механическую обработку при низких температурах проводили в криогенной мельнице
6750 Freezer/Mill (SPEX CertiPrep, Inc., США), в которой барабан из оргстекла со стальным
стержнем внутри погружён в жидкий азот. Благодаря вибрации стержня в магнитном поле,
измельчение образцов (масса 1 г) выполнялось с частотой 10 ударов в секунду. Обработку
проводили циклами по 6 мин, состоящими из 2-х-минутных измельчений, перемежающихся
охлаждением образца в течение 1 мин. В перерывах между циклами подливали жидкий азот в
89
мельницу. Время измельчения составляло 60-78 мин. После механической обработки барабан с
измельченным веществом переносили в сухой бокс (15 oC, 5 % RH) и оставляли там до
нагревания образца до комнатной температуры.
2.3. Эксперименты при повышенном гидростатическом давлении.
Однородное
гидростатическое
давление
создавалось
в
алмазных
наковальнях
конструкции Национального Бюро Стандартов США [315]. Дифракционную картину
регистрировали на фотопленке в технике Дебая-Шерера. Использовали излучения MoK (
=0.6323) и MoK (=0.71069) для съемки моноклинной и ромбической модификаций
парацетамола, соответственно, при этом время экспозиции составляло 40 и 30 ч.
В качестве передающей давление жидкости использовали смесь пентан-изопентан в
соотношении 1:1. Давление оценивали с точностью 0,05 ГПа по сдвигу полосы флуоресценции
рубина [316]. Каждое давление контролировали дважды: до начала дифракционного
эксперимента и после его завершения. Дифракционные картины получали сначала при
повышении давления, а затем при понижении давления.
Индицирование порошковых дифрактограмм основывалось на структурных данных для
нормального давления. При индицировании контролировали плавность и монотонность
изменения межплоскостных расстояний с давлением. Параметры элементарной ячейки,
соответствующие набору межплоскостных расстояний, рассчитывали по программе ULM [317].
2.4. Приготовление физических смесей.
Для сравнения с результатами, полученными для механоактивированных смесей, были
приготовлены
физические
смеси
простым
перемешиванием
исходных
или
механоактивированных компонентов в тех же соотношениях, что и в смесях, подвергнутых
механической обработке.
2.5. Получение смешанных кристаллов.
2.5.1. Механохимический синтез смешанных кристаллов (общая методика).
Механическую
обработку
смесей
мелоксикама
с
карбоновыми
кислотами
в
определенном мольном соотношении проводили в агатовой ступке (длительность обработки 2030 мин) или в мельнице SPEX 8000 (CertiPrep Inc., США) (стальные барабаны объемом 40 мл,
стальные шары диаметром 6 мм, отношение массы вещества к массе шаров – 1 : 80, нагрузка на
шар – 8-10 g, время обработки – 15 мин). Сначала обрабатывали всухую, затем добавляли
жидкость (на 0,1 г смеси - примерно 0,2 мл жидкости).
90
Опыты с варьированием жидкостей проводили в ступке, добавляя растворители (см.
табл. 6.2) к предварительно растёртой всухую смеси мелоксикама с янтарной кислотой в
мольном соотношении 2:1. В случае с адипиновой кислотой использовали диоксан и толуол.
2.5.2. Синтез смешанных кристаллов кристаллизацией из раствора.
Смешанные кристаллы мелоксикама с янтарной кислотой 2:1 получали кристаллизацией
из раствора в ТГФ. Предварительно растертую смесь мелоксикама с янтарной кислотой в
соотношении 2:1 (мол.) растворяли при 40 оС в 15 мл растворителя. Раствор подвергали
медленному выпариванию (используя крышку с небольшим отверстием) при комнатной
температуре.
Со-кристаллы мелоксикама с адипиновой кислотой получали из насыщенного при 50 ºC
раствора в толуоле, содержащего смесь мелоксикама с адипиновой кислотой в соотношении 2:1
(мол.), охлаждением до комнатной температуры.
Со-кристаллы мелоксикама с терефталевой кислотой получали из насыщенного при 50
ºC раствора в этаноле, содержащего смесь мелоксикама с терефталевой кислотой в
соотношении 2:1 (мол.), охлаждением до 5 ºC.
Смешанные кристаллы мелоксикама с глутаровой кислотой получали из раствора в
бензоле, подвергая его медленному испарению при комнатной температуре.
2.5.3. Синтез смешанных кристаллов при нагревании.
Предварительно растёртые всухую смеси мелоксикама с карбоновыми кислотами
помещали в термошкаф (LF-60/350-VS1, Россия) и нагревали изотермически при температуре
ниже температуры плавления кислоты (см. табл. 6.3) в течение 2-х часов.
2.6. Методы исследования физико-химических свойств.
2.6.1. Рентгенофазовый анализ.
Рентгенофазовый анализ проводили на дифрактометрах ДРОН–4, СuKα–излучение и D8
DISCOVER (Bruker), CuKα-излучение, 2θ=5÷40о.
Рентгеновские дифрактограммы образцов после криогенной обработки получали на
дифрактометре Panalytical X’pert pro MPD (CuK = 1,540 Å) в Брэгг-Брентано - геометрии.
Порошковые образцы помещались в крутящийся плоский держатель.
Рентгенофазовый анализ смесей с оксидами железа проводили с использованием
синхротронного излучения (λ = 0,3685 Å) на станции «Дифракционное кино» Сибирского
центра синхротронного излучения (СЦСИ).
Для количественной оценки присутствующих в исследуемых образцах сульфатиазола
полиморфных модификаций I и III использовали LiF в качестве внутреннего стандарта. С
91
помощью эталонных образцов, содержащих 20 % LiF, строили калибровочные графики
зависимости отношения высот пиков при 2θ = 15,4° для формы III сульфатиазола и 2θ = 17,6°
для модификации I к высоте пика LiF при 2θ = 38,6° от содержания данной формы в образце.
Степень кристалличности индометацина определяли с помощью метода внешнего
стандарта на дифрактометре D8 DISCOVER с
детектором
GADDS
(Bruker),
в
качестве
100
кристалличность / %
стандарта
использовали
исходный
80
индометацин. Для построения калибровочной
60
кривой снимали дифрактограммы исходного
индометацина,
40
аморфного
индометацина,
полученного закалкой расплава в жидком
20
азоте, и их смесей. Степень кристалличности
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
исходного индометацина была принята за 100
площадь / 2θ
Рис. 2.1. Калибровочная кривая для
%, полученного закалкой расплава - за 0 %.
определения кристалличности индометацина.
Содержание кристаллического индометацина
оценивали
по
площади
кристаллов
выполнялся
пика
при
11,6°.
Калибровочная кривая приведена на рис. 2.1.
Анализ
дифрактограмм
смешанных
с
использованием
программного пакета WinXPOW [318]. В тех случаях, когда можно было выделить рефлексы
только от новых фаз, проводилось индицирование дифрактограмм. Стехиометрию полученного
соединения определяли, исходя из объема элементарной ячейки этого соединения и примерных
объемов молекул мелоксикама и соответствующей кислоты. Продукт считался монофазным,
когда на его дифрактограмме не оставалось пиков от исходных реагентов, и все пики
индицировались.
2.6.2. Монокристальный рентгеноструктурный анализ.
Рентгенодифракционные эксперименты проводили на дифрактометре Oxford Diffraction
Gemini Ultra R CCD (графитовый монохроматор, λ(МоКα) = 0.7173 Å, температура 293 К).
Структуры расшифрованы прямыми методами с использованием программы SHELXS97 [319] и
уточнены методом наименьших квадратов. Атомы водорода были помещены в рассчитанные
положения и уточнялись в жёсткой связке с ближайшим неводородным атомом.
2.6.3. Методы термического анализа.
Для проведения термоаналитических исследований использовали следующие приборы:
дериватограф
системы
Pualik,
Paulik,
Erdey,
дериватограф
термоаналитический комплекс Netzsch (DSC-204, TG-209).
92
Setaram
DSC
III
и
Термогравиметрические (ТГ и ДТГ) измерения были выполнены на приборе TG-209
(Netzsch) с использованием алюминиевых тиглей в атмосфере сухого аргона (25 мл/мин) при
скорости нагрева 10 °C/мин. Измеренные значения m(T) были скорректированы с помощью
эксперимента с пустым тиглем.
Калориметрические измерения (ДСК) проводили на приборе DSC-204 (Netzsch) в
стандартных алюминиевых тиглях, закрытых крышками, но не запаянных, в атмосфере чистого
N2 при нагревании со скоростью 10 °C/мин в атмосфере аргона со скоростью обдува 20 мл/мин.
Масса образцов составляла около 6 мг. Точность определения температуры плавления ± 0.1 ºС,
точность определения энтальпии плавления ± 5 %.
Для образцов, обработанных в криогенной мельнице, измерения были выполнены с
помощью калориметра Perkin Elmer 7 (Университет г. Лилля, Франция). Образцы весом от 2 до
6 мг находились в открытых тиглях. Измерения проводили от -5 до +180 С со скоростью
нагрева 5 С/мин в атмосфере очищенного азота со скоростью протока 20 мл/мин. Температуру
стеклования Tg измеряли по началу скачка теплоемкости при нагревании. Для удаления
сорбированной воды перед измерением Tg образцы сушили в калориметре при 40С в течение
12 ч. Для определения температуры стеклования полученных образцов использовалась также
ДСК с модулированной температурой (МДСК). МДСК эксперименты выполнялись на
калориметре TA Instruments 2920. Применялась линейная скорость нагрева 5 С/мин с
амплитудой модуляции 0,796 С и периодом модуляции 60 с. Во время экспериментов
калориметр продувался гелием. Прибор калибровали с использованием чистого индия. Tg
измеряли в точке перегиба кривой теплоемкости при нагревании.
2.6.4. Методы колебательной спектроскопии.
Инфракрасные спектры с разрешением 4 см–1 записывали в таблетках с KBr на
спектрометре Specord-75 IR (Carl Zeiss, Jena, Германия), Фурье ИК-спектрометре Infralum FT801 (Люмэкс, Россия) (1 мг образца на 100 мг KBr).
ИК-спектры нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО) с разрешением 4 см–1
снимали на Фурье ИК-спектрометре Digilab Excalibur 3100 (США) с использованием приставки
НПВО фирмы Pike с кристаллом ZnSe без специальной подготовки образцов.
2.6.5. Электронная спектроскопия диффузного отражения.
Электронные спектры диффузного отражения (ЭСДО) регистрировали на спектрометре
UV-2501PC фирмы Shimadzu (Япония) с приставкой диффузного отражения ISR-240 A
(Институт катализа им. Г.К. Борескова СО РАН) относительно стандарта отражения BaSO4 в
93
диапазоне 11000-54000 см-1 и представляли в координатах: функция Кубелки-Мунка - волновое
число.
2.6.6. Люминесцентный анализ.
Спектры флюоресценции были измерены с помощью спектрального универсального
комплекса, созданного на основе монохроматора КСВУ 23 (ЛОМО, Россия) и люминесцентного
микроскопа, с использованием ртутной лампы высокого давления в качестве источника
возбуждения (λ = 365 нм) при комнатной температуре и температуре жидкого азота.
2.6.7. Рентгенфотоэлектронная спектроскопия.
Спектры РФЭС исходных веществ и активированных смесей были получены с
использованием рентгеновского фотоэлектронного спектрометра SPECS (Институт катализа
им. Г.К. Борескова СО РАН) на излучении MgKα (1253.6 эВ). Спектры снимали при давлении
5·10-9 Toр. Обзорный спектр от 0 до 1200 эВ снимали с однократным сканированием. Для
получения спектров с высоким отношением сигнал/шум использовалось многократное
сканирование. Напряжение на энергоанализаторе - 20 В, шаг сканирования - 0.05 эВ. Перед
съемкой спектров спектрометр калибровали по линиям золота Au4f7/2 (84.0 эВ) и меди Cu2p3/2
(932.6 эВ). Точность определения энергии связи фотоэлектронных линий составляла ±0.1 эВ.
Для нейтрализации поверхностного заряда образцов использовалась система нейтрализации
«Flood gun». Разложение спектров проводили с помощью программы «XPS Peak».
2.6.8. ЯМР спектроскопия.
Спектры 1Н ЯМР порошковых образцов индометацина регистрировали при нормальных
условиях
с
помощью
автоматизированного
спектрометра
ЯМР
РЯ-2301
(Институт
неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН) на Ларморовской частоте L = 23,5 МГц.
Амплитуда модуляции магнитного поля составляла 0,5 Гс. Для повышения отношения сигналшум использовали режим накопления спектров, число накоплений порядка 100.
2.6.9. Хроматографические методы.
Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) проводили на
микроколоночном хроматографе Милихром А-02 (Эконова, Россия) с УФ-детектором на
сорбенте ProntoSIL 120-5C18 AQ на стальной колонке размером 2.0x75 мм, подвижная фаза
H2O(A) – CH3CN(B), градиентный режим 0-1000-1500 мкл (75-100-100% B) с фотометрическим
детектированием на соответствующей длине волны, в зависимости от вещества (температура
колонки 35
о
С, максимальное давление 3,3 МПа, скорость потока 100 мкл/мин).
94
Хроматограммы обработаны в программе «МультиХром-СПЕКТР», прилагаемой к данному
оборудованию.
Анализ бетулина методом газо-жидкостной хроматографии масс-спектрометрии (ГЖХМС) проводили на приборе Agilent 5080 (Varian), колонка DB-1, температура колонки 280 °С.
Определение молекулярной массы хитозана и арабиногалактана проводили методом
гель-проникающей хроматографии (ГПХ) с помощью жидкостного хроматографа Agilent 1200
(Agilent Technologies, CША) на колонке с гелем PL aquagel OH-40. В качестве элюента
применяли ацетатный буфер с pH 3,4. Скорость потока 1 мл/мин.
2.6.10. Оптическая и электронная микроскопия.
В работе использовали поляризационный оптический микроскоп NU-2E (Karl Zeiss Jena,
Германия), работающий на просвет и на отражение. Образцы помещали на термостатируемый
столик, нагретый до определенной температуры.
Электронномикроскопические исследования выполнены на просвет на электронном
микроскопе JEM2000-FX (JEOL, Япония) при охлаждении образцов жидким азотом.
2.6.11. Измерение удельной поверхности, пористости и дзета-потенциала.
Удельную поверхность и размеры пор исходных веществ и активированных смесей
определяли на приборах Сорбометр «Катакон» (ЗАО «Катакон», Новосибирск, Россия) и ASAP2400 (Micromeritics, США). Ошибка измерения составляла 10 %.
Дзета-потенциал оксида алюминия и механоактивированной смеси пироксикам – γ-Al2O3
измеряли на приборе ZetaProbe (Colloid Dynamics, США) в Национальной металлургической
лаборатории (г. Джамшедпур, Индия).
2.6.12. Измерение концентрации донорных и акцепторных центров.
Концентрацию донорных и акцепторных центров на поверхности оксида алюминия и
магний-алюминиевой шпинели измеряли методом спиновых зондов (Институт катализа им.
Г.К. Борескова СО РАН). В работе использовали ЭПР спектрометр "ESR-221" (Германия),
работающий в X-диапазоне (v = 9.3 ГГц). Мощность микроволнового излучения в резонаторе
до 200 мВт. Ослабление мощности излучения до 60 дБ. Чувствительность спектрометра при
постоянном времени t = 1 с составляла 3×1010 спин/10-4Т.
В качестве зонда для донорных центров использовались радикалы, возникающие при
адсорбции акцепторных молекул тринитробензола (2×10-2 М раствор в толуоле). Для
диагностики сильных акцепторных центров использовались радикалы, возникающие при
адсорбции молекул толуола, n-ксилола, 1 М раствора нафталин/толуол. В качестве зонда для
95
слабых кислотных центров использовались радикалы, возникающие при адсорбции донорных
молекул антрацена (4×10-2 М раствор в толуоле). Во всех случаях определяли предельную
концентрацию радикалов, достигаемую после выдерживания образцов с адсорбированными
молекулами-зондами при 80 ˚С в течение 12 ч.
2.6.13. Определение молекулярной массы полимеров.
Вискозиметрические измерения хитозана проводили в вискозиметре Уббелоде с
диаметром капилляра 0,54 мм при 25 0С в буферном растворе: 0,2 М CH3COONa + 0,3 M
CH3COOH. Молекулярную массу образцов рассчитывали по характеристической вязкости
растворов полимеров из уравнения []= 1,38 10-4 Мr0,85 [320].
2.6.14. Элементный анализ.
Элементный анализ смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами был
проведен на элементном анализаторе ЕА-3000 (HEKAtech Gmbh, Германия) в Химическом
сервисном центре СО РАН (г. Новосибирск).
2.6.15. Измерение скорости растворения и растворимости лекарственных веществ.
Эксперименты по изучению сравнительной кинетики растворения проводили в
соответствии с методическими рекомендациями для разработчиков и производителей
лекарственных средств [321, 322].
Перед проведением экспериментов по растворению измеряли 10 калибровочных
растворов (0,03-1,69 мг/100 мл) на соответствующей длине волны. Концентрацию вещества
рассчитывали по формуле: C 
D
 k , где D – оптическая плотность раствора; tgα – тангенс
tg
угла наклона калибровочной кривой; k – коэффициент разбавления. Калибровочную кривую
строили в координатах «концентрация раствора – интенсивность поглощения».
Для измерения скорости выделения лекарственных веществ в раствор порошковые
образцы просеивали через сита и отбирали фракцию частиц с размерами в определенном
интервале (обычно 125-315 мкм). Навеску образца, содержащую избыток ЛВ относительно его
растворимости, помещали в термостатированную при 37±0,5
о
С стеклянную колбу,
снабженную мешалкой, содержащую 50-100 мл дистиллированной воды или буферного
раствора. Через определённые интервалы времени отбирали раствор с помощью пипеточного
дозатора и отфильтровывали через фильтровальную бумагу (синий фильтр). Объём
отфильтрованной пробы разбавляли и определяли её оптическую плотность на приборе
Shimadzu UV-240 (Япония) по интенсивности полос при 283 нм для сульфатиазола, 222 нм для
96
ибупрофена, 320 нм для индометацина, 355 нм для пироксикама, 362 нм для мелоксикама, 197
нм для хитозана. В качестве раствора сравнения использовали растворитель или раствор
соответствующего носителя.
Для определения скорости выделения лекарственных веществ в раствор использовали
также тестер растворимости Varian 705 DS (Varian Inc., Нидерланды). Навеску образца
помещали в термостатированный при 37±0,5 ºС стеклянный стакан с механической мешалкой,
содержащий 200-250 мл растворителя. Обычно использовали дистиллированную воду, в случае
смешанных кристаллов - буферный раствор с pH 6,86 или 9. Оптическую плотность раствора
через определённые интервалы времени измеряли на спектрофотометре Cary 50 по
интенсивности соответствующих полос и рассчитывали концентрацию лекарственного
вещества. Все эксперименты проводили трижды и строили среднюю кривую.
Растворение бетулина и его смесей с полимерами проводили в тестере растворимости
Varian
705
DS.
Навеску
образца,
содержащую
избыток
бетулина,
помещали
в
о
термостатированный при 37,0±0,5 С стакан с 200 мл воды. Через 5 ч растворения
устанавливалось постоянное значение концентрации бетулина в растворе, которое сохранялось,
по крайней мере, в течение 48 ч. Через 24 ч отбирали раствор, центрифугировали при 8000
об/мин 15-30 мин и фильтровали через мембранный фильтр (d=0,2 мкм). Полученный фильтрат
(~ 50 мл) подвергали трёхкратной экстракции равными объёмами гексана, экстракты сушили
при помощи прокаленного Na2SO4, и выпаривали гексан на ротационном испарителе ИР-1М
(Россия) при пониженном давлении и температуре 35-40 оС. Сухой остаток растворяли в 1 мл
этилового спирта и центрифугировали. Содержание бетулина в полученном спиртовом
растворе определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Милихром А-02 (Эконова, Россия) с УФдетектором. Условия хроматографирования: колонка N2301 2.0*75мм, сорбент ProntoSIL 1205C18 AQ, размер частиц 5.0 мкм, подвижная фаза 0.1М LiClO4 (А) – СН3СN (В), градиентный
режим 80-100-100% В. Объём аликвоты 2 мкл, скорость потока 100 мкл/мин, температура
колонки 35оС. Детектирование осуществляли на длинах волн 200, 210, 220 нм. Полученные
значения пересчитывали на первоначальный объём фильтрата.
Калибровку проводили по пяти растворам бетулина (табл. 2.5). Хроматограммы
записывали три раза для каждой концентрации. Коэффициент корреляции калибровочной
кривой R = 0,99963 указывает на хорошую аддитивность аналитического сигнала.
Таблица 2.5. Результаты калибровки для определения растворимости бетулина методом ВЭЖХ.
Компонент
Время
выхода, мкл
Коэффициент
корреляции, R
Уравнение кривой
Интервал
концентраций, мг/мл
Бетулин
927-932
0.99963
Y = -0,00243x + 2,86286
0,025-0,125
97
Растворение смесей диацетата бетулина (ДАБ) с АГ в воде проводили в тестере
растворимости Varian 705 DS. В сосуд с водой помещали 200 мг АГ или исходной или
механически активированной смеси ДАБ с АГ и выдерживали при постоянном перемешивании
при 37 оС в течение 2-х суток. После чего раствор отфильтровывали через фильтр с диаметром
пор 0,2 мкм, и фильтраты подвергали выпариванию на ротационном испарителе. Для
определения содержания ДАБ навеску сухого остатка 9-10 мг подвергали трехкратной
экстракции 1 мл хлороформа. Полученный экстракт выпаривали, и твердый остаток растворяли
в 1 мл этанола. Содержание ДАБ определяли с помощью хроматографа Милихром А-02 (35 оС,
ProntoSIL 120-5C18 AQ 2.0*75 мм, Н2О (А) – СН3СN (В), 80-100-100 % В, 100 мкл/мин) на
длинах волн 200 и 210 нм.
98
Глава 3. СТРУКТУРНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ
МЕХАНИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ
3.1. Полиморфные превращения молекулярных кристаллов лекарственных веществ при
механических воздействиях.
3.1.1. Полиморфный переход в парацетамоле в условиях повышенного гидростатического
давления в алмазных наковальнях.
В настоящей работе нам удалось осуществить переход из моноклинной формы I
парацетамола в ромбическую форму II в твердой фазе при повышенном гидростатическом
давлении [323-326].
Анизотропия деформации моноклинной модификации парацетамола в условиях
повышенного гидростатического давления была исследована нами в работах [27-29]. Поскольку
ромбическая модификация более стабильна при повышенных давлениях, представляло интерес
выяснить возможность протекания полиморфного превращения I → II при повышении
давления.
Эксперимент проводили следующим образом. При помещении гаскеты с формой I в
ячейку было установлено давление около 1,6 ГПа, затем медленно (в течение примерно 14
суток) с шагом 0,2-0,3 ГПа давление поднимали до 4,2 ГПа и так же медленно понижали. При
понижении давления до значения 1,3 ГПа наблюдалось самопроизвольное падение давления в
ячейке до 0,7 ГПа. Результаты индицирования рефлексов показали, что образец представляет
собой смесь двух фаз: формы I (моноклинной) и формы II (ромбической) парацетамола.
Количество формы I уменьшалось, а формы II увеличивалось, при повышении давления до
1 ГПа и далее до 2 ГПа. При разгрузке ячейки ромбическая фаза оставалась в смеси с
моноклинной.
При
попытке
повторить
эксперимент
перехода
моноклинной
модификации
в
ромбическую не наблюдалось, когда давление в ячейке при первом нагружении до 1,5 ГПа
поднимали медленно, или когда давление достаточно быстро (в течение примерно 2-х суток)
поднимали до 4 ГПа, а затем понижали. Появления ромбической фазы не наблюдалось также в
случае монокристальных образцов парацетамола I.
Чтобы интерпретировать полученные результаты, сравним кристаллические структуры
двух модификаций. Структуры индивидуальных молекул подобны в обеих модификациях, а
основное различие кристаллических структур заключается в межмолекулярных связях и
упаковке молекул в кристаллах. В кристаллических структурах обеих форм молекулы
парацетамола связаны водородными связями -(C=)O---(H)O в цепи, а эти цепи, в свою очередь,
99
посредством водородных связей (H)O---N(H) объединяются в слои (рис. 3.1). Слои в структурах
обеих модификаций связаны друг с другом за счёт Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий.
Рассматривая строение слоев, можно выделить «кольца» (или «циклы»), которые
образуют молекулы, связанные водородными
связями в слое (рис. 3.2). Ориентация молекул в
этих кольцах различна для модификаций I и II. В
модификации
I
кольца
неплоские:
среднее
отклонение (при нормальном давлении) около
0.25
Å, что приводит
к
тому, что слои
гофрированные (рис. 3.1). В противоположность
этому, в ромбической модификации кольца
почти плоские, как, соответственно, и слои.
Если рассматривать цепи молекул, то
Рис. 3.1. Проекции структур полиморфных
модификаций парацетамола I (вверху) и II
(внизу) перпендикулярно слоям,
образованным молекулами.
видно, что топология расположения молекул в
пределах одной цепочки одинакова в структурах
обеих форм, однако полиморфные модификации
I и II различаются, прежде всего, относительным
Рис. 3.2. Проекции циклов, образованных
Рис. 3.3. Цепи, образованные молекулами
молекулами парацетамола в кристаллах
парацетамола в слоях полиморфных
полиморфных модификаций I (слева) и
модификаций парацетамола I (вверху) и
II (справа).
II (внизу).
100
расположением цепочек в слое, а также углами наклона друг к другу молекул, принадлежащих
к одной и той же и различным цепочкам. Последовательность цепей в слое можно записать как
А-А-А в моноклинной модификации и как Á-В-Á – в ромбической, где цепи, обозначенные А и
В, отличаются ориентацией, а цепи А и Á имеют одинаковую ориентацию молекул, но
межмолекулярные связи и углы в цепях отличаются (рис. 3.3). Так, угол между бензольными
кольцами в одной цепочке в моноклинной модификации составляет 90,2 о, в ромбической - 58,4о
и, хотя типы водородных связей в обеих формах одинаковы, геометрические параметры их, в
частности, расстояния N(H)--O(H) и O(H)--O(=C), различаются (табл. 3.1).
Таблица 3.1. Длины водородных связей (Å) в полиморфных модификациях парацетамола.
Моноклинная
Ромбическая
NH...OH
2.914
2.967
OH...OC
2.656
2.724
Переход формы I в форму II при повышенном давлении, очевидно, согласуется с тем, что
мольный объем формы II меньше (~ на 3,5 %), а плотность больше, чем формы I [178].
Термодинамически высокое давление должно способствовать переходу I → II. В то же время
можно ожидать, что для перехода из формы I в форму II потребуется существенная перестройка
структуры, включающая, в частности, переориентацию половины цепочек, построенных из
связанных кооперативными водородными связями молекул, и изменение углов между
молекулами в цепочках. Это может быть затруднено из-за стерических препятствий и
необходимости разрыва межмолекулярных водородных связей в слое, особенно, в объеме
кристалла. По-видимому, именно с этим связано то, что переход моноклинной модификации в
ромбическую кинетически затруднен и плохо воспроизводим. Можно предположить, что
лимитирующим является появление зародышей новой фазы с измененной, по сравнению с
первоначальной, ориентацией соседних цепочек в слое относительно друг друга. В пользу этого
свидетельствует, например, необходимость циклирования процесса (нагрев фазы I до плавления
с последующей закалкой и новом нагреве до температуры ниже температуры плавления) при
термическом методе осуществления этого превращения [174, 175]. В условиях повышенного
давления переход формы I в форму II также происходит лишь при таких условиях нагружения
(скорости нагружения и разгрузки), которые оказываются оптимальными для образования и
роста зародышей новой фазы.
Очевидно,
термодинамически
действие
более
давления
выгодна
при
неоднозначно.
высоком
С
одной
давлении,
как
стороны,
более
фаза
плотная,
II
и
гидростатическое сжатие фазы I приводит к уменьшению расстояния между слоями, а также
101
вызывает анизотропную деформацию самих слоев, что благоприятно для образования фазы II.
С другой стороны, можно ожидать, что при повышении давления будет затрудняться
переориентация молекул в цепочках, без которой формирование фазы II невозможно. Поэтому,
по-видимому, полиморфный переход фазы I в фазу II наблюдался лишь при особых условиях
повышения и последующего снижения давления (причём с определенной скоростью),
оптимальных для образования и роста зародышей новой фазы. Возможно, определенную роль в
образовании зародышей новой фазы играет взаимодействие поверхности фазы I с жидкостью,
используемой для передачи давления, и переход мог бы оказаться чувствительным к смене этой
жидкости. Подобные примеры из литературы известны [327].
Не исключено также, что, вследствие различий в условиях образования и роста
зародышей новой фазы для порошкообразных образцов парацетамола и для монокристаллов,
полиморфное превращение формы I в форму II при гидростатическом сжатии для
монокристальных образцов может наблюдаться при других условиях нагружения / разгрузки, в
частности, при других давлениях, чем для порошка. Такой эффект был описан, например, для
пентаэритритола [327], где фазовый переход наблюдался при 500 МПа для порошка и лишь
выше 1,5 ГПа - для монокристалла. Нам не удалось подобрать условия, при которых бы
полиморфное превращение в парацетамоле из формы I в форму II под действием давления
наблюдалось для монокристаллического образца. Эксперимент на монокристалле проводили
таким образом, что давление сначала медленно поднимали до 4,2 ГПа, а затем ячейку так же
медленно разгружали. Образования ромбической модификации не наблюдалось ни на одной из
стадий цикла.
Таким образом, существенный кинетический барьер для полиморфных превращений
парацетамола, связанный с различной упаковкой молекул в кристаллах двух форм, создает
трудности для целенаправленного осуществления полиморфных превращений при повышенном
давлении. В более поздних работах [328], появившихся уже после наших исследований, было
показано, что преодолеть этот барьер можно, проводя перекристаллизацию лекарственного
вещества из раствора при повышенном давлении. Таким способом (путем кристаллизации из
этанола при давлении 1,1 ГПа) были получены монокристаллы формы II парацетамола.
Следует отметить, что при растирании формы II в ступке наблюдалось протекание
полиморфного перехода II → I. Поскольку фаза II более стабильна при повышенном давлении,
такой переход мог быть вызван локальным разогревом на контактах частиц и / или сдвиговыми
деформациями, реализующимися при механической обработке.
102
3.1.2. Полиморфные превращения в сульфатиазоле при механической обработке.
3.1.2.1. Влияние механической обработки в планетарной мельнице на структуру
сульфатиазола.
Перекристаллизацией исходной субстанции из разбавленного водного аммиачного
раствора были получены кристаллы сульфатиазола в виде гексагональных пластинок с
размерами 5х3х0,5 мм3, представляющие собой, по
данным рентгенофазового анализа и ИК-спектроскопии
[185, 186], модификацию
III. После механической
обработки в активаторе (АГО-2, ускорение 20 g, диаметр
шаров 8 мм) в течение 1 мин наблюдалось уширение
рефлексов
на
дифрактограмме
и
уменьшение
их
интенсивности (рис. 3.4). После 5 мин механической
обработки в этих условиях обнаружено появление новых
дифракционных линий, которые можно отнести к фазе I
сульфатиазола [329 - 331]. Присутствие модификации I в
механически
обработанных
образцах
подтверждают
Рис. 3.4. Рентгеновские
данные ИК-спектроскопии (рис. 3.5). При дальнейшей
дифрактограммы исходного
обработке интенсивность дифракционных линий фазы I
сульфатиазола III (1),
увеличивается, а затем начинает падать до полного
после МА 1 (2), 40 (3), 90 (4) мин.
исчезновения
рефлексов.
Длительная
механическая
обработка (до 3 ч) не приводила к новому появлению высокотемпературной фазы. Однако, если
обработку проводили после перерыва, составляющего несколько часов, общая картина
поведения вещества повторялась.
Рис. 3.5. ИК-спектры образцов сульфатиазола: исходной формы III (1), формы III после МА 10
мин (2), формы I (3).
103
Степень превращения исходного вещества
достигала 50-80 %. Использование шаров меньшего
диаметра (5 и 3 мм) приводило к уменьшению
степени
превращения.
содержания
Количественная
полиморфных
оценка
модификаций
сульфатиазола в образцах показала, что на первом
этапе механической обработки часть вещества в
образцах (до 50 %) находится в разупорядоченном
состоянии (рис. 3.6) [331]. Об этом свидетельствует
уширение дифракционных линий и уменьшение их
интенсивности после первых минут механической
обработки.
На
кривых
механоактивированных
Рис. 3.6. Изменение содержания
ДСК
(рис.
образцов
3.7)
наблюдались
широкие экзотермические эффекты в области 30-80
полиморфных модификаций
°С,
сульфатиазола I (1), III (2) и
кристаллизацией
которые
обусловлены,
по-видимому,
вещества.
Эти
эффекты
аморфной фазы (3) со временем
отсутствовали, если образцы после механической
механической обработки.
обработки были подвергнуты отжигу при 70 °С. При
этом в образцах увеличивалось количество фазы III, в
то время как содержание модификации I не изменялось. Наличие рекристаллизационных пиков
свидетельствует
аморфной
о
фазы
сульфатиазола,
наличии
в
образцах
подвергнутых
механической
обработке.
Длительная механическая обработка
приводила
вещества,
к
рекристаллизации
при
рентгенограммах
этом
на
наблюдалось
сужение дифракционных линий и
увеличение их интенсивности (рис.
3.4, кривая 4).
Рис. 3.7. Кривые ДСК сульфатиазола III: 1 - исходного
(47 мг), 2 – после МА 1 мин (124 мг), 3 – 10 мин (120
мг), 4 – 20 мин (107 мг), 5 – 30 мин (78 мг), 6 – 45 мин
(75 мг).
104
Из
экспериментальных
данных следует, что механическое
воздействие
на
сульфатиазол
инициирует переходы как III → I, так и I → III. Чтобы убедиться в этом, механической
обработке была подвергнута фаза I, полученная нагреванием исходного сульфатиазола (Глава
2). После 1 мин механической обработки на дифрактограммах образцов наблюдалось
появление линий модификации III. Продолжительная обработка привела к полному
исчезновению линий высокотемпературной модификации I и образованию фазы сульфатиазола
III. Дальнейшее поведение вещества было аналогично описанному выше: механическая
обработка после перерыва приводила к появлению формы I, которая при продолжительном
механическом воздействии исчезала.
Анализ кристаллических структур полиморфных модификаций сульфатиазола [186, 190]
показывает, что в формах I и III водородные связи примерно одинаковы, так что структуры
двух
модификаций
различаются
незначительно.
Этим,
по-видимому,
объясняется
относительная легкость переходов III ↔ I.
При использовании более жестких режимов работы активатора (ускорение 60 g, диаметр
шаров
8
мм)
можно
было
достичь
полного
превращения
сульфатиазола
III
в
высокотемпературную модификацию I. При этом наблюдалось периодическое изменение
концентрации высокотемпературной фазы вплоть до ее полного исчезновения и появления
снова через 40-50 мин обработки (рис. 3.8).
Интенсивность
Очевидно, в данном случае мы имеем
дело не с механохимическим равновесием,
наблюдаемым для полиморфных переходов при
механической
активации
периодическим
Время, мин.
твердого
[332],
изменением
тела
а
с
активности
относительно
фазового
превращения. Наличие экстремумов на кривой
Рис. 3.8. Изменение интенсивности
дифракционного пика сульфатиазола I
(d = 5,06 Ǻ) со временем механической
обработки.
зависимости
свойств
механически
обработанного вещества от времени обработки
обсуждалось
в
работах
[333].
Авторы
предположили, что деформации, создаваемые в
решетке вещества в процессе механической обработки, могут периодически частично
залечиваться, при этом содержание энергии в твердом теле должно проходить через
максимумы и минимумы. Периодический отжиг активированного вещества, по мнению других
авторов [334], может быть связан с температурными колебаниями при механической обработке
в высокоэнергонапряженных активаторах. Предложенная в [334] математическая модель для
описания механохимической системы как открытой, обладающей нелинейной внутренней
105
динамикой, показывает возможность реализации различных стационарных режимов в
зависимости от условий механической обработки.
3.1.2.2. Протекание полиморфного перехода III → I в монокристаллах сульфатиазола.
Оптико-микроскопические наблюдения на монокристаллах сульфатиазола показали, что
превращение III → I протекает топохимически, т.е. через зарождение фазы продукта и
продвижение образовавшейся границы раздела через кристалл (рис. 3.9) [329, 330]. Движение
границы раздела имеет неравномерный характер: быстрое продвижение сопровождается
остановками реакционного фронта. Наблюдается растрескивание исходного кристалла и фазы
продукта, который является поликристаллическим. Эксперименты с индентированием
кристаллов показали, что места уколов индентором служат центрами зарождения фазы
продукта.
Рис. 3.9. Протекание полиморфного превращения III → I в монокристалле сульфатиазола (x 20).
Протекание фазового перехода в сульфатиазоле можно, по-видимому, описать в рамках
кооперативного механизма полиморфных превращений [335]. Для кооперативного механизма,
в отличие от поатомного, характерно отсутствие определенной формы зародышей, а также
быстрое продвижение границы раздела по кристаллу с непостоянной скоростью. Такое
поведение границы раздела связывают с частичной релаксацией упругих напряжений на
межфазной границе и образованием полукогерентной границы раздела фаз. Релаксированная
фаза характеризуется повышенной эффективной поверхностной энергией, что приводит к
увеличению барьера для ее зарождения. Наблюдаемое нами зарождение фазы продукта на
местах укола индентором позволяет предположить, что деформирование кристаллов приводит
к снижению энергетического барьера при зародышеобразовании. Возможно, это является одной
из причин инициирования фазового перехода при механической обработке в мельнице.
Из данных ДСК (рис. 3.7) следует, что механическая обработка в мельнице приводит к
понижению температуры полиморфного превращения в сульфатиазоле. Точка начала
превращения сдвигается на 20-30 °С в механически обработанных образцах, не содержащих
высокотемпературную фазу I, и на 40-50 °С в случае образцов, часть вещества в которых
106
подверглась переходу III → I при механической обработке. В первом случае причиной
понижения температуры перехода является, очевидно, повышение дефектности кристаллов
сульфатиазола при механической обработке. Во втором случае области образовавшейся при
механической обработке новой фазы служат, по-видимому, зародышами при термическом
полиморфном переходе. Аналогично, авторы [336] связывают факт понижения температуры
фазового перехода в сульфатиазоле на 13 °С после прессования с зародышеобразованием на
дислокациях и границах зерен, образовавшихся при прессовании.
При механической обработке сульфатиазола в мельнице-активаторе существенную роль
в протекании фазовых превращений играет, по-видимому, образование на первом этапе
обработки
разупорядоченной
некристаллической
фазы,
фазы.
Вероятно,
характеризующейся
именно
высокой
благодаря
степенью
образованию
разупорядоченности,
становится возможным инициирование полиморфного перехода при механической обработке.
Можно предположить следующий путь реализации фазовых превращений в сульфатиазоле при
механической обработке (схема 3.1) [331]:
Схема 3.1. Фазовые превращения в сульфатиазоле.
3.2. Разупорядочение кристаллической структуры и аморфизация лекарственных веществ
при механических воздействиях.
3.2.1. Аморфизация пироксикама при криогенной механической обработке.
Согласно данным рентгенофазового анализа и ИК-спектроскопии, исходный пироксикам
представлял собой модификацию I (β) [239-245].
В отличие от работы [47], где полностью аморфный пироксикам был получен при
криогенном измельчении в течение 60 мин, для получения аморфного пироксикама в
криогенной мельнице того же типа нам потребовалось 78 мин (рис. 3.10) [337, 338]. Различия в
кристалличности при обработке в идентичных мельницах могли возникнуть из-за разных масс
измельчаемых образцов.
На термограмме обработанного в криогенной мельнице пироксикама (рис. 3.11)
107
наблюдаются два экзотермических эффекта: при 59,1  0,1С (Tс нач. = 50,6  0,9С, Hс.= 50  5
Дж/г) и 90,7  0,2С (Tс
нач.
= 88,5  0,2С, Hс = 2  0,3 Дж/г), и эндотермический пик
плавления при 200,9С (Tm нач. = 199,0С).
Рис. 3.10. Рентгеновские дифрактограммы
Рис. 3.11. ДСК кривая обработанного в
исходного пироксикама (1) и после обработки в
криогенной мельнице пироксикама.
криогенной мельнице, снятые при комнатной
температуре (2), при 60 °C (3) и 91 °C (4).
Порошковые дифрактограммы аморфного образца, записанные при 60 и 91 С (т.е. при
температурах каждого из экзотермических эффектов) (рис. 3.10), свидетельствуют о
кристаллизации аморфного пироксикама в исходную форму . Наблюдаемое отличие
интенсивности пиков рекристаллизованного лекарственного вещества по сравнению с
исходным пироксикамом может быть связано с текстурированностью образца. Некоторые из
дифракционных пиков уширены, что позволяет предположить, что в образце остается
разупорядочение структуры. В результате, температура плавления образца была ниже, чем
исходного лекарственного вещества.
В более поздних работах [249] аморфный пироксикам был получен путем механической
обработки в течение 180 мин при низких температурах в шаровой мельнице Retsch (Германия).
Авторы наблюдали 2 пика кристаллизации вещества на кривой ДСК: при 62 С (Tс нач. = 50,6 С)
и 92 С (Tс
нач.
= 87,1 С). По их мнению, аморфный пироксикам кристаллизуется сначала в
форму I, затем на рентгенограммах появляются слабые рефлексы формы III, которые исчезают
при 110 С, и конечный продукт представляет собой форму I пироксикама. Поскольку
различные
мельницы,
а
это
значит,
разные
способы
механической
обработки,
использовавшиеся в нашей работе и в [249], могли привести к различной структуре аморфного
состояния лекарственного вещества [226, 248], трудно сравнивать полученные результаты, хотя
108
некоторая аналогия в них, несомненно, есть.
Термическое поведение пироксикама после обработки в криогенной мельнице
отличается от поведения аморфного пироксикама, полученного закалкой расплава. В отличие
от пироксикама, полученного закалкой расплава, для которого Tс max = 140,1 С [339] или
Tс нач = 118,3  0,8 С [249], аморфный пироксикам, полученный криогенным измельчением,
кристаллизовался при 61,18 С [248] или, в наших экспериментах, в две стадии: при 59,1 С и
90,7 С. Аморфные вещества, полученные при механической обработке, обычно содержат
некоторую остаточную кристалличность, или, другими словами, микрозародыши исходного
кристалла, что и приводит потом к кристаллизации в исходную полиморфную форму [248].
Пониженная стабильность аморфного состояния измельчённого пироксикама, возможно, и
объясняется наличием таких зародышей.
3.2.2. Аморфизация индометацина при криогенной механической обработке.
Согласно данным рентгенофазового анализа, исходный индометацин представлял собой
γ-модификацию [218]. После обработки в криогенной мельнице в течение 60 мин был получен
аморфный индометацин (рис. 3.12, кривая 1) [340, 341], как это наблюдалось в [64].
1
эндо
2
3
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
0
температура( C)
Рис. 3.12. Рентгеновские дифрактограммы
Рис. 3.13. ДСК кривые полученных в
полученных в криогенной мельнице
криогенной мельнице образцов индометацина
образцов индометацина (1) и смеси
и его смесей с ПВП: 1 – индометацин;
индометацина с ПВП (50 %) (2).
2 – 20; 3 – 40 % ПВП.
На термограмме полученного образца (рис. 3.13, кривая 1) наблюдался переход из
стеклообразного состояния при 42,6 °C, экзотермический пик кристаллизации при 83,7 oC (Tc
нач.
= 75,5 oC, Hc = 36 Дж/г) и эндотермический пик плавления при 160,6 oC (Tm нач. = 159,3 °C,
Hm = 103 Дж/г). При нагревании в калориметре с модулированной температурой переход из
стеклообразного состояния наблюдался при 45,4 °C, что хорошо согласуется с литературными
данными [64, 226, 227].
109
3.2.3. Разупорядочение структуры лекарственных веществ при механической обработке
при комнатной температуре.
3.2.3.1. Влияние механических воздействий на структуру и физико-химические свойства
пироксикама.
Результаты ВЭЖХ анализа (рис. 3.14) показали, что при механической обработке в
мельнице АГО-2 химических изменений в пироксикаме не происходит.
Механическая обработка пироксикама, как в мельнице АГО-2, так и Spex 8000, приводит
к уширению рентгеновских пиков на дифрактограммах и уменьшению их интенсивности (рис.
3.15), что свидетельствует об уменьшении размеров частиц лекарственного вещества и
появлении
дефектов
в
кристаллической
структуре.
На
дифрактограммах
механоактивированных образцов не наблюдалось новых рефлексов по сравнению с исходным
веществом, что исключает появление других кристаллических фаз при механической активации
[342, 343].
cycles=1672 (cyctime=0.5375529)
пир
2,5
5
O.E.
2,0
4
1,5
3
1,0
2
0,5
1
0,0
2
1
-0,5
2
4
6
8
10
12
14
10
16
20
T, мин
30
40
50
60
2, град
Рис. 3.14. Хроматограмма пироксикама
Рис. 3.15. Рентгеновские дифрактограммы
исходного (1) и механически активированного
исходного пироксикама (1) и обработанного в
в мельнице АГО-2 (2).
мельницах Spex 8000 15 (2) и 30 (3) мин и
АГО-2 15 (4) и 30 (5) мин.
Механическая
активация
изменяет
термические
свойства
пироксикама
[343].
Низкотемпературная часть кривой ДСК для исходного и активированного пироксикама
приведена на рис. 3.16. Экзотермический пик около 80 ºС, не сопровождающийся потерей
массы, обусловлен, очевидно, кристаллизацией аморфной части образца, образовавшейся при
механической обработке.
Пик плавления механоактивированного пироксикама сдвинут влево по сравнению с
пиком необработанного образца (рис. 3.17). Восходящая часть пика (слева) волнистая.
110
Вероятно, это результат неоднородности в обработанном образце. Так как образец в шаровой
мельнице активируется точечно при ударе шарами и со стенками, различные части порошка
активированы неодинаково. Движение шаров, очевидно, перемешивает порошок и уменьшает
неоднородность, но, по-видимому, не полностью. Уменьшение температуры плавления зависит
от степени активации. У неоднородно активированного образца не одна точка плавления, а
температурный ряд, где плавятся различные порции образца. В неравновесных условиях
нагревания
дефекты
в
кристаллической
структуре
образца
могут
ожигаться,
но
рекристаллизация, по-видимому, происходит не полностью. Так или иначе, уменьшение
температуры плавления характеризует степень активации образца при механической обработке.
W
W / mW
20
1
1
15
2
2
0.25 mW
10
5
40
60
80
T / °C
100
0
120
190
194
198
T / °C
202
206
Рис. 3.16. ДСК кривые вблизи комнатной
Рис. 3.17. Плавление пироксикама до (1)
температуры для пироксикама до (1) и после (2)
и после (2) механической активации.
механической активации.
Растворимость использованного в работе пироксикама в воде при 37 ˚С составляет 0,03
мг/мл при pH 7 и 0,3 мг/мл при pH 1,2. Кривые растворения полученных механической
обработкой образцов представлены на рис. 3.18. Для них характерен резкий выброс вещества в
pir pH=7
раствор
в первые минуты растворения,
C, мг/мл
ma pir pH=7
ma pir pH=1.2
pH=1.2
0,40
затем
наблюдается
снижение
0,35
концентрации
1
0,30
до
равновесной.
Такая
динамика растворения часто наблюдается
0,25
для
2
0,20
аморфных
высокой
0,15
0,10
эффект
3
0,05
4
t, мин
0,00
0
30
60
90
120
150
180
210
Рис. 3.18. Растворимость пироксикама исходного
(1, 3) и механоактивированного (3, 4) при pH 1.2
(1, 2) и 7 (3, 4).
111
скорости
образцов,
благодаря
растворения.
благоприятен
Этот
для
фармакологического действия препаратов,
т.к. в желудочно-кишечном тракте при
быстром
растворении
препарата
ускоряется его всасывание в кровь, и
таким образом снижаются риски проявления побочных эффектов, таких как, например,
ульцерогенное действие.
Падение концентрации механоактивированного пироксикама в растворе до значений
ниже растворимости исходной субстанции можно объяснить кристаллизацией пироксикама в
моногидратную форму, растворимость которой ниже, чем модификации I [245].
3.2.3.2. Влияние механических воздействий на структуру и физико-химические свойства
мелоксикама.
Обработка в мельнице мелоксикама приводит к уменьшению размера частиц и
частичному разупорядочению его структуры, что видно по уширению рефлексов на
рентгенограмме (рис. 3.19) [344].
На
рис.
кинетические
представлены
кривые
растворения
мелоксикама. Для активированных образцов
2
наблюдается
растворения
повышенная
и
скорость
концентрация
вещества
в
растворе вследствие увеличения поверхности и
1
дефектности образцов. Это наблюдается в
2град.
10
20
30
40
50
60
70
Рис. 3.19. Рентгеновские дифрактограммы
мелоксикама исходного (1) и обработанного в
мельнице АГО-2 15 мин (2).
растворах с разным значением pH. В отличие
от пироксикама, повышенная концентрация
мелоксикама
в
растворе
крайней мере, в течение нескольких часов.
C, мг/мл
C, мг/мл
Average of Graph2 Layer 1
mel init sveg
mel ma sveg
ExpAssoc fit of Data1_H
ExpAssoc fit of Data1_G
B
S
T
###
1,2
0,04
1,0
0,03
0,8
2
0,6
0,02
1
0,4
3
0,01
0,2
0,0
0,00
0
0
30
60
t, мин
90
сохраняется,
120
150
30
60
time, min
а)
90
120
150
Concetration of meloxicam in solution, mg/ml
0
3.20
180
2
1
210
240
t, мин
б)
Рис. 3.20. Кривые растворения мелоксикама: а) pH 4.5, б) pH 6.86: исходного (1),
механоактивированного (2).
112
270
по
Причиной этого эффекта может быть замедленная кристаллизация мелоксикама из
раствора, которая, в свою очередь, зависит от наличия кристаллической фазы в исходном
образце, скорости образования зародышей кристаллической фазы и других факторов.
3.2.3.3. Влияние механических воздействий на структуру и физико-химические свойства
индометацина.
Исследование
4
методом
ВЭЖХ
стабильности γ-модификации индометацина под
воздействием механической обработки показало
3
2
идентичность индометацина после обработки в
мельнице АГО-2 и исходной субстанции (наличие
примесей менее 0,05 %). Механическая обработка
1
7
8
9
10
11
12
13
2град
индометацина и уменьшению их интенсивности,
что говорит об уменьшении размеров частиц и
Рис. 3.21. Рентгеновские дифрактограммы
индометацина после механической
активации в мельнице АГО-2 в течение 15
(1), 30 (2), 45 (3), 60 (4) мин.
приводит к уширению рентгеновских пиков
частичной аморфизации лекарственного вещества
[345].
Ватанабе
наблюдали
интенсивности
с
соавторами
значительное
пиков
[232]
также
уменьшение
индометацина
на
порошковой дифрактограмме после 180 мин обработки в вибрационной мельнице.
Индометацин не претерпевал фазовых переходов при механической активации. На начальном
этапе кристалличность образцов уменьшалась, однако после 45 мин наблюдался обратный
процесс (рис. 3.21, табл. 3.2), что может являться результатом отжига реакционной смеси
выделяющимся при обработке теплом. Деспрез и Дескампс [227] также наблюдали
кристаллизацию аморфного индометацина при механической обработке.
Таблица 3.2. Степень кристалличности механически активированных (мельница АГО-2)
образцов индометацина и его смесей с полимерами.
Образец
Индометацин
Смесь индометацин - ПВП
(1:1, масс.)
Время механической
активации, мин
15
30
45
60
15
30
45
113
Степень кристалличности,
%
56
51
30
48
15
0
0
60
15
30
45
60
15
45
45 (после 30 суток)
60
15
30
45
60
Смесь индометацин - ПВП
(1:3, масс.)
Смесь индометацин - ПЭГ
(1:1, масс.)
Смесь индометацин - ПЭГ
(1:3, масс.)
0
4
0
0
0
49
44
70
51
49
56
34
47
В ИК-спектрах механоактивированного индометацина (рис. 3.22) в области валентных
колебаний карбонильной группы наблюдается исчезновение полосы 1717 см -1 и появление
плеча при 1735 см-1, что говорит о разрыве связей в димерах индометацина в результате
аморфизации.
,
,
Рис. 3.22. ИК спектры индометацина исходного (1) и механоактивированного (2).
Концентрация
0.035
индометацина
в
C, мг/мл
5
0.030
растворе увеличилась по сравнению с
0.025
исходной субстанцией примерно в 3 раза
4
после обработки в мельнице Spex 8000 и в
2
6 раз в результате обработки в мельнице
3
АГО-2 (рис. 3.23). Концентрация вещества
0.020
0.015
0.010
в растворе сохранялась на этом уровне, по
1
0.005
крайней мере, в течение 4 ч. Как и в случае
0.000
0
50
100
150
200
250
мелоксикама, это может быть связано с
t, мин
заторможенностью
Рис. 3.23. Кривые растворения исходного
индометацина (1) и МА в мельницах Spex 8000
15 (2) и 30 (3) мин и АГО-2 15 (4) и 30 (5) мин.
114
индометацина из раствора.
кристаллизации
3.2.3.4. Влияние механических воздействий на структуру и физико-химические свойства
бетулина.
Методом ВЭЖХ показано отсутствие различий в количестве компонентов между
исходным и механически активированным бетулином (рис. 3.24), что свидетельствует о
стабильности бетулина при механической обработке. Это также было подтверждено
результатами элементного анализа, показавшего сходное количество углерода в образцах
бетулина до и после механической активации.
На порошковых рентгенограммах механоактивированного бетулина не наблюдается
новых рефлексов по сравнению с исходным веществом (ср. кривые 1 и 2 на рис. 3.25), что
подтверждает отсутствие появления других кристаллических фаз при механической активации.
В то же время значительное уширение дифракционных пиков и уменьшение их интенсивности
свидетельствует о частичной аморфизации бетулина. Полученное разупорядоченное состояние
нестабильно, при нагревании (30 мин, 130оС) происходит кристаллизация аморфной фазы (ср.
кривые 2 и 3 на рис. 3.25) [346].
8
Поглощение
6
4
3
2
2
2
0
1
1

0
5
10
15
20
10
20
30
40
t, мин
Рис. 3.24. Хроматограммы исходного
Рис. 3.25. Порошковые дифрактограммы
бетулина (1) и МА бетулина (2).
исходного бетулина (1), МА бетулина (2),
МА бетулина после нагревания (3).
На рис. 3.26 сопоставлены ИК-спектры исходного и механоактивированного бетулина.
Отсутствие резких различий в спектрах свидетельствует о том, что в результате механической
обработки не происходит разложения или окисления бетулина, что было показано также
хроматографически. В спектре механоактивированного бетулина спектральный контур,
соответствующий поглощению валентных колебаний связи О-Н, заметно уширился, а его
115
пиковая интенсивность уменьшилась, кроме того частоты поглощения сдвинулись в область
высоких частот примерно на 30 см-1. Все это позволяет говорить об ослаблении водородных
связей между молекулами при механическом воздействии.
По
данным
термического
анализа
(рис.
3.27),
температура
плавления
механоактивированного бетулина уменьшилась по сравнения с исходным образцом. Это также
свидетельствует о присутствии разупорядоченной фазы в образце в результате его
механической обработки.
2
1
I
2
I
3462,3
2
3358,6
1
I
3410,2
I
1
3327,1
3500
3500
3250
cm-1
3250
3000
cm-1
3000
2750
1750
1625
1500
1375
1250
1125
1000
875
Рис. 3.27. ДСК-кривые
исходного бетулина (1) и
МА бетулина (2).
Рис. 3.26. ИК спектры НПВО исходного
бетулина (1) и МА бетулина (2).
После механической активации значение концентрации бетулина в водном растворе
после 24 ч растворения практически не изменяется: (1,9±0,5)∙10-3 мг/мл для исходного
бетулина, (2,8±0,3)∙10-3 мг/мл – для механически активированного.
3.3. Изменение молекулярной структуры лекарственных веществ при механических
воздействиях.
3.3.1. Образование цвиттерионного состояния пироксикама при механической обработке.
В [331, 343] нами было показано, что в результате механической обработки происходит
разупорядочение структуры пироксикама. В ИК-спектре механоактивированного образца в
области валентных N-H и O-H колебаний наблюдалось появление полосы при 3380 см-1 [331],
характерной для моногидрата пироксикама, где пироксикам находится в цвиттерионной форме
[240]. На рис. 3.28 приведены ИК-спектры в области частот 3700-3100 см-1 пироксикама,
механо-активированного
в
мельницах
АГО-2
и
Spex
8000,
а
также
образца,
механоактивированного в АГО-2 и нагретого после этого до 80 оС. На данных спектрах
отчётливо видно, что при механоактивации пироксикама наблюдается уширение и уменьшение
116
интенсивности полосы поглощения при 3337 см-1 и появление новой полосы около 3380 см-1.
После отжига при 80 оС спектр исходного образца практически полностью восстанавливается.
3380
3337
Пироксикам
механической
желтую
3400
активации
приобретает
окраску.
рентгеновских
2
механоактивированных
4
Частота, см
процессе
1
3
3600
в
Поскольку
на
дифрактограммах
наблюдается
образцов
появления
не
новых
5
дифракционных пиков, не характерных для
6
модификации I пироксикама, изменение
окраски может быть связано с изменением
3200
-1
молекулярной структуры пироксикама.
Рис. 3.28. ИК-спектры НПВО исходного
По данным термического анализа,
пироксикама (1); обработанного в мельницах
АГО-2 15 (2) и 30 (3) мин и Spex 8000 15 (4) и 30
(5) мин; прогретого при 80 оС после обработки в
мельнице АГО-2 (6).
при
50-70
активированном
о
С
в
механически
пироксикаме
экзотермический
протекает
процесс
рекристаллизации аморфной части образца.
Нагревание образца при этой температуре в течение 1-2 ч приводит к исчезновению желтой
окраски и увеличению интенсивности пиков на рентгенограмме. Аналогичные процессы
протекали также при хранении образцов при комнатной температуре в течение 4-5 месяцев.
Таким образом, при отжиге или в процессе хранения происходит упорядочивание
кристаллической структуры вещества, при этом молекулы пироксикама принимают свою
исходную конфигурацию.
На основании полученных результатов сделано предположение [331], что в результате
механической обработки молекулы пироксикама переходят в цвиттерионную форму (рис. 1.15,
глава 1). Будучи стабилизированной в структуре моногидрата водородными связями с
молекулами
воды
[240],
эта
конфигурация
является
нестабильной
в
механически
активированных образцах. Сделанное нами предположение было в дальнейшем подтверждено в
работах американских ученых [47].
3.3.2. Модификация электронного состояния индометацина при механической активации.
В [47] было отмечено, что индометацин становится желтым при криогенном
измельчении, и сделано предположение, что так же, как в случае с пироксикамом, это может
быть связано с переходом молекул лекарственного вещества в цвиттерионное состояние.
117
Появление желтой окраски индометацина наблюдалось и при таблетировании препаратов, в
том числе при прессовании смесей индометацина с ПВП и ПЭГ [228, 230]. Предполагалось, что
этот эффект связан с разрушением кристаллической структуры лекарственного вещества и
образованием аморфной фазы в виде тонкой пленки на поверхности полимера. Однако
электронный механизм изменения окраски индометацина при механическом воздействии не
был выяснен. В нашей работе было исследовано изменение электронного состояния молекул
индометацина при пластической деформации на базе данных спектроскопии
1
Н ЯМР и
квантово-химических расчетов [345, 347].
Спектр
1
Н ЯМР γ-индометацина (рис. 3.29, а) представляет собой суперпозицию
широкой (до 90 кГц, или 20 Гс) полосы поглощения и узкой центральной линии, ширина
которой равна амплитуде модуляции, а интенсивность составляет менее 1 % полной площади
спектра. Данная линия может быть отнесена к сигналу адсорбированной влаги на поверхности
микрокристаллов γ-индометацина, и её вкладом можно пренебречь. Форма широкой полосы
ЯМР-поглощения
является
характерной
для
спектров
ЯМР
твердого
тела
[348].
Экспериментальное значение среднеквадратичной ширины данного спектра, или его второго
момента М2, было найдено равным:
М2(эксп) = (1859) кГц2 = (9,8±0,5) Гс2 .
Форма спектра 1Н ЯМР механоактивированного образца-индометацина (рис. 3.29, б)
существенно отличается от спектра 1Н ЯМР исходного образца.
б)
а)
в)
Рис. 3.29. 1H ЯМР спектры исходного γ-индометацина
(а) и обработанного в мельнице Spex 30 мин (б).
Выделена составляющая спектра МА индометацина
(короткий пунктир), соответствующая измененной
(сплошная линия) и неизмененной (длинный пунктир)
части образца (в).
118
Главным показателем, характеризующим различие двух спектров, является их
полуширина f, равная расстоянию между максимумами крутизны, в то время как вторые
моменты (среднеквадратичная ширина) спектров различаются не так существенно (табл. 3.3).
Можно предположить, что после механической обработки изменения произошли только с
частью образца. Так как второй момент Гауссовой кривой связан с полушириной как 2, можно
ожидать, что второй момент спектра изменившейся части образца будет 3,8 Гс2. Отсюда
можно оценить, что изменения затронули 20 % образца.
Если предположить, что часть широкой полосы поглощения в интервале частот выше f
 25 кГц относится к сигналу 1Н ЯМР -индометацина с ненарушенной структурой молекул
(соответствует спектру на рис. 3.29, а), то можно оценить, какая часть образца осталась
неизменной. Если вычесть спектр, приведенный на рис. 3.29, а, с соответствующим
коэффициентом из спектра, приведенного на рис. 3.29, б, то можно выделить разностную
кривую, которая должна быть отнесена к составляющей спектра -индометацина с нарушенной
структурой молекул (рис. 3.29, в). Среднеквадратичная ширина этой составляющей М2 =
(3,50,5) Гс2, а ее доля в спектре равна (330,5) %, что согласуется с оценкой, проведенной на
основании значений полуширины спектров.
Таблица 3.3. Значения второго момента M2 и полуширины f спектров 1Н ЯМР исходного индометацина и обработанного в мельнице в течение 30 мин.
M2 (Гс )
Исходный индометацин
9,8±0,5
Механоактивированный индометацин
8,5±0,5
f (Гс)
8,7
5,4
2
В методе ЯМР регистрируется поглощение электромагнитного излучения на частоте L =
·Bo за счет переходов между уровнями энергии ядерных спинов c гиромагнитным отношением
 (для протонов  = 4,257 кГц/Гс) в магнитном поле Bo [348]. Для твердотельных систем
наблюдаются широкие линии поглощения 1Н ЯМР, симметричные относительно Bo, что
связано с взаимным влиянием магнитных дипольных моментов протонов. Эти дипольные
моменты создают локальные магнитные поля Влок, величина которых равна
Влок= 3/2 R-3 (3cos2 - 1),
(3.1)
где  = 1,41·10-23 эрг/Гс - магнитный момент протона, R - расстояние Н-Н в молекулярных
группировках (СН2, СН3 и др.),  - углы между векторами Н-Н и направлением Bo. Для
поликристаллических систем имеет место изотропное распределение векторов Н-Н по всем
углам . При этом максимум распределения по углам (и наибольшая амплитуда поглощения
119
ЯМР) достигаются для значения  = 90о, для которого Влок (макс) = 3/2 R-3. Для парных
протонных группировок СН2, встречающихся в молекуле индометацина, значения R(Н-Н)=1,70
Å [348] отсюда Влокмакс(СН2) = 4,32 Гс (с учетом соотношения размерностей [эрг] = [Гс2·см3]).
В единицах частоты то же значение, с учетом гиромагнитного значения для протонов  = 4,257
кГц/Гс, составляет f=18,5 кГц.
В трехспиновых группировках СН3 на каждый протон действуют магнитные поля двух
других протонов, поэтому для них значение Влок(СН3) возрастает в 2 раза по отношению к
значению Влок(СН2). Но при этом метильные группы «вращаются» вокруг своих осей С 3, что
приводит к уменьшению Влок(СН3) в 2 раза из-за эффекта динамического усреднения локальных
магнитных полей [348]. Таким образом, для метильных групп, также присутствующих в
производная линии поглощения
молекуле
исходный индометацин
после механической
активации
индометацина,
реализуется
равенство Влокмакс(СН2) = Влокмакс(СН3). В
итоге суммарный спектр характеризуется
расчетным значением Влокмакс = 18,5 кГц.
Полученный результат хорошо согласуется
0,0
с
экспериментальными
значениями
положений максимумов поглощения
1
Н
ЯМР для исходного образца, где уширенные
максимумы регистрируются при значениях
-40
-20
0
20
fэксп = (191) кГц (рис. 3.30).
40
Для
 f (кГц)
Рис. 3.30. Спектры 1Н ЯМР индометацина до и
после механической активации.
образцов
индометацина,
подвергшихся пластической деформации в
процессе
механоктивации,
наблюдаются
уменьшенные значения fэксп = (131) кГц
(рис. 3.30). Причиной наблюдаемого уменьшения может быть колебательное движение
векторов Н-Н групп СН2 и осей реориентации групп СН3 вблизи исходных равновесных
ориентаций. Подобные колебания приводят к усреднению углового множителя в формуле (3.1).
Для малых значений амплитуды колебаний среднее значение углового множителя <(3cos2 - 1)
≥ (3cos2 - 1)(1 - 3<2>), где <2> - среднеквадратичная амплитуда угловых колебаний. В этом
случае усредненные значения максимумов поглощения 1Н ЯМР будут равны:
<Влокмакс> = 3/2 R-3(1 - 3<2 >).
(3.2)
Используя экспериментальное значение fэксп = 13 кГц, можно найти отсюда, что для
механоактивированного индометацина среднеквадратичное значение угла <2> ~ 0,1 рад2, а
среднее значение угла колебаний составит  ~ 0,3 рад  20о.
120
Механизм возникновения столь значительных амплитуд внутримолекулярных колебаний
в механоактивированном индометацине может быть связан с неустойчивостью плоской
конфигурации центрального пиррольного кольца, «унаследованной» от пирамидального
строения молекул аммиака NH3 и его производных, например, N(СH3)3. В этой связи было
проведено квантово-химическое исследование как самого индометацина, так и метильного
производного пиррола, с учетом возможных нарушений идеальной (плоскостной) геометрии
(расчеты сделаны И.В. Дребущак). Процедура оптимизации геометрии молекул индометацина и
пиррола была выполнена при использовании спин-ограниченного метода теории функционала
плотности DFT [349], реализованного в программном комплексе ADF2006 [350].
Было обнаружено, что, наряду с плоской конформацией метилпиррола, существует
неплоская (рис. 3.31), в которой атом азота и ближайших три атома углерода расположены в
форме
пирамиды,
параметры
которой
близки
к
структурным параметрам N(СH3)3. Как видно на рис. 3.31,
конформационные переходы атома азота между двумя
положениями, зеркально расположенными относительно
исходной
изменением
плоскости
ориентации
молекулы,
оси
сопровождаются
симметрии
метильной
Рис. 3.31. Рассчитанная неплоская
группы, присоединенной к пиррольному кольцу, на угол
конфигурация молекулы
порядка 40о, что в два раза превышает экспериментальное
метилпиррола: анфас и профиль.
значение. Данный результат может свидетельствовать в
пользу модели самосогласованных конформационных
вид в фас (слева) и в профиль
переходов в (справа).
реальной молекуле индометацина, при которых выход атома азота из плоскости
сопровождается смещениями всех атомов.
Карты распределения функции локализации электронной плотности ELF, рассчитанные
для плоской и неплоской молекул метилпиррола, представлены на рис. 3.32 а и б.
б)
а)
Рис. 3.32. Карты распределения функции локализации электронной плотности
плоской (а) и неплоской (б) форм метилпиррола.
121
Следует отметить возникновение химической связи между атомами углерода,
связанными с атомом азота и образующими напряженную треугольную группировку N-C-C, а
также возникновение двойной связи между двумя другими атомами углерода пиррольного
кольца. На качественном уровне такие же параметры характерны для молекул индометацина.
Таким образом, методом ЯМР
1
Н обнаружена внутримолекулярная динамика в
молекулах индометацина при пластической деформации молекулярного кристалла. Возможно,
что
найденная
динамика
затрагивает
только
поверхностные
слои
микрокристаллов
механоактивированного γ-индометацина, тогда как внутренние области (70-80%) остаются в
исходном
состоянии.
Показано,
что
внутримолекулярная
подвижность
в
молекулах
индометацина может быть связана с прыжковыми переходами между зеркальными
конформерами искаженных молекул, сопровождаемыми качаниями осей С 3 метильных групп
индометацина на угол  ~ 0,3 рад  20о. Рассчитанные методами теории функционала плотности
ADF энергии плоской и неплоской конфигураций свидетельствуют о том, что модификация
электронного состояния индометацина при пластической деформации сопровождается
двукратным уменьшением ширины запрещенной зоны. Следствием модификации электронного
состояния индометацина может быть возникновение окраски образцов, подвергнутых
механическому воздействию.
3.4. Заключение к главе 3.
Как видно из приведенных в данной главе результатов, при механических воздействиях
на молекулярные кристаллы лекарственных веществ возможно протекание полиморфных
превращений, т.е. переход одних кристаллических структур в другие, разупорядочение
кристаллической структуры вплоть до полной аморфизации, изменение молекулярной
структуры лекарственных веществ.
В данной работе были впервые обнаружены полиморфные превращения в парацетамоле
и сульфатиазоле при механических воздействиях: повышенном гидростатическом давлении и
механической обработке в планетарной мельнице. Характерной чертой полиморфного перехода
I → II в парацетамоле является его кинетическая заторможенность, связанная с тем, что
структурная перестройка затруднена в условиях повышенного давления. С другой стороны, при
растирании в ступке, т.е. при механических воздействиях, которые представляют собой
комбинацию «давление + сдвиг», протекает обратный переход II → I, что свидетельствует о
влиянии
сдвиговых
деформаций
на
полиморфные
превращения
при
механических
воздействиях. Предположено, что полиморфное превращение III ↔ I в сульфатиазоле при
механической обработке в мельнице протекает через аморфное состояние, поскольку
122
разупорядочение кристаллической структуры при механических воздействиях снижает
энергетический барьер для образования зародышей новой фазы.
В работе получены аморфные лекарственные вещества – пироксикам и индометацин –
при механической обработке при низких температурах. То, что эти вещества являются
аморфными, подтверждается регистрацией тепловых эффектов, соответствующих переходу из
стеклообразного состояния (для пироксикама будет показано в главе 4) на термоаналитических
кривых.
При механической обработке при комнатной температуре наблюдалось частичное
разупорядочение структуры лекарственных веществ. Возможно, это связано с тем, что
локальный разогрев вещества в мельнице приводит к его частичной рекристаллизации
непосредственно при обработке.
Полученные механоактивированные субстанции растворялись быстрее, чем исходные,
благодаря повышенной свободной энергии [46, 351], что приводило к образованию
пересыщенных растворов. С течением времени должна происходить кристаллизация вещества
из раствора, и концентрация вещества в растворе должна падать до термодинамически
равновесной (до концентрации, равной растворимости исходной субстанции или, в общем
случае, до растворимости той формы, которая кристаллизовалась из раствора). Повышенная
концентрация в растворе для разных лекарственных веществ – пироксикама, мелоксикама,
индометацина - сохранялась в растворе различное время. Процессы фазовых превращений в
твердом теле в присутствии растворителя (“solution mediated phase transformations”), в том числе
кристаллизации из раствора при растворении аморфных веществ, активно исследуются в
последнее время [352]. Такие процессы включают в себя: 1) растворение метастабильной фазы,
2) образование зародышей стабильной фазы, 3) рост стабильной фазы. Стабильность
пересыщенных растворов может быть связана с замедленной кристаллизацией лекарственных
веществ из раствора, которая, в свою очередь, зависит от наличия кристаллической фазы в
растворяемом образце, скорости образования зародышей кристаллической фазы, а также других
факторов, конкретизация которых требует дополнительных исследований. Так, авторы [351],
исследуя повышенную растворимость аморфных фаз 9-ти лекарственных веществ различного
строения, отмечают, что время, скорость и степень их рекристаллизации при контакте с водой
были различными для разных веществ и не коррелировали со структурой и физикохимическими свойствами субстанций.
123
Глава 4. ВЛИЯНИЕ МЕХАНИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ НА СВОЙСТВА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В СМЕСЯХ СО ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМИ
ВЕЩЕСТВАМИ
4.1. Получение твердых дисперсных систем лекарственных веществ с растворимыми
полимерами.
4.1.1. Механохимический синтез дисперсных систем сульфатиазол - ПВП.
В ходе механической активации смесей сульфатиазола с ПВП происходит уширение
дифракционных линий сульфатиазола, а затем их исчезновение (рис. 4.1). Отсутствие эффектов
плавления сульфатиазола на кривых ДТА при 160 оС (рис. 4.2) подтверждает образование
аморфного продукта [353-355].
Рис. 4.1. Рентгеновские дифрактограммы
Рис. 4.2. Кривые ДТА ПВП (1),
сульфатиазола (1), ПВП (2), смеси
сульфатиазола (2), смеси сульфатиазол –
сульфатиазол – ПВП 1: 1 (масс.),
ПВП 1:1 (масс.) исходной (3) и
механоактивированной 3 (3), 6 (4), 12 (5) мин.
механоактивированной 12 мин (4).
В ИК-спектрах смеси после механической активации часть полос, соответствующих
крутильным (520 см-1), δ-деформационным (820-807 см-1) и валентным (3320-3274 см-1)
колебаниям NH2- и NH-групп [356] исчезает, при этом появляется новая полоса при 3220 см-1
(рис. 4.3). Можно предположить, что в результате механической обработки образуются
водородные связи между NH-группами сульфатиазола и С=О-группами ПВП. Кривые
растворения сульфатиазола, его физических и механоактивированых смесей с ПВП приведены
на рис. 4.4. Как уже обсуждалось в Главе 3, механическая обработка сульфатиазола приводит к
переходу его из устойчивой при комнатной температуре полиморфной модификации III в
124
метастабильную при этих условиях форму I, обладающую повышенной растворимостью.
Однако, как видно из рис. 4.4, механическая обработка практически не влияет на
растворение сульфатиазола, вероятно, из-за быстро протекающего в присутствии растворителя
обратного превращения I → III. Механическая обработка смеси сульфатиазола с ПВП,
напротив,
кратное,
дает
существенное,
увеличение
сульфатиазола
почти
скорости
и
его
10-ти
растворения
«кажущейся»
растворимости. Следует отметить, что кривые,
соответствующие активации в течение 4 и 6
мин,
когда
образуется смесь
аморфной
и
кристаллической фаз, отличаются от кривых
растворения, соответствующих более поздним
временам
активации,
когда
сульфатиазол
Рис. 4.3. ИК-спектры ПВП (1), смеси
становится полностью рентгеноаморфным. Если
сульфатиазол – ПВП 1:1 (масс.),
первые представляют типичный для растворения
механоактивированной 12 мин (2),
метастабильных систем случай, когда вначале
исходного сульфатиазола (3).
происходит растворение метастабильной фазы и
образование пересыщенного раствора, а затем
система приходит в равновесное состояние, то
вторые имеют обычный для кривых растворения
вид.
Образование
пересыщенных
растворов
наблюдалось ранее также для ряда других
лекарственных веществ при растворении их ТДС
с ПВП [9]. Авторы связывают это с малыми
размерами частиц и повышенной энергией
молекул в деформированном теле. Кроме того,
при попадании полимеров в воду рвутся их
межмолекулярные водородные связи, что также
Рис. 4.4. Кривые растворения сульфатиазола
исходного (1), механоактивированного (2),
смеси сульфатиазол – ПВП 1:1 физической
(3), механоактивированной 4 (4), 6 (5), 8 (6),
12 мин (7), смеси сульфатиазол – ПВП,
активированной 12 мин, с соотношением
компонентов 3:1 (8) и 1:3 (9).
способствует
повышенной
скорости
высвобождения лекарственных веществ из ТДС.
Поведение системы сульфатиазол – ПВП
зависит от соотношения компонентов в исходной
смеси:
по
мере
эффективность
возрастает.
125
При
увеличения
механического
низком
доли
ПВП
воздействия
содержании
ПВП
(соотношение сульфатиазол : ПВП 3:1) часть сульфатиазола в механически активированной
смеси находится в кристаллическом виде, в то время как при больших содержаниях ПВП весь
сульфатиазол распределяется в матрице полимера и становится рентгеноаморфным.
Таким образом, механическая обработка смеси сульфатиазол - ПВП приводит к
значительному увеличению скорости растворения и концентрации сульфатиазола в растворе.
Причиной этого, по-видимому, является распределение лекарственного вещества в матрице
носителя, сопровождающееся его аморфизацией и образованием межмолекулярного комплекса за
счет образования водородных связей с полимером. Увеличение содержания полимера приводит к
более полному взаимодействию между компонентами.
4.1.2. Влияние механической обработки на смеси пироксикам – ПВП.
4.1.2.1. Механическая обработка смесей пироксикам – ПВП при комнатной температуре.
На рентгенограммах смесей пироксикама с ПВП (рис. 4.5) после механической
обработки в мельнице АГО-2 наблюдается уширение рефлексов лекарственного вещества и
уменьшение их интенсивности [331, 355, 357]. С ростом содержания ПВП в смеси и
увеличением времени обработки наблюдается почти полное исчезновение рефлексов ЛВ. Это
может быть связано с измельчением и аморфизацией лекарственного вещества в результате
распределения его по носителю. Желтая окраска механически обработанной смеси, связанная с
переходом пироксикама в цвиттерионную
форму, не исчезает при нагревании образцов
в течение 2-3 ч, а также при длительном
1
хранении. При этом фиксируется только
2
небольшая
3
В ИК-спектре механоактивированной
смеси пироксикама с ПВП, по сравнению с
7
физической смесью, наблюдаются отличия в
8
5
10
15
20
25
30
35
40
кристаллизации
лекарственного вещества.
4
5
6
0
степень
45

2Θ
области валентных колебаний О-Н и N-Н
(3300-3500 см-1), валентных колебаний С=О
Рис. 4.5. Рентгенограммы: 1 – МА пироксикам;
2 – физ. смесь пироксикам – ПВП 1:1; 3 - МА
(1700-1600 см-1), колебаний амидной группы
(рис.
(15 мин) смесь 1:1; 4 - МА (38 мин) смесь 1:2; 5
4.6,
табл.
4.1).
Это
позволяет
предположить, что в результате механической
– МА (38 мин) смесь 1:3; 6 – МА (15 мин)
обработки
смесь 1:8; 7 – МА (15 мин) смесь 1:10; 8 –
компонентов с образованием водородных
ПВП.
связей
126
происходит
между
ОН-
взаимодействие
и
NH-группами
пироксикама и С=О группами ПВП (схема 4.1). Возможно, это и приводит к стабилизации
аморфного состояния и сохранению пироксикама в цвиттерионной форме.
4
C=O амид II
ПВП
амид III
O
pir
pvp
###
###
H2
###
C
###
3
S
O
H2
C
H
C
H
C
OH
N
H3C
n
N
H
N
O
O
N
O
N
2
H
O
1
N
O
4000
3500
1800
O
1000
1600
1400
1200
1000
800
600 cm-1
N
H
N
S
O
CH3
Схема 4.1. Образование водородных
Рис. 4.6. ИК-спектры смесей пироксикам ПВП: 1 – ПВП, 2 - пироксикам, 3 –
связей между молекулами пироксикама и
физическая смесь 1:1, 4 - МА смесь 1:1.
ПВП.
Таблица 4.1. Основные полосы в ИК-спектрах пироксикама, механоактивированного
пироксикама и композитов пироксикам – ПВП (1:1).
Отнесение
Исходный пироксикам
МА пироксикам
1:1 пироксикам – ПВП
(АГО-2, 30 мин)
ν(N−H)
3337 vs
3340 vs, 3380 m
3349 vs
Амид I, ν(С=O)
1631 s
1631 m
1636 s
Амид II,
1579 m
1579 m
1588 m
ν(С=N)
1530 s
1530 s
1540 s
νas(SO2)
1350 vs
1350 vs
1357 s
Амид III,
1310 s
1311 s
1311 s, br
1180 vs
1180 vs
1187 m, 1156 m
ν(С−N)+δ(NH)
ν(С−N)+δ(NH)
νs(SO2)
s = сильная; vs = очень сильная, m = средняя; w = слабая; vw = очень слабая; br = широкая;
sh = плечо
ДСК-исследования (рис. 4.7) смесей пироксикама с ПВП показали, что в механически
активированной смеси пироксикам имеет меньшую температуру и теплоту плавления, чем в
случае физической смеси и механоактивированного пироксикама (Глава 3), что подтверждает
127
взаимодействие лекарственного вещества с эксипиентом в результате совместной механической
обработки.
1
2
Рис. 4.7. Кривые ДСК смесей пироксикама с ПВП: 1 – физическая смесь; 2 – МА смесь.
На рис. 4.8 представлены кривые растворения пироксикама из смесей с ПВП. В
результате совместной механической активации увеличивается скорость растворения и
концентрация лекарственного вещества в растворе, по сравнению с физическими смесями
компонентов
1
2
3
5
6
4
C, мг/мл
0,10
0,08
Это
можно
объяснить следующими причинами.
Во-первых,
пироксикам
м/а смесь 1:1
распределяется в матрице носителя,
1
при
этом
м/а смесь
1:10
увеличивается
3
поверхность
и,
4
скорость выделения в раствор. С
0,06
2
его
следовательно,
м/а пироксикам
0,04
5
другой стороны, пироксикам может
0,02
6
переходить
t, мин
0,00
0
[357].
30
60
90
120
150
180
210
240
270
в
раствор
в
виде
молекулярного комплекса с ПВП,
Рис. 4.8. Кривые растворения смесей пироксикам -
который образовался в твердой фазе
ПВП: 1 - МА смесь 1:1; 2 - МА смесь 1:10; 3 - МА
при механической активации. В
пироксикам; 4 - исходный пироксикам; 5 – физическая
смесь 1:1; 6 – физическая смесь 1:10.
настоящей
работе
не
изучалась
стабильность данного комплекса в
растворе, однако можно ожидать,
что если комплекс и нестабилен, кристаллизация пироксикама, находящегося в водном
растворе ПВП, очевидно, будет заторможена, хотя бы из-за диффузионных причин.
Наблюдалось понижение концентрации лекарственного вещества в растворе при больших
содержаниях ПВП в смеси, что можно объяснить диффузионными затруднениями в растворе,
128
как это предполагалось в [251, 252] для ТДС пироксикам – ПВП, полученных испарением
растворителя. С этим же, по-видимому, связано замедленное выделение пироксикама в раствор
в случае физических смесей компонентов.
4.1.2.2. Криогенное измельчение смесей пироксикам - ПВП.
На рис. 4.9 приведены рентгеновские дифрактограммы смесей пироксикама с ПВП после
обработки в криогенной мельнице [337, 338]. Все смеси, содержащие более 25 % ПВП,
становились аморфными после криогенного измельчения в течение 60 мин. Для аморфизации
смесей, содержащих 15 и 25 % ПВП, требовалось обрабатывать в мельнице в течение 78 мин.
Смеси, содержащие 5 и 10 % ПВП, не были полностью аморфными даже после
криоизмельчения в течение 78 мин. Все смеси пироксикама с ПВП после обработки в
криогенной мельнице имели желтую окраску, что подтверждает переход пироксикама в
цвиттерионную форму.
На рис. 4.10 представлены кривые ДСК обработанных в криогенной мельнице смесей
пироксикама с ПВП. На термограмме смеси, содержащей 5 % ПВП, видны два экзотермические
пика кристаллизации при более высоких температурах, чем для индивидуального пироксикама:
64,5С (Tс нач. = 51,2С, Hс = 34 Дж/г) и 93,2С (Tс нач. = 90,4С, Hс = 14 Дж/г).
Рис. 4.9. Рентгеновские дифрактограммы
Рис. 4.10. Кривые ДСК измельченных в крио-
смесей пироксикама с ПВП, содержащих 5
мельнице смесей пироксикама с ПВП (после
(1), 10 (2), 25 (3), 32 (4) % ПВП, после
сушки), содержащих 5 (1), 10 (2), 15 (3), 25 (4),
обработки в криогенной мельнице 60 мин.
35 (5), 50 (6), 60 (7), 80 (8), 100 (9) % ПВП. На
врезке - кривая ДСК смеси с 15 % ПВП в
области Tg.
129
По мере увеличения содержания ПВП с 5 до 45 % температуры кристаллизации сдвигаются в
сторону более высоких значений по сравнению с аморфным пироксикамом, причем энтальпия
первого пика уменьшается, а второго - увеличивается.
После того как содержание ПВП достигает 50 %, наблюдается только один пик,
соответствующий кристаллизации пироксикама. При концентрации ПВП выше 60 %
экзотермических пиков кристаллизации не наблюдалось.
В то время как на кривых ДСК свежеприготовленных образцов наблюдался широкий
эндотермический пик в области 10-60 С, отвечающий удалению сорбированной ПВП воды,
после высушивания образцов для смесей, содержащих 10-50 % ПВП, в области 67 – 68 С
наблюдался переход из стеклообразного состояния. Температуры стеклования Tg приведены в
табл. 4.2. Различия между значениями Tg, измеренными для образцов, подвергнутых сушке, с
помощью ДСК и для образцов, неподвергнутых сушке, с помощью МДСК экспериментов,
связаны, по-видимому, с пластифицирующим влиянием воды и различными способами
измерения (в точке начала скачка на кривой в методе ДСК и в точке перегиба – на кривой
МДСК).
Таблица 4.2. Температуры стеклования обработанных в криогенной мельнице смесей
пироксикам - ПВП, измеренные с помощью методов ДСК и МДСК.
№
п/п
1
2
3
Содержание
ПВП,
% вес.
0
5*
10*
ДСК
(после сушки образцов)
Tg I начало (°C)
67,5
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
15
25*
25
32
35
45
50
60
80
100
67,6
65,4
66,7
67,4
67,9
68,5
67,5
85,9
116,7
177,3**
*
**
МДСК
(без сушки образцов)
Tg I перегиб (°C)
Tg II перегиб (°C)
62,0
64,8
69,2
66,1
68,5
68,8
68,2
70,8
73,9
84,4
113,3
-
165,3
162,6
181,9
Не полностью аморфный образец.
Без сушки.
Для образцов, содержащих 50-60 % ПВП, наблюдались два перехода из стеклообразного
состояния,
соответствующие
структурной
релаксации
пироксикама
и
ПВП.
Можно
предположить, что на кривых ДСК, содержащих менее 50 % ПВП, должны также наблюдаться
130
два перехода из стеклообразного состояния. Однако, поскольку обработанные в криогенной
мельнице образцы начинали разлагаться при более низкой температуре (170-180 С), чем
физические смеси компонентов, ДСК кривые снимались только до 180 С, что не позволило
наблюдать скачок теплоемкости в этой области. Тем не менее, поведение МДСК кривых для
смесей, содержащих 5 – 45 % ПВП, около 180 С (рис. 4.11), позволяет предположить, что в
этой области происходит обратимый процесс. Для
смеси с 80 % ПВП наблюдался только один скачок
теплоемкости.
На
рис.
4.12
приведена
зависимость
значений Tg от содержания ПВП в смесях
пироксикама с ПВП. Видно, что эта зависимость
немонотонная.
Слабая
концентрационная
зависимость наблюдается для смесей, содержащих
5 – 50 % ПВП, затем она становится более резкой.
При
хранении
наблюдалась
вещества,
полученных
кристаллизация
причем
образцов
лекарственного
стабильность
аморфного
состояния пироксикама зависела от содержания
ПВП. Так, после хранения в течение 2-х месяцев
образец, содержащий 80 % ПВП, был еще
полностью аморфным, в то время как образец с 50
% ПВП был частично кристаллическим.
Обычно ПВП используется для получения
аморфных фармацевтических смесей как хороший
стеклообразующий
материал,
способный
ингибировать кристаллизацию аморфных веществ.
Например, в аморфных смесях с индометацином,
полученных методом соосаждения из раствора,
ПВП
препятствует
кристаллизации
лекарственного вещества при содержании 5 %
[90]. Полученные нами результаты показывают,
Рис. 4.11. Кривые МДСК обработанных в
криогенной мельнице смесей пироксикама
с ПВП, содержащих 25, 50, 60 % ПВП.
что в случае пироксикама содержание ПВП
должно быть не менее 50 % для достижения
существенного
влияния
лекарственного
вещества.
131
на
С
кристаллизацию
этим
же,
по-
видимому, связано то, что для получения аморфных смесей с низким содержанием ПВП
требуется бόльшее время обработки в мельнице.
Из рис. 4.10 видно, что для смесей, содержащих 10 – 50 % ПВП, скачок теплоемкости,
соответствующий переходу из стеклообразного состояния, происходит в области, где
наблюдается экзотермический пик. Таким образом, кристаллизация пироксикама начинается до
перехода из стеклообразного состояния. Это интересный факт, поскольку подвижность молекул
при температуре ниже температуры стеклования очень мала, и кристаллизация обычно
происходит при T  Tg.
Известно, что процесс кристаллизации состоит из двух основных процессов:
формирования зародышей критического размера и роста кристаллов. На основании полученных
результатов мы можем предложить следующий механизм кристаллизации обработанного в
криогенной мельнице пироксикама. Благодаря присутствию в криогенно измельчённых
образцах областей остаточной кристалличности кристаллизация пироксикама первоначально
происходит преимущественно за счет формирования критических зародышей в таких областях.
На втором этапе кристаллизации, которая протекает после перехода из стеклообразного
состояния, становится возможным рост кристаллических зародышей. С увеличением
содержания ПВП роль второго этапа кристаллизации возрастает. Это может быть объяснено
эффектом
ингибирования
поливинилпирролидоном
формирования
кристаллических зародышей в смесях во
время измельчения.
Секикава
с
соавторами
[358]
ПВП
может
предположили,
что
препятствовать
ассоциации
молекул
лекарственного вещества, и, тем самым,
ингибировать рост кристаллов. В работе [88]
также рассмотрен ряд факторов, которые
могут
Рис. 4.12. Температуры стеклования смесей
пироксикама с ПВП в зависимости от
к
ингибированию
поливинилпирролидоном
кристаллизации.
Одной
содержания ПВП.
приводить
из
возможных
причин
является
способность ПВП к комплексообразованию с
лекарственными веществами, что приводит к изменению подвижности молекул и, таким
образом, ингибированию кристаллизации.
Взаимодействие пироксикама с ПВП может осуществляться за счет образования
водородных связей между N- или C=O группами ПВП и амидной группой или
132
протонированным пиридиновым атомом азота пироксикама. Сдвинутые в сторону более низких
волновых чисел полосы колебаний N-H групп пироксикама свидетельствуют об образовании
водородных связей между пироксикамом и ПВП в твёрдых дисперсиях, приготовленных
методом испарения растворителя [251, 252]. На рис. 4.13 приведены ИК-спектры смесей
пироксикама с ПВП, которые были сняты после хранения полученных криогенной обработкой
образцов при комнатной температуре около 2-х месяцев. Видно, что в криогенно измельчённых
смесях не наблюдалось сдвига полосы N-H колебаний (3340 см-1) по сравнению с исходным
пироксикамом. Для смесей, содержащих 30 – 60 % ПВП, в этой области наблюдаются две
полосы (3340 и 3385 cм-1), соответствующие аморфному пироксикаму [47]. Если допустить, что
комплекс пироксикам - ПВП является устойчивым при хранении образцов при комнатной
температуре, то на основании данных ИК-спектроскопии можно предположить, что при
криогенном измельчении не происходит образования водородных связей между ПВП и
пироксикамом,
по
крайней
мере,
при
низких
концентрациях
полимера.
Причиной
ингибирования кристаллизации может являться тогда то, что при приготовлении дисперсных
систем ПВП, адсорбируясь на поверхности частиц, препятствует образованию и росту
кристаллических зародышей в этих областях [90]. Это приводит к кристаллизации пироксикама
не через зародышеобразование, а через рост зародышей кристаллов при температуре выше Tg
на втором этапе кристаллизации.
Рис. 4.13. ИК-спектры обработанных в криогенной мельнице смесей пироксикама с ПВП (после
хранения в течение 2-х месяцев), содержащих 0 (1), 25 (2), 32 (3), 35 (4), 45 (5), 50 (6), 60 (7), 80
(8), 100 % (9) ПВП.
Хотя Tg практически не зависит от содержания ПВП в области 10 – 50 % ПВП (рис.
4.12), тем не менее, для этих составов наблюдается сдвиг температуры кристаллизации
133
пироксикама (рис. 4.10). Это означает, что повышение Tg является не единственным фактором,
влияющим на скорость кристаллизации, и эффект ингибирования поливинилпирролидоном
кристаллизации может быть следствием причин, описанных выше.
Наблюдаемый в области 67 – 68 С скачок теплоемкости, относится, очевидно, к
переходу
из
стеклообразного
состояния
пироксикама.
Наблюдаемый
второй
скачок
теплоемкости при Tg = 170 – 160 С происходит в области температуры стеклования ПВП. Этот
скачок Cp лучше виден для смесей с повышенным содержанием пироксикама, когда переход из
стеклообразного состояния происходит при меньшей температуре из-за пластифицирующего
влияния лекарственного вещества. Можно заключить, что образцы, содержащие 10 – 60 %
ПВП, являются смесями аморфных компонентов. Структура таких систем может представлять
собой кластеры аморфного лекарственного вещества, находящиеся среди молекул полимера. В
случае смеси с 80 % ПВП, где наблюдался единственный переход из стеклообразного
состояния, смешение двух веществ, по-видимому, произошло на молекулярном уровне, приведя
к образованию стеклообразного раствора пироксикам – ПВП.
Следует отметить, что приготовленные методом испарения растворителя твердые
дисперсии пироксикам – ПВП были аморфными в случае смесей, содержащих более 60 % ПВП
K-90 (Mв  1100000) и более 75 % ПВП K-17 (Mв  9000) [252]. Эффект ингибирования зависел,
таким образом, от молекулярной массы и содержания ПВП. По мнению авторов [252],
подходящая длина молекул и соответствующее содержание ПВП требуется для оптимальной
ориентации протон-донорных и акцепторных групп, необходимой для взаимодействия
лекарственного вещества с полимером. Принимая во внимание эти результаты, можно
предположить, что образование стеклообразного раствора при криогенном измельчении в
случае большого содержания ПВП (в отличие, например, от ТДС индометацина) связано с
особенностями системы пироксикам - ПВП.
Таким образом, путем измельчения при температуре жидкого азота получены аморфные
смеси пироксикама с ПВП. Показано, что в то время как аморфный пироксикам, полученный
криогенным измельчением, кристаллизуется в форму I пироксикама в две стадии, добавление
ПВП приводит к увеличению роли второго этапа кристаллизации, протекающего после
перехода лекарственного вещества из стеклообразного состояния. Ингибирующее влияние ПВП
на кристаллизацию аморфного пироксикама проявляется в повышении температуры
кристаллизации и стабильности полученных аморфных фаз при хранении. Основываясь на
измеренных температурах стеклования, предположено, что при больших количествах полимера
возможно образование стеклообразного раствора пироксикам – ПВП.
134
4.1.3. Влияние механической обработки на свойства пироксикама в смеси с циклодекстрином.
Механическая обработка пироксикама в смеси с -циклодекстрином приводит к
уменьшению
интенсивности
дифракционных
пиков
лекарственного
вещества
на
рентгенограммах, причем с ростом времени механического воздействия образец становится
почти полностью рентгеноаморфным
[359]. Анализ кривых ДСК (рис. 4.14)
также подтверждает, что степень
кристалличности
вещества
в
лекарственного
смеси
с
носителем
уменьшается с увеличением времени
механической
обработки:
пик
плавления пироксикама уменьшается
по интенсивности и смещается в
Рис. 4.14. Кривые ДСК смесей пироксикама с -
сторону более низких температур.
циклодекстрином (1:3, масс.): физической (черная
Анализ
колебательных
сплошная линия), механоактивированной 2 мин
спектров показывает, что в результате
(красная сплошная), 4 мин (красная пунктирная),
механической обработки происходит
8 мин (прерывистая пунктирная линия).
взаимодействие компонентов (рис.
4.15).
Так,
в
ИК-спектрах
механически активированных смесей
происходит смещение карбонильной
С=О полосы поглощения с 1636 см-1
на 1647 см-1, появляется плечо при
1615 см-1 и при 1562 см-1 в области
колебания
C=N.
Наблюдаемые
изменения частично совпадают
с
присущими соединению включения
пироксикам
-
-циклодекстрин,
который был нами синтезирован по
Рис. 4.15. ИК-спектры смесей пироксикама с циклодекстрином (1:3, масс.): физической (красная
линия), механоактивированной (черная линия) и
методу
описанному
лиофильной
в
[360],
сушки,
и
спектр
которого представлен для сравнения
на рис. 4.15. Другие изменения носят
комплекса включения (синяя линия).
135
иной характер, свидетельствуя о взаимодействии между компонентами смеси с образованием
водородных связей. Данные спектроскопии КР также указывают на образование комплекса:
характерные для соединения включения пироксикам - -ЦД полосы при =1464 см-1 и =1396
см-1 [360] можно видеть в спектре КР механически активированной смеси. Следовательно,
механически активированный образец представляет собой смесь молекулярного комплекса, в
котором реагенты связаны между собой с помощью
водородных
связей,
и
соединения
включения
пироксикам - -циклодекстрин (схема 4.2).
Поведение
кривых
растворимости
для
механически активированной смеси пироксикам - циклодекстрин отличается от хода кривых для
физической смеси исходных компонентов (рис.
Схема 4.2. Образование комплекса
включения пироксикам - -ЦД.
4.16):
растворимость
образцов,
полученных
механической активацией, превышает растворимость
физической смеси компонентов, при этом скорость
растворения пироксикама в начальный момент времени гораздо выше его скорости растворения
в случае физической смеси и механически активированного пироксикама. Резкий выброс
вещества
в
раствор
в
первые
минуты
растворения, как уже обсуждалось в Главе 3,
может
способствовать
биодоступности
и
снижению
улучшению
побочных
эффектов противовоспалительного препарата.
Исходя
можно
из
сделать
активация
полученных
вывод,
позволяет
что
получить
результатов,
механическая
соединение
включения пироксикам - -циклодекстрин, а
Рис. 4.16. Кривые растворения
также приводит к образованию молекулярного
исходного и МА пироксикама,
комплекса между компонентами, результатом
физической и МА смесей пироксикама с
чего является повышение скорости растворения
-циклодекстрином (обозначения даны
и концентрации лекарственного вещества в
на рисунке).
растворе.
4.1.4. Влияние механической обработки на смеси пироксикама с ПЭГ.
На дифрактограммах (рис. 4.17) механоактивированных смесей пироксикама с ПЭГ
136
наблюдается уширение пиков лекарственного вещества и уменьшение их интенсивности по
сравнению с физической смесью компонентов [357]. По-видимому, в результате механической
активации происходит распределение лекарственного вещества в матрице полимера и его
частичная аморфизация.
1
2
3
4
5
6
7
8

18
20
22
24
26
28
30
Рис. 4.17. Рентгенограммы образцов: 1 – исходный пироксикам; 2 – МА ПЭГ;
3 – физическая смесь 1:1; 4 – МА смесь 1:1; 5 – физическая смесь 1:10; 6 – МА смесь 1:10;
7 – физическая смесь 1:12; 8 – МА смесь 1:12. Стрелками указаны рефлексы пироксикама.
В ИК-спектрах механоактивированных смесей пироксикама с ПЭГ значительных
изменений не обнаружено (рис. 4.18), т.е. химического взаимодействия – образования
водородных связей - между пироксикамом и полимером при механической обработке не
происходит.
1
2
4000
3500
3000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
peg
pir
3
1:1 phis mix
4
1:1 ma
5
1:12 ma
400
-1
, см
Рис. 4.18. ИК-спектры смесей пироксикам - ПЭГ: 1 – исходный ПЭГ; 2 - исходный пироксикам;
3 - физическая смесь 1:1; 4 - МА смесь 1:1; 5 - МА смесь 1:12.
137
В литературе подобные результаты были получены для ТДС пироксикама и мелоксикама
с ПЭГ, приготовленных методами плавления и испарения растворителя [255-256, 274-275].
Однако при этом наблюдалось повышение скорости растворения лекарственного вещества, что
авторы объясняют увеличением смачиваемости вследствие присутствия гидрофильного
носителя и снижением кристалличности лекарственного вещества.
На рис. 4.19 приведены кривые растворения пироксикама с ПЭГ (растворимость ПЭГ
0,62 г/мл). В результате совместной механической активации возрастает скорость растворения и
концентрация лекарственного вещества в растворе, по сравнению с физическими смесями
компонентов. Повышение скорости растворения и «кажущейся» растворимости может быть
связано
с
увеличением
смачиваемости
лекарственного
вещества,
кристалличности,
C, мг/мл
6
0,06
5
4
7
понижением
его
распределением
Piroxicam
MA 1:12-2 вещества в матрице
лекарственного
MA 1:1-3
1:1-2
носителяPM
с фиксацией
за счёт Ван-дерPM 1:12
MA 1:10
Ваальсовых
взаимодействий.
MA 1:3
Увеличение содержания полимера не
3
2
1
0,03
приводит к более высокой скорости
растворения
говорит
о
пироксикама.
том,
носителя
t, мин
0,00
что
Это
содержание
достаточно
для
распределения в нем лекарственного
Рис. 4.19. Кривые растворения смесей пироксикам
вещества, а присутствие больших
- ПЭГ: 1 - исходный пироксикам; 2 - физическая
количеств носителя может приводить
смесь 1:1; 3 - физическая смесь 1:12; 4 - МА смесь
к растворам с высокой вязкостью и
0
40
80
120
1:1; 5 - МА смесь 1:3; 6 - МА смесь 1:10; 7 - МА
затруднённой
смесь 1:12.
растворе [361].
Таким
диффузии
в
таком
образом,
получены
механокомпозиты пироксикама с растворимыми в воде органическими полимерами,
обладающие повышенной скоростью растворения и растворимостью в результате аморфизации
пироксикама, распределения его в полимере и взаимодействия компонентов при механической
активации.
4.1.5. Влияние механической обработки на смеси ибупрофена с ПЭГ.
Механической
активации
были
подвергнуты
смеси
с
различным
массовым
соотношением ибупрофен - ПЭГ: 1:1, 1:10, 1:19, 1:25, а также 1:29 и 1:39 (для ПЭГ 6000) [355,
138
362]. Параллельно этому для составов ибупрофен - ПЭГ 4000 1:1 и 1:19 были получены твердые
дисперсии методом совместного плавления. Аналогично тому, как это описано в литературе
[205], навески компонентов смешивали и нагревали до образования однородного расплава,
который затем быстро охлаждали до затвердевания и измельчали в ступке.
Рентгендифракционные исследования показали, что механическая активация приводит к
исчезновению рефлексов ибупрофена, когда содержание ПЭГ в смеси достаточно велико (рис.
4.20).
Рис. 4.20. Рентгеновские
Рис. 4.21. ИК-спектры ибупрофена (1),
дифрактограммы ибупрофена (1), ПЭГ
физической смеси ибупрофена с ПЭГ
4000 (2), физической смеси (3), МА (4
(1:19) (2), этой же смеси после плавления
мин) смеси ибупрофен - ПЭГ 1:19 (4).
(3) и механической обработки (4).
Полученные образцы были исследованы с помощью ИК-спектроскопии. Чтобы избежать
влияния давления прессования, ИК-спектры снимали в вазелиновом масле. Несмотря на
перекрывание полос поглощения ибупрофена с полосами ПЭГ в большой области спектра,
можно было наблюдать за изменениями поглощения около 1710 см-1, обусловленного
валентным колебанием C=O группы ибупрофена, благодаря тому, что ПЭГ не поглощает в
данной области. Из рис. 4.21 видно, что в результате механической обработки в области
колебаний карбонильной группы происходит появление полос с более высокими частотами:
1736, 1724 см-1. Появление полос поглощения в этих областях наблюдается также для образца,
полученного в результате совместного плавления ибупрофена с ПЭГ. Поскольку в исходном
ибупрофене молекулы связаны в димеры с помощью водородных связей [201], наблюдаемое в
ИК-спектрах появление новых полос поглощения означает, по-видимому, образование новых
139
водородных связей: между молекулами ибупрофена и ПЭГ. К сожалению, данные ИКспектроскопии не позволяют сделать однозначного вывода об образовании в результате
механической активации сложного эфира ибупрофена и ПЭГ за счет концевых гидроксильных
групп полимера, поскольку карбонильные полосы поглощения сложных эфиров лежат в этой
же области [356].
Для исследования состояния ибупрофена в механически активированных образцах был
использован люминесцентный метод анализа. Известно, что люминесцентный анализ является
исключительно чувствительным и эффективным методом исследования структуры вещества,
позволяющим
выявлять
молекул,
обнаруживаемые
не
методами.
взаимодействия
Проведенные
другими
исследования
показали, что в то время как ПЭГ не обладает
способностью люминесцировать, ибупрофен в
твердом состоянии при комнатной температуре
под действием возбуждающего излучения при
313 и 365 нм проявляет слабое свечение в
Рис. 4.22. Спектр люминесценции
ибупрофена при 77 К.
области
450
нм,
интенсивность
которого
возрастает при 77 К (рис. 4.22). Положение
полосы
наблюдаемой
люминесценции
ибупрофена, ее температурная зависимость и длительность свечения дают основания
предположить, что эмиссия ибупрофена представляет собой фосфоресценцию.
Анализ спектра поглощения ибупрофена показал, что он обусловлен электронными
переходами в бензольном
кольце. Водный раствор
ибупрофена
имеет
(рис.
4.23)
характерные
бензольного
для
кольца
полосы поглощения 1La и
1
Lb при 225 нм и 265 нм,
соответственно. Полоса n*
Рис. 4.23. Спектры
Рис. 4.24. Спектры растворов
поглощения водных растворов
ибупрофена исходного (1) и МА
ибупрофена с концентрацией
(2), смеси ибупрофен - ПЭГ 4000
2·10-4 М (1) и 18·10-4 М (2).
1:10 физической (3) и МА (4).
140
перехода
карбоксильной
в
группе
находится, по-видимому, в
области
210-215
нм
1
маскируется полосой La.
и
Как видно из рис. 4.24, механическая активация с ПЭГ приводит не только к увеличению
интенсивности спектров поглощения из-за роста концентрации ибупрофена в растворе, но и к
изменениям в коротковолновой части полосы 1Lb. Изменения в коротковолновой части спектра
могут быть обусловлены межмолекулярным взаимодействием ПЭГ с ибупрофеном.
Изменения в спектрах люминесценции были обнаружены также в случае смесей
ибупрофен - ПЭГ, подвергнутых прессованию (рис. 4.25). Так же, как и в растворе, наблюдается
изменение
колебательной
структуры
в
коротковолновой части спектра и, кроме того,
центр тяжести полосы люминесценции смещается
в
красную
область
спектра.
Механическая
обработка смесей ибупрофена с ПЭГ в активаторе
приводит к большему стоксовскому сдвигу в
спектрах
Рис. 4.25. Спектры люминесценции
смеси ибупрофен - ПЭГ 1:19 в виде
порошка (1), спрессованной таблетки
(2) и механически активированной (3).
люминесценции
и
увеличению
их
интенсивности, что связано, по-видимому, с
образованием
водородной
карбоксильной
группой
гидроксильной
или
связи
между
ибупрофена
эфирной
группой
и
ПЭГ.
Изменения в структуре полос поглощения и
люминесценции, обусловленных электронными переходами в бензольном кольце, могут
указывать, кроме того, на межмолекулярное взаимодействие между ПЭГ и бензольным кольцом
ибупрофена.
На рис. 4.26 - 4.28 приведены кривые растворения в воде при 37 °С образцов
механически активированных смесей ибупрофена с ПЭГ. Видно, что скорость растворения и
концентрация лекарственного вещества в
растворе зависят как от молекулярной
массы ПЭГ, так и от соотношения между
компонентами
результаты
в
по
смеси.
Наилучшие
увеличению
скорости
растворения получены при использовании
высокомолекулярного
ПЭГ.
Низкомолекулярные формы ПЭГ не дают
Рис. 4.26. Кривые растворения смесей
возможности
достичь
с
ибупрофен – ПЭГ 1500 с соотношением
механической
активации
существенного
компонентов 1:1 (1), 1:7 (2), 1:10 (3), 1:19 (4),
эффекта солюбилизации. Возможно, это
связано
активированных в течение 12 мин.
141
помощью
с
особенностями
механических
свойств смеси: вследствие высокой пластичности ПЭГ 1500 при его механической обработке с
лекарственным веществом была получена воскообразная масса. Использование составов с
высоким содержанием полимера (1:25 для ПЭГ 4000 и 1:39 для ПЭГ 6000) не приводит к
повышению скорости растворения лекарственного вещества. Это может быть связано с
образованием раствора с высокой вязкостью и затруднённой диффузией в таком растворе, как
уже упоминалось выше.
В литературе имеются данные [205] по увеличению скорости выделения ибупрофена из
твердых дисперсий, полученных методом совместного плавления. Представляло интерес
сравнить образцы, полученные механической обработкой, с образцами, приготовленными
методом плавления. Скорость выделения ибупрофена из образцов, полученных совместным
плавлением, в том числе образца эвтектического состава с содержанием 30-35 масс.%
ибупрофена (рис. 4.29), была ниже скорости выделения лекарственного вещества из образцов,
полученных механической активацией (рис. 4.27).
Рис. 4.27. Кривые растворения ибупрофена
исходного (1), физических смесей ибупрофен ПЭГ 4000 с соотношением компонентов 1:1 (2)
и 1:19 (3); ТДС ибупрофен - ПЭГ 4000 1:1 (4)
и 1:19 (5), полученных методом плавления по
стандартной методике, и 1:19 (6) после
выдержки при температуре плавления; смесей
ибупрофен — ПЭГ 4000 1:1 (7), 1:10 (8), 1:19
(9), 1:25 (10), активированных в течение 12 (7,
8) и 4 (9, 10) мин.
Рис. 4.28. Кривые растворения смесей
ибупрофен – ПЭГ 6000 с соотношением
компонентов 1:1 (1), 1:10 (2), 1:19 (3), 1:29
(4), 1:39 (5), активированных в течение 12
(1, 2), 10 (3) и 4 (4, 5) мин.
142
Образцы, приготовленные методом совместного плавления, обладали растворимостью,
не превышающей растворимость физических смесей того же состава. Однако образец
ибупрофен - ПЭГ 1:19, полученный в результате длительного (12 – 14 ч) выдерживания
расплава при температуре чуть выше температуры плавления ибупрофена (75 оС) - около 80
о
С, обладал такой же высокой скоростью выделения лекарственного вещества, как и
механически обработанный образец. По
данным рентгенофазового анализа, этот
образец, в отличие от приготовленных по
обычной
методике,
не
содержал
кристаллической фазы ибупрофена. Повидимому,
в
результате
длительного
выдерживания при температуре выше
температуры
плавления
взаимодействие
смеси,
в
затвердевании
между
происходит
компонентами
результате
получается
чего
при
аморфный
Рис. 4.29. Кривые ДТА смесей ибупрофен - ПЭГ
продукт. Таким образом, взаимодействие
4000, содержащих 5 (1), 30 (2), 60 (3) и 93 (4)
компонентов, как механохимическое, так
мас.% ибупрофена. Эндотермический пик при 45
и протекающее при нагревании, играет,
о
по-видимому,
содержанием ибупрофена 30-35 мас.%.
солюбилизации лекарственного вещества.
С относится к плавлению эвтектической смеси с
решающую
роль
для
4.1.6. Влияние механической обработки на смеси индометацина с полимерами.
4.1.6.1. Механическая обработка смесей индометацина с ПВП.
На
рис.
4.30
представлены
кривые,
характеризующие
изменение
степени
кристалличности смесей индометацина с полимерами (ПВП, ПЭГ, ПП) в зависимости от
времени механической активации [345].
При механической обработке смесей индометацина с ПВП рефлексы индометацина на
дифрактограммах полностью исчезают после 30 мин воздействия, что говорит о том, что в
результате механической обработки происходит распределение ЛВ в полимере и его
аморфизация. В ИК-спектрах смесей после механической активации наблюдается уширение и
смещение в коротковолновую область полос поглощения νC-O и νC=O карбоксильной группы
индометацина
и
сдвиг
в
длинноволновую
область
максимума
полосы
поглощения
карбонильной группы ПВП по сравнению со спектрами исходных компонентов (рис. 4.31).
Аналогичные изменения в ИК-спектрах дисперсных систем индометацина с ПВП, полученных
143
испарением растворителя, авторами [220] были отнесены к образованию водородных связей
между гидроксильной группой индометацина и карбонильной группой ПВП.
индометацин
индометацин - ПЭГ 1:3
индометацин - ПП 1:3
индометацин - ПВП 1:3
100
90
степень кристалличности, %
80
1
70
60
2
3
50
40
4
30
20
10
-1
, cм
0
0
10
20
30
40
50
60
1700
1600
1500
1400
1300
1200
1100
время, мин
Рис. 4.30. Изменение степени кристалличности
Рис. 4.31. ИК-спектры исходного
смесей индометацина с ПВП, ПЭГ и ПП (1:3,
индометацина (1), ПВП (2) и смесей
масс.) при механической активации (обозначения
индометацина с ПВП (1:3),
кривых даны на рисунке).
активированных 15 (3) и 30 мин (4).
Можно предположить, что при механической обработке также образуются водородные
связи между компонентами (схема 4.3).
В результате механической обработки смеси индометацина с ПВП приобретали яркожелтую окраску, что подтверждается смещением края полосы поглощения в спектрах ЭСДО
(табл. 4.3). Следует отметить, что
используемые носители
не имеют
собственного поглощения в области
свыше 300 нм и поэтому не могут
влиять на положение края полосы
поглощения.
возможность
Если
рассматривать
образования
цвиттер-
ионов индометацина [47], очевидно,
их образование будет происходить с
большей легкостью в полярных средах
Схема 4.3. Образование водородных связей между
гидроксильной группой индометацина и
карбонильной группой ПВП.
с
высокой
проницаемостью.
диэлектрической
Высокая
гигроскопичность ПВП, по-видимому,
144
обеспечивает присутствие в матрице достаточного количества воды, чтобы облегчить
образование цвиттерионной формы индометацина. Присутствие ПВП приводит к стабилизации
окрашенного состояния индометацина: в то время как для чистого индометацина наблюдается
исчезновение желтой окраски при выдерживании его при 80 °С в течение 10 мин, при
нагревании механически активированных смесей индометацина с ПВП окраска устойчива,
кристаллизации лекарственного вещества при этом не происходит.
Таблица 4.3. Значения края полосы поглощения в спектрах ЭСДО индометацина и его смесей с
полимерами после механической активации.
Образец
Время механической активации, мин
10
20
Индометацин (АГО-2)
396.7 нм
399.6 нм
Индометацин – ПВП
-
-
-
-
Индометацин (Spex)
-
-
Индометацин - ПП
411.3 нм
-
30
40
60
421.3 нм
421.9 нм
427.8 нм
-
428.3 нм
396.9 нм
-
396.8 нм
416.6 нм
-
408.5 нм
-
1:3 (АГО-2)
Индометацин – ПЭГ
1:3 (АГО-2)
-
1:3 (Spex)
4.1.6.2. Механическая обработка смесей индометацина с ПЭГ.
При механической обработке смесей
4
индометацина с ПЭГ рефлексы индометацина
на
3
2
8
9
10
11
12
13
2град
Рис. 4.32. Дифрактограммы смесей
30 (2), 45 (3), 60 (4) мин.
их
степень
кристалличности
индометацина
возрастает (табл. 3.2, рис. 4.30, 4.32). Таким
аморфизация
присутствии
ПЭГ
индометацина
протекает
в
аналогично
аморфизации индивидуального препарата.
В ИК-спектрах механоактивированных
индометацина с ПЭГ (1:3, масс.) после
механической активации в течение 15 (1),
а
мин активации наблюдается обратный процесс
образом,
7
уширяются,
интенсивность уменьшается [345]. После 45
–
1
дифрактограммах
смесей индометацина с ПЭГ не наблюдалось
изменения
145
положения
полос
колебаний
функциональных групп, на основании чего можно сделать вывод об отсутствии химического
взаимодействия - образования водородных связей - между индометацином и ПЭГ. При
хранении механоактивированных образцов, в отличие от смесей с ПВП, наблюдалась
кристаллизация индометацина. Так, после 1-ого месяца хранения степень кристалличности
лекарственного вещества достигла 70 %. Возможно, это связано с более низкой температурой
стеклования ПЭГ по сравнению с ПВП и, следовательно, большей подвижностью молекул, а
также с отсутствием взаимодействия лекарственного вещества с полимером.
Механоактивированные образцы практически не изменяли свою окраску, и смещение
края полосы поглощения на спектрах ЭСДО было меньше, чем в случае чистого индометацина
(табл. 4.3). Отсутствие изменения окраски в случае смесей с ПЭГ может быть связано с низкой
концентрацией окрашенных центров из-за невысокой степени аморфности лекарственного
вещества. Кроме того, можно предположить, что благодаря низкой температуре плавления ПЭГ
может плавиться при механической обработке, в результате чего частицы индометацина
оказываются покрытыми слоем полимера.
4.1.6.3. Механическая обработка смесей индометацина с ПП.
Для
сравнения
поведения
индометацина
в
смесях
с
полимерами
был
взят
кристаллический полимер полипропилен (ПП), который не имеет функциональных групп для
взаимодействия с индометацином [345]. Действительно, исследование механоактивированных
смесей методом ИК-спектроскопии не выявило изменения положения полос колебаний C=O и
C-O групп индометацина.
Смеси индометацина с ПП после механической активации имели желто-зеленую
окраску, на основании чего можно предположить, что наличие водородных связей между
компонентами - недостаточное условие для окрашивания индометацина. Однако прогревание
образцов при 80 оС в течение 10 мин приводит к практически полному исчезновению окраски,
что также подтверждает предположение о роли взаимодействия компонентов (образования
водородных связей) в стабилизации вызванных механической обработкой изменений
молекулярной структуры индометацина.
Cтепень кристалличности индометацина в смесях с ПП на начальных этапах
механической активации снижается до меньших значений, чем в случае чистого индометацина
и его смесей с ПЭГ, но в присутствии ПП не наблюдается рекристаллизационных эффектов, и
после 60 мин воздействия степень кристалличности индометацина и его смесей с ПЭГ и ПП
имеет близкие значения (рис. 4.30, 4.33).
Используя ПП в качестве инертной добавки, было интересно проверить, как такая
инертная добавка будет влиять на растворимость лекарственного вещества. Кривые выделения
146
индометацина из механоактивированных смесей с ПП представлены на рис. 4.34 в сравнении с
кривыми растворения индометацина и его смесей с ПВП и ПЭГ. Видно, что присутствие
инертной добавки оказывает влияние на растворимость лекарственного вещества. Достижению
более высоких значений концентрации
4
лекарственного вещества в растворе на
начальных этапах растворения смесей с
3
ПП,
по
сравнению
2
индометацином,
видимому,
1
с
чистым
способствует,
его
по-
распределение
по
поверхности носителя, в результате чего
увеличивается поверхность растворения.
Однако полипропилен в отличие от ПВП и
ПЭГ нерастворим в воде и, следовательно,
7
8
9
10
11
12
13
не
2град
может
в
значительной
степени
повышать концентрацию индометацина в
Рис. 4.33. Дифрактограммы смесей
растворе
индометацина с ПП (1:3, масс.) после
механической активации в течение 15 (1), 30 (2),
счет
образования
молекулярных комплексов и/или мицелл, а
также
45 (3), 60 (4) мин.
за
замедления
кристаллизации
лекарственного вещества из раствора.
0,03
C, мг / мл
5
0,02
4
3
0,01
2
1
0,00
0
25
50
75
100
время, мин
Рис. 4.34. Кривые растворения исходного индометацина (1), МА индометацина (2),
МА смесей индометацина с ПП (3), ПВП (4) и ПЭГ (5).
Таким образом, показано различное поведение индометацина при механической
обработке в смесях с разными полимерами. При механической активации индометацина с ПВП
147
лекарственное вещество достаточно быстро становится рентгеноаморфным, в то время как при
обработке смесей индометацина с ПЭГ и ПП происходит частичная аморфизация. При
механической обработке индометацина с ПЭГ и ПП не фиксируется образование водородных
связей между лекарственным веществом и полимером, и при хранении эти полимеры, в отличие
от ПВП, не замедляют кристаллизацию лекарственного вещества. При механической обработке
индометацина происходит изменение его окраски, что может быть связано с изменением
молекулярной
структуры
лекарственного
вещества.
Появлению
окраски,
очевидно,
способствует разупорядочение кристаллической структуры индометацина. Образование
водородных связей с ПВП ингибирует кристаллизацию индометацина и способствует более
длительному сохранению лекарственного вещества в окрашенном состоянии. Не наблюдается
изменения окраски механоактивированных смесей индометацина с ПЭГ. Эксперименты с
использованием в качестве инертной добавки ПП показали, что появление окраски не зависит
от наличия взаимодействия индометацина со вспомогательными веществами, но в случае
отсутствия взаимодействия окраска является неустойчивой. Интересным является тот факт, что
нерастворимая, не образующая прочных связей с ЛВ добавка - ПП, тем не менее, оказывает
влияние на растворение лекарственного вещества, способствуя увеличению его скорости
растворения и концентрации в растворе.
4.1.6.4. Криогенное измельчение смесей индометацина с ПВП.
В Главе 3 на рис. 3.12 приведена дифрактограмма смеси индометацин - ПВП,
содержащей 50 % ПВП, после обработки в криогенной мельнице [340, 341]. Её вид типичен для
смесей, содержащих 10-80 % ПВП, аморфных после криоизмельчения в течение 60 мин. Смеси,
содержащие большое количество ПВП, были аморфными уже после 40 мин обработки. В то
время как физические смеси индометацина с ПВП были бесцветными, после обработки в
криогенной мельнице они имели желтую окраску. После 2-х месяцев хранения при комнатной
температуре образцы, содержащие более 50 % ПВП, оставались рентгеноаморфными. Такое же
поведение аморфных образцов, полученных экструзией расплава, наблюдалось в работе [231].
В противоположность этому, хранение смесей, содержащих 10-40 % ПВП, сопровождалось
кристаллизацией лекарственного вещества в γ-форму. Так, кристалличность смеси, содержащей
20 % ПВП, после 2-х месяцев хранения составляла около 60 %.
На рис. 3.13 (Глава 3) кривая 2 соответствует нагреванию криоизмельченной смеси,
содержащей 20 % ПВП, без предварительной сушки образца. Эта кривая типична для образцов,
содержащих небольшие (10-30 %) количества ПВП. Наблюдается широкий эндотермический
эффект в области 10-60 oC, обусловленный выделением сорбированной воды, за которым
следуют пики кристаллизации и плавления индометацина. На ДСК кривых смесей, содержащих
148
более 30 % ПВП, не наблюдалось кристаллизации лекарственного вещества (рис. 3.13, кривая
3). В то же время в работе [88] для твердых дисперсий индометацин - ПВП, полученных
методом испарения растворителя, кристаллизации не наблюдалось для смесей, содержащих
ПВП в концентрации 20 % и более. Учитывая, что аморфные образцы, полученные при
механической обработке, могут содержать области остаточной кристалличности, более низкая
стабильность
аморфного
состояния
криоизмельченного
индометацина,
по-видимому,
объясняется наличием таких зародышей исходной фазы. Подтверждением этого предположения
служит, по крайней мере, тот факт, что после хранения криогенно измельченных образцов при
комнатной температуре индометацин кристаллизуется в исходную γ-форму, в то время как
изотермическая кристаллизация образцов индометацин - ПВП, полученных методом испарения
растворителя, дает α-форму индометацина [88].
На рис. 4.35 приведены ДСК кривые смесей индометацин - ПВП, полученных
криогенным измельчением, после сушки образцов. Для смесей с низкой концентрацией ПВП на
кривых ДСК в области удаления воды наблюдается переход из стеклообразного состояния.
Видно,
что
с
повышением
содержания
ПВП
температура
экзотермического
пика
рекристаллизации растет, и интенсивность его падает, при этом пик плавления уширяется, а
интенсивность его уменьшается вплоть до полного исчезновения. Температуры и энтальпии
кристаллизации, температуры плавления и стеклования приведены в таблице 4.4.
1
эндо
2
3
4
5
6
20
40
60
80
100
120
0
температура(о C)
140
160
180
Температура, С
Рис. 4.35. ДСК кривые полученных криогенным измельчением образцов индометацин - ПВП
(после сушки) с содержанием ПВП 10 (1), 20 (2), 30 (3), 40 (4), 50 (5), 60 (6) %.
149
Таблица 4.4. Температуры стеклования (Tg), температуры (Tc) и теплоты (Hc) кристаллизации,
температуры плавления (Tm) криогенно измельченных смесей индометацин – ПВП, измеренные
с помощью методов ДСК и МДСК.
№
Содержание
ПВП,
% вес.
Время
измельчения,
мин
60
Tg начало
°C
(после
сушки)
42,6
Tc начало
°C
(до
сушки)
75,5
ДСК
Tc max
°C
(до
сушки)
83,7
1
0
2
Hc
Дж/г
(до
сушки)
38
Tm max
°C
(до
сушки)
160,6
МДСК
Tg
°C
(без
сушки)
45,4
10
60
40,5
78,8
86,5
37
157,7
46,0
3
20
60
45,0
80,5
90,6
33
147,2
46,2
4
30
60
47,6
86,8
101,4
25
101,4
48,4
5
40
60
54,0
-
-
-
55,1
6
50
60
57,5
-
-
-
68,4
7
60
60
74,5
-
-
-
81,0
8
70
42
99,0
9
80
60
124,7
-
-
-
116,5
10
100
0
177,2*
-
-
-
181,9
-
86,3
Без сушки образца.
*
Только один переход из стеклообразного состояния, температура которого находится
между температурами стеклования индометацина и ПВП, наблюдался для полученных
криогенным измельчением смесей. Это указывает на то, что смешение двух веществ произошло
на молекулярном уровне с образованием стеклообразных растворов. Твердые дисперсии
индометацин – ПВП, полученные в работе [88] методом испарения растворителя, также
проявляли одну температуру стеклования во всем ряду концентраций ПВП.
Для смесей, содержащих 10-50 % ПВП, наблюдается слабая зависимость температуры
стеклования от содержания полимера (табл. 4.4, рис. 4.36). Действительно, когда
макромолекулы в небольшом количестве смешиваются с малыми молекулами аморфного
вещества, они вносят избыточный свободный объем в систему, и температура стеклования
смеси в этом случае не должна повыситься значительно. Таким образом, добавление небольших
количеств высокомолекулярных добавок оказывает незначительный антипластифицирующий
эффект, в то время как присутствие небольших количеств низкомолекулярных добавок
оказывает значительное пластифицирующее влияние на фармацевтические стекла [45].
Хотя Tg практически не зависит от концентрации полимера в области 10-30 % ПВП (рис.
4.36), для этих образцов наблюдается сдвиг температуры кристаллизации в сторону более
150
высоких температур (рис. 4.35, табл.
4.4).
По-видимому,
кристаллизации
ингибирование
лекарственного
вещества при добавлении небольших
количеств компонента с более высокой
Tg не может быть объяснено только
изменением
молекулярной
подвижности, связанной с увеличением
Tg.
Существуют
другие
факторы,
влияющие на ингибирование полимером
Рис. 4.36. Зависимость температуры стеклования
кристаллизации лекарственных веществ
от содержания ПВП в криогенно измельченных
из аморфного состояния [88, 358]. ПВП
смесях индометацин - ПВП: ● - измеренные
может
значения Tg, ○ – рассчитанные по уравнению
лекарственными веществами, изменяя, в
Гордона – Тэйлора [363].
образовывать
результате,
комплексы
подвижность
с
молекул
в
системе, и таким образом препятствуя кристаллизации. Взаимодействие ПВП с индометацином
с образованием водородных связей, приводящее к ингибированию образования и роста
кристаллов γ-формы индометацина, было продемонстрировано в [89] для ТДС, полученных
испарением растворителя. Электронно-микроскопические исследования показали [225], что
даже в физических смесях индометацина с ПВП кристаллы индометацина взаимодействуют с
полимером, образуя агрегаты с частицами полимера. При механических воздействиях ПВП
может аккумулироваться на поверхности
частиц, ингибируя зародышеобразование и
рост кристаллов на этих поверхностях.
Результаты, полученные с помощью
термоаналитических методов, показывают,
что индометацин взаимодействует с ПВП
при
криогенном
измельчении.
Это
подтверждается рентгеновскими данными
по стабильности аморфного состояния для
смесей индометацина с ПВП. На рис. 4.37
Рис. 4.37. Рентгенограммы полученных
представлены
криогенным измельчением образцов
рентгенограммы
смесей
индометацина с разным содержанием ПВП,
индометацин - ПВП после хранения 10
полученных при криогенном измельчении,
месяцев с содержанием ПВП: 1 - 10; 2 - 20; 3 30; 4 - 40; 5 - 50; 6 - 60, 7 – 70 %.
151
после хранения в течение 10 месяцев, в табл. 4.5 - данные по степени кристалличности
индометацина в этих смесях, а на рис. 4.38 – их фотографии. Видно, что смеси с большим
содержанием ПВП после хранения остаются аморфными, сохраняя желтую окраску, в то время
как смеси с небольшим содержанием ПВП кристаллизуются. Наблюдается корреляция
интенсивности
желтой
окраски
и
степени
кристалличности:
чем
меньше
степень
кристалличности, тем интенсивнее желтая окраска. Можно сделать вывод, что ПВП
стабилизирует аморфное состояние индометацина и вызванные механической обработкой
изменения в молекулярной структуре.
Таблица 4.5. Степень кристалличности индометацина в смесях с ПВП после хранения в течение
10 месяцев.
Образец №
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
2
Содержание ПВП, %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
3
4
Степень кристалличности, %
100
100
63
20
14
0
0
0
0
5
6
7
8
9
Рис. 4.38. Смеси индометацина с ПВП, полученные обработкой в криогенной мельнице, после
хранения 10 месяцев. Нумерация образцов совпадает с нумерацией в табл. 4.5.
Представляло интерес сравнить влияние криогенного измельчения и механической
обработки при комнатной температуре на растворимость индометацина. Кривые растворения
индометацина и его смесей с ПВП приведены на рис. 4.39.
152
0.028
0.026
6
0.024
5
4
0.022
C, мг/мл
c, mg/ml
0.020
0.018
3
0.016
0.014
0.012
0.010
0.008
2
1
0.006
0.004
0.002
0.000
0
20
40
60
80
100
120
t,t, min
мин.
Рис. 4.39. Кривые растворения индометацина и его смесей с ПВП: 1 - индометацин;
2 - физическая смесь с 50 % ПВП; 3 - механоактивированная при Tком. (15 мин) смесь с
25 % ПВП; 4 - полученная криоизмельчением смесь с 50 % ПВП (после хранения в течение 2-х
месяцев); 5 - механоактивированная при Tком. (60 мин) смесь с 50 % ПВП;
6 - криоизмельченная смесь с 80 % ПВП (после хранения в течение 2-х месяцев).
Кривая 5 относится к растворению рентгеноаморфного образца, полученного
механической обработкой при комнатной температуре. Она почти совпадает с кривой 4 для
аморфного образца того же состава, полученного криогенным измельчением, после его
хранения в течение 2-х месяцев. Для сравнения на рисунке приведена кривая 3 для частично
аморфной смеси, полученной механической обработкой при комнатной температуре. Видно,
что в случае аморфных образцов «кажущаяся» растворимость индометацина превышает
растворимость исходного лекарственного вещества, его физической смеси с ПВП и
неполностью аморфной смеси с полимером. При этом растворимость инометацина в случае
образцов, полученных криогенным измельчением, оставалась высокой даже после их хранения
при комнатной температуре.
Таким образом, путем криогенного измельчения смесей индометацина с ПВП с
различным соотношением компонентов получены аморфные образцы, представляющие собой
стеклообразные растворы. Эффект ингибирования поливинилпирролидоном кристаллизации
индометацина из аморфного состояния проявляется в повышении температуры кристаллизации
лекарственного вещества и стабильности аморфного состояния при хранении. Аморфные
образцы, полученные криогенным измельчением, менее стабильны, чем полученные
испарением растворителя, по-видимому, из-за наличия зародышей исходной фазы в
153
механоактивированных смесях. Растворимость индометацина в образцах, полученных
криогенным измельчением, даже после их хранения превышает растворимость исходного
индометацина и его физической смеси с полимером.
4.1.7. Влияние механической обработки на смеси мелоксикама со вспомогательными
веществами.
В состав таблетированной формы мелоксикама (ЗАО «Алтайвитамины») входят
следующие вспомогательные вещества: ПВП (4 %), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ)
(20 %), цитрат натрия (9 %), стеарат магния (1 %), крахмал (24 %), лактоза (36 %), тальк (3 %).
Представляло интерес выяснить, как влияет механическая обработка на смеси мелоксикама с
теми вспомогательными веществами, которые входят в таблетированную форму. Для
экспериментов были взяты ПВП, ГПМЦ, цитрат натрия. Кроме того, были проведены
эксперименты с ПЭГ 4000.
4.1.7.1. Механокомпозиты мелоксикама с ПВП.
Как видно из рис. 4.40, при совместной механической активации мелоксикама с ПВП в
мельнице Spex 8000 наблюдается уменьшение интенсивности рентгеновских рефлексов
лекарственного вещества, что связано с уменьшением размера частиц и частичной
аморфизацией мелоксикама, однако их полного исчезновения не происходит. В случае
обработки в мельнице AГО-2 при соотношении лекарственное вещество - полимер 1:10 получен
практически
рентгеноаморфный
продукт
[364].
В
ИК-спектре
(рис.
4.41)
механоактивированной смеси около 3100 см–1
6
появляется слабая широкая полоса. Полоса
5
4
валентных С=О-колебаний мелоксикама около
3
1621
2
см–1
после
активации
испытывает
низкочастотный сдвиг и уширяется. Падает
1
2град.
10
20
30
40
50
Рис. 4.40. Рентгеновские дифрактограммы
исходного мелоксикама (1); МА мелоксикама
(2); МА смеси мелоксикам-ПВП 1:3 (Spex, 15
мин) (3); МА смеси 1:3 (АГО-2, 15 мин) (4);
МА смеси 1:10 (АГО-2, 15 мин) (5); исходного
ПВП (6).
интенсивность
полосы
при
3291
см–1,
60
соответствующей валентным колебаниям N-H.
Уширяется
полоса
колебаний
ОН-группы
деформационных
мелоксикама
с
частотой 1133 см–1. Можно предположить
взаимодействие
между
компонентами
в
механоактивированной смеси, связанное с
154
образованием межмолекулярных водородных связей между С=О-группами мелоксикама и
гидроксильными группами молекул воды, ассоциированных ПВП, а также NH- и OH-группами
мелоксикама и С=О-группами ПВП.
Полученные
повышенную
v(NH)
v(C=O)
(рис.
избытке
2
Растворение
3000
2500
2000
1500
вследствие
1000
сопровождающегося
молекулярных
комплексов.
лекарственного
вещества
из
-1
полученных дисперсных систем значительно
500
ускоряется, и в начальные моменты времени
см
3500
4.42)
носителя,
образованием
4000
растворения
диспергирования лекарственного вещества в
d(OH)
3
проявили
скорость
мелоксикама
1
образцы
Рис. 4.41. ИК-спектры поглощения образцов
достигаются сверхравновесные концентрации.
мелоксикам - ПВП (1:3, масс.): физическая
Так,
смесь (1); МА смесь (АГО-2, 15 мин) (2);
концентрация
соотношением
МА смесь (Spex, 15 мин) (3).
в растворе
мелоксикам
–
образца
ПВП
с
1:3,
полученного в мельнице Spex 8000 в течение 15
мин, в начальный момент времени проходит через максимум (0,15 мг/мл), а затем падает до
уровня 0,1 мг/мл. После обработки в мельнице АГО-2 в течение 30 мин концентрация
лекарственного вещества в растворе больше, чем после 15-ти минутной обработки, и достигает
0,26 мг/мл. Это связано, по-видимому, с
C, мг/мл
тем, что за длительное время обработки
0,28
происходит более полное взаимодействие
0,24
6
между веществом и полимером.
0,20
Концентрация
0,16
7
растворе
3
0,12
механически
4
0,08
5
1
0,04
2
0,00
0
30
60
90
120
150
180
210
превышала
t,мин
растворении
активированных
растворимость
в
всех
образцов
физических
смесей лекарственного вещества с ПВП
вследствие
240
при
мелоксикама
образования
комплекса,
Рис. 4.42. Кривые растворения мелоксикама
который может, в принципе, существовать
и его смесей с ПВП: исходный мелоксикам
и в растворе, а также заторможенной
(1); физ. смесь 1:3 (2); МА смесь 1:3 (Spex,
кристаллизацией лекарственного вещества
15 мин) (3); МА смесь 1:3 (АГО-2, 15 мин)
из раствора полимера.
Наблюдалось
(4); МА смесь 1:10 (АГО-2, 15 мин) (5); МА
снижение
скорости
высвобождения в раствор и растворимости
смесь 1:3 (АГО, 30 мин) (6) и 1:10 (7).
155
мелоксикама в композитах при увеличении содержания полимера в системе. Возможно, это
связано с диффузионными затруднениями выхода мелоксикама в раствор через слой
водорастворимого полимера из-за большой вязкости раствора последнего.
4.1.7.2. Механокомпозиты мелоксикама с полиэтиленгликолем.
Механическая обработка смесей мелоксикама с ПЭГ 4000 в мельницах Spex 8000 и АГО2 приводит к уширению рентгеновских пиков на дифрактограммах и уменьшению их
интенсивности (рис. 4.43), что свидетельствует об уменьшении размеров частиц лекарственного
вещества и появлении дефектов в кристаллической решетке, однако полного исчезновения
пиков не происходит [364].
Отсутствие изменений в ИК-спектрах механоактивированных смесей (рис. 4.44)
позволяет предположить, что водородные связи между мелоксикамом и ПЭГ не образуются.
Однако это не исключает взаимодействия компонентов за счет сил Ван-дер-Ваальса.
1
5
4
2
3
2
3
2град.
1
10
20
30
40
50
60
см
4000
-1
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
Рис. 4.43. Ренгеновские дифрактограммы
Рис. 4.44. ИК-спектры поглощения
исходного мелоксикама (1); МА
образцов мелоксикама с ПЭГ (1:3,
мелоксикама (2); исходного ПЭГ (3); МА
масс.): физическая смесь (1); МА смесь
смесей мелоксикам - ПЭГ 1:3 (Spex, 15
(АГО-2, 15 мин) (2); МА смесь (Spex, 15
мин) (4) и (АГО-2, 15 мин) (5).
мин) (3).
Все механоактивированные образцы мелоксикама с ПЭГ проявили повышенную
скорость растворения мелоксикама по сравнению с исходным лекарственным веществом и его
физической смесью с эксипиентом (рис. 4.45). Это связано с распределением лекарственного
вещества в полимере, в результате чего увеличивается поверхность растворяемого ЛВ и
повышается, следовательно, скорость выделения его в раствор.
Для смеси, обработанной в мельнице Spex 8000, была получена кривая с максимумом
156
(рис. 4.45, кривая 3), для которой характерна высокая скорость растворения в начальный
момент времени с образованием пересыщенного раствора (концентрация мелоксикама в
растворе 0,075 мг/мл уже через 8 мин). С течением времени избыток вещества кристаллизуется,
и наблюдается падение концентрации в растворе. Максимальная концентрация (0,08 мг/мл)
достигнута для образца с соотношением мелоксикам - ПЭГ 1:3, полученного в мельнице АГО-2.
Сохранение концентрации в растворе в течение длительного времени связано, повидимому,
C,мг/мл
с
заторможенностью
кристаллизации мелоксикама в растворе
0,09
0,08
полимера. Так же, как и в случае с ПВП,
4
количество полимера влияло на кинетику
0,07
0,06
растворения
3
0,05
повышении
5
1
0,04
0,03
наблюдалось
2
растворения
0,02
0,01
t, мин
0,00
0
25
50
75
100
125
150
175
200
225
250
мелоксикама.
содержания
полимера
уменьшение
и
При
скорости
концентрации
лекарственного вещества в растворе, что
может быть связано с диффузионными
Рис. 4.45. Кривые растворения образцов
затруднениями в растворе полимера. Такое
мелоксикама с ПЭГ: исходный мелоксикам (1);
же явление наблюдалось в работе [274] для
физическая смесь 1:3 (2); МА смесь 1:3 (Spex,
твердых дисперсий мелоксикам - ПЭГ,
15 мин) (3); МА смесь 1:3 (АГО-2, 15 мин) (4);
полученных
МА смесь 1:10 (АГО-2, 15 мин) (5).
методом
испарения
растворителя.
4.1.7.3. Механокомпозиты мелоксикама с гидроксипропилметилцеллюлозой.
При обработке смесей мелоксикама с ГПМЦ в мельнице Spex 8000 наблюдалось
исчезновение рентгеновских рефлексов лекарственного вещества, за исключением самых
интенсивных (рис. 4.46), что свидетельствует об уменьшении размеров частиц ЛВ вследствие
измельчения и частичной аморфизации мелоксикама [364].
В ИК-спектре механоактивированной смеси мелоксикам - ГПМЦ (рис. 4.47) в области
валентных колебаний С=О мелоксикама наблюдается уширение полосы с частотой 1621 см-1. В
области валентных О–Н-колебаний появляются новые полосы, сдвинутые в низкочастотную
область (на рис. 4.47 показаны стрелками). Данные результаты могут свидетельствовать о
возникновении водородных связей между С=О-группами мелоксикама и ОН-группами ГПМЦ
при механической обработке.
157
1
3
v(ОН)
v(С=O)
2
1
2
-1
2град.
см
10
20
30
40
50
4000
60
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
Рис. 4.46. Рентгеновские дифрактограммы
Рис. 4.47. ИК-спектры поглощения образцов
образцов мелоксикам - ГПМЦ: исходный
мелоксикам - ГПМЦ (1:3, масс.):
мелоксикам (1); МА мелоксикам (2); МА
физическая смесь (1); МА смесь (Spex, 15
смесь 1:3 (Spex, 15 мин) (3).
мин) (2).
Все полученные образцы проявили повышенную скорость растворения мелоксикама
(рис. 4.48). Концентрация мелоксикама в растворе превысила растворимость лекарственного
вещества в случае физической смеси с ГПМЦ и достигла значения 0,15 мг/мл для смеси с
соотношением мелоксикам - ГПМЦ 1:10 после механической активации в мельнице АГО-2 в
течение 30 мин. Для остальных образцов, активированных как в мельнице Spex 8000, так и в
АГО-2, концентрация держалась на уровне 0,05-0,06 мг/мл, т.е. в 2 раза больше растворимости
исходного препарата. Как уже было сказано ранее, это может быть связано с образованием
растворимых молекулярных комплексов и заторможенной кристаллизацией лекарственного
вещества из раствора.
C,мг/мл
Рис. 4.48. Кривые растворения образцов
0,10
мелоксикам - ГПМЦ: мелоксикам исходный
0,08
5
(1); физическая смесь 1:3 (2); МА смесь 1:3
4
0,06
(Spex, 15 мин) (3); МА смесь 1:3 (АГО-2, 15
3
6
0,04
мин) (4); МА смесь 1:10 (АГО-2, 15 мин)
(5); МА смесь 1:3 (АГО-2, 30 мин) (6).
1
0,02
2
t, мин
0,00
0
25
50
75
100
125
150
175
200
225
250
4.1.7.4. Механокомпозиты мелоксикама с цитратом натрия.
Уширение
рентгендифракционных
пиков
и
уменьшение
их
интенсивности
свидетельствует о том, что механоактивация мелоксикама в присутствии цитрата натрия
приводит к уменьшению размера частиц и частичной аморфизации мелоксикама (рис. 4.49)
[364].
158
На
рис.
4.50
приведены
поглощения
4
ИК-спектры
физической
и
механоактивированной в мельнице
AГO-2
3
смесей мелоксикам - цитрат натрия. После
2
механического
1
воздействия
в
ИК-спектре
смеси мелоксикам - цитрат натрия понижается
2Q, град.
15
30
45
интенсивность
60
полосы
при
см–1,
3291
Рис. 4.49. Рентгеновские дифрактограммы
соответствующей валентным колебаниям N-H.
образцов мелоксикама с цитратом натрия:
Наибольшие
мелоксикам (1); цитрат натрия (2); МА
области
изменения
наблюдаются
см–1.
1800–1200
в
Уширяется,
мелоксикам (АГО, 15 мин) + МА цитрат
становится более интенсивной и сдвигается в
натрия (АГО, 15 мин) 1:3 (3); МА смесь
низкочастотную область полоса при 1592 см–1,
(АГО, 15 мин) 1:3 (4).
которую относят к валентным колебаниям
С=О-групп молекул цитрата натрия. Уменьшаются интенсивности полос с частотами 1551,
1531, 1347 и 1267 см–1, соответствующих колебаниям амид II (δ(NН)+ν(С–N)), ν(С=N), νas(SO2)
и ν(С–N), которые были интенсивными в ИК-спектре исходного мелоксикама. В спектре
механоактивированной смеси заметно уширилась полоса при 1219 см–1, которая относится к
валентным С–О-колебаниям в молекуле мелоксикама; наблюдается увеличение ширины полос
при 1133 см–1 и 1119 см–1, соответствующих деформационным колебаниям δ(ОН) в спектре
мелоксикама. Полученные результаты указывают на взаимодействие между компонентами
смеси мелоксикам - цитрат натрия в результате
NaCit
v(С=О)
v(N–Н)
v(С=N)
v(SO2)
v(С-N)
d(ОН)
механического
воздействия.
предположить,
водородные
4
что
связи
Можно
возникают
между
новые
С=О-группами
цитрата натрия и ОН-, NH-группами молекул
мелоксикама.
3
При
растворении
физической
смеси
наблюдается повышенная скорость растворения
2
и концентрация лекарственного вещества в
1
4000
-1
см
3500
3000
2500
2000
1500
1000
Рис. 4.50. ИК-спектры поглощения образцов
мелоксикама с цитратом натрия:
мелоксикам (1); цитрат натрия (2);
физическая смесь 1:3 (3); МА смесь (АГО,
15 мин) 1:3 (4).
растворе,
что
может
быть
связано
со
500
слабощелочной средой раствора в результате
присутствия цитрата натрия (рис. 4.51). Для
всех
механоактивированных
характерна
повышенная
образцов
скорость
высвобождения лекарственного препарата и
159
значительно более высокая концентрация его в растворе по сравнению с физической смесью.
Максимальную концентрацию в растворе показал образец с соотношением мелоксикам носитель 1:3, концентрация вещества в растворе достигла значения 1,2 мг/мл, затем снизилась
до 0,7 мг/мл и сохранялась на этом уровне, по крайне мере, в течение 4 суток. Высокая
растворимость
связана,
по-видимому,
с
образованием
при
механической
активации
растворимого молекулярного комплекса.
1,4
Таким образом, при механической
C,мг/мл
обработке
1,2
мелоксикама
вспомогательными
со
веществами
1,0
наблюдалась
0,8
частичная
аморфизация
лекарственного вещества. В ряде случаев
5
0,6
(например, с ПВП) были получены образцы,
3
0,4
содержащие рентгеноаморфный мелоксиам.
4
0,2
Как правило, с увеличением содержания
2
1
t,мин
0,0
0
50
100
150
200
носителя и времени обработки в активаторе
250
Рис. 4.51. Кривые растворения мелоксикама и
его смесей с цитратом натрия: мелоксикам (1);
физическая смесь 1:3 (2); смесь МА
наблюдалось
большее
падение
кристалличности
степени
мелоксикама.
Кристалличность уменьшалась в большей
степени в случае обработки в планетарной
мелоксикам (АГО, 15 мин) + NaCit 1:3 (3);
смесь МА мелоксикам + МА NaCit 1:3 (4); МА
смесь 1:3 (АГО, 15 мин) (5).
мельнице АГО-2, чем в Spex 8000. На
основании
данных
предположено,
что
ИК-спектроскопии
в
результате
механической активации происходит взаимодействие мелоксикама со вспомогательными
веществами (ПВП, ГПМЦ, NaCit). Спектрофотометрический анализ показал увеличение
скорости
растворения
и
концентрации
мелоксикама
в
растворе
при
растворении
механоактивированных смесей по сравнению с исходной субстанцией. Таким образом,
механическая активация мелоксикама с различными эксипиентами приводит к увеличению
скорости растворения лекарственного вещества и его концентрации в растворе, что можно
использовать для повышения его биологической доступности.
4.1.8. Получение композитов бетулина и диацетата бетулина с полимерами с
использованием механической активации.
4.1.8.1. Влияние механической обработки на смеси бетулина и диацетата бетулина с ПВП.
Механическая активация смесей бетулина с ПВП приводит к разупорядочениию
кристаллической решетки бетулина вплоть до полной аморфизации при увеличении
160
содержания полимера (рис. 4.52) [346, 365].
Присутствие полимера делает аморфное состояние бетулина стабильным. При отжиге до
130 °С, в отличие от чистого бетулина, наблюдается небольшая степень кристаллизации
вещества (рис. 4.52, кривая 4).
В ИК-спектрах смесей бетулина с ПВП
после механической активации (рис. 4.53)
изменяется контур полосы в области 1020 см-1,
соответствующей ν(С-О) в молекуле бетулина:
по
сравнению
с
механоактивированным
бетулином наблюдается сдвиг на 5-10 см-1 и
перераспределение интенсивности в область
более
2 , град.
Рис. 4.52. Рентгеновские
дифрактограммы смесей бетулин - ПВП
360000 1:3 (масс.): физической смеси (1),
физической смеси МА компонентов (2),
МА смеси (30 мин) (3), МА смеси после
о
нагревания при 130 С 30 мин (4).
высоких
частот,
что
позволяет
предположить уменьшение длины связи С-O в
молекулах бетулина в композите. Наблюдаются
изменения в области валентных колебаний О-Н
(3200–3500 см-1): максимум полосы сдвинут в
сторону низкочастотной области примерно на
60 см-1 по сравнению с полосой в спектре
физической смеси компонентов, подвергнутых
механической активации по отдельности. Это
свидетельствует о взаимодействии бетулина с
ПВП
при
механической
активации
с
образованием водородных связей между ОН
группами бетулина и С=О группами ПВП.
Образование молекулярного комплекса может
являться причиной стабилизации аморфного
состояния активированного бетулина.
В случае ДАБ механическая активация
также
Рис. 4.53. ИК-спектры исходного
бетулина (1), после МА 30 мин (2), смеси
бетулин - ПВП 360000 1:3 (масс.) после
МА 30 мин (3), физической смеси МА
компонентов (4).
приводит
к
разупорядоченному
состоянию, которое, однако, легко отжигается.
В ИК-спектрах механоактивированных смесей
ДАБ с ПВП не наблюдается изменений
относительно
физической
механоактивированных
говорит
161
об
смеси
компонентов,
отсутствии
что
химического
взаимодействия - образования водородных связей - при механической активации. Возможной
причиной этого является отсутствие в молекуле ДАБ функциональных групп, которые могли
бы принимать участие в образовании водородных связей с ПВП.
4.1.8.2. Влияние механической обработки на смеси бетулина и диацетата бетулина с ПЭГ.
При механической активации бетулина и диацетата бетулина с ПЭГ не происходит
образования водородных связей между компонентами, о чем свидетельствует отсутствие какихлибо изменений в ИК-спектрах.
На рентгенограммах механоактивированных смесей бетулина с ПЭГ наблюдается
уширение рефлексов и уменьшение их интенсивности [346, 365], однако все еще присутствуют
рефлексы бетулина, что свидетельствует о неполном разупорядочении кристаллической
структуры. При механической обработке происходит, по-видимому, диспергирование бетулина
в матрице носителя и его частичная аморфизация.
Для механоактивированных смесей ДАБ с ПЭГ на дифрактограммах не наблюдается
значительных изменений. Это может быть связано с тем, что при механической обработке
локальное плавление на контактах частиц сопровождается растворением ДАБ в расплаве ПЭГ и
последующей его кристаллизацией из расплава.
В литературе известны примеры, когда лекарственные вещества растворялись в ПЭГ при
нагревании [274]. Учитывая низкую температуру плавления ПЭГ (61-63 оС), образование
расплава на контактах частиц при их соударении и ударах шаров при механической обработке
весьма вероятно. Можно предполагать, что, вследствие контактного плавления и последующего
затвердевания вещества, при механической обработке не будет происходить существенной
аморфизации ДАБ. Наличие же аморфного состояния в механоактивированных смесях
бетулина с ПЭГ связано, по-видимому, с тем, что при данных температурах бетулин или не
растворяется в ПЭГ, или растворяется в меньшей степени.
4.1.8.3. Исследование выделения бетулина из смесей с ПВП и ПЭГ в раствор.
В табл. 4.6 представлены данные по растворимости бетулина в воде при растворении
механокомпозитов с ПВП и ПЭГ [347, 365, 366]. Видно, что концентрация бетулина в воде при
растворении механокомпозитов превышает растворимость исходного и механоактивированного
бетулина, а также концентрацию бетулина при растворении физических смесей бетулина с ПВП
и ПЭГ. Повышение растворимости может быть связано как с аморфизацией бетулина, так и с
солюбилизирующим действием полимеров и образованием межмолекулярного комплекса
бетулина с ПВП. Влияние ПЭГ, не образующего водородные связи с бетулином, может быть
связано с образованием композита в результате распределения бетулина в полимере, что
162
облегчает
его
последующее
растворение.
Повышение
массовой
доли
носителя
в
механокомпозитах бетулина с ПВП и ПЭГ приводит к увеличению концентрации бетулина в
растворе.
Таблица 4.6. Концентрация бетулина в водном растворе при растворении смесей с полимерами
(37 ± 1 оС), мг/мл (β=0,95, n=3).
ПВП 360000
ПВП 12600
ПЭГ 4000
Физическая смесь бетулин : полимер 1:3
(1,9±0,2)∙10-3
(2,3±0,5)∙10-3
(2,1±0,5)∙10-3
МА смесь бетулин : полимер 1:3
(11,8±0,3)∙10-3
(23,2±1,0)∙10-3
(6,4±0,6)∙10-3
Физическая смесь бетулин : полимер 1:10
(2,8±0,4)∙10-3
(2,3±0,5)∙10-3
(2,1±0,4)∙10-3
МА смесь бетулин : полимер 1:10
(49,7±0,9)∙10-3
(29,1±0,8)∙10-3
(12,1±0,9)∙10-3
Примечание: концентрация бетулина в воде при растворении исходного бетулина (37 ± 1 оС) –
(1,90±0,55)·10-3 мг/мл; при растворении МА бетулина – (2,80±0,32)·10-3 мг/мл.
Еще больший эффект был получен в случае добавления небольших количеств этанола к
обрабатываемым смесям (табл. 4.7), причем при добавлении 5 % этанола эффект был больше,
чем при добавлении 10 %. Влияние добавок «каталитических» количеств жидкостей при
механической обработке смесей молекулярных кристаллов на ускорение процессов синтеза
хорошо известно [367-369]. В нашем случае добавка растворителя в гораздо меньших объёмах,
чем в [367], приводит к положительному влиянию на растворимость получающегося композита.
Влияние небольших количеств растворителя на механизм синтеза смешанных кристаллов при
механической обработке реакционных смесей обсуждается в [368, 369]. При механической
обработке, возможно, происходит образование пересыщенных растворов, из которых
кристаллизуется молекулярный комплекс. В нашем случае действие этанола может быть
связано также с пластифицирующим влиянием на полимер, что будет способствовать
формированию комплексов с бетулином, благодаря увеличению подвижности молекул.
Таблица 4.7. Концентрация бетулина в водном растворе при растворении смесей с полимерами,
механически активированных в присутствии добавки этанола, мг/мл (β=0,95, n=3).
С, мг/мл
МА смесь бетулин : ПЭГ 4000 1 : 10 (10% этанола)
(14,8±0,9)∙10-3
МА смесь бетулин : ПЭГ 4000 1 : 10 (5% этанола)
(17,1±1,9)∙10-3
МА смесь бетулин : ПВП 12600 1 : 10 (5% этанола)
(52,4±2,0)∙10-3
Аналогичные эксперименты с диацетатом бетулина не позволили повысить его
163
растворимость, что может быть связано с тем, что диацетат бетулина при механической
обработке с полимерами не переходит в разупорядоченное состояние и не образует
молекулярных комплексов.
4.1.8.4.
Влияние
механической
обработки
на
смеси
диацетата
бетулина
с
арабиногалактаном.
Для получения композитов ДАБ использовали арабиногалактан (АГ) [370, 371].
Макромолекула АГ имеет разветвленное строение: главная цепь состоит из звеньев галактозы, а
боковые цепи - из звеньев галактозы и арабинозы, из единичных звеньев арабинозы, а также
уроновых кислот, в основном глюкуроновой. АГ может использоваться в качестве
стабилизатора, наполнителя, носителя для лекарственных субстанций, при этом большое
влияние на свойства этого полимера оказывает его молекулярная масса. В работах [123, 372]
методами гельпроникающей хроматографии и ЯМР-спектроскопии показано, что механическая
активация АГ в планетарной мельнице АГО-2 и валковой мельнице ВМ-1 приводит к
изменению молекулярно-массового распределения (ММР) и степени разветвленности его
макромолекул;
получены
межмолекулярные
комплексы
АГ
с
малорастворимыми
лекарственными веществами.
Гель-хроматограмма АГ имеет основной максимум с lg M = 4.2 и небольшой пик с lg M
= 2.8 (времена выхода – 8.9 и 11.3 мин, соответственно) (рис. 4.54) [371].
1
2
3
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
5,0
4,8
4,6
4,4
4,2
4,0
3,8
lg M
3,6
3,4
3,2
3,0
2,8
2,6
1
2
0,8
а)
0,6
0,4
0,2
0,0
5,0
4,8
4,6
4,4
4,2
4,0
3,8
lg M
3,6
3,4
3,2
3,0
2,8
2,6
б)
Рис. 4.54. Гель-хроматограммы: а) 1 – исходного АГ, 2 – АГ после МА (Spex 8000) 10 мин,
3 – АГ после МА 30 мин; б) 1 - АГ после МА 10 мин, растворения в воде и последующего
испарения растворителя, 2 – смесь АГ с ДАБ после МА 10 мин, растворения в воде и
последующего испарения растворителя.
164
Механическая активация в мельнице Spex 8000 в течение 10 мин приводит к
расщеплению основного пика вследствие появления нового максимума с lg M = 3.9 (время
выхода 9.35 - 9.40 мин) и росту интенсивности минорного пика. При этом значительного сдвига
основного максимума не наблюдается. После 30 мин механической активации наблюдается
полный сдвиг максимума до lg M = 3.9. Это говорит о том, что у части молекул АГ происходит
уменьшение молекулярной массы примерно в 2 раза: с ~11000 до ~6000, как это наблюдалось в
[372] при механической обработке в других мелющих аппаратах. Соотношение площадей пиков
lg M = 3.9 / lg M = 4.2 (в координатах интенсивность – время выхода) после 10 и 30 мин
механической активации cоставляет 1.2 и 6.3, что соответствует «степени превращения» АГ в
низкомолекулярное состояние ~ 55 и 87 %, соответственно.
Растворение механоактивированных образцов АГ в воде с последующим испарением
растворителя приводит к частичному «восстановлению» молекулярной массы (рис. 4.54, б). В
случае смесей АГ с ДАБ хроматограммы механоактивированных образцов после растворения
их в воде и выпаривания растворителя приобретают вид хроматограмм исходного АГ.
Образцы, полученные выпариванием водных растворов АГ и его смесей с ДАБ,
представляют собой слабоокрашенные (желтоватые) прозрачные плёнки толщиной около 10
мкм (рис. 4.55).
В таблице 4.8 приведены данные по молекулярным
массам и степени полидисперсности смесей АГ с
ДАБ исходных, механоактивированных и в виде
пленок.
Видно,
что
в
пленках
механоактивированных образцов АГ улучшается
степень полидисперсности Mw/Mn за счёт более
полного
«восстановления»
молекулярной
среднечисловой
массы.
Восстановление
молекулярной массы после растворения в воде
Рис. 4.55. Электронномикроскопическое изображение края
пленки ДАБ с АГ.
связано,
по-видимому,
с
конформационной
подвижностью цепей в растворах и образованием
клубков,
содержащих
две
полимерные
цепи.
Причиной устойчивости клубков может быть комплексообразование в растворе.
Действительно, обнаружено, что ДАБ не извлекается из водного раствора смеси ДАБ с
АГ при экстракции гексаном. Это говорит о том, что в водном растворе, по-видимому,
образуется прочный межмолекулярный комплекс АГ с ДАБ. Аналогично, в случае пленок,
полученных выпариванием водных растворов смесей АГ с ДАБ, экстракции диацетата бетулина
этиловым спиртом, в котором АГ не растворим, не происходит. Тем не менее, в ИК-спектрах
165
плёнок,
полученных
выпариванием
фильтратов,
присутствуют
полосы
поглощения,
относящиеся к ДАБ (рис. 4.56). При этом не наблюдается существенного сдвига полос в ИКспектрах, что говорит о том, что водородные связи между компонентами, по-видимому, не
образуются. Молекулы ДАБ, вероятно, находятся внутри полисахаридной оболочки и связаны с
молекулами АГ за счет Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий. Учитывая линейные размеры
молекулы ДАБ и сопоставляя молекулярную массу ДАБ с молекулярной массой комплекса,
можно предположить, что ДАБ может взаимодействовать с несколькими макромолекулами АГ.
Таблица 4.8. Молекулярные массы АГ индивидуального и в смеси с ДАБ, вычисленные по
основному пику ММР, в зависимости от времени механической активации (м/а).
№
п/п
Образец
Средневесовая
молекулярная
масса, Mw
Среднечисловая
молекулярная
масса, Mn
Mw/Mn
1
АГ исходный
17160
10690
1,61
2
АГ в виде пленки
17210
11890
1,45
3
АГ м/а 10 мин
12880
7260
0,18
4
АГ м/а 30 мин
10950
6287
0,17
5
АГ (м/а 10 мин) в виде пленки
14650
10270
1,43
6
АГ (м/а 30 мин) в виде пленки
15260
10710
1,43
7
Смесь АГ–ДАБ (9:1, масс.) 15680
(исходная) в виде пленки
11260
1,39
8
Смесь АГ-ДАБ (9:1, масс.) (м/а 17030
10 мин) в виде пленки
10680
1,59
9
Смесь АГ-ДАБ (9:1, масс.) (м/а 14560
30 мин) в виде пленки
10430
1,40
Несмотря на то, что ДАБ в воде практически нерастворим (10 -2 - 10-3 мг/мл), благодаря
комплексообразованию с АГ, удалось частично перевести ДАБ в раствор. Об этом говорит то,
что содержание ДАБ в пленках, полученных выпариванием водных растворов физических
смесей ДАБ - АГ, определенное с помощью ВЭЖХ анализа экстрактов в хлороформе,
составляет 2 - 2,5 % от массы плёнки. При растворении пленок в воде были получены растворы
с концентрацией ДАБ 0,15 – 0,18 мг/мл.
В ИК-спектрах механоактивированных образцов (рис. 4.56) наблюдается уширение
полос колебаний ДАБ, что характерно для образцов, подвергшихся разупорядочению
166
вследствие механической обработки. Исчезновение рефлексов ДАБ на рентгенограммах
механоактивированных смесей (рис. 4.57) подтверждает распределение диспергированного
вещества
в
матрице
носителя
с
образованием
механокомпозита.
В
ИК-спектрах
механоактивированных смесей не наблюдается сдвига максимумов полос, относящихся к
колебаниям ν(С=O) и (С-O), по сравнению с физической смесью компонентов, что может
свидетельствовать о распределении ДАБ в матрице АГ без образования межмолекулярных
водородных связей.
3
2
4
1
3
2
1
1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900
800
10
-1
20
, см
2, град
30
40
Рис. 4.56. ИК-спектры смесей ДАБ - АГ:
Рис. 4.57. Дифрактограммы
1 - физическая смесь 1:9, 2 – м/а смесь 1:9,
механоактивированных смесей ДАБ - АГ
3 – м/а АГ, 4 – плёнка, полученная из водного
1 : 9 (масс.): 1 – после 5 мин, 2 – 15 мин,
раствора физической смеси.
3 - 30 мин механической активации.
Содержание ДАБ в плёнках, полученных выпариванием водных растворов механически
активированных смесей, практически не отличалось от содержания ДАБ в пленках, полученных
в случае физических смесей аналогичного состава. Это может быть связано с хорошей
комплексообразующей
способностью
АГ
в
растворе.
Следовательно,
как
в
случае
механоактивированных, так и в случае физических смесей, можно получить ДАБ в виде
комплекса с АГ путем растворения смесей в воде и испарения растворителя. Учитывая, что
полученные пленки растворяются в гораздо меньших объёмах воды, чем было использовано
для их получения, исследование фармакологической активности таких материалов в
дальнейшем может представлять интерес для использования их в медицине.
167
4.1.8.5. Изучение фармакологических свойств механокомпозитов бетулина и диацетата
бетулина с полимерами.
4.1.8.5.1. Токсикологические исследования механокомпозитов бетулина и диацетата
бетулина с полимерами.
Токсикологическое исследование механокомпозитов бетулина и диацетата бетулина с
ПВП, ПЭГ и АГ было проведено на базе аккредитованного испытательного центра г.
Красноярска. Показано, что композиты бетулина с ПВП 12600 и ПЭГ 4000, полученные
совместной механической активацией бетулина с полимерами в присутствии 5 % этанола,
состава (масс.%): бетулин 10, полимерный носитель 90, так же как и бетулин, ДАБ и
механокомпозиты ДАБ с АГ, в дозе 2000 мг/кг не являются ядовитыми и, согласно
международной
токсикологической
классификации,
их
можно
отнести
к
4
классу
малотоксичных веществ [365, 371].
4.1.8.5.2. Гастропротекторная и противоязвенная активность механокомпозита бетулина с
ПВП.
Исследование гастропротекторного и противоязвенного действия механокомпозита
бетулина с ПВП проводили в Красноярском государственном медицинском университете им.
проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого в экспериментах in vivo на 30 самцах белых беспородных крыс
массой 300 г [373]. Животных методом случайной выборки распределяли на 5 групп по 6
животных в каждой группе (табл. 4.9). Бетулин и механокомпозит бетулин - ПВП (1:9, масс.) в
дозе 50 мг вещества на 1 кг животного в виде взвеси в 3 мл физиологического раствора вводили
через металлический зонд в желудок животных за 1 ч до введения раствора соляной кислоты
(гастропротекторная модель) либо через 1 ч после введения соляной кислоты (лечебная
модель). Контрольной группе животных за 1 ч до введения HCl вводили внутрижелудочно 3 мл
физиологического раствора.
Таблица 4.9. Группы животных для исследования гастропротекторного и противоязвенного
действия бетулина и механокомпозита бетулин - ПВП.
№
Группы животных
группы
1
Контрольная
Вводимые препараты
Время введения НСl
Физиологический раствор
За 1 ч до препарата
2
Гастропротекторная
МА композит
За 1 ч до препарата
3
Гастропротекторная
Бетулин
За 1 ч до препарата
4
Противоязвенная
МА композит
Через 1 ч после препарата
5
Противоязвенная
Бетулин
Через 1 ч после препарата
Количество язвенных поражений в желудках животных с дифференцировкой их на
168
крупные (округлой формы, более 1 мм), полосовидные и точечные (менее 1 мм) представлено в
таблице 4.10. Оценивали среднее количество деструкций на одно животное в группе и процент
животных с язвами. Индекс Паулса (ИП) определяли как интегральный показатель количества
изъязвлений по формуле: ИП = среднее количество язв х доля животных с язвами (%) / 100 %
Таблица 4.10. Влияние бетулина и механокомпозита бетулин - ПВП на степень деструкции
язвенных дефектов в желудке у крыс в остром эксперименте.
Группа наблюдения
% язвенных дефектов
полосовидные
крупные
точечные
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
Контрольная
24
18
12
9
64
48
Гастропротекторная
(МА композит)
Гастропротекторная
(бетулин)
Противоязвенная
(МА композит)
Противоязвенная
(бетулин)
5
1
15
3
80
16
13,3
4
10
3
76,6
23
8,3
4
6,3
3
85,4
41
8,8
6
4,4
3
86,7
59
Противоязвенную активность (ПА) исследуемых веществ оценивали как отношение
индекса Паулса в контрольной группе к индексу Паулса в опытной группе (табл. 4.11).
Исследуемое средство считается активным, если ПА ≥ 2.
Таблица 4.11. Количество язвенных дефектов и противоязвенная активность механокомпозита
бетулин – ПВП в сравнении с бетулином.
Группа
животных
Контрольная
Гастропротекторная
(композит)
Гастропротекторная
(бетулин)
Противоязвенная
(композит)
Противоязвенная
(бетулин)
Кол-во язв на 1 животное
Х± m
Среднее
число язв
на 1
животное
Индекс
Паулса
Противоязвенная
активность
крупные
полосовидные
точечные
3 ± 0,3
1,5 ± 0,7
8,0 ± 0,7
12,6 ± 1,3
12,6
-
0,2 ± 0,1
0,5 ± 0,2
2,6 ± 0,7
3,3 ± 0,8
3,3
3,8
0,6 ± 0,3
0,5 ± 0,2
3,8 ± 0,7
5,0 ± 1,1
5,0
2,5
0,6 ± 0,3
0,5 ± 0,3
7,1 ± 0,5
8,3 ± 0,3
8,3
1,5
1 ± 0,3
0,5 ± 0,3
9,8 ±1,2
11,3 ± 1,3
11,3
1,1
169
Результаты проведенных экспериментов показали [373], что введение механокомпозита
бетулин - ПВП в желудок животным привело к снижению количества язвенных дефектов в
гастропротекторной группе животных по сравнению с контрольной. В остром эксперименте
количество крупных язвенных дефектов снизилось в 15 раз у животных, получивших
механокомпозит, и в 5 раз у группы животных, получивших бетулин. С учетом индекса Паулса
противоязвенная (гастропротекторная) активность механокомпозита бетулина составила 3,8
единиц, а бетулина – 2,5 единицы.
Таким
образом,
механокомпозит
бетулина
с
ПВП
проявил
более
высокую
гастропротекторную активность, чем бетулин, хотя содержание бетулина в нем в 10 раз
меньше. Следовательно, механическая активация, улучшив растворимость бетулина, позволила
усилить его гастропротекторные свойства. Механокомпозит бетулина с ПВП проявляет не
только гастропротекторные свойства, защищая слизистую желудка от повреждений, но также и
противоязвенные свойства, сокращая количество и уменьшая площадь язвенных поражений.
4.1.8.5.3. Противоопухолевая активность механокомпозитов бетулина с полимерами.
Противоопухолевую активность изучали на асцитной карциноме Эрлиха (АКЭ) [374,
375] по показателям уровня клеточной пролиферации (размножения клеток делением) и доли
апоптотических и некротических клеток в популяции опухолевых клеток в присутствии
механокомпозитов бетулин – ПВП и бетулин - ПЭГ.
Уровень пролиферации оценивали по флуоресценции клеток. Результаты исследований
показали, что в то время как в контрольной пробе исчезла популяция клеток, имеющая высокий
уровень флуоресценции, и увеличилась популяция клеток с низким уровнем флуоресценции,
что свидетельствует о высоком уровне пролиферации, в пробе с добавлением механокомпозита
бетулин - ПВП пик флуоресценции практически не смещался, что указывает на подавление
клеточного деления.
Доля клеток в состоянии апоптоза в образцах с добавлением механокомпозита бетулин ПВП уменьшилась практически до нуля, доля некротических клеток увеличилась в 3,5 раза
(табл.
4.12).
При
этом
общая
доля
элиминирующихся
клеток
с
использованием
механокомпозита бетулин - ПВП увеличилась по сравнению с контролем почти в 3 раза.
Механокомпозит бетулин – ПЭГ также подавлял клеточное деление и стимулировал клеточную
элиминацию асцитных клеток карциномы Эрлиха (табл. 4.12). И хотя общая доля
элиминирующихся клеток в случае использования механокомпозитов была не выше, чем при
применении бетулина, учитывая, что содержание бетулина в композитах в 10 раз меньше,
использование композитов способствовало бы более экономичному расходованию бетулина.
170
Таблица 4.12. Влияние механокомпозитов бетулина с полимерами на уровень элиминации
асцитных клеток карциномы Эрлиха.
№
Проба
Апоптоз, %
Некроз, %
1
Контроль (n=7)
7,11,0
21,42,0
Общая доля
элиминирующихся
клеток
28,53,0
2
МА Бетулин - ПВП (n=7)
0,40,1*
77,88,1*
78,28,2*
3
МА Бетулин - ПЭГ (n=7)
0,50,1*
75,08,2*
75,59,1*
4
Бетулин (n=7)
13,31,2*
66,77,0*
80,08,0*
Примечание: * – достоверность отличий от контроля, Р<0,05.
4.1.8.5.4. Противоопухолевая активность механокомпозита диацетата бетулина с АГ.
Данные по влиянию механокомпозита ДАБ - АГ и исходных веществ на уровень
элиминации клеток АКЭ представлены в таблице 4.13. Под влиянием всех исследуемых
веществ увеличилась доля клеток АКЭ в состоянии апоптоза: в присутствии АГ более чем в 5
раз, в присутствии ДАБ - в 7 раз, в присутствии механокомпозита ДАБ - АГ - почти в 12 раз.
Определяли влияние исследуемых веществ на параметры ионного гомеостаза. Как
исходные ДАБ и АГ, так и механокомпозит ДАБ - АГ, уменьшают долю клеток с высокой
концентрацией кальция, что является косвенным свидетельством подавления пролиферации
асцитных клеток, поскольку увеличение внутриклеточной концентрации катионов кальция
стимулирует клеточное деление. Все исследуемые вещества снижали также концентрации
внутриклеточных калия и натрия, однако в большей степени содержание катионов калия в
клетке снижалось под воздействием механокомпозита ДАБ - АГ. Одновременное снижение
содержания калия и натрия в клетке, приводящее к уменьшению клеточных размеров,
свидетельствует о запуске апоптоза.
Таблица 4.13. Влияние ДАБ, АГ и механокомпозита ДАБ - АГ на уровень элиминации
асцитных клеток карциномы Эрлиха.
АГ
6,60,8
ДАБ
5,00,6
Образец
Механокомпозит
ДАБ - АГ (1:9, масс.)
6,60,9
Апоптоз, %
16,71,8*
232,5*
363,8*
3,12,8
Общая доля
элиминирующихся
клеток
23,32,8
28,03,0
42,65,8
10,41,3
Показатели
выживаемости клеток
АКЭ
Некроз, %
Примечание: * – достоверность отличий от контроля, Р<0,05.
171
Контроль
7,30,5
Таким образом, в работе с помощью механической активации получены композиты
бетулина с водорастворимыми полимерами – ПВП и ПЭГ. Показано образование водородных
связей между бетулином и ПВП. Полученные композиты при растворении в воде дают
повышенную концентрацию бетулина в водном растворе по сравнению с исходным бетулином.
Причинами улучшенной растворимости является разупорядочение кристаллической структуры
бетулина, а также образование межмолекулярных комплексов с полимерами, способствующих
стабилизации
аморфного
состояния.
Получение
механокомпозитов
бетулина
с
водорастворимыми биосовместимыми полимерами позволило усилить его гастропротекторные
и противоопухолевые свойства. Способность не только увеличивать скорость клеточной
элиминации, но и тормозить деление опухолевых клеток, делает перспективным использование
композитов бетулина с полимерами в качестве противоопухолевых препаратов.
Установлено, что механическая обработка арабиногалактана в шаровой мельнице SPEX
8000 в присутствии ДАБ способствует восстановлению молекулярно-массового распределения
полимера после растворения механоактивированной смеси в воде и испарения растворителя.
Путем выпаривания водных растворов механоактивированной или физической смесей
компонентов получены комплексы ДАБ с АГ в виде тонких пленок, легко растворимых в воде.
Механической обработкой смесей ДАБ с АГ получены механокомпозиты в результате
распределения ДАБ в матрице полимера. В экспериментах in vitro показано, что
механокомпозит ДАБ - АГ проявляет противоопухолевые свойства по отношению к асцитной
карциноме Эрлиха.
4.2. Получение и исследование физико-химических свойств твердых дисперсных систем
лекарственных веществ с нерастворимыми носителями.
4.2.1. Система пироксикам – хитозан.
Хитозан, полученный из хитина рачка–бокоплава Gammarus алтайский, представлял
собой полимер со средневесовой молекулярной массой 1,6·106. В результате механической
обработки хитозана происходило уменьшение его молекулярной массы до значения 5·10 3 в
результате механокрекинга макромолекулярных цепей биополимера. Механоактивированный
хитозан проявил повышенную, хотя и незначительно, растворимость в воде (0,6·10–2 мг/мл).
В результате механической обработки пироксикама с хитозаном на дифрактограммах
смесей наблюдается уширение рефлексов пироксикама и уменьшение их интенсивности, что
свидетельствует об образовании частично аморфного продукта [376, 377]. При сравнении ИК–
спектров механоактивированной смеси и смеси компонентов, обработанных в мельнице по
отдельности (рис. 4.58), можно видеть различия в области валентных колебаний N-H и О-Н при
3450–3250 см-1. Полоса на спектре механоактивированной смеси характеризуется более
172
размытым максимумом с незначительным сдвигом в низкочастотную область по сравнению с
полосой на спектре физической смеси механоактивированных компонентов. Кроме того, в
спектре
механоактивированной
появляется
широкая
деформационных
полоса
смеси
в
области
колебаний
ОН-групп
хитозана при 1100-950 см-1. В этой же области
лежат
полосы
колебаний
S=O
групп
пироксикама. Наблюдаемые изменения в ИКспектрах свидетельствуют о взаимодействии
пироксикама с хитозаном с образованием, повидимому,
водородных
гидроксильными
и
макромолекул
Рис. 4.58. ИК–спектры смесей пироксикама
связей
аминными
между
группами
биополимера
и
функциональными группами лекарственного
с хитозаном (1:3, масс.): 1 – физ. смесь МА
вещества.
компонентов; 2 - МА смесь; 3 – сухой
Кинетические
остаток после испарения растворителя при
пироксикама
растворении смеси МА компонентов.
из
кривые
выделения
полученных
композитов
приведены на рис. 4.59 и 4.60.
Как видно из рис. 4.59, растворимость лекарственного вещества в случае физической
смеси компонентов практически совпадает с растворимостью исходной субстанции. Скорость
растворения
пироксикама
механоактивированных
из
смесей
и
концентрация его в растворе превышают
таковые
как
для
исходного,
механоактивированного
так
и
лекарственного
вещества. Увеличение содержания носителя в
смеси приводит к увеличению скорости
перехода пироксикама в раствор (рис. 4.60).
Можно предположить, что избыток носителя
Рис. 4.59. Кривые растворения пироксикама
необходим для более полного взаимодействия
из смесей с хитозаном (1:1, масс.): 1 –
лекарственного
пироксикам; 2 – физ. смесь исходных
Наибольшая
компонентов; 3 – физ. смесь исходного
наблюдалась в случае физических смесей
пироксикама с МА хитозаном; 4 – МА
механоактивированных
смесь; 5 – физ. смесь МА компонентов.
Избыток носителя в этом случае также
173
вещества
растворимость
с
полимером.
пироксикама
компонентов.
способствует увеличению концентрации лекарственного вещества в растворе.
B
C
D
E
С,мг/мл
0,7
4
0,6
3
Рис. 4.60. Кривые растворения
пироксикама из смесей с хитозаном: 1 –
0,5
МА пироксикам; 2 – МА смесь (1:3, масс.);
2
0,4
3 – физическая смесь МА компонентов
0,3
(1:3, масс.); 4 – МА смесь (1:10, масс.).
0,2
0,1
1
t, мин
0,0
0
30
60
Следует
90
120
150
180
заметить,
210
240
что
270
при
300
растворении
смеси
исходного
пироксикама
с
механоактивированным хитозаном наблюдается лишь незначительное увеличение скорости
растворения и концентрации в растворе лекарственного вещества (рис. 4.59, кривая 3). Так же
при растворении смеси активированного пироксикама с необработанным хитозаном
концентрация в растворе не превышала уровня растворимости самого препарата. Таким
образом, ни активированный пироксикам, ни предварительно подвергнутая механической
активации смесь хитозана с пироксикамом, ни смеси, в которых только один из компонентов
был активирован, не дали такого эффекта, как смесь предварительно механически
обработанных компонентов. Можно предположить, что причиной этого является то, что
пироксикам с хитозаном образует растворимые в воде комплексы. Эти комплексы могут
образовываться как при реакции, инициируемой механической активацией при обработке
смеси, так и при растворении механоактивированных компонентов в водном растворе.
Механическая
обработка
компонентов
смеси,
по-видимому,
способствует
комплексообразованию в растворе, поскольку смешивание исходных хитозана и пироксикама
не приводит к солюбилизации лекарственного вещества.
Наблюдаемые сдвиги полос на спектрах поглощения в УФ-области (рис. 4.61)
подтверждают наличие взаимодействия в том случае, когда оба компонента подвергнуты
механической обработке. Взаимодействию в растворе, по-видимому, способствует, с одной
стороны, перевод пироксикама в метастабильную форму, обладающую повышенной скоростью
растворения, с другой – необходимым условием является механокрекинг цепей биополимера с
образованием
низкомолекулярного
продукта,
растворимости исходного вещества.
174
растворимость
которого
в
воде
выше
Судя по ИК-спектру твердого остатка, выделенного из раствора после испарения
растворителя (рис. 4.58, кривая 3), при растворении смеси механоактивированных компонентов
в растворе существует молекулярный комплекс, подобный образующемуся при механической
обработке
эффект
хитозана и
пироксикама.
солюбилизации
при
Однако
механическом
активировании смеси несколько ниже, чем в
случае
смеси
отдельно
активированных
компонентов.
Наблюдаемые эффекты подтвердились при
использовании продажного хитозана с меньшей
молекулярной массой. В этом случае даже при
растворении
повышенная
растворе
физической
смеси
концентрация
(рис.
4.62)
наблюдалась
пироксикама
[357],
в
по-видимому,
благодаря более высокой растворимости хитозана
в воде.
Таким образом, при использовании в
качестве носителя хитозана причиной повышения
растворимости является, по-видимому, то, что
Рис. 4.61. Спектры поглощения водных
растворов пироксикама и его смесей с
хитозаном (1:3, масс.): 1 – МА хитозан; 2
– исходный пироксикам; 3 – МА
пироксикам с хитозаном образует растворимые в
воде комплексы, которые могут образовываться
как при механической активации смеси, так и при
растворении компонентов в водном растворе.
пироксикам; 4 – смесь исходного
пироксикама с МА хитозаном; 5 – МА
смесь пироксикама с хитозаном; 6 – смесь
МА компонентов; 7 – смесь исходных
компонентов.
Растворимость
растворах
хитозана
повышается
при
в
водных
понижении
молекулярной массы в результате механокрекинга
полимерных цепей. Пироксикам, в свою очередь,
при механической обработке также переходит в
более растворимую форму. Таким образом, при растворении компонентов, обработанных в
мельнице по отдельности, мы наблюдаем образование комплекса в растворе:
[Pir]тв. ↔ [Pir]раствор
[Chit]тв. ↔ [Chit]раствор
[Pir]раствор + [Chit]раствор ↔ [PirChit]раствор
K = [PirChit]раствор / [Pir]раствор · [Chit]раствор
Скорость образования комплекса в растворе будет зависеть от скорости растворения
175
отдельных компонентов и константы равновесия. Скорость перехода комплекса в раствор в
случае механокомпозита выше, чем при взаимодействии компонентов, т.к. пироксикам в ходе
механической
обработки
распределяется
по
поверхности
хитозана,
что
увеличивает
поверхность растворения. При выходе в раствор комплекса, образованного механохимически,
устанавливается равновесие между комплексом в растворе и на поверхности твёрдой фазы:
[PirChit]тв. ↔ [PirChit]раствор.
Не исключено,
среднее 1-3 мачто
вм механохимически
C, мг/мл
и
0,7
5
среднее по отдельн
в
pir+ma chit-srednee
растворе
могут
комплексы
0,6
ma piroxicam
среднее
фсм
разного
строения. В данной
на
работе м/а
мысмесь
не изучали строение
комплексов
хитоза
4
0,5
пир-ма
0,4
понентов
мполисахарид,
линейный
сходных ко
и
сь
е
см
я
физическа
хитозан
0,3
0
30
60
90
120
150
180
210
t, мин
240
270
которого
-
является
комплексообразователем
Рис. 4.62. Кривые выделения пироксикама из
β-(1-4)
из
D-
м/а пироксикам звеньев и N-ацетил-Dглюкозаминовых
глюкозамина,
300
состоят
в
оненто
/а комп
есь м
физ. см
случайно-связанных
0,1
1
–
макромолекулы
2
0,2
и м/а
сх.
пироксикама
месьси хитозаном. Известно, что
физ. с
3
0,0
образовываться
за
сильным
счёт
своих
аминогрупп. Хитозан активно исследуется в
смесей с хитозаном (1:3, масс.): 1 - МА
последнее
пироксикам; 2 - физическая смесь исходных
время
как
носитель
компонентов; 3 - физическая смесь исходного
лекарственных веществ. Примером тому
пироксикама с МА хитозаном; 4 - МА смесь;
служат недавно появившиеся работы, где
описывается
5 - физическая смесь МА компонентов.
хитозаном
получение
комплексов
противоопухолевых
с
средств
доксорубицина и тамоксифена [378]. Авторы исследовали строение таких комплексов с
помощью компьютерного моделирования. Предположено, что цепь хитозана изгибается, и
молекула ЛВ оказывается как бы инкапсулированной полимером. Комплекс подобного
строения может образоваться и в нашем случае. Так, в продолжение наших работ Иващенко
[379] было показано, что включение пироксикама в структуру хитозана при механической
активации способствует уменьшению геометрического свободного объема биополимера.
Таким образом, показана возможность использования механической активации для
получения композитов в системе пироксикам - хитозан, обладающих повышенной скоростью
выделения пироксикама в раствор и концентрацией лекарственного вещества в водном
растворе. Механическая активация приводит к образованию молекулярного комплекса
пироксикама с хитозаном за счет образования водородных связей между компонентами.
Наибольшей растворимостью обладают смеси активированных по отдельности компонентов,
176
растворение которых сопровождается комплексообразованием в растворе. При этом выделение
комплекса из механокомпозита происходит с большей скоростью, благодаря более развитой
поверхности в результате распределения лекарственного вещества в матрице полимера.
Исследование
фармакологической
активности
механокомпозитов
пироксикама
с
хитозаном.
Фармакологическая
активность
механокомпозитов,
полученных
совместной
механической активацией пироксикама с хитозаном, была исследована в Пермской
государственной медицинской академии им. ак. Е.А. Вагнера [380].
Анальгетическая активность была изучена на модели «уксусных корчей» у мышей весом
15-25 г. Исследуемые материалы в виде суспензии с твином-80 вводили в желудок через зонд за
1 ч до введения альгогена. Дозирование осуществляли по содержанию пироксикама: вводимый
объем (0,1 мл на 10 г веса животного) содержал пироксикама 5 мг/кг. Контрольной серии
мышей перорально вводили эквиобъемные количества дистиллированной воды. Раствор
уксусной кислоты 0,75 % в объеме 0,25 мл на одно животное вводили внутрибрюшинно.
Фиксировали количество корчей в течение 10 мин после введения альгогена. Механокомпозит
пироксикама с хитозаном проявил хорошее обезболивающее действие, сравнимое по
активности с субстанцией пироксикама, а одна из «серий» механокомпозита пироксикамхитозан достоверно превосходила чистый пироксикам (табл. 4.14).
Таблица 4.14. Результаты биологических исследований механокомпозита пироксикама с
хитозаном в сравнении с исходным пироксикамом.
Анальгетическая активность,
% уменьшения корчей
40
Пироксикам (ИрИХ СО РАН)
Механокомпозит
пироксикам - хитозан (1:3, масс.)
58
4.2.2. Система пироксикам – микрокристаллическая целлюлоза.
При механохимической обработке смесей пироксикама с МКЦ с увеличением
количества МКЦ и времени обработки наблюдалось исчезновение рефлексов на рентгеновских
дифрактограммах [381]. Это говорит о том, что в результате механической обработки
происходит измельчение компонентов смеси и разупорядочение их кристаллической структуры
с образованием нанокристаллических или аморфных композитов.
Из рис. 4.63 видно, что механическая обработка пироксикама с МКЦ приводит к
повышению скорости растворения лекарственного вещества. В начальный момент времени
177
образуются пересыщенные растворы пироксикама в воде, затем концентрация лекарственного
вещества падает до равновесной. Эффект практически не зависит от вида использованной
мельницы.
В работах Накаи с соавторами [97-99] механически обработанные смеси с МКЦ ряда
лекарственных веществ (бензойной кислоты, аспирина, салициловой кислоты, левомицетина,
диазепама) характеризовались высокими скоростями выделения лекарственных веществ с
образованием пересыщенных растворов. Методом ИК-спектроскопии было показано, что в
механически
обработанных
смесях
происходит
мономолекулярное
распределение
лекарственных веществ с образованием водородных связей с гидроксильными группами
целлюлозы. Предполагается, что в случае механически обработанных смесей вода ослабляет
водородные связи между молекулами МКЦ и облегчает выделение молекул лекарственных
веществ из матрицы.
C, мг/мл
0,09
C, мг/мл
0,09
3
2
1
4
0,08
0,07
3
2
1
4
0,08
0,07
1
0,06
0,05
0,05
2
0,04
0,04
0,03
0,02
0,02
0,01
0,01
0,00
30
60
t, мин
90
4
0,03
4
3
0
1
0,06
120
150
0,00
0
180
а)
3
2
30
60
t, мин
90
120
150
180
б)
Рис. 4.63. Кривые растворения пироксикама и его смесей с МКЦ: а) активация в мельнице Spex
8000: 1 - смесь пироксикам - МКЦ 1:1 (масс.), 2 - МА пироксикам, 3 - исходный пироксикам, 4 смесь пироксикам - МКЦ 1:10 (масс.); б) активация в мельнице АГО-2:
1 – МА пироксикам, 2 - исходный пироксикам, 3 – смесь пироксикам - МКЦ 1:1 (масс.),
4 - смесь пироксикам - МКЦ 1:10 (масс.) после хранения 6 месяцев.
Можно предположить, что механическая обработка пироксикама с МКЦ также приводит
к распределению лекарственного вещества в матрице носителя. В результате увеличивается
поверхность лекарственного вещества, и повышается скорость его выделения в раствор.
В ИК-спектрах механически активированных смесей пироксикама с МКЦ наблюдаются
изменения в области валентных N-Н и О-Н колебаний при 3400-3300 см-1 (рис. 4.64), что
178
свидетельствует о взаимодействии компонентов при механической активации. Можно
предположить, что эти изменения связаны с образованием водородных связей между
компонентами с участием функциональных групп молекул пироксикама и ОН-групп МКЦ. В
результате
образуются
растворения
«привитые
лекарственного
комплексы»,
вещества.
обладающие
Образование
повышенной
таких
«привитых
скоростью
комплексов»
наблюдалось ранее для клофелина - лекарственного вещества, содержащего аминогруппы, при
567.162
772.614
1066.81
1438.16
1352.32
1637.83
2918.76
2
3432.88
1534.62
его механической обработке в планетарно-центробежной мельнице с МКЦ [101].
3500
3000
2500
2000
1500
559.446
1037.87
1182.55
1630.11
1529.8
1435.27
1352.32
2903.33
3339.31
4000
773.579
1
см
1000
-1
500
Рис. 4.64. ИК-спектры смесей пироксикама с МКЦ (1:3, масс.):
1 - физическая смесь МА компонентов; 2 - МА смесь.
В случае растворения механокомпозита концентрация пироксикама в растворе
незначительно
превышает
концентрацию
лекарственного
вещества
при
растворении
механоактивированного пироксикама, но благодаря образованию водородных связей между
компонентами, образцы с МКЦ, в отличие от индивидуального лекарственного вещества, более
стабильны и сохраняют пироксикам в активной форме в течение длительного времени, что
наглядно показано на рис. 4.63, б (кривая 4).
Таким образом, показано, что полученная из древесных опилок по новой технологии
микрокристаллическая
целлюлоза
может
использоваться
для
решения
проблемы
солюбилизации пироксикама, и является перспективной для применения в качестве
вспомогательного вещества в фармации.
Взаимодействие пироксикама с хитозаном и МКЦ было исследовано с помощью методов
термического анализа [343]. Кривые ДСК физических смесей пироксикама с эксипиентами
ниже 150 ºС являются суперпозицией кривых чистых веществ (рис. 4.65). То же наблюдается и
для смесей пироксикама и эксипиента, активированных по отдельности. Например, чистый
179
активированный пироксикам имеет экзотермический пик, соответствующий кристаллизации,
около 80 ºС, а чистая активированная целлюлоза имеет эндотермический пик дегидратации
(увеличенный в сравнении с неактивированной целлюлозой) при 60 ºС. Для смеси пироксикама
с МКЦ, активированных по отдельности, наблюдается увеличенный эндопик вблизи 60 ºС с
экзотермической компонентой около 80 ºС (рис. 4.65, кривая 3). Амплитуда экзотермической
составляющей эквивалентна амплитуде для чистого механоактивированного пироксикама.
Другие результаты получены для
W / mW
3
активированных
смесей
пироксикама с эксипиентами. На
2
1
2
70
кривой 4 (рис. 4.65) не наблюдается
3
экзопика
4
80
кристаллизации
пироксикама, хотя в этом образце
90
1
он аморфный, что видно из данных
рентгенофазового анализа. Таким
0
образом, можно сделать вывод о
30
70
110
150
T / °C
190
Рис. 4.65. Кривые ДСК смесей пироксикам - МКЦ:
1 – физическая смесь необработанных компонентов; 2 –
физическая смесь МА пироксикама с необработанной
МКЦ; 3 – смесь МА компонентов; 4 – МА смесь.
том,
что
при
механической
активации
происходит
взаимодействие
аморфного
пироксикама с эксипиентом, и это
препятствует
кристаллизации
пироксикама.
В таблице 4.15 приведены температуры и энтальпии плавления пироксикама в смесях с
биополимерами. После механической обработки температура начала плавления пироксикама
снижается на 0,6 ºС. Простое смешивание пироксикама с хитозаном и МКЦ также приводит к
уменьшению температуры и энтальпии плавления. Объяснить этот факт можно, предположив,
что при нагревании компоненты смеси взаимодействуют друг с другом либо образуют
эвтектическую смесь.
Можно было ожидать, что при добавлении в смесь механически активированного
эксипиента параметры плавления активированного пироксикама будут снижаться в большей
степени, чем для смеси с необработанным носителем, из-за того, что реакционная способность
активированного эксипиента, очевидно, выше, чем необработанного. Однако все физические
смеси необработанных компонентов или активированных по отдельности имеют близкие по
значению параметры плавления в пределах ошибки эксперимента (точность определения
энтальпии плавления ± 5%, точность определения температуры плавления ± 0.1ºС).
180
Таблица 4.15. Параметры плавления пироксикама и его смесей с эксипиентами (To - начальная
точка плавления, плH - энтальпия плавления).
To / °C
Hпл / Дж г-1
Hпл / Дж г-1
To / °C
Пироксикам
Исходный
Активированный
Физическая смесь
Активированный
пироксикам
+
исходный полимер
Компоненты
активированы
по
отдельности
Компоненты активированы вместе
200.4
103
199.8
99
с хитозаном
198.3
98
196.8
88
200.4
103
199.8
99
с целлюлозой
199.3
92
197.0
90
196.3
96
198.2
96
192.8
56
192.1
40
Совместная активация пироксикама с эксипиентом приводит к значительному снижению
температуры плавления (на 5-6ºС), а энтальпия плавления уменьшается в два раза. Эти
результаты однозначно показывают, что пироксикам взаимодействует с целлюлозой и
хитозаном, и активация в шаровой мельнице способствует этому процессу.
4.2.3. Система ибупрофен – тальк.
В результате механической активации ибупрофена с тальком на рентгеновских
дифрактограммах полностью исчезают рефлексы ибупрофена [355]. О значительных
химических
превращениях
при
механической активации свидетельствуют
изменения, наблюдаемые в ИК-спектрах
образцов
(рис.
механически
отличается
4.66).
ИК-спектр
обработанной
от
ИК-спектра
смеси
физической
смеси в области 1700-1400 см-1: полоса при
1722 см-1 исчезает, и появляется новая в
области
1615-1585
см-1.
Кроме
того,
наблюдаются изменения полос поглощения
в области 600-400 см-1, которые отражают
Рис. 4.66. ИК-спектры поглощения талька (1),
деформацию
смеси ибупрофен – тальк 1:10 (масс.) до (2) и
слоях
после механической обработки (3).
связей
в
кристаллической
октаэдрических
решетки
механически активированном тальке.
181
в
Нами была синтезирована магниевая соль ибупрофена Mg(Ib)2 путем приготовления
суспензии MgO в этанольном растворе ибупрофена с последующим упариванием растворителя
и проведено сравнение ее спектра со спектром механически активированной смеси.
Идентичность ИК-спектров механически обработанной смеси ибупрофен - тальк (1:10) и
магниевой соли ибупрофена Mg(Ib)2 в области
см-1
1700-1300
карбоксильной
доказывает
связи
наличие
в
Mg-
механически
активированном образце.
Мы приготовили суспензию механически
обработанной смеси ибупрофен - тальк в спирте,
и после фильтрования и выпаривания фильтрата
сравнили ИК-спектр сухого остатка со спектром
магниевой соли ибупрофена. Анализ вещества,
полученного
из
суспендирования
спиртового
раствора
механически
после
обработанного
образца в спирте, показал, что его ИК-спектр
Рис. 4.67. Кривые растворения исходного
ибупрофена (1), МА ибупрофена (2),
смеси ибупрофен – тальк 1:10 до (3) и
после (4) механической обработки.
совпадает
с ИК-спектром соли
ибупрофена
Mg(Ib)2.
Следовательно,
растворении
при
механически обработанного образца ибупрофен тальк (1:10) в раствор переходит соль ибупрофена
Mg(Ib)2. Подобный результат был получен для
механически обработанной смеси миндальной кислоты с тальком [382]: авторы из этанольного
раствора механически обработанной смеси компонентов выделили манделат магния.
Кривые растворения исходного ибупрофена и его смесей с тальком показаны на рис.
4.67. Видно, что простое смешивание ибупрофена с тальком вызывает повышение скорости
выделения и концентрации ибупрофена в растворе,
связанное, по-видимому, с ионным обменом в
процессе растворения, что характерно для слоистых
структур
(рис.
существенно
4.68),
меньше,
однако
чем
эти
для
величины
механически
обработанной смеси, где наблюдается значительное
повышение скорости выделения и растворимости
лекарственного
вещества
по
сравнению
с
механоактивированным чистым ибупрофеном. Этот
Рис. 4.68. Структура талька.
результат связан, по-видимому, с образованием
182
"привитого комплекса" ибупрофена с тальком в результате образования Mg-карбоксильной
связи.
4.2.4. Система сульфатиазол – карбонат кальция.
Образование механокомпозитов при механической обработке может быть полезным и в
том случае, если лекарственное вещество способно образовывать легкорастворимые
соединения, например, соли, с эксипиентом, причем не обязательно при механической
обработке, а при последующем контакте с растворителем. Другими словами, в композите
лекарственное вещество находится в молекулярной форме, но при контакте с растворителем
способно переходить в солевую форму [383]. Этот подход к решению проблемы
солюбилизации основан на явлении совместного растворения двух соединений [121, 384].
Болдыревым и Чижиком [385, 386] предложена модель растворения труднорастворимого
молекулярного кристалла, когда в качестве добавки использовано вещество, само по себе
нерастворимое в воде, но при взаимодействии с лекарственным веществом в момент
растворения образующее легкорастворимое соединение, тем самым обеспечивая повышенную
растворимость лекарственного препарата. В данном разделе вначале приведена модель, затем –
наши данные по её экспериментальной проверке.
4.2.4.1.
Модель
растворения
труднорастворимого
молекулярного
кристалла
в
присутствии нерастворимой добавки.
Представим систему, состоящую из труднорастворимого молекулярного кристалла и
практически нерастворимой добавки, которая используется для солюбилизации (рис. 4.69).
Плоскость слева (А) - часть поверхности молекулярного кристалла, плоскость с правой стороны
(В) – часть поверхности добавки. Пространство между этими
плоскостями занято растворителем, в нашем случае - водой.
Молекула лекарственного вещества, которая переходит
в раствор, может или вернуться на поверхность молекулярного
кристалла
(кристаллизация),
добавкой,
образуя
или
взаимодействовать
легкорастворимую
соль.
с
Обозначив
концентрацию ЛВ в растворе как CA и считая ее стационарной,
можно записать:
Рис. 4.69. Схема
k1 S A  k 2 S A C A  k 3 S B C A ,
рассматриваемой
системы.
где k1SA – скорость перехода в раствор, k2SACA – скорость
обратной реакции (кристаллизации),
183
k3SBCA – скорость
взаимодействия с карбонатом кальция. Скорость перехода ЛВ в раствор в виде соли можно
представить как W = k3SBCA. Выражая концентрацию через C A 
W
k1 S A
, получим
k 2 S A  k3 S B
k1 S A k 3 S B
.
k 2 S A  k3 S B
Если k 2 S A >> k 3 S B , то W  K  k 3 S B , где K 
k1
, что означает, что скорость процесса
k2
будет определяться реакцией на поверхности В, как лимитирующей стадией, и равновесием
между прямой и обратной реакциями. Если, с другой стороны, k 2 S A << k 3 S B , скорость будет
определяться как W  k1 S A , т.e. растворением молекулярного кристалла.
Приведенные выше рассуждения – только первое приближение в описании процесса
растворения: во-первых, потому что рассмотрен случай, характеризующийся большой разницей
в растворимости компонентов, что справедливо не во всех случаях; во-вторых, это
приближение не принимает во внимание геометрию системы, т.e. относительные положения
поверхностей молекулярного кристалла и добавки; в третьих, молекулярный кристалл
рассматривается переходящим в раствор только в форме молекул, без диссоциации на ионы.
Более детальное рассмотрение требует принять во внимание диффузионные процессы,
которые обеспечивают транспорт молекул вещества A к месту их реакции с поверхностью B.
Диффузионный поток растворенных молекул A ведет к созданию их концентрационного
градиента между поверхностями A и B. Если в определенный момент времени максимально
возможный поток молекул A становится больше, чем скорость растворения B, вещество A будет
в избытке. В этом случае рассмотренная выше схема справедлива, т.e., скорость растворения A
будет определяться скоростью реакции на поверхности B и будет независимой от концентрации
растворенных частиц. Однако, т.к. рассматриваемая реакция между A и B протекает через
стадию диссоциации, то вместо потока молекул следует рассмотреть потоки ионов (протонов),
которые пропорциональны потоку молекул и степени их диссоциации. Постепенное
накапливание соли вещества A в растворе приведет к уменьшению степени диссоциации
молекул A. Чтобы сохранить постоянной скорость реакции, поток протонов должен
поддерживаться на постоянном уровне. Следовательно, это приведет к постепенному
увеличению
градиента
нейтральных
молекул
A.
В
определенный
момент
градиент
концентрации нейтральных молекул A достигнет максимума, когда концентрация A вблизи
частиц A станет близкой к пределу растворимости, в то время как вблизи частиц B она равна
нулю. Дальнейшее аккумулирование соли и последующее уменьшение степени диссоциации
молекул A ведет к неизбежному падению градиента протонов и поэтому к резкому уменьшению
их потока к реакционной поверхности. С этого момента скорость растворения вещества больше
184
не будет определяться растворением B и будет контролироваться диффузией:
W  DH S B
CH
,
d
где DH – эффективный коэффициент диффузии протонов, CH – концентрация протонов вблизи
частиц A, d – расстояние между частицами. Принимая во внимание тот факт, что частицы A
должны растворяться с той же самой скоростью
W  k1 S A  k 2 S AC A ,
и то, что концентрация молекул связана с концентрацией ионов уравнением, описывающим
равновесие диссоциации
C H C I  K AC A ,
(CI - концентрация анионов кислоты, KA – константа равновесия), получим уравнение для
скорости растворения
W
DH k1 S A S B
,
k2
DH S B 
S AC I d
KA
которое предсказывает резкое уменьшение скорости растворения, когда аккумулируется
высокая концентрация растворенных частиц.
Таким образом, из предложенной модели следует, что: i) наличие малорастворимой, но
образующей с лекарственным веществом легкорастворимое соединение добавки, может
приводить к повышению растворимости лекарственного вещества; ii) начиная с определенного
момента, скорость растворения должна снижаться еще до достижения предела растворимости
соли.
4.2.4.2. Экспериментальная проверка модели.
Для проверки модели были проведены эксперименты по растворению сульфатиазола в
присутствии добавки карбоната кальция [385]. Согласно [198], растворимость сульфатиазола в
воде при 25 оС составляет 0,47 мг/мл (при 35 оС – 0,79 мг/мл). Карбонат кальция в воде
практически нерастворим.
Модификацию III сульфатиазола получали перекристаллизаций из водно-аммиачного
раствора [198] в виде крупнокристаллического порошка. Просеиванием через сито отбирали
фракцию частиц определенного размера. Монокристаллы модификации III сульфатиазола были
выращены из смеси растворителей ацетонитрил – метанол (1:1). Они представляли собой
шестиугольные пластинки с наиболее развитой гранью [102]. Образцы карбоната кальция
готовили измельчением минерала кальцита и отбором нужных фракций просеиванием через
сито. Были приготовлены физические смеси компонентов с варьируемыми размерами: 1)
185
размер частиц ЛВ и кальцита - 80 - 320 мкм; 2) размер частиц ЛВ - 80 - 110 мкм, кальцита - 320
- 800 мкм; 3) размер частиц ЛВ - 320 - 800 мкм, кальцита - 80 - 110 мкм.
Вначале были проведены эксперименты, целью которых было показать, что присутствие
добавки карбоната кальция влияет на растворение сульфатиазола за счет взаимодействия
раствора сульфатиазола с карбонатом. Монокристалл сульфатиазола (~ 0,2 см) помещали в
микрокювету с 7 мл воды при 370,5 oC. Вокруг кристалла на расстоянии ~ 1 мм помещали
мелкокристаллический порошок кальцита. Через определенные промежутки времени измеряли
размеры кристалла сульфатиазола на его фотографиях, фиксируя тем самым распространение
фронта растворения. Изменение размеров кристалла измеряли в трех направлениях: в плоскости
пластинки в направлениях [100], [010] и перпендикулярно плоскости в направлении [102].
Оказалось, что скорости уменьшения размера кристалла в этих направлениях при растворении
примерно одинаковы и составляют (3.5 ± 0,4) · 10-7 см/с.
В присутствии кальцита процесс растворения можно разбить на 2 области (рис. 4.70).
Скорость процесса в первой области почти совпадает с растворением кристалла без добавок.
Рис. 4.70. Кривые растворения (вдоль [010]) кристалла сульфатиазола без добавок (a) и с
добавкой (б) кальцита.
Начиная с некоторого момента времени (примерно 20 ч в нашем случае), происходит
увеличение скорости растворения до (7.0 ± 0,6)·10-7 см/с. Этот скачок не наблюдался, когда
кристалл сульфатиазола растворялся без добавок. Можно предположить, что в это время на
процесс растворения начинает оказывать влияние добавка кальцита, который образует
растворимую соль с сульфатиазолом, сдвигая, таким образом, равновесие перехода
сульфатиазола в раствор.
Подтверждением взаимодействия сульфатиазола с кальцитом является изъязвление
поверхности кристаллов кальцита в растворе сульфатиазола в результате протекания реакции
(рис. 4.71).
186
Результаты по растворению порошковых смесей сульфатиазола с карбонатом кальция
представлены на рис. 4.72. Видно, что увеличение скорости растворения и количества
лекарственного вещества, переходящего в раствор, наблюдается даже для физической смеси
компонентов. Для смеси, в которой частицы сульфатиазола
крупнее, чем частицы кальцита, солюбилизация выражена
в
большей
степени,
чем
для
смеси
с
обратным
распределением частиц по размерам. В смеси, содержащей
одинаково
растворения
мелкие
и
частицы,
количества
увеличение
скорости
лекарственного
вещества,
перешедшего в раствор, было еще больше.
Механическая обработка смеси компонентов в
Рис. 4.71. Внешний вид кристалла
активаторах
солюбилизации.
кальцита, извлеченного из
приводит
Эффект
к
усилению
солюбилизации
эффекта
практически
одинаков и для высокоэнергонапряженного аппарата АГО-
раствора после растворения
2, в котором наблюдается переход полиморфной формы III
кристалла сульфатиазола.
в метастабильную модификацию I [329], и для мельницы
Spex 8000, в которой такой переход не реализуется [387]. Основной причиной усиления
эффекта солюбилизации при механической обработке является, по-видимому, диспергирование
компонентов и улучшение контакта между ними, т.е. образование механокомпозита
сульфатиазол - карбонат кальция.
Рис. 4.72. Кривые растворения смесей сульфатиазол – карбонат кальция (2:1, мол.):  –
сульфатиазол; □ – смесь компонентов, размер частиц ЛВ (80 - 110 µm) меньше, чем кальцита
(320 - 800 µm); ▲ –смесь компонентов, размер частиц ЛВ (320 - 800 µm) больше, чем кальцита
(80 - 110 µm); ◆ –смесь компонентов, размер частиц ЛВ и кальцита 80 - 320 µm; ○ – МА смесь
(АГО-2); ■ –МА смесь (Spex 8000).
187
Из рис. 4.72 видно, что после растворения 20-30 % вещества процесс растворения резко
замедляется, как это и следует из модели. В соответствии с моделью находится и состав
раствора в момент замедления растворения. Согласно данным химического анализа, в растворе
находится около 3 мг/мл кальциевой соли сульфатиазола при растворимости соли 57 мг/мл,
найденной нами из независимых экспериментов.
Таким образом, получено экспериментальное подтверждение влияния нерастворимой
добавки на скорость растворения и растворимость плохо растворимого молекулярного
кристалла.
4.3. Заключение к главе 4.
В работе под влиянием механических воздействий в мельницах-активаторах получены
композиты лекарственных веществ со вспомогательными веществами, как растворимыми, так и
нерастворимыми в воде. Механокомпозиты характеризуются распределением лекарственных
веществ в матрице носителя с образованием частично или полностью аморфных продуктов и
взаимодействием между компонентами с образованием межмолекулярных комплексов за счет
водородных связей и/или сил Ван-дар-Ваальса. При растворении в воде наблюдается
повышенная скорость выделения лекарственных веществ в раствор и повышенная их
концентрация в растворе по сравнению с исходными субстанциями. Повышенная скорость
выделения обусловлена, по-видимому, увеличенной поверхностью растворения и аморфным
состоянием лекарственных веществ. Повышение концентрации лекарственных веществ в
растворе с образованием стабильных, по крайней мере, в течение нескольких часов
«пересыщенных» растворов, можно объяснить следующими факторами. В случае растворимых
носителей (ПВП, ПЭГ, АГ, циклодекстрин) в раствор переходят более растворимые в воде
молекулярные комплексы или, если эти комплексы неустойчивы, стабильность пересыщенных
растворов обусловлена заторможенной кристаллизацией лекарственных веществ из раствора
полимера. В случае нерастворимых носителей (хитозан, МКЦ, тальк, карбонат кальция) в
раствор также могут переходить комплексы или солевые формы, образовавшиеся на
поверхности носителя при механической активации или в растворе при взаимодействии
компонентов. С другой стороны, причиной стабильности пересыщенных растворов может
являться то, что лекарственное вещество в растворе находится в равновесии с аморфным
состоянием, которое стабилизировано на поверхности носителя за счет взаимодействия между
компонентами. В ряде случаев было показано, что механокомпозиты лекарственных веществ
проявляют повышенную фармакологическую активность, по-видимому, благодаря улучшенной
растворимости в водном растворе.
188
Глава 5. ПОЛУЧЕНИЕ ГИБРИДНЫХ ОРГАНО-НЕОРГАНИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
НА ОСНОВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ ОКСИДАМИ И
ГИДРОКСИДАМИ С ПОМОЩЬЮ МЕХАНОХИМИЧЕСКИХ МЕТОДОВ
5.1. Механокомпозиты лекарственных веществ с γ-оксидом алюминия.
На
рис.
5.1
приведены
электронномикроскопические
снимки
исходного
и
механоактивированного оксида алюминия и обработанных в мельнице смесей оксида алюминия
с индометацином, пироксикамом и мелоксикамом [388, 389]. Размер частиц исходного оксида
алюминия - 20-30 нм. Механическая обработка приводит к изменению морфологии частиц, их
агрегации, однако размер частиц при этом остается в нанометровом диапазоне. В присутствии
лекарственного вещества морфология частиц изменяется в меньшей степени, чем при
измельчении чистого оксида: частицы имеют вытянутую форму и менее агрегированы, чем в
случае чистого оксида.
а
в
б
г
д
Рис. 5.1. Электронномикроскопические снимки исходного (а) и МА (б) оксида алюминия,
МА смесей оксида алюминия с индометацином (в), пироксикамом (г), мелоксикамом (д).
5.1.1. Механокомпозиты индометацина с γ-оксидом алюминия.
При обработке смесей индометацина с γ-Al2O3 в мельнице Spex 8000 интенсивность
рентгеновских пиков лекарственного вещества значительно уменьшилась (рис. 5.2, a), и после
обработки в течение 30 мин был получен рентгеноаморфный продукт, как в случае
соотношения ЛВ - γ-Al2O3 1:1 (масс.), так и 1:3 (масс.). В мельнице АГО-2 исчезновение
189
рентгеновских пиков наблюдалось только после 30 мин обработки смеси индометацин - Al2O3
1:3 (рис. 5.2, б).
ind-orig
Al2O3-orig
I1Al1S15
I1Al1S30
I1Al3S15
I1Al3S30
6
5
4
Ind
Al2O
I1Al3
I1Al3
I1Al1
I1Al1
6
5
4
3
3
2
2
1
10
20
30
40
50
1
60
10
2, град
20
30
40
50
60
2, град
Рис. 5.2. Рентгеновские дифрактограммы: a) индометацина (1), γ-Al2O3 (2), полученных в
мельнице Spex 8000 образцов индометацин – Al2O3 1:1 после обработки 15 (3) и 30 (4) мин и
индометацин – Al2O3 1:3 после обработки 15 (5) и 30 (6) мин; б) индометацина (1), γ-Al2O3 (2),
полученных в мельнице АГО-2 образцов индометацин – Al2O3 1:1 после обработки 15 (3) и 30
(4) мин и индометацин – Al2O3 1:3 после обработки 15 (5) и 30 (6) мин.
На кривых ДСК образцов индометацин - γ-Al2O3 1:1, полученных в мельницах Spex 8000
и АГО-2 (рис. 5.3), наблюдались экзо-пики в области 70-80 оС, которые можно отнести к
рекристаллизации лекарственного вещества, и пики плавления индометацина при 160 оС. В то
же время для всех остальных образцов не наблюдалось пиков рекристаллизации и плавления
лекарственного вещества. Это позволяет предположить образование при механической
обработке стабильных композитов.
На рис. 5.4 приведены ИК-спектры НПВО в области частот 1800-1200 см-1
индометацина, механоактивированного в смеси с γ-Al2O3 в мельницах Spex 8000 и AГO-2. При
увеличении времени механоактивации и содержания носителя происходит уменьшение
интенсивности полос поглощения при 1711 и 1304 см-1, относящихся к ν(C=O) и ν(C-O)
колебаниям карбоксильной группы СООН. Уширяется и заметно сдвигается (на ~15 см -1) в
область низких частот полоса поглощения при 1690 см-1, относящаяся к колебанию ν(C=O)
карбонильной
группы.
Наблюдаемые
изменения
свидетельствуют
о
том,
что
при
механоактивации происходит взаимодействие молекул индометацина с поверхностными
центрами оксида алюминия.
190
Indometacine-Al2O3 AGO
Indometacine-Al2O3 SPEX
I1Al1A30
I1Al1S30
I1Al1A15
I1Al3S15
I1Al1S15
I1Al3S30
I1Al3A30
I1Al3A15
Рис. 5.3. Кривые ДСК: а) полученных в мельнице Spex 8000 образцов индометацин – γ-Al2O3
1:1 после обработки 15 (крас.) и 30 (фиол.) мин и индометацин – γ-Al2O3 1:3 после обработки
15 (син.) и 30 (зел.) мин; б) полученных в мельнице АГО-2 образцов индометацин – γ-Al2O3
1:1 после обработки 15 (кор.) и 30 (крас.) мин и индометацин – γ-Al2O3 1:3 после обработки
15 (зел.) и 30 (чер.) мин.
Использованный в работе γ-Al2O3 имеет на поверхности Бренстедовские кислотные
центры, представленные концевыми и мостиковыми ОН группами, а также Льюисовские
кислотные центры, в качестве которых выступают координационно-ненасыщенные ионы
алюминия [312]. Роль основных центров играют мостиковые атомы кислорода (Al-Ö-Al) и
атомы кислорода гидроксильных групп (Al-OH). Изменения в области кислотного (1711, 1304
см-1) и бензоильного (1690 см-1) карбонильных колебаний в молекулах индометацина
позволяют предположить образование водородных связей между этими группами и
кислотными центрами на поверхности оксида.
Поглощение
1
1
2
Поглощение
2
3
3
4
5
4
5
1800
1700
1600
1500
1400
Частота, см
1300
1200
1800
-1
1600
1400
Частота, см
а)
1200
1000
-1
б)
Рис. 5.4. ИК-спектры НПВО: а) индометацина (1), полученных в мельнице Spex 8000 образцов
индометацин – γ-Al2O3 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и индометацин – γ-Al2O3 1:3
после обработки 15 (4) и 30 (5) мин; б) индометацина (1), полученных в мельнице АГО-2
образцов индометацин – γ-Al2O3 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и индометацин – γAl2O3 1:3 после обработки 15 (4) и 30 (5) мин.
191
При растворении полученных образцов в воде концентрация индометацина в растворе
(0,015–0,02 мг/мл) была выше растворимости исходной субстанции (рис. 5.5) почти в 3 раза.
Для образца индометацин - Al2O3 1:3, полученного в мельнице АГО-2 обработкой в течение 15
мин, наблюдалась максимальная концентрация около 0,03 мг/мл.
0.035
4
0.035
0.030
0.030
4
0.020
0.025
2
C, мг/мл
C, мг/мл
0.025
3
0.015
3
0.020
2
5
0.015
5
0.010
0.010
1
0.005
1
0.005
0.000
0.000
0
50
100
150
200
0
250
50
100
150
200
250
t, мин
t, мин
Рис. 5.5. Кривые растворения: a) индометацина (1); полученных в мельнице Spex 8000 образцов
индометацин – γ-Al2O3 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и индометацин – γ-Al2O3 1:3
после обработки 15 (4) и 30 (5) мин; б) индометацина (1); полученных в мельнице АГО-2
образцов индометацин – γ-Al2O3 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и индометацин – γAl2O3 1:3 после обработки 15 (4) и 30 (5) мин.
5.1.2. Механокомпозиты пироксикама с γ-оксидом алюминия.
При механической обработке пироксикама с гамма-оксидом алюминия наблюдалось
значительное уменьшение интенсивности дифракционных пиков, и для смеси пироксикам оксид 1:3 после обработки в течение 15 мин был получен рентгеноаморфный продукт (рис. 5.6).
На кривых ДСК (рис. 5.7) для смесей пироксикам - γ-Al2O3 1:1 наблюдались экзотермические
пики, соответствующие рекристаллизации лекарственного вещества, за которыми следовали
эндотермические эффекты плавления. Для аморфных образцов пиков плавления не
наблюдалось. Это свидетельствует о том, что произошло распределение лекарственного
вещества по поверхности носителя с образованием устойчивого композита.
На рис. 5.8 приведены ИК-спектры НПВО исходного пироксикама и полученных
механохимически образцов пироксикам – γ-Al2O3 в зависимости от продолжительности
обработки и содержания оксида. Результаты изменений в ИК-спектрах суммированы в таблице
5.1, где представлены также данные для хелатных комплексов пироксикама с медью и никелем
[246].
192
B
D
F
H
J
L
6
5
6
5
4
4
3
3
2
2
1
1
10
20
30
40
50
60
10
20
2q, град
30
40
50
60
2q, град
а)
б)
Рис. 5.6. Дифрактограммы пироксикама (1), γ-Al2O3 (2), МА смесей пироксикама с γ-Al2O3,
полученных в Spex 8000 (а) и в АГО-2 (б) в соотношении 1:1 (3, 4) и 1:3 (5, 6) в течение 15 (3, 5)
и 30 мин (4, 6).
а)
б)
Рис. 5.7. Кривые ДСК: а) полученных в мельнице Spex 8000 образцов пироксикам – γ-Al2O3 1:1
после обработки 15 (1) и 30 (2) мин и пироксикам – γ-Al2O3 1:3 после обработки 15 (3) и 30 (4)
мин; б) полученных в мельнице АГО-2 пироксикам – γ-Al2O3 1:1 после обработки 15 (1) и 30 (2)
мин и пироксикам – γ-Al2O3 1:3 после обработки 15 (3) и 30 (4) мин.
В ИК-спектрах смесей пироксикам - γ-Al2O3 по мере увеличения продолжительности
обработки и с ростом содержания оксида интенсивность полос N–H колебаний при 3340 см–1
уменьшается, а при 3380 см–1 увеличивается. В спектре комплексов пироксикама с металлами
также исчезает сильная полоса при 3340 см–1, что связано с депротонированием енольной
группы [246, 390].
193
B
D
F
H
J
L
1
2
3
Поглощение
Поглощение
1
2
3
4
4
5
5
3400
3200
1800
Частота, см
1600
1400
3500
1200
3400
3300
3200
3100 1800
Частота, см
-1
а)
1600
1400
1200
1000
-1
б)
Рис. 5.8. ИК-спектры НПВО: а) пироксикама (1), полученных в мельнице Spex 8000 образцов
пироксикам – γ-Al2O3 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и пироксикам – γ-Al2O3 1:3 после
обработки 15 (4) и 30 (5) мин; б) пироксикама (1), полученных в мельнице АГО-2 пироксикам –
γ-Al2O3 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и пироксикам – γ-Al2O3 1:3 после обработки 15
(4) и 30 (5) мин.
Это может быть вызвано и образованием цвиттер-ионов, концентрация которых может
быть больше при использовании оксида алюминия в качестве носителя, чем в случае чистого
ЛВ. В подтверждение этого в спектре механокомпозита присутствуют полосы–маркеры
цвиттер-иона при 1465 и 1400 см–1 [391]; широкая полоса в области 3350-3200 см–1 также
указывает на образование цвиттер-иона [392]. Кроме того, взаимодействие енольной группы с
гидроксильными группами на поверхности оксида алюминия может вести к образованию
водородных связей или дегидроксилированию, что приводит к уменьшению полосы ν(O−H).
Полоса карбонильных колебаний при 1630 см–1 в ИК-спектре механокомпозита
сдвигается
в
сторону
меньших
частот
по
сравнению
со
спектром
исходного
и
механоактивированного пироксикама. Такой же сдвиг наблюдается в спектрах комплексов
пироксикама с Cu(II) и Ni(II), благодаря координации металла с кислородом амидной группы
пироксикама [246]. Полоса амид II, которая во вторичных амидах обусловлена комбинацией
внеплоскостного колебания N-H и валентного колебания C-N, тоже слегка сдвигается в
меньшие частоты в механокомпозите, как это наблюдается и в комплексах. Полоса 1530 см-1,
которая обусловлена валентными колебаниями C=N, не изменяется в механоактивированном
пироксикаме, в то время как в композите она расщепляется на две полосы подобно тому, как
это наблюдается в комплексах. Полоса амид III - комбинация колебаний ν(С−N) и δ(NH) находится практически на одном месте в механоактивированном пироксикаме и в
механокомпозите, так же как в исходном ЛВ. Эта полоса отсутствовала в спектрах комплексов
с металлами [246]. Полосы, соответствующие антисимметричным (1350 см-1) и симметричным
194
(1180 см-1) валентным колебаниям SO2 групп, не связанным с металлом в комплексах, в
спектрах комплексов сдвигаются в сторону меньших или больших частот благодаря участию в
образовании водородных связей [246, 390]. В механокомпозите пироксикам – γ-Al2O3 эти
полосы теряют интенсивность, а полоса при 1180 см-1 расщепляется на две: 1184 и 1171 см-1.
Таблица 5.1. Характеристические полосы в ИК-спектрах пироксикама, механоактивированного
(МА) пироксикама, механокомпозита пироксикам – γ-Al2O3 1:3 (АГО-2, 30 мин) и комплексов
пироксикама с Cu(II) и Ni(II) (см-1).
Отнесение полос
ν(N−H)
или
ν(O−H)
Амид I,
ν(С=O)
Амид II,
ν(С−N)+
δ(NH)
ν(С=N)
Пироксикам
3337 vs
МА пироксикам
МА пироксикам –
γ-Al2O3 (1:3)
3380 m, 3350-3200
m, br
Cu(Pir)2(H2O)2
[246]
-
Ni(Pir)2(H2O)2
[246]
-
1631 s
1631 s
1613 s
1621 vs, br
1625 vs, br
1579 m
1579 m
1569 m
1572 vs
1576 vs
1530 vs
1530 vs
1531 s, 1500 m
1540 sh, 1527 s, 1521 s, br
1512 s
1330 vs
1328 vs
−
−
3380 s, 3340 vs
νas(SO2)
1350 vs 1350 vs
1348 s
Амид III,
1310 s
1311 s
1313 s, br
ν(С−N)+
δ(NH)
νs(SO2)
1180 vs 1180 vs
1184 s, 1171 s
1166 vs
1162 vs
s = сильная; vs = очень сильная, m = средняя; w = слабая; vw = очень слабая; br = широкая;
sh = плечо
Изменения
в
ИК-спектрах
пироксикама
могут
быть
вызваны
аморфизацией
лекарственного вещества, переходом в цвиттер-ионную форму, а также взаимодействием с
носителем. Анализ полученных данных показывает, что для механически обработанных смесей
пироксикама с оксидом алюминия наблюдается та же тенденция в изменении полос в ИКспектрах, как и при образовании хелатных комплексов пироксикама с металлами. Хелатные
комплексы пироксикама с металлами образуются с участием атомов азота пиридила и амидного
кислорода [246, 390]. Можно предположить, что пироксикам мог бы образовать подобный
комплекс с льюисовскими кислотными центрами на поверхности оксида алюминия, которые
образуют
координационно-ненасыщенные
ионы
алюминия
на
ребрах
кристаллов
и
деформированных гранях (схема 5.1). Кроме того, не исключена возможность образования
водородных связей между молекулами пироксикама и гидроксильными группами на
поверхности оксида. Трудно сделать однозначный вывод о взаимодействии групп SO2 с
поверхностью оксида, поскольку изменения в ИК-спектрах могут быть вызваны различными
причинами.
195
O
O
OH
O
Al
N
H
N
Бренстедовский
кислый центр
H
O
S
H3C
N
H
N
N
O
O
S
H3C
O
O
O
O
H
O
O
Al
O
Льюисовский центр O
Координационноненасыщенный
катион алюминия
O
N
Al
O
O
O
O
O
O
а) связывание молекулы пироксикама
б) связывание цвиттерионной формы
Схема 5.1. Схематическое изображение взаимодействия пироксикама с активными центрами на
поверхности оксида алюминия.
Взаимодействие компонентов в механокомпозите было изучено также методом
рентгенфотоэлектронной спектроскопии [393, 394]. На рис. 5.9 представлены обзорные РФЭ
спектры для физической и механически активированной смесей пироксикама с Al2O3. Для
физической смеси спектр является суперпозицией спектральных линий исходных веществ, и
интенсивность
линий
пироксикама
относительно невелика по сравнению с
300000
O1s
O-KLL
линиями оксида алюминия, что, возможно,
250000
связано с достаточно большим размером
1
200000
Al2s
Al2p
S2p C1s
150000
частиц
пироксикама.
В
механокомпозита
существенный
100000
2
интенсивности
50000
случае
наблюдается
рост
линий
относительной
пироксикама
по
сравнению с линиями оксида алюминия, что
0
0
200
400
600
800
1000
1200
Энергия связи, эВ
может
быть
объяснено
увеличением
поверхности органической фазы в результате
Рис. 5.9. Обзорные рентгенфотоэлектронные
покрытия
спектры смесей пироксикама с γ-Al2O3:
частиц
оксида
слоем
лекарственного вещества с образованием
1 - физической, 2 - механоактивированной.
композита типа «ядро-оболочка».
В РФЭ спектрах механоактивированных образцов для линии C1s пироксикама не
наблюдается изменений по сравнению с исходным пироксикамом (рис. 5.10, а). Это может
свидетельствовать в пользу того, что при механической обработке не происходит разрушения
углеродного каркаса вещества. В спектрах района N1s (рис. 5.10, б) изменения небольшие. В
196
спектрах района S2p3/2,1/2 (рис. 5.10, в), соответствующих по энергии связи SO2 группе, для
механокомпозита пироксикама с оксидом алюминия наблюдаются изменения со стороны
меньшей энергии связи. Это может быть связано с образованием связей SO2 группы с
активными центрами на поверхности оксида алюминия. Группы SO2 могут участвовать во
взаимодействии, по-видимому, с кислотными центрами носителя.
N1s
C1s
278
280
282
284
286
288
290
292
294
394
396
Энергия связи, эВ
398
400
402
404
406
408
Энергия связи, эВ
б
а
S2p3/2-1/2
Рис. 5.10. Рентгенфотоэлектронные спектры
C1s (а), N1s, S2p3/2,1/2 исходного
пироксикама (сплошная линия), МА
пироксикама (пунктирная линия) и МА
смеси пироксикама с оксидом алюминия
(линия «точка-тире»).
160
162
164
166
168
170
172
174
Энергия связи, эВ
в
При растворении механически обработанных образцов концентрация пироксикама
оказалась ниже растворимости исходного препарата (рис. 5.11), что может быть связано с
образованием прочных, нерастворимых в воде комплексов «лекарственное вещество –
носитель» на поверхности оксида алюминия.
В [395] было показано, что протеины и ароматические лекарственные вещества могут
взаимодействовать с высокодисперсными оксидами в водных суспензиях. Можно было
ожидать, что сорбция лекарственного вещества на поверхности оксида будет приводить к
уменьшению его концентрации в растворе. Действительно, в случае растворения физической
смеси пироксикама с оксидом алюминия наблюдается пониженная концентрация пироксикама
в растворе, что позволяет предположить сорбцию лекарственного вещества дисперсным
197
оксидом даже без влияния механической активации. В то же время для смесей индометацина,
как уже говорилось выше (рис. 5.5), концентрация лекарственного вещества в растворе была
выше, чем растворимость исходной субстанции. Это позволяет предположить в случае
пироксикама образование более прочных связей с поверхностью оксида алюминия по
сравнению с индометацином. Одной из возможных причин может быть образование хелатных
комплексов пироксикама с участием пиридильного азота и амидного кислорода.
pir
P1Al1S15
P1Al1S30 3
P1Al3S15
P1Al3S30
Boltzmann fit of PAl2O3SPEX_G
0.040
0.035
1
0.035
0.030
2
3
1
5
С, мг/мл
С, мг/мл
0.025
0.030
P1A
P1A
P1A
P1A
pir
4
0.020
0.015
0.025
5
0.020
4
2
0.015
0.010
0.010
0.005
0.005
0.000
0.000
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
0
t, мин
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
t, мин
а)
б)
Рис. 5.11. Кривые растворения образцов: a) пироксикама (1), полученных в мельнице Spex 8000
пироксикам – γ-Al2O3 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин, пироксикам – γ-Al2O3 1:3 после
обработки 15 (4) и 30 (5) мин; б) пироксикама (1), полученных в мельнице АГО-2 пироксикам –
γ-Al2O3 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин, пироксикам – γ-Al2O3 1:3 после обработки 15
(4) и 30 (5) мин.
Для подтверждения образования композитов «ядро-оболочка» был измерен дзетапотенциал
механоактивированного
оксида
алюминия
и
механоактивированной
смеси
пироксикам – γ-Al2O3 [396]. Результаты представлены в таблице 5.2.
Таблица 5.2. Изменение со временем дзета-потенциала оксида алюминия и его смеси с
пироксикамом, механоактивированных в планетарной мельнице АГО-2.
Образец
Время,
ч
γ-Al2O3
МА (AГO-2, 15 мин)
γ-Al2O3
МА (AГO-2, 30 мин)
Пироксикам - γ-Al2O3 (1:3)
МА (AГO-2, 30 мин)
0
24
Дзета Подвижпотен- ность,
pH
циал, м2В-1c-1
мВ
x10-8
16.3±1.0 1.2±0.1 6.4±0.1
11.6±1.3 0.8±0.1 7.2±0.0
Дзета
Подви
ПодвижДзета
потен- жность,
ность,
pH
потенpH
циал,
м2В-1c-1
м2В-1c-1
циал, мВ
мВ
x10-8
x10-8
20.6±1.3 1.4 ±0.1 6.2 ±0.0 4.5±1.4 0.5±0.1
6.1±0.1
18.0±0.7 1.0 ±0.1 6.8 ±0.1 6.7±0.3 0.5±0.0
6.3±0.1
48
8.3±0.17
17.1±0.2 1.0 ±0.0 6.9 ±0.1 6.8±1.0 0.5±0.1
0.7±0.0
7.3±0.1
198
6.4±0.2
Видно, что при образовании механокомпозита пироксикама с γ-Al2O3 уменьшается заряд на
границе раздела твердой и жидкой фаз. Это свидетельствует об изменении поверхности в
результате покрытия поверхности оксида слоем лекарственного вещества.
5.1.3. Механокомпозиты мелоксикама с γ-оксидом алюминия.
На рентгеновских дифрактограммах механически обработанных смесей мелоксикама с
оксидом алюминия наблюдается уменьшение интенсивности рефлексов лекарственного
вещества и, с ростом содержания
носителя
и
4
продолжительности
3
исчезновение
размера
1
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
мелоксикам - γ-Al2O3: 1 - физическая смесь 1:3;
2 - физическая смесь 1:1; 3 - смесь 1:3,
мелоксикама
с
Fe(II)
и
аморфизации
при
механической
На рис. 5.13 приведены ИКспектры
исходных
механоактивированных
и
образцов.
полосы
полученных образцов в сравнении с
механоактивированная 15 мин.
комплексов
уменьшении
Характеристические
механоактивированная 30 мин; 4 - смесь 1:1,
что
5.12),
активации.
2
Рис. 5.12. Порошковые дифрактограммы смесей
их
об
частиц
мелоксикама
10
обработки,
(рис.
свидетельствует
2
увеличением
литературными
приведены
[397]
в
таблице
данными
5.3.
В
для
спектре
механоактивированной смеси мелоксикам - γ-Al2O3 1:3 уменьшается интенсивность полосы при
3290 см–1, относящейся к валентным колебаниям N-H [397].
1:1 ma 15
1:1phm
Рис. 5.13. ИК-спектры
НПВО мелоксикама
1:3 ma 15
C=O)
1-3phm
и смесей мелоксикам
- γ-Al2O3:
1 – исходный мелоксикам, 2 – МА
1
мелоксикам, 3 - физическая смесь
2
мелоксикам
мелоксикам
– γ-Al2O3 1:1; 4 – МА смесь
3
мелоксикам МА– γ-Al O 1:1 (АГО-2, 15 мин);
мелоксикам
2 3
4
1:1 физ. смесь
5 - физическая
смесь мелоксикам – γ-Al2O3
5
6
1:1 Ма-15
1:3; 6 1:3
- МА
смесь мелоксикам – γ-Al2O3 1:3
физ. смесь
1:3 Ма-15
3600
3200
2800
2400
2000 1800
, cм
1500
1200
-1
199
(АГО-2, 15 мин).
Подобным же образом ведет себя валентное колебание карбонильной группы при 1619
см–1, в противоположность комплексу мелоксикама с Fe(II), где эта полоса сдвигается в сторону
больших частот [397]. Полоса колебания ν(С=N) практически не изменяется в спектре
композита.
В области деформационных колебаний СН3 групп [356] интенсивность полосы 1458 см-1
уменьшается, и появляются новые полосы при 1436 и 1405 см-1. Полосы νas(SO2) (1346 см-1) и
νs(SO2) (1183 см-1) уширяются в спектре механокомпозита в противоположность комплексу
мелоксикама с Fe(II), где эти полосы значительно сдвигаются в сторону меньших частот [397].
Уширяется также полоса деформационных колебаний O-H при 1133 см-1. Эти изменения
согласуются
с
разупорядочением
кристаллической
структуры
мелоксикама,
сопровождающимся разрывом водородных связей, и взаимодействием между компонентами в
механоактивированной смеси с участием амидной, сульфонамидной и енольной групп
мелоксикама и активных центров на поверхности оксида алюминия, таких, например, как
гидроксильные группы.
Таблица 5.3. Характеристические полосы ИК-спектров мелоксикама, механоактивированного
(МА) мелоксикама, мелоксикама в механокомпозите мелоксикам – γ-Al2O3 1:3 и в комплексе
мелоксикама с Fe(II) (см-1).
Отнесение
Мелоксикам
ν(N−H)
3290 vs
Амид I, ν(С=O) 1620 s
ν(С=N)
1531 vs
1458 m, 1420
δ(CH3)
vw
νas(SO2)
1346 s
Амид III,
1302 m
ν(С−N)+δ(NH)
νs(SO2)
1183 m
δ(OH)
1133 m, 1119 m
МА
мелоксикам
Fe(Hmel)2·4H2O
[397]
3290 vs
1620 s
1531 vs
1458 m, 1420
vw
1346 s
МА мелоксикам – γAl2O3 1:3 (АГО-2, 15
мин)
3290 vw
1620 w, br
1531 vs
1458 w, 1436 w, 1420
w, 1405 vw
1350 s, br
1302 m
1302 m, br
*)
1183 m
1183 m, br
1133 m, 1119 m 1127-1122 s, br
1582
*)
*)
1330
1165
*)
s = сильная; vs = очень сильная, m = средняя; w = слабая; vw = очень слабая; br = широкая; sh = плечо
*) Данные не приведены.
Механокомпозиты мелоксикама с оксидом алюминия были исследованы методом РФЭС.
На обзорном РФЭ спектре механокомпозита (рис. 5.14) отсутствуют линии алюминия. Это
позволяет предположить, что частицы оксида покрыты пленкой лекарственного вещества.
Действительно, поскольку толщина образца, с которой снимаются РФЭ спектры, составляет
порядка 50 Å, спектры представлены только органической фазой. По-видимому, в данном
случае можно говорить об образовании композитов «ядро-оболочка».
200
На рис. 5.15 приведены РФЭ спектры механокомпозита в сравнении со спектрами
исходного и механоактивированного мелоксикама для отдельных районов. Как и в случае
пироксикама, не обнаружено изменений в спектрах района С1s (рис. 5.15, а) в результате
механической
спектрах
Интенсивность, имп./с
100000
O1s
обработки
района
наблюдаются
C1s
80000
(рис.
N1s
небольшие
5.15,
В
б)
изменения,
связанные с появлением нового электронного
2
O-KLL
образцов.
состояния азота с промежуточным значением
60000
N1s
величины энергии связи по сравнению с
40000
исходными.
S2p
S2s
20000
случае
механоактиви-
рованного мелоксикама это может быть
связано
0
0
В
200
400
600
800
1000
1200
Энергия связи, эВ
с
образованием
цвиттерионного
состояния, для композита – также и с
Рис. 5.14. Обзорный РФЭ спектр механо-
взаимодействием атома азота с активными
активированной смеси мелоксикама с γ-Al2O3.
центрами поверхности оксида. В спектрах
района S2p3/2,1/2 (рис. 5.15, в) наблюдаются
две хорошо разрешенные линии, соответствующие двум типам серы в мелоксикаме: в
сульфонамидной группе и в гетероцикле.
O
H3C
б)
N
H
N
N
а)
O
S
S
O
OH
H3C
280
282
284
286
288
290
292
294
392
O
H3C
396
398
400
402
404
406
O
S
N
H
N
N
в)
394
Энергия связи, эВ
Энергия связи, эВ
S
O
OH
Рис. 5.15. Рентгенфотоэлектронные спектры C1s
H3C
(а), N1s, S2p3/2,1/2 мелоксикама (сплошная линия),
МА мелоксикама (пунктирная линия) и МА смеси
мелоксикама с оксидом алюминия (линия «точкатире»).
156
158
160
162
164
166
168
170
Энергия связи, эВ
172
174
176
201
При механообработке мелоксикама с оксидом появляется новое электронное состояние
серы с промежуточным значением величины энергии связи по сравнению с исходными. Это
может быть связано с образованием связи между SO2 группой и активными центрами
поверхности оксида алюминия.
На основании данных ИК-спектроскопии и РФЭС можно предположить, что SO2- и С=Огруппы мелоксикама, а также атомы азота и серы в тиазольном кольце, взаимодействуют с
льюисовскими кислотными центрами на поверхности оксида алюминия (схема 5.2), а ОН- и
NH-группы мелоксикама – c основными Бренстедовскими центрами поверхности оксида
алюминия, которые представлены мостиковыми атомами кислорода
O
H3C
O
S
N
H3C
Схема
5.2.
Схематическое
изображение
взаимодействия
мелоксикама
с
активными
центрами на поверхности оксида.
алюминия.
H
N
S
N
O
OH
Al2O3
льюисовские кислые центры
на поверхности оксида
Полученные композиты характеризовались пониженной скоростью выделения и
концентрацией лекарственного вещества в растворе по сравнению с физической смесью (рис.
5.16), что связано, по-видимому, с образованием прочных ассоциатов. При этом, судя по
кривым растворения физических смесей, сам высокодисперсный оксид алюминия способен
сорбировать мелоксикам из раствора.
0,045 C,мг/мл
0,040
0,035
Рис.
4
1
2
5
3
0,030
0,025
5.16.
Кривые
растворения
исходного мелоксикама (1); физической
смеси мелоксикам - γ-Al2O3 1:1 (2);
0,020
физической смеси 1:3 (3); МА смеси
0,015
(Spex 8000, 30 мин) 1:3 (4); МА смеси
0,010
(АГО-2, 15 мин) 1:3 (5).
0,005
T,мин
0,000
0
50
100
150
200
250
202
5.1.4. Механокомпозиты мелоксикама с магний-алюминиевой шпинелью.
Для подтверждения гипотезы о влиянии поверхностных льюисовских кислотных
центров на взаимодействие между компонентами в качестве носителя использовали магнийалюминиевую шпинель, которая, по сравнению с гамма-оксидом алюминия, содержит меньшее
количество кислотных центров, но большее количество основных центров, которые
представлены мостиковым кислородом Al-Ö-Al. В таблице 5.4 представлено содержание
донорных (основных) и акцепторных (кислотных) центров на поверхности оксида алюминия и
магний-алюминиевой шпинели [398].
Таблица 5.4. Концентрация донорных и акцепторных центров на поверхности оксида алюминия
и магний-алюминиевой шпинели.
Количество центров, спин/г
Al2O3
MgAl2O4
Кислотные
1.69×1016
7.99×1015
Основные
8.8×1016
1.43×1017
На рентгенограммах (рис. 5.17) механически активированных смесей мелоксикама с
MgAl2O4 наблюдается уменьшение интенсивности основных рефлексов лекарственного
вещества, что свидетельствует об уменьшении размеров частиц и частичной аморфизации
мелоксикама.
В ИК-спектре (рис. 5.18) механоактивированной смеси с соотношением компонентов 1:3
полоса с частотой 1619 см-1, соответствующая валентным колебаниям С=О-групп мелоксикама,
уширяется, падает её интенсивность в максимуме. Также уширяются полосы, соответствующие
деформационным колебаниям OH-группы при 1133 см-1 и валентным колебаниям SO2-группы
4
3
v
(
С
=
O
)
2
4
3
2
d
(
С
Н
)
3
v
(
S
O
2
)
d
(
О
Н
)
v
(
С
–
N
)
+
d
(
N
Н
)
1
1
1
с
м
2град.
20
40
60
1
7
5
0
80
1
5
0
0
1
2
5
0
1
0
0
0
Рис. 5.17. Порошковые дифрактограммы
Рис. 5.18. ИК-спектры образцов мелоксикам
образцов мелоксикам - магний-алюминиевая
- магний-алюминиевая шпинель:
шпинель: физическая смесь 1:1 (1); МА смесь
физическая смесь 1:3 (1); МА смесь (АГО,
(АГО, 15 мин) 1:1 (2); физическая смесь 1:3
15 мин) 1:3 (2); физическая смесь 1:1 (3);
(3); МА смесь (АГО, 15 мин) 1:3 (4).
МА смесь (АГО, 15 мин) 1:1 (4).
203
при 1162 см-1. На основании данных ИК-спектроскопии можно предположить, что в результате
механической активации происходит взаимодействие мелоксикама со шпинелью с участием
ОН-групп мелоксикама и мостикового атома кислорода шпинели, а также SO2- и С=О-групп
мелоксикама и льюисовских кислотных центров на поверхности магний-алюминиевой
шпинели, которые представляют собой координационно-ненасыщенные атомы алюминия.
На кривых растворения (рис. 5.19) наблюдается повышенная скорость растворения и
концентрация
0,45
в
растворе
мелоксикама
по
сравнению с его механокомпозитами с оксидом
С,мг/мл
0,40
2
0,35
4
0,30
3
алюминия.
Можно
было
предположить,
что
на
растворимость влияет разная величина удельной
0,25
5
0,20
поверхности
0,15
представлены
0,10
поверхности
0,05
1
t,мин
0,00
0
50
100
150
200
250
Рис. 5.19. Кривые растворения мелоксикама
из смесей с магний-алюминиевой
носителей.
В
таблице
результаты
активированных
5.5
измерений
смесей
мелоксикама с оксидом алюминия и магнийалюминиевой шпинелью, а также исходных и
активированных компонентов. Видно, что в
результате
механоактивации
происходит
шпинелью: 1 - исходный мелоксикам; 2 -
уменьшение удельной поверхности и объема пор.
физическая смесь 1:1; 3 - физическая смесь
Величины поверхности активированных гамма-
1:3; 4 - МА (АГО-2, 15 мин) смесь 1:1; 5 МА (АГО-2, 15 мин) смесь 1:3.
оксида
алюминия
и
магний-алюминиевой
шпинели примерно одинаковы.
Таблица 5.5. Удельная поверхность и пористость исходного и механоактивированного γ-Al2O3,
исходной MgAl2O4 и их механоактивированных смесей с мелоксикамом.
Sуд., м2/г
D, нм
V, см3/г
Исходный γ-Al2O3
272.0
9.2
0.80
МА γ-Al2O3 (АГО-2, 15 мин)
21.3
14.3
0.08
МА смесь мелоксикам - γ-Al2O3 1:3 (АГО-2, 15 мин)
22.5
12.7
0.07
Исходная MgAl2O4
94.2
7.4
0.18
МА смесь мелоксикам - MgAl2O4 1:3 (АГО-2, 15 мин)
19.1
9.6
0.05
Следовательно, можно предположить, что модифицирование поверхности гамма-оксида
алюминия, изменяющее соотношение кислотных и основных центров на поверхности оксида,
оказывает влияние на взаимодействие с лекарственным веществом, что проявляется в
204
изменении скорости растворения и концентрации лекарственного вещества в растворе.
Таким образом, при механической обработке пироксикама и мелоксикама с гаммаоксидом алюминия получены композиты в результате распределения лекарственного вещества
по поверхности носителя. Определены функциональные группы молекул пироксикама и
мелоксикама, участвующие в образовании связей с активными центрами поверхности оксида
алюминия, - амидная, сульфонамидная, енольная группы, а также атомы азота пиридильного и
тиазолильного колец. Взаимодействие компонентов на границе раздела фаз, по-видимому,
обеспечивает стабильность композитов, предотвращая переход находящихся в метастабильном
состоянии лекарственных веществ в исходное кристаллическое состояние. Исследования
методом РФЭС позволили подтвердить образование композита типа «ядро-оболочка».
Показано, что высокая концентрация льюисовских кислотных центров на поверхности оксида
оказывает влияние на растворение лекарственных веществ, приводя к снижению скорости
растворения и концентрации ЛВ в растворе из-за образования прочных комплексов на
поверхности.
5.2. Механокомпозиты лекарственных веществ с оксидом кремния.
Как видно из рис. 5.20, а-в, частицы смесей лекарственных веществ с SiO2 после
механической обработки менее агрегированы, чем в случае чистого оксида, и их размеры
находятся в нанометровом диапазоне.
а
б
в
Рис. 5.20. Электронномикроскопические снимки обработанных в мельнице
образцов SiO2 (а), смесей пироксикам – SiO2 (б) и индометацин – SiO2 (в).
5.2.1. Система пироксикам - оксид кремния.
При механической обработке смесей пироксикама с силикагелем наблюдается
значительное падение интенсивности рентгеновских рефлексов лекарственного вещества (рис.
205
5.21) [388, 389]. Степень кристалличности уменьшается со временем обработки, и быстрее это
происходит при обработке в мельнице АГО-2 (рис. 5.21, б) и большом содержании носителя.
pir-orig
SiO2-orig
P1Si1S15
P1Si1S30
P1Si3S30
5
6
5
4
4
3
3
2
2
1
1
10
20
30
40
50
10
60
20
30
40
50
60
2, град
2, град
Рис. 5.21. Рентгеновские дифрактограммы: a) пироксикама (1), оксида кремния (2), полученных
в мельнице Spex 8000 образцов пироксикам – SiO2 1:1 после обработки 15 (3) и 30 (4) мин и
пироксикам – SiO2 1:3 после обработки 30 (5) мин; б) пироксикама (1), оксида кремния (2),
полученных в мельнице АГО-2 образцов пироксикам – SiO2 1:1 после обработки 15 (3) и 30 (4)
мин и пироксикам – SiO2 1:3 после обработки 15 (5) и 30 (6) мин.
На кривых ДСК образцов с наименьшим падением кристалличности – с соотношением
компонентов 1:1, обработанных 15 и 30 мин в мельницах Spex 8000 и АГО-2 (рис. 5.22), –
наблюдаются экзо-пики в области 80 оС, которые можно отнести к рекристаллизации ЛВ, и
пики плавления пироксикама при 190-200 оС. В случае образцов пироксикам - SiO2 1:3,
характеризующихся меньшей степенью кристалличности, пики плавления сдвигаются в область
более низких температур, и площадь пиков существенно уменьшается.
б)
а)
Рис. 5.22. ДСК кривые: а) полученных в мельнице SPEX 8000 образцов пироксикам – SiO2 1:1
после обработки 15 (1) и 30 (2) мин и пироксикам – SiO2 1:3 после обработки 15 (3) и 30 (4)
мин; б) полученных в мельнице АГО-2 пироксикам – SiO2 1:1 после обработки 15 (1) и 30 (2)
мин и пироксикам – SiO2 1:3 после обработки 15 (3) и 30 (4) мин.
206
В наибольшей степени этот эффект проявляется для образца пироксикам-SiO2 1:3,
обработанного в мельнице АГО-2 30 мин (рис. 5.22, б). Уменьшение температуры и энтальпии
плавления пироксикама свидетельствует о разупорядочении его кристаллической решётки, а
также о взаимодействии лекарственного вещества с поверхностью оксида, что подтверждает
сдвиг пика рекристаллизации по мере увеличения продолжительности обработки в область
более высоких температур.
На рис. 5.23 приведены ИК-спектры НПВО в области частот 3600-3100 и 1800-1300 см-1
пироксикама и его смесей с SiO2, механоактивированных в мельницах Spex 8000 и AГO-2. Для
смеси пироксикам - SiO2 после механоактивации полоса валентных N–H-колебаний при 3340
Поглощение
см–1 постепенно исчезает, и появляется новая полоса (табл. 5.6).
1
2
3
4
5
3500
3400
3300
3200
3100 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200
Частота, см
-1
а)
1
Поглощение
2
3
4
5
3600
3400
3200
Частота, см
1800
1700
1600
1500
1400
1300
-1
б)
Рис. 5.23. ИК-спектры НПВО: а) пироксикама (1), полученных в мельнице Spex 8000 образцов
пироксикам – SiO2 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и пироксикам – SiO2 1:3 после
обработки 15 (4) и 30 (5) мин; б) пироксикама (1), полученных в мельнице АГО-2 образцов
пироксикам – SiO2 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и пироксикам – SiO2 1:3 после
обработки 15 (4) и 30 (5) мин.
207
В то же время полоса поглощения, соответствующая валентным С=О-колебаниям,
расщепляется на две. Этот эффект увеличивается при росте содержания SiO2 в смеси и времени
H3C
механоактивации и более ярко выражен при
O
O
использовании мельницы AГO-2. Наблюдаемые
S
N
изменения
H
N
свидетельствуют
о
взаимодействия
молекул пироксикама с активными центрами на
N
O
OH
поверхности оксида кремния. C=O- и O-H-группы
молекул
могут,
по-видимому,
образовывать гетеро-связи, как это было показано
OH
Si
пироксикама
O
Si
O
для индометацина [232, 233], с силанольными
группами
Схема 5.3. Схематическое изображение
взаимодействия пироксикама с
и
разорванными
в
результате
механической обработки силоксановыми связями
на поверхности частиц силикагеля (схема 5.3).
поверхностными центрами SiO2.
Таблица 5.6. Основные полосы в ИК-спектрах пироксикама, механоактивированного
пироксикама и механокомпозита пироксикам – SiO2 (1:3, масс.).
Отнесение
Исходный
МА пироксикам
пироксикам
Пироксикам – SiO2 1:3
(АГО-2, 30 мин)
ν(N−H) или ν(О−H)
3337 vs
3340 vs, 3380 m
3339 s, 3382 m, br
Амид I
1631 s
1637 m
1630 s, 1645 s
Амид II
1579 m
1579 m
1579 m
ν(С=N)
1531 s
1544 s
1531 s
νas(SO2)
1350 vs
1358 vs
1351 s
Амид III
1298 s
1311 s
1301 s
νs(SO2)
1178 vs, 1148 s
1187 vs, 1161 s
1189 m, 1171 m, 1159 m
Концентрация пироксикама в растворе при растворении механоактивированных смесей
пироксикам - SiO2 превышала растворимость исходного лекарственного вещества (рис. 5.24).
Наибольшую скорость растворения и растворимость, почти в 3 раза превышающую
растворимость исходного пироксикама, проявили образцы с соотношением компонентов 1:1,
полученные в мельнице Spex 8000. Для образцов, обработанных в АГО-2, характерно более
медленное растворение, по-видимому, из-за увеличения количества лекарственного вещества,
связанного с поверхностью, тем не менее, достигнутые концентрации в 2 раза превышали
растворимость исходного пироксикама. Стабильность повышенной концентрации в растворе
208
можно объяснить тем, что пироксикам в растворе находится в равновесии с твёрдой фазой,
которая представляет собой частично аморфный пироксикам, закреплённый на носителе, что
препятствует его кристаллизации.
pir
P1
P1
P1
P1
Bo
0,12 pir
0,12
С, мг/мл
0,10
C, мг/мл
2
3
0,08
4
2
3
4
0,06
5
0,06
P1Si1S15 1:1-15
P1Si1S30 1:1-30
0,10 P1Si3S15 1:3-15
P1Si3S30 1:3-30
P1Si3Phm
0,08 P1Si3Phm-2
5
0,04
1
0,04
1
0,02
piroxicam
0,02
0,00
0,00
0
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
50
100
150
200
250
300
t, мин
t, мин
а)
б)
Рис. 5.24. Кривые растворения: a) пироксикама (1), полученных в мельнице Spex 8000 образцов
пироксикам – SiO2 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и пироксикам – SiO2 1:3 после
обработки 15 (4) и 30 (5) мин; б) пироксикама (1), полученных в мельнице АГО-2 пироксикам –
SiO2 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и пироксикам – SiO2 1:3 после обработки 15 (4) и
30 (5) мин.
Как показал в своей работе Мошарраф [60] на примере частично кристаллических
систем гризефульвина, если поверхность состоит из неоднородной смеси: более упорядоченной
и менее упорядоченной фаз, то растворимость системы будет определяться растворимостью
разупорядоченной фазы. При растворении этой системы должно установиться метастабильное
равновесие между разупорядоченной поверхностью и раствором. Сколько будет существовать
это равновесие, столько концентрация будет оставаться на высоком уровне. Можно было
ожидать, что, как только частицы твёрдой фазы будут удалены, основания для равновесия не
будет, и концентрация раствора упадет. Мы попытались проверить это на примере растворения
смеси пироксикам - оксид кремния (1:1, масс.), активированной в мельнице Spex 8000 в течение
30 мин. После выхода концентрации в растворе на плато, раствор отделили от осадка, и
продолжали брать пробы и измерять концентрацию пироксикама в растворе на протяжении 30
дней. В другом эксперименте, через 2 ч после отделения от осадка в раствор добавили
исходный кристаллический пироксикам и так же измеряли концентрацию пироксикама в
течение 30 дней. Результаты представлены на рис. 5.25, из которого видно, что метастабильные
растворы пироксикама были стабильны более 30 дней даже в отсутствии твёрдой фазы.
209
с кристалл пирокс
30 дней
10 дней
7 дней
3 дня
0,08
1 день
3 дня
10 дней
10 дней
0,08
0,06
удалили осадок
с кристалл пирокс
0,04
C, мг/мл
C, мг/мл
0,06
без осадка
0,04
0,02
0,02
0,00
0,00
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0
50
t, мин
100
150
200
250
300
t, мин
а
б
Рис. 5.25. Концентрация пироксикама (верхняя кривая) после удаления осадка (а) и после
добавления в раствор кристаллического пироксикама (в отсутствии осадка) (б).
Похожие наблюдения были описаны Филипсом и Байроном [399], которые показали,
что, несмотря на пересыщение, рост кристаллов в растворах метилпреднизолона не происходил
в течение 120 дней. Авторы такое поведение объясняют, рассматривая основные положения
теории роста кристаллов. В пересыщенных растворах возможны колебания концентрации,
формирование кластеров, образование зародышей и рост кристаллов. Вместе с тем, если в
молекулах хотя бы одна группа может выступать как донор или акцептор протона, то
образуются межмолекулярные водородные связи, и может происходить ассоциация молекул.
Известно, что самоассоциация в растворах влияет на растворимость органических веществ.
Гидрофобные молекулы самоассоциируются, понижая свободную энергию системы, с
образованием комплексных агрегатов. Если учесть, что в молекуле пироксикама имеются
функциональные группы, способные к образованию
водородных связей, то можно
предположить, что кристаллизация ингибируется в результате самоассоциации и агрегации
молекул в растворе. Эти молекулярные агрегаты являются причиной того, что пересыщенный
раствор находится в метастабильном равновесии довольно долго.
5.2.2. Система индометацин - оксид кремния.
В результате механической обработки смесей индометацина с SiO2 как в мельнице Spex
8000, так и АГО-2 (рис. 5.26), не наблюдается образования рентгеноаморфных продуктов, хотя
интенсивности рентгеновских рефлексов сильно падают, особенно, с ростом содержания
носителя и увеличением времени обработки.
210
Ind-orig
SiO2-orig
I1Si1S15
I1Si1S30
I1Si3S15
I1Si3S30
6
6
5
5
4
4
3
3
2
2
1
1
10
20
30
40
50
60
10
2, град
20
30
40
50
60
2, град
Рис. 5.26. Рентгеновские дифрактограммы: a) индометацина (1), оксида кремния (2),
полученных в мельнице Spex 8000 образцов индометацин – SiO2 1:1 после обработки 15 (3) и 30
(4) мин и индометацин – SiO2 1:3 после обработки 15 (3) и 30 (4) мин; б) индометацина (1),
оксида кремния (2), полученных в мельнице АГО-2 образцов индометацин – SiO2 1:1 после
обработки 15 (3) и 30 (4) мин и индометацин – SiO2 1:3 после обработки 15 (3) и 30 (4) мин.
На кривых ДСК наряду с эндо-эффектами, обусловленными удалением сорбированной
воды, наблюдаются эндо-пики плавления индометацина (рис. 5.27). Температура плавления
сдвигается в сторону более низких температур, а площадь пика плавления уменьшается, с
ростом содержания SiO2 и увеличением продолжительности обработки в мельнице. Для
образцов с соотношением компонентов 1:1, полученных в мельнице АГО-2, можно видеть пики
о
Indometacine-SiO SPEX вещества при 70 С.
кристаллизации лекарственного
2
Indometacine-SiO2 AGO
I1Si3S15
I1Si1A15
I1Si3S30
I1Si1A30
I1Si3A15
I1Si3A30
Рис. 5.27. Кривые ДСК образцов: а) полученных в мельнице Spex 8000 индометацин – SiO2
1:3 после обработки 15 (крас.) и 30 (зел.) мин; б) полученных в мельнице АГО-2
индометацин – SiO2 1:1 после обработки 15 (син.) и 30 (фиол.) мин и индометацин – SiO2 1:3
после обработки 15 (крас.) и 30 (зел.) мин.
В ИК-спектрах механоактивированных смесей индометацина с SiO2 (рис. 5.28) по
сравнению с исходной субстанцией наблюдается значительное уширение полос поглощения, а
211
также сдвиги некоторых полос. Эффект более выражен для смеси 1:3 и усиливается с
увеличением времени механоактивации и содержания носителя. При активации в Spex 8000
эффект выражен заметно слабее, чем в случае мельницы АГО-2.
1
Поглощение
2
1
Поглощение
3
4
2
3
4
5
5
1800
1600
1400
Частота, см
1800
1600
-1
1400
Частота, см
-1
Рис. 5.28. ИК-спектры НПВО а) индометацина (1), полученных в Spex 8000 образцов
индометацин – SiO2 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и индометацин – SiO2 1:3 после
обработки 15 (4) и 30 (5) мин; б) индометацина (1), полученных в АГО-2 образцов индометацин
– SiO2 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и индометацин – SiO2 1:3 после обработки 15 (4)
и 30 (5) мин.
Композиты индометацин - SiO2 проявили значительное увеличение растворимости
индометацина по сравнению с исходной субстанцией (рис. 5.29). Наибольшая скорость
растворения и концентрация ЛВ в растворе наблюдались для образцов с соотношением
компонентов индометацин - SiO2 1:3. Так, при растворении образца индометацин - SiO2 1:3,
полученного в мельнице Spex 8000 обработкой в течение 30 мин, концентрация индометацина в
растворе достигала 0,14 мг/мл, т.е. в 28 раз превосходила растворимость исходного ЛВ.
0,175
0,175
0,150
0,125
5
0,100
4
0,125
C, мг/мл
C, мг/мл
0,150
0,075
2
0,050
5
0,100
0,075
2
4
0,050
3
3
0,025
0,025
1
0,000
0
50
100
1
0,000
150
200
250
300
350
0
50
100
150
200
250
t, мин
t, мин
Рис. 5.29. Кривые растворения: a) индометацина (1); полученных в мельнице Spex 8000
образцов индометацин – SiO2 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и индометацин – SiO2 1:3
после обработки 15 (4) и 30 (5) мин; б) индометацина (1); полученных в мельнице АГО-2
образцов индометацин – SiO2 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и индометацин – SiO2 1:3
после обработки 15 (4) и 30 (5) мин.
212
Таким образом, при механической обработке пироксикама и индометацина с
силикагелем
получены
композиты,
характеризующиеся
частичной
аморфизацией
лекарственных веществ. Степень аморфизации ЛВ можно было увеличить, увеличивая время
обработки и содержание оксида. В случае мельницы АГО-2 аморфизация происходила быстрее,
чем при обработке в мельнице Spex 8000. Данные ДСК и ИК-спектроскопии свидетельствует о
взаимодействии компонентов в механокомпозитах с образованием поверхностных комплексов.
Молекулы лекарственных веществ могут, по-видимому, образовывать гетеро-связи с
силанольными группами и разорванными в результате механической обработки силоксановыми
связями на поверхности частиц силикагеля. При растворении полученных механокомпозитов в
воде концентрация в растворе пироксикама и индометацина была выше, чем растворимость
исходных субстанций. Причиной может быть распределение лекарственных веществ по
поверхности носителя, их аморфизация и взаимодействие с поверхностными центрами оксида.
Стабильность пересыщенных растворов можно объяснить равновесием ЛВ в растворе с
находящимся на поверхности носителя лекарственным веществом в аморфном состоянии и
заторможенной кристаллизацией ЛВ из раствора.
5.3. Механокомпозиты лекарственных веществ с оксидом магния.
5.3.1. Система индометацин - оксид магния.
При обработке в мельницах Spex 8000 и АГО-2 смесей индометацина с оксидом магния
лекарственное вещество становилось рентгеноаморфнымI1M1S15
(рис. 5.30) [389].
6
I1M1S30
I1M3S15
I1M3S30
MgO
Ind
5
4
6
3
5
4
10
20
30
40
50
2
3
1
2
1
10
60
20
30
40
50
60
2, град
2, град
Рис. 5.30. Рентгеновские дифрактограммы: a) индометацина (1); оксида магния (2); полученных
в мельнице Spex 8000 образцов индометацин – MgO 1:1 после обработки 15 (3) и 30 (4) мин и
индометацин – MgO 1:3 после обработки 15 (5) и 30 (6) мин; б) индометацина (1); оксида
магния (2); полученных в мельнице АГО-2 образцов индометацин – MgO 1:1 после обработки
15 (3) и 30 (4) мин и индометацин – MgO 1:3 после обработки 15 (5) и 30 (6) мин.
213
На кривых ДСК всех образцов индометацин – MgO (рис. 5.31), кроме образцов с
соотношением компонентов 1:1, полученных обработкой в течение 15 мин, не наблюдалось
эндо-эффектов плавления индометацина; можно было видеть только эндо-эффект в
температурной области удаления воды. В случае образца индометацин – MgO 1:1, полученного
в обеих мельницах обработкой в течение 15 мин, наблюдались экзо-эффекты в области 80-100
о
С, которые можно отнести к рекристаллизации лекарственного вещества, и эндо-пики
плавления индометацина при температуре, значительно более низкой, чем плавление исходного
индометацина.Indometacine-MgO SPEX
Indometacine-MgO
Indometacine-MgOAGO
AGO
I1M1A30
I1M1A30
I1M3S30
I1M3A30
I1M3A30
I1M1A15
I1M1A15
I1M1S30
I1M1S15
I1M3S15
I1M3A15
I1M3A15
Рис. 5.31. Кривые ДСК: а) полученных в мельнице Spex 8000 индометацин – MgO 1:1 после
обработки 15 (фиол.) и 30 (син.) мин и индометацин – MgO 1:3 после обработки 15 (крас.) и 30
(зел.) мин; б) полученных в мельнице АГО-2 индометацин – MgO 1:1 после обработки 15
(фиол.) и 30 (син.) мин и индометацин – MgO 1:3 после обработки 15 (крас.) и 30 (зел.) мин.
При увеличении времени механоактивации и содержания носителя в ИК-спектрах
механоактивированных смесей индометацина с MgO (рис. 5.32) исчезают полосы поглощения
при 1711 и 1304 см-1, относящиеся к ν(C=O) и ν(C-O) колебаниям карбоксильной группы
СООН, с одновременным появлением новой широкой полосы около 1590 см-1, которую можно
отнести к колебанию νas(CОO) группы СОО-. Максимум полосы поглощения νs(CОO)
находится, по-видимому, около 1450-1400 см-1 и сильно перекрывается с другими полосами
поглощения. Можно предположить, что при механоактивации происходит взаимодействие
индометацина с MgO с образованием нового соединения - магниевой соли индометацина. При
составе смеси 1:3 и времени механоактивации 30 мин наблюдается практически полное
превращение.
Благодаря образованию солевой формы индометацина концентрация лекарственного
вещества в растворе была в 80 раз выше, чем растворимость исходной субстанции.
214
1
1
2
Поглощение
Поглощение
2
3
4
3
4
5
5
1800
1700
1600
1500
Частота, см
1400
1300
1200
1600
-1
1400
Частота, см
1200
-1
Рис. 5.32. ИК-спектры НПВО: а) индометацина (1), индометацин – MgO 1:1 после обработки в
мельнице Spex 8000 15 (2) и 30 (3) мин и индометацин – MgO 1:3 после обработки 15 (4) и 30
(5) мин; б) индометацина (1), индометацин – MgO 1:1 после обработки в мельнице AГO-2 15 (2)
и 30 (3) мин и индометацин – MgO 1:3 после обработки 15 (4) и 30 (5) мин.
5.3.2. Система пироксикам – оксид магния.
На электронномикроскопических снимках механически обработанных образцов оксида
магния и смеси пироксикам - MgO (рис. 5.33) видно, что размер частиц оксида составляет 20-30
нм, и при механической обработке в присутствии лекарственного вещества, хотя морфология
частиц несколько изменяется, размеры остаются в нанометровом диапазоне.
а
б
Рис. 5.33. Электронномикроскопические снимки обработанных в мельнице MgO (а) и смеси
пироксикам – MgO (б).
При обработке смесей пироксикама с оксидом магния в мельнице Spex 8000
наблюдалось
исчезновение
рентгеновских
рефлексов
лекарственного
вещества
на
дифрактограммах, за исключением образца с соотношением компонентов 1:1, обработанного в
течение 15 мин, где еще можно видеть самые интенсивные пики пироксикама (рис. 5.34, a). В
случае мельницы АГО-2 исчезновение рентгеновских пиков наблюдалось после 30 мин
обработки (рис. 5.34, б).
215
pir-orig
MgO-orig
P1M1S15
P1M1S30
P1M3S15
P1M3S30
6
6
5
5
4
4
10
20
30
40
50
3
3
2
1
2
1
60
10
20
30
2, град
40
50
60
2, град
Рис. 5.34. Рентгеновские дифрактограммы образцов: a) пироксикама (1), оксида магния (2),
полученных в мельнице Spex 8000 пироксикам – MgO 1:1 после обработки 15 (3) и 30 (4) мин и
пироксикам – MgO 1:3 после обработки 15 (5) и 30 (6) мин; б) пироксикама (1), оксида магния
(2), полученных в мельнице АГО-2 пироксикам – MgO 1:1 после обработки 15 (3) и 30 (4) мин и
пироксикам – MgO 1:3 после обработки 15 (5) и 30 (6) мин.
На кривых ДСК образцов, полученных в мельнице Spex 8000, не наблюдалось тепловых
эффектов в области плавления пироксикама (рис. 5.35), что говорит об образовании стабильных
композитов. Для образцов, обработанных в мельнице АГО-2, наблюдался эндо-эффект,
относящийся к плавлению пироксикама, со значительным смещением в область более низких
температур по сравнению с исходным ЛВ. Сдвиг в область более низких температур возрастал
с увеличением продолжительности обработки и содержания носителя, площадь пика при этом
падала, и для аморфного образца с соотношением компонентов пироксикам – MgO 1:3 после 30
Pyroxicam-MgO AGO
SPEX
мин обработкиPyroxicam-MgO
пик плавления
совсем исчез. Это свидетельствует о распределении ЛВ по
P1M1S30
P1M3S30
P1M3A30
P1M1A15
P1M1A30
P1M3A15
P1M3S15
Рис. 5.35. Кривые ДСК образцов: а) полученных в мельнице Spex 8000 пироксикам – MgO 1:1
после обработки 30 мин (зел.) и пироксикам – MgO 1:3 после обработки 15 (син.) и 30 (крас.)
мин; б) полученных в мельнице АГО-2 пироксикам – MgO 1:1 после обработки 15 (кор.) и 30
(фиол.) мин и пироксикам – MgO 1:3 после обработки 15 (крас.) и 30 (зел.) мин.
216
поверхности оксида, его аморфизации и взаимодействии с активными центрами на поверхности
оксида.
Анализ ИК-спектров (рис. 5.36, табл. 5.7) показывает, что с увеличением времени
активации и ростом содержания носителя полоса валентных колебаний N–H при 3340 см–1
уменьшается по интенсивности и уширяется, появляется новая полоса при 3388 см–1.
Наблюдается расщепление на дублет полосы валентных колебаний С=N при 1531 см-1.
Появляется полоса при 1400 см-1 в области деформационных колебаний С-О-Н. Все это
свидетельствует о взаимодействии функциональных групп пироксикама с координационноненасыщенном ионом магния на поверхности оксида. Комплекс может образовываться и за счёт
связывания иона магния с группой С-О- цвиттериона, о чём свидетельствует появление полосы
при 1169 см-1, характерной для фенолят ионов.
Поглощение
а)
1
2
3
4
5
3500
3400
3300
3200
3100 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100
Частота, см
-1
б)
Поглощение
1
2
3
4
5
3500
3400
3300
3200
3100 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100
Частота, см
-1
Рис. 5.36. ИК-спектры НПВО: а) пироксикама (1), полученных в Spex 8000 пироксикам – MgO
1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и пироксикам – MgO 1:3 после обработки 15 (4) и 30 (5)
мин; б) пироксикама (1), полученных в АГО-2 пироксикам – MgO 1:1 после обработки 15 (2) и
30 (3) мин и пироксикам – MgO 1:3 после обработки 15 (4) и 30 (5) мин.
217
Таблица 5.7. Основные полосы в ИК-спектрах пироксикама, механоактивированного
пироксикама и механокомпозита пироксикам – MgO (1:3).
Отнесение
МА пироксикам
ν(N−H) или ν(О−H)
Исходный
пироксикам
3337 vs
3340 vs, 3380 m
МА пироксикам – MgO 1:3
(АГО-2, 30 мин)
3388 m, br
Амид I
1631 s
1637 m
1634 s
Амид II
1579 m
1579 m
1579 m
ν(С=N)
1531 s
1544 s
1511 s, 1400 s
νas(SO2)
1350 vs
1358 vs
1334 s
Амид III
1298 s
1311 s
1304 s
νs(SO2)
1178 vs, 1148 s
1187 vs, 1161 s
1183 m, 1170 m, 1155 m
Согласно рентгеновским данным, оксид магния, использованный в работе, представлял
собой периклаз (MgO) с примесью брусита (Mg(OH)2). Молекуле пироксикама свойственны
слабые кислотные свойства, представленные енольным гидроксилом (рКа = 5.3) [236]. Можно
предположить, что при механической активации происходит взаимодействие енольного
гидроксила пироксикама с гидроксильными группами на поверхности оксида магния с
образованием водородных связей или с выделением H2O и образованием связи О-Mg. Для
осуществления взаимодействия, по-видимому, более эффективной является мельница Spex
8000, благодаря реализуемым сдвиговым деформациям и лучшему перемешиванию частиц.
При растворении механоактивированных образцов пироксикам – MgO концентрация
лекарственного вещества в растворе превышала растворимость исходной субстанции (рис.
5.37). Для смесей, обработанных в мельнице Spex 8000, были получены кривые с максимумом,
для которых характерна высокая скорость растворения в начальный момент времени, и затем
падение концентрации в растворе. Такое поведение кинетических кривых растворения может
быть
связано с неоднородностью
метастабильных
состояний,
системы:
например,
с одной стороны, наличием активных
аморфных,
нанокристаллических,
которые
характеризуются повышенной скоростью растворения [36], с другой - присутствием
значительного количества кристаллического вещества, что вызывает быструю кристаллизацию
из раствора. При растворении образца с соотношением компонентов 1:1 после обработки в
течение 30 мин была достигнута концентрация пироксикама в растворе около 0,3 мг/мл, т.е.
почти в 10 раз больше растворимости исходной субстанции. На кривых растворения
рентгеноаморфных образцов с соотношением компонентов 1:3, полученных обработкой в
мельницах Spex 8000 и АГО-2 в течение 30 мин, максимумов не наблюдалось. В этом случае не
происходит кристаллизации лекарственного вещества за время наблюдения, и устанавливается
218
равновесие лекарственного вещества в растворе с аморфным пироксикамом, закреплённым на
поверхности оксида магния. Эти образцы показали максимальную концентрацию в растворе,
большую, чем растворимость исходного пироксикама, в 8 и 6 раз, соответственно.
0.40
0.40
0.35
0.35
0.30
0.30
5
C, мг/мл
C, мг/мл
4
3
0.25
0.25
0.20
0.15
0.10
3
2
0.05
5
0.15
2
4
0.10
0.20
0.05
1
1
0.00
0.00
0
50
100
150
200
250
0
50
100
t, мин
150
200
250
t, мин
Рис. 5.37. Кривые растворения: a) пироксикама (1); полученных в мельнице Spex 8000 образцов
пироксикам – MgO 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и пироксикам – MgO 1:3 после
обработки 15 (4) и 30 (5) мин; б) пироксикама (1); полученных в мельнице АГО-2 образцов
пироксикам – MgO 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и пироксикам – MgO 1:3 после
обработки 15 (4) и 30 (5) мин.
Таким образом, наблюдаемые изменения в ИК-спектрах позволяют предположить
взаимодействие лекарственных веществ с оксидом магния при механической обработке.
Степень
превращения
увеличивалась
с
ростом
содержания
оксида
и
увеличением
продолжительности обработки. Взаимодействие карбоксильной группы индометацина или
гидроксильной группы пироксикама с гидроксильными группами на поверхности оксида
магния приводит к образованию солевых (фенолятных) форм лекарственных веществ. В
результате, в случае механокомпозитов концентрация лекарственных веществ в растворе была
выше, чем растворимость исходных субстанций.
5.4. Механохромизм смесей пироксикама с неорганическими оксидами.
Смеси пироксикама с оксидами в результате механической обработки приобретали
желтую окраску, что видно по сдвигу края полосы поглощения в спектрах ЭСДО (рис. 5.38).
Изменение окраски связано, очевидно, с переходом молекул пироксикама в цвиттерионную
форму [47, 331]. Хотя чистый пироксикам довольно быстро терял желтую окраску при
хранении при комнатной температуре, желтая окраска механически обработанных смесей с
оксидами сохранялась при хранении (по крайней мере, в течение года) и нагревании (рис. 5.39).
Наблюдалось отличие между оксидами: в случае оксида кремния желтая окраска при
нагревании сохранялась в меньшей степени по сравнению с оксидами алюминия и магния.
219
Рентгеновские исследования показали, что в то время как чистый пироксикам кристаллизовался
при хранении, кристаллизация в композитах была заторможена, и только в случае оксида
кремния начиналась при нагревании (рис. 5.40). Взаимодействие в композитах приводит, повидимому, к стабилизации лекарственного вещества в метастабильном состоянии, ингибируя
его переход в исходную кристаллическую форму.
14
а)
16
12
14
30400
27000
n-Al2O3=1:1/APO=30min
n-Al2O3=1:3/APO=30min
pir ish
38100
10
25400
F(R)
12
39000
10
3
8
25300
3
6
8
32000
37500
6
2
4
2
4
2
1
2
0
1
пироксикам
исх.
0
10000 15000 20000 25000 30000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
-1
, см
40000
45000
25900 30000
14
50000
в)
27700
35000 40000 45000 50000 55000
-1
55000
12
, см
pir init
(1:1)/pir+MgO/AGO-30min
(1:3)/pir+MgO/AGO-30min
Рис. 5.38. Спектры ЭСДО исходного
пироксикама (1), активированных в мельнице
38400
10
F(R)
F(R)
б)
29400
АГО-2 в течение 30 мин образцов пироксикам
8
3
2
- оксид 1:1 (2), 1:3 (3):
6
а) Al2O3, б) SiO2, в) MgO.
4
2
1
0
10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 50000 55000
-1
, см
1
2
а)
б)
в)
г)
Рис. 5.39. Окраска механоактивированного пироксикама (а) и его механоактивированных
смесей с Al2O3 (б), SiO2 (в), MgO (г): 1 – до, 2 – после нагревания.
220
P1Al3A30
P1Al3A30_155
P1Si3A30
P1Si3A30
1
1
2
2
0
0
10
20
30
40
50
60
10
20
70
2град
30
40
50
60
2град
а)
70
б)
P1M3A15
P1M3A15-2_155
Рис. 5.40. Дифрактограммы
механоактивированных смесей пироксикам
1
- оксид 1:3 до (1) и после (2) нагревания:
2
0
10
20
30
40
2град
50
60
а) Al2O3, б) SiO2, в) MgO.
70
в)
Сравнение влияния различных оксидов на стабильность окраски показывает, что в
случае оксидов алюминия и магния образующиеся связи, по-видимому, более прочные, чем в
системе «пироксикам - оксид кремния». Композиты с оксидом кремния менее стабильны, чем с
оксидами алюминия и магния. Действительно, наблюдаемый в ИК-спектрах сдвиг в
высокочастотную область полосы валентных колебаний С=О пироксикама свидетельствует об
образовании слабых водородных связей с силанольными группами на поверхности оксида. Изза отсутствия сильных льюисовских кислотных центров на поверхности оксида кремния
пироксикам не образует в этом случае сильных связей (типа хелатных комплексов).
Образование более слабых, чем в случае оксидов алюминия и магния, связей с поверхностью
оксида кремния, приводит к тому, что пироксикам легко кристаллизуется, и окраска исчезает.
5.5. Механокомпозиты лекарственных веществ с оксидом железа.
5.5.1. Система пироксикам – γ-оксид железа.
С целью разработки магнитных средств адресной доставки лекарственных веществ
осуществлен синтез механокомпозитов пироксикама с ферромагнитным гамма-оксидом железа
(маггемитом) [398, 400].
Электронномикроскопические исследования показали, что образец представляет собой
частицы оксида железа, покрытые наноразмерной пленкой лекарственного вещества (рис. 5.41).
221
а)
б)
50 нм
50 нм
Рис. 5.41. Электронномикроскопические фотографии обработанных в мельнице
γ-Fe2O3 (а) и смеси пироксикам - γ-Fe2O3 (б).
На рентгенограмме активированной смеси пироксикама с гамма-оксидом железа пики
пироксикама в большинстве своём исчезают, а те, что остаются, сильно уменьшаются по
интенсивности и уширяются по сравнению с физической смесью компонентов (рис. 5.42). Это
свидетельствует о частичной аморфизации лекарственного вещества при механической
активации.
ВFe2O3
ИК-спектрах механоактивированных
P1F3S15
Fe2O3-Pir-Phmix
образцов
пироксикам
B
- γ-Fe2O3 с соотношением
компонентов
особых
1:3
изменений
по
сравнению с физической смесью не наблюдается
1
1-3-SPEX-15 мин
как для полученных в мельнице Spex, так и в
мельнице АГО-2, даже если время обработки
физическая смесь 1:3
2
3
4
5
10
15
увеличить
до 20 мин. Значительные изменения в
Fe2O3
ИК-спектрах
механически
активированных
пироксикам
смесей по сравнению с физической смесью
20
2град
компонентов наблюдаются для образцов с
Рис. 5.42. Рентгенограммы образцов:
соотношением пироксикам - γ-Fe2O3 1:10 (рис.
1 - механоактивированной (Spex 8000)
5.43, табл. 5.9): происходит частотный сдвиг,
смеси пироксикам - γ-Fe2O3 1:3;
уширение,
изменение
относительных
2 – физической смеси 1:3; 3 - исходного
интенсивностей полос пироксикама. В спектре
γ-Fe2O3; 4 - исходного пироксикама
механоактивированной смеси полоса с частотой
(синхротронное излучение, λ=0,3685 Å).
1631
см-1,
колебаниям
соответствующая
группы
С=О
валентным
пироксикама,
сдвигается на 27 см-1. Наблюдаются изменения в области колебаний группы C=N. Сдвигаются
полосы поглощения валентных колебаний группы ОН, полосы амид II и амид III также
222
претерпевают изменения. Кроме того, появляются новые полосы поглощения в области частот
ниже 1600 см-1, две из которых отмечены на рис. 5.43 штриховыми линиями. Данные изменения
можно отнести к образованию связей между С=О группой и пиридиновым азотом молекулы
пироксикама с поверхностью оксида, на которой находятся активные центры в виде
координационно-ненасыщенных ионов Fe3+ [401, 402]. Возможно также, что происходит
образование водородных связей между NH-, SO2-, ОН-группами пироксикама и группами OHна поверхности γ-Fe2O3.
1
2
3
4
5
6
7
1800
1700
1600
1500
1400
1300
1200
Частота, см
1100
1000
900
800
700
-1
Рис. 5.43. ИК-спектры образцов пироксикам – γ-Fe2O3: физической смеси 1:3 (1); полученных в
мельнице Spex 8000 в соотношении 1:3 после обработки 15 мин (2); полученных в мельнице
АГО-2 в соотношении 1:3 после обработки 15 (3) и 20 (4) мин и в соотношении 1:10 после
обработки 15 (6) и 20 (7) мин; физической смеси 1:10 (5).
Таблица 5.9. Основные полосы в ИК-спектрах пироксикама, механоактивированного
пироксикама и композита пироксикам – γ-Fe2O3 (1:10).
Отнесение
Исходный
МА пироксикам
пироксикам
МА пироксикам – γ-Fe2O3 1:10
(АГО-2, 30 мин)
ν(N−H) или ν(О−H)
3337 vs
3340 vs, 3380 m
3388 m, br
Амид I (С=О)
1631 s
1637 m
1604 s
Амид II
1579 m
1579 m
1560 m
ν(С=N)
1531 s
1544 s
1518 s, 1479 s
νas(SO2)
1350 vs
1358 vs
1346s
Амид III
1298 s
1311 s
1304 s
νs(SO2)
1178 vs,
1187 vs, 1161 s
1183 m, 1170 m, 1157 m
1148 s
223
Предполагаемое
взаимодействие
схематически
представлено
на
схеме
5.4.
Взаимодействие между компонентами механоактивированной смеси пироксикам - γ-Fe2O3 на
границе раздела фаз говорит об образовании
композита.
O
O
S
H3C
При растворении композита в воде скорость
N
выделения пироксикама в раствор существенно
H
N
снижается по сравнению со скоростью растворения
N
O
O
исходной субстанции (рис. 5.44). Такая пониженная
H
скорость
OH
Fe
O
3
O
O
O
Fe
O
O
O
пироксикама
наблюдалась в случае композитов с гамма-оксидом
алюминия, где было предположено образование
прочного комплекса на поверхности оксида.
O
2
Рис.
4
3
0,030
C, мг/мл
для
Схема 5.4.
1
0,035
растворения
5.44.
Кривые
растворения
pir origисходного пироксикама (1);
образцов
P1F3S15
0,025
P1F10A10 в мельнице Spex 8000
полученного
0,020
O
пироксикам
– γ-Fe2O3 1:3 после
0,015
обработки 15 мин (2), полученных в
0,010
мельнице АГО-2 пироксикам – γ-
0,005
Fe2O3 1:3 (3) и 1:10 (4) после
P1F3A30
t, мин
0,000
0
50
100
150
200
250
300
350
400
обработки
30
и
10
мин,
соответственно.
Снижение скорости растворения нанесённого на поверхность оксида лекарственного
вещества по сравнению с исходной субстанцией позволяет рассматривать полученный
композит
в
качестве
перспективного
для
создания
магнитного
средства
доставки
лекарственного препарата. В этом случае нужна такая скорость растворения нанесённого
лекарственного вещества, которая позволила бы при доставке лекарственного средства
минимизировать потери препарата по пути следования. Из сопоставления кинетических кривых
видно, что при растворении исходного пироксикама концентрация в растворе за 10 мин
растворения составляет 93-95 % от максимальной достигаемой концентрации вещества. В
случае композита, полученного механохимическим путем, скорость растворения существенно
снижается, степень растворения за первые 10 мин не превышает 60 % от максимально
возможной в условиях эксперимента. Выход на плато, соответствующее максимальной
224
концентрации лекарственного препарата, достигается за время около 3 ч. Использование для
механической активации смеси планетарного активатора АГО-2 позволяет увеличить время
выхода лекарственного препарата до 6 ч. При этом максимальная концентрация пироксикама в
растворе для всех полученных образцов не превышала растворимости исходного препарата.
5.5.2. Система пироксикамPir-Fe2O3-PVP-19
– γ-оксид железа
– ПВП.
(ïîñëå îòìûâêè)
Для того, чтобы можно было использовать полученный композит для адресной доставки
лекарственных препаратов, необходимо, чтобы композит не воспринимался организмом как
чужеродное тело. С этой целью можно создавать тройные композиты с органическим
полимером. В данной работе мы попробовали использовать ПВП.
Тройной композит получали двумя
способами.
4
Fe-PVP-Pir
В первом
###
###
случае
сначала
активировали пироксикам с γ-Fe2O3, затем
2000
1500
проводили активацию с добавлением ПВП,
1000
а во втором – сначала активировали ПВП с
γ-Fe2O3, после чего проводили активацию с
Pir-Fe-PVP
добавлением
3
2000
1500
пироксикама.
ИК-спектры
образцов тройных композитов в обоих
1000
2
случаях не информативны, т.к. изменения
1
2000
1800
1600
1400
2000
1800
1600
1400
, см
1200
1000
800
600
полос поглощения пироксикама трудно
1200
1000
800
600
заметны из-за перекрывания с полосами
-1
Рис. 5.45. ИК-спектры образцов, полученных в
мельнице АГО-2: пироксикам – γ-Fe2O3 1:10 (МА
10 мин) (1), пироксикам – γ-Fe2O3 – ПВП 1:10:10
(МА 20 мин) (2), ПВП – γ-Fe2O3 – пироксикам
10:10:1 (МА 20 мин) (3); ИК-спектр образца
поглощения ПВП (рис. 5.45, спектры 2 и 3).
Однако
скорость
выделения
пироксикама в раствор из полученных
трёхкомпонентных композитов оказалась
выше исходного пироксикама. В случае,
когда сначала активировали пироксикам с
пироксикам – γ-Fe2O3 – ПВП 1:10:10 после
гамма-оксидом железа, а затем добавляли
отмывки (4).
ПВП, растворимость оказалась выше, чем
когда сначала активировали ПВП с оксидом, а затем добавляли пироксикам (рис. 5.46, кривые 1
и 2). Такую динамику растворения можно объяснить тем, что после активации ПВП с гаммаоксидом железа ПВП уже не даёт того солюбилизирующего эффекта, как при активации
композита пироксикам - γ-Fe2O3 с ПВП. Дело в том, что после механоактивации ПВП с γ-Fe2O3
происходит сорбция полимера на поверхности оксида и полноценного взаимодействия
пироксикама с ПВП, как в случае механокомпозита пироксикам - ПВП, не происходит.
225
С целью снижения скорости выделения пироксикама промывали полученные
трёхкомпонентные композиты водой. Для этого готовили водные суспензии трёхкомпонентных
образцов, осадок из которых отфильтровывали и сушили. Измерение кинетики растворения
показало, что образцы после промывания характеризуются замедленным высвобождением
пироксикама в раствор (рис. 5.46, кривые 5 и 6). При этом из ИК-спектров видно, что ПВП
полностью не смывается (рис. 5.45, спектр 4), так же как и лекарственное вещество.
pirТаким
orig
образом, с помощью
P1F10A10-ПВП-8
F1ПВП1A10-Pir-8
механохимических
методов получен
P1F10A10-ПВП-после см-19
F1ПВП1A10-Pir после смывки-19
тройной
на
основе
P1F10A10 композит
Boltzmann fit of P1F10A10ПВП_B
Boltzmann fit of F1ПВП1A10Pir_B
молекулярного
кристалла, магнитного
C, мг/мл
0,06
1
0,05
0,04
2
3
оксида железа и органического полимера.
4
0,03
6
5
0,02
0,01
t, мин
0,00
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
Скорость
растворения
лекарственного
вещества
существенно
снижается
сравнению
с
веществом,
увеличивается
достижения
Рис. 5.46. Кривые растворения полученных в
неактивированным
его
мельнице АГО-2 образцов пироксикам – γ-Fe2O3 –
концентрации,
ПВП 1:10:10 (1), ПВП – γ-Fe2O3 – пироксикам
рассматривать
10:10:1 (2), исходного пироксикама (3), пироксикам
перспективный
по
время
максимальной
что
этот
позволяет
метод
для
как
получения
магнитных систем адресной доставки
– γ-Fe2O3 после обработки 10 мин (4), после
лекарственных средств.
промывания 1-го (5) и 2-го (6) образцов.
5.5.3. Система мелоксикам – γ-оксид железа.
Для подтверждения возможности получения магнитных средств доставки лекарственных
веществ с помощью механохимических методов были проведены аналогичные эксперименты с
мелоксикамом [398, 400].
Электронномикроскопические
показали,
что
исследования
механоактивированная
смесь
мелоксикама с гамма-оксидом железа представляет
собой
частицы
оксида
железа,
покрытые
наноразмерной пленкой лекарственного вещества
(рис. 5.47).
Рис. 5.47. Электронномикроскопическое
изображение механически обработанной
смеси мелоксикама с γ-Fe2O3
На
рентгеновских
механоактивированных
отсутствуют
(АГО-2, 30 мин).
226
основные
смесей
дифрактограммах
(рис.
рентгеновские
5.48)
рефлексы
лекарственного вещества, что говорит о том, что в результате механической обработки
мелоксикама
с
гамма-оксидом
железа
в
мельнице
АГО-2
происходит
образование
рентгеноаморфного продукта.
Более подробно была изучена смесь мелоксикама с гамма-оксидом железа с
соотношением компонентов 1:10, активированная в АГО-2 в течение 30 мин. После активации
смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 110 оС. На порошковой дифрактограмме не
было обнаружено появления рентгеновских рефлексов лекарственного вещества (рис. 5.48,
кривая 4), что свидетельствует об отсутствии перехода мелоксикама из аморфного состояния в
кристаллическое и стабильности полученного композита.
В ИК-спектрах (рис. 5.49) образцов мелоксикам – γ-Fe2O3 1:3, обработанных как в
мельнице Spex 8000, так и в мельнице АГО-2, наблюдаются небольшие изменения по
сравнению со спектром физической смеси. Значительные изменения в ИК-спектрах
механически активированных смесей наблюдаются для образцов с соотношением мелоксикам –
γ-Fe2O3 1:10. В спектре механоактивированной смеси в области колебаний карбонильной
группы С=О мелоксикама (1619 см–1) появляется полоса с частотой 1594 см–1; после активации
уширяется полоса с частотой 1133 см–1, соответствующая деформационным колебаниям OHгрупп мелоксикама; смещается полоса валентных колебаний N-H с частотой 3291 см–1.
Последние связаны водородной связью с кислородом групп SO2, образуя димеры в кристалле
мелоксикама.
8
7
6
5
5
4
3
4
2
3
2
1
1
2Q,град
5
10
15
-1
см
1600
20
1200
800
Рис. 5.48. Порошковые дифрактограммы
Рис. 5.49. ИК-спектры смесей мелоксикам - γ-
мелоксикама (1); физической смеси
Fe2O3: физической смеси 1:10 (1); МА (Spex, 15
мелоксикам - γ-Fe2O3 1:10 (2); МА (АГО-2,
мин) смеси 1:10 (2); МА (АГО, 15 мин) смеси
30 мин) смеси 1:10 (3); МА (АГО-2, 30
1:10 (3); МА (АГО, 30 мин) смеси 1:10 (4);
мин) смеси 1:10 с последующим
физической смеси 1:3 (5); МА (Spex, 15 мин)
нагреванием 2 ч при 110оС (4); МА (АГО-
смеси 1:3 (6); МА (АГО, 15 мин) смеси 1:3 (7);
2, 15 мин) смеси 1:10 (5).
МА (АГО, 30 мин) смеси 1:3 (8).
227
Данные изменения можно отнести к образованию связей между функциональными
группами молекул мелоксикама и активными центрами на поверхности γ-Fe2O3 при
механической обработке.
Для всех полученных механической активацией образцов скорость выхода мелоксикама
в раствор оказалась ниже, чем у исходной субстанции (рис. 5.50), что может быть связано с
взаимодействием
мелоксикама
с
поверхностью носителя с образованием
C, мг/мл
прочных
0,045
0,040
3
связей.
растворения
Низкая
скорость
лекарственного
вещества
0,035
1
позволяет увеличить время достижения
0,030
2
0,025
его
максимальной
0,020
минимизируя
0,015
средства
концентрации,
потери
при
лекарственного
транспортировке
в
0,010
организме.
0,005
t, мин
0,000
0
50
100
150
200
Таким
образом,
в
случае
250
Рис. 5.50. Кривые растворения пироксикама (1),
композита,
образцов мелоксикам – γ-Fe2O3 1:3 (2) и 1:10 (3)
механохимическим
растворения
(АГО-2, 10 мин).
полученного
путем,
лекарственного
скорость
вещества
существенно снижается по сравнению с
исходной субстанцией, увеличивается время достижения её максимальной концентрации, что
можно использовать для адресной доставки лекарственного средства.
Была изучена стабильность полученных механокомпозитов при нагревании. На рис. 5.51
и 5.52 представлены термограммы смесей мелоксикама с γ-Fe2O3. Эндопики в области 50-110
о
С на ДСК-кривой для активированной смеси соответствуют удалению воды с оксида железа, в
котором увеличивается содержание влаги после механической активации. Вывод об этом
сделан
на
основании
результатов
термогравиметрии
(рис.
5.52).
На
кривой
механоактивированной смеси не наблюдается экзопиков, которые бы свидетельствовали о
кристаллизации мелоксикама. Отсутствие кристаллизации подтверждают также данные
рентгенофазового анализа для механоактивированной смеси мелоксикам – γ-Fe2O3 1:10,
которые были рассмотрены ранее. Мелоксикам в данном случае взаимодействует с
поверхностью оксида, и при нагревании не происходит его кристаллизации. Исходный
маггемит не претерпевает никаких превращений вплоть до 260 оС, а температура разложения
мелоксикама в активированной смеси значительно снижается (рис. 5.52), что может быть
связано с тем, что в процессе механической активации лекарственное вещество переходит в
аморфное состояние.
228
а
0,25 DSC/(mW/mg)
exo
0,20
1
0,15
2
0,1
б
TG/%
1
0,0
-0,1
-0,2
2
0,10
-0,3
0,05
-0,4
3
-0,5
0,00
3
-0,6
-0,05
-0,7
-0,10
-0,8
50
100
150
200
50
250
100
150
200
250
о
T/ С
o
T/ C
Рис. 5.51. Кривые ДСК исходного
Рис. 5.52. Кривые ТГ исходного γ-Fe2O3
γ-Fe2O3 (1); физической смеси
(1); физической смеси мелоксикама с
мелоксикам – γ-Fe2O3 1:3 (2); МА
γ-Fe2O3 1:3 (2); МА (АГО-2, 15 мин)
смеси (АГО-2, 15 мин) 1:3 (3).
смеси 1:3 (3).
5.5.4. Система мелоксикам – α-оксид железа.
Представляло интерес исследовать, как будет влиять морфология исходного оксида на
синтез механокомпозитов и их физико-химические свойства. С этой целью в качестве носителя
использовали
высокопористый
альфа-оксид
железа,
α-Fe2O3,
который
состоит
из
упорядоченных нанокристаллов [311] и находится в суперпарамагнитном состоянии.
Согласно результатам ВЭЖХ анализа (рис. 5.53), не происходит разложения или
окисления
мелоксикама
при
механической
обработке
в
смеси
с
α-Fe2O3.
Электронномикроскопические исследования показали, что образец представляет собой частицы
оксида железа, покрытые наноразмерной пленкой лекарственного вещества (рис. 5.54).
6
1
5
O.E.
4
2
3
2
1
0
5
10
15
20
T, мин
Рис. 5.53. Хроматограммы исходного мелоксикама
Рис. 5.54. Электронномикроскопическое
(1) и механически активированной смеси
изображение МА смеси мелоксикама с
мелоксикама с α-Fe2O3 (2).
α-Fe2O3 (АГО-2, 15 мин).
229
На рентгенограммах механоактивированных смесей (рис. 5.55) исчезают дифракционные
пики мелоксикама, что говорит о том, что в результате механической обработки происходит
аморфизация лекарственного вещества.
В ИК-спектрах (рис. 5.56) механически активированных образцов мелоксикам - α-Fe2O3
1:3 и 1:10 (масс.) по сравнению с физическими смесями уширяются полосы валентных N-Hколебаний с частотой 3291 см-1, а также групп C=O и SO2, амида II ((C-N)+(NH)) с частотами
1621, 1162, 1551 см-1, соответственно. Это позволяет предположить, что в результате
механической обработки в мельнице АГО-2 происходит взаимодействие компонентов c
образованием связей между функциональными группами мелоксикама и активными центрами
поверхности α-Fe2O3.
4
v(NН)+d(С-N)
5
v(NH)
3
4
v(SO2)
v(C=O)
3
2
2
1
1
2Q,град
5
10
15
20
-1
см
4000 3750 3500 3250 3000 2750 2500 2250 2000 1750 1500 1250 1000
Рис. 5.55. Порошковые дифрактограммы
Рис. 5.56. ИК-спектры поглощения
исходного мелоксикама (1); физической
исходного α-Fe2O3 (1); физической смеси
смеси мелоксикам - α-Fe2O3 1:10 (2); МА
мелоксикам - α-Fe2O3 1:10 (2) МА смеси
смеси (АГО-2, 15 мин) 1:3 (3); МА смеси
(АГО, 15 мин) 1:10 (3); физической смеси
(АГО-2, 15 мин) 1:10 (4).
1:3 (4); МА смеси (АГО, 15 мин) 1:3 (5).
Поведение в растворе физических смесей компонентов (рис. 5.57) говорит о том, что
нанокристаллический альфа-оксид железа является эффективным сорбентом и «поглощает»
лекарственное вещество из раствора. В ИК-спектрах твердого остатка после растворения
физических смесей мелоксикам - α-Fe2O3 1:3 и 1:10 по сравнению с исходными физическими
смесями не наблюдалось изменений. Можно предположить, что происходит физическая
сорбция мелоксикама. В случае механокомпозитов наблюдается сначала замедленное
выделение мелоксикама в раствор, и затем уже падение концентрации лекарственного вещества
в растворе. Можно предположить, что в результате механической обработки частицы α-Fe2O3,
представляющие собой псевдоморфозу продукта разложения оксалата железа, покрываются
пленкой лекарственного вещества и только после растворения этой пленки начинают проявлять
230
свои сорбционные свойства. В таблице 5.10 представлены данные измерения поверхности и
пористости
0,035
активированных
смесей
мелоксикама с α-Fe2O3 в сравнении с
C,мг/мл
1
2
исходным и активированным α-Fe2O3.
3
Видно, что в результате механической
0,030
0,025
0,020
обработки
смеси
происходит
0,015
уменьшение удельной поверхности и
0,010
объема пор. Размер пор, в свою очередь,
увеличивается вследствие их агрегации.
0,005
4
5
Можно предположить, что лекарственное
t,мин
0,000
0
50
100
150
200
250
300
вещество
может
проникать
в
поры
Рис. 5.57. Кривые растворения мелоксикама из
оксида. При выделении мелоксикама в
смесей с α-Fe2O3: исходный мелоксикам (1); МА
раствор поры освобождаются, и оксид
смесь (АГО-2, 15 мин) 1:3 (2) и 1:10 (3);
ведет себя в растворе как активный
физическая смесь 1:3 (4) и 1:10 (5).
сорбент.
Таблица 5.10. Удельная поверхность и пористость исходного и механоактивированного (МА)
α-Fe2O3, механоактивированной смеси мелоксикам - α-Fe2O3 1:3.
Образец
Исходный α-Fe2O3
МА α-Fe2O3 (АГО-2, 15 мин)
МА смесь мелоксикам - α-Fe2O3
1:3 (АГО-2, 15 мин)
280
63.00
5.89
Объем пор, V,
см3/г
0,19
0.09
4.39
46.3
0.05
Sуд., м2/г
Размер пор,
D, нм
5.6. Композиты пироксикама и мелоксикама с гиббситом и бемитом.
В данном разделе представлены результаты по механической обработке пироксикама и
мелоксикама с гидроксидами алюминия – гиббситом и бемитом в планетарной мельнице
Pulverisette 6 (Fritsch, Германия) [396, 398]. Для сравнения приведены данные для смесей
лекарственных веществ с -Al2O3, полученным при нагревании гиббсита. Характеристики этих
носителей содержатся в таблице 2.4 (Глава 2).
На порошковых рентгенограммах (рис. 5.58) видно, что как лекарственные вещества, так
и носители, становятся рентгеноаморфными в результате механической обработки. Тем не
менее, можно заметить, что в случае гиббсита (рис. 5.58, a) и бемита (рис. 5.58, b), степень
аморфизации носителя в смесях с лекарственным веществом ниже, чем при обработке
индивидуального гидроксида (в случае -Al2O3 дифракционные рефлексы отсутствуют в
области 2Θ, приведенной на рис. 5.58, с). Можно предположить, что покрытие поверхности
231
носителя
лекарственным
веществом
ингибирует
полную аморфизацию и, таким образом, образование
композита
лекарственное
сопровождается
вещество
меньшей
–
носитель
аморфизацией
при
механической обработке.
В ИК-спектре механокомпозитов пироксикама
(рис.
поглощение
5.59)
при
3340
см–1,
соответствующее валентному колебанию N-H, сильно
уменьшается по интенсивности, накладываясь на
2Θ, град
полосы носителей, в случае гиббсита и бемита, и
исчезает в случае оксида алюминия. Взаимодействие
NH-группы
с
гидроксильными
носителей
может
приводить
на
поверхности
к
образованию
водородных связей и уменьшению интенсивности
полосы ν(N−H). В ИК-спектре механокомпозита
полоса валентного колебания карбонильной группы
при 1630 см–1 сдвигается в сторону меньших частот
по сравнению с исходным пироксикамом. В [246,
390] показано, что аналогичный сдвиг наблюдается в
2Θ, град
спектре комплексов пироксикама с Cu(II) и Ni(II) в
результате
образования
координационной
связи
металла с амидным кислородом пироксикама. Полоса
амид II также слегка сдвигается в сторону меньших
частот в механокомпозите, как это наблюдалось в
комплексах пироксикама с металлами [246], так же
как и для механокомпозитов с высокодисперсным
гамма-оксидом алюминия (раздел 5.1.2). Присутствие
полос исходного лекарственного вещества в виде
плеч говорит о том, что взаимодействие неполное. В
2Θ, град
Рис. 5.58. Порошковые
дифрактограммы носителей исходных
(1) и МА (1'), смесей мелоксикама с
носителями исходными (2) и МА (2'),
смесей пироксикама с носителями
исходными (3) и МА (3'): (a) с
гиббситом; (b) бемитом; (c) -Al2O3.
области валентных колебаний C=N (1530 см-1) в
механокомпозите появляется новая полоса 1497 см-1,
подобно тому, как это наблюдалось в комплексах
[246]. Полоса амид III, обусловленная колебаниями
ν(С−N) и δ(NH), сдвигается слегка в сторону больших
частот. Эта полоса чувствительна к геометрическим
232
изменениям в группе O=C-N(H)-C [246], и это подтверждает участие карбонильной группы во
взаимодействии с носителем. Наблюдались изменения в области полос, соответствующих
антисимметричным (1350 см-1) и симметричным (1180 см-1) валентным колебаниям группы SO2,
не участвовавшей в комплексообразовании с металлами, но которые, тем не менее, сдвигались в
сторону меньших или больших частот из-за образования водородных связей [246, 390].
ν, см-1
Рис. 5.59. ИК-спектры НПВО физических (сплошные линии) и механоактивированных
(пунктирные линии) смесей пироксикам – носитель: 1, 2 - с гиббситом, 3, 4 – с бемитом;
5, 6 – с гамма-оксидом алюминия.
Анализ изменений в ИК-спектрах механокомпозитов пироксикама с носителями
показывает, что эти изменения довольно подобны для всех носителей и согласуются с
существованием взаимодействия между компонентами с участием C=O, N-H, и, возможно, SO2
групп пироксикама. Благодаря подобию изменений в ИК-спектрах можно предположить
образование хелатных связей между молекулами пироксикама и льюисовскими кислотными
центрами, представленными координационно ненасыщенными ионами алюминия, как это было
предположено для композитов пироксикама с высокодисперсным -Al2O3 (раздел 5.1.2).
В ИК-спектрах механокомпозитов мелоксикама с носителями (рис. 5.60) полоса при
3290 см–1, соответствующая валентным колебаниям N-H [397], исчезает или сильно
уменьшается по интенсивности и накладывается на полосы носителя, что говорит о
взаимодействии лекарственного вещества с поверхностью носителя с участием NH-групп.
Полоса карбонильного поглощения при 1620 см–1 в ИК-спектре механокомпозитов
расщепляется на две в случае гиббсита и бемита и сдвигается и уширяется в случае оксида
233
алюминия, что говорит об участии C=O группы мелоксикама во взаимодействии с носителями.
Полоса амид II не сдвигается, но новая полоса при 1569 см–1 появляется во всех смесях. Полоса
при 1531 см-1, которая включает валентное колебание C=N, также не изменяется в
механокомпозите, но появляется новая полоса при 1489 см–1. Полоса амид III слегка уширяется.
Вместо δ(CH3) полосы при 1458 см–1 (с плечом при 1420 см–1) в ИК-спектре механокомпозита
присутствуют 2 полосы: при 1434 и 1395 см–1. Полосы, относящиеся к колебаниям группы SO2,
почти не изменяются по сравнению с мелоксикамом в отличие от комплексов мелоксикама с
металлами [397].
ν, см-1
Рис. 5.60. ИК-спектры НПВО физических (сплошные линии) и механоактивированных
(пунктирные линии) смесей мелоксикам – носитель: 1, 2 - с гиббситом, 3, 4 – с бемитом;
5, 6 – с гамма-оксидом алюминия.
Аналогично
механокомпозитам
пироксикама,
изменения
в
ИК-спектрах
механокомпозитов мелоксикама со всеми носителями были подобны, что говорит о том, что
активные центры на поверхности гиббсита и бемита одинаковы, так же как и для оксида
алюминия. Можно предположить взаимодействие мелоксикама с активными центрами на
поверхности носителей с участием C=O и N-H групп мелоксикама.
На рис. 5.61 и 5.62 приведены РФЭ спектры для физических и механоактивированных
смесей пироксикама и мелоксикама с гиббситом. Аналогично выглядели спектры смесей
лекарственных веществ с бемитом. Более того, полученные спектры были подобны спектрам с
высокодисперсным -Al2O3 (разделы 5.1.2, 5.1.3). В спектрах района N1s, так же как и района
S2p3/2,1/2, наблюдаются изменения, которые можно интерпретировать как взаимодействие
молекул пироксикама и мелоксикама в механокомпозитах с поверхностью гироксидных
носителей с участием серу- и азотсодержащих групп.
234
Энергия связи, эВ
Энергия связи, эВ
Энергия связи, эВ
Рис. 5.61. РФЭ спектры смесей пироксикама с гиббситом исходной (сплошная линия) и
механоактивированной (пунктирная линия): (а) C1s, (b) N1s, (c) S2p3/2,1/2.
Энергия связи, эВ
Энергия связи, эВ
Энергия связи, эВ
Рис. 5.62. РФЭ спектры смесей мелоксикама с гиббситом исходной (сплошная линия) и
механоактивированной (пунктирная линия): (а) C1s, (b) N1s, (c) S2p3/2,1/2.
На рис. 5.63 приведены кривые растворения пироксикама и его смесей с носителями.
Концентрация пироксикама в растворе при выделении его из механокомпозитов слегка
превышала растворимость исходного лекарственного вещества, причиной чего может быть
установление динамического равновесия лекарственного вещества в растворе с аморфной
фазой на поверхности носителя, стабилизированной в результате взаимодействия компонентов.
В случае оксида алюминия скорость выделения пироксикама была ниже, чем для гидроксидов,
возможно, из-за более прочного связывания с поверхностью. Тем не менее, концентрация
пироксикама в растворе была выше, чем при использовании высокодисперсного γ-Al2O3 (раздел
5.1.2). Это может быть связано с различным количеством и силой активных центров на
поверхности оксида алюминия, приготовленного с использованием разных методов [312].
235
C, мг/мл
0,07
0,06
1
0,05
2
3
0,04
4 5
6
0,03
7
9
0,02
8
0,01
0,00
0
30
60
90
120
150
t, мин
180
210
240
270
Рис. 5.63. Кривые растворения: 1 – МА пироксикама, 2 - МА смеси пироксикама с бемитом, 3
– с оксидом алюминия, 4 – с гиббситом, 5 - исходный пироксикам, 6 - смеси пироксикама с
гиббситом; 7 - с бемитом; 8 – смеси МА пироксикама с МА бемитом, 9 - с МА гиббситом.
В то же время при растворении физических смесей как исходных, так и
механоактивированных компонентов, скорость растворения пиросикама и его концентрация в
растворе были ниже по сравнению с механически активированными смесями, даже несмотря на
то, что при повышении рН в присутствии гидроксидов (в случае гидроксидов рН незначительно
повышался относительно дистиллированной воды (рН 6,5): 6,7 для гиббсита и 7,2 для бемита)
концентрация пироксикама в растворе должна была бы увеличиться [272]. Можно
предположить, что используемые гидроксиды могут сорбировать лекарственное вещество из
раствора. Большую роль при этом играет, по-видимому, не только удельная поверхность, но и
концентрация и сила активных центров на поверхности носителей.
В
случае
композитов
мелоксикама
скорость
растворения
убывала
в
ряду:
механокомпозит с бемитом > механокомпозит с гиббситом > механокомпозит с γ-Al2O3 > смесь
МА мелоксикам + МА гиббсит > смесь МА мелоксикам + МА бемит > МА мелоксикам >
исходный мелоксикам (рис. 5.64). При этом концентрация лекарственного вещества в растворе
в случае механокомпозитов или смесей механоактивированных компонентов превышала как
растворимость исходного, так и механоактивированного мелоксикама. Следует отметить также,
что в случае механокомпозитов концентрация мелоксикама в растворе была выше, чем при
растворении смесей по-отдельности активированных компонентов.
236
Концентрация, мг/мл
Время, мин
Рис. 5.64. Кривые растворения: (1) МА смеси мелоксикама с бемитом; (2) с Al2O3; (3) с
гиббситом; (4) смеси МА мелоксикама с МА гиббситом; (5) смеси МА мелоксикама с МА
бемитом; (6) МА мелоксикама; (7) исходного мелоксикама.
Концентрация мелоксикама в растворе также зависела от использованного носителя.
Наибольшая скорость выделения в раствор и концентрация в растворе наблюдались для
механокомпозита с бемитом. Оценка влияния носителя на концентрацию мелоксикама в
растворе по уравнению: (Растворимость МА смеси – Растворимость физ. смеси) /
Растворимость физ. смеси) x 100 %) приведена на рис. 5.65 как функция времени растворения.
Видно, что в случае бемита эффект больше, чем при использовании гиббсита. Можно
предположить, что благодаря большей поверхности исходного бемита, площадь растворения
лекарственного вещества и степень его взаимодействия с носителем были выше, чем в случае
гиббсита. Однако в результате механической обработки поверхность бемита уменьшалась
(50,1 м2/г), а гиббсита – увеличивалась (43,2 м2/г), и, таким образом, механоактивированные
носители имели примерно одинаковую удельную поверхность.
В целом, для механокомпозитов эффективность носителей падала в ряду: бемит >
гиббсит > γ-Al2O3, т.е. использование гидроксидов алюминия в качестве носителей позволяет
увеличить скорость растворения и концентрацию в растворе лекарственного вещества. Не
последнюю роль в этом может играть, по-видимому, концентрация и сила активных центров на
поверхности носителей.
237
изменение концентрации, %
BM
GM
ExpDec1 fit of Data1_BM
ExpDec1
fit of
Data1_GM
Рис.
5.65.
Изменение
ExpDec2 fit of Data1_GM
400
350
300
концентрации мелоксикама в
250
растворе при выделении из
200
механокомпозита в сравнении
150
с физической смесью
компонентов:
100
1
50
1 – с бемитом, 2 – с гиббситом.
2
0
0
50
100
150
200
250
t, мин
Известно [272], что растворимость мелоксикама возрастает с увеличением рН раствора,
чему способствует присутствие гидроксида алюминия. Действительно, при растворении
физических смесей мелоксикама с гиббситом и бемитом концентрация мелоксикама в растворе
была выше, чем растворимость исходной субстанции. Тем не менее, следует подчеркнуть, что
для механокомпозитов скорость растворения мелоксикама была более высокой, благодаря
образованию
композитов
ядро-оболочка,
характеризующихся
повышенной
удельной
поверхностью органической фазы.
Из рис. 5.63 и 5.64 следует, что пироксикам и мелоксикам ведут себя по-разному при
растворении их механокомпозитов в воде: в то время как концентрация пироксикама в растворе
практически не отличается от равновесной растворимости лекарственного вещества,
концентрация
мелоксикама
превышает
растворимость
как
исходной,
так
и
механоактивированной субстанции. Возможное объяснение может заключаться в различной
силе связывания двух лекарственных веществ с поверхностью носителей. Принимая во
внимание, что льюисовские кислотные центры на поверхности оксида / гидроксидов алюминия
представляют собой координационно ненасыщенные ионы алюминия [312], интересно сравнить
координирующую способность пироксикама и мелоксикама. Пироксикам способен выступать в
качестве хелатного лиганда при комплексообразовании с Cu(II), Cd(II) [246, 390], VO2+, Mn2+,
Fe3+, MoO22+, UO22+ [403], как монодентатный лиганд по отношению к Pt(II), а также как
тридентатный лиганд с Sn(IV) [404]. Молекулы мелоксикама известны как хелатные лиганды в
случае комплексов с Co(II), Zn(II), Cd(II) [404], и как монодентатные лиганды с Pt(II) и Fe(II)
[397]. Возможно, пироксикам и мелоксикам могут по-разному связываться с активными
центрами поверхности носителей, что приводит к образованию связей различной прочности и,
следовательно, различной скорости выделения лекарственных веществ в раствор.
238
Da
Mo
Eq
We
y
Ch
R^
y0
A1
t1
5.7. Заключение к главе 5.
С
применением
механохимических
методов
получены
гетерогенные
органо-
неорганические композиты лекарственных веществ (пироксикама, мелоксикама, индометацина)
с оксидами алюминия, кремния, магния, железа, в которых наблюдается взаимодействие
молекул ЛВ с поверхностью оксидов. Показано, что, варьируя условия механической обработки
в мельницах различного типа, при увеличении времени механоактивации и содержания
носителя
можно
рентгеноаморфном
получить
состоянии.
рентгенфотоэлектронной
композиты,
На
содержащие
основании
спектроскопии,
лекарственные
данных
измерения
вещества
в
электронной
микроскопии,
дзета-потенциала
предположено
образование композитов типа «ядро-оболочка». Полученные композиты характеризовались
контролируемым выделением ЛВ в раствор: наблюдалась как повышенная скорость выделения
ЛВ в раствор с образованием пересыщенных растворов, так и замедленное выделение и
пониженная концентрация ЛВ в растворе по сравнению с исходными субстанциями.
Причинами повышенной скорости выделения в раствор могут быть распределение ЛВ по
поверхности носителя, что приводит к увеличению поверхности растворения, аморфизация ЛВ,
образование растворимых (например, солевых) форм при взаимодействии с оксидом.
Стабильность пересыщенных растворов обусловлена равновесием между лекарственным
веществом в растворе и на поверхности твердой фазы, где ЛВ находится в аморфном
состоянии, стабилизированном взаимодействием с носителем. Образование прочных связей
между молекулами лекарственного вещества и активными центрами поверхности оксидов
приводило к замедленному выделению и пониженной концентрации ЛВ в растворе. При
использовании алюмомагниевой шпинели с меньшим содержанием на поверхности сильных
кислотных льюисовских центров, чем для высокодисперсного гамма-оксида алюминия, так же
как и в случае гамма-оксида алюминия, полученного термическим разложением гиббсита,
наблюдалась повышенная концентрация пироксикама в растворе.
Получены механокомпозиты пироксикама и мелоксикама с ферромагнитным гаммаоксидом железа с замедленной скоростью выделения лекарственных веществ в раствор, что
позволяет рассматривать механохимический метод как перспективный для создания магнитных
систем адресной доставки лекарственных средств.
При нагревании или хранении образцов механокомпозитов пироксикама с оксидами
алюминия и магния сохранялась желтая окраска пироксикама, связанная с переходом молекул в
цвиттерионное состояние. Взаимодействие молекул пироксикама с активными центрами
поверхности
оксидов,
по-видимому,
обеспечивает
стабилизацию
пироксикама
в
метастабильном состоянии, предотвращая его кристаллизацию и переход из цвиттерионного в
исходное состояние. В случае с гамма-оксидом алюминия предположено образование
239
устойчивого хелатного комплекса на поверхности, что и приводит к пониженной скорости
растворения и низкой концентрации пироксикама в растворе по сравнению с исходной
субстанцией. Образование поверхностного комплекса пироксикама с оксидом магния также
позволяет стабилизировать пироксикам в цвиттерионном состоянии, но ввиду того, что этот
комплекс менее прочный (или более растворимый), композиты пироксикама с MgO проявили
повышенную скорость растворения и концентрацию лекарственного вещества в растворе.
Отсутствие сильных льюисовских кислотных центров на поверхности оксида кремния привело
к тому, что в результате образования слабых связей наблюдалась замедленная кристаллизация
ЛВ из раствора, что проявилось в повышенной концентрации пироксикама при растворении
композитов с оксидом кремния, стабилизации же цвиттерионного состояния пироксикама в
твёрдой фазе в этом случае не наблюдалось.
Что касается использования разных мельниц, следует, прежде всего, отметить, что, в
общем, эффективность механической обработки смесей твердых веществ зависит от
механических (мягкость, твердость, хрупкость, пластичность) и химических (кислотность,
основность, наличие функциональных групп) свойств компонентов. В наших экспериментах
можно было ожидать, что высокоэнергонапряженная планетарная мельница АГО-2 будет более
эффективной для приготовления композитов. Действительно, при получении композитов с
гамма-оксидом алюминия было замечено, что AГO-2 более эффективна для аморфизации
лекарственных веществ, вероятно, потому, что при механических воздействиях может
происходить локальное контактное плавление лекарственного вещества с последующим
затвердеванием расплава. С другой стороны, мельница Spex 8000, по-видимому, более
предпочтительна для взаимодействия компонентов, благодаря сдвиговым напряжениям,
реализуемым на контактах частиц, и лучшему перемешиванию компонентов. Таким образом,
обе мельницы были эффективны для приготовления композитов в системах лекарственное
вещество - оксид.
На примере полиморфных модификаций оксида железа и гидроксидов алюминия
(гиббсита и бемита) различной дисперсности, используемых в качестве неорганических
носителей, и двух оксикамов (пироксикама и мелоксикама), используемых в качестве
органических лекарственных веществ, проведено сравнительное исследование влияния
дисперсности носителей на получение гибридных органо-неорганических механокомпозитов и
изменение
свойств
лекарственных
веществ.
В
случае
высокодисперсных
носителей
наблюдалась пониженная концентрация лекарственных веществ в растворе при растворении
физических смесей компонентов благодаря, по-видимому, сорбции лекарственных веществ на
носителе. Большую роль при этом играет, очевидно, не только удельная поверхность, но и
концентрация и сила активных центров на поверхности носителей. Наблюдаемое различие в
240
поведении двух имеющих схожую молекулярную структуру лекарственных веществ можно
объяснить тем, что пироксикам имеет бóльшую склонность к образованию хелатных связей при
комплексообразовании с металлами, чем мелоксикам, поэтому пироксикам и мелоксикам могут
по-разному связываться с активными центрами поверхности носителей, что приводит к
образованию связей различной прочности и, следовательно, разной скорости выделения
лекарственных веществ в раствор и их способности сорбироваться на носителях. Образование
композитов
ядро-оболочка,
характеризующихся
повышенной
удельной
поверхностью
органической фазы, дает свой вклад в увеличение скорости растворения и эффективной
растворимости лекарственных веществ.
Таким образом, в данной работе обнаружено несколько эффектов, которые являются
нетривиальными и имеют значение для разработки методов солюбилизации плохо растворимых
лекарственных
веществ
путем
приготовления
механокомпозитов
с
неорганическими
носителями. Так, лекарственные вещества, имеющие сходное молекулярное строение, могут
совершенно различно вести себя при растворении в составе композитов с одними и теми же
неорганическими компонентами. При неизменном лекарственном веществе скорость его
выделения в раствор и концентрация в растворе зависят от морфологии и свойств
(дисперсность, наличие активных центров и др.) неорганических носителей, которые влияют на
взаимодействие компонентов в композите. Такие эффекты важно учитывать при выборе
вспомогательных веществ и дизайне новых лекарственных препаратов.
241
Глава 6. МЕХАНОХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ СМЕШАННЫХ КРИСТАЛЛОВ
МЕЛОКСИКАМА С КАРБОНОВЫМИ КИСЛОТАМИ
6.1. Исследование
возможности
синтеза
смешанных кристаллов мелоксикама
с
карбоновыми кислотами.
В работах [405, 406] исследована возможность получения смешанных кристаллов
мелоксикама с карбоновыми кислотами c помощью механохимических методов. Параллельно
смешанные кристаллы получали кристаллизацией из раствора и нагреванием механически
активированных смесей.
Показано, что механическая обработка смесей мелоксикама с карбоновыми кислотами в
отсутствии жидкости не приводит к образованию новых фаз, однако после добавления
небольшого количества жидкости (на 0,1 г смеси – примерно 0,2 мл жидкости) смеси быстро
теряют желтую окраску, становясь бесцветными, а на дифрактограммах появляются рефлексы,
свидетельствующие о формировании новой фазы с кристаллической структурой, отличной от
структуры исходных компонентов. Результаты механической обработки смесей мелоксикама и
карбоновых кислот с добавлением небольших количеств жидкости, а также кристаллизации из
раствора и нагревания предварительно подвергнутых механической обработке смесей
компонентов, обобщены в таблице 6.1.
Таблица 6.1. Перечень карбоновых кислот и результаты получения смешанных кристаллов с
мелоксикамом различными методами.
Кислота
Молекулярная
формула кислоты
Методы получения смешанных кристаллов
Растирание КристаллизаНагревание
в ступке с
ция из
после
ацетоном
раствора
предварительной
механической
активации
O
1. Янтарная
[407]**
HO
C
C
1A (2:1)
1A* (2:1)
−
2A (2:1)
2B (2:1)
2A* (2:1)
2B (2:1)
−
OH
O
O
2. Адипиновая
[407]**
C
HO
C
OH
O
242
3. Терефталевая
O
C
3A (2:1)
3A* (2:1)
−
4A (1:1)
−
−
5A (1:3)
−
−
6A (1:2)
−
6A (1:2)
7A (1:1)
−
−
8A (1:2)
8A (1:2)
8A (1:2)
9A (1:4)
−
−
10A (1:1)
−
−
11A (1:1)
−
−
12A (1:1)
−
−
13A (1:1)
−
−
OH
HO
C
O
4. Щавелевая
O
C
HO
OH
C
O
5. Малоновая
[407]
HO
6. Малеиновая
[407]**
HO
OH
C
C
O
O
C
C
O
O HO
7. Фумаровая
[407]
O
HO
C
OH
C
O
8. Глутаровая
[407]
9. Пимелиновая
HO
OH
C
C
O
O
HO
OH
C
C
O
O
10. Пробковая
O
C
HO
OH
C
O
11. Себациновая
O
C
HO
OH
C
O
12. Бензойная
[407]**
13. Салициловая
[407]**
O
C
OH
OH
O
C
OH
243
14. Изофталевая
O
C
OH
14A (1:1)
−
14A (1:1)
15A (1:1)
−
−
16A (1:4)
−
−
17A (1:2)
−
−
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
C
O
HO
15.
Тримезиновая
O
O
C
C
OH
HO
C
HO
16.
Фенилянтарная
O
OH
O
C
OH
C
O
17. Гидрат
лимонной
кислоты
O
OH
OH
O
H2O
OH
O
OH
18. Лимонная
кислота
O
OH
OH
O
OH
O
OH
19. Аскорбиновая
HO
OH
H
O
OH
O
HO
20. 3-(4-ОНфенил)пропионовая
O
C
OH
HO
21. 3-(3,4-ди-ОНфенил)пропионовая
O
C
OH
HO
OH
Примечания: [407] – смешанные кристаллы с данными кислотами были получены также Cheney
с соавторами [407]. Жирным шрифтом выделены кислоты, со-кристаллы с которыми
описаны впервые в наших работах;
244
* − определена структура в нашей работе;
** − совпадение фаз смешанных кристаллов с полученными в [407];
“–“ – смешанные кристаллы не получены при использованных условиях синтеза.
Анализ рентгендифракционных данных показал, что образцы, полученные в результате
механической обработки смесей мелоксикама с бензойной, адипиновой, янтарной, малеиновой
и салициловой кислотами с добавлением ацетона, идентичны со-кристаллам, полученным
Cheney с соавторами [407]. В случае бензойной, адипиновой и малеиновой кислот сравнение
проводили по порошковым рентгенограммам, для янтарной и салициловой – по данным
монокристального анализа. В [407] для получения данных смешанных кристаллов были
использованы другие растворители: ТГФ для получения со-кристаллов с бензойной,
адипиновой, янтарной, малеиновой кислотами и этилацетат в случае салициловой кислоты. В то
же время, порошковые рентгенограммы образцов, полученных в результате механической
обработки смесей мелоксикама с малоновой, фумаровой и глутаровой кислотами, значительно
отличались от дифрактограмм, приведенных в [407], что свидетельствует об образовании в этих
системах при механической обработке различных фаз в наших экспериментах и в
экспериментах, описанных в [407]. Одной из возможных причин такого расхождения может
быть использование добавок различных жидкостей, что, как известно, может влиять на состав,
стехиометрию
и
кристаллическую
структуру
продуктов
механосинтеза
[408].
При
использовании тех же жидкостей фазы совпали с описанными в [407]. Подробнее влияние
жидкости на результаты механосинтеза в смесях мелоксикама с карбоновыми кислотами
обсуждается ниже.
Таким образом, в настоящей работе впервые получены смешанные кристаллы
мелоксикама с янтарной, малеиновой, пимелиновой, пробковой, себациновой, щавелевой,
изофталевой, терефталевой, тримезиновой и фенилянтарной кислотами, а также с гидратом
лимонной кислоты.
При растирании в ступке или механической обработке в мельнице смесей мелоксикама с
аскорбиновой кислотой на рентгенограммах не наблюдается появления новых рефлексов (рис.
6.1), которые могли бы говорить об образовании фаз других соединений, в частности,
смешанных кристаллов. При сравнении ИК-спектров физической и механически обработанной
смесей с варьированием растворителя и соотношения компонентов существенных различий не
наблюдалось. Смеси после растирания имели жёлтую окраску, как и исходный мелоксикам.
Полученные
результаты
позволяют
предположить
отсутствие
взаимодействия
между
компонентами смеси. По-видимому, существование трехмерной сетки водородных связей в
245
кристаллах аскорбиновой кислоты затрудняют образование со-кристаллов.
В работе
[407] также
мелоксикам
(исходный)
не были получены смешанные кристаллы мелоксикама с аскорбиновойasc-orig
и винной кислотами.
mel-asc-1-2
MelAscSPEX-5'
Mel1Asc1Spex-30'
Рис. 6.1. Рентгенограммы:
1 – аскорбиновой кислоты;
2 – мелоксикама; 3 – смеси
мелоксикама с аскорбиновой
5
4
3
2
кислотой после растирания без
растворителя; 4 – смеси, растёртой
с растворителем 5 мин; 5 – смеси,
1
растёртой с растворителем 30 мин.
0
10
20
30
40
50
60
70
град
Кроме
того,
нами
не
наблюдалось
образования
смешанных
кристаллов
при
механической обработке смесей мелоксикама с 3-(4-OH-фенил)пропионовой и 3-(3,4-ди-ОНфенил)пропионовой кислотами.
В случае с лимонной кислотой образование смешанного кристалла наблюдали только
при растирании мелоксикама с моногидратом лимонной кислоты. На рентгенограммах смесей
мелоксикама с лимонной кислотой, растёртых в ступке, не наблюдалось появления новых
рефлексов (рис. 6.2, рентгенограммы 3 и 4). Пики заметно уменьшились и уширились, повидимому, из-за уменьшения размера частиц. Смеси после растирания имели жёлтую окраску,
как и исходный мелоксикам. Добавление растворителя не влияло на результат. При растирании
мелоксикама
с
моногидратом
лимонной
кислоты
с
добавлением
растворителя
на
рентгенограмме данного образца можно наблюдать появление новых рефлексов (рис. 6.2,
рентгенограмма 5), свидетельствующих об образовании новой кристаллической структуры,
отличной от исходных компонентов. Смесь при этом становится бесцветной.
Значительные
различия
наблюдаются
между
ИК-спектрами
растёртых
смесей
мелоксикама с лимонной кислотой и с моногидратом лимонной кислоты (рис. 6.3). В последнем
случае происходит уменьшение интенсивности полосы при 3291 см –1, соответствующей
валентным колебаниям N–Н в мелоксикаме. Уменьшается по интенсивности и испытывает
высокочастотный сдвиг до 1631 см–1 полоса, соответствующая валентным колебаниям С=О
мелоксикама (1621 см-1). В этой же области появляются полосы с частотами 1672 см–1 и 1604
см–1.
Наблюдаемые
изменения
однозначно
свидетельствуют
о
перестройке
системы
водородных связей как в мелоксикаме, так и в гидрате лимонной кислоты, связанной с
образованием смешанного кристалла.
246
мелоксикам (исходный)
cit-orig
mel-cit-1-1
###
###
2
700
600
initial citric acid
1
1
500
5
4
3
400
2
spex-30
2 meloxicam
initial
spex-5
300
1
3
200
10
20
30
40
20
30
40
50
10
20
30
40
50
5
град
1621
ground
in mortar with
addition of
solvent
3291
4
10
мелоксикам (исходный)
with citric acid
50
with3600
monogidrate
2700
2000
1600
см
-1
1200
800
Рис. 6.2. Рентгенограммы: 1 – лимонной
Рис. 6.3. ИК-спектры поглощения смесей
кислоты; 2 – мелоксикама; 3 – смеси
мелоксикама с лимонной кислотой (1) и
мелоксикама с лимонной кислотой после
моногидратом лимонной кислоты (2),
растирания без растворителя; 4 – растёртой с
полученных при растирании с растворителем.
растворителем; 5 – смеси мелоксикама с
моногидратом лимонной кислоты, растёртой
с растворителем.
6.2. Влияние условий синтеза на образование смешанных кристаллов мелоксикама с
карбоновыми кислотами.
6.2.1. Влияние жидкости на процесс синтеза со-кристаллов при механической обработке.
Влияние жидкости на процесс синтеза со-кристаллов при механической обработке было
исследовано более подробно на примере систем "мелоксикам - янтарная кислота" и
"мелоксикам - адипиновая кислота" [406].
В таблице 6.2 приведены данные по растворимости янтарной кислоты и мелоксикама в
использованных растворителях и результаты механохимического синтеза и синтеза из раствора
смешанных кристаллов мелоксикама с янтарной кислотой. Растворители расположены в 1-ом
столбце по уменьшению в них растворимости мелоксикама сверху вниз. Видно, что в
растворителях, следующих за бензолом, мелоксикам практически нерастворим.
247
Таблица 6.2. Перечень растворителей, растворимость в них янтарной кислоты и мелоксикама и
результат синтеза.
Хлороформ
−
Молярная
растворимость
мелоксикама
[409]
0,001814
Диоксан
+
0,001796
1A (2:1)
−
Ацетон
Толуол
+
−
0,0006055
0,0001698
1A (2:1)
1A (2:1)
1A (2:1)
1A (2:1)
Бензол
−
0,0001612
1A (2:1)
1A (2:1)
Углерод
четырёххлористый
н-Пропанол
−
6,166•10-5
−
−
+
5,562•10-5
1A (2:1)
−
Этанол
+
4,582•10-5
1A (2:1)
−
Изо-пропанол
+
3,93•10-5
1A (2:1
1A (2:1)
Этилацетат
−
3,476•10-5
1A (2:1)
1A (2:1)
Вода
+
1,023•10-5
−
−
Гексан
Циклогексан
−
−
7,701•10-6
4,474•10-6
−
−
−
−
Растворитель
Растворимость
янтарной
кислоты
Результат
механохимического
синтеза
Результат
синтеза из
раствора
1A ( 2:1)
1A (2:1)
Однозначной корреляции между растворимостью исходных компонентов в добавляемой
жидкости и образованием смешанных кристаллов не наблюдается. Так, например, смешанные
кристаллы образуются как при добавлении жидкостей, растворяющих оба компонента
(например, ацетон), так и жидкостей, в которых один из компонентов (янтарная кислота)
практически нерастворим (хлороформ, толуол, бензол). Тем не менее, в случае растворителей, в
которых нерастворим ни один компонент (гексан, циклогексан), смешанные кристаллы не
получились. Следовательно, необходимо, чтобы хотя бы один из компонентов был растворим в
данном растворителе. В то же время, смешанные кристаллы не образуются при добавлении
воды, хотя в ней янтарная кислота растворима.
При равновесной кристаллизации необходимым условием образования смешанных
кристаллов является более низкая растворимость получаемого смешанного кристалла по
сравнению с растворимостью отдельных компонентов в используемом растворителе.
Образование смешанных кристаллов часто является неравновесным процессом и наблюдается
тогда, когда кристаллизация смешанных кристаллов в каком-то растворителе происходит
быстрее, чем индивидуальных фаз. Механохимический синтез нередко дает продукты,
соответствующие именно быстрой кристаллизации. Так, на примере системы "глицинщавелевая кислота" было показано [410, 411], что при совместной механической обработке
248
смеси глицина и дигидрата щавелевой кислоты сначала быстро образуется бис-глициниум
оксалат (тот же продукт, что и при быстрой, спонтанной кристаллизации из водных растворов
при высаживании ацетоном), который при продолжении механической обработки переходит в
глициниум семи-оксалат (то есть в продукт медленной кристаллизации при испарении водного
раствора). В настоящей работе в системе "мелоксикам - янтарная кислота" образование
смешанных кристаллов при кристаллизации из раствора в ацетоне, изо-пропаноле, этилацетате
также наблюдалось лишь в том случае, когда раствор подвергали быстрому испарению, в то
время как при медленном испарении кристаллизовались исходные компоненты.
Роль растворителя была продемонстрирована также в серии экспериментов, результаты
которых представлены на рис. 6.4. На рентгенограмме 2 штриховыми линиями отмечены
рефлексы, относящиеся к смешанному кристаллу мелоксикама с янтарной кислотой. Видно, что
в результате кратковременной обработки с добавлением растворителя образование смешанного
кристалла происходит в небольшой степени. Механическая обработка после испарения
растворителя не приводит к дальнейшему образованию смешанного кристалла (рентгенограмма
3), из чего можно сделать вывод о том, что присутствие растворителя является необходимым
для протекания процесса. Однако после добавления растворителя к предварительно растертой
смеси продукт получается почти мгновенно (рентгенограммы 4 и 5). В то же время добавление
растворителя к смеси компонентов, растёртых по отдельности, приводит к образованию лишь
незначительного количества продукта (рентгенограмма 6).
Рис. 6.4. Рентгенограммы смесей мелоксикама с янтарной кислотой (2:1, моль):
1 – смесь, растёртая без ацетона в течение 3 мин; 2 – предыдущая смесь, растёртая с ацетоном в течение 3
мин; 3 – предыдущая смесь, растёртая 15 мин после испарения ацетона; 4 – предыдущая смесь, растёртая с
ацетоном еще 20 с; 5 – смесь, растёртая 9 мин без ацетона и затем 20 сек с ацетоном; 6 – смесь растёртых по
отдельности в течение 9 мин компонентов, растертая с добавлением ацетона 20 с.
249
Таким образом, в случае мелоксикама с янтарной кислотой для образования смешанных
кристаллов большую роль играет предварительная совместная механическая обработка
компонентов, и добавление растворителя ускоряет процесс синтеза. Влияние предварительной
механической активации, возможно, заключается в том, что при механической обработке
образуются зародыши продукта, которые затем, при добавлении растворителя, являются
центрами его кристаллизации. Подтверждением этому служит, например, тот факт, что
мелоксикам может реагировать с малеиновой кислотой при нагревании, если смесь
предварительно растереть всухую. Нельзя недооценивать также роль перемешивания
компонентов при предварительной механической обработке сухих смесей.
Было сопоставлено получение смешанных кристаллов мелоксикама с адипиновой
кислотой при механической обработке с добавлением небольшого количества диоксана или
толуола, а также при медленной со-кристаллизации из растворов в тех же растворителях. При
использовании разных растворителей были получены смешанные кристаллы с различной
кристаллической структурой, как при медленной кристаллизации из раствора, так и при
растирании с добавлением небольших количеств тех же самых растворителей (рис. 6.5). При
этом медленная кристаллизация из раствора определенного растворителя и механическая
обработка с добавлением того же самого растворителя дали один и тот же результат.
Для того чтобы определить, являются ли полученные соединения сольватами или
смешанными кристаллами с различной стехиометрией, был выполнен их элементный анализ.
Рис. 6.5. Рентгенограммы мелоксикама (1),
адипиновой кислоты (2), смешанного
кристалла, полученного при растирании с
толуолом (3), с диоксаном (5) и
полученного при медленном испарении из
раствора в толуоле (4), в диоксане (6).
Для продукта механической обработки смеси мелоксикама с адипиновой кислотой в
присутствии диоксана найдено (%): C, 48.86; H, 5.23; N, 6.46; S, 9.85. Для смеси, растёртой с
250
толуолом, найдено (%): C, 48.96; H, 5.2; N, 6.72; S, 10.5. Вычислено для C26H33N3S2O12 (%): С,
48.47; Н, 5.13; N, 6.52; S, 9.96. Видно, что полученные смешанные кристаллы не являются
сольватами и представляют собой разные полиморфные модификации одного и того же
смешанного кристалла мелоксикам – адипиновая кислота с соотношением компонентов 2:1.
Таким образом, при синтезе смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми
кислотами механохимическим методом с добавлением небольшого количества жидкости
важную роль играет совместная механическая активация и добавление растворителя, в котором
хотя бы один из компонентов был бы растворим. Роль растворителя при этом может
заключаться в повышении молекулярной диффузии. Кроме этого необходимым условием, повидимому, является более быстрая кристаллизация смешанного кристалла по сравнению с
исходными компонентами в данном растворителе.
6.2.2. Синтез смешанных кристаллов мелоксикама при нагревании.
При изотермическом нагревании смесей мелоксикама с карбоновыми кислотами (табл.
6.3) были получены 3 смешанных кристалла мелоксикама. Их порошковые дифрактограммы
совпали с дифрактограммами смешанных кристаллов, полученных механохимическим методом
и из раствора [406].
Таблица 6.3. Данные о температурах плавления и сублимации карбоновых кислот и
температуре нагревания смесей с мелоксикамом.
Кислота
Щавелевая
Малоновая
Янтарная
Малеиновая*
Фумаровая
Глутаровая*
Tпл./Тсубл., ºС
166 / 125
135.6 / 185 / 130-140
139 / 296 / 165
98 / -
Температура нагревания, ºС
130, 160
90
130, 180
120
170
90
Адипиновая
Пимелиновая
Бензойная
Изофталевая*
Терефталевая
Тримезиновая
153 / 130
105.5 / 122.4 / 348 / 160
300 / 165
380 / 300
140
90
130
130
130
130
Примечание: * кислоты, с которыми были получены смешанные кристаллы мелоксикама при
нагревании.
251
Температуры нагревания выбирались, в основном, близкие по значению к температуре
сублимации, но ниже температуры плавления. Оказалось, что протекание синтеза возможно до
плавления кислоты и даже при температуре ниже температуры сублимации, например,
составляющей 0,8 Тсубл..
Предварительная механическая обработка реагентов (без добавления растворителя)
позволила повысить эффективность образования смешанных кристаллов при последующем
нагревании смесей (рис. 6.6, кривые 4, 5), несмотря на то, что непосредственно при
механической обработке тех же смесей в отсутствии растворителя образования смешанных
кристаллов не было замечено, так же как и при нагревании просто физической смеси
компонентов (рис. 6.6, кривая 1).
Были выполнены эксперименты по растиранию смесей при комнатной температуре в
сухой атмосфере. Исходные компоненты были выдержаны в сухой атмосфере в течение 4-х
часов для удаления адсорбированной воды, и растёртые смеси оставили в боксе для
наблюдения за изменением окраски. Изменение окраски произошло уже через 2 суток, указывая
на образование смешанного кристалла. ИК-спектр смеси через 7 суток подтверждает
образование смешанного кристалла, хотя всё ещё можно видеть следы исходных компонентов
(рис. 6.6, кривая 3).
0,16
phys mix grinding separately
with following heating
co-grinding
0,14
meloxicam+maleic acid
0,12
with following
heating
0,10
0,08
0,062
0,04
5
0,02
4
0,00
3500
3000
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
32000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
co-grinding
in the dry box
4
2
1,4
0
1,23500
3000
0,9
1,0
0,8
0,8
0
0,7
0,63500
3000
2
0,6
0,4
co-grinding
with solvent
0,5
0,2
0,4
0,33500
3000
12000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
3000
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600 см-1
physical mix
0,2
0,1
3500
Рис. 6.6. ИК-спектры НПВО смесей мелоксикама с малеиновой кислотой:
1 – прогретая физическая смесь; 2 – смесь, растёртая с растворителем; 3 – смесь, растёртая в
сухом боксе; 4 – смесь, растёртая и затем прогретая; 5 – прогретая смесь компонентов,
растёртых по отдельности.
252
Механическая обработка приводит, по-видимому, к образованию зародышей продукта, и
в сухой атмосфере происходит медленная кристаллизация смешанных кристаллов. Следует
отметить, что в литературе, напротив, имеются данные, что образованию смешанных
кристаллов
способствует
повышение
влажности.
Так,
в
системах
«карбамазепин
–
никидиномид» и «карбамазепин – сахарин» образование со-кристаллов происходит быстрее при
повышенной влажности [412]. В [166] показано, что сорбция влаги реагентами может привести
к расплыванию компонентов и созданию пересыщения, необходимого для формирования сокристаллов. Очевидно, не всегда и не везде реализуется данный механизм. Отсутствие влаги на
поверхности частиц может, напротив, способствовать более тесному контакту на границе
раздела фаз.
Таким образом, механохимический метод синтеза оказался наиболее эффективным для
получения смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами, в сравнении с
кристаллизацией из раствора или нагреванием смесей. В то же время, для осуществления
механохимического синтеза для большинства систем все же необходимо присутствие в системе
хотя бы небольшого количества жидкости, без которой процесс не идет или идет так медленно,
что не фиксируется в реальные времена эксперимента.
6.3. Рентгеноструктурный анализ смешанных кристаллов.
Для смешанных кристаллов мелоксикама с тремя кислотами: янтарной, адипиновой и
терефталевой Н.А. Тумановым были впервые определены кристаллические структуры [413].
Структура смешанного кристалла с янтарной кислотой совпадает со структурой со-кристалла
того же состава, описанной в работе [407].
В структуре индивидуального мелоксикама молекулы образуют димеры, связанные
через N – H…O водородные связи [272]. В 5-ти структурах смешанных кристаллов из 6-ти
ранее известных (с 1-гидрокси-2-нафталиновой, глутаровой, L-яблочной, фумаровой и янтарной
кислотами) молекулы мелоксикама связываются через O-H...O водородные связи (рис. 6.7).
Такой мотив авторы [407] так же называют димером мелоксикама. Однако Туманов считает
[413], что контакт O-H...O характеризуется более длинной межмолекулярной связью и может
классифицироваться только как слабая водородная связь в противоположность N–H…O
водородным связям, поэтому молекулы мелоксикама, связанные через такие слабые связи,
можно назвать «молекулярными парами».
253
Рис. 6.7. Молекулы мелоксикама в структурах смешанных кристаллов с карбоновыми
кислотами [407].
Гетеромолекулярный синтон, состоящий из «молекулярной пары» мелоксикама и двух
молекул карбоновый кислоты (рис. 6.7) авторы [407] считают структурообразующим
фрагментом для смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами. Однако
упаковка молекул мелоксикама и кислот в полученных нами смешанных кристаллах
«мелоксикам - адипиновая кислота» и «мелоксикам - терефталевая кислота» оказалась
принципиально отличной от той, что наблюдалась в со-кристаллах с янтарной, 1-гидрокси-2нафталиновой, глутаровой, салициловой, фумаровой кислотами в [407]. В структурах
смешанных кристаллов мелоксикама с терефталевой и адипиновой кислотами отсутствует
структурный мотив в виде «молекулярных пар» мелоксикама. Вместо этого молекулы
мелоксикама формируют бесконечные цепи, в которых молекулы связаны через короткий
контакт между атомом серы тиазольного кольца и атомом кислорода сульфонамидной группы
[413] (рис. 6.8). Подобные цепи могут быть найдены в кристаллических структурах гидрата
гидросульфата мелоксикама и бензольного сольвата транс-дихлоро-(2-этилен)-(мелоксикам)платины(II).
Рис. 6.8. Цепи мелоксикама в смешанном кристалле с адипиновой кислотой.
254
Связи между молекулами мелоксикама и карбоновой кислоты одинаковы во всех
структурах со-кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами: группы карбоновой кислоты
образуют N-H…O и O-H…N водородные связи с NH-группой и тиазольным кольцом
мелоксикама, соответственно. Во всех со-кристаллах мелоксикама с соотношением 2:1,
известных до сих пор, можно найти один и тот же структурообразующий фрагмент,
содержащий две молекулы мелоксикама, связанные через молекулу карбоновой кислоты (рис.
6.9) [413].
В известных структурах смешанных кристаллов мелоксикама с кислотами не
происходит переноса протона от карбоксильной группы кислоты к тиазольному кольцу
мелоксикама, за исключением со-кристалла с L-яблочной кислотой. Однако образование
водородной связи между атомами азота и водорода приводит, очевидно, к ослаблению
сопряжения свободной электронной пары азота с кольцом и исчезновению окраски вещества.
Рис. 6.9. Структурообразующие фрагменты со-кристаллов мелоксикама с адипиновой (а),
терефталевой (b), янтарной (с) кислотами и моногидрата гидросульфата мелоксикама (d).
255
Дополнительную информацию о структуре смешанных кристаллов дают результаты
исследования колебательных спектров. Положение полос колебаний молекулы мелоксикама в
ИК-спектрах со-кристаллов отличается от положения полос в ИК-спектре индивидуального
лекарственного вещества (рис. 6.10). Сильный пик при 3290 см-1, соответствующий валентному
колебанию ν(N-H) в молекуле мелоксикама, в ИК-спектре со-кристаллов сдвигается в сторону
меньших частот, и его пиковая интенсивность падает. В то же время полосы колебаний амид II
и амид III, представляющих собой комбинацию колебаний ν(C-N) и δ(NH), сдвигаются в
сторону больших частот.
ν, см-1
Рис. 6.10. ИК-спектры НПВО образцов: 1 – мелоксикама; смешанных кристаллов мелоксикама
с карбоновыми кислотами: 2 – янтарной; 3 – адипиновой, 4 – терефталевой.
Эти изменения соответствуют
упрочнению NH···O водородных связей, когда
гомомолекулярные димеры в мелоксикаме замещаются на гетеромолекулярные кластеры
«мелоксикам – карбоновая кислота» в со-кристаллах. Полоса, соответствующая валентному
колебанию С=О групп, участвующих в индивидуальном мелоксикаме в образовании
внутримолекулярной водородной связи и формировании коротких контактов в «молекулярных
парах», в смешанных кристаллах слегка сдвигается в высокочастотную область, что
свидетельствует о «разрыхлении» или отсутствии, в зависимости от типа упаковки,
«молекулярных пар». Для разных типов упаковки молекул в со-кристаллах ИК-спектры также
отличаются. В спектрах смешанных кристаллов мелоксикама с адипиновой и терефталевой
кислотами, где реализуется цепочечный мотив упаковки, и молекулы связаны через короткий
256
контакт с участием атомов кислорода SO2 групп, полоса, соответствующая валентному
колебанию νas(SO2), практически не изменяет своего положения, в то время как при
образовании со-кристалла с янтарной кислотой разрыв димеров в исходном мелоксикаме,
связанных водородными связями с участием SO2 групп, приводит к сдвигу полосы в сторону
больших частот.
6.4. Исследование растворимости смешанных кристаллов.
Для практического применения мелоксикама в качестве лекарственного препарата
важное значение имеет разработка лекарственных форм, в которых скорость его перехода в
раствор и растворимость были бы выше. Этими свойствами обладают, по крайней мере,
некоторые из синтезированных в данной работе смешанных кристаллов - с янтарной,
адипиновой, щавелевой, изофталевой, бензойной и терефталевой кислотами (рис. 6.11, 6.12). С
остальными смешанными кристаллами эксперименты по растворению в данной работе не
проводились.
4,5
2,5
4,0
mel1oxal1-cocr-pH=9
mel1isophthal1-cocr-pH=9
mel init, pH=9,275/200
Nelder fit of Data2_S
Nelder fit of Data2_X
HH
mel1benzoic1-cocr-pH=9
1
2,0
2
3,0
3
2,5
4
2,0
C, мг/мл
C, мг/мл
3,5
1,5
5
thereph
4
1,0
1,5
3
1,0
2
1
0,5
0,5
0,0
0,0
0
20
40
60
80
100
t, мин
120
140
160
0
180
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
t, мин
Рис. 6.11. Кривые растворения со-кристаллов
Рис. 6.12. Кривые растворения со-кристаллов
мелоксикама с карбоновыми кислотами в
мелоксикама с карбоновыми кислотами в
сравнении с индивидуальным мелоксикамом
сравнении с мелоксикамом (pH 6,86):
(pH 9): 1 – с бензойной кислотой;
1 – мелоксикам; 2 – с янтарной кислотой;
2 – щавелевой кислотой, 3 – изофталевой
3 – МА мелоксикам; 4 – с адипиновой
кислотой, 4 – мелоксикам.
кислотой; 5 – с терефталевой кислотой.
На начальной стадии растворения со-кристаллов образуется пересыщенный раствор, и
пересыщение сохраняется в течение нескольких часов. Этот эффект наиболее ярко выражен для
со-кристалла с терефталевой кислотой, где скорость растворения и растворимость мелоксикама
значительно повышена по сравнению не только с исходной субстанцией, но и с более
растворимым образцом мелоксикама, подвергнутого механической обработке. В то же время
257
adipic
activ
succinic
initial
разница в растворении между мелоксикамом и со-кристаллами с адипиновой и янтарной
кислотами заметно меньше.
В общем случае, растворение молекулярных кристаллов является сложным процессом и
зависит от взаимодействий между: а) молекулами внутри кристалла, б) молекулами
растворителя и молекулами кристалла на поверхности кристалла, в) молекулами растворенного
вещества и сольватационной оболочкой в растворе. Поэтому можно предположить, что, при
одинаковых остальных параметрах, со-кристалл будет растворяться легче по сравнению с
индивидуальными соединениями, если гетеромолекулярные взаимодействия в кристалле
слабее, чем гомомолекулярные, или если молекулы в кристалле могут быть атакованы легче
молекулами растворителя при растворении, например, из-за стерических причин.
В общем случае, энергия решетки и энергия взаимодействий в кристалле не обязательно
должны коррелировать с растворением. Например, кристаллы NaCl хорошо растворимы в воде,
хотя энергия решетки большая, и температуры плавления высокие. Некоторые со-кристаллы
мелоксикама имеют более низкую температуру плавления, чем мелоксикам, а другие – немного
выше. Например, в то время как мелоксикам плавится при 240 оС, его со-кристаллы с
адипиновой кислотой - при 195 оС, с терефталевой - при 255 оС, с янтарной – при 230 оС.
Однако скорости растворения для всех этих смешанных кристаллов оказались выше
индивидуального мелоксикама. Таким образом, не найдено корреляции между температурой
плавления и профилем растворения.
В опубликованной недавно работе той же группы американских ученых [414] авторам
также не удалось найти корреляции между точками плавления и максимальной растворимостью
со-кристаллов.
Кроме
того,
растворимость
со-кристаллов
плохо
коррелировала
с
растворимостью соответствующих со-формеров, хотя в работе [415] такая корреляция для
фармацевтических со-кристаллов наблюдалась.
По нашему мнению, даже если энергия решетки со-кристалла выше, чем энергии
решеток индивидуальных компонентов, со-кристаллы могут растворяться легче в водном
растворе благодаря лучшему контакту молекул лекарственного вещества в кристалле с водой.
Действительно, когда водородные связи между молекулами лекарственного вещества
разорваны, контакт может быть лучше, например, из-за стерических причин.
Новые NH…O связи между мелоксикамом и молекулами карбоновой кислоты могут
быть даже сильнее, чем связи в гомомолекулярных димерах в мелоксикаме, как это можно
предположить на основе ИК-спектроскопических данных, а также с учётом N-O расстояния из
дифракционных данных (3.035 Ǻ в мелоксикаме, 2.984-2.866 Ǻ в со-кристаллах). Однако даже в
этом случае взаимодействие с растворителем может быть облегчено, и молекулы мелоксикама
более доступны для «атаки» в тримере «мелоксикам - карбоновая кислота - мелоксикам», чем
258
когда молекулы мелоксикама образуют центросимметричные гомомолекулярные димеры.
Можно предположить, что увеличение скорости растворения со-кристаллов мелоксикама по
сравнению с мелоксикамом связано с разрывом димеров, что делает молекулы мелоксикама
более доступными для взаимодействия с растворителем в водных растворах [413].
Таким образом, разрыв истинных димеров и замена гомомолекулярных контактов на
гетеромолекулярные способствует более быстрому растворению со-кристаллов мелоксикама по
сравнению с мелоксикамом. Интерпретация тонких деталей кинетики растворения, так же как и
существование различий в растворении со-кристаллов мелоксикама с различными карбоновыми
кислотами (несвязанные с существованием или отсутствием димеров) требует детального
анализа, который в рамках данной работы пока не был сделан.
Большинство из перечисленных кислот не оказывает вредного действия на организм и
допущены Фармакопеей к использованию в составе лекарственных форм [416]. Поэтому
полученные смешанные кристаллы мелоксикама перспективны для применения в составе
лекарственных форм как альтернатива индивидуальному веществу.
6.5. Заключение к главе 6.
В настоящей работе впервые начаты работы по синтезу смешанных кристаллов
мелоксикама. С использованием различных методов (механохимическая обработка всухую,
механохимическая обработка с добавлением небольших количеств растворителя, нагревание
физических смесей компонентов, нагревание смесей компонентов после предварительной
механической активации, кристаллизация из раствора) получены 17 смешанных кристаллов
мелоксикама с карбоновыми кислотами. Механохимический метод - растирание в ступке или
механическая обработка в мельнице с добавлением небольших количеств растворителя оказался наиболее перспективным для проведения скрининговых исследований получения
смешанных кристаллов мелоксикама, т.к. именно с помощью этого метода получено
наибольшее количество смешанных кристаллов. Для смешанных кристаллов мелоксикама с
янтарной, адипиновой и терефталевой кислотами расшифрованы кристаллические структуры и,
в противоречие имеющейся в литературе точке зрения, найден структурообразующий мотив
для смешанных кристаллов мелоксикам - карбоновая кислота с соотношением компонентов 2:1
(моль). Показано, что предварительная механическая обработка играет существенную роль для
осуществления синтеза, а добавление небольших количеств растворителя ускоряет процесс.
Варьирование жидкостей, из которых идет кристаллизация или которые добавляются к смеси
порошков при их совместной механической обработке, позволяет получать разные
полиморфные модификации смешанных кристаллов на основе мелоксикама. В то же время
смешанные кристаллы были получены путем растирания компонентов в сухой атмосфере.
259
Таким образом, роль жидкости при синтезе смешанных кристаллов, как это отмечается и в
литературе, остается не до конца понятой, и решение этого вопроса требует дополнительных
исследований. В настоящей работе показано, что скорость растворения мелоксикама в случае
смешанных кристаллов с карбоновыми кислотами превышает скорость растворения исходной
субстанции. Одной из возможных причин может быть разрыв димеров мелоксикама и
улучшенный доступ молекул растворителя к растворяемому веществу. Выяснение конкретных
механизмов растворения – задача дальнейших исследований.
260
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В ходе данной работы установлены основные закономерности поведения
исследованных лекарственных веществ – сульфатиазола, ибупрофена, индометацина,
пироксикама, мелоксикама, бетулина, диацетата бетулина – как индивидуальных, так и в
смесях со вспомогательными веществами, при механических воздействиях. Показано, что
механическая активация приводит к разупорядочению кристаллической структуры
лекарственных веществ, их аморфизации, изменениям в молекулярной структуре,
полиморфным переходам. Обнаружено, что механическая обработка в мельницахактиваторах может приводить к образованию молекулярных комплексов лекарственных
веществ со вспомогательными веществами за счет образования водородных связей между
компонентами. Показана возможность использования механических воздействий для
получения композитов, обладающих повышенной скоростью растворения лекарственного
вещества с образованием растворов с увеличенной концентрацией ЛВ в растворе по
сравнению с растворимостью исходной субстанции. С применением механохимических
методов получены гетерогенные органо-неорганические композиты лекарственных
веществ с оксидами и гидроксидами, в которых наблюдается взаимодействие молекул
лекарственных веществ с поверхностью неорганических компонентов. Показано, что
механическая обработка приводит не только к увеличению скорости растворения и
эффективной растворимости ЛВ, но и замедлению скорости выделения (что важно для
создания “retard forms”) и снижению концентрации лекарственного вещества в растворе,
что необходимо учитывать при разработке лекарственных форм и технологий их
приготовления. Примерами такого поведения могут служить замедленная скорость
выделения пироксикама и мелоксикама из механокомпозитов с γ-Fe2O3, сорбция
мелоксикама на частицах высокопористого α-Fe2O3 в растворе, пониженная концентрация
пироксикама в растворе в системах с высокодисперсным γ-Al2O3 и гидроксидами
алюминия. Предположено, что для получения систем с контролируемым высвобождением
лекарственного вещества большую роль играет его взаимодействие с носителем. В
отличие
от
пироксикама
наблюдалась
повышенная
концентрация
в
растворе
индометацина после механической обработки с высокодисперсным γ-Al2O3, повышенная
концентрация мелоксикама при растворении его механокомпозитов с гидроксидами
алюминия, в то же время концентрация пироксикама в растворе была выше при
использовании γ-Al2O3 с низкой удельной поверхностью. Следовательно, для достижения
контролируемого выделения лекарственного вещества в раствор необходимо учитывать
наличие функциональных групп у молекул лекарственного вещества; вид и концентрацию
260
активных центров на поверхности носителя; возможность образования слабых или
сильных связей при взаимодействии лекарственного вещества с носителем.
Таким
образом,
на
основе
полученных
результатов
разработан
общий
методологический подход, позволяющий с применением механических воздействий
модифицировать реакционную способность лекарственных веществ и получать системы
лекарственных
веществ
со
вспомогательными
веществами
и
дополнительными
компонентами, характеризующиеся контролируемой скоростью выделения активных
фармацевтических ингредиентов в раствор и концентрацией их в растворе.
Полученные в работе результаты способствуют пониманию механизма процессов,
происходящих при механической активации и механохимическом синтезе с участием
молекулярных кристаллов, и могут найти применение в фармации. Результаты работы
могут быть использованы как для оптимизации отдельных стадий (измельчение,
смешение, таблетирование и др.) уже применяемых в фармацевтическом производстве
процессов, так и при создании нетрадиционных, экономически более выгодных и
экологически чистых технологических процессов, а также при разработке новых
лекарственных форм на основе известных субстанций.
Несмотря на определенные успехи в области создания физико-химических основ
модифицирования свойств лекарственных веществ с помощью механохимических
методов, многие вопросы остаются еще нерешенными. Из них можно выделить, в
частности, следующие. Недостаточно изучено, какова структура аморфного состояния,
получающегося при механической активации, её зависимость от условий механической
обработки и стабильность в зависимости от условий получения. Не всегда ясна природа
композитов, формирующихся при совместной механической обработке лекарственных
веществ
со
вспомогательными
веществами,
и
каков
механизм
взаимодействия
компонентов. Не до конца выяснено, какова роль жидкости при механохимическом
синтезе в системах молекулярных кристаллов. Имеет принципиальное значение вопрос,
как добиться стабильности получающихся при механической активации метастабильных
состояний с сохранением их высокой реакционной способности. Необходимо выяснить,
каковы оптимальные условия осуществления механических воздействий для получения
продуктов с улучшенными свойствами в зависимости от свойств конкретных систем. Этот
перечень вопросов, очевидно, не исчерпывает весь круг проблем, которые могли бы быть
предметом дальнейших исследований в данной области.
261
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
1. Установлены основные закономерности влияния механических воздействий в
мельницах-активаторах на структурные превращения в кристаллах лекарственных
веществ – сульфатиазола, пироксикама, мелоксикама, индометацина, бетулина, диацетата
бетулина. Показано, что механическая активация приводит к разупорядочению
кристаллической структуры лекарственных веществ. Получены аморфные лекарственные
вещества - пироксикам и индометацин - при механической обработке в криогенной
мельнице.
Показано,
что
аморфный
пироксикам,
полученный
при
криогенном
измельчении, при нагревании кристаллизуется в две стадии: в области температуры
стеклования и после перехода из стеклообразного состояния.
2. Впервые установлены изменения в молекулярной структуре пироксикама и
индометацина при механических воздействиях: переход пироксикама в цвиттерионную
форму при механической обработке; внутримолекулярная подвижность в молекулах
механически активированного индометацина.
3. Впервые обнаружены полиморфные превращения в молекулярных кристаллах
лекарственных веществ при механических воздействиях: фазовый переход моноклинного
парацетамола
в
ромбический
в
поликристаллических
образцах
под
действием
гидростатического давления; обратимый фазовый переход III ↔ I в сульфатиазоле при
механической обработке в планетарной мельнице.
4. Установлены основные закономерности поведения лекарственных веществ –
сульфатиазола, ибупрофена, индометацина, пироксикама, мелоксикама, бетулина,
диацетата бетулина – в смесях со вспомогательными веществами при механических
воздействиях. Механическая активация может приводить к образованию молекулярных
комплексов
лекарственных
образования
водородных
веществ
связей
со
вспомогательными
между
компонентами.
веществами
Показана
за
счет
возможность
использования механической активации для получения композитов, обладающих
повышенной скоростью растворения и эффективной растворимостью лекарственного
вещества.
5. Впервые установлено влияние криогенной механической обработки на физикохимические свойства смесей пироксикама и индометацина с поливинилпирролидоном
(ПВП). Полученные смеси ПВП с индометацином и, при большом содержании полимера,
с пироксикамом представляют собой стеклообразные растворы. Продемонстрировано
ингибирующее влияние ПВП на кристаллизацию аморфных лекарственных веществ в
криогенно измельченных смесях.
262
6. С помощью механохимических методов получены композиты лекарственных веществ –
пироксикама, мелоксикама, индометацина – с высокодисперсными неорганическими
оксидами: γ-Al2O3, MgO, SiO2. Определены оптимальные условия механической
обработки варьированием типа мельницы, соотношения компонентов и времени
обработки. Показано, что взаимодействие пироксикама с активными центрами
поверхности
оксидов
метастабильном
обеспечивает
состоянии,
стабилизацию
предотвращая
его
лекарственного
кристаллизацию
и
вещества
в
переход
из
цвиттерионного в исходное состояние. Полученные композиты характеризуются
контролируемым выделением лекарственных веществ в раствор.
7. Путем механической обработки смесей лекарственных веществ - пироксикама и
мелоксикама - с ферромагнитным гамма-оксидом железа получены композиты,
характеризующиеся замедленным выделением лекарственных веществ в раствор, что
можно рассматривать как способ получения магнитных композитов для адресной
доставки лекарственных средств.
8. На примере гибридных органо-неорганических механокомпозитов лекарственных
веществ с использованием различных полиморфных модификаций оксидов железа и
гидроксидов
алюминия
разной
дисперсности
показано,
что
скорость
выхода
лекарственных веществ в раствор и их концентрация в растворе зависят от морфологии и
свойств неорганических носителей, влияющих на взаимодействие компонентов в
композите.
9. Разработаны механохимические методы синтеза смешанных кристаллов мелоксикама с
карбоновыми кислотами. Показано, что предварительная механическая обработка играет
существенную роль для осуществления синтеза, а добавление небольших количеств
растворителя ускоряет процесс. На примере смешанных кристаллов мелоксикама с
адипиновой кислотой показано, что при варьировании жидкостей, добавляемых при
механической обработке, могут быть получены разные полиморфные модификации сокристаллов. Показано, что скорость растворения мелоксикама в случае смешанных
кристаллов с карбоновыми кислотами превышает скорость растворения исходной
субстанции.
10. На основе полученных результатов разработан общий методологический подход,
позволяющий с применением механохимических методов модифицировать реакционную
способность лекарственных веществ и получать системы лекарственных веществ со
вспомогательными веществами и дополнительными компонентами, характеризующиеся
контролируемой скоростью выделения активных фармацевтических ингредиентов в
раствор и концентрацией их в растворе.
263
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - арабиногалактан
АФИ – активный фармацевтический ингредиент
ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография
ГЖХ-МС – газо-жидкостная хроматография масс-спектрометрия
ГПМЦ – гидроксипропилметилцеллюлоза
ДАБ – диацетат бетулина
ДПБ – дипропионат бетулина
ДТА – дифференциальный термический анализ
ДСК – дифференциальная сканирующая калориметрия
ЛВ – лекарственное вещество
МА – механическая активация, механически активированный
МДСК – дифференциальная сканирующая калориметрия с модулированной температурой
МКЦ – микрокристаллическая целлюлоза
ММР - молекулярно-массовое распределение
НПВП – нестероидный противовоспалительный препарат
ПВП – поливинилпирролидон
ПЭГ – полиэтиленгликоль
ПЭО – полиэтиленоксид
ПП – полипропилен
ИКС – инфракрасная спектроскопия
ИКС НПВО – инфракрасная спектроскопия нарушенного полного внутреннего отражения
ПАВ – поверхностно-активное вещество
ПЭM – просвечивающая электронная микроскопия
РСА – рентгеноструктурный анализ
РФА – рентгенофазовый анализ
РФЭС – рентгенфотоэлектронная спектроскопия
СБК – система биофармацевтической классификации
СЭМ – сканирующая электронная микроскопия
ТГФ - тетрагидрофуран
ТДС – твёрдые дисперсные системы
ТСХ – тонкослойная хроматография
ЭСДО – электронная спектроскопия диффузного отражения
ЦД - циклодекстрин
264
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Болдырев, В.В. Механохимия и механическая активация твердых веществ / В.В. Болдырев //
Успехи химии. - 2006. - Т. 75, № 3. - С. 203-216.
2. Yamamoto, K. Dissolution rate and bioavailability of griseofulvin from a ground mixture with
microсrystalline cellulose / K. Yamamoto, M. Nakano, T. Arita, Y. Nakai // J. Pharmacokinet.
Biopharm. - 1974. - Vol. 2. - P. 487-493.
3. Hüttenrauch, R. Molekulargalenik als Grundlage moderner Arznelformung / R. Hüttenrauch //
Acta Pharm. Techn. - 1978. - Suppl. 6. - P. 55-127.
4. Merisko-Liversidge, E. Nanocrystals: Resolving pharmaceutical formulation issues associated with
poorly water-soluble compounds / E. Merisko-Liversidge // Particles. - Orlando, Florida, 2002. Paper No.45.
5. Leuner, C. Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions / C. Leuner, J.
Dressman // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2000. - Vol. 50. - P. 47-60.
6. Mohanachandran, P.S. Enhancement of solubility and dissolution rate: An overview / P.S.
Mohanachandran, P.G. Sindhumol, T.S. Kiran // Pharm. Glob. (Int. J. Comprehensive Pharm.). 2010. - Vol. 1, № 4. - P. 1-10.
7. Sekiguchi, K. Studies on absorption of eutectic mixture. I. A comparison of the behavior of
eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole in man / K. Sekiguchi, N. Obi //
Chem. Pharm. Bull. - 1961. - Vol. 9. - P. 866-872.
8. Serajuddin, A.T.M. Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: Early promises, subsequent
problems, and recent breakthroughs / A.T.M. Serajuddin // J. Pharm. Sci. - 1999. - Vol. 88, № 10. P. 1058-1066.
9. Shakhtshneider, T.P. Mechanochemical synthesis and mechanical activation of drugs / T.P.
Shakhtshneider, V.V. Boldyrev // Reactivity of Molecular Solids / ed. by E. Boldyreva,
V. Boldyrev. - N.Y.: John Wiley & Sons, LTD, 1999. - P. 271-311.
10. Schultheiss, N. Pharmaceutical cocrystals and their physicochemical properties / N. Schultheiss, A.
Newman // Cryst. Growth Des. - 2009. - Vol. 9, № 6. - P. 2950-2967.
11. Amidon, G.L. A theoretical bases for a Biopharmaceutics Drug classification: The correlation on in
vitro drug product dissolution and in vitro bioavailability / G.L. Amidon, H. Lennernäs, V.P. Shah,
J.R. Grison // Pharm. Res. - 1995. - Vol. 12. - P. 413-420.
12. Noyes, A.A. The rate of solution of solid substances in their own solutions / A.A. Noyes, W.R.
Whitney // J. Am. Chem. Soc. - 1897. - Vol. 19. - P. 930-934.
13. Water-Insoluble Drug Formulation / ed. by Rong Liu. - Boca Raton: CRC Press, 2008.
14. Tkáčová, K. First international conference on mechanochemistry: An introduction / K. Tkáčová //
265
First Intern. Conf. on Mechanochemistry : Proceed. - Košice, Slovakia, 1993. - Vol. 1. - P. 9-17.
15. Baláz, P. Mechanochemistry in Nanoscience and Minerals Engineering / P. Baláz. - Berlin:
Springer, 2008. - 413 p.
16. Baláz, P. Hallmarks of mechanochemistry: from nanoparticles to technology / P. Baláz, M.
Achimovičová, M. Baláz, P. Billik, Z. Cherkezova-Zheleva, J.M. Criado, F. Delogu, E. Dutkova,
E. Gaffet, F.J. Gotor, R. Kumar, I. Mitov, T. Rojac, M. Senna, A. Streletskii, K. WieczorekCiurowa // Chem. Soc. Rev. - 2013. - Vol. 42. - P. 7571-7637.
17. Boldyreva, E.V. Mechanochemistry and mechanical activation of solids. Part I. Properties of solids
under controlled mechanical action / E.V. Boldyreva, V.V. Boldyrev // Experimental and
Theoretical Studies in Modern Mechanochemistry / ed. by F. Delogu, G. Mulas. – Kerela (India):
Transworld Research Network, 2010. - P. 1-20.
18. Boldyrev, V.V. Mechanochemistry and mechanical activation of solids. Part II. Studies of the
effects on solid-state properties and reactivity produced by treatment in various mechanical devices
/ V.V. Boldyrev, E.V. Boldyreva // Experimental and Theoretical Studies in Modern
Mechanochemistry / ed. by F. Delogu, G. Mulas. – Kerela (India): Transworld Research Network,
2010. - P. 21-39.
19. Капустян, В.М. Полимеризация мономеров в твёрдой фазе в условиях высокого давления и
напряжений сдвига / В.М. Капустян, А.А. Жаров // ДАН СССР. - 1968. - Т. 179. - С. 627-633.
20. Жаров, А.А. Реакции полимеризации твёрдых мономеров при их деформации под высоким
давлением / А.А. Жаров // Успехи химии. - 1984. - Т. 53. - С. 236-238.
21. Hüttig, G.F. Zwischenzustande bei Reactionen im Fester Zustand und ihre Bedeutung fur die
Katalyse / Handbuch der Katalyse IV. - Wien: Springer Verlag, 1943. - P. 318-331.
22. Torkar, K. Zur Thermodynamik fester Stoffe / K. Torkar // Reactivity of Solids : Proceed. Fourth
Intern. Symp. on the Reactivity of Solids (Amsterdam, May 30th – June 4th, 1960) / ed. by J.H. de
Boer. - Amsterdam: Elsevier, 1961. - P. 400-408.
23. Рогинский, С.З. Теория приготовления катализаторов. Роль свободной энергии процесса
приготовления / С.З. Рогинский // Журн. физич. химии. - 1941. - Т. XV, Вып. 6. - С. 708-730.
24. Болдырев, В.В. О некоторых особенностях механизма реакций термического распада
твердых тел / В.В. Болдырев // Кинетика и катализ. - 1967. - Т. VIII. - С. - 1179-1191.
25. Бутягин, П.Ю. Разупорядочение структуры и механохимические реакции в твердых телах /
П.Ю. Бутягин // Успехи химии. - 1984. - Т. 53. - С. 1769-1781.
26. High-Pressure Crystallography / ed. by A. Katrusiak, P.F. McMillan. - Dordrecht: Kluwer, 2004.
27. Шахтшнейдер, Т.П. Сравнение анизотропии деформации кристаллических структур
парацетамола и фенацетина при гидростатическом сжатии / Т.П. Шахтшнейдер, Е.В.
Болдырева, М.А. Васильченко, Г. Ахсбахс, Г. Ухтман // Докл. Акад. наук. - 1998. - Т. 363, №
266
6. - С. 783-786.
28. Шахтшнейдер, Т.П. Анизотропия деформации кристаллических структур органических
молекулярных веществ при гидростатическом сжатии / Т.П. Шахтшнейдер, Е.В. Болдырева,
М.А. Васильченко, Г. Ахсбахс, Г. Ухтман // Журн. структур. химии. - 1999. - Т. 40, № 6. - С.
1140-1148.
29. Boldyreva, E.V. Anisotropic crystal structure distortion of the monoclinic polymorph of
acetaminophen at high hydrostatic pressures / E.V. Boldyreva, T.P. Shakhtshneider, M.A.
Vasilchenko, H. Ahsbahs, H. Uchtmann // Acta Cryst. B. - 2000. - Vol. 56, № 2. - P. 299-309.
30. Шахтшнейдер, Т.П. Измерение давления между алмазными наковальнями при ИКспектроскопических исследованиях / Т.П. Шахтшнейдер, Е.В. Болдырева, Г. Ахсбахс //
Журн. физич. химии. - 2000. - Т. 74, № 5. - С. 960-963.
31. Болдырева, Е.В. Влияние давления на кристаллы бензохинона - проявления слабых
межмолекулярных взаимодействий / Е.В. Болдырева, Т.П. Шахтшнейдер, Г. Ахсбахс // XVII
Менделеевский съезд по общей и прикладной химии : тез. докл. - Казань, 2003. - Т. 1. - С.
139.
32. Boldyreva, E.V. Distortion of crystal structures of some Co(III) ammine complexes / E.V.
Boldyreva, D.Y. Naumov, H. Ahsbahs // Acta Cryst. B. - 1998. - Vol. 54. - P. 798-808.
33. Binev, I.G. Experimental and ab initio MO studies on the IR spectra and structure of 4hydroxyacetanilide (paracetamol) and of its oxyanion and dianion / I.G. Binev, P. VassilevaBoyadjieva, Y.I. Binev // J. Mol. Struct. - 1998. - Vol. 447. - P. 235-246.
34. Дубинская, А.М. Превращения органических веществ под действием механических
напряжений / А.М. Дубинская // Успехи химии. - 1999. - Т. 68, № 8. - P. 708-724.
35. Дубинская, A.M. Механохимия лекарственных веществ / A.M. Дубинская // Хим.-фарм.
журн. - 1989. - Т. 23. - С. 755-763.
36. Colombo, I. Drug mechanochemical activation / I. Colombo, G. Grassi, M. Grassi // J. Pharm. Sci.
- 2009. - Vol. 98. - P. 3961-3986.
37. Brittain, H.G. Effects of mechanical processing on phase composition / H.G. Brittain // J. Pharm.
Sci. - 2002. - Vol. 91, № 7. - P. 1573-1580.
38. Friscic, T. Supramolecular concepts and new techniques in mechanochemistry: Cocrystals, cages,
rotaxanes, open metal-organic frameworks / T. Friscic // Chem. Soc. Rev. - 2012. - Vol. 41. - P.
3493-3510.
39. James, S.L. Mechanochemistry: opportunities for new and cleaner synthesis / S.L. James, C.
Adams, C. Bolm, D. Braga, P. Collier, T. Friscic, F. Grepioni, K.D.M. Harris, G. Hyett, W. Jones,
A. Krebs, J. Mack, L. Maini, A.G. Orpen, I.P. Parkin, W.C. Shearouse, J.W. Steed, D.C. Waddell //
Chem. Soc. Rev. - 2012. - Vol. 41, № 1. - P. 413-447.
267
40. Wang, Guan-Wu. Mechanochemical organic synthesis / Guan-Wu Wang // Chem. Soc. Rev. 2013. - Vol. 42. - P. 7668-7700.
41. Adamson, A.W. Physical Chemistry of Surfaces / A.W. Adamson, A.P. Gast. - New York: WileyInterscience Publications, 1997. - 804 p.
42. Grassi, M. Understanding drug release and absorption mechanisms: A physical and mathematical
approach / M. Grassi, G. Grassi, R. Lapasin, I. Colombo. - Boca Raton: CRC Press, 2007.
43. Grassi, M. Drug release from an ensemble of swellable crosslinked polymer particles / M. Grassi,
I. Colombo, R. Lapasin // J. Control. Rel. - 2000. - Vol. 68. - P. 97-113.
44. Grassi, M. Effect of milling time on release kinetics from co-ground drug polymer systems / M.
Grassi, N. Coceani, L. Magarotto, D. Ceschia // 2003 AAPS Annual Meeting and Exposition :
Proceed. - Salt lake City, 2003. - # M1201.
45. Hancock, B. Characteristics and significance of the amorphous state of pharmaceutical systems / B.
Hancock, G. Zografi // J. Pharm. Sci. - 1997. - Vol. 86. - P. 1-12.
46. Hancock, B.C. What is the true solubility advantage for amorphous pharmaceuticals? / B.C.
Hancock, M. Parks // Pharm. Res. - 2000. - Vol. 17. - P. 397-403.
47. Sheth, A.R. Mechanochromism of piroxicam accompanied by intermolecular proton transfer probed by
spectroscopic methods and solid-phase changes / A.R. Sheth, J.W. Lubach, E.J. Munson, F.X. Muller,
D.J.W. Grant // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127, № 18. - P. 6641- 6651.
48. Уракаев, Ф.Х. Механизм образования рентгеноаморфного состояния веществ при
механической обработке (на примере NaCl) / Ф.Х. Уракаев, В.В. Болдырев // Неорган.
материалы. - 1999. - Т. 35, № 3. - С. 377-381.
49. Lindemann, F.A. The calculation of molecular vibration frequencies / F.A. Lindemann // Z. Phys. 1910. - Vol. 11. - P. 609-612.
50. Tse, J.S. Mechanical instability in ice Ih. A mechanism for pressure-induced amorphization / J.S.
Tse // J. Chem. Phys. - 1992. - Vol. 96. - P. 5482-5487.
51. Fecht, H.J. Defect-induced melting and solid-state amorphization / H.J. Fecht // Nature. - 1992. Vol. 356. - P. 133-135.
52. Hockerfelt, M.H. Dry mixing transformed micro-particles of a drug from a highly crystalline to a
highly amorphous state / M.H. Hockerfelt, C. Nyström, G. Alderborn // Pharm. Dev. Technol. 2009. - Vol. 14, № 3. - P.233-239.
53. Black, D.B. Estimation of the degree of crystallinity in digoxin by X-ray and infrared methods /
D.B. Black, E G. Lovering // J. Pharm. Pharmacol. - 1977. - Vol. 29, № 11. - P. 684-687.
54. Nakagawa, H. The effects of grinding and drying on the solid state stability of sodium prasterone
sulfate / H. Nakagawa, Y. Takanashi, I. Sugimoto // Chem. Pharm. Bull. - 1982. - Vol. 30, № 1. P. 242-248.
268
55. Otsuka, M. Effect of grinding on the degree of crystallinity of cephalexin powder / M. Otsuka //
Chem. Pharm. Bull. - 1983. - Vol. 31, № 12. - P. 4489.
56. Otsuka, M. Effect of grinding on the crystallinity and chemical stability in the solid state of
cephalothin sodium / M. Otsuka // Int. J. Pharm. - 1990. - Vol. 62. - P. 65-73.
57. Boldyrev, V.V. Change of hypotensive effect of clonidine by mechanical treatment / V.V.
Boldyrev, A.L. Markel, A.Yu. Yagodin, A.V. Dushkin // La Riforma Medica. - 1990. - Vol. 105,
№ 3. - P. 49-53.
58. Hüttenrauch, R. Mechanical activation of pharmaceutical systems / R. Hüttenrauch, S. Fricke, P.
Zielke // Pharm. Res. - 1985. - Vol. 6. - P. 302–306.
59. Савицкая, А.В. Влияние измельчения сульфамонометоксина на его физико-химические
характеристики и химиотерапевтическую эффективность / А.В. Савицкая, Э.И. Хантимер,
Л.Г. Артёмова, М.Л. Езерский // Фармация. - 1990. - Т. 39, № 5. - С. 26-30.
60. Mosharraf, M. Apparent solubility of drugs in partially crystalline systems / M. Mosharraf, Ch.
Nyström // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2003. - Vol. 29, № 6. - P. 603-622.
61. Savolainen, M. Better understanding of dissolution behavior of amorphous drugs by in situ solidstate analysis using Raman spectroscopy / M. Savolainen, K. Kogermann, A. Heinz, J. Aaltonen,
L. Peltonen, C. Strachan, J. Yliruusi // Europ. J. Pharm. Biopharm. - 2009. - Vol. 71. - P. 71–79.
62. Elamin, A. Increased metastable solubility of milled griseofulvin, depending on the formation of a
disordered surface-structure / A. Elamin, C. Ahlneck, G. Alderborn, C. Nyström // Int. J. Pharm.
1994. - Vol. 111, № 2. - P.159-170.
63. Otsuka, M. Effect of grinding on the physicochemical properties of cephalexin powder / M.
Otsuka, N. Kaneniwa // Chem. Pharm. Bull. - 1984. - Vol. 32. - P. 1071-1079.
64. Crowley, K.J. Cryogenic grinding of indomethacin polymorphs and solvates : assessment of
amorphous phase formation and amorphous phase physical stability / K.J. Crowley, G. Zografi // J.
Pharm. Sci. - 2002. - Vol. 91. - P. 492-507.
65. Dunitz, J.D. Phase transitions in molecular crystals from a chemical viewpoint / J.D. Dunitz // Pure
Appl. Chem. - 1991. - V. 63, № 2. - P. 177-185.
66. Dunitz, J.D. Disappearing polymorphs / J.D. Dunitz, J. Bernstein // Acc. Chem. Res. - 1995. - Vol.
28. - P. 193-200.
67. Byrn, S.R. Solid State Chemistry of Drugs / S.R. Byrn. - N.Y.: Academic Press, 1982.
68. Bernstein, J. Polymorphism in drug design and delivery / J. Bernstein // Progress in Clinical &
Biological Research. - 1989. - Vol. 289. - P. 203-215.
69. Winter, G. Polymorphs and solvates of molecular solids in the pharmaceutical industry / G. Winter
// Reactivity of Molecular Solids / ed. by E. Boldyreva and V. Boldyrev. - England: John Wiley &
Sons, LTD, 1999. - P. 241-270.
269
70. Masumoto, T. Effect of environmental temperature on polymorphic transformation of
phenylbutazone during grinding / T. Masumoto, J-I. Ishikawa, N. Kaneniwa, M. Otsuka // Chem.
Pharm. Bull. - 1988. - Vol. 36. - P. 1074-1085.
71. Губская,
А.В.
Влияние
низкотемпературного
измельчения
на
морфологические,
структурные и термодинамические характеристики теофиллина и кортизона ацетата : дис.
… канд. физ.-мат. наук / А.В. Губская. - Харьков, 1993. - 147 c.
72. Chan, H.K. Polymorphic transformation of some drugs under compression / H.K. Chan, E. Doelker
// Drug Dev. Ind. Pharm. - 1985. - Vol. 11. - P. 315-332.
73. Otsuka, M. Effect of seed crystals on solid-state transformations of polymorphs of
chloramphenicol palmitate during grinding / M. Otsuka, N. Kaneniwa // J. Pharm. Sci. - 1983. Vol. 75. - P. 506-511.
74. Otsuka, M. Relation between polymorphic transformation pathway during grinding and the
physicochemical properties of bulk powders for pharmaceutical preparations / M. Otsuka, K.
Otsuka, N. Kaneniwa // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1994. - Vol. 20, № 9. - P.1649-1660.
75. Bauer-Brandi, A. Polymorphic transitions of cimetidine during manufacture of solid dosage forms /
A. Bauer-Brandi // Int. J. Pharm. - 1996. - Vol. 140. - P. 195-206.
76. Otsuka, M. Effect of environmental temperature on polymorphic solid-state transformation of
indomethacin during grinding / M. Otsuka, T. Masumoto, N. Kaneniwa // Chem. Pharm. Bull. 1986. - Vol. 34. - P. 1784-1793.
77. Masumoto, T. Effect of temperature and pressure during compression on the polymorphic
transformation and crushing strength of chlorpropamide tablets / T. Masumoto, N. Kaneniwa, S.
Higuchi, M. Otsuka // J. Pharm. Pharmacol. - 1991. - Vol. 43. - P. 74-78.
78. Buerger, M.J. Crystallographic aspects of phase transformations / M.J. Buerger // Phase
Transformations in Solids / ed. by R. Smoluchowski, J.E. Mayer, W.A. Weyl. - New York: John
Wiley & Sons, 1951. - P. 183-211.
79. Dunitz, J.D. Phase changes and chemical reactions in molecular crystals / J.D. Dunitz // Acta
Crystallogr. B. - 1995. - Vol. 51. - P. 619-631.
80. Hancock, B. Molecular mobility of amorphous pharmaceutical solids below their glass transition
temperatures / B. Hancock, S.L. Shamblin, G. Zografi // Pharm. Res. - 1995. - Vol. 12. - P. 799806.
81. Drebushchak, T.N. "Hedvall effect" in cryogrinding of molecular crystals. A case study of a
polymorphic transition in chlorpropamide / T.N. Drebushchak, A.A. Ogienko, E.V. Boldyreva //
CrystEngComm. - 2011. - Vol. 13, № 13. - P. 4405-4410.
82. Myrdal, P.B. Alteration of the solid state of the drug substances: Polymorphs, solvates, and
amorphous forms / P.B. Myrdal, M.J. Jozwiakowski // Water-Insoluble Drug Formulation / ed. by
270
R. Lui. - Boca Rato, Florida: CRC Press, 2000. - P. 531-565.
83. Ikekawa, A. Mechanochemical change in the solid state and the solubility of amobarbital / A.
Ikekawa, S. Hayakawa // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1981. - Vol. 54. - P. 2587- 2591.
84. Kaneniwa, N. Effect of grinding on the transformations of polymorphs of chloramphenicol
palmitate / N. Kaneniwa, M. Otsuka // Chem. Pharm. Bull. - 1985. - Vol. 33, № 4. - P. 1660-1668.
85. Otsuka, M. Isomerization of lactose in solid-state by mechanical stress during grinding / M.
Otsuka, H. Ohtani, N. Kaneniwa, S. Higuchi // J. Pharm. Pharmacol. - 1991. - Vol. 43. - P. 148153.
86. Chiou, W.L. Preparation and dissolution characteristics of several fast-release solid dispersions of
griseofulvin / W.L. Chiou, S. Riegelman // J. Pharm. Sci. - 1969. - Vol. 58. - P. 1505-1509.
87. Ikekava, A. Mechanism of mechanochemical stabilization of the amorphous state of low molecular
weight organic medicined and their solubilization / A. Ikekava // Fourth Japan-Russia Symposium
on Mechanochemistry : Proceed. - Nagoya, 1992. - P. 211-216.
88. Yoshioka, M. Inhibition of indomethacin crystallization in poly(vinylpyrrolidone) coprecipitates /
M. Yoshioka, B.C. Hancock, G. Zografi // J. Pharm. Sci. - 1995. - Vol. 84. - P. 983-986.
89. Matsumoto, T. Physical properties of solid molecular dispersions of indomethacin with
poly(vinylpyrrolidone) and poly(vinylpyrrolidone-co-vinylacetate) in relation to indomethacin
crystallization / T. Matsumoto, G. Zografi // Pharm. Res. - 1999. - Vol. 16. - P. 1722-1728.
90. Crowley, K.G. The effect of low concentrations of molecularly dispersed poly(vinylpyrrolidone)
on indomethacin crystallization from the amorphous state / K.G. Crowley, G. Zografi // Pharm.
Res. - 2003. - Vol. 20, № 9. - P. 1417–1422.
91. Willart, J.F. Formation of lactose-mannitol molecular alloys by solid state vitrification / J.F.
Willart, N. Descamps, V. Caron, F. Capet, F. Danède, M. Descamps // Solid State Comm. - 2006. Vol. 138. - P. 194-199.
92. Kaneniwa, N. Solubilization of amobarbital by mechanical treatment in the presence of diluents /
N. Kaneniwa, A. Ikekawa, M. Sumi // Chem. Pharm. Bull. - 1978. - Vol. 26. - P. 2744–2758.
93. Patent 2009/0028948 US. Nanoparticle composition and methods for synthesis thereof / F.M.T.
Payne, F. Meiser, A. Postma, R. Cammarano, F. Caruso, J. Williams, P. McСormick, A. Dodd /
January 29, 2009.
94. Boldyrev, V.V. Mechanochemistry and mechanical activation / V.V. Boldyrev // Materials Sci.
Forum. - 1996. - Vol. 225-227. - P. 511-519.
95. Kaneniwa, N. Solubilization of water-insoluble organic powders by ball-milling in the presence of
polyvinylpyrrolidone / N. Kaneniwa, A. Ikekawa // Chem. Pharm. Bull. - 1975. - Vol. 23, № 11. P. 2973-2986.
96. Болдырев, B.B. Химия твердого тела и механохимия в медицине / B.B. Болдырев // Новые
271
химические системы и процессы в медицине : материалы научно-практической
конференции. - Новосибирск: СибУПК, 2002. - С. 5-13.
97. Nakai, Y. Effects of grinding on physical and chemical properties of crystalline medicinals with
microcrystalline cellulose. I. Some physical properties of crystalline medicinals in ground mixtures
/ Y. Nakai, E. Fukuoka, S. Nakajima, K. Yamamoto // Chem. Pharm. Bull. - 1977. - Vol. 25, № 12.
- P. 3340-3346.
98. Nakai, Y. Effects of grinding on physical and chemical properties of crystalline medicinals with
microcrystalline cellulose. III. Infrared spectra of medicinals in ground mixtures / Y. Nakai, S.
Nakajima, K. Yamamoto, K. Terada, T. Konno // Chem. Pharm. Bull. - 1978. - Vol. 26, № 11. - P.
3419-3425.
99. Nakai, Y. Effects of grinding on physical and chemical properties of crystalline medicinals with
microcrystalline cellulose. IV. Comparison of the IR spectra of medicinals in the solid state and in
solution / Y. Nakai, S. Nakajima, K. Yamamoto, K. Terada, T. Konno // Chem. Pharm. Bull. 1980. - Vol. 28, № 2. - P. 652-656.
100.
Ikekawa, A. The effect of diluents on the mechanochemical change in the solid state of
amobarbital / A. Ikekawa, S. Hayakawa // Bull. Chem. Soc. Jap. - 1982. - Vol. 55. - P. 1261-1266.
101.
Ягодин, А.Ю. Механическая активация смеси клофелин-целлюлоза / А.Ю. Ягодин, В.В.
Болдырев // Изв. СО АН СССР. Сер. хим. наук. - 1989. - Вып. 2. - C. 40-43.
102.
Ягодин, А.Ю. Высвобождение кислоты ацетилсалициловой, клофелина и нозепама из
твёрдых дисперсий на основе целлюлозы / А.Ю. Ягодин, А.В. Душкин, В.В. Болдырев //
Фармация. - 1991. - № 3. - С. 69-71.
103.
Boldyrev, V.V. Change of hypotensive effect of clonidine by mechanical treatment / V.V.
Boldyrev, A.L. Markel, A.Yu. Yagodin, A.V. Dushkin // La Riforma Medica. - 1990. - Vol. 105,
№ 3. - P.49-53.
104.
Nakai, Y. The dispersed states of medicinal molecules in ground mixtures with - or -
cyclodextrin / Y. Nakai, K. Yamamoto, K. Terada, K. Akimoto // Chem. Pharm. Bull. - 1984. Vol. 32, № 2. - P. 685-691.
105.
Lin, S.-Y. The effect of mechanical grinding on the formation and crystallinity changes of the
inclusion complex of acetaminophen and -cyclodextrin / S.-Y. Lin, Ch.-S. Lee // J. Incl. Phenom.
Molec. Recognition in Chemistry. - 1989. - Vol. 7. - P. 477-485.
106.
Carli, F. / Int. Symp. on Controlled Release of Bioactive Materials : Proceed. - 1999. - Vol. 26.
- P.873.
107.
Sawayanagi, Y. Enhacement of dissolution properties of griseofulvin from ground mixtures
with chitin or chitosan / Y. Sawayanagi, N. Nambu, T. Nagai // Chem. Pharm. Bull. - 1982. - Vol.
30, № 12. - P. 4464-4467.
272
108.
Sawayanagi, Y. Dissolution properties and bioavailability of phenytoin from ground mixtures
with chitin or chitosan / Y. Sawayanagi, N. Nambu, T. Nagai // Chem. Pharm. Bull. - 1983. - Vol.
31, № 6. - P. 2064-2068.
109.
Sawayanagi, Y. Enhacement of dissolution properties of prednisolone from ground mixtures
with chitin or chitosan / Y. Sawayanagi, N. Nambu, T. Nagai // Chem. Pharm. Bull. - 1983. - Vol.
31, № 7. - P. 2507-4467.
110.
Дубинская,
А.М.
Повышение
скорости
растворения
гризеофульвина
путём
механического диспергирования с одновременным включением в полимерную матрицу /
А.М. Дубинская, Л.Д. Якушева, Е.Г. Аверьева // Хим.-фарм. журн. - 1988. - Т. 22. - С. 11251129.
111.
Бакакина, Г.С. Повышение биодоступности труднорастворимых лекарственных средств
на примере гризеофульвина I. Порошкообразные смеси гризеофульвина с полимерами / Г.С.
Бакакина, Г.П. Гайдукова, А.Е. Гуляев, М.Л. Езерский // Хим.-фарм. журн. - 1991. - Т.25, №
4. - С. 62-65.
112.
Kaneniwa, N. A decrease in crystallinity of amobarbital by mechanical treatment in the
presence of diluents / N. Kaneniwa, A. Ikekawa, M. Sumi // Chem. Pharm. Bull. - 1978. - Vol. 26,
№ 9. - P. 2734-2743.
113.
Ikekawa, A. The effect of diluents on the mechanochemical change in the solid state of
amobarbital / A. Ikekawa, S. Hayakawa // Bull. Chem. Soc. Jap. - 1982. - Vol. 55. - P. 1261-1266.
114.
Ikekawa, A. The solubility of ball-milled amobarbital and the stability of its amorphous state /
A. Ikekawa, S. Hayakawa // Bull. Chem. Soc. Jap. - 1982. - Vol. 55. - P. 3123-3128.
115.
Ikekawa, A. Mechanochemical change in the solid state of hexobarbital / A. Ikekawa, S.
Hayakawa // Bull. Chem. Soc. Jap. - 1983. - Vol. 56. - P. 3566-3570.
116.
Chiou, W.L. Pharmaceutical applications of solid dispersions / W.L. Chiou, S. Riegelman // J.
Pharm. Sci. - 1971. - Vol. 60. - P. 1281-1302.
117.
Craig, D.Q.M. The mechanism of drug release from solid dispersions in water-soluble
polymers / D.Q.M. Craig // Int. J. Pharm. - 2002. - Vol. 231. - P. 131-144.
118.
Ozeki, T. Application of the solid dispersion method to the controlled release of medicine. VIII.
Medicine release and viscosity of the hydrogel of a water-soluble polymer in the three-component
solid dispersion system / T. Ozeki, H. Yuasa, Y. Kanaya, K. Oishi // Chem. Pharm. Bull. - 1995. Vol. 43. - P. 1574-1579.
119.
Ohara, T. Dissolution mechanism of poorly water-soluble drug from extended release solid
dispersion system with ehylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose / T. Ohara, S. Kitamura,
S. Kitagawa, K. Terada // Int. J. Pharm. - 2005. - Vol. 302. - P. 95-102.
120.
Corrigan, O.I. Mechanisms of dissolution of fast release solid dispersions / O.I. Corrigan //
273
Drug Dev. Ind. Pharm. - 1985. - Vol. 11. - P. 697-724.
121.
Higuchi, W.I. Dissolution rates of polyphase mixtures / W.I. Higuchi, N.A. Mir, S.J. Desai // J.
Pharm. Sci. - 1965. - Vol. 54. - P. 1405-1410.
122.
Sjökwist, E. Physicochemical aspects of drug release. VI. Drug dissolution from solid
particulate dispersions and the importance of carrier and drug particle properties / E. Sjökwist, C.
Nyström // Int. J. Pharm. - 1991. - Vol. 69. - P. 53-62.
123.
Метелева, Е.С. Механохимическое получение и фармакологическая активность
водорастворимых комплексов арабиногалактана и лекарственных веществ / Е.С. Метелева,
А.В. Душкин, Т.Г. Толстикова, Г.А. Толстиков, Н.Э. Поляков, Е.Н. Медведева, Н.А.
Неверова, В.А. Бабкин // Изв. АН. Сер. хим. - 2008. - № 6. - С. 1274-1283.
124.
Mosharraf, M. The effect of dry mixing on the apparent solubility of hydrophobic, sparingly
soluble drugs / M. Mosharraf, Ch. Nyström // Europ. J. Pharm. Sci. - 1999. - Vol. 9. - P. 145-156.
125.
Nogami, N. Dissolution phenomena of organic medicinals involving simultaneous phase
changes / N. Nogami, T. Nagai, T. Yotsuyanagi // Chem. Pharm. Bull. - 1969. - Vol. 17. - P. 499509.
126.
Choy, J.H. 2-Dimensional inorganic nanoparticles with drug delivery and targeting functions /
J.H. Choy // First Int. Conf. on Multifunctional, Hybrid and Nanomaterials : abstr. - Tours, 2009. –
P. [AF1].
127.
Wahajuddin, A.S. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles: magnetic nanoplatforms as
drug carriers / A.S. Wahajuddin // Int. J. Nanomedicine. - 2012. - Vol. 7. - P. 3445-3471.
128.
Cate, A.T. Versatile drug delivery systems based on organic-inorganic hybrids / A.T. Cate, J.
Eversdijk, K.J. Bommel // First Int. Conf. on Multifunctional, Hybrid and Nanomaterials : abstr. Tours, 2009. – P. [A12].
129.
Patron, L. Synthesis and characterization of Cu(II), Zn(II), Cd(II) and Ln(III) piroxicam
coordination compounds / L. Patron, G. Marinescu, D.C. Culita, S. Nita, F. Tuna, N. Stanica //
First Int. Conf. on Multifunctional, Hybrid and Nanomaterials : abstr. - Tours, 2009. – P.
[A1.1.18].
130.
Kakiage, K. Chemical surface modification of nano-porous alumina membrane of
organosilicon compound for functional filter / K. Kakiage, M. Yamamura, T. Kyomen, M. Unno,
M. Hanaya // First Int. Conf. on Multifunctional, Hybrid and Nanomaterials : abstr. - Tours, 2009.
– P. [C1.1.33].
131.
Nakagami, H. Solid dispersions of indomethacin and griseofulvin in non-porous fumed silicon
dioxide, prepared by melting / H. Nakagami // Chem. Pharm. Bull. - 1991. - Vol. 39, № 9. - P. 24172421.
132.
Takeuchi, H. Solid dispersion particles of amorphous indomethacin with fine porous silica particles
274
by using spray-drying method / H. Takeuchi, S. Nagira, H. Yamamoto, Y. Kawashima // Int. J. Pharm. 2005. - Vol. 293, № 1-2. - P. 155-164.
133.
Heimink, J. Spray dried silica gels as carriers for drugs of low solubility / J. Heimink, P. Sieger,
H. Koller // First Int. Conf. on Multifunctional, Hybrid and Nanomaterials : abstr. - Tours, 2009. –
P. [C1.2.06].
134.
Watanabe, T. Solid state radical recombination and charge transfer across the boundary
between indomethacin and silica under mechanical stress / T. Watanabe, S. Hasegawa, N.
Wakiyama, F. Usui, A. Kusai, T. Isobe, M. Senna // J. Solid State Chem. – 2002. – Vol. 164, № 1.
– P. 27-33.
135.
Senna, M. Introduction of oxygen vacancies and fluorine into TiO2 nanoparticles by co-milling
with PTFE / M. Senna, V. Sepelak, J. Shi, B. Bauer, A. Feldhoff, V. Laporte, K.-D. Becker // J.
Solid State Chem. – 2012. – Vol. 187. – P. 51-57.
136.
Пат. 2451509 РФ. Противоопухолевый препарат / Е.С. Северин, Н.В. Гнучев, Е.А.
Воронцов, Н.В. Позднякова, Н.В. Гукасова, С.Е. Северин, А.В. Годованный.
137.
Lai, S.K. Rapid transport of large polymeric nanoparticles in fresh undiluted human mucus /
S.K. Lai, D.E. O’Hanlon, S. Harrold, S.T. Man, Y.-Y. Wang, R. Cone, J. Hanes // Proceed.
National Academy of Sciences of the USA. Applied Biological Sciences. - 2007. - Vol. 104, № 5. P. 1482–1487.
138.
Zhang, H. A magnetic organic–inorganic composite: synthesis and characterization of magnetic
5-aminosalicylic acid intercalated layered double hydroxides / H. Zhang, K. Zou, H. Sun, X. Duan
// J. Solid State Chem. - 2005. - Vol. 178. - P. 3485-3493.
139.
Pat. 1977/4001288 US. Magnetic organo-iron compounds / Howard S.G., Glenn W.K. //
January 04, 1977.
140.
Akbarzadeh, A. Preparation and in vitro evaluation of doxorubicin loaded Fe3O4 magnetic
nanoparticles modified with biocompatible copolymers / A. Akbarzadeh, H. Mikaeili, N.
Zarghami, R. Mohammad, A. Barkhordari, S. Davaran // Int. J. Nanomed. - 2012. - Vol. 7. - P.
511-526.
141.
Китайгородский, А.И. Смешанные кристаллы / А.И. Китайгородский. - М.: Наука,
Главная редакция физико-математической литературы, 1983. - 280 с.
142.
Stahly, G.P. Diversity in single- and multiple-component crystals. The search for and
prevalence of polymorphs and cocrystals / G.P. Stahly // Cryst. Growth Des. - 2007. - Vol. 7. - P.
1007–1026.
143.
Bhogala, B.R. Ternary and quaternary co-crystals of 1,3-cis,5-cis-cyclohexanetricarboxylic
acid and 4,4′-bipyridines / B.R. Bhogala, A. Nangia // New J. Chem. - 2008. - Vol. 32. - P. 800807.
275
144.
Childs, S.L. Cocrystals of piroxicam with carboxylic acids / S.L. Childs, K.I. Hardcastle //
Cryst. Growth Des. - 2007. - Vol. 7. - P. 1291-1304.
145.
Aakeroy, C.B. Building cocrystals with molecular sense and supramolecular sensibility / C.B.
Aakeroy, D.J. Salmon // CrystEngComm. - 2005. - Vol. 7. - P. 439-448.
146.
Bond, A.B. What is a co-crystal? / A.B. Bond // CrystEngComm. - 2007. - Vol. 9. - P. 833-834.
147.
Jones, W. Pharmaceutical co-crystals: An emerging approach to physical property enhancement
/ W. Jones, W.D. Motherwell, A.V. Trask // MRS Bull. - 2006. - Vol. 31. - P. 875-879.
148.
Vishweshwar, P. Pharmaceutical co-crystals / P. Vishweshwar, J.A. McMahon, J.A. Bis, M.J.
Zaworotko // J. Pharm. Sci. - 2006. - Vol. 95. - P. 499-516.
149.
Wilson, C.C. Migration of the proton in the strong O-H…O hydrogen bond in urea-phosphoric
acid (1/1) / C.C. Wilson // Acta Cryst. B. - 2001. - Vol. 57. - P. 435-439.
150.
Aakeroy, C.B. Cocrystal or salt: does it really matter? / C.B. Aakeroy, M.E. Fasulo, J. Desper //
Mol. Pharm. - 2007. - Vol. 4, № 3. - P. 317-322.
151.
Friscic, T. Benefits of cocrystallization in pharmaceutical materials science: an update / T.
Friscic, W. Jones // J. Pharm. Pharmacol. - 2010. - Vol. 62. - P. 1547-1559.
152.
Trask, A.V. An overview of pharmaceutical cocrystals as intellectual property / A.V. Trask //
Mol. Pharm. - 2007. - Vol. 4, № 3. - P. 301-309.
153.
Griesser, U.J. The effect of water vapor pressure on desolvation kinetics of caffeine 4/5-hydrate
/ U.J. Griesser, A. Burger // Int. J. Pharm. - 1995. - Vol. 120. - P. 83-93.
154.
Trask, A.V. Pharmaceutical cocrystallization: Engineering a remedy for caffeine hydration /
A.V. Trask, W.D.S. Motherwell, W. Jones // Cryst. Growth Des. - 2005. - Vol. 5. - P. 1013–1021.
155.
Trask, A.V. Physical stability enhancement of theophylline via co-crystallization / A.V. Trask,
W.D.S. Motherwell, W. Jones // Int. J. Pharm. - 2006. - Vol. 320. - P.114-123.
156.
Remenar, J.F. Crystal engineering of novel cocrystals of a triazole drug with 1,4-dicarboxylic
acids / J.F. Remenar, S.L. Morissette, M.L. Peterson, B. Moulton, J.M. MacPhee, H.R. Guzman, O.
Almarsson // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - Vol. 125. - P. 8456-8457.
157.
McNamara, D.P. Use of a glutaric acid cocrystal to improve oral bioavailability of a low
solubility API / D.P. McNamara, S.L. Childs, J. Giordano, A. Iarriccio, J. Cassidy, M.S. Shet, R.
Mannion, E. O’Donnell, A. Park // Pharm. Res. - 2006. - Vol. 23, № 8. - P. 1888-1897.
158.
Shiraki, K. Dissolution improvement and the mechanism of the improvement from
cocrystallization of poorly water-soluble compounds / K. Shiraki, N. Takata, R. Takano, Y.
Hayashi, K. Terada // Pharm. Res. - 2008. - Vol. 25, № 11. - P. 2581-2592.
159.
Qiao, N. Pharmaceutical cocrystals: An overview / N. Qiao, M. Li, W. Schlindwien, N. Malek,
A. Davies, G. Trappitt // Int. J. Pharm. - 2011. - Vol. 419. - P. 1-11.
160.
Fucke, K. How good are the crystallization methods for co-crystals - A comparative study of
276
piroxicam / K. Fucke, S. Myz, T. Shakhtshneider, E. Boldyreva, U. Griesser // New J. Chem. 2012. - Vol. 36, № 10. - P. 1969-1977.
161.
Maheshwari, C. Factors that influence the spontaneous formation of pharmaceutical cocrystals
by simply mixing solid reactants / C. Maheshwari, A. Jayasankar, N.A. Khan, G.E. Amidon, N.
Rodriguez-Hornedo // CrystEngComm. - 2009. - Vol. 11. - P. 493-500.
162.
Friscic, T. Recent advances in understanding the mechanism of cocrystal formation via
grinding / T. Friscic, W. Jones // Cryst. Growth Des. - 2009. - Vol. 9, № 3. - P. 1621-1637.
163.
Delory, A. The role of mechanochemistry and supramolecular design in the development of
pharmaceutical materials / A. Delory, T. Friscic, W. Jones // CrystEngComm. - 2012. - Vol. 14. P. 2350-2362.
164.
Chiarella, R.A. Making cocrystals - the utility of ternary phase diagrams / R.A. Chiarella, R.J.
Davey, M.L. Peterson // Cryst. Growth Des. - 2007. - Vol. 7. - P. 1223–1226.
165.
Karki, S. Powder X-ray diffraction as an emerging method to structurally characterize organic
solids / S. Karki, L. Fabian, T. Friscic, W. Jones // Org. Lett. - 2007. - Vol. 9. - P. 3133-3136.
166.
Braga, D. Solvent effect in a “solvent free” reaction / D. Braga, S.L. Giaffreda, F. Grepioni,
M.R. Chierotti, R. Gobetto, G. Palladino, M. Polito // CrystEngComm. - 2007. - Vol. 9. - P. 879881.
167.
Friscic, T. The role of solvent in mechanochemical and sonochemical cocrystal formation: a
solubility-based approach for predicting cocrystallisation outcome / T. Friscic, S.L. Childs, S.
Rizvi, W. Jones // CrystEngComm. - 2009. - Vol. 11. - P. 418-426.
168.
Weyna, D.R. Synthesis and structural characterization of cocrystals and pharmaceutical
cocrystals: Mechanochemistry vs slow evaporation from solution / D.R. Weyna, T. Shattock, P.
Vishweshwar, M.J. Zaworotko // Cryst. Growth Des. - 2009. - Vol. 9. - P. 1106-1123.
169.
Haisa, M. The monoclinic form of p-hydroxyacetanilide / M. Haisa, S. Kashino, R. Kawai, H.
Maeda // Acta Cryst. B. - 1976. - Vol. 32. - P. 1283-1285.
170.
Nath, B.S. Studies on paracetamol crystals produced by solvent change method of
crystallization / B.S. Nath, S.S. Khalil // Indian J. Pharm. Sci. - 1984. - Vol. 46, № 3. - P. 106-110.
171.
Sohn, Y.T. Study on the polymorphism of acetaminophen / Y.T. Sohn // J. Kor. Pharm. Sci. -
1990. - Vol. 20, № 2. - P. 97-1-4.
172.
Haisa, M. The orthorhombic form of p-hydroxyacetanilide / M. Haisa, S. Kashino, H. Maeda //
Acta Cryst. B. - 1974. - Vol. 30. - P. 2510-2512.
173.
Nichols, G. Physicochemical characterization of the orthorhombic polymorph of paracetamol
crystallized from solution / G. Nichols, S. Frampton // J. Pharm. Sci. - 1988. - Vol. 87, № 6. - P.
684-693.
174.
Di Martino, P. Preparation and physical characterization of forms II and III of paracetamol / P.
277
Di Martino, P. Conflant, M. Drache, J.-P. Huvenne, A.-M. Guyot–Hermann // J. Therm. Anal. 1997. - Vol. 48. - P. 447-458.
175.
Barra, J. Polymorphism of paracetamol. New advances / J. Barra, F. Kubel, E. Doelker // 3d
Symp. on Pharmacy and Thermal Analysis : abstr. - Ascona, 1997. - P. 2PO.
176.
Naumov, D.Yu. The monoclinic form of acetaminophen at the 150 K / D.Yu. Naumov, M.A.
Vasilchenko, J.A.K. Howard // Acta Crystallogr. C. - 1998. - Vol. 54. - P. 1283-1285.
177.
Perrin, M.A. Crystal structure determination of the elusive paracetamol Form III / M.A. Perrin,
M.A. Neumann, H. Elmaleh, L. Zaske // Chem. Commun. – 2009. - № 22. - P. 3181-3183.
178.
Espeau, P. Polymorphism of paracetamol: Relative stabilities of the monoclinic and
orthorhombic phases inferred from topological pressure-temperature and temperature-volume
phase diagrams / P. Espeau, R. Ceolin, J.L. Tamarit, M.A. Perrin, J.P. Gauchi, F. Leveiller // J.
Pharm. Sci. - 2005. - Vol. 94, № 3. - P. 524-539.
179.
Perlovich, G.L. Polymorphism of paracetamol / G.L. Perlovich, T.V. Volkova, A. Bauer-
Brandl // J. Therm. Anal. Calorim. - 2007. - Vol. 89, № 3. - P. 767-774.
180.
Di Martino, P. A new pure paracetamol for direct compression. The orthorhombic form / P. Di
Martino, A-M. Guyot–Hermann, P. Conflant, M. Drache, J-C. Guyot // Int. J. Pharm. - 1996. - Vol.
128. - P. 1-8.
181.
De Wet, F.N. A study of the changes during heating of paracetamol / F.N. De Wet, J.J. Gerber,
A.P. Lötter, J.G. van der Watt, T.G. Dekker // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1998. - Vol. 24, № 5. - P.
447-453.
182.
Drebushchak T.N., Boldyreva E.V. Variable temperature (100-360 K) single-crystal X-ray
diffraction study of the orthorhombic polymorph of paracetamol (p-hydroxyacetanilide) // Z.
Kristallogr. - 2004. - Vol. 219, № 8. - P. 506-512.
183.
Mikhailenko, M.A. Growth of large single crystals of the orthorhombic paracetamol / M.A.
Mikhailenko // J. Cryst. Growth. - 2004. - Vol. 265. - P. 616-618.
184.
Fosbinder R.J., Walter L.A. // J. Amer. Chem. Soc. - 1939. - Vol. 61. - P. 2032.
185.
Abu Bakar, M.R. Investigation of the riddle of sulfathiazole polymorphism / M.R. Abu Bakar,
Z.K. Nagy, C.D. Rielly, S.E. Dann // Int. J. Pharm. - 2011. - Vol. 414, № 1-2. - P. 86-103.
186.
Kruger, G.J. The crystal structures of polymorphs I and III of sulphathiazole / G.J. Kruger, G.
Gafner // Acta Crystallogr. B. - 1972. - Vol. 28. - P. 272-283.
187.
Hughes, D.S. A new polymorph of sulfathiazole / D.S. Hughes, M.B. Hursthouse, T. Threlfall,
S. Tavener // Acta Crystallogr. C. - 1999. - Vol. 55. - P. 1831-1833.
188.
Chan, F.Ch. Ab initio structure determination of sulfathiazole polymorph V from synchrotron
X-ray powder diffraction data / F.Ch. Chan, J. Anwar, R. Cernik, P. Barnes, R.M. Wilson // J.
Appl. Crystallogr. - 1999. - Vol. 32. - P. 436-441.
278
189.
Kruger, G.J. The crystal structure of sulfathiazole II / G.J. Kruger, G. Gafner // Acta
Crystallogr. B. - 1971. - Vol. 27. - P. 326-333.
190.
Lagas, M. The polymorphism of sulfathiazole / M. Lagas, C.F. Lerk // Int. J. Pharm. - 1981. -
Vol. 8. - P. 11-24.
191.
Бабилев, Ф.В. Полиморфизм норсульфазола / Ф.В. Бабилев, В.К. Бельский, Ю.А.
Симонов, А.П. Арзамасцев // Хим.-фарм. журнал. - 1987. - Т. 21. - С. 1275-1280.
192.
Apperley, D.C. Sulfathiazole polymorphism studied by magic-angle spinning NMR / D.C.
Apperley, R.A. Fletton, R.K. Harris, R.W. Lancaster, S. Tavener, T.L. Threlfall // J. Pharm. Sci. 1999. - Vol. 88, № 12. - P. 1275-1280.
193.
Zeitler, J.A. Characterization of temperature-induced phase transitions in five polymorphic
forms of sulfathiazole by terahertz pulsed spectroscopy and differential scanning calorimetry / J.A.
Zeitler, T.L. Threlfall, R.W. Lancaster // J. Pharm. Sci. - 2006. - Vol. 95. - P. 2486-2498.
194.
Blagden, N. Crystal chemistry and solvent effects in polymorphic systems: sulfathiazole / N.
Blagden, R.J. Davey, H.F. Lieberman, L. Williams, R. Payne, R. Roberts, R. Rowe, R. Docherty //
J. Chem. Soc., Faraday Trans. - 1998. - Vol. 94. - P. 1035-1044.
195.
Blagden, N. Polymorph selection: Challenges for the future? / N. Blagden, R.J. Davey // Cryst.
Growth Design. - 2003. - Vol. 3. - P. 873-885.
196.
Дребущак, Т.Н. Кристаллическая структура полиморфных модификаций сульфатиазола
в области температур 100-295 К: сравнительный анализ / Т.Н. Дребущак, Е.В. Болдырева,
М.А. Михайленко // Журн. структур. химии. - 2008. - Т. 49, № 1. - С. 900-100.
197.
Khoshkhoo, S. Crystallization of polymorphs: the effect of solvent / S. Khoshkhoo, J. Anwar //
J. Phys. D: Appl. Phys. - 1993. - Vol. 26. - P. 890-893.
198.
Kanke, M. Dissolution behavior of solid drugs / M. Kanke, K. Sekiguchi // Chem. Pharm. Bull.
- 1973. - Vol. 21. - P. 871-877.
199.
Sekiguchi, K. Size reducibility of sulfathiazole by heat transition and subsequent ball-milling /
K. Sekiguchi, K. Shirotani, H. Yuasa, E. Suzuki, F. Nakagawa // Chem. Pharm. Bull. - 1980. - Vol.
28. - P. 3203-3209.
200.
Simonelli, A.P. Dissolution rates of high energy polyvinylpyrrolidone (PVP) – sulfathiazole
coprecipitates / A.P. Simonelli, S.C. Metha, W.I. Higuchi // J. Pharm. Sci. - 1969. - Vol. 58. - P.
538-549.
201.
McConnell, J.F. 2-(4-Isobutylphenyl) propionic acid / J.F. McConnell // Cryst. Struct.
Commun. - 1974. - Vol. 3. - P. 73-75.
202.
Mohammad, A.D. Investigation of solid dispersion technique in improvement of
physicochemical characteristics of ibuprofen powder / A.D. Mohammad, T. Behzad // Iranian J.
Pharm. Sci. - 2007. - Vol. 3, № 2. - P. 69-76.
279
203.
Bogdanova, S. Interactions of poly(vinylpyrrolidone) with ibuprofen and naproxen:
experimental and modeling studies / S. Bogdanova, I. Pajeva, P. Nikolova, I. Tsakovska, B. Müller
// Pharm. Res. - 2005. - Vol. 22, № 5. - P. 806-815.
204.
Mohamed, M.S. Characteristics of dissolution ibuprofen polyethylene glycol 6000 solid
dispersions / M.S. Mohamed, F.S. Ghazy, M.A. Mahdy // Pharm. Indust. - 1985. - Vol. 47, № 12. P. 1293-1295.
205.
Mura, P. Preparation and dissolution characteristics of solid dispersions of ibuprofen in various
polyethylene glycols / P. Mura, A. Liguori, G. Bramanti // Farmaco. - 1987. - Vol. 42, № 6. - P.
149-156.
206.
Labuschagne, P.W. Supercritical CO2-assisted preparation of ibuprofen-loaded PEG-PVP
complexes / P.W. Labuschagne, S.G. Kazarian, R.E. Sadiku // J. Supercrit. Fluids. - 2011. - Vol.
57. - P. 190-197.
207.
Mura, P. Solid dispersions of ibuprofen in urea / P. Mura, A. Liquori, G. Bramanti // Farmaco. -
1986. - Vol. 41. - P. 377-388.
208.
Asgar, A. Preparation and evaluation of solid dispersions of ibuprofen / A. Asgar, S.N. Sharma
// Indian J. Pharm. Sci. - 1991. - Vol. 53. - P. 233-236.
209.
Chow, D.D. Characterization, dissolution and bioavailability in rats of ibuprofen - β-
cyclodextrin complex system / D.D. Chow, A.H. Karara // Int. J. Pharm. - 1986. - Vol. 28. - P. 95101.
210.
Ali, W. Stoichiometrically governed molecular interactions in drug: Poloxamer solid
dispersions / W. Ali, A.C. Williams, C.F. Rawlinson // Int. J. Pharm. - 2010. - Vol. 391, № 1-2. - P.
162-168.
211.
Lee, E.Y. Physicochemical property and release behavior of ibuprofen solid dispersion with
cellulose acetate prepared with various methods / E.Y. Lee, M.J. Oh, S. Kim, K.Y. Seong, Y.H.
Lee, S.J. Kim, H.S. She, D. Lee, G. Khang // Polymer Korea. - 2011. - Vol. 35, № 2. - P. 113118.
212.
Sahin, N.O. Characterization of ibuprofen solid dispersion part-I: DTA/TG analysis / N.O.
Sahin, H. Arslan, C. Erdogan // Asian J. Chem. - 2007. - Vol. 19, № 4. - P. 3185-3190.
213.
Iervolino, M. Penetration enhancement of ibuprofen from supersaturated solutions through
human skin / M. Iervolino, B. Cappello, S.L. Raghavan, J. Hadgraft // Int. J. Pharm. - 2001. - Vol.
212, № 1. - P. 131-141.
214.
Oh, I. Spectroscopic characterization of ibuprofen/2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin inclusion
complex / I. Oh, M.Y. Lee, Y.B. Lee, S.C. Shin, I. Park // Int. J. Pharm. - 1998. - Vol. 175, № 2. P. 215-223.
215.
Velasco, D. pH-sensitive polymer hydrogels derived from morpholine to prevent the
280
crystallization of ibuprofen / D. Velasco, Ch.B. Danoux, J.A. Redondo, C. Elvira, J. San Roman,
P.S. Wray, S.G. Kazarian // J. Controlled Release. - 2011. - Vol. 149, № 2. - P. 140-145.
216.
Nakayama, S. Rapid amorphization of molecular crystals by absorption of solvent molecules in
the presence of hydrophilic matrices / S. Nakayama, T. Watanabe, M. Senna // J. Alloys Comp. 2009. - Vol. 483, № 1-2. - P. 217-221.
217.
Slavin, P.A. Morphological evaluation of the γ-polymorph of indomethacin / P.A. Slavin, D.B.
Sheen, E.A. Shepherd, J.N. Sherwood, N. Feeder, R. Docherty, S. Milojevic // J. Crystal Growth. 2002. - Vol. 237. - P. 300-305.
218.
Kistenmacher, T.J. Crystal and molecular structure of an anti-inflammatory agent,
Indomethacin, 1-(p-chlorobanzoyl)-5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid / T.J. Kistenmacher,
R.E. Marsh // J. Am. Chem. Soc. - 1972. - Vol. 94. - P. 1340-1345.
219.
Andronis, V. Crystal nucleation and growth of indomethacin polymorphs from the amorphous
state / V. Andronis, G. Zografi // J. Non-crystalline Solids. - 2000. - Vol. 271. - P. 236-248.
220.
Taylor, L.S. Spectroscopic characterization of interaction between PVP and indomethacin in
amorphous molecular dispersions / L.S. Taylor, G. Zografi // Pharm. Res. - 1997. - Vol. 14. - P.
1691–1698.
221.
Legendre, B. Polymorphic and thermodynamic study of indomethacin / B. Legendre, Y.Y.
Feutelais // J. Therm. Anal. Calorim. - 2004. - Vol. 76. - P. 255-264.
222.
Fukuoka, E. Some physicochemical properties of glassy indomethacin / E. Fukuoka, M.
Makita, S. Yamamura // Chem. Pharm. Bull. - 1986. - Vol. 34. - P. 4314.
223.
Otsuka, M. A kinetic study of the crystallization process of noncrystalline indomethacin under
isotermal conditions / M. Otsuka, N. Kaneniwa // Chem. Pharm. Bull. - 1988. - Vol. 36. - P. 40264032.
224.
Savolainen, M. Screening for differences in the amorphous state of indomethacin using
multivariate visualization / M. Savolainen, A. Heinz, C. Strachan, K.C. Gordon, J. Yliruusi, T.
Rades, N. Sandler // Europ. J. Pharm. Sci. - 2007. - Vol. 30. - P.113.
225.
Marini, A. Drug-excipient compatibility studies by physico-chemical techniques; the case of
indomethacin / A. Marini, V. Berbenni, S. Moioli, G. Bruni, P. Cofrancesco, C. Margheritis, M.
Villa // J. Therm. Anal. Calorim. - 2003. - Vol. 73. - P. 529.
226.
Bates, S. Analysis of amorphous and nanocrystalline solids from their X-ray diffraction
patterns / S. Bates, G. Zografi, D. Engers, K. Morris, K. Crowley, A. Newman // Pharm. Res. 2006. - P. 2323-2333.
227.
Desprez, S. Transformation of glassy indomethacin induced by ball-milling / S. Desprez, M.
Descamps // J. Non-Crystalline Solids. - 2006. - Vol. 352. - P. 4480-4485.
228.
Fini, A. Raman and thermal analysis of indomethacin/PVP solid dispersion enteric
281
microparticles / A. Fini, C. Cavallari, F. Ospitali // Europ. J. Pharm. Biopharm. - 2008. - Vol. 70. P. 409-420.
229.
Ford, J. The properties of solid dispersions of indomethacin or phenylbutazone in polyethylene
glycol / J. Ford, A. Stewart, J. Dubois // Int. J. Pharm. - 1986. - Vol. 28. - P. 11–22.
230.
Fini, A. Ultrasound-compacted and spray-congealed indomethacin / polyethylene glycol
systems / A. Fini, L. Rodriguez, C. Cavallarib // Int. J. Pharm. - 2002. - Vol. 247. - P. 11-22.
231.
Foster, A. Investigation of drug / polymer interaction in glass solutions prepared by melt
extrusion / A. Foster, J. Hempenstall, T. Rades // The Internet Journal of Vibrational Spectroscopy.
2006. Vol. 5. http://www.ijvs.com/volume5/edition2/section3.html.
232.
Watanabe, T. Stability of amorphous indomethacin compounded with silica / T. Watanabe, N.
Wakiyama, F. Usui, M. Ikeda, T. Isobe, M. Senna // Int. J. Pharm. - 2001. - Vol. 226. - P. 81-91.
233.
Watanabe, T. Comparison between polyvinylpyrrolidone and silica nanoparticles as carriers for
indomethacin in solid dispersion / T. Watanabe, S. Hasegawa, N. Wakiyama, A. Kusai, M. Senna //
Int. J. Pharm. - 2003. - Vol. 250. - P. 283-286.
234.
Senna, M. Boundary-free nanocomposites - design, preparation and characterization via
controlled chemical interaction between dissimilar species / M. Senna // Mater. Sci. Eng. А. 2005. - Vol. 412, № 1-2. - P. 37-42.
235.
Bahl, D. Amorphization of indomethacin by co-grinding with neusilin US2: Amorphization
kinetics, physical stability and mechanism / D. Bahl, R.H. Bogner // Pharm. Res. - 2006. - Vol. 23,
№ 10. - P. 2317-2325.
236.
Mihalic, M. Piroxicam / M. Mihalic, H. Hofman, J. Kuftinec, B. Krile, V. Caplar, F. Kajfež, N.
Blazevic // Analytical Profiles of Drug Substances / ed. by Florey K. - Vol. 15. - Orlando, FL:
Academic Press, 1986. - P. 509–531.
237.
Verdina, A. Molecular analysis of the effects of Piroxicam and Cisplatin on mesothelioma cells
growth and viability / A. Verdina, I. Cardillo, A. Nebbioso, R. Galati, S. Menegozzo, L. Altucci,
A. Sacchi, A. Baldi // J. Translational Medicine. - 2008. - Vol. 6. - P. 27.
238.
Mihalic, M. Physico-chemical and analytical characteristics of piroxicam / M. Mihalic, H.
Hofman, F. Kajfež, J. Kuftinec // Acta Pharm. Jugosl. - 1982. - Vol. 32. - P. 13-20.
239.
Kojić-Prodić, B. Structure of the anti-inflammatory drug 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-
1λ6, 2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide (piroxicam) / B. Kojić-Prodić, Ž. Ružić-Toroš //
Acta Cryst. B. - 1982. - Vol. 38. - P. 2948-2951.
240.
Bordner, J. Piroxicam monohydrate: a zwitterionic form C15H13N3O4S H2O / J. Bordner, J.A.
Richards, P. Weeks, E.D. Whipple // Acta Cryst. C. - 1984. - Vol. 40. - P. 989-990.
241.
Kozjek, F. Physico-chemical properties and bioavailability of two crystal forms of piroxicam /
F. Kozjek, L. Golic, P. Zupet, E. Palka, P. Vodopivec, M. Japelj // Acta Pharm. Jugosl. - 1985. 282
Vol. 35. - P. 275-281.
242.
Reck, G. X-ray studies on piroxicam modifications / G. Reck, G. Dietz, G. Laban, W. Gunther,
G. Bannier, E. Hohne // Pharmazie. - 1988. - Vol. 43. - P. 477-481.
243.
Vrecer, F. Characterization of piroxicam crystal modifications / F. Vrecer, M. Vrbinc, A.
Meden // Int. J. Pharm. - 2003. - Vol. 256. - P. 3-15.
244.
Janik, M. Influence of solvent effect on polymorphism of 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide (piroxicam) / M. Janik, Z. Malarski, J. Mrozinski, J.
Wajcht, Z. Zborucki // J. Crystallogr. Spec. Res. - 1991. - Vol. 21. - P. 519-522.
245.
Sheth, A.R. Polymorphism in piroxicam / A.R. Sheth, S. Bates, F.X. Muller, D.J.W. Grant //
Cryst. Growth Des. - 2004. - Vol. 4. - P. 1091-1098.
246.
Santi, E. Vibrational spectra of the copper(II) and nickel(II) complexes of piroxicam / E. Santi,
M.H. Torre, E. Lremer, S.B. Etcheverry, E.J. Baran // Vibrational Spectroscopy. - 1993. - Vol. 5. P. 285-293.
247.
Ghan, G.A. Effect of compressional forces on piroxicam polymorphs / G.A. Ghan, J.K. Lalla //
J. Pharm. Pharmacol. - 1992. - Vol. 44, № 8. - P. 678-681.
248.
Sheth, A.R. Local structure in amorphous phases of piroxicam from powder X-ray
diffractometry / A.R. Sheth, S. Bates, F.X. Muller, D.J.W. Grant // Cryst. Growth & Design. 2005. - Vol. 5, № 2. - P. 571-578.
249.
Kogermann, K. X-ray powder diffractometry in combination with principal component - A tool
for monitoring solid state changes / K. Kogermann, P. Veski, J. Rantanen, K. Naelapää // Europ. J.
Pharm. Sci. – 2011. - Vol. 43. – P. 278-289; Naelapää, K. Polymorphic forms of piroxicam
influences the performance of amorphous material prepared by ball-milling / K. Naelapää, J.P.
Boetker, P. Veski, J. Rantanen, Th. Rades, K. Kogermann // Int. J. Pharm. – 2012. – Vol. 429. – P.
69-77.
250.
Herzfelt, С.D. Dissociation constant, solubilities and dissolution rates of some selected
nonsteroidal anti-inflammatories / С.D. Herzfelt, R. Kummel // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1983. Vol. 9. - P. 767-793.
251.
Tantishaiyakul, V. Properties of solid dispersions of piroxicam in polyvinylpyrrolidone K-30 /
V. Tantishaiyakul, N. Kaewnopparat, S. Ingkatawornwong // Int. J. Pharm. - 1996. - Vol. 143, № 1.
- P. 59-66.
252.
Tantishaiyakul, V. Properties of solid dispersions of piroxicam in polyvinylpyrrolidone / V.
Tantishaiyakul, N. Kaewnopparat, S. Ingkatawornwong // Int. J. Pharm. - 1999. - Vol. 181. - P.
143-151.
253.
Nageswara Rao, L. Formulation and in vitro dissolution rate studies on polyvinylpyrrolidone -
piroxicam solid dispersions / L. Nageswara Rao, K.K. Kumar, B.N. Nalluri // Int. J. Pharm.
283
Excipients. - 2000. - Vol. 2, № 3. - P. 220-224.
254.
Patel, D.M. Studies to enhance dissolution of piroxicam / D.M. Patel, R.R. Shah, P.D. Jogani //
Indian J. Pharm. Sci. - 2003. - Vol. 65, № 3. - P. 264-267.
255.
Kale, S.N. Solid dispersions of piroxicam using polyethylene glycol 6000 / S.N. Kale, V.R.
Gudsoorkar, J.S. Shete // Eastern Pharmacist. - 1993. - Vol. 36. - P. 125-127.
256.
Fernandez, M. Dissolution kinetics of piroxicam in solid dispersions with polyethylene glycol
4000 / M. Fernandez, M.V. Margarit, I.C. Rodriguez, A. Cerezo // Int. J. Pharm. - 1993. - Vol. 98,
№ 1-3. - P. 29-35.
257.
Pan, R.N. Enhancement of dissolution and bioavailability of piroxicam in solid dispersion
systems / R.N. Pan, J.H. Chen, R.R. Chen // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2000. - Vol. 26. - P. 989-994.
258.
Yu, Hang. Preparation and characterization of piroxicam / poloxamer solid dispersion prepared
by melting method and solvent method / Hang Yu, Myung-Kwan Chun, Hoo-Kyun Choi // J. Kor.
Pharm. Sci. - 2007. - Vol. 37, № 1. - P. 1-5.
259.
Fathy, M. Preparation and evaluation of piroxicam - pluronic solid dispersions / M. Fathy, M.
El-Badry // Bull. Pharm. Sci. - 2003. - Vol. 26, № 2. - P. 97-108; El-Badry, M. Properties of solid
dispersion of piroxicam in Pluronic F-98 / M. El-Badry, M. Fathy // J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2004. - Vol. 14, № 3. - P. 199-205.
260.
Valizadeh, H. Preparation and characterization of solid dispersions of piroxicam with
hydrophilic carriers / H. Valizadeh, P. Zakeri-Milani, M. Barzegar-Jalali, G. Mohammadi, M.-A.
Danesh-Bahreini, K. Adibkia, A. Nokhodchi // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2007. - Vol. 33, № 1. - P.
45-56.
261.
Pignatello, R. Preparation of solid dispersions of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with
acrylic polymers and studies on mechanisms of drug-polymer interactions / R. Pignatello, M.
Ferro, G. Puglisi // AAPS PharmSciTech. - 2002. - Vol. 3, № 2. – P. E10.
262.
Verma, M.M. Dissolution, bioavailability and ulcerogenic studies on piroxicam – nicotinamide
solid dispersion formulations / M.M. Verma, M.T. Kumar, J. Balasubramaniam, J.K. Pandit // Boll.
Chim. Farm. - 2003. - Vol. 142, № 3. - P. 119-124.
263.
Elkheshen, S.A. Enhancement of dissolution and bioavailability of piroxicam via solid
dispersion with phospholipids / S.A. Elkheshen, O.A. Sammour, M.H. Al-Shaboury, B.T. AlQuadeib // Bull. Fac. Pharm. Cairo Univ. - 2001. - Vol. 39. - P. 321-332.
264.
Karatas, A. Improved solubility and dissolution rate of piroxicam using gelucire 44/14 and
labrasol / A. Karatas, N. Yüksel, T. Baykara // Farmaco. - 2005. - Vol. 60, № 9. - P. 777-782.
265.
Pat. 2003/1020010072412 Korea. Solid dispersions containing poorly soluble drugs and
substituted cyclodextrin and pharmaceutical composition containing the same / Jang Si Yeong,
Song Jae Sin / May 27, 2003.
284
266.
Redenti, E. A study on the differentiation between amorphous piroxicam: -cyclodextrin
complex and a mixture of the two amorphous components / E. Redenti, T. Peveri, M. Zanol, P.
Ventura, G. Gnappi, A. Montenero // Int. J. Pharm. - 1996. - Vol. 129. - P. 289-294.
267.
Nagarsenker, M.S. Influence of hydroxypropyl -cyclodextrin on dissolution of piroxicam and
on irritation to stomach of rats upon oral administration / M.S. Nagarsenker, J.M. Musale // Indian
J. Pharm. Sci. - 1997. - Vol. 59, № 4. - P. 174-180.
268.
Vrecer, F. Study of the physical state of piroxicam deposited on SiO2 surface / F. Vrecer, J.
Kristl, S. Pecar // Cong. Int. Technol. Pharm. - 1993. - Vol. 6. - P. 398-407.
269.
Pat. 2009/0028948 US. Nanoparticle composition and methods for synthesis thereof / Payne T.,
Meiser F., Postma A., Cammarano R., Caruso F., Williams J., Mccormick P., Dodd A. / January
29, 2009.
270.
Koh, Ik-Bae. Enhanced dissolution rates of piroxicam from the ground mixtures with chitin and
chitosan / Ik-Bae Koh, Sang-Chul Shin, Yong-Bok Lee // Arch. Pharm. Res. – 1986. – Vol. 9, № 1.
– P. 55-61.
271.
Al-Hamidi, H. Effect of glucosamine HCl on dissolution and solid state behaviours of
piroxicam upon milling / H. Al-Hamidi, A.A. Edwards, D. Douroumis, K. Asare-Addo, A.M.
Nayebi, S. Reyhani-Rad, J. Mahmoudi, A. Nokhodchi // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. –
2013. – Vol. 103. – P. 189-199.
272.
Luger, P. Structure and physicochemical properties of meloxicam, a new NSAID / P. Luger, K.
Daneck, W. Engel, G. Trummlitz, K. Wagner // J. Pharm. Sci. - 1996. - Vol. 4. - P. 175-187.
273.
Inamdar, N. Solubility enhancement and development of dispersible tablet of meloxicam / N.
Inamdar, K. Bhise, S. Memon // Asian J. Pharm. - 2008. - № 4. - P. 128-132.
274.
Kumar, S.G.V. Preparation, characterization and in vitro dissolution studies of solid dispersion
of meloxicam with PEG 6000 / S.G.V. Kumar, D.N. Mishra // Yakugaku Zasshi – J. Pharm. Soc.
Japan. - 2006. - Vol. 126. - P. 657-664.
275.
Jafar, M. Enhancement of dissolution and antiinfammatory effect of meloxicam using solid
dispersions / M. Jafar, M.H.G. Dehgan, A. Shareef // Int. J. Appl. Pharm. - 2010. - Vol. 2. - P. 22–
27.
276.
Kürti, L. Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of
meloxicam nanoparticles / L. Kürti, A. Kukovecz, G. Kozma, R. Ambrus, M.A. Deli, P. SzaboRevesz // Powder Technology. - 2011. - Vol. 212. - P. 210–217.
277.
Ambrus, R. Investigation of preparation parameters to improve the dissolution of poorly water-
soluble meloxicam / R. Ambrus, P. Kocbek, J. Kristl, R. Sibanc, R. Rajko, P. Szabo-Revesz // Int.
J. Pharm. - 2009. - Vol. 381. - P. 153–159.
278.
Snor, W. Density functional calculations on meloxicam–β-cyclodextrin inclusion complexes /
285
W. Snor, E. Liedl, P. Weiss-Greiler, H. Viernstein, P. Wolschann // Int. J. Pharm. - 2009. - Vol.
381. - P. 146-152.
279.
Naidu, B. Physicochemical characterization and dissolution properties of meloxicam–
cyclodextrin binary systems / B. Naidu, K.P. Chowdary, K.V. Murthy, V. Satyanarayana, A.R.
Hayman, G. Becket // J. Pharm. Biomed. Analysis. - 2004. - Vol. 35. - P. 75-86.
280.
Baboota, S. Preparation and characterisation of meloxicam hydroxypropyl β-cyclodextrin
inclusion complex / S. Baboota, S.P. Agarwal // J. Inc. Phen. Macrocyclic Chem. - 2005. - Vol. 51.
- P. 219-224.
281.
Sharma, S. Adsorption of meloxicam on porous calcium silicate: characterization and tablet
formulation / S. Sharma, P. Sher, S. Badve, A.P. Pawar // AAPS Pharm. Sci. Tech. - 2005. - Vol. 6,
№ 4. - P. 618-25.
282.
Kinoshita, M. Improvement of solubility and oral bioavailability of a poorly water-soluble
drug, TAS-301, by its melt-adsorption on a porous calcium silicate / M. Kinoshita, K. Baba, A.
Nagayasu // J. Pharm. Sci. - 2002. - Vol. 91. - P. 362-370.
283.
Nassab, P.R. Physicochemical characterization of meloxicam – mannitol binary systems / P.R.
Nassab, R. Rajko, P. Szabo-Revesz // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2006. - Vol. 41. - P. 1191-1197.
284.
Ghareeb, M.M. Kneading technique for preparation of binary solid dispersion of meloxicam
with poloxamer 188 / M.M. Ghareeb, A.A. Abdulrasool, A.A. Hussein, M.I. Noordin // AAPS
Pharm. Sci. Tech. - 2009. - Vol. 10. - P. 1206-1215.
285.
Han, H.-K. Improved absorption of meloxicam via salt formation with ethanolamines / H.-K.
Han, H.-K. Choi // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2007. - Vol. 65. - P. 99-103.
286.
Кислицын, А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства,
применение / А.Н. Кислицын // Химия древесины. - 1994. - № 3. - С. 3-28.
287.
Толстиков, Г.А. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность / Г.А.
Толстиков, О.Б. Флехтер, Э.Э. Шульц, Л.А. Балтина, А.Г. Толстиков // Химия в интересах
устойчивого развития. - 2005. - № 13. - С. 1-30.
288.
Кузнецов, Б.Н. Совершенствование методов выделения, изучение состава и свойств
экстрактов березовой коры / Б.Н. Кузнецов, А.С. Кузнецова, В.А. Левданский, И.Г.
Судакова, О.Ф. Веселова // Химия в интересах устойчивого развития. - 2005. - № 13. - С.
391-400.
289.
Сымон, А.В. Синтез циклопропановых производных бетулиновой и бетулоновой кислот
и их противоопухолевая активность / А.В. Сымон, Н.Н. Веселова, А.П. Каплун, Н.К.
Власенкова, Г.А. Федорова, А.И. Лютик, Г.К. Герасимова, В.И. Швец // Биоорг. хим. - 2005.
- Т. 31, № 3. - С. 320-325.
290.
URL: http://en.wikipedia.org/wiki/Betulin.
286
291.
Hayek, E.W.H. A bicentennial of betulin / E.W.H. Hayek, U. Jordis, W. Moche, F. Sauter //
Phytochemistry. - 1989. - Vol. 28, № 9. - P. 2229-2242.
292.
Zhao, G. Solubilities of betulin in chloroform + methanol mixed solvents at T = (278.2, 288.2,
293.2, 298.2, 308.2 and 313.2) K / G. Zhao, W. Yan // Fluid Phase Equilibr. - 2008. - Vol. 267. - P.
79-82.
293.
Dan, C. Solubilities of betulin in fourteen organic solvents at different temperatures / C. Dan,
Z. Guoling, Y. Weidong // J. Chem. Eng. Dats. - 2007. - Vol. 52. - P. 1366-1368.
294.
Zhao, G. Experimental determination of solubilities of betulin in acetone+water and
ethanol+water mixed solvents at T = (278.2, 288.2, 298.2, 308.2, and 318.2) K / G. Zhao, W. Yan
// J. Chem. Eng. - 2007. - Vol. 52. - P. 2365-2367.
295.
Шон, Л.Б. Синтез бетулиновой кислоты из бетулина и исследование ее солюбилизации с
помощью липосом / Л.Б. Шон, А.П. Каплун, А.А. Шпилевский, Ю.С. Андия-Правдивый //
Биоорган. химия. - 1998. - Т. 24, № 10. - С. 787-793.
296.
Pat. 20020091091А1 US. Method and compositions for solubilization of pentacyclic triterpenes
/ A.C. Burman, R. Mukherjee, H. Bala, D. Khattar, Dabur // Опубл. 11.07.02.
297.
Пат. 2322091 РФ. Композиция биологически активных веществ и способ получения
нанодисперсии ее / А.П. Каплун, В.В. Балакшин, А.Н. Чистяков // Опубл. 20.04.08.
298.
Dehelean, C.A. Physico-chemical and molecular analysis of antitumoral pentacyclic triterpenes
in complexation with gamma-cyclodextrin / C.A. Dehelean, C. Soica, C. Peev, A.T. Gruia, E.
Seclaman // Revista de Chimie. - 2008. - Vol. 59, № 8. - P. 887-890.
299.
Falamas, A. Spectroscopic investigations of newly formed betulin-cyclodextrin guest-host type
complexes as potential anti skin cancer candidates / A. Falamas, S.C. Pinzaru, V. Chis, C.
Dehelean // J. Mol. Struct. - 2011. - Vol. 993, № 1-3. - P. 297-301.
300.
Falamas, A. Betulin and its natural resource as potential anticancer drug candidate seen by FT-
Raman and FT-IR spectroscopy / A. Falamas, S.C. Pinzaru, C.A. Dehelean, C.I. Peev, C. Soica // J.
Raman Spectros. - 2011. - Vol. 42, № 1. - P. 97-107.
301.
Wang, H.M. A comparison investigation on the solubilization of betulin and betulinic acid in
cyclodextrin derivatives / H.M. Wang, C.M. Soica, G. Wenz // Nat. Prod. Commun. - 2012. - Vol.
7, № 3. - P. 289-291.
302.
А.с. 1764296 СССР / А.С. Медведева, Л.П. Сафронова, А.И. Поскребышев, М.Г.
Воронков, А.С. Закс, Ю.И. Крюкова, Г.Ф. Мирошников, В.П. Юревич, А.Т. Вершинин //
Опубл. 1990; А.с. 2109738 СССР / А.С. Медведева, А.И. Поскребышев, Л.П. Сафронова,
М.Г. Воронков, Ю.И. Закс // Опубл. 1993.
303.
Пат. 2264411 РФ. Способ получения бетулина / С.А. Кузнецова, Б.Н. Кузнецов, А.Г.
Михайлов, В.А. Левданский // Опубл. 20.11.2005, Бюл. № 32.
287
304.
Пат. 2324700 РФ. Способ получения диацетата бетулинола / С.А. Кузнецова, Б.Н.
Кузнецов, Е.С. Редькина, В.А. Соколенко, Г.П. Скворцова // Опубл. 20.05.2008, Бюл. № 14.
305.
Михайленко, М.А. Получение и исследование физико-химических свойств сольватов
бетулина / М.А. Михайленко, М.Е. Брезгунова, Т.Н. Дребущак, С.А. Кузнецова, Т.П.
Шахтшнейдер, В.В. Болдырев // Химия растительного сырья. - 2010. - № 2. - С. 63-70.
306.
Drebushchak, V.A. Melting of orthorhombic betulin / V.A. Drebushchak, M.A. Mikhailenko,
T.P. Shakhtshneider, S.A. Kuznetsova // J. Therm. Anal. Calorim. - 2013. - Vol. 111. - P. 20052008.
307.
Пат. 2273646 РФ. Способ получения арабиногалактана / С.А. Кузнецова, Б.Н. Кузнецов, А.Г.
Михайлов, Г.П. Скворцова // Опубл. 10.04.2006, Бюл. № 10.
308.
А.с. 2117673 СССР / A.В. Иванов, O.Р. Гартман, A.В. Цветкова, E.Б. Полторацкая //
Опубл. 1996.
309.
Пат. 2203995 РФ. Способ получения микрокристаллической целлюлозы / В.Г. Данилов,
О.В. Яценкова, С.А. Кузнецова, Б.Н. Кузнецов // Опубл. 10.05.2003, Бюл. № 13.
310.
Петропавловский, Г.А. Микрокристаллическая целлюлоза / Г.А. Петропавловский, Н.Е.
Котельникова // Химия древесины. - 1979. - № 6. - C. 3-21.
311.
Яценко,
Д.А.
Фазовый
состав
и
структура
нанокристаллических
продуктов
твёрдофазного окислительного термолиза дигидрата оксалата железа / Д.А. Яценко, В.П.
Пахарукова, С.В. Цыбуля, А.А. Матвиенко, А.А. Сидельников // Журн. структур. химии. 2012. - Т. 52, № 3. - С. 554-562.
312.
Kul`ko, E.V. Acid-base properties of alumina prepared from a hydrated product of centrifugal
thermal activation of hydrargillite (CTA-product) / E.V. Kul`ko, A.S. Ivanova, A.A. Budneva,
E.A. Paukshtis // React. Kinet. Catal. Lett. - 2006. - Vol. 88, № 2. - P. 381-390.
313.
Ivanova, A.S. New binary systems Mg-M-O (M = Y, La, Ce): Synthesis and physico-chemical
characterization / A.S. Ivanova, B.L. Moroz, E.M. Moroz, Yu.V. Larichev, E.A. Paukshtis, V.I.
Bukhtiyarov // J. Solid State Chem. - 2005. - Vol. 178. - P. 3265-3274.
314.
Пат. 975068 РФ. Планетарная мельница / Е.Г. Авакумов, Ф.З. Поткин, О.И. Самарин //
Опубл. 1979.
315.
Weir, C.E. Single-crystal X-ray diffraction at high pressures / C.E. Weir, S. Block, G.J.
Piermarini // J. Res. Nat. Bur. Stand. - 1965. - Vol. 69. - C. P. 275.
316.
Forman, R.A. Pressure measurement made by the utilization of ruby sharp line luminescence /
R.A. Forman, G.J. Piermarini, J.D. Barnett, S. Block // Science. - 1972. - Vol. 176. - P. 284-285.
317.
Brüggemann, R. Computing Program complex ULM for X-ray crystallography / R.
Brüggemann, B. Müller, T. Debaerdemacker, G. Schmid, U.Thewalt. - Ulm: University of Ulm,
Germany, 1992.
288
318.
Stoe & Cie, WinXPOW, Stoe & Cie GmbH, Darmstadt (Germany), 2002.
319.
Sheldrick, G.M. A short history of SHELX / G.M. Sheldrick // Acta Cryst. A. - 2008. - Vol. 64.
- P. 112-122.
320.
Brown W., Henly D. // Makromol. Chem. - 1964. - Vol. 79. - P. 68.
321. Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств
по изучению сравнительной кинетики растворения твердых дозированных лекарственных
форм (утв. Росздравнадзором, 2010). - М.: ООО «Изд-во «Ремедиум»», 2010. - 28 с.
322. Шохин, И.Е. Определение равновесной биофармацевтической растворимости на примере
субстанции пироксикама / И.Е. Шохин, Г.Е. Раменская, Ю.И. Кулинич, Г.Ф. Василенко, К.С.
Давыдова // Биофарм. журнал. - 2011. - Т. 3, № 3. - С. 39-42.
323. Boldyreva, E.V. Effect of high pressure on the polymorphs of paracetamol / E.V. Boldyreva, T.P.
Shakhtshneider, H. Ahsbahs, H. Sowa, H. Uchtmann // J. Therm. Anal. Calorim. - 2002. - Vol. 68.
- P. 437-452.
324.
Boldyreva, E.V. The role of hydrogen bonds in the pressure-induced structural distortion of 4-
hydroxyacetanilide crystals / E.V. Boldyreva, T.P. Shakhtshneider, H. Ahsbahs, H. Uchtmann,
E.B. Burgina, V.P. Baltakhinov // Polish J. Chem. - 2002. - Vol. 76. - P. 1333-1346.
325.
Boldyreva, E.V. Variable-temperature and variable-pressure studies of small-molecule organic
crystals / E.V. Boldyreva, T.N. Drebushchak, T.P. Shakhtshneider, H. Sowa, H. Ahsbahs, S.V.
Goryainov, S.N. Ivashevskaya, E.N. Kolesnik, V.A. Drebushchak, E.B. Burgina // Arkivoc. - 2004.
- Part xii. - P. 128-155.
326.
Boldyreva, E.V. Pressure-induced phase transitions in organic molecular crystals: a
combination of X-ray single-crystal and powder diffraction, Raman and IR-spectroscopy / E.V.
Boldyreva, H. Sowa, H. Ahsbahs, S.V. Goryainov, V.V. Chernyshev, V.P. Dmitriev, Yu.V.
Seryotkin, E.N. Kolesnik, T.P. Shakhtshneider, S.N. Ivashevskaya, T.N. Drebushchak // J. Phys.
Conf. Ser. - 2008. - Vol. 121. - 022023.
327.
Katrusiak, A. High-pressure X-ray diffraction study of pentaerythritol / A. Katrusiak // Acta
Cryst. B. - 1995. - Vol. 51. - P. 873-879.
328.
Fabbiani, F.P.A. High-pressure recrystallisation - a route to new polymorphs and solvates /
F.P.A. Fabbiani, D.R. Allan, W.I.F. David, S.A. Moggach, S. Parsons, C.R. Pulham //
CrystEngCom. - 2004. - Vol. 6. - P. 504-511.
329.
Шахтшнейдер, Т.П. Фазовые превращения в норсульфазоле при механической
активации / Т.П. Шахтшнейдер, В.В. Болдырев // Сиб. хим. журн. - 1993. - Vol. 1. - P. 136141.
330.
Shakhtshneider, T.P. Phase transformation in sulfathiazole during mechanical activation / T.P.
Shakhtshneider, V.V. Boldyrev // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1993. - Vol. 19, № 16. - P. 2055-2067.
289
331.
Shakhtshneider, T.P. Phase transformation and stabilization of metastable states of molecular
crystals under mechanical activation / T.P. Shakhtshneider // Solid State Ionics. - 1997. - Vol. 101103. - P. 851-856.
332.
Lin, I.J. Review of the phase transformation and synthesis of inorganic solids obtained by
mechanical treatment (mechanochemical reactions) / I.J. Lin, S. Nadiv // Mater. Sci. Eng. - 1979. Vol. 39, № 2. - P. 193-203.
333.
Naeser G., Scholz I., Fiedler A. // Kolloid. Z. und Z. Polymere. - 1963. - Bd. 188, H. 2. - S.
147-152; Naeser G., Fiedler A. // Verfahrenstechnik Mainz. - 1972. - Vol. 6. - S. 299-305.
334.
Гольдберг, Е.Л. Колебательная неустойчивость "механохимического равновесия" / Е.Л.
Гольдберг, В.Л. Шапкин // Сиб. хим. журн. - 1991. - Вып. 6. - С. 120-127.
335.
Ройтбурд, А.Л. Различные кинетико-морфологические типы полиморфного превращения
в роданистом аммонии / А.Л. Ройтбурд, Э.В. Сафонов, Т.М. Сырицкая, А.В. Шалимова //
Кристаллография. - 1977. - Т. 22, Вып. 2. - С. 307-315.
336.
Summers, M.P. The influence of crystal form on the radial stress transmission characteristics of
pharmaceutical materials / M.P. Summers, R.P. Enever, J.E. Carless // J. Pharm. Pharmac. - 1976. Vol. 28. - P. 89-99.
337.
Shakhtshneider, T.P. Grinding of drugs with pharmaceutical excipients at cryogenic
temperatures. Part 1. Cryogenic grinding of piroxicam – polyvinylpyrrolidone mixtures / T.P.
Shakhtshneider, F. Danède, F. Capet, J.F. Willart, M. Descamps, S.A. Myz, E.V. Boldyreva, V.V.
Boldyrev // J. Therm. Anal. Calorim. - 2007. - Vol. 89, № 3. - P. 699-707.
338.
Шахтшнейдер, Т.П. Влияние криогенного измельчения на физико-химические свойства
пироксикама и его смесей с поливинилпирролидоном / Т.П. Шахтшнейдер, Ф. Данеде, Ф.
Капет, Ж.-Ф. Вилларт, M. Дескампс, С.А. Мызь, А.С. Медведева, В.В. Болдырев // Химия в
интересах устойчивого развития. - 2007. - № 2. Приложение. - С. 201-208.
339.
Forster, A. The potential of small-scale fusion experiments and the Gordon-Taylor equation to
predict the suitability of drug/polymer blends for melt extrusion / A. Forster, J. Hempenstall, I.
Tucker, T. Rades // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2001. - Vol. 27. - P. 549-560.
340.
Shakhtshneider, T.P. Grinding of drugs with pharmaceutical excipients at cryogenic
temperatures. Part 2. Cryogenic grinding of indomethacin - polyvinylpyrrolidone mixtures / T.P.
Shakhtshneider, F. Danède, F. Capet, J.F. Willart, M. Descamps, L. Paccou, E.V. Surov, E.V.
Boldyreva, V.V. Boldyrev // J. Therm. Anal. Calorim. - 2007. - Vol. 89, № 3. - P. 709-715.
341.
Шахтшнейдер, Т.П. Криогенное измельчение индометацина с поливинилпирролидоном /
Т.П. Шахтшнейдер, Ф. Данеде, Ф. Капет, Ж.-Ф. Вилларт, M. Дескампс, Е.В. Суров, В.В.
Болдырев // Химия в интересах устойчивого развития. - 2007. - № 2. Приложение. - С. 209214.
290
342.
Drebushchak, V.A. Thermoanalytical investigation of drug-excipient interaction. Part 1.
Piroxicam, cellulose and chitosan as starting materials / V.A. Drebushchak, T.P. Shakhtshneider,
S.A. Apenina, T.N. Drebushchak, A.S. Medvedeva, L.P. Safronova, V.V. Boldyrev // J. Therm.
Anal. Calorim. - 2006. - Vol. 84, № 3. - P. 643-649.
343.
Drebushchak, V.A. Thermoanalytical investigation of drug-excipient interaction. Part 2.
Activated mixtures of piroxicam with cellulose and chitosan / V.A. Drebushchak, T.P.
Shakhtshneider, S.A. Apenina, T.N. Drebushchak, A.S. Medvedeva, L.P. Safronova, V.V.
Boldyrev // J. Therm. Anal. Calorim. - 2006. - Vol. 86, № 2. - P. 303-309.
344.
Dyakonova, M.A. Solubilization of meloxicam by mechanochemical methods / M.A.
Dyakonova, T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldyrev, N.I. Kuleshova // Int. Conf. “Fundamental Bases
of Mechanochemical Technologies” : abstr. - Novosibirsk, Russia, 2009. - P. 205.
345.
Михайленко, М.А. Механохромизм индометацина в смесях с полимерами / М.А.
Михайленко, Т.П. Шахтшнейдер, А.А. Политов, Е.В. Суров, И.В. Дребущак, А.П. Федотов,
В.В. Болдырев // Химия в интересах устойчивого развития. - 2009. - Т. 17, № 4. - C. 407-415.
346.
Михайленко, М.A. Влияние механической обработки на свойства бетулина, диацетата
бетулина и их смеси с водорастворимыми полимерами / М.A. Михайленко, Т.П.
Шахтшнейдер, В.А. Дребущак, Г.П. Скворцова, С.А. Кузнецова, В.В. Болдырев // Химия
природных соединений. - 2011. - № 2. - C. 211–214.
347. Болдырев, В.В. Модификация электронного состояния индометацина при механической
активации / В.В. Болдырев, С.П. Габуда, И.В. Дребущак, М.А. Михайленко, Т.П.
Шахтшнейдер // Доклады Академии наук. - 2009. - Т. 427, № 2. - С. 207-210.
348.
Абрагам, А. Ядерный магнетизм / А. Абрагам - М.: Издатинлит, 1963. - 551 с.
349.
Bickelhaupt, F.M. Kohn-Sham density functional theory: Predicting & understanding chemistry
/ F.M. Bickelhaupt, E.J. Baerends // Rev. Comput. Chem. / ed. by Lipkowitz K.B., Boyd D.B. New York: Wiley-VCH, 2000. - V. 15. - P. 1-86.
350.
ADF2006.01. SCM, Theoretical Chemistry, Vrije Universiteit, Amsterdam, The Netherlands,
http://www.scm.com.
351.
Murdande, S.B. Solubility advantage of amorphous pharmaceuticals: I. A thermodynamic
analysis / S.B. Murdande, M.J. Pikal, R.M. Shanker, R.H. Bogner // J. Pharm. Sci. - 2010. – Vol.
99, № 3. – P. 1254-1264; Murdande, S.B. Solubility advantage of amorphous pharmaceuticals: II.
Application of quanitative thermodynamic relationshipsfor predicrion of solubility enhacement in
structurally diverse insoluble pharmaceuticals / S.B. Murdande, M.J. Pikal, R.M. Shanker, R.H.
Bogner // Pharm. Res. – 2010. – Vol. 27. – P. 2704-2714.
352.
Greco, K. Crystallization of amorphous indomethacin during dissolution: Effect of processing
and annealing / K. Greco, R. Bogner // Mol. Pharm. – 2010. - Vol. 7, № 5. - P. 1406-1418.
291
353.
Болдырев, В.В. Сухие технологические процессы, базирующиеся на химических
реакциях в твердой фазе. Сообщение I. Получение быстрорастворимых дисперсных форм
лекарственных веществ методом механической активации / В.В. Болдырев, Т.П.
Шахтшнейдер, Л.П. Бурлева, М.А. Васильченко, В.А. Северцев // Химия в интересах
устойчивого развития. - 1994. - Т. 2. - С. 1455-459.
354.
Shakhtshneider, T.P. Preparation of the disperse systems of sulfathiazole-polyvinylpirrolidone
by mechanical activation / T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldyrev, L.P. Burleva, V.A. Severtsev //
Drug Dev. Ind. Pharm. - 1994. - Vol. 20, № 6. - P. 1103-1114.
355.
Shakhtshneider, T.P. Mechanochemical preparation of drug-carrier solid dispersions / T.P.
Shakhtshneider, M.A. Vasilchenko, A.A. Politov, V.V. Boldyrev // J. Therm. Anal. - 1997. - Vol.
48. - P. 491-501.
356.
Белами, Л. Инфракрасные спектры сложных молекул / Л. Белами. - М.: Изд-во
иностранной л-ры, 1963. - 500 c.
357.
Шахтшнейдер,
Т.П.
Нанокомпозиты
лекарственных
веществ
с
полимерами
и
неорганическими оксидами / Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Мызь, M.A. Михайленко, А.С.
Медведева, В.В. Болдырев // Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины :
сб. трудов научно-практ. конф. с междун. участием. - Новосибирск: СибУПК, 2007. - Ч. 1. С. 150-157.
358.
Sekikawa, H. Inhibitory effect of polyvinylpyrrolidone on the crystallization of drugs / H.
Sekikawa, M. Nakano, T. Arita // Chem. Pharm. Bull. - 1978. - Vol. 26. - P. 118-126.
359.
Vasilchenko, M.A. The effect of mechanical treatment on the properties of piroxicam and the
formation of its complex with β-cyclodextrin / M.A. Vasilchenko, T.P. Shakhtshneider, V.V.
Boldyrev, A.S. Medvedeva, L.I. Safronova // Intern. Symp. on Metastable, Mechanically Alloyed
and Nanocrystalline Materials : abstr. - Michigan, USA, 2001. - P. 59.
360.
Redenti, E. Raman and solid state
13
C-NMR investigation of the structure of the 1 :1
amorphous piroxicam : β-cyclodextrin inclusion compound / E. Redenti, M. Zanol, P. Ventura, G.
Fronza, A. Comotti, P. Taddei, A. Bertoluzza // Biospectroscopy. - 1999. - Vol. 5. - P. 243-251.
361.
Corrigan, O.I. Retardation of polymeric carrier dissolution by dispersed drugs: factors
influencing the dissolution of solid dispersions containing polyethylene glycols / O.I. Corrigan //
Drug Dev. Ind. Pharm. - 1986. - Vol. 12. - P. 1777–1793.
362.
Shakhtshneider, T.P. The mechanochemical preparation of solid disperse systems of ibuprofen-
polyethylene glycol / T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldyrev, M.A. Vasilchenko, A.A. Politov // Int.
J. Pharm. - 1996. - Vol. 130. - P. 25-32.
363.
Gordon J.M., Tailor J.S. // J. Appl. Chem. - 1952. - Vol. 2. - P. 493.
364.
Shakhtshneider, T.P. Mechanochemistry and solubilization of drugs / T.P. Shakhtshneider, S.A.
292
Myz, M.A. Mikhailenko, M.A. Dyakonova, V.V Boldyrev // Frontiers in Mechanochemistry and
Mechanical Alloying / ed by R. Kumar, S. Srikanth, S.P. Mehrotra. – Jamshedpur (India): CSIRNational Metallurgical Laboratory, 2011. - P. 45-49.
365.
Шахтшнейдер,
Т.П.
Получение
нетоксичных
композитов
бетулина
с
поливинилпирролидоном и полиэтиленгликолем / Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Кузнецова, М.А.
Михайленко, Ю.Н. Маляр, Г.П. Скворцова, В.В. Болдырев // Журнал СФУ: Химия. - 2012. Т. 5, № 1. - С. 52-60.
366.
Пат. 2401118 РФ. Композиция бетулина с биосовместимыми носителями и способ ее
получения / М.A. Михайленко, Т.П. Шахтшнейдер, M.E. Брезгунова, С.А. Кузнецова, В.В.
Болдырев // Опубл. 10.10.2010, Бюл. № 28.
367.
Sugimoto, M. Improvement of dissolution characteristics and bioavailability of poorly water-
soluble drugs by novel cogrinding method using water-soluble polymer / M. Sugimoto, T.
Okagaki, S. Narisawa, Y. Koida, K. Nakajima // Int. J. Pharm. - 1998. - Vol. 160. - P. 11-19.
368. Shan, N. Mechanochemistry and co-crystal formation: effect of solvent on reaction kinetics / N.
Shan, F. Toda, W. Jones // Chem. Commun. - 2002. - P. 2372-2373.
369. Jayasankar, А. Mechanisms by which moisture generates cocrystals / А. Jayasankar, D.J. Good,
N. Rodriguez-Hornedo // Mol. Pharm. - 2007. - Vol. 3. - P. 360-372.
370. Шахтшнейдер, Т.П. Влияние механохимической обработки на физико-химические и
противоопухолевые свойства смесей диацетата бетулина с арабиногалактаном / Т.П.
Шахтшнейдер, С.А. Кузнецова, М.A. Михайленко, А.С. Замай, Ю.Н. Маляр, Т.Н. Замай,
В.В. Болдырев // Химия природных соединений. - 2013. - № 3. - С. 401-404.
371. Кузнецова, С.А. Механокомпозит диацетата бетулина и его противоопухолевая активность
/ С.А. Кузнецова, Т.П. Шахтшнейдер, М.A. Михайленко, Ю.Н. Маляр, А.С. Замай, В.В.
Болдырев // Журнал СФУ. Химия. - 2013. - Т. 6, № 2. - С. 92-202.
372. Душкин,
А.В.
Гель-хроматографическое
и
токсикологическое
исследование
механохимических превращений водорастворимых полисахаридов / А.В. Душкин, Е.С.
Метелева, Т.Г. Толстикова, А.В. Павлова, М.В. Хвостов // Хим.-фарм. журн. - 2012. - №7. С. 70-73.
373. Kuznetsova, S.A. Betulin composites and their antiulcer properties / S.A. Kuznetsova, M.A.
Mikhailenko, T.P. Shakhtshneider, Yu.N. Malyar, G.P. Skvortsova, O.F. Veselova, V.V. Boldyrev
// International Conference “Renewable Wood and Plant Resourses: Chemistry, Technology,
Pharmacology, Medicine”. Saint-Petersburg, June 21-24, 2011. - P. 118-119.
374. Шахтшнейдер, Т.П. Создание противоопухолевого средства на основе композитов
бетулина с полимерами / Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Кузнецова, М.А. Михайленко, Т.Н.
Замай, Ю.Н. Маляр, Г.П. Скворцова, В.В. Болдырев // V Всероссийская конференция с
293
международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии
растительного сырья» : тез. докл. - Барнаул, 2012. - С. 174-176.
375.
Кузнецова, С.А. Противоопухолевый эффект бетулина и его композитов / С.А.
Кузнецова, М.А. Михайленко, Т.П. Шахтшнейдер, Ю.Н. Маляр, О.Ф. Веселова, Т.Н. Замай,
В.В.
Болдырев
//
Сборник
статей
«Научно-практические
аспекты
модернизации
онкологической службы регионального уровня» : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с
междун. участием. - Красноярск, 2012. - С. 99-105.
376.
Иващенко, Г.Л. Механическая активация как способ получения композиций хитозана с
лекарственными веществами / Г.Л. Иващенко, Т.П. Шахтшнейдер, В.В. Болдырев, Н.Г.
Базарнова // Вестник СибГТУ. - 2001. - № 2. - С. 136–140.
377.
Ivashchenko, G.L. Effect of mechanical activation on the physicochemical properties of
piroxicam with chitosan / G.L. Ivashchenko, T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldyrev, N.G. Bazarnova,
A.S. Medvedeva, L.P. Safronova // Mend. Commun. - 2003. - № 1. - P. 3-5.
378.
Sanyakamdhorn, S. Encapsulation of antitumor drug doxorubicin and its analogue by chitosan
nanoparticles / S. Sanyakamdhorn, D. Agudelo, H.A. Tajmir-Riahi // Biomacromolecules. - 2013.
- Vol. 14, № 2. - P. 557-563.
379.
Иващенко, Г.Л. Механохимическое модифицирование хитина и хитозана в присутствии
пироксикама и монохлорацетата натрия : дис. …. канд. хим. наук / Г.Л. Иващенко. Барнаул, 2005. – 130 c.
380.
Болдырев, В.В. Разработка методов синтеза и модифицирования лекарственных веществ с
использованием нанотехнологий, в том числе, механохимических / В.В. Болдырев, Е.В.
Болдырева, Ю.И. Михайлов, Ю.М. Юхин, Б.Б. Бохонов, Т.П. Шахтшнейдер, М.А. Михайленко,
Т.Н. Дребущак, С.А. Мызь, Н.А. Туманов, Е.С. Найденко, А.С. Медведева, С.А. Кузнецова //
Фундаментальные науки – медицине : сб. тез. науч. конф. - Новосибирск, 2010. - C. 16.
381.
Мызь,
C.А.
Механохимическая
солюбилизация
пироксикама
с использованием
микрокристаллической целлюлозы, полученной способом каталитической делигнификации
опилок древесины осины / C.А. Мызь, Т.П. Шахтшнейдер, А.С. Медведева, В.В. Болдырев,
С.А. Кузнецова, Б.Н. Кузнецов, В.Г. Данилов, О.В. Яценкова // Химия в интересах
устойчивого развития. - 2007. - Т. 15, № 6. - С. 677-682.
382.
Ikekawa, A. Optical izomer effrect on the mechanochemical interaction of mandelic acid with
talc powder / A. Ikekawa, S. Hayakawa // Bull. Chem. Soc. Jap. - 1988. - Vol. 61. - P. 525-531.
383.
Dushkin, А.V. Aggregation processes in the reactivity of mechanically activated organic solids
/ А.V. Dushkin, Z.U. Rykova, T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldyrev // Int. J. Mechanochem. Mech.
Alloying. - 1994. - Vol. 1. - P. 48-55.
384.
Healy, A.M. The influence of excipient particle size, solubility and acid strength on the
294
dissolution of an acidic drug from two-component compacts / A.M. Healy, O.I. Corrigan // Int. J.
Pharm. - 1996. - Vol. 143. - P. 211-221.
385.
Boldyrev, V.V. On the mechanism of solubilization of drugs in the presence of poorly soluble
additives / V.V. Boldyrev, T.P. Shakhtshneider, S.A. Chizhik // Int. J. Pharm. - 2005. - Vol. 295,
№ 1-2. - P. 177-182.
386.
Чижик,
С.А.
Диффузионно-кинетическая
модель
совместного
растворения
взаимодействующих труднорастворимых веществ / С.А. Чижик, В.В. Болдырев, Т.П.
Шахтшнейдер // Журн. физич. химии. - 2007. - Т. 81, № 4. - С. 1-7.
387.
Mikhailenko, M.A. On the mechanism of mechanochemical synthesis of phthalylsulphathiazole
/ M.A. Mikhailenko, T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldyrev // J. Mater. Sci. - 2004. - Vol. 39, № 16. P. 5435-5439.
388.
Шахтшнейдер, Т.П. Нанокомпозиты пироксикама с неорганическими оксидами / Т.П.
Шахтшнейдер, С.А. Мызь, М.А. Михайленко, Т.Н. Дребущак, В.А. Дребущак, А.П.
Федотов, Ю.А. Чесалов, А.С. Медведева, В.В. Болдырев // Химия в интересах устойчивого
развития. - 2008. - Т. 16, № 4. - С. 465-472.
389.
Shakhtshneider, T.P. Mechanochemical synthesis of nanocomposites of drugs with inorganic
oxides / T.P. Shakhtshneider, S.A. Myz, M.A. Mikhailenko, T.N. Drebushchak, V.A.
Drebushchak, A.P. Fedotov, A.S. Medvedeva, V.V. Boldyrev // Mater. Manufact. Processes. 2009. - Vol. 24, № 10. - P. 1064-1071.
390.
Cini, R. Metal complexes of the antiinflammatory drug piroxicam / R. Cini, G. Giorgi, A.
Cinquatini, C. Rossi, M. Sabat // Inorg. Chem. - 1990. - Vol. 29. - P. 5197-5200.
391.
Taddey, P. Influence of environment on piroxicam polymorphism: Vibrational spectroscopic
study / P. Taddey, A. Torreggiani, R. Simoni // Biopolymers. - 2001. - Vol. 62. - P. 68-78.
392.
Дорофеев, В.Л. Инфракрсные спектры и строение молекул лекарственных веществ
группы фторхинолов / В.Л. Дорофеев // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 12. - С. 45-53.
393.
Низовский, А.И. Исследование методом РФЭС механохимически иммобилизованных на
поверхности оксида алюминия фармакологических субстанций / А.И. Низовский, А.В.
Калинкин, Т.П. Шахтшнейдер, М.А. Дьяконова, С.А. Мызь, Е.В. Болдырева, R. Kumar //
Журн. структурн. химии. - 2011. - Т. 52, Приложение. - C. 141-147.
394.
Shakhtshneider, T.P. Mechanochemical preparation of organic-inorganic hybrid materials of
drugs with inorganic oxides / T.P. Shakhtshneider, S.A. Myz, M.A. Dyakonova, V.V. Boldyrev,
E.V. Boldyreva, А.I. Nizovskii, А.V. Kalinkin, R. Kumar // Acta Phys. Polonica, А. - 2011. - Vol.
119, № 2. - P. 272-278.
395.
Gun’ko, V.M. Interaction of proteins and substituted aromatic drugs with highly disperse
oxides in aqueous suspensions / V.M. Gun’ko, N.N. Vlasova, L.P. Golovkova, N.G. Stukalina, I.I.
295
Gerashchenko, V.I. Zarko, V.A. Tischenko, E.V. Goncharuk, A.A. Chuiko // Colloid and Surfaces,
A. - 2000. - Vol. 167. - P. 229.
396.
Shakhtshneider, T.P. Mechanochemical preparation of organic-inorganic hybrid materials of
drugs / T.P. Shakhtshneider, S.A. Myz, A.I. Nizovskii, A.V. Kalinkin, E.V. Boldyreva, T.C. Alex,
R. Kumar // Int. Conf. on Mechanochemistry and Mechanical Alloying : abstr. – Herceg Novi,
Montenegro, 2011. - P. 63.
397.
Defazio, S. Synthesis, X-ray structural characterization and solution studies of metal complexes
containing the anti-inflammatory drugs meloxicam and tenoxicam / S. Defazio, R. Cini //
Polyhedron. - 2003. - Vol. 22, № 10. - P. 1355-1366.
398.
Shakhtshneider, T.P. Mechanochemical preparation of hybrid materials of drugs with inorganic
oxides and polymers / T.P. Shakhtshneider, S.A. Myz, E.V. Boldyreva, A.I. Nizovskii, R. Kumar //
12th International Conference on Pharmacy and Applied Physical Chemistry (PhandTA 12) : abstr.
– Graz (Austria), 2012. - P. 40.
399.
Phillips, E.M. Surfactant promoted crystal growth of micronized methylprednisolone in
trichloromonofluoromethane / E.M. Phillips, P.R. Byron // Int. J. Pharm. - 1994. - Vol. 110. – P. 919.
400.
Пат. 2421243 РФ. Способ получения магнитного композита на основе оксидов железа и
молекулярных кристаллов / В.П. Исупов, Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Мызь, В.В. Болдырев //
Опубл. 2011, Бюл. № 17.
401.
Давыдов, А.А. ИК-спектроскопия в химии поверхности окислов / А.А. Давыдов //
Новосибирск: Наука, 1984. - 245 с.
402.
Строение и свойства адсорбентов и катализаторов / под. ред. Линсена Б.Г. - М.: Мир,
1973. - 654 с.
403. Christofis, P. Mononuclear metal complexes with Piroxicam: Synthesis, structure and biological
activity / P. Christofis, M. Katsarou, A. Papakyriakou, Y. Sanakis, N. Katsaros, G. Psomas // J.
Inorg. Biochem. - 2005. – Vol. 99. – P. 2197-2210.
404. Defazio, S. Synthesis, X-ray structure and molecular modelling analysis of cobalt(II), nickel(II),
zinc(II) and cadmium(II) complexes of the widely used anti-inflammatory drug meloxicam / S.
Defazio, R. Cini // J. Chem. Soc. Dalton Trans. - 2002. – Vol. 9. - P. 1888-1897.
405.
Мызь, С.А. Механохимический синтез смешанных кристаллов мелоксикама с
карбоновыми кислотами / С.А. Мызь, Т.П. Шахтшнейдер, А.П. Федотов, Е.В. Болдырева,
В.В. Болдырев, Н.И. Кулешова // Mend. Comm. - 2009. - Vol. 19. - P. 272-274.
406.
Myz, S.A. Смешанные кристаллы мелоксикама с карбоновыми кислотами / S.A. Myz,
N.A. Tumanov, T.P. Shakhtshneider, E.V. Boldyreva // Изв. АН, Сер. хим. - 2012. - № 9. - C.
1782-1793.
296
407.
Cheney, M.L. Supramolecular architectures of meloxicam carboxylic acid cocrystals, a crystal
engineering case study / M.L. Cheney, D.R. Weyna, N. Shan, M. Hanna, L. Wojtas, M.J.
Zaworotko // Cryst. Growth Des. - 2010. - Vol. 10. - P. 4401-4413.
408.
Alhalaweh, A. 1:1 and 2:1 Urea-succinic acid cocrystals: Structural diversity, solution
chemistry, and thermodynamic stability / A. Alhalaweh, S. George, D. Boström, S.P. Velaga //
Cryst. Growth Des. - 2010. - Vol. 10, № 3. - P. 4847-4855.
409.
Thesh Babu P.R. Sathesh. Extended Hansen`s solubility approach: meloxicam in individual
solvents / Thesh Babu P.R. Sathesh, C.V.S. Subrahmanyam, J.T. Immasetty, R.M. Manalan, K.V.
Lliappan // Pak. J. Pharm. Sci. - 2007. - Vol. 20, № 4. - P. 311-316.
410.
Tumanov, N.A. Two new structures in the glycine-oxalic acid system / N.A. Tumanov, E.V.
Boldyreva, N.E. Shikina // Acta Cryst. C. - 2010. - Vol. 66. - P.279-283.
411.
Tumanov, I.A. Following the products of mechanochemical synthesis step after step / I.A.
Tumanov, A.F. Achkasov, E.V. Boldyreva, V.V. Boldyrev // CrystEngComm. - 2011. - Vol. 13. P. 2213-216.
412.
Fabiola,
G.F.
4Hydroxy2-methyl-
N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2H-1,2-benzothiazine-3-
carboxamide 1,1Dioxide / G.F. Fabiola, V. Pattabhi, S.G. Manjunatha, G.V. Rao, K. Nagarajan //
Acta Cryst. C. - 1998. - Vol. 54, № 12. - P. 2001-2003.
413.
Tumanov, N.A. Are meloxicam dimers really the structure-forming units in the 'meloxicam -
carboxylic acid' co-crystals family? Relation between crystal structures and dissolution behavior /
N.A. Tumanov, S.A. Myz, T.P. Shakhtshneider, E.V. Boldyreva // CrystEngComm. - 2012. - Vol.
14, № 1. - P. 305-313.
414.
Weyna, D.R. Improving solubility and pharmacokinetics of meloxicam via multiple-component
crystal formation / D.R. Weyna, M.L. Cheney, N. Shan, M. Hanna, M.J. Zaworotko, V. Sava, S.J.
Song, J.R. Sanchez-Ramos // Mol. Pharm. - 2012. - Vol. 9, № 7. - P. 2094-2102.
415.
Aakeroy, C.B. Using cocrystals to systematically modulate aqueous solubility and melting
behavior of an anticancer drug / C.B. Aakeroy, S. Forbes, J. Desper // J. Am. Chem. Soc. - 2009. Vol. 131. - P. 17048-17052.
416.
Государственная Фармакопея Российской Федерации. 12 изд., ч.1. - М.: Изд-во:
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2007. - 704 с.
297