Современный взгляд на функции витамина D в организме
реклама
Янковская Л.В. Гродненский государственный медицинский университет, Гродно, Беларусь Yankovskaya L.V. Grodno State Medical University, Grodno, Belarus Современный взгляд на функции витамина D в организме человека и заболевания, ассоциирующиеся с его дефицитом Modern view on the vitamin D function in the human body and on the diseases associated with its deficiency ______________________ Резюме __________________________________________________________________________ В статье представлен обзор литературы по витамину D. В обзоре отражены история открытия витамина D, его метаболизм и функции в организме с учетом данных современных исследований, классификация статуса витамина D по уровню 25(ОН)D, роль витамина D в развитии заболеваний фосфорно-кальциевого обмена, опухолей, болезней органов пищеварения, нервной системы, иммуно- и кардиоваскулярных заболеваний. Ключевые слова: витамин D и его функции; заболевания, ассоциирующиеся с дефицитом витамина D. ______________________ Resume __________________________________________________________________________ The article presents the literature review on vitamin D based on the modern research data. The review shows: history of the vitamin D discovery, its metabolism and function in the organism, classification of vitamin D status according the 25(OH)D level. It is also said about role of vitamin D in the development of calcium and phosohorous metaboloic diseases, tumors, diseases of the digestive system, nervous system, immune and cardiovascular diseases. Key words: Vitamin D and its functions, diseases associated with vitamin D deficiency. _________________________________________________________________________________________________ Исследования витамина D продолжаются с 30-х гг. прошлого столетия, но после обнаружения рецепторов к витамину D (VDR) открыто множество его новых функций в организме человека. В настоящее время дефицит витамина D идентифицирован как фактор риска не только развития патологии костно-мышечной системы, но и онкологических болезней (рак молочной, предстательной желез, колоректальный рак и др.), сердечно-сосудистых заболеваний, аутоиммунной патологии, некоторых инфекционных и гастроинтестинальных заболеваний [3, 7, 9, 25, 28]. 118 Обзоры и лекции Историческая справка История открытия витамина D начиналась в 1913 г., когда McCollum Е. и соавт. обнаружили в рыбьем жире «жирорастворимый фактор роста», который впоследствии был назван витамином D. Однако только в 1924 г. Гесс А. и Вейншток М. выделили витамин D (эргостерин) из растительного масла воздействием ультрафиолетовых лучей. Именно открытие витамина D позволило почти полностью покончить с рахитом, панацеей оказался рыбий жир. Признанием научных заслуг ученых стало присуждение Адольфу Виндаусу в 1928 г. Нобелевской премии по химии за цикл работ по выделению витамина D и установлению структуры растительных стеринов или стеролов [2, 3]. В 1953 г. Nicolaysen K. с соавт. сформулирована гипотеза о наличии в организме эндогенного фактора, активирующего процесс абсорбции кальция в кишечнике при снижении содержания этого элемента в костях. В 1966–1967 гг. установлено наличие в тканях полярных метаболитов витамина D3, обладающих более высокой биологической активностью, чем исходный витамин. В 1973 г. синтезирован высокоактивный аналог витамина D – альфакальцидол. Под руководством Holick M. в 1997 г. выделен активный метаболит витамина D3 – 1,25-дигидрокси-D3. Энтони Нормен справедливо заметил: «До сих пор вся история витамина D сводилась к изучению механизмов регуляции усвоения кальция и фосфора в костях. Но в последнее время мы обнаружили рецепторы (Simpson R., 1983 г.), реагирующие на витамин D во множестве других тканей нашего организма. И теперь мы можем утверждать, что этот витамин участвует также в производстве инсулина, в регуляции иммунной и сердечно-сосудистой систем, развитии мускулатуры». Структура и метаболизм витамина D «Витамин D» – собирательный термин, которым называют эргокальциферол – D2 и холекальциферол – D3 – близкие по химической структуре соединения (рис. 1, 2), относящиеся к жирорастворимым витаминам. Эргокальциферол – D2, поступая в организм с пищей, включается в хиломикроны и транспортируется лимфатической системой в венозный кровоток, проходя аналогичные с холекальциферолом этапы метаболизма. К продуктам питания, богатым эргокальциферолом, относят ры- Рис. 1. Холекальциферол «Рецепт» № 2 (88), 2013 Рис. 2. Эргокальциферол 119 Современный взгляд на функции витамина D в организме человека и заболевания, ассоциирующиеся с его дефицитом Следует помнить, что количество образованного 25(OH)D3 пропорционально количеству субстрата, и его биологическая активность низкая. бий жир (в частности, в 100 г жира лосося содержится 400 МЕ витамина), печень животных (до 50 ME), яичный желток (25 ME), говядину (13 ME), кукурузное масло (9 ME), сливочное масло (до 35 ME), коровье молоко (0,3–4 ME на 100 мл). С пищей может поступать 10–20% от суточной потребности в витамине D, которая в физиологических условиях варьируется от 400 МЕ у детей до 800 МЕ у пожилых людей [1], поэтому даже при полноценной диете потребность организма в витамине D за счет пищевых продуктов не может быть полностью обеспечена. Холекальциферол – витамин D3 образуется в мальпигиевом слое эпидермиса кожи из 7-дегидрохолестерина в ходе неферментативной, зависимой от ультрафиолетового света (290–315 нм длина волн) реакции фотолиза. Активность процесса находится в прямой зависимости от интенсивности облучения и в обратной – от степени пигментации кожи. Когда все тело подвергается воздействию солнечных лучей в дозе, вызывающей легкую эритему, содержание витамина D3 в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 МЕ витамина D3 [21]. При этом концентрация 25(ОН)D3 может достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на обмен кальция. С возрастом содержание 7-дегидрохолестерина в эпидермисе снижается, соответственно синтез витамина D3 уменьшается, и после 65 лет он может снижаться более чем в 4 раза [2, 3]. В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин D-связывающим белком и из кровотока поглощается печенью до 70%, а часть поступает в жировые клетки, где формируется депо витамина D. Схема метаболизма витамина D представлена на рис. 3. Превращение витамина D в его первый активный метаболит 25(OH)D3 (кальцидиол) происходит в гепатоцитах с помощью фермента 25-гидроксилазы (CYP3A4). В исследованиях последних лет по идентификации ферментов, осуществляющих реакции гидроксилирования витамина D3 до 25(OH)D3, установлено, что задействованы также изоферменты цитохрома P-450: CYP2C9 и CYP2D6 [31]. Образовавшийся 25(OH)D3 является главным циркулирующим метаболитом, период жизни которого около 3 недель, и по его концентрации можно судить об обеспеченности организма витамином D. С помощью транспортных белков 25(OH)D3 переносится в почки, где в проксимальных канальцах под действием ферментов 1α-гидроксилазы и 24-гидроксилазы превращается в гормонально активные соедине- CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, в печени 25-гидроксилаза Витамин D3 CYP27A1 в почечных канальцах 1α-гидроксилаза 25(OH)D3 1,25(OH)2D3 24,25(OH)2D3 CYP27B1 Рис. 3. Схема метаболизма витамина D 120 VDR Обзоры и лекции ния – 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол, D-гормон) и 24,25-дигидроксихолекальциферол (секакальцифедиол). По последним данным способностью синтезировать метаболиты витамина D3 обладают клетки многих органов и тканей [9]. Обусловлено это тем, что 25(ОН)D3 конвертируется в 1,25(ОН)2D3 с помощью изофермента цитохрома Р-450 CYP27A1 и митохондриального энзима CYP27В1, который находится не только в клетках проксимальных почечных канальцев, но и в других клетках организма – иммунных, эпителиальных, костной ткани, паратиреоидных желез [14]. Активность CYP27В1 в клетках проксимальных почечных канальцев регулируется паратиреоидным гормоном (ПТГ). На концентрацию ПТГ в свою очередь по механизму обратной связи влияет как уровень самого активного метаболита витамина D3, так и концентрация ионизированного кальция в плазме крови [22]. Мишенью активных метаболитов витамина D3 являются рецепторы витамина D3 (VDR), которые, располагаясь более чем в 30 органах и тканях организма, обеспечивают его плейотропный эффект (табл. 1). Являясь жирорастворимым, витамин D депонируется в адипоцитах подкожножировой клетчатки. Это депо холекальциферола организм использует в течение зимы, когда его синтез снижен. При накоплении значительного количества витамина D образование его активных форм будет уменьшаться: активность ферментов, которые регулируют этот процесс, ингибируется самим витамином. При ожирении холекальциферол депонируется в более глубоких слоях подкожно-жировой клетчатки, что затрудняет его биодоступность [20]. Статус витамина D по уровню 25(ОН)D Для оценки статуса витамина D определяют в сыворотке крови наиболее стабильную его форму – 25(ОН)D3. На сегодняшний день наибольшую популярность по количественным критериям статуса витамина D получила классификация, предложенная Holick M.F. (2009 г.), где оптимальный для здоровья уровень 25(ОН)D3 – выше 30 нг/мл (75 нмоль/л) или 30–60 нг/мл; недостаточность витамина D – 21–29 нг/мл (50–75 нмоль/л); дефицит витамина D – менее 20 нг/мл (менее 50 нмоль/л) [22]. Интоксикация витамином D может быть при уровне 25(ОН)D3 в Таблица 1 Рецепторы витамина D Локализация Кишечник Остеобласты Остеокласты Функция Абсорбция минералов (кальция) Костеобразование и минерализация Костная резорбция Дифференцировка кератоцитов Кожа Рост и восстановление волос Репродуктивная система Овариальная/тестикулярная функция Иммунная система Иммунологический контроль Ренин-ангиотензиновая Контроль объема крови система Мозг «Рецепт» № 2 (88), 2013 Ментальная функция Патология Мальабсорбция кальция Остеопороз, остеомаляция, остеодистрофия Аллопеция Бесплодие Аутоиммунные болезни Артериальная гипертензия Когнитивные нарушения, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, Альцгеймера 121 Современный взгляд на функции витамина D в организме человека и заболевания, ассоциирующиеся с его дефицитом крови выше 150–200 нг/мл (375–500 нмоль/л). Дебаты о пороговых значениях витамина D продолжаются, и некоторые исследователи оценивают дефицит витамина D при значениях ниже 37,5 нмоль/л или ниже 25 нмоль/л с учетом результатов исследований по возникновению сердечно-сосудистых заболеваний, смертности и т.д. Функции витамина D В последние годы сформировано представление о витамине D как D-гормоне, обеспечивающем эффект на генном и негенном уровне [6, 8, 34, 36]. На генном уровне его активные метаболиты связываются со специфическими рецепторными белками. Гормон-рецепторный комплекс взаимодействует с хроматином, благодаря чему избирательно стимулируется транскрипция ДНК, приводящая к биосинтезу новых молекул мРНК и трансляции соответствующих белков, которые участвуют в физиологическом ответе. Регуляция фосфорно-кальциевого обмена – одна из основных и наиболее изученных функций, реализация которой происходит главным образом на уровне трех органов-мишеней – кишечника, почек и скелетной системы [1, 2]. Кальцитриол вместе с ПТГ и кальцитонином традиционно объединяют в группу кальций-регулирующих гормонов, важной функцией которых является поддержание в плазме крови физиологического уровня кальция за счет как прямого, так и опосредованного влияния на органы-мишени [1, 2, 10, 29]. Различные биологически активные формы витамина D принимают участие в регуляции одних и тех же процессов кальциевого метаболизма в разных его звеньях. В кишечнике кальцитриол регулирует абсорбцию поступающего с пищей кальция и фосфора – процесс, почти полностью зависящий от действия этого гормона, а 24,25-дигидроксихолекальциферол ответствен за транспорт минеральных компонентов в клетки костной ткани и повышает чувствительность клеток к кальцитриолу. В почках он наряду с другими кальциемическими гормонами регулирует реабсорбцию кальция в петле Генле. Регуляция костного ремоделирования с участием витамина D3 происходит как непосредственно, так и опосредованно. Кальцитриол, с одной стороны, стимулирует активность остеобластов, способствуя Снижение продукции формированию костной структуры и заживлению микропереломов, витамина D3 ведет что повышает прочность и плотность костной ткани [10, 29], с другой, – к нарушению увеличивает активность и число остеокластов. Однако остеокласты не нормального имеют рецепторов витамина D3 и поэтому являются объектом его нефункционирования прямых эффектов. Кроме того, опосредованное действие D-гормона нервно-мышечного происходит за счет активации местных пептидных биологически активаппарата, так как ных факторов, образующихся в костной ткани [8]. Действует кальцитрипроведение импульсов ол на стадии остеокластогенеза. Он стимулирует созревание и диффес двигательных ренцировку клеток – предшественниц остеокластов и их превращение нервов на в моноциты, а также регулирует дифференцировку остеокластов за счет поперечнополосатую механизмов, в которых участвуют другие клетки костной ткани – остеомускулатуру бласты, имеющие рецепторы витамина D [8]. и сократимость Дефицит витамина D вносит свою лепту в нарушение двигательной последней является активности пожилых пациентов, координацию движений и, как следкальцийзависимым ствие, повышает риск падения [3]. Сила проксимальных мышц увелипроцессом [3, 8]. чивается параллельно с увеличением уровня 25(ОН)D в плазме крови 122 Обзоры и лекции с 4 до 16 нг/мл (с 10 до 40 нмоль/л) и далее (до 100 нмоль/л ). Прием витамина D в дозе 700–800 МЕ по сравнению с кальцием или плацебо снижает риск падений на 22%, а чтобы предотвратить одно падение, необходимо пролечить 15 пациентов (NN=15) [10, 15, 17]. Влияние витамина D на иммунную систему Эффект витамина D и его активных метаболитов в отношении иммунной системы обычно реализуется главным образом на уровне клеток – лимфоцитов и моноцитов/макрофагов [7, 9, 12, 34]. Макрофаги и эпителиальные клетки имеют CYP27В1 и VDR, что при наличии субстрата – 25(ОН)D – может приводить к синтезу 1,25(ОН)2D [7, 9]. В клетках в очаге воспаления отмечается локальное повышение концентрации активных метаболитов витамина D, что имеет выраженный защитный характер. Так, при туберкулезе кальцитриол подавляет размножение микобактерий и ускоряет созревание альвеолярных макрофагов; при перитоните, активируя макрофаги, он способствует очистке очага воспаления [7]. Витамин D и его метаболиты оказывают супрессивное действие на адаптивную иммунную систему, что играет важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний [8, 9, 34]. В настоящее время предупреждение этих заболеваний связывают с ингибирующей способностью кальцитриола в отношении Th1 и Th17. В частности, кальцитриол ингибирует пролиферацию клеток, синтез иммуноглобулинов и замедляет дифференцировку предшественников В-клеток в плазматические клетки, ингибирует пролиферацию Т-хелперов (Th1), способных синтезировать интерферон-α и интерлейкин (IL)-2. Вместе с тем супрессия адаптивной иммунной системы может приводить к снижению иммунного надзора и ответа на инфекционные агенты. Интересны данные Ginde et al., согласно которым при уровне 25(OH)D в плазме крови выше 30 нг/мл острые респираторные заболевания верхних дыхательных путей встречаются достоверно реже, чем при значениях 25(OH)D<10 нг/мл. Витамин D и опухоли В настоящее время установлена обратная связь уровня 25(OH)D и ряда онкологических заболеваний: рака молочной железы, прямой кишки, яичников, простаты, желудка, мочевого пузыря, пищевода, почек, легких, поджелудочной железы, матки, миеломы, лимфом [37]. Например, по данным эпидемиологического анализа, установлена обратная связь между уровнем 25(ОН)D и риском колоректального рака: снижение риска вдвое при концентрации 25(ОН)D > 80 нмоль/л, а повышение сывороточного уровня витамина D позволит ежегодно предупредить 49 000 новых случаев колоректального рака [18, 35]. Повышение уровня 25(OH)D в плазме до значений 30–50 нг/мл позволит уменьшить риск возникновения рака молочной железы на 30–50% у женщин в постменопаузе, рака яичников на 20–25%, рака эндометрия на 35%. Получены данные, что витамин D играет протекторную роль в отношении панкреатического рака и рака прямой кишки [32, 37]. Витамин D и болезни органов пищеварения Витамин D и его рецепторы участвуют в регуляции интестинального гомеостаза, проницаемости кишечной стенки, бактериальной колони«Рецепт» № 2 (88), 2013 123 Современный взгляд на функции витамина D в организме человека и заболевания, ассоциирующиеся с его дефицитом зации комменсалами, патогенной инвазии, секреции противомикробных пептидов [5, 25, 33]. У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, болезнью Крона, язвенным колитом выявлено снижение уровня витамина D [4, 33] и рецепторов [4, 35]. По данным экспериментальных исследований, 1,25(OH)2D снижает риск интестинального воспаления, стимулирует миграцию эпителиальных клеток, возможно, участвует в регуляции заживления повреждений [11, 12, 25]. Витамин D и кардиоваскулярные болезни В настоящее время в научных кругах предполагают, что дефицит витамина D может быть вовлечен в развитие атеросклероза, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. Крупное (18 225 мужчин) проспективное (10 лет наблюдения) исследование «случай – контроль» выполнено в Америке. Низкий уровень в крови 25(OH)D ассоциировался с высоким относительным риском инфаркта миокарда по сравнению с теми, у кого содержание 25(OH)D в крови было достаточным [19]. Повышение уровня 25(OH)D в крови 30–60 нг/мл позволит снизить риск инфаркта миокарда у мужчин на 30–50% [22] и риск облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей на 80% [20, 37]. Данные третьего National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-III) у 13 331 участников, показали, что систолическое и пульсовое артериальное давление обратно пропорционально и достоверно коррелировали с уровнем 25(OH)D. Эти результаты были подтверждены и анализом подгрупп, в которых связанное с возрастом увеличение систолического артериального давления было значительно ниже у лиц с достаточным уровнем витамина D [23]. Чтобы улучшить статус по витамину D, следует увеличить его прием с пищей (в т.ч. производить фортификацию пищи витамином D), ежедневно подставлять лицо и руки солнцу с экспозицией, по крайней мере, 30 мин (С). 124 Витамин D и болезни нервной системы В настоящее время опубликован ряд работ, в которых показана взаимосвязь низкого уровня витамина D с развитием депрессии, шизофрении, сезонно-эмоциональной лабильности, когнитивными нарушениями, рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера [21]. Проспективное исследование с включением более 7 млн военнослужащих США (одна и более проб сывороток, содержащихся в хранилище МО США) по заболеваемости РС на основе анализа медицинских записей и базы данных армии и флота по оформлению инвалидности на основании критериев Позера показало, что у участников моложе 20 лет со средней концентрацией 25(ОН)D ≥100 нмоль/л (40 нг/мл) обнаружили 91%-е снижение риска развития рассеянного склероза в сравнении с теми, у кого 25(ОН)D≤100 нмоль/л (ОР=0,09, 95%-й ДИ 0,01–0,78, р=0,03). Таким образом, установленная в настоящее время многогранность функций витамина D, с одной стороны, и наличие целого ряда заболеваний, ассоциирующихся с его дефицитом в организме, с другой стороны, требуют скринингового и целенаправленного обследования населения на содержание витамина D в плазме крови с его последующей коррекцией. Рекомендации Institute of Medicine (IOM) по ежедневному поступлению витамина D для лиц разного возраста представлено в табл. 2. Поскольку Республика Беларусь находится в географической зоне с дефицитом солнечных дней большую часть года, показан дополнитель- Обзоры и лекции Таблица 2 Рекомендуемое Institute of Medicine (IOM) ежедневное потребление витамина D для лиц разного возраста 0–6 месяцев 6 месяцев – 12 лет 1–18 лет 19–50 лет 51–70 лет 71 и выше лет Беременные Кормящие Адекватное потребление [МЕ (μg)/день] 200 (5) 200 (5) 200 (5) 200 (5) 400 (10) 600 (15) 200 (5) 200 (5) Среднесуточное потребление [МЕ/день] 400–1,000 400–1,000 1,000–2,000 1,500–2,000 1,500–2,000 1,500–2,000 1,500–2,000 1,50–2,000 Безопасный максимальный уровень [МЕ (μg)/день] 2,000 2,000 5,000 10,000 10,000 10,000 10,000 10,000 ный прием препаратов холекальциферола, или витамина D3. Водный раствор холекальциферола может применяться как у детей грудного возраста, так и у взрослых и пожилых лиц, при этом он в 5 раз быстрее всасывается из желудочно-кишечного тракта, а его концентрация в печени в 7 раз выше, в отличие от масляных аналогов и активных метаболитов витамина D. При приеме холекальциферола не требуется контроля уровня кальция, фосфора и ПТГ в сыворотке крови. По рекомендациям Holick M.F., чтобы восполнить недостаточность/дефицит витамина D в организме, необходимо достичь оптимального уровня 25(ОН)D 30–60 ng/ml (75–150 nmol/l) в плазме крови; при этом минимально эффективный уровень 25(ОН)D – 20 ng/ml (50 nmol/l). Оценку 25(ОН)D в сыворотке крови необходимо проводить спустя 3–6 месяцев терапии. ЛИТЕРАТУРА 1. Беневоленская, Л.И. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / под общ. ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 176 с. 2. Риггз, Б.Л., Мелтон, Л.Дж. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. Пер с англ. – М. – СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ»: «Невский диалект», 2000. – 560 с. 3. Шварц, Г.Я. Витамин D и D-гормон. – М.: Анахарсис, 2005. – 152 с. 4. Abnet C. et al. Circulating 25-Hydroxyvitamin D and Risk of Esophageal and Gastric // Cancer. Am. J. Epidemiol. – 2010; 172: 94–106. 5. Abreu, M.T. Measurement of vitamin D levels in inflammatory bowel disease patients reveals a subset of Crohn’s disease patients with elevated 1,25-dihydroxyvitamin D and low bone mineral density. Gut 2004; 53: 1129–1136. 6. Adams, J.S. Update in Vitamin D. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2010; 95: 471–478. 7. Baeke, F. Vitamin D: modulator of the immune system // Curr. Opin. Pharmacol. – 2010; 10: 482–496. 8. Bikle, D. Nonclassic actions of Vitamin D // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2009; 94: 26–34. 9. Bikle, D. Vitamin D and Immune Function: Understanding Common Pathways // Curr. Osteoporos. Rep. – 2009; 7: 58–63. 10. Bischoff, H.A. et al. // J. Bone Miner. Res. – 2003; 18; 343–351. 11. Cantorna, M.T. Vitamin D and its role in immunology: multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease // Prog. Biophys. Mol. Biol. – 2006; 92: 60–64. «Рецепт» № 2 (88), 2013 125 Современный взгляд на функции витамина D в организме человека и заболевания, ассоциирующиеся с его дефицитом 12. Cantorna, M.T. Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system // Am. J. Clin. Nutr. – 2004; 80: 1717S–1720S. 13. Chen, W. Prospective study of serum 25(OH)-vitamin D concentration and risk of oesophageal and gastric cancers // Br. J. Cancer. – 2007; 97: 123–128. 14. Drocourt, L., Ourlin, J.C., Parcussi, J.M. et al. Expression of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 is regulated by the vitamin D receptor pathway in primary human hepatocytes // J. Biol. Chem. – 2002; 277: 28: 251: 25–32. 15. Dukas, L. et al. // J. Am. Geriatr. Soc. – 2004; 52: 230–236. 16. Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomised controlled trial // J. Bone Miner. Res. – 2003; 18: 343–351. 17. Gallagher, J.C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001; 86; 3618–3628. 18. Garland, C.F. Vitamin D for cancer prevention: global perspective // Ann. Epidemiol. 2009; 19: 468–483. 19. Giovannucci, E., Liu, Y., Hollis, B.W., Rimm, E.B. 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study // Arch. Intern. Med. – 2008. – Vol. 168 (11). – P. 1174–80. 20. Holick, M.F. The vitamin D epidemic and its health conseguences // J. Nutr. – 2005; 135: 11: 2739S–2748S. 21. Holick, M.F. Vitamin D deficiency. N Engl J Med.2007;357:266–81. 22. Holick, M.F. Vitamin D and Healht: Evolution, Biologic, Functions, and Recommended Dietary Intakes for Vitamin D // Clinic Rev. Bone. Miner. Metab. – 2009; 7: 2–19. 23. Judd, S.E., Nanes, M.S., Ziegler, T.R. et al. Optimal vitamin D status attenuates the age-associated increase in systolic blood pressure in white Americans: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey // Am. J. Clin. Nutr. – 2008; 87 (1): 136–41. 24. Launoy, G. Diet and squamous-cell cancer of the oesophagus: a French multicentre case-control study // Int. J. Cancer. – 1998; 76: 7–12. 25. Lim, W.C. Mechanisms of disease: vitamin D and inflammatory bowel disease // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. – 2005; 2: 308–315. 26. Lips, P. A global study of vitamin D status and parathyroid function in postmenopausal women with osteoporosis: baseline data from the multiple outcomes of raloxifene evaluation clinical trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001; 86 (3): 1212–1221. 27. Lips, P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications // Endocr. Rev. – 2001; 22: 477–501. 28. Mohr, S.B. The association between ultraviolet B irradiance, vitamin D status and incidence rates of type 1 diabetes in 5 regions worldwide // Diabetologia. – 2008; 51: 1391–1398. 29. Papadimitropoulos, E. Meta analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. VIII Meta analysis of the efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women // Endocr. Rev. – 2002; 23: 560–569. 30. Pelucchi, C. Dietary intake of selected micronutrients and gastric cancer risk: an Italian case-control study // Ann. Oncol. – 2009; 20: 160–165. 31. Prosser, D.E., Jones, G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D // Trends Biochem Sci. – 2004; 29: 12: 664–673. 32. Schwartz, G.G. Pancreatic cancer cells express 25-hydroxyvitamin D-1α-hydroxylase and their proliferation is inhibited by the prohormone 25-hydroxyvitamin D3. Carcinogenesis. – 2004; 25: 1015–1026. 33. Sentongo, T.A. Vitamin D status in children, adolescents, and young adults with Crohn disease // Am. J. Clin. Nutr. – 2002; 76: 1077–1081. 34. Sun, J. Vitamin D and mucosal immune function // Curr. Opin. Gastroenterol. – 2010; 26: 591–595. 35. Wada, K. Vitamin D receptor expression is associated with colon cancer in ulcerative colitis // Oncol. Rep. – 2009; 22: 1021–1025. 36. Zitterman, A. Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? // Br. J. Nutr. – 2003; 89: 552–572. 37. http://www.grassrootshealth.net/. _________________________________ Поступила в редакцию 05.02.2013 г. Контакты: e-mail: yankovliuda@yandex.ru 126