Эффективность антигипертензивной терапии фелодипином у

Эффективность антигипертензивной терапии фелодипином у больных с
эссенциальной гипертензией с различной чувствительностью
артериального давления к солевой нагрузке
В.В. Коломиец, К.А. Бобрышев, С.В. Мищенко
Донецкий государственный медицинский университет,
Дорожная клиническая больница на ст. Донецк
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эссенциальная гипертензия, чувствительность артериального
давления к солевой нагрузке, почечный кровоток, микроальбуминурия, фелодипин
Чувствительность артериального давления (АД) к солевой нагрузке является одним из
наиболее изученных и в то же время наименее понятных феноменов, характерных для
эссенциальной гипертензии (ЭГ) [13]. Определение профиля чувствительности АД к
солевой нагрузке у конкретного пациента позволяет врачу в короткий срок назначить
наиболее эффективное лечение. Например, у больных с чувствительностью АД к солевой
нагрузке средством выбора являются диуретики, тогда как у пациентов с солевой
резистентностью такими препаратами являются ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента и b-адреноблокаторы [11]. Использование других антигипертензивных средств,
в частности дигидропиридиновых антагонистов кальция (ДАК) остается неизученным.
Ряд авторов считает, что применение этих препаратов одинаково эффективно как при
солечувствительной, так и при солерезистентной форме ЭГ, и поэтому их назначение не
требует каких-либо изменений режима потребления соли у пациентов [8]. Однако
существуют данные о снижении антигипертензивного действия ДАК у больных с
солечувствительной формой ЭГ, находящихся в свободном режиме потребления соли
[12].
Другой проблемой является влияние ДАК на почечную гемодинамику у пациентов с ЭГ.
Известно, что эти препараты обладают селективным дилатирующим влиянием на
прегломерулярные артериолы почек. В результате они изменяют ауторегуляцию
ренального кровотока и клубочковой фильтрации и, если не вызывают адекватного
снижения АД, то приводят к возникновению гломерулярной гипертензии, ускоряя тем
самым поражение почечной ткани. Поэтому не рекомендуют назначать ДАК, в том числе
новых генераций, больным с солечувствительной формой ЭГ и повышенным риском
развития почечной недостаточности [10].
Цель данного исследования – изучение антигипертензивной эффективности и влияния на
почечную гемодинамику дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина у
больных с эссенциальной гипертензией с различной чувствительностью артериального
давления к солевой нагрузке.
Материал и методы
Обследован 31 больной с ЭГ ІІ стадии. За 2–3 сут до назначения исследуемого препарата
при помощи модифицированного теста Грима определяли чувствительность АД к солевой
нагрузке [4]. Согласно протоколу этого теста, больным в течение 2 ч внутривенно вводили
1000 мл 0,9 % раствора хлорида натрия (солевая нагрузка), а на следующие сутки
назначали 120 мг фуросемида в 3 приема по 40 мг перорально (солевая депривация).
Пациенты, у которых среднее АД на протяжении теста уменьшалось на 10 мм рт. ст. и
больше, были отнесены к группе больных с чувствительностью АД к солевой нагрузке.
Больные, у которых среднее АД снижалось меньше чем на 10 мм рт. ст., – к группе
пациентов с солевой резистентностью. Солерезистентную форму ЭГ диагностировали у 15
пациентов (8 мужчин и 7 женщин) в возрасте в среднем (45,2±4,7) года,
сольчувствительную форму – у 16 больных (6 мужчин и 10 женщин) в возрасте в среднем
(51,3±4,1) года. Во время курса лечения больные находились в свободном режиме
потребления соли, который мы оценивали на основании данныхо суточной экскреции с
мочой натрия. Основные клинические характеристики обследованных пациентов
приведены в табл. 1.
Таблица 1 Клиническая характеристика обследованных больных
Все больные в течение 8 нед принимали фелодипин (фелодип, “IVАX”, Чешская
Республика) в дозе 5 мг/сут, внутрь.
У всех пациентов до начала лечения и после его завершения определяли почечный
кровоток, АД, периферическое венозное давление, скорость клубочковой фильтрации
(СКФ), концентрацию общего белка, а также уровень микроальбуминурии.
Почечный кровоток исследовали ультразвуковым методом на аппарате “Voluson 730 Pro”
(“GE Medical Systems”, США) с использованием датчика с частотой 2,5 МГц. Почечный
плазмоток (ПП) рассчитывали на основании величины почечного кровотока и показателя
гематокрита. АД измеряли на плечевой артерии с помощью сфигмоманометра.
Периферическое венозное давление определяли в локтевой вене с помощью
флеботонометра Вальдмана. СКФ рассчитывали на основании данных о клиренсе
эндогенного креатинина, концентрацию которого в плазме крови и моче изучали на
спектрофотометре “СФ-4А” (“Медтехника”, Россия). Содержание общего белка в плазме
крови определяли биуретовым методом. Афферентное (RA) и эфферентное (RE)
сопротивления сосудов почек, а также гломерулярное гидростатическое давление (PG)
определяли по формулам D.M. Gomez, которые учитывают величины ПП,
периферического венозного давления, АД, СКФ и концентрации общего белка крови [1].
Микроальбуминурию исследовали с помощью тест-полосок “Микраль-Тест-II” (“Roche
Diagnostics GmbH”, Германия).
Полученные результаты обрабатывали на персональном компьютере с помощью
программы Biostatistics 4.03 (McGraw Hill, США). Проводили корреляционный и
однофакторный дисперсионный анализ. Результаты представлены в виде M±m.
Результаты и их обсуждение
При применении фелодипина наблюдали достоверное снижение как систолического
(САД), так и диастолического (ДАД) АД, причем антигипертензивная эффективность
изучаемого препарата не зависела от профиля чувствительности к солевой нагрузке
обследованных больных (табл. 2). Так, у пациентов с солерезистентной формой ЭГ при
применении фелодипина САД снижалось в среднем на (22,1±2,0) мм рт. ст. (Р=0,007), а
ДАД – в среднем на (18,0±2,3) мм рт. ст. (Р<0,001), что соответственно составило 13,9 и
17,5 % от исходного уровня. Подобные результаты наблюдали и у пациентов с
солечувствительной формой ЭГ: САД снижалось в среднем на (17,2±2,6) мм рт. ст. или
11,1 % (Р=0,015), а ДАД – на (22,6±2,4) мм рт. ст. или 21,5 % (Р<0,001). Следовательно,
фелодипин в равной степени эффективно снижал АД: уровни АД, регистрировавшиеся по
окончании лечения, у пациентов и с солевой чувствительностью, и с солевой
резистентностью были сопоставимыми (см. табл. 2).
Таблица 2 Динамика показателей системной и почечной гемодинамики на фоне терапии
фелодипином у больных с ЭГ II стадии с различной чувствительностью АД к солевой
нагрузке
Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – до лечения (Р<0,05); ° – у
больных с солерезистентной формой ЭГ (Р<0,05).
Было показано, что фелодипин существенно не влияет на величину ПП ни у больных с
солечувствительной, ни у пациентов с солерезистентной формой ЭГ. Поскольку
фелодипин значимо снижает системное АД, которое обычно приводит к редукции
почечного кровотока, его стабильность свидетельствует о способности этого препарата
вызывать дилатацию артериальных сосудов почек.
У пациентов с солерезистентной формой ЭГ показатель RА уменьшился в среднем на
(374±57) дин·с·см-5, что составило 14,6 % (Р=0,020). У больных с солечувствительной
формой ЭГ изменения этого показателя не были статистически достоверными (RА
снизилось на (237±94) дин·с·см-5, или 10,5 % (Р=0,082)). Тонус выносящих артериол при
применении фелодипина не изменялся ни в одной из обследованных групп. Отсюда
следует, что фелодипин, как и любой другой ДАК, вызывает селективную дилатацию
прегломерулярных сосудов почек. Данные нашего исследования согласуются с
результатами не только многочисленных экспериментальных исследований, в том числе
микропункционных [3], но и клинических наблюдений. Благодаря последним удалось
показать, что ДАК уменьшают эффективность миогенного механизма регуляции
почечного кровотока и клубочковой фильтрации, а это служит косвенным свидетельством
дилатирующего влияния препарата преимущественно на приносящие артериолы клубочка
[2].
Эта особенность ДАК вообще и фелодипина в частности объясняется существованием в
гладкомышечных клетках афферентных артериол потенциалозависимых кальциевых
каналов. Блокируя эти каналы, фелодипин препятствует проникновению в гладкие
мышцы экстрацеллюлярного кальция, а следовательно, и нарастанию его
внутриклеточной концентрации, что значительно уменьшает сократимость мышц и
обусловливает, таким образом, афферентную дилатацию. С другой стороны, тонус
эфферентных артериол зависит не столько от потенциалозависимых кальциевых каналов,
сколько от состояния ферментных систем, мобилизующих кальций из его
внутриклеточных депо [9]. Так как ДАК не способны влиять на функционирование этих
систем, они не вызывают снижения тонуса выносящих артериол, что также подтверждено
данными нашего исследования.
Причина менее выраженного вазодилатирующего действия фелодипина у больных с
солечувствительной формой ЭГ по сравнению с пациентами с солерезистентной формой
этого заболевания кроется в следующем. Сопоставление исходных величин афферентного
тонуса показывает, что у пациентов с солечувствительной формой ЭГ сопротивление
приносящих артериол заметно меньше, чем у больных с солерезистентной формой, – на
(307±48) дин·с·см-5 (Р=0,038). Однако известно, что вазодилатирующий эффект ДАК тем
больше, чем выше исходный тонус кровеносных сосудов [6, 7]. Очевидно, именно этим
можно объяснять более сильное влияние фелодипина на афферентное сопротивление у
пациентов с солерезистентной формой ЭГ.
Нарушение ауторегуляции почечного кровотока у больных с солечувствительной формой
ЭГ является характерным признаком, который некоторые авторы предлагают
использовать в качестве почечного маркера чувствительности АД к солевой нагрузке [13].
Своеобразный “паралич” афферентных артериол у таких пациентов способствует
передаче повышенного системного АД (гидростатического давления в почечной артерии)
в капилляры гломерул, что приводит к возникновению клубочковой гипертензии –
основного гемодинамического фактора, повреждающего почки и приводящего к их
функциональной недостаточности [5, 8]. Напротив, у больных с солерезистентной формой
ЭГ тонус афферентных артериол выше, поэтому можно предположить, что клубочковое
гидростатическое давление у них будет меньшим.
Данные нашего исследования подтверждают эти теоретические предположения (см. табл.
2). Исходная величина показателя PG была статистически достоверно выше (на (8,3±3,4)
мм рт. ст., Р=0,045) у больных с солечувствительной формой ЭГ, чем у пациентов
резистентностью АД к солевой нагрузке. Эти данные согласуются с результатами
изучения микроальбуминурии у обследованных больных. Так, концентрацию альбумина в
моче 20 мг/л и выше регистрировали у 3 (20,0 %) пациентов с резистентностью АД к
солевой нагрузке и у 11 (68,8 %) пациентов с солечувствительной формой ЭГ (Р=0,018).
Коэффициент корреляции между уровнем микроальбуминурии и величинами РG у
больных с чувствительностью АД к солевой нагрузке (r=0,721 (Р<0,05)) указывал на
тесную причинно-следственную связь между ними.
Назначение фелодипина пациентам с солерезистентной формой ЭГ, хотя и вызвало
афферентную дилатацию, однако не привело к росту гидростатического давления в
гломерулах. Очевидно, это связано со взаимно нейтрализующим влиянием уменьшения
системного АД, с одной стороны, и снижения тонуса приводящих артериолклубочка, с
другой. В то же время у больных с солечувствительной формой ЭГ нами была выявлена
тенденция к снижению РG, еще не достигающему статистической достоверности
(Р=0,070). К концу терапии фелодипином микроальбуминурию отмечали лишь у 4
пациентов, причем у 3 из них концентрация альбумина в моче составляла 50 мг/л (до
лечения эта величина превышала 100 мг/л); у 1 больного уровень микроальбуминурии
снизился с 50 мг/л до минимального (20 мг/л). Такую динамику можно объяснить тем, что
вклад снижения системного АД в коррекцию клубочковой гипертензии у этих больных
явно превысил неблагоприятные последствия афферентной дилатации. В пользу
справедливости такого вывода свидетельствует и более тесная корреляционная связь
между РG и уровнем среднего АД, с одной стороны, и между РG и величиной показателя
RA, с другой (r=0,643 (P<0,01) и r=–0,355 (P>0,05)).
Выводы
1. Применение фелодипина у больных с эссенциальной гипертензией II стадии
приводит к достоверному снижению артериального давления у пациентов как с
солечувствительной, так и солерезистентной формами.
2. При снижении под действием фелодипина системного артериального давления
почечный кровоток сохраняется на исходном уровне, благодаря избирательному
расширению прегломерулярных сосудов.
3. Применение фелодипина вызывает дилатацию афферентных артериол, при этом не
приводит к повышению уровня гломерулярного гидростатического давления. У
больных с солерезистентной формой эссенциальной гипертензии величина
эфферентного сопротивления сосудов почек практически не изменяется, тогда как
у пациентов с солечувствительной формой эссенциальной гипертензии отмечали
тенденцию к уменьшению этого показателя, что сочетается со снижением или
полным исчезновением у них микроальбуминурии.
4. Данные нашего исследования показали, что эффективность фелодипина не зависит
от исходной чувствительности к солевой нагрузке у больных с эссенциальной
гипертензией, поэтому его, вероятно, можно рекомендовать как средствостартовой
терапии эссенциальной гипертензии. Независимость действия фелодипина от
профиля чувствительности артериального давления к солевой нагрузке указывает
на возможность его комбинированного применения как с диуретиками, так и с
ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента либо b-адреноблокаторами.
Благодаря адекватному антигипертензивному эффекту, фелодипин, несмотря на
свою способность к избирательной афферентной дилатации, вероятно, обладает
нефропротекторными свойствами. Наши предположения требуют веских
доказательств, а значит, проведения дальнейших исследований.
Литература
1. Шюк О. Функциональное исследование почек. – Прага: Авиценум, 1981. – 344 с.
2. Christensen P.K., Akram K., Konig K.B. et al. Autoregulation of glomerular filtration rate in patients with
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
type 2 diabetes during isradipine therapy // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – P. 156-162.
Francischetti A., Ono H., Frohlich E.D. Renoprotective effects of felodipine and/or enalapril in
spontaneously hypertensive rats with and without L-NAME // Hypertension. – 1998. – Vol. 31. – P. 795801.
Galletti F., Ferrara I., Stinga F. et al. Evaluation of a rapid protocol for the assessment of salt sensitivity
against the blood pressure response to dietary sodium chloride restriction // Amer. J. Hypertension. – 1997.
– Vol. 10. – P. 462-466.
Herlitz H., Harris K., Risler T. et al. The effects of an ACE inhibitor and a calcium antagonist on the
progression of renal disease: the Nephros Study // Nephrol. Dial. Transplant. – 2001. – Vol. 16. – P. 21582165.
De Lasson L., Hansen H. E., Juhl B. et al. Effect of felodipine on renal function and vasoactive hormones
in infrarenal aortic surgery // Brit. J. Anaesth. – 1997. – Vol. 79. – P. 719-725.
Madsen J.K., Zachariae H., Pedersen E.B. Effects of the calcium antagonist felodipine on renal
haemodynamics, tubular sodium handling, and blood pressure in cyclosporin-treated dermatological
patients // Nephrol. Dial. Transplant. – 1997. – Vol. 12. – P. 480-484.
Mervaala M., Malmberg L., Teravainen T.L. et al. Influence of dietary salts on the cardiovascular effects of
low-dose combination of ramipril and felodipine in spontaneously hypertensive rats // Brit. J.
Pharmacology. – 1998. – Vol. 123. – P. 195-204.
Navar L.G. Integrating multiple paracrine regulators of renal microvascular dynamics // Amer. J.
Physiology (Renal Physiology). – 1997. – Vol. 41. – P. 433-444.
Remuzzi G., Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol.
339. – P. 1448-1456.
Saito F., Kimura G. Antihypertensive mechanism of diuretics based on pressure-natriuresis relationship //
Hypertension. – 1996. – Vol. 27. – P. 914-918.
Vesely J. Sensitivity of arterial pressure to salt as an independent prognostic factor in hypertension // Vnitr.
Lek. – 2001. – Vol. 47. – P. 797-801.
Weinberger M.H. Salt sensitivity is associated with an increased mortality in both normal and hypertensive
humans // J. Clin. Hypertension. – 2002. – Vol. 4. – P. 274-276.
Поступила 30.06.2004 г.
Antihypertensive efficacy of felodipine in patients with essential hypertension with various
salt sensitivity of blood pressure
V.V. Коlomiets, К.А. Bоbrishеv, S.V. Мishchеnkо
The aim: to investigate the antihypertensive efficacy of felodipine and its influence on renal
hemodynamics in patients with essential hypertension (EH) with various salt sensitivity of blood
pressure (BP). We have examined 31 patient with ІІ stage EH. Salt sensitivity of BP has been
determined by modifying Grim test. Salt-sensitive patients revealed the decrease of mean BP
(MBP) by 10 mm Hg or more (n=16), salt-resistant (n=15) – decrease of mean MBP by less
than 10 mm Hg. Felodipine 5 mg/d was prescribed to patients during 8 weeks. We determined
renal plasma flow (RPF), BP and microalbuminuria. Afferent (RA) and efferent (RE) resistance
of renal vessels, and glomerular hydrostatic pressure (PG) were calculated by Gomez formulae.
The antihypertensive efficacy of felodipine didn’t depend on patients’ salt sensitivity profile: in
salt-resistant ones BP was decreased by (22,1±2,0)/(18,0±2,3) mm Hg, whereas in saltsensitive
ones – by (17,2±2,6)/(22,6±2,4) mm Hg. Felodipine didn’t alter RPF because it decreased
vascular resistance of kidneys: RА decreased by 14,6 % (Р=0,02) in salt-resistant patients, and
by 10,5 % (Р=0,082) in salt-sensitive ones. At that time RЕ didn’t alter. In salt-resistant patients
felodipine didn’t increase PG. In salt-sensitive patients we revealed the tendency to РG
reduction with concomitant decrease of microalbuminuria. Thus, in patients with EH felodipine
distinctly decreases BP independently on its salt sensitivity, and RPF doesn’t decrease due to
selective preglomerular vessels dilation; PG doesn’t increase, аnd salt-sensitive patients have
the tendency to decrease of microalbuminuria.