Комбинированная терапия артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия
6. Omboni S, Zanchetti A. Antihypertensive efficacy of lercanidipine at 2.5,
5 and 10 mg in mild to moderate essential hypertensives assessed by
clinic and ambulatory blood pressure measurements. J Hypertens 1998;
16: 1831–8.
7. Cafiero M, Giasi M. Long-term treatment with lercanidipine in patients
with mild and moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1997;
29: 45–9.
8. Circo A. Active dose findings in a double-blind placebo-controlled design in patients with mild and moderatehypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29: 21–5.
9. Giorgio L. Viviani. Lercanidipine in Type II Diabetic Patients With Mild
to Moderate Arterial Hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2002; 40:
133–9.
10. Cleophas TJ, van Ouwerkerk BM, van der Meulen J, Zwinderman AH.
Diabetics with hypertension not controlled with ACE inhibitors: alternate
therapies. Angiology 2001; 52 (7): 469–75.
11. Romito R, Pansini MI, Perticone F et al. Comparative effect of lercanidipine, felodipine, and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate
in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercanidipine in Adults (LEAD) Study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2003; 5 (4):
249–53.
12. Bargallo Sangiorgi G, Putignano E, Calcara L et al. Efficacy and tolerability of lercanidipine vs captopril in patients with mild and moderate
hypertension in a double-blind controlled study. J Cardiovascul Pharmacol 1997; 29: 36–9.
13. James IG, Jones A, Davies P. A randomised, double-blind, double-dummy comparison of the efficacy and tolerability of lercanidipine tablets
and losartan tablets in patients with mild to moderate essential hypertension. J Hum Hypertens 2002; 16 (8): 605–10.
14. McClellan KJ, Jarvis B. Lercanidipine: a review of its use in hypertension. Drugs 2000; 60 (5): 1123–40.
15. Campo C, Saavedra J, Segura J et al. Correlations of smoothness index
and trough-to-peak ratio with left ventricular mass index changes induced by lercanidipine in hypertensive patients. A pilot trial. Minerva
Med 2005; 96 (5): 365–71.
16. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L et al. Calcium antagonist treatment by
lercanidipine prevents hyperpolarization in essential hypertension. Hypertension 2003; 41 (4): 950–5.
17. Grassi G, Quarti-Trevano F, Scopelliti F et al. Effects of long-term lercanidipine or hydrochlorothiazide administration on hypertension-related vascular structural changes. Blood Press 2006; 15 (5): 268–74.
18. Menne J, Park JK, Agrawal R et al. Cellular and molecular mechanisms
of tissue protection by lipophilic calcium channel blockers. Faseb J 2006;
20 (7): 994–6.
19. Dalla Vestra M, Pozza G, Mosca A et al. Effect of lercanidipine compared
with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic
patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr Metab 2004; 17 (5): 259–66.
20. Poncelet P, Ribstein J, Goullard L et al. Efficacy and acceptability of lercanidipine are not age dependent in patients with essential hypertension: the AGATE study. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 2004; 53 (3): 123–30.
21. Ninci MA, Magliocca R, Malliani A. Efficacy and tolerability of lercanidipine in elderly patients with mild to moderate hypertension in a placebocontrolled, double-blind study. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29: S40–4.
22. Barbagallo M, Barbagallo Sangiorgi G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging (Milano) 2000; 12 (5): 375–9.
23. Mackenzie IS, McEniery CM, Dhakam Z et al. Comparison of the effects
of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness
in isolated systolic hypertension. Hypertension 2009; 54 (2): 409–13.
24. Barrios V, Navarro A, Esteras A et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE Study. Eficacia de Lercanidipino y su Perfil de Seguridad. Blood Press 2002; 11
(2): 95–100.
25. Hollenberg NK. Observations on the safety of lercanidipine: adverse
event data from placebo-controlled trials. Am J Hypertens 2002; 15:
58A–59A.
26. Leonetti G, Magnani B, Pessina AC et al. Tolerability of long-term treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. Am J Hypertens 2002; 15 (11): 932–40.
27. Borghi C, Prandin MG, Dormi A, Ambrosioni E. Study group of the regional Unit of the Italian Society of Hypertension. 2003. Improved Tolerability of the dihydropyridine calcium-channel antagonist lercanidipine:
the lercanidipine challenge trial. Blood Press (Suppl. 1): 14–21.
28. Burnier M, Gasser UE. Effi cacy and tolerability of lercanidipine in patients with hypertension: results of a Phase IV study in general practice.
Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 2215–23.
Индекс лекарственного препарата:
Лерканидипин: ЗАНИДИП®-РЕКОРДАТИ
(Рекордати Ирландия Лтд.)
Комбинированная терапия артериальной
гипертензии: оптимальный подход
О.Д.Остроумова, В.М.Фомина, Т.А.Полосова
Кафедра факультетской терапии и профболезней ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова Минздрава РФ;
Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Минздрава РФ
В
соответствии с современными подходами к
лечению артериальной гипертензии (АГ) большинству больных показана комбинированная
антигипертензивная терапия, причем уже на старте
лечения. Комбинацию 2 антигипертензивных препаратов (АГП) в низких дозах назначают пациентам с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, т.е. наличием у них поражений органов-мишеней (например, гипертрофии миокарда левого желудочка – ГМЛЖ, микроальбуминурии, атеросклеротического поражения сонных артерий), метаболического синдрома (МС), сахарного диабета (СД),
ассоциированных клинических состояний (в том числе ишемической болезни сердца – ИБС, хронической
сердечной недостаточности – ХСН), 3 и более дополнительных факторов риска*.
К преимуществам комбинированной терапии, в том
числе на старте лечения, относят тот факт, что в большинстве случаев назначение препаратов с разными механизмами действия позволяет, с одной стороны, добиться целевого артериального давления (АД) у большего количества больных, а с другой – минимизиро-
вать количество побочных эффектов. Комбинированная терапия позволяет также подавить контррегуляторные механизмы повышения АД. Необходимо отметить,
что эти преимущества относятся только к рациональным комбинациям антигипертензивных средств. Приоритетным является применение фиксированных комбинаций АГП в 1 таблетке, прежде всего потому, что это
повышает приверженность больных лечению.
Комбинации 2 АГП делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. К рациональным комбинациям относят в том числе комбинацию
β-адреноблокаторов (БАБ) с дигидропиридиновыми
антагонистами кальция (АК).
Среди 5 основных классов АГП БАБ уже давно применяются для лечения АГ. Применение БАБ при АГ обоснованно благодаря тому, что они снижают повышенную частоту сердечных сокращений (ЧСС), что является желаемым эффектом, поскольку летальность больных АГ при динамическом наблюдении возрастала по
мере повышения ЧСС (субанализ Фрамингемского исследования). Такая закономерность выявлена как у молодых пациентов (18–30 лет), так и в средней возраст-
*Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ 4-го пересмотра (2010 г.)
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 5 | 9
Артериальная гипертензия
ной группе, а также у больных старше 60 лет. Следует
отметить, что, по данным того же Фрамингемского исследования, средняя ЧСС у пациентов с АГ была выше,
чем у лиц с нормальным АД. Повышение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы
и/или снижение тонуса парасимпатического отдела
регистрируется в среднем у 30% пациентов с АГ и, как
правило, ассоциируется с МС, дислипидемией, гиперинсулинемией и высоким риском развития ИБС.
В настоящее время среди множества представителей группы БАБ «эталонным» считают бисопролол, что объясняется рядом причин.
Как известно, существуют β1- и β2-адренорецепторы,
стимуляция которых приводит к совершенно разным
физиологическим эффектам. Стимуляция β1-адренорецепторов приводит к учащению синусового ритма,
улучшению внутрисердечной проводимости, повышению возбудимости миокарда, усилению сократимости
миокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-,
инотропный эффекты). Стимуляция β2-адренорецепторов приводит к расслаблению гладких мышц бронхов и сосудов, что определяет большинство побочных
эффектов препаратов этой группы.
Влияние на β2-адренорецепторы определяет значительную часть побочных эффектов и противопоказаний к их применению (например, бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Особенностью кардиоселективных БАБ (в частности, бисопролола) по
сравнению с неселективными (например, пропранололом) является большее сродство к β1-адренорецепторам сердца, чем к β2-адренорецепторам. Поэтому
при использовании в небольших и средних дозах эти
препараты оказывают менее выраженное влияние на
гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий; меньше риск развития бронхоспазма или вазоконстрикции с увеличением постнагрузки на миокард.
Следует учитывать, что степень кардиоселективности
неодинакова у разных препаратов. Индекс сi/β1 к сi/β2,
характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35
для атенолола и бетаксалола, 1:20 для метопролола и
самое большое 1:75 для бисопролола.
Кардиоселективность – одна из основных клинически значимых фармакокинетических характеристик
БАБ, обусловливающих безопасность (низкую частоту
побочных эффектов) данного класса препаратов. Чем
выше степень кардиоселективности, тем меньше риск
развития побочных эффектов (бронхоспазма, негативного влияния на углеводный и липидный обмены).
Таким образом, благодаря высокой кардиоселективности риск развития побочных эффектов, связанных со
стимуляцией β2-адренорецепторов, при применении
бисопролола наименьший.
Препараты из группы БАБ отличаются также и по другим характеристикам – биодоступности, липофильности, периоду полувыведения, путям выведения. Для лечения больных АГ существенное значение имеет такая характеристика, как липофильность, поскольку только липофильные препараты проникают через клеточные
мембраны и способны оказывать помимо гипотензивного дополнительный органопротективный эффект.
Значение такой фармакокинетической характеристики, как период полувыведения, для клинической
практики трудно переоценить, поскольку именно она
определяет кратность приема препарата. Согласно современным рекомендациям сейчас для лечения АГ рекомендованы только пролонгированные препараты,
т.е. препараты с длительным периодом полувыведения,
к которым относится и бисопролол. Именно оптимальный фармакокинетический профиль (основа
многих положительных клинических эффектов) во
многом обусловил интерес научной общественности и
практикующих врачей к бисопрололу.
10 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 5 | www.consilium-medicum.com |
Бисопролол – высокоселективный БАБ. Он не
обладает внутренней симпатомиметической активностью. Его гемодинамическое действие заключается
в снижении ЧСС в покое и при физической нагрузке.
С другой стороны, в терапевтически рекомендуемых
дозах (5–10 мг) препарат не влияет на β 2-адренорецепторы и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как, например, гипергликемия, опосредованных блокадой β-адренорецепторов. Эта избирательность действия на β1-адренорецепторы оказывается клинически значимой в следующих случаях:
у больных СД применение бисопролола позволяет избежать гипогликемии, которая развивается вследствие
блокады β 2-адренорецепторов в случае применения
неселективных БАБ; у больных с сосудистыми заболеваниями использование бисопролола позволяет избежать блокады β2-адренорецепторов, при которых ингибируется сосудорасширяющий эффект эндогенного адреналина, в результате чего усиливается сужение
сосудов, опосредованное α-адренорецепторами.
Фармакокинетика бисопролола отличается от фармакокинетики ряда других селективных БАБ и характеризуется двумя положительными свойствами: наличием длительного периода полувыведения, что позволяет
назначать этот препарат 1 раз в сутки, и сбалансированным клиренсом, что позволяет применять данный
препарат при лечении больных с сопутствующим нарушением функции печени и/или почек. Благодаря
уникальному сбалансированному общему клиренсу
возможен 1-кратный прием бисопролола в течение суток всеми больными, даже при наличии выраженных
нарушений функции печени, и, следовательно, у таких
пациентов 1-разовый ежедневный прием препарата не
должен подвергаться коррекции. У больных с нарушениями функции печени легкой и средней степени коррекция доз не требуется. При терминальной стадии
печеночной недостаточности не должна превышаться
суточная доза 10 мг.
Также благодаря сбалансированному общему клиренсу возможен 1-кратный прием бисопролола в течение суток всеми больными, даже при наличии выраженных нарушений функции почек, и, следовательно,
у таких пациентов 1-разовый ежедневный прием препарата не должен подвергаться коррекции. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней
степени коррекция суточной дозы бисопролола не
требуется. Для больных с выраженным снижением
функции почек (клиренс креатинина менее
20 мл/мин) не следует превышать суточную дозу 10 мг.
Пожилым больным можно назначать бисопролол
без специального подбора начальной дозы.
Фармакокинетика бисопролола не зависит от действия пищи, поэтому его можно принимать как
натощак, так и после еды.
Коэффициент отношения остаточного эффекта к
максимальному (Т/Р) является показателем, который
отражает способность гипотензивного препарата,
предназначенного для приема 1 раз в день, обеспечивать эффективный контроль АД в течение 24 ч после
приема суточной дозы. Минимальный рекомендуемый
уровень данного коэффициента составляет 50%
(Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США). Для бисопролола 10 мг 1 раз в сутки он
составляет 91,2%. Это свидетельствует о том, что
1-кратный прием бисопролола в день позволяет эффективно контролировать АД в течение суток, сходные
результаты получены при изучении гипотензивной
эффективности бисопролола 5 мг.
На практике крайне важно сохранить достигнутый
контроль АД (гипотензивный эффект) в течение длительного времени. Анализ полученных результатов
свидетельствует о том, что достигнутый гипотензивный эффект на фоне монотерапии бисопрололом
Артериальная гипертензия
остается стабильным в течение как минимум 3 лет наблюдения.
В настоящее время терапию, имеющую целью
только снижение уровня АД, вряд ли можно назвать адекватной. Известно, что наличие поражения органов-мишеней (сердце, почки, сосуды, головной мозг) значительно ухудшает прогноз заболевания.
ГМЛЖ является наиболее характерным поражением
сердца при АГ. Ее наличие у пациентов с АГ ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности по сравнению с больными без ГМЛЖ при одинаковом уровне АД. Поэтому
способность препарата вызывать обратное развитие
ГМЛЖ является одним из основных критериев выбора
гипотензивной терапии. Показано, что выживаемость
больных, получавших гипотензивные препараты, которые не только хорошо снижали АД, но и вызывали
регресс ГМЛЖ, значительно выше, чем пациентов, лечившихся медикаментами, также хорошо снижавшими
АД, но не вызывавшими регресс ГМЛЖ.
БАБ уступают другим классам гипотензивных
средств по способности вызывать регресс ГМЛЖ, а ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
(ИАПФ) являются наиболее эффективным классом гипотензивных препаратов по влиянию на регресс
ГМЛЖ. Однако способность бисопролола вызывать обратное развитие ГМЛЖ оказалась сравнимой с эффектами ИАПФ: на фоне лечения бисопрололом в течение
6 мес регресс ГМЛЖ выявлен у 11% пациентов по
сравнению с 7% в группе эналаприла. Это свойство
уникально для БАБ.
Побочные эффекты бисопролола изучены в ряде исследований, в которых принимали участие более 2 тыс.
пациентов. Частота побочных эффектов составила менее 4%. Следовательно, бисопролол обладает очень хорошей переносимостью, уникальной для БАБ, что обусловлено его высокой селективностью.
Показано, что через 13 мес на фоне лечения бисопрололом у больных АГ отсутствуют статистически
значимые изменения в липидном спектре (общий холестерин – ХС, ХС липопротеидов высокой плотности – ЛПВП, ХС липопротеидов низкой плотности,
триглицериды). При этом сравнение влияния длительной (в течение 18 мес) терапии бисопрололом (в суточной дозе 10 мг), пропранололом (160 мг/сут) и атенололом (100 мг/сут) на уровень ХС ЛПВП показало,
что только на фоне лечения бисопрололом отсутствуют статистически значимые изменения ХС ЛПВП.
В то же время терапия пропранололом и атенололом
приводит к достоверному снижению ХС ЛПВП уже через 6 мес лечения, которое далее еще более усугубляется. Следовательно, благодаря высокой β1-селективности бисопролол в отличие от ряда других БАБ не оказывает влияния на метаболизм липидов.
Бисопролол не оказывает негативных эффектов ни
на чувствительность к инсулину, ни на метаболизм
глюкозы. У пациентов с СД, получавших бисопролол,
не наблюдалось гипогликемии и не требовалось коррекции дозы пероральных сахароснижающих препаратов. Бисопролол не оказывает отрицательного влияния на потенцию у мужчин.
Дигидропиридиновые АК также прочно занимают лидирующие позиции среди препаратов,
применяемых для лечения АГ. Это объясняется и тем,
что АК не имеют абсолютных противопоказаний к назначению, положительно влияют на течение атеросклероза и их антигипертензивная эффективность не
уменьшается при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов.
Производные дигидропиридина блокируют цитоплазматические кальциевые каналы гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к нарушению входа ионов
кальция через эти каналы в ответ на деполяризацию.
12 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 5 | www.consilium-medicum.com |
Следовательно, под цитоплазматической мембраной
не создается высоких концентраций кальция, кальций
не высвобождается из саркоплазматического ретикулума, а значит, его недостаточно для соединения с
кальмодулином,
не
образуется
комплекса
кальций–кальмодулин, не активируется киназа легких
цепей миозина, легкие цепи миозина не фосфорилируются, а значит, не происходит сокращение – сосуды,
в том числе коронарные, расширяются.
Эталонным дигидропиридиновым АК абсолютное большинство исследователей считают амлодипин, дигидропиридиновый АК III поколения, который отличается высокой эффективностью, минимальным для представителей своего класса количеством побочных эффектов, сверхдлительным действием (на протяжении более 24 ч).
Амлодипину присущи уникальные особенности,
позволяющие оказывать выраженный и стойкий антигипертензивный, а также антиишемический эффекты.
Нарастание концентрации амлодипина в крови происходит медленно, что позволяет препарату действовать мягко и в то же время надежно. Наконец, амлодипин действует даже более суток (около 30 ч), что позволяет, в частности, надежно контролировать подъемы
АД в ранние утренние часы (с 6 до 10 ч), а, как известно,
частота развития инфарктов миокарда и инсультов в
это время примерно в 1,5–2 раза выше по сравнению с
другим временем суток.
Амлодипин отличается от верапамила и дилтиазема
большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов
(вазоселективность) и отсутствием клинически значимого действия на функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение. ЧСС не меняется при
лечении амлодипином, кроме того, он оказывает положительное влияние на коронарный кровоток.
Амлодипин в отличие от нифедипина короткого
действия уменьшает ГМЛЖ, т.е. обладает кардиопротективным эффектом. Имеются данные о способности
амлодипина тормозить прогрессирование атеросклероза. Механизмы антиатеросклеротического эффекта
сложны и многообразны: замедление пролиферации
гладкомышечных клеток, ингибирование гиперплазии
интимы сосудов, уменьшение способности макрофагов к захвату эфиров ХС, антиоксидантное действие,
благоприятный эффект на липидный профиль и др.
Так, в исследовании PREVENT амлодипин достоверно
отличался от плацебо по влиянию на толщину комплекса интима–медиа, что обеспечило больным, получавшим амлодипин, более редкие случаи развития нестабильной стенокардии, ХСН, а также необходимость
в операциях на коронарных артериях. При этом амлодипин не оказывает влияния на углеводный обмен, в
том числе у больных СД.
У больных с ХСН, обусловленной ИБС, амлодипин не
оказывал отрицательного влияния на выживаемость.
Поэтому амлодипин – это единственный АК, который
может в случае необходимости применяться для лечения стенокардии и АГ у больных с сердечной недостаточностью.
При назначении комбинации БАБ и дигидропиридинового АК эти препараты хорошо дополняют друг друга в плане гемодинамических эффектов. Совместное
назначение этих 2 групп АГП приводит к значительному снижению АД за счет взаимного потенцирования
эффекта и существенно уменьшает риск появления побочных эффектов каждого из препаратов. БАБ уменьшают риск активации симпатической нервной системы, которая может возникнуть на начальном этапе
лечения АК дигидропиридинового ряда, тем самым
противодействуя развитию тахикардии. Они также
уменьшают частоту возникновения и степень тяжести
дигидропиридиновых АК (покраснение кожных покровов, чувство жара и др.). Дигидропиридиновые АК
Артериальная гипертензия
Рис. 1. Обоснование комбинации бисопролола и амлодипина: комплементарный механизм действия.
Рис. 2. Эффективность Конкора АМ.
200
Конкор АМ
Амлодипин
Высокоселективный
БАБ
Мощный АК
↑Вазодилатация
Подавление симпатической
нервной системы
↓Периферическое
сопротивление
Среднее изменение АД, мм рт. ст.
Рис. 3. Конкор АМ приводит к значимому относительному
снижению АД в течение 4 нед.
Через 1 нед
Через 4 нед
Целевое АД достигнуто у 82,5%
пациентов
p<0,001
-20,5
-10,9%
103,9
100
80
САД
ДАД
93,5
83,3
78,3
исходно
неделя 1
88
75,8
неделя 2
ЧСС
83,4
74,6
неделя 4
Время
измерения
Рис. 4. Хорошие характеристики переносимости: нежелательные явления.
ДАД
-10,4 -10,0%
-18,8
120
134,3
Rana R, Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed
dose combination in essential hypertension. The Indian Practitioner
2008; 61 (4): 225–34.
Защита сердца
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
142,1
140
60
↓АД
САД
152,9
160
-19,7%
-37,4
-21,8%
*Относительное снижение по
сравнению с исходным значением
Доля пациентов, %
Дополнительная
кардиопротекция
↓ЧСС
↓Симпатическая стимуляция
сердца
↓Высвобождение ренина
171,9
180
АД, мм рт. ст.
Бисопролол
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
7,48
Отек
голеней
4,01
3,48
2,81
0,81
Головная
боль
Утомляемость
Судороги
ног
Сухость
слизистой рта
Через 4 нед лечения Конкором АМ (5 мг + 5 мг) 1 раз в сутки 90% пациентов
сообщили о хорошей или отличной переносимости
Rana R, Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed
dose combination in essential hypertension. The Indian Practitioner 2008;
61 (4): 225–34.
Наблюдательное открытое несравнительное исследование с участием 801 пациента с АГ 2-й степени в 169 индийских медицинских
центрах
Адаптировано из работы: Rana R & Patil A. Indian Pract 2008; 61:
225–34.
уменьшают выраженность брадикардии в ответ на
применение БАБ. В силу положительных метаболических свойств АК их совместное применение с БАБ не
приводит к развитию неблагоприятных метаболических сдвигов.
Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ 4-го пересмотра (2010 г.) комбинация
дигидропиридинового АК и БАБ показана, в том числе
на старте лечения, при сочетании с ИБС (так как оба
компонента данной комбинации обладают выраженным антиангинальным и антиишемическим действием), атеросклерозом сонных и коронарных артерий,
тахиаритмией, при изолированной систолической АГ,
пожилым больным АГ, а также при лечении АГ у беременных.
В настоящее время в Российской Федерации появилась фиксированная комбинация 2 «эталонных» представителей своего класса – бисопролола 5/10 мг и амлодипина 5/10 мг, т.е. 4 варианта сочетания доз. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации обусловлена прежде всего высокой
эффективностью и безопасностью обоих препаратов,
входящих в ее состав.
Кроме того, следует обратить внимание на взаимодополняющие эффекты за счет разных механизмов действия (рис. 1):
•амлодипин снижает центральное аортальное давление и периферическое сосудистое сопротивление;
•бисопролол снижает ударный объем левого желудочка и секрецию ренина.
Оба препарата ослабляют рефлекторные реакции,
связанные с приемом другого компонента комбинации:
•бисопролол предотвращает возможный негативный эффект рефлекторной активации симпатического отдела вегетативной нервной системы, вызванной
на начальном этапе приема АК;
•амлодипин предотвращает рефлекторную вазоконстрикцию, вызванную действием бисопролола.
Наконец, препараты имеют сходные фармакокинетические параметры: длинный период полувыведения,
продолжительность действия на протяжении 24 ч и более.
Заслуживают особого внимания результаты применения фиксированной комбинации Конкор АМ (бисопролол 5 мг + амлодипин 5 мг) у 801 пациента с впервые выявленной эссенциальной АГ 2-й степени, у которых монотерапия АК, БАБ, ИАПФ не привела к достижению целевого АД. Данное исследование было наблюдательным, открытым, в условиях реальной клинической практики. Длительность наблюдения составила
4 нед. Исходно среднее АД составило 172/83 мм рт. ст.,
а уже через 1 нед лечения Конкором АМ в указанных
соотношениях доз оно составило 153/95 мм рт. ст.
(рис. 2).
Среднее диастолическое АД (ДАД) менее 90 мм рт. ст.
было достигнуто в течение 2 нед лечения. Через 4 нед
лечения среднее ДАД снизилось на 19,7% – с 103,9±9,6
до 83,4±6,2 мм рт. ст., а среднее систолическое АД
(САД) – на 21,8% (на 37,4 мм рт. ст.); рис. 3. В течение
4 нед лечения Конкором АМ (бисопролол 5 мг + амлодипин 5 мг) целевые значения АД (менее 140 и
90 мм рт. ст. для САД и ДАД соответственно) были достигнуты у 82,5% пациентов. За 4 нед средняя ЧСС снизилась на 10,4% – с 83,3 уд/мин на исходном этапе до
74,6 уд/мин (см. рис. 2).
При этом 40,3% пациентов расценили результаты
лечения Конкором АМ как отличные, 50,3% – как хорошие, а 8,7% – как удовлетворительные. Не удовлетворены результатами лечения данной фиксированной комбинацией оказались лишь 0,7% больных. Наиболее часто отмечавшимся нежелательным явлением был отек
голеней, который возник у 8% пациентов. Другие нежелательные явления включали головную боль (4%),
утомляемость (3%), судороги ног (3%), сухость слизистой рта (1%); рис. 4. Все отмеченные побочные эффекты были расценены как легкие и не требовали госпитализации или отмены лечения.
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 5 | 13
Артериальная гипертензия
Таким образом, сочетание бисопролола и амлодипина является рациональной комбинацией для лечения
АГ. Имеется убедительная доказательная база по лечению АГ для каждого препарата, входящего в состав
комбинации, оба компонента характеризуются высокой эффективностью и безопасностью. Применение
фиксированной комбинации бисопролола и амлодипина (Конкор АМ) улучшит приверженность пациентов лечению и повысит его эффективность.
Список использованной литературы
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системные
гипертензии. 2010; 3: 5–26.
2. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия
артериальной гипертонии. М.: Медиа-Медика, 2007; с. 95–105.
3. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Стародубцев А.К. Антагонисты
кальция: современные аспекты применения в кардиологии. Cons.
Med. 2006; 8 (11): 113–7.
4. Остроумова О.Д., Максимов М.Л. Безопасность применения
бисопролола у больных с сочетанной патологией: клиническая
эффективность и экономическая целесообразность. Cons. Med.
2012; 14 (1): 64–6.
5. Недогода С.В. Фиксированная комбинация бисопролола и
амлодипина: новые возможности антигипертензивной терапии.
Фарматека. 2013; 6: 82–8.
6. Rana R, Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed
dose combination in essential hypertension. Ind Practition 2008; 61 (4):
225–34.
Индекс лекарственного препарата:
Комбинированный препарат:
бисопролол + амлодипин: КОНКОР АМ (Такеда)
Артериальная гипертензия: защита органовмишеней vs прогноз. Альтернативный выбор
или звенья одной цепи?
Е.В.Привалова
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ
З
ащита органов-мишеней является одной из важнейших задач современной антигипертензивной
терапии. Однако, на наш взгляд, огромной ошибкой является обсуждение этой проблемы вне связи с
глобальным прогнозом пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Если регресс гипертрофии
миокарда или улучшение функции почек не сопровождается снижением заболеваемости (риска развития
острого нарушения мозгового кровообращения –
ОНМК, инфаркта миокарда, сахарного диабета – СД,
хронической сердечной недостаточности – ХСН и т.д.)
или смертности (общей или сердечно-сосудистой), то
возникает правомерный вопрос: почему? И, вероятно,
ответов на этот вопрос может быть только два. Либо
эта проблема еще не изучена, и тогда у нас нет достоверных результатов в рамках доказательной медицины, позволяющих сделать адекватный выбор терапии.
Либо проблема была изучена, но результаты исследований не привели к снижению относительного риска
развития заболеваемости и смертности. В обоих этих
случаях мы должны отдавать себе отчет, что выбирая
препараты с таким «анамнезом», мы не можем обсуждать с больным вопросы улучшения его прогноза, а,
следовательно, наше «личное врачебное кладбище может быть пополнено».
Если обратиться к патофизиологическим механизмам эффективной защиты органов-мишеней у больных артериальной гипертензией (АГ), то, вероятно,
нужно признать, что формула успеха включает в себя
многие переменные. Во-первых, эффективная защита
возможна лишь при условии нормализации гемодинамики, а, значит, у больного должны быть достигнуты целевые уровни артериального давления (АД).
Кроме этого ремоделирование органов и систем происходит под воздействием нейрогуморальных систем, негативную активность которых тоже желательно нивелировать. Помимо этого, в последние годы
особое внимание уделяется роли дисфункции эндотелия (ДЭ) на всех уровнях сосудистого русла, включая
и микроциркуляцию, в прогрессировании поражения
14 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 5 | www.consilium-medicum.com |
органов-мишеней при сердечно-сосудистых заболеваниях. Так, по результатам позитронно-эмиссионной томографии, доказано, что у больных АГ наблюдается достоверное снижение перфузии миокарда в
отсутствие гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий, причем это уменьшение перфузии происходит в основном за счет уменьшения
плотности капиллярной сети [1]. И это тот путь, который ведет не только к прогрессированию гипертрофии миокарда и фиброза, а является морфологической основой формирования диастолической дисфункции левого желудочка. Кроме этого, нарушение
функции эндотелия, прогрессирующее на протяжении всего сердечно-сосудистого континуума, является основным патофизиологическим звеном, обеспечивающим взаимосвязь и взаимовлияние всех факторов риска. Так, у курильщиков значительно снижается базальная секреция оксида азота (NO), естественного вазодилататора, что приводит к существенному дисбалансу вазоконстрикторных и вазодилатационных механизмов [2]. На основании изучения результатов проб с реактивной гиперемией было показано, что ДЭ определяется у лиц с избыточной массой
тела и ожирением (независимо от пола и возраста),
гиперлипидемией, а также АГ [3–5]. Таким образом,
эффективная защита органов, приводящая к улучшению прогноза больных АГ, вероятно, должна приводить к коррекции всех перечисленных механизмов.
Отечественные рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии/Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению АГ 4-го пересмотра 2010 г. выделяют ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) как классы препаратов с наиболее
широким спектром применения, учитывая конкретные
клинические ситуации [6]. Причем показания для использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) во многом схожи, а современный фармацевтический рынок лекарственных препаратов пе-