ИССЛЕДОВАНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Сибирский медицинский журнал, 2012, Том 27, № 2
УДК 616.12"009:616"006.441
ИССЛЕДОВАНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ CИСТЕМЫ СЕРДЦА У ПАЦИЕНТОВ
С АГРЕССИВНЫМИ И ИНДОЛЕНТНЫМИ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ
Т.Ю. Долгих, Л.И. Желтова, Н.П. Домникова, Е.Е. Петрусенко
ФГБУ “НИИ региональной патологии и патоморфологии” СО РАМН, Новосибирск
E9mail: pathol@soramn.ru
FUNCTIONAL STUDY OF AUTONOMIC NERVOUS SYSTEM OF THE HEART
IN PATIENTS WITH AGGRESSIVE AND INDOLENT NON[HODGKIN’S LYMPHOMA
T.Yu. Dolgikh, L.I. Zheltova, N.P. Domnikova, E.E. Petrusenko
Federal State Budgetary Institution “Research Institute of Regional Pathology and Pathomorphology”
of Siberian Branch under the Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk
Состояние вегетативной нервной системы (ВНС) сердца оценивали с помощью стандартных вегетативных тес"
тов и анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР). Обнаружено, что у пациентов с агрессивными и индолен"
тными неходжкинскими лимфомами имеется поражение ВНС сердца. У 50% пациентов оно представлено карди"
оваскулярной автономной нейропатией и у 33% пациентов – снижением ВСР. Факторами, ассоциированными с
кардиоваскулярной автономной нейропатией и снижением ВСР, являются анемия и возраст пациентов старше 60
лет. Наличие биохимических маркеров активности опухолевого процесса – дополнительный фактор, связанный
с кардиоваскулярной автономной нейропатией. В данной работе приведены два клинических примера ассоциа"
ций анемии и биохимических маркеров активности опухолевого процесса с кардиоваскулярной автономной
нейропатией (начальное поражение): у пациента с диффузной В"крупноклеточной лимфомой и у пациента с
лимфомой из малых лимфоцитов.
Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, кардиоваскулярная автономная нейропатия, снижение вариабель"
ности сердечного ритма, факторы риска.
A state of autonomic nervous system of the heart was evaluated by the standard autonomic tests (deep breathing, Valsalva
maneuver, and orthostatic test) and analysis of the heart rate variability, mean value of RR interval, and RR interval standard
deviation. Analysis of data showed damage of autonomic nervous system in the heart of patients with aggressive and
indolent non"Hodgkin’s lymphoma. The study showed that 50% of patients had cardiovascular autonomic neuropathy,
33% patients had reduction of heart rate variability, associated with anemia and the age over 60 years. The presence of
biochemical markers of tumor activity was an additional factor associated with cardiovascular neuropathy. Two clinical
examples of associations between anemia, tumor activity biochemical markers, and cardiovascular autonomic neuropathy
(the initial damage) in a patient with diffuse large B"cell lymphoma and in a patient with small lymphocytic lymphoma
are discussed in the article.
Key words: non"Hodgkin’s lymphoma, cardiovascular autonomic neuropathy, reduction of heart rate variability, risk
factors.
Введение
Проблема кардиопатии чрезвычайно актуальна в со"
временной онкогематологии. Это связано с применени"
ем противоопухолевых препаратов, которые позволяют
достичь стойкой ремиссии, но в то же время обладают
кардиотоксическим действием [4]. Предсказать развитие
сердечно"сосудистых осложнений у больных достаточ"
но сложно, что обусловлено многими причинами, поэто"
му профилактика кардиотоксичности прежде всего свя"
зана с выявлением и коррекцией этих предпосылок.
Одним из основных факторов риска является сопут"
ствующая сердечно"сосудистая патология – ишемичес"
кая болезнь сердца, миокардиты, патологические изме"
нения клапанов, гипертензивные состояния [10]. В этой
связи важным условием успешного проведения химио"
терапии и достижения благоприятного прогноза являет"
ся всесторонняя оценка резервов сердечно"сосудистой
системы и имеющихся отклонений. Традиционно иссле"
78
дование состояния сердца перед началом лечения вклю"
чает стандартное электрокардиографическое исследова"
ние, по показаниям – эхокардиографическое исследова"
ние (ЭхоКГ), холтеровское мониторирование электрокар"
диограммы, сцинтиграфию миокарда и коронароангиог"
рафию (КАГ). Однако ни одна из этих предлагаемых ме"
тодик исследований не дает представления о функцио"
нальном состоянии ВНС сердца. Между тем известно, что
повреждение ВНС сердца при сахарном диабете может
являться одним из механизмов формирования артери"
альной гипертензии, безболевой ишемии миокарда, при"
водить к внезапной смерти [1]. В настоящее время дан"
ных о состоянии ВНС сердца у пациентов с неходжкинс"
кими лимфомами в литературе практически не встреча"
ется.
Цель работы: функциональное исследование ВНС сер"
дца у пациентов с неходжкинскими лимфомами.
Т.Ю. Долгих и соавт.
ИССЛЕДОВАНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ CИСТЕМЫ...
Материал и методы
ных использовали t"критерий Стьюдента. При анализе
частот распределения применяли таблицы сопряженно"
сти. Связь между двумя переменными определяли с по"
мощью коэффициентов корреляции Пирсона и Спирме"
на. Для однофакторного и многофакторного анализа ис"
пользовали модель логистической регрессии. Критерия"
ми статистической значимости считали значения веро"
ятности ошибки p<0,05 и отношения шансов (OR)>1,0.
До проведения химиотерапии обследовано 46 паци"
ентов с агрессивными лимфомами (26 мужчин и 20 жен"
щин в возрасте от 18 до 70 лет, средний возраст – 50,3±1,5
лет) и 44 пациента с индолентными лимфомами (25 муж"
чин и 19 женщин в возрасте от 26 до 78 лет, средний воз"
раст – 57,7±2,1 лет), находившихся на лечении в ГБУЗ
НСО “Государственная Новосибирская областная клини"
ческая больница” с 2008 по 2010 гг. Для контроля резуль"
татов стандартных вегетативных тестов и показателя ВСР Результаты и обсуждение
была набрана группа из 10 соматически здоровых чело"
В половине случаев, независимо от агрессивности
век – 7 мужчин и 3 женщины в возрасте от 33 до 62 лет (в лимфомы, диагностирована кардиоваскулярная автоном"
среднем 48,2±3,0 лет).
ная нейропатия: в 68% случаев – начальное поражение, в
Диагноз лимфомы устанавливался в соответствии с 20% – несомненное, в 6% – грубое поражение, в 6% слу"
классификацией ВОЗ (2008). Группа агрессивных лим" чаев – атипичные варианты; при этом грубое поражение
фом представлена преимущественно диффузной В"круп" и атипичные варианты выявлены только у анемичных па"
ноклеточной и Т"клеточной периферическими лимфо" циентов (рис. 1).
мами. Группа индолентных лимфом включала неходж"
Однофакторный анализ показал, что при агрессивных
кинскую лимфому из малых лимфоцитов, MALT"экстра" лимфомах кардиоваскулярная автономная нейропатия
нодальную и фолликулярную лимфому I и II цитологи" чаще наблюдалась у пациентов в возрасте старше 60 лет
ческого типов.
(р=0,006; OR=9,33; CI=1,91–45,58); с наличием анемии
Лабораторные маркеры активности опухолевого про" (р=0,012; OR=9,36; CI=1,64–53,62), входящих в группу
цесса включали уровень лактатдегидрогеназы, С"реактив" промежуточного/высокого и высокого риска, согласно
ного белка, фибриногена и СОЭ [7]. Клинические при" международному прогностическому индексу (р=0,032;
знаки опухолевой активности (В"симптомы) определяли OR=4,80; CI=1,15–20,09), при увеличении уровней С"ре"
как наличие хотя бы одного из симптомов: лихорадка активного белка (р=0,001; OR=37,50; CI=5,46–257,59);
выше 38 °С в течение не менее 3 дней подряд без призна" лактатдегидрогеназы (р=0,001; OR=41,6; CI=4,31–401,99)
ков воспалительного процесса, профузные ночные поты, и гиперфибриногенемии (р=0,001; OR=40,80; CI=4,21–
потеря веса более чем на 10% за 6 мес. [2].
395,52).
Наличие анемии у пациентов регистрировали при
При индолентных лимфомах кардиоваскулярная ве"
уровне гемоглобина в периферической крови менее 120 гетативная нейропатия чаще ассоциировалась с возрас"
г/л. Для определения степени тяжести анемии использо" том пациентов старше 60 лет (р=0,041; OR=4,13; CI=1,06–
вали классификацию ВОЗ по уровню гемоглобина (Hb): 16,10) наличием анемии (р<0,001; OR=48,17; CI=7,12–
легкая анемия – Hb≥95 г/л, умеренная – 80–94 г/л, выра" 325,70) повышенным уровнем С"реактивного белка
женная – 65–79 г/л и тяжелая – менее 65 г/л.
(р=0,001; OR=16,0; CI=3,25–78,88) и лактатдегидрогена"
С целью выявления признаков кардиоваскулярной зы (р=0,004; OR=8,75; CI=2,03–37,67). Многофакторный
автономной нейропатии оценивали результаты стандар" анализ выявил, что независимо от агрессивности лимфо"
тных вегетативных тестов [1]: пробы на глубокое дыха" мы, развитие кардиоваскулярной автономной нейропа"
ние (“ЧСС"тест”), пробы Вальсальвы (“ЧСС"тест”), ортос" тии ассоциировано с повышением уровня С"реактивно"
татической пробы, используя критерии, предложенные го белка и лактатдегидрогеназы (р<0,05).
D. Ewing [8]. “ЧСС"тесты” выполнялись на 6"канальном
Обнаружено, что снижение ВСР регистрировалось у
электрокардиографе “FUKUDA DENSHI CARDIMAX FX –
326 U” со скоростью записи ЭКГ 50 мм/с.
Для анализа ВСР измеряли интервал RR в
5 последовательных сердечных циклах стан"
дартной ЭКГ и определяли его среднее зна"
чение и стандартное отклонение SDNN (The
European Society of Cardiology and the North
American Society of Pacing and
Electrophysiology, 1996). Снижение ВРС кон"
статировали на основании порогового про"
гностического индекса SDNN≤20 ms [5].
В исследование включали пациентов без
сердечно"сосудистой патологии, либо име"
ющих сопутствующую артериальную гипер"
тензию I–II степени, корригированную при"
емом ингибиторов АПФ и/или мочегонных
препаратов. Статистическую обработку ре"
зультатов проводили с помощью программы Рис. 1. Частота кардиоваскулярной автономной нейропатии у пациентов с
SPSS (версия 17.0). Для сравнения перемен" неходжкинскими лимфомами
79
Сибирский медицинский журнал, 2012, Том 27, № 2
каждого третьего пациента. Однофакторный анализ по"
казал, что к факторам, ассоциированным с этим состоя"
нием, относятся возраст пациентов старше 60 лет
(р=0,020; OR=5,17; CI=1,01–14,08) и наличие анемии
(р=0,015, OR=7,52; CI=2,11–18,30). При многофакторном
анализе значимыми оказались эти же причины (р<0,05).
C помощью однофакторного и многофакторного ана"
лиза в снижении ВСР нами установлена значимость ане"
мии. А в развитии кардиоваскулярной автономной ней"
ропатии роль анемии выявлена только по результатам
однофакторного анализа, возможно, потому, что в иссле"
дование вошли пациенты с анемией легкой степени, ко"
торая доминирует в структуре анемии при неходжкинс"
ких лимфомах.
Вне зависимости от формы анемии и причины ее раз"
вития, результатом заболевания является недостаточное
обеспечение организма кислородом, т.е. хроническая
гипоксия. Изменения в организме при хронической кис"
лородной недостаточности характеризуются сочетани"
ем механизмов приспособления, адаптации к изменив"
шимся условиям существования и патологических явле"
ний, вызванных длительным кислородным голоданием
тканей и органов. Наиболее чувствительными к кисло"
родной недостаточности являются нервная ткань и мио"
кард [6, 12]. Вероятно, с этим связана патогенетическая
роль анемии в развитии вегетативной нейропатии серд"
ца.
Известно, что при неходжкинских лимфомах имеет"
ся прямая корреляция между биохимическими маркера"
ми активности опухолевого процесса и провоспалитель"
ными цитокинами [3]. Последние, в свою очередь, спо"
собствуют развитию оксидативного стресса. Показана
ассоциация между наличием биохимических маркеров
активности опухолевого процесса и кардиоваскулярной
автономной нейропатией. Так, сообщается, что при са"
харном диабете оксидативный стресс приводит к пора"
жению вегетативных нервов сердца [11]. Возможно, у па"
циентов с лимфопролиферативными заболеваниями так"
же индуцируются подобные процессы.
Поражение ВНС сердца связано с пожилым возрас"
том. Доказано, что при старении наблюдается дезинтег"
рация различных уровней вегетативной регуляции сер"
дечной деятельности, снижаются суточные колебания
показателей ВСР [9].
Приведем примеры ассоциации кардиоваскулярной
автономной нейропатии с различными факторами.
Пример 1. Пациент К., 49 лет, был направлен в гемато"
логическое отделение ГБУЗ НСО “ГНОКБ” в феврале
2010 г. с подозрением на лимфопролиферативное забо"
левание. При поступлении мужчина предъявлял жалобы
на увеличение шейных лимфатических узлов в течение
последнего месяца. При дополнительном расспросе па"
циент отрицал наличие эпизодов лихорадки, ночной по"
тливости, патологического снижения веса. Сопутствую"
щей сердечно"сосудистой патологии в анамнезе не вы"
явлено. В анализах крови отмечено увеличение С"реак"
тивного белка до 10 мг/л и фибриногена до 6680 г/л. В
гемограмме: гемоглобин – 142 г/л, эритроциты –
4,50х1012/л, ретикулоциты – 6‰. Показатели эритроци"
тарных индексов MCV, MCH, MCHC, RDW не выходили за
80
пределы нормы.
На основании данных, полученных в результате ком"
плексного обследования, установлен диагноз: диффузная
В"крупноклеточная лимфома IV Ab стадии с поражением
всех групп периферических, медиастинальных, абдоми"
нальных лимфоузлов, селезенки, плевры, легочной тка"
ни, костного мозга.
Состояние ВНС сердца оценивали по результатам
стандартных вегетативных тестов, результату ортостати"
ческой пробы и показателю ВСР. КВальс составил 1,10, ды"
хательный коэффициент – 16, показатель ВСР – 22. В
ортостазе произошло падение систолического артериаль"
ного давления на 9 мм рт. ст. Исходя из этих данных, ди"
агностировано начальное поражение ВНС сердца. ВСР
оказалась в норме.
Данный пример свидетельствует об ассоциации кар"
диоваскулярной автономной нейропатии и биохимичес"
ких маркеров опухолевого процесса у пациента средне"
го возраста. При этом отсутствовала сопутствующая сер"
дечно"сосудистая патология, уровень гемоглобина оста"
вался в норме.
Пример 2. Пациентка П., 51 год, поступила в гемато"
логическое отделение с диагнозом: неходжкинская лим"
фома из малых лимфоцитов, IVАа стадия с поражением
паховых, абдоминальных лимфоузлов, селезенки, кост"
ного мозга.
В анамнезе сопутствующей сердечно"сосудистой па"
тологии не обнаружено. При обследовании выявлено сни"
жение уровня гемоглобина до 97 г/л (анемия легкой сте"
пени), эритроцитов – до 3,02х1012/л; количество ретику"
лоцитов в периферической крови – 12,1‰, показатели
эритроцитарных индексов MCV, MCH, MCHC, RDW не вы"
ходили за пределы нормы.
При биохимическом исследовании крови маркеров
активности опухолевого процесса не обнаружено. КВальс
составил 1,08, дыхательный коэффициент – 17, показа"
тель ВСР – 21. В ортостазе произошло падение систоли"
ческого артериального давления на 10 мм рт. ст. Исходя
из данных функциональных исследований, установлено
начальное поражение ВНС сердца. ВСР оказалась в нор"
ме.
Данный пример иллюстрирует ассоциацию анемии
легкой степени и кардиоваскулярной автономной ней"
ропатии у женщины среднего возраста. При этом отсут"
ствует сердечно"сосудистая патология и биохимические
маркеры активности опухолевого процесса.
Заключение
Таким образом, проведенный анализ состояния ВНС
при неходжкинских лимфомах показал, что у 50% паци"
ентов диагностируется кардиоваскулярная вегетативная
нейропатия, а у 33% – снижение ВСР. Поражение ВНС
носит мультифакторный характер и ассоциировано с
такими показателями, как анемия, биохимические мар"
керы активности опухолевого процесса, возраст пациен"
тов старше 60 лет. Поэтому включение исследования ВНС
сердца в план обследования пациентов, особенно в по"
жилом возрасте, с наличием анемии и биохимических
маркеров активности опухолевого процесса перед хими"
Т.Ю. Долгих и соавт.
ИССЛЕДОВАНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ CИСТЕМЫ...
отерапией позволит более детально оценить состояние
сердечно"сосудистой системы и выявить патологические
изменения, которые нельзя обнаружить любыми други"
ми методами.
Литература
1. Бондарь И.А., Дёмин А.А., Королёва Е.А. Диабетическая ав"
тономная нейропатия. – Новосибирск : Изд"во НГТУ, 2006.
– 164 с.
2. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д., Кременейкая А.М. и др. Лим"
фопролиферативные заболевания // Руководство по гема"
тологии : в 3 т. / под ред. А.И. Воробьева. – М. : Ньюдиамед,
2003. – Т. 2. – С. 40–184.
3. Домникова Н.П., Петрусенко Е.Е., Решетников О.В. и др. Ба"
ланс цитокинов при лимфопролиферативных заболевани"
ях // Сибирский научный вестник. – 2010. – Вып. 13. –
С. 40–42.
4. Матяш М.Г., Кравчук Т.Л., Высоцкая В.В. и др. Не"антрацик"
линовая кардиотоксичность // Сибирский онкологический
журнал. – 2009 – Т. 35, № 5. – С. 73–82.
5. Никитин Ю.П., Кузнецов А.А. Прогностическое значение
замедленной и негомогенной реполяризации желудочков
и сниженной вариабельности сердечного ритма у мужчин
с артериальной гипертензией (клинико"популяционное ис"
следование) // Артериальная гипертензия. – 2003. – Т. 9, №
6. – С. 30–37.
6. Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. Молеку"
лярно"клеточные механизмы цитотоксического действия
гипоксии. Патогенез гипоксического некробиоза // Совре"
менные наукоемкие технологии. – 2006. – № 6. – С. 32–40.
7. DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles &
Practice of Oncology. – 6th ed. – Philadelphia : Williams &
Wilkins, 2001. – Vol. 2. – Р. 1741–1835.
8. Ewing D.J., Martin C.N., Young R.G. et al. The value of
cardiovascular autonomic tests: 10 years experience in diabetes
// Diabetes Care. – 1985. – Vol. 8. – P. 491–498.
9. Makowiec D., Rynkiewicz A., Wdowczyk"Szulc J. et al. Aging in
autonomic control by multifractal studies of cardiac interbeat
intervals in the VLF band // Physiol. Meas. – 2011, Oct. –
Vol. 32, No. 10. – P. 1681–1699.
10. Minow R.A., Benjamin R.S., Lee E.F. et al. Adriamycin
cardiomyopathy – risk factors // Cancer. – 1977. – Vol. 39. –
P. 1397–1402.
11. Vincent A.M., Callaghan B.C., Smith A.L. et al. Diabetic
neuropathy: cellular mechanisms as therapeutic targets // Nat.
Rev. Neurol. – 2011, Sep 13. – Vol. 7, No. 10. – P. 573–583.
12. Zhu Z., Burnett C.M., Maksymov G. et al. Reduction in number
of sarcolemmal KATP channels slows cardiac action potential
duration shortening under hypoxia // Biochem. Biophys. Res.
Commun. – 2011, Dec. 2. – Vol. 415, No. 4. – P. 637–641.
Поступила 28.05.2012
Сведения об авторах
Долгих Татьяна Юрьевна, к.м.н., старший научный со"
трудник лаборатории молекулярно"клеточных и им"
муноморфологических основ онкогематологии ФГБУ
“НИИ региональной патологии и патоморфологии”
СО РАМН.
Адрес: 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2.
E"mail: pathol@soramn.ru.
Желтова Людмила Игоревна, зав. отделением функ"
циональной диагностики ГБУЗ НСО “Государственная
Новосибирская областная клиническая больница”.
Адрес: 630087, г. Новосибирск, ул. Немировича"Дан"
ченко, 130.
Домникова Наталья Петровна, д.м.н., профессор, зав.
лабораторией молекулярно"клеточных и иммуномор"
фологических основ онкогематологии ФГБУ “НИИ
региональной патологии и патоморфологии”
СО РАМН.
Адрес: 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2.
E"mail: pathol@soramn.ru.
Петрусенко Елена Евгеньевна, к.м.н., старший научный
сотрудник лаборатории молекулярно"клеточных и
иммуноморфологических основ онкогематологии
ФГБУ “НИИ региональной патологии и патоморфо"
логии” СО РАМН.
Адрес: 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2.
E"mail: pathol@soramn.ru.
81