Натрийуретические пептиды (гормоны) в современной

ë êå ëê ³ö í³ ³¿ ÷, íî³ã ëä ÿî äñ èë ,³ í
ä æ
î âå è
ííè
ÿ
Натрийуретические пептиды (гормоны)
в современной кардиологии:
от теории к практике
Раздел 1. Общие вопросы организации системы натрийуретических пептидов
А.И. ДЯДЫК, д. мед. н., профессор; А Э. БАГРИЙ, д. мед. н., профессор; А.С. ВОРОБЬЕВА; Е.В. ЩУКИНА, к. мед. н., доцент
/Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького/
Ключевые слова: натрийуретические пептиды
О
ткрытие системы натрийуретических пептидов (НУП)
явилось одним из крупных
достижений фундаментальной и практической кардиологии конца
ХХ века, существенно расширило представления о патофизиологии многих
сердечно-сосудистых поражений, способствовало появлению новых методов
диагностики, прогнозирования и лечения кардиологических пациентов.
С учетом того, что проблема НУП
недостаточно знакома врачам широкой
практики, а также того, что более глубокое знакомство с ней может оказаться
полезным для расширения возможностей диагностики и прогнозирования
различных сердечно-сосудистых нарушений (скорее всего, уже в недалеком
будущем), мы сочли возможным представить материал в достаточно полном
объеме. В связи с этим нам пришлось
выделить два взаимосвязанных сообщения: первое представляет общие
вопросы организации системы НУП, во
втором представлена роль мозгового
НУП при сердечной недостаточности и
ишемической болезни сердца.
В настоящее время «семейство»
НУП включает предсердный натрийуретический пептид (А-тип, atrial),
мозговой НУП (В-тип, brain), НУП
С-типа, НУП D-типа (Dendroaspis), а
также уродилатин и остеокрин.
История открытия
В результате экспериментов,
проведенных в 50–70-е годы ХХ века,
B. Kisch и затем J.P. Marie с помощью
40
электронной микроскопии обнаружили секреторные гранулы в предсердиях
морских свинок, формирование которых определялось водно-электролитными
изменениями в ткани [7, 9]; а физиологи J.P. Henry и J.W. Pearce (1956) продемонстрировали увеличение диуреза на фоне баллонной дилатации левого предсердия у собак [5]. В 1981 г. группа канадских ученых во главе с A.J. de Bold
установила, что в результате инъекций гомогенизированных экстрактов ткани
предсердий крысам происходит снижение системного артериального давления
как следствие повышенной экскреции натрия и воды [3]. В 1984 г. была определена структура вещества, впоследствии названного предсердным натрийуретическим пептидом (atrial natriuretic peptide – ANP), а в 1988 г. из мозга свиньи был
выделен пептид, названный мозговым натрийуретическим пептидом (brain
natriuretic peptide – BNP), который также обладал натрийуретическим и диуретическим эффектами. Однако в настоящее время известно, что синтез BNP происходит преимущественно в миокарде желудочков [2, 8, 12]. В 1990 г. был обнаружен третий НУП, натрийуретический пептид С-типа (С-type natriuretic peptide
– CNP). CNP имеет структурные отличия от ANP и BNP, и в большей степени имеет
отношение к ЦНС и эндотелию сосудов. Структурный гомолог яда змеи – зеленой
мамбы (Dendroaspis angusticeps), НУП D-типа, недавно обнаружен в плазме и
предсердиях человека, но его происхождение и физиологическая роль в данный
момент выясняются. Уродилатин, обнаруженный в моче, синтезируется и секретируется ренальными клетками, и, по некоторым данным, координирует ренальную экскрецию натрия. В 2004 г. был представлен еще один член семейства –
остеокрин – пептид, участвующий в регуляции роста костей и процессах оссификации [1, 4, 6, 10, 12].
В настоящем сообщении мы останавливаемся на более подробном рассмотрении
первых трех из упомянутых выше НУП – ANP, BNP и CNP.
Синтез и высвобождение НУП
НУП синтезируются в виде белков-предшественников (препрогормоны –
preprohormones – например, preproANP и preproBNP).
ANP синтезируется преимущественно в кардиомиоцитах предсердий, а также в
желудочках сердца и почках в виде preproANP, состоящего из 151 аминокислоты.
Расщепляясь в дальнейшем, preproANP превращается в proANP (126 аминокислот).
В такой форме белок сохраняется в накопительных гранулах предсердий. В последующем proANP расщепляется на N-терминальный фрагмент, содержащий 98 аминокислот (NТ-proANP), и активный гормон (ANP), состоящий из 28 аминокислот,
высвобождаемый в циркуляторное русло [1, 8].
BNP синтезируется главным образом в кардиомиоцитах желудочков, а также в
предсердиях, фибробластах, клетках головного мозга. PreproBNP (134 аминокисло¹ 5 (121) / ÷åðâåíü / 2008
êå
ë
ëê
³ö
í ³÷
¿í
, ³î ãäëîÿñäëè³, ä íæ îå âí èí íÿ è
Таблица
Экспрессия НУП-рецепторов различными тканями,
органами и клеточными культурами
Рецептор
NPR-A
Тканевая и органная
экспрессия
Надпочечники, мозг, ГМС,
легкие, почки, жировая
ткань, сердце
NPR-B
Хрящевая ткань, мозг, легкие, ГМС, матка
NPR-C
Многие органы и ткани
Клеточная экспрессия
Кл ГМС, Кл мезангия,
Кл надпочечников, Кл
эмбриональной почки
Гладкомышечные клетки
аорты и других сосудов,
фибробласты, хондроциты
Кл ГМС, фибробласты
Примечание: ГМС – гладкая мускулатура сосудов, Кл – клетки. Адаптирована из Potter et al., 2006 [10].
ты) проходит, как и preproANP, процесс расщепления и высвобождается в кровь в
виде N–терминального фрагмента, состоящего из 76 аминокислот (NT–proBNP), и
активного гормона, содержащего 32 аминокислоты (BNP). BNP также хранится в
накопительных гранулах [2, 10, 12].
Регуляция секреции ANP происходит преимущественно путем высвобождения
вещества из накопительных гранул, в то время как регуляция BNP осуществляется
на уровне экспрессии гена. В отличие от ANP, экспрессия гена BNP в ответ на соответствующие стимулы может возрастать очень быстро [1, 6, 10].
Основным источником экспрессии гена CNP являются структуры головного мозга,
хотя высокие концентрации пептида обнаружены в хондроцитах и цитокин–
продуцирующих клетках эндотелия. Пептид не имеет накопительных гранул в тканях,
поэтому для его высвобождения необходимы экспрессия и синтез CNP de novo.
Процесс трансформации предшественника CNP в активную форму в настоящий
момент изучен недостаточно. Пептид обнаружен в виде двух активных форм,
состоящих из 22 и 53 аминокислотных остатков [1, 8, 10].
Физиология НУП
Основным стимулом для высвобождения ANP и BNP является повышение
конечно–диастолического давления в камерах сердца и их перегрузка объемом.
Кроме того, синтез НУП может увеличиваться в ответ на ишемию, аритмию, тахикардию, введение глюкокортикоидов, экспозицию гормонов щитовидной железы, ангиотензина II, эндотелина 1, независимо от гемодинамических нагрузок
камер сердца.
Стимулами синтеза CNP являются: фактор некроза опухоли альфа (ФНП-α); ростовой фактор бета; интерлейкин-1 и «срезывающая сила» (shear stress); подавляет
синтез CNP инсулин [1, 2, 4, 12].
Структурная организация
Как изображено на рисунке, все НУП имеют близкую структуру молекулы, представляющую собой кольца, состоящие из 17 аминокислот, и дисульфидного (–S–S–) мостика,
соединяющего два цистеина. Каждое кольцо имеет NH2– и COOH–терминальные ветви,
также состоящие из аминокислот [1, 10].
Рецепторы НУП
В настоящий момент идентифицированы 3 типа рецепторов, с которыми взаимодействуют НУП: NPR-A, NPR-B, NPR-C (Natriuretic Peptide Receptors A, B, C; НУП–
рецепторы–А,В,С) В таблице представлены данные о расположении и экспрессии
рецепторов в различных клетках, тканях и органах [10, 11].
НУП реализуют свои биологические эффекты посредством взаимодействия с
высокоафинными НУП–рецепторами, расположенными на поверхности клеток–
мишеней.
¹ 5 (121) / ÷åðâåíü / 2008
Рис. Пептидные цепи предсердного
НУП (ANP), мозгового НУП (BNP), НУП
С-типа (CNP) и D-типа (DNP). «-S-S-» –
дисульфидный мостик, соединяющий
два цистеина (С) и замыкающий пептидное кольцо каждого НУП. Адаптирован из Clerico A., 2006 [1]
Рецепторы NPR–A и NPR–B по
своей биохимической природе являются трансмембранными гуанилатциклазами – ферментами, катализирующими синтез циклического гуанозинм о н о ф о с ф а т а
(цГМФ). цГМФ – «классический» внутриклеточный вторичный мессенджер,
который при активации рецептора
пептидом запускает цГМФ-индуцируемый сигнальный каскад реакций,
их результатом и являются биологические эффекты НУП (в т. ч. кардиоваскулярные и ренальные эффекты, натрийурез и диурез) [1, 8, 10].
Установлено, что каждый НУП имеет
индивидуальную афинность (способность
к связыванию) к каждому рецептору.
Степень афинности пептидов к рецепторам определена следующим порядком:
• NPR–A: ANP ≥ BNP >> CNP;
• NPR–B: CNP > ANP ≥ BNP.
Рецептор NPR-C не является ферментным. Это клиренс–рецептор,
который контролирует локальные
концентрации ANP и BNP и удаляет их
из циркуляции путем рецеп торопосредованного связывания с последующим разрушением [8, 10].
Выведение НУП из
организма
Существует два варианта выведения ANP и BNP: 1) NPR-C–опосредованное связывание с последующим внутриклеточным разрушением
НУП и 2) протеолитическое расще-
41
ë êå ëê ³ö í³ ³¿ ÷, íî³ã ëä ÿî äñ èë ,³ í
ä æ
î âå è
ííè
ÿ
пление нейтральными эндопептидазами и цинк-зависимыми металлопротеиназами экстрацеллюлярного
матрикса [4–6, 11].
При обоих путях выведения BNP
имеет более медленный клиренс, чем
ANP. Время полураспада циркулирующего ANP составляет около 5 минут,
в то время как период полураспада
BNP – около 20 минут. У NT–proBNP
более долгий период полураспада,
чем у BNP (до 120 минут), что имеет
(как показано ниже) определенное
диагностического значение [4, 12].
ANP и BNP выводятся из кровообращения почками, эндотелиальными клетками, легкими и сердцем. Клиренс
NT–proBNP происходит преимущественно ренальной экскрецией [1, 2, 6].
Клинические эффекты НУП
НУП играют важную роль в поддержании нормального функционирования сердечно-сосудистой системы. В связи с наибольшим сродством
к рецептору NPR-A, ANP и BNP оказывают в организме схожее действие. Необходимо отметить, что
ANP выполняет как местные, так и
системные функции, а BNP считается
паракринным фактором сердца, действуя в большей степени локально
на миокард.
ANP и BNP обеспечивают кардио-,
васкуло- и ренопротекцию по нескольким физиологическим механизмам [1,
2, 4, 8, 10, 12]:
• снижение системного давления
крови и венозного возврата
(преднагрузки) к сердцу, балансирование электролитного
гомеостаза: 1) увеличение клубочковой фильтрации; 2) ингибиция реабсорбции натрия и
усиление натрийуреза и диуреза; 3) торможение ответных
реакций вазопрессина/антидиуретического гормона; 4) расслабление гладкомышечных клеток
сосудов;
• уменьшение влияния симпатической нервной системы на
сердце и сосуды: торможение
функций ренин-ангиотензинальдостероновой системы путем
инактивации ренина и альдостерона, ангиотензина II;
42
• препятствие ремоделированию сердца и сосудов: 1) ингибиция воспалительных, гипертрофических и пролиферативных процессов в эндотелии,
гладкомышечных клетках, миокарде; 2) снижение активности ренинангиотензин-альдостероновой системы и систем цитокинов, факторов роста,
матриксных металлопротеиназ, катехоламинов и др; 3) влияние на процессы коагуляции и атеротромбоза.
Литература
1.
Clerico A., Recchia F.A., Passino C. Cardiac endocrine function is an essential component of the homeostatic
regulation network: physiological and clinical implications // Amer. J. Physiol. – 2006. – Vol. 290. – P. 17–29.
2. Dahlen J.R. B–Type Natriuretic Peptide: Biochemistry and Measurement // Cardiac Markers / Ed. by A.Wu. –
Totowa/New Jersey, 2003. – Chapt. 23. – P. 369–377.
3. De Bold A.J., Borenstein H.B., Veress A.T. et al. Rapid and important natriuretic response to intravenous
injection of atrial myocardial extracts in rats // Life Sci. – 1981. – Vol. 28. – P. 89–94.
4. De Lemos J.A., McGuire D.K., Drazner M.H. B–type natriuretic peptide in cardiovascular disease // Lancet. –
2003. – Published online http://image.thelancet.com/extras/02art2325web.pdf.
5. Henry J.P., Pearce J.W. The possible role of cardiac atrial stretch receptors in the induction of changes in
urine flow // J. Physiol. – 1956. – Vol. 131. – P. 572–585.
6. Januzzi J.L., Richards A.M. An International Consensus Statement Regarding Amino–Terminal Pro–B–Type
Natriuretic Peptide Testing: The International NT–proBNP Consensus Panel // Amer. J. Cardiol. – 2008. –
Vol. 101 (Suppl. 3A). – S369–S377.
7. Kirsh B. Electronmicroscopy of the atrium of the Guinea pig heart // Exp. Med. Surg. – 1956. – Vol. 14. –
P. 99–112.
8. Levin E.R., Gardner D.G., Samson W.K. Natriuretic Peptides // N. Eng. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 321–328.
9. Marie J.P., Guillemont H., Hatt P.Y. Le degre de granulation des cardiocytes auriculaires. Etude
planimetriques au cours de differents apports d’eau et de sodium chez le rat // Pathol. Biol. (Paris). – 1976. –
Vol. 24. – P. 549–554.
10. Potter L.R., Abbey–Hosch S., Dickey D.M. Natriuretic Peptides, Their Receptors, and Cyclic Guanosine
Monophosphate – Dependent Signaling Functions // Endocrine Reviews. – 2006. – Vol. 27. – P. 47–72.
11. Schirger J.A., Grantham J.A., MD, Kullo I.J. et al. Vascular Actions of Brain Natriuretic Peptide: Modulation by
Atherosclerosis and Neutral Endopeptidase Inhibition // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2000. – Vol. 35. – P. 796–801.
12. Weber M., Hamm C. Role of B–type natriuretic peptide (BNP) and NT–proBNP in clinical routine // Heart. –
2006. – Vol. 92. – P. 843–849.
Резюме
Натрійуретичні пептиди (гормони) у сучасній кардіології: від теорії до практики.
Розділ 1. Загальні питання організації системи натрійуретичних пептидів
А.І. Дядик, А.Е. Багрій, А.С. Воробйов, Е.В. Щукіна
В огляді наведено результати різних експериментальних і клінічних досліджень, що
формують сучасні погляди на структурну організацію та фізіологічну роль "сімейства"
натрійуретичних пептидів (НУП) в організмі людини і тварин. Коротко викладено історичні
етапи становлення даного наукового напряму у фундаментальній кардіології. Докладно
розглянуто механізми, що лежать в основі функціонування системи НУП: синтез і вивільнення
гормонів у циркуляторне русло, їх структура, взаємодія зі специфічними НУП-рецепторами,
фізіологічні та клінічні ефекти, шляхи виведення з організму.
Ключові слова: натрійуретичні пептиди
Summary
Role of natriuretic peptides (hormones) in modern cardiology: bedside approach. Part 1.
General questions of natriuretic peptides system organization
A. Y. Djadyk, A.E. Baghrij, A.S. Vorob'ov, E. V. Schukina
The present review outlines results of various experimental and clinical studies which form
modern imagination of structural organization and physiological role of natriuretic peptides
(NUP) “family” in human and animal organisms. Historical stages representing formation of
this scientific direction in fundamental cardiology are briefly shown. The mechanisms underlying the NUP system functioning (synthesis and release of the hormones into circulation, their
structure, NUP–receptor interaction, physiological and clinical effects, clearance pathways) are
discussed in detail.
Key words: natriuretic peptides
¹ 5 (121) / ÷åðâåíü / 2008