Полный текст - - Бурятский государственный

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
БУРЯТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
ФАРМАКОЛОГИЯ
ВЕГЕТОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
Рекомендовано Учебно-методическим советом БГУ
в качестве учебно-методического пособия для студентов
специальности 060101.65 Лечебное дело
Улан-Удэ
2013
УДК 615(075.8)
ББК 52.81
Ф 247
Утверждено к печати
редакционно-издательским советом
Бурятского госуниверситета
Рецензенты
Л.Н. Шантанова
доктор биол. наук, проф.
Э.А. Алексеева
канд. мед. наук
Фармакология вегетотропных средств: учеб.-метод.
Ф 247
пособие / И.Г. Етобаева, С.А. Чукаев, Л.Д. Дымшеева,
Н.А. Тыхеева. – Улан-Удэ: Издательство Бурятского государственного университета, 2013. – 88 с.
В пособии приводятся сведения о вегетотропных лекарственных средствах, применяемых в терапии различных заболеваний. Обобщены литературные данные, представлены контрольные вопросы, ситуационные задачи и задания
по рецептуре, необходимые для контроля знаний студентов специальности «Лечебное дело».
УДК 615(075.8)
ББК 52.81
© Бурятский госуниверситет, 2013
© И.Г. Етобаева, С.А. Чукаев,
Л.Д. Дымшеева, Н.А. Тыхеева, 2013
2
СОДЕРЖАНИЕ
Список сокращений………………………………….
Предисловие …………………………………………
Холинергические средства…………………………
Холиномиметики прямого типа действия…………..
Антихолинэстеразные средства…………………….
М-холиноблокаторы…………………………………
Ганглиоблокаторы……………………………………
4
5
6
6
11
17
23
Адренергические средства…………………………
Адренергические синапсы, адренорецепторы …….
Адреномиметики……………………………………...
2.1. Адреномиметики прямого типа действия…………..
2.2. Симпатомиметики ……………………………………..
3.
Адренолитики ………………………………………..
3.1. Адреноблокаторы…………………………………….
3.2. Симпатолитики………………………………………
Библиографический список …………………………
32
32
36
37
58
63
65
79
86
I
1.
2.
3.
4.
II.
1.
2.
3
Список сокращений
АД – артериальное давление
АТФ – аденозинтрифосфат
ГТФ – гуанозинтрифосфат
ГЭБ – гематоэнцефалический барьер
ЛС – лекарственные средства
ЦНС – центральная нервная система
НА – норадреналин
МАО – моноаминооксидаза
КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза
ДОФА – диоксифенилаланин
ц-АМФ – циклический аденозинмонофосфат
БАБ – бета-адреноблокаторы
4
ПРЕДИСЛОВИЕ
Предлагаемое учебное пособие содержит обобщенные
сведения о фармакологии вегетотропных средств. В нем последовательно дается фармакологическая характеристика
групп лекарственных средств, регулирующих функции холинергических и адренергических синапсов. Каждый из разделов содержит сведения по общей фармакологии с некоторыми элементами фармакотерапии и клинической фармакологии. Для оценки знаний студентов представлены контрольные вопросы, ситуационные задачи и задания по рецептуре. По структуре и содержанию учебное пособие соответствует одному из обязательных разделов (модулей) программы по фармакологии для студентов 3-го курса специальности «Лечебное дело». В качестве дополнительной и
справочной литературы оно может быть полезным для студентов старших курсов при изучении клинических дисциплин, а также для интернов и ординаторов.
5
I.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
1. ХОЛИНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ
Холиномиметики прямого типа действия – группа лекарственных средств (ЛС), облегчающих и усиливающих передачу возбуждения в холинергических синапсах за счет стимуляции постсинаптических холинорецепторов в соответствующих холинореактивных структурах организма.
Классификация
По спектру рецепторной активности холиномиметики делят
на:
1. М- и Н-холиномиметики: ацетилхолин-хлорид, карбахолин.
2. М-холиномиметики: пилокарпин, ацеклидин.
3. Н-холиномиметики: лобелина гидрохлорид, цититон, анабазина гидрохлорид.
Механизм действия
Холиномиметики прямого типа действия напрямую стимулируют постсинаптические рецепторы в холинергических синапсах. Согласно современным представлениям, холинорецепторы гетерогенны; в частности, различают М-холинорецепторы (мускаринчувствительные) и Н-холинорецепторы (никотинчувствительные). С использованием методов молекулярной биологии выделено до 5 подтипов М-холинорецепторов (из которых практический интерес
представляют три) и 2 подтипа Н-холинорецепторов (табл. 1).
Фармакокинетика
Эффект ацетилхолин-хлорида носит крайне кратковременный
характер вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холинэстераз. Карбахолин не гидролизуется ферментами данной
группы, поэтому он оказывает заметно более длительное действие.
6
Пилокарпин и ацеклидин, являясь по химической природе третичными аминами, способны проникать через гистогематические
барьеры.
Ганглиостимуляторы – цитизин (вторичный амин) и лобелин
(третичный амин) – оказывают кратковременное фармакологическое действие; в этой связи характер их распределения практического интереса не представляет.
Таблица 1
Холинорецепторы
Рецепторы
М1
M2
М3
НH
Нм
Агонисты
Антагонисты
Локализация
Мускаринчувствительные
Пиренцепин ЦНС
Вегетативные
ганглии
Метоктрамин Сердце: синусный узел
предсердия
атриовентрикулярный узел
желудочки
Гексагидро- Гладкие мышцы
силадифени- Экзокринные
дол
железы
Никотинчувствительные
Диметилфе- Арфонад
ЦНС
нилпипераВегетативные
зин
ганглии
Цитизин
Мозговой слой
надпочечников
Каротидные
клубочки
Фенилтриме- Тубокурарин- Скелетные
тиламмоний хлорид
мышцы
αбунгаротоксин
Оксотреморин
7
Эффекторный механизм
Активация фосфолипазы С посредством Gq/11-белка
Ингибирование
аденилатциклазы
посредством Gi белка, активация
К+-каналов
Аналогичен М1
Открытие каналов
для Na+, K+, Са2+
Фармакодинамика
1. Местное действие на глаз: миоз, снижение внутриглазного
давления, спазм аккомодации (карбахолин, пилокарпин, ацеклидин).
2. Повышение тонуса гладких мышц внутренних органов: кишечника, мочевого пузыря, матки, бронхов (ацетилхолин-хлорид,
карбахолин, пилокарпин, ацеклидин).
3. Расширение периферических сосудов (ацетилхолин-хлорид,
карбахолин, пилокарпин, ацеклидин).
4. Стимуляция дыхания (лобелина гидрохлорид, цититон).
Показания к применению:
1. Глаукома (карбахолин, пилокарпин, ацеклидин).
2. Атония кишечника и мочевого пузыря (карбахолин, ацеклидин).
3. Слабость родовой деятельности (ацеклидин).
4. Эндартериит (ацетилхолин-хлорид, карбахолин).
5. Рентгенодиагностика заболеваний желудка, кишечника (ацетилхолин-хлорид, ацеклидин).
6. Рефлекторная остановка дыхания (цититон, лобелина гидрохлорид).
Таблица 2
Лекарственное взаимодействие М-холиномиметиков
Холиномиметики
Ацеклидин
Взаимодействующий
препарат (группа препаратов)
Результат взаимодействия
М-холиноблокаторы
Снижение или устранение эффектов ацеклидина
Пилокарпин М-холиноблокаторы
Снижение или устранение эффектов пилокарпина
α- и β-адреномиметики
Проявляется антагонизм
Антихолинэстеразные
средства
Усиливается Мхолиномиметическая активность пилокарпина
8
Блокаторы βадренорецепторов
Усиливаются побочные эффекты блокаторов βадренорецепторов (наблюдается выраженная брадикардия,
нарушения внутрисердечной
проводимости)
Галотан
Возможно развитие брадикардии и гипотензии во время
галотанового наркоза у больных, пользующихся пилокарпина гидрохлоридом в глазных
каплях
Клозапин
Снижается Мхолиномиметическая активность пилокарпина
Неселективные ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов
Снижается Мхолиномиметическая активность пилокарпина
Препараты красавки
Ослабляется (прекращается)
эффект пилокарпина
Тимолола малеат
Потенцируется снижение
внутриглазного давления
(уменьшается продукция внутриглазной жидкости)
Фенилэфрин
Потенцируется снижение
внутриглазного давления
(уменьшается продукция внутриглазной жидкости)
Производные фенотиазина
Снижается Мхолиномиметическая активность пилокарпина
Хлорпротиксен
Снижается Мхолиномиметическая активность пилокарпина
9
Побочные эффекты
У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин,
возможны фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращение радужки с хрусталиком),
повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияния), изменяется состав внутриглазной жидкости, нарушается темновая
адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа
при плохом освещении). При длительном применении глазных капель с ацеклидином возможны раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.
При передозировке ганглиостимуляторов: цититона, лобелина,
анабазина – развиваются слабость, раздражительность, головокружение, тахикардия, артериальная гипертензия, расширение зрачков,
тошнота, рвота.
Противопоказания
М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и
пленках противопоказаны при ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии,
органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной
астме, хронической обструктивной болезни легких, кровотечениях
из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной
полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии, других судорожных заболеваниях,
беременности.
Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, отеке легких.
Токсикология
Ядовитые вещества, относящиеся к группе М-холиномиметиков
– мускарин, мусцимол и др. – содержатся в мухоморе. Мускарин
вызывает брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту, усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию, сужение зрачков, спазм аккомодации. Мусцимол,
10
нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов ЦНС, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Меры помощи, предполагающие использование лекарственных
средств: промывание желудка с углем активированным, инфузионная терапия. В мышцы вводят конкурентный антагонист мускарина
– М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов.
2. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА
Антихолинэстеразные средства – группа М- и Нхолиномиметиков непрямого типа действия, усиливающих передачу возбуждения в холинергических синапсах за счет ингибирования
фермента – ацетилхолинэстеразы.
Классификация
По химическому строению антихолинэстеразные средства делят на:
1. Третичные амины.
2. Четвертичные амины.
3. Фосфорорганические соединения: армин, фосфакол; дихлофос, карбофос; зарин, зоман, табун.
По стойкости эффекта выделяют:
1. Средства обратимого типа действия: галантамин, физостигмин, прозерин, оксазил.
2. Средства малообратимого типа действия: армин, фосфакол.
3. Средства необратимого типа действия: инсектициды – дихлофос, карбофос; боевые отравляющие вещества нервнопаралитического типа действия – зарин, зоман, табун.
Механизм действия
Антихолинэстеразные средства ингибируют основной фермент,
обусловливающий инактивацию медиатора ацетилхолина – ацетил11
холинэстеразы. Это проявляется более длительным и выраженным
действием медиатора на М- и Н-холинорецепторы. Эффект проявляется во всех холинореактивных структурах организма.
По механизму действия выделяют:
1. Средства, ингибирующие фермент ацетилхолинэстеразу по
анионному центру: эдрофоний.
2. Средства, ингибирующие фермент по эстерофильному центру: фосфорорганические соединения.
3. Средства, ингибирующие фермент за счет взаимодействия с
обоими его центрами: галантамин, физостигмин, прозерин, оксазил.
Фармакокинетика
Третичные амины хорошо всасываются в кровь при приеме
внутрь, ингаляционном и накожном введении, хорошо проникая
через гематоэнцефалический барьер, ингибируют холинэстеразу в
ЦНС.
Четвертичные амины плохо проникают через мембраны, не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер.
Фосфорорганические соединения обладают высокой растворимостью в липидах и быстро проникают через клеточные мембраны.
Некоторые вещества этой группы окисляются цитохромом Р-450
печени или гидролизуются эстеразами крови и печени.
Фармакодинамика
1. Периферические мускариноподобные эффекты: сокращение
гладких мышц, повышение секреторной функции экзокринных желез, снижение частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, местное действие на
глаза (миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации).
2. Периферические никотиноподобные эффекты: тахикардия,
артериальная гипертензия, увеличение тонуса и сократительной активности скелетных мышц.
3. Центральные эффекты: улучшение памяти и обучения.
12
Показания к применению
1. Заболевания нервной системы: полиомиелит, параличи, парезы, болезнь Альцгеймера.
2. Миастения (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил).
3. Атония гладких мышц внутренних органов: пищевода, кишечника, мочевого пузыря; паралитическая непроходимость кишечника, слабость родовой деятельности.
4. Декураризация (галантамин, прозерин внутривенно на фоне
защиты М-холинорецепторов атропином);
5. Глаукома (армин: иногда – при лечении тяжелых форм заболевания в условиях неэффективности других антихолинэстеразных
средств).
Таблица 3
Лекарственное взаимодействие антихолинэстеразных средств
Антихолинэстеразные
средства
Прозерин
Взаимодействующий
препарат (группа препаратов)
Результат взаимодействия
М-холиноблокаторы. Хини- Снижение или устранение
дин
эффектов
неостигмина
Трициклические
антиде- Усиление брадикардии
прессанты
β-адреноблокаторы
Курареподобные средства
антидеполяризующего конкурентного типа действия
Курареподобные средства
деполяризующего типа действия
Ослабление или устранение
миорелаксирующего
действия курареподобных
средств
Усиление
миорелаксирующего действия курареподобных средств
Побочные эффекты
Гиперсаливация, бронхиолоспазм, спазм мышц кишечника,
усиление перистальтики, понос, спазм мочевого пузыря, частое мочеиспускание, брадикардия и нарушения ритма сердца, миоз, подергивание мышц языка и скелетной мускулатуры, головокружение
13
(галантамин); судорожные реакции, тошнота, постепенное развитие
общей слабости.
Противопоказания
Ирит, иридоциклит, брадикардия, стенокардия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, органические заболевания сердца, выраженная артериальная гипотензия, тиреотоксикоз, бронхиальная
астма, хроническая обструктивная болезнь легких, язвенная болезнь
желудка и двенадцатиперстной кишки, спастические состояния кишечника, желче- и мочевыводящих путей, тетания, эпилепсия, болезнь Паркинсона, послеоперационный и гемодинамический шок.
Токсикология
Острое отравление возникает при передозировке средств для
лечения глаукомы, поступлении в организм инсектицидов и боевых
отравляющих веществ.
Меры помощи при интоксикации фосфорорганическими средствами, предусматривающие с использование лекарственных
средств:
антидотная терапия: введение атропина и реактиваторов холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин);
удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда –
промывание желудка, введение энтеросорбентов, слабительных
средств, обработка кожи раствором натрия гидрокарбоната;
ускорение элиминации яда – форсированный диурез и др.;
инфузионная терапия – вливание плазмозамещающих растворов, коррекция кислотно-щелочного равновесия;
уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений – введение блокаторов кальциевых каналов, антигипоксантов,
антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков, иммуностимуляторов.
Контрольные вопросы
1. Опишите основные принципы фармакологической регуляции
холинергических синапсов (холинореактивных систем организма).
2. Опишите молекулярно-биохимический механизм действия Мхолиноми-метиков и Н-холиномиметиков.
14
3. Сравните основные представители группы холиномиметических средств по эффективности и безопасности.
4. Укажите наиболее характерные варианты применения антихолинэстеразных средств в офтальмологии, пульмонологии, гастроэнтерологии, токсикологии.
5. Назовите основные группы антихолинэстеразных средств.
6. Опишите молекулярно-биохимический механизм действия
препаратов указанной группы.
7. Сравните основные представители группы антихолинэстеразных средств по эффективности и безопасности.
8. Опишите дозовую зависимость развития основных фармакологических эффектов антихолинэстеразных средств.
9. Укажите наиболее характерные варианты применения антихолинэстеразных средств в неврологии, офтальмологии, токсикологии.
Ситуационные задачи
1. В приемное отделение больницы поступил больной в тяжелом
состоянии. При осмотре отмечены следующие симптомы: сужение
зрачков, сильное слюнотечение, рвота, понос. При обследовании
выявлены: урежение сердечных сокращений, падение артериального давления. Из анамнеза больного установлено, что он отравился
грибами.
1. Какой яд вызвал отравление?
Что можно рекомендовать в качестве противоядия?
Нужно ли уточнять у больного, страдает ли он глаукомой?
2. В больницу доставлен больной с жалобами на резкое снижение зрения, боль в глазах, мучительную головную боль. При тщательном обследовании было выявлено повышение внутриглазного
давления. Поставлен диагноз: глаукома.
Что вы можете рекомендовать больному в данном случае?
1. У пациента, поступившего в приемное отделение больницы с
отравлением фосфорорганическими соединениями, зарегистрированы следующие симптомы: психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх, клонико-тонические судороги, судороги
дыхательных мышц. Какие меры помощи необходимо предпринять?
Какой препарат из группы реактиваторов холинэстеразы предпочтительнее назначить в данной ситуации? Ответ обоснуйте.
15
Задания по рецептуре
Выписать рецепты на следующие лекарственные средства:
1. М, Н-холиномиметик для снижения внутриглазного давления
при глаукоме (глазные капли).
2. Холиномиметик для снижения внутриглазного давления при
глаукоме (глазная мазь).
3. Холиномиметик для стимуляции моторики кишечника (раствор для инъекций).
4. Холиномиметик при атонии мочевого пузыря (раствор для
инъекций).
5. Средство для рефлекторной стимуляции дыхания (раствор для
инъекций).
6. Антихолинэстеразное средство для снижения внутриглазного
давления при глаукоме (глазные капли).
7. Антихолинэстеразное средство для усиления моторики кишечника при атонии кишечника (раствор для инъекций).
8. Антихолинэстеразное средство, хорошо проникающее через
гематоэнцефалический барьер, для лечения остаточных явлений
после полиомиелита (раствор для инъекций).
9. Антихолинэстеразное средство, не используемое для резорбтивного действия из-за высокой токсичности (глазные капли).
10. Средство, облегчающее передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах, для лечения миастении (раствор для инъекций).
Справочная информация
Карбахолин
Carbacholinum
–
Пилокарпина гидрохлорид
–
Pilocarpini
hydrochloridum
Физостигмина салицилат
– Physostigmini salicylas
Лобелина гидрохлорид –
Lobelini hydrochloridum
Цититон – Cytitonum
в полость конъюнктивы
0,5-1%-й раствор 4 раза
в день
в полость конъюнктивы
0,5-1-2%-й
раствор,
мазь 2-4 раза в день
в полость конъюнктивы
0,25-1%-й раствор 4
раза в день
в/в 0,003-0,005 г
в/в 0,5 мл
16
Глазные капли во
флаконах по 5-10
мл
Порошок; 1% и
2% -я мазь; 1% и
2%-й раствор во
флаконах по 5-10 мл
Порошок
Ампулы по 1 мл
1% -го раствора
Ампулы по 1 мл
Физостигмина салицилат
– Physostigmini salicylas
Галантамина гидробромидGalanthamini
hydrobromidum
Прозерин – Proserinum
Оксазил – Oxazyl
Пиридостигмина бромид
– Piridostigmini bromidum
Армин – Arminum
Фосфакол
Phosphacolum
–
в полость конъюнктивы
1-2 капли 0,25-1%-го
раствора; п/к 0,0005 г (в
виде 0,1%-го раствора)
п/к 0,0025-0,005 г
внутрь 0,01 г; п/к 0,0005
г; в полость конъюнктивы 1-2 капли 0,5%-го
раствора
внутрь 0,005 г 2-4 раза в
день
внутрь 0,06 г 1-3 раза в
день;
п/к 0,0025-0,005 г 2-3
раза в день
в конъюктивальную
полость 1-2 капли 1-2
раза в сутки
в конъюктивальную
полость 1-2 капли 1-2
раза в сутки
Порошок
Ампулы по 1 мл
0,1%; 0,25%; 0,5%
и 1%-го растворов.
Порошок; таблетки
по 0,015 г; ампулы
по 1 мл 0,05%-го
раствора
Таблетки по 0,001;
0,005; 0,01 г.
Таблетки, драже по
0,06 г; ампулы по 1
мл 0,5%-го раствора
Флаконы по 10 мл
0,01%-го раствора
Флаконы по 10 мл
0,01% и 0,02%-го
раствора
3. М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
М-холиноблокаторы – группа лекарственных средств, блокирующих передачу возбуждения в М-холинорецепторах, в результате чего развивается дисбаланс медиаторных систем, прекращается
влияние на органы парасимпатической нервной системы, что, как
следствие, сопровождается преобладанием симпатических эффектов.
Классификация
По химическому строению М-холиноблокаторы делят на:
1. Третичные амины: атропин, скополамин, платифиллин, гомотропин, тропикамид.
2. Четвертичные амины: метацин, пропантелин бромид, фубромеган, ипратропиум бромид (атровент), тровентол, пиренцепин (гастроцепин).
17
По происхождению М-холиноблокаторы делят на:
1. Препараты растительного происхождения: атропин, скополамин, платифиллин, экстракт красавки сухой.
2. Синтетические препараты: метацин, фубромеган, атровент,
тровентол, пиренцепин.
По составу лекарственных средств выделяют:
1. Монопрепараты: атропин, скополамин, платифиллин, атровент, тровентол, пиренцепин и др.
2. Комбинированные препараты, содержащие М-холинолитики:
беллатаминал, белласпон, беллоид, бесалол, беллалгин.
Механизм действия
М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами
медиатора ацетилхолина и лекарственных средств группы холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов ЦНС и внутренних
органов. Конкурентный антагонизм носит односторонний характер,
т. к. сродство М-холиноблокаторов к рецепторам на несколько порядков выше, чем аффинитет холиномиметиков. Наиболее активные препараты блокируют 50% М-холинорецепторов в концентрации 0,000000001 г/мл.
Фармакокинетика
Атропин и атропиноподобные соединения хорошо всасываются
из желудочно-кишечного тракта и со слизистых оболочек, проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, следовательно, достаточно равномерно распределяются по организму; их метаболиты выводятся в основном почками.
Синтетические М-холиноблокаторы (кроме пиренцепина) имеют химическое строение четвертичных аминов; они плохо проникают через гистогематические барьеры.
Фармакодинамика
1. Местное действие на глаз (мидриаз, повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации, светобоязнь (фотофобия)).
При применении атропина в глазных каплях расширение зрачков
(мидриаз) продолжается 7–10 дней, паралич аккомодации – 8–12
18
дней. Внутриглазное давление увеличивается у больных глаукомой и
людей с мелкой передней камерой глаза. Скополамин действует на
глаз сильнее, но менее продолжительно (3–5 дней). Платифиллин
вызывает умеренный мидриаз на протяжении 5–6 ч без сопутствующего паралича аккомодации.
2. Влияние на ЦНС.
Атропин в терапевтических дозах обладает слабым влиянием
на ЦНС (тонизирует дыхательный центр, возбуждает центр
блуждающего нерва). Скополамин, лучше атротина проникающий
через гематоэнцефалический барьер, оказывает седативное, противорвотное и противосудорожное действие. Центральные эффекты платифиллина ограничиваются умеренным угнетением сосудодвигательного центра.
3. Угнетение секреции экзокринных желез.
4. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов.
5. Эффекты на сердечно-сосудистую систему: тахикардия,
улучшение атриовентрикулярной проводимости, повышение потребности миокарда в кислороде.
Эффекты атропина и других М-холиноблокаторов имеют дозозависимый характер. Так, например, атропин:
- в малых дозах тормозит отделение секретов потовых, слезных,
слюнных, бронхиальных желез;
- в средних дозах вызывает мидриаз, паралич аккомодации и тахикардию;
- в больших дозах расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, мочевого пузыря;
- в очень больших дозах уменьшает секрецию муцина, пепсина
и соляной кислоты в составе желудочного сока (М3).
Показания к применению
1. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
М-холиноблокаторы назначают при гастрите с повышенной
секреторной функцией и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В качестве противоязвенных средств назначают
пиренцепин (при желудочном кровотечении – в вену), метацин или
атропин.
19
2. Хроническая обструктивная болезнь легких.
М-холиноблокаторы применяют для курсового лечения бронхообструктивной болезни (тровентол, ипратропия и тиотропия
бромиды ингаляционно, а также платифиллин, метацин и в последнюю очередь – атропин).
3. Спазм гладкой мускулатуры.
М-холиноблокаторы расслабляют гладкие мышцы при почечной
колике, пилороспазме и спастической непроходимости кишечника,
но слабо снижают тонус желчевыводящих путей при печеночной
колике. При спастических состояниях назначают платифиллин,
метацин или атропин с одновременным введением наркотических
анальгетиков.
4. Аритмии.
Атропин, метацин и ипратропия бромид применяют при синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокаде, брадисистолической форме фибрилляции предсердий.
5. Вестибулярные расстройства.
Для профилактики тошноты и рвоты при морской и воздушной
болезни применяют скополамин в составе таблеток «АЭРОН»
(камфорнокислые соли скополамина и гиосциамина).
6. Потенцированный наркоз.
При наркозе М-холиноблокаторы оказывают противорвотное
действие, препятствуют остановке сердца, снижают секрецию
слюны, бронхиальной и ларингеальной слизи. Атропин, кроме этого,
тонизирует дыхательный центр.
7. Офтальмологическая практика: диагностические процедуры,
подбор линз, воспалительные заболевания.
8. Токсикология: при передозировке и отравлении Мхолиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.
Лекарственное взаимодействие
Имеют место многочисленные (в т.ч. – клинически важные) варианты взаимодействия фармапрепаратов. В частности, информация по атропину представлена в таблице 4.
20
Таблица 4
Лекарственное взаимодействие М-холиноблокаторов
Взаимодействующий препарат
(группа препаратов)
Амантадин
Антигистаминные препараты
Аскорбиновая кислота
Галоперидол
Дизопирамид
Ингибиторы МАО
Кетоконазол
Кортикостероиды для системного применения
Миноксидил
М-холиноблокаторы
Неселективные
ингибиторы
обратного нейронального захвата моноаминов
Низатидин
НПВС
Окспренолол
Органические нитраты
Пенициллины
Пилокарпин
Препараты, содержащие калий
Препараты, угнетающие ЦНС
Сертралин
Спиронолактон
Сульфаниламиды
Хинидин
Результат взаимодействия
Усиливается действие атропина
Усиливается действие атропина
Снижается эффект атропина. Не принимать больших доз аскорбиновой
кислоты
Повышается внутриглазное давление
Усиливается действие атропина
Усиливается действие атропина
Снижается всасывание кетоконазола
Повышается внутриглазное давление
Снижается эффект миноксидила
Усиливается действие атропина
Усиливается действие атропина. Усиливается седативный эффект
Усиливается действие низатидина
Возрастает риск образования язвы
желудка и кровотечения
Снижается антигипертензивный эффект окспренолола
Повышается внутриглазное давление
Усиливается эффект обоих препаратов
Потеря эффективности пилокарпина
при лечении глаукомы
При приеме препаратов, содержащих
калий, возможно образование кишечных язв
Возрастает эффект обоих препаратов
Усиливается депрессивный эффект
обоих препаратов
Снижается эффект спиронолактона
Возможно поражение почек
Усиливается действие атропина
21
Побочные эффекты
Сухость во рту, тахикардия, нарушение зрения, атония кишечника, затруднение мочеиспускания.
Противопоказания
Глаукома, тахиаритмии, запоры, аденома предстательной железы, сопровождающаяся нарушением мочеиспускания.
Токсикология
В клинической картине отравления атропином различают две
стадии:
1. Стадия возбуждения:
возбуждение ЦНС – дезориентация, галлюцинации, бред,
клонико-тонические судороги, одышка;
прекращение секреторной деятельности желез – сухость кожи, сухость во рту, глотке и гортани, афония (отсутствие голоса),
воспаление полости рта, затруднение жевания и глотания, жажда;
расслабление гладких мышц – максимальное расширение
зрачков, паралич аккомодации, диплопия, задержка мочеиспускания и дефекации.
2. Стадия угнетения:
Амнезия, кома, отсутствие рефлексов, паралич дыхательного центра, коллапс.
Осложнения интоксикации – ателектаз, пневмония, токсический
полиневрит, энцефалит, глубокие расстройства интеллекта и памяти.
Принципы фармакологического лечения отравления атропином:
удаление невсосавшегося яда – промывание желудка с углем
активированным;
введение обратимых блокаторов холинэстеразы – галантамина, аминостигмина;
купирование психоза и судорог с помощью транквилизаторов или натрия оксибутирата;
симптоматическая терапия.
22
4. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ
Ганглиоблокаторы – группа лекарственных средств, избирательно блокирующих Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев,
синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечников.
Классификация
По химическому строению ганглиоблокаторы делят на:
1. Четвертичные амины
1.1. Симметричные бисаммонийные соединения: бензогексоний
(гексаметоний бензосульфонат), пентамин (азаметония бромид);
1.2. Несимметричные бисаммонийные соединения: гигроний,
димеколин, камфоний (триметидиния метосульфат);
1.3. Соединения, имеющие один четвертичный атом (азот, сера):
арфонад (триметафан), имехин, кватерон;
2. Третичные амины: пирилен, пахикарпин, темехин.
По длительности действия ганглиоблокаторы делят на:
1. Короткодействующие препараты – гигроний, имехин, арфонад (5-20 мин);
2. Препараты средней продолжительности действия – бензогексоний, димеколин (3-6 ч);
3. Длительно действующие препараты – пирилен, пахикарпин
(до 8 ч).
Механизм действия
На молекулярно-биохимическом уровне ганглиоблокаторы конкурентно ингибируют Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев,
синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечников по антидеполяризующему механизму. Они связывают анионный центр Нхолинорецепторов и препятствуют его взаимодействию с ацетилхолином, таким образом предотвращая деполяризующее действие медиатора на постсинаптическую мембрану.
Согласно гипотезе Хромова-Борисова, наибольшей фармакологической активностью обладают четвертичные симметричные бисаммонийные соединения с расстоянием между катионными головками 5–6 атомов углерода или 0,6–0,7 нм (бензогексоний, пентамин), которые блокируют анионные центры двух соседних Н23
холинорецепторов или два анионных центра одного холинорецептора (один из этих центров не взаимодействует с ацетилхолином).
На уровне тканевых структур ганглиоблокаторы вызывают фармакологическую денервацию органов, одновременно блокируя
симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной
системы. При этом следует учитывать, что в первую очередь выключается преобладающее вегетативное влияние на функции органов (табл. 5).
Таблица 5
Доминирующее влияние отделов вегетативной нервной системы
на функции органов и эффекты ганглиоблокаторов
Орган
Артериолы
Вены
Сердце
Радужная оболочка глаза
Цилиарная
мышца глаза
Желудок, кишечник
Доминирующее влияние
Эффекты ганглиоблокаторов
Симпатическое
Расширение, улучшение кровоснабжения органов
Симпатическое
Расширение, ортостатическая
гипотензия, венозное депонирование крови, снижение преднагрузки, уменьшение сердечного
выброса
Парасимпатическое Повышение частоты сердечных
сокращений
Парасимпатическое Расширение зрачков
Парасимпатическое Ухудшение аккомодации (циклоплегия)
Парасимпатическое Уменьшение тонуса и перистальтики, запор, снижение секреторной функции желез желудка и
поджелудочной железы
Мочевой пузырь Парасимпатическое Задержка мочи
Слюнные желе- Парасимпатическое Сухость во рту
зы
Потовые железы Симпатическое (хо- Сухость кожи
линергическое!!!)
24
Фармакокинетика
По химическому строению ганглиоблокаторы короткого действия и средней продолжительности действия являются четвертичными аммониевыми соединениями. Они плохо всасываются из
ЖКТ, плохо проникают через ГЭБ, но являются эффективными при
парентеральном применении. Третичные амины обладают более
высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Фармакодинамика
1. Понижение артериального давления.
Ганглиоблокаторы снижают АД, блокируя Н-холинорецепторы
симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Третичные амины, проникающие в ЦНС, уменьшают секрецию вазопрессина (антидиуретический гормон).
2. Расширение периферических сосудов.
Ганглиоблокаторы расширяют артерии и вены и вызывают
значительную ортостатическую гипотензию; расслабляя прекапиллярные сфинктеры, улучшают кровообращение и микроциркуляцию в тканях.
3. Тахикардия.
Учащение пульса возникает в результате блокады ганглиев
блуждающего нерва в сердце, а также как рефлекторная реакция
на артериальную гипотензию и снижение венозного возврата крови. Тахикардия препятствует гипотензивному эффекту.
4. Снижение тонуса гладкой мускулатуры.
5. Местное действие на глаз (мидриаз, нарушение аккомодации).
6. Снижение секреции экзокринных желез.
7. Повышение тонуса миометрия (только при применении пахикарпина гидройодида).
Показания к применению
1. Гипертоническая болезнь, гипертонический криз (бензогексоний, гигроний, пентамин, пирилен, пахикарпин, димеколин).
2. Управляемая гипотензия (бензогексоний, гигроний, пентамин).
3. Эндартериит (бензогексоний, пентамин, пирилен, пахикарпин, димеколин).
25
4. Отек легких, отек мозга (пентамин).
5. Бронхиальная астма (бензогексоний, пентамин).
6. Колики (пентамин, димеколин).
7. Стимуляция родовой деятельности (пахикарпин).
8. Язвенная болезнь желудка (бензогексоний, димеколин, пахикарпин – применялись ранее (в середине XX в.); позднее из-за побочных эффектов их применение в данной ситуации было отменено).
Лекарственное взаимодействие
Бензогексоний: антагонистами являются рвотные, антихолинэстеразные лекарственные средства и Н-холиностимуляторы. Усиливает эффект адреномиметиков, антигистаминных, наркотических
анальгетиков, седативных, снотворных и антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков), а также трициклических антидепрессантов, местных анестетиков, сосудорасширяющих и других
гипотензивных лекарственных средств. Повышает чувствительность больных сахарным диабетом к инсулину.
Пентамин: гипотензивный эффект снижается при совместном
применении с трициклическими антидепрессантами, фенилэфрином, эфедрином, усиливается с недеполяризующими миорелаксантами, другими гипотензивными лекарственными средствами.
Побочные эффекты
Ортостатический коллапс, приступы стенокардии, атонический
запор, задержка мочи (с развитием цистита), сухость кожи, слизистой оболочки рта, гортани, торможение секреции желудочного сока, расширение зрачков, увеличение внутриглазного давления, паралич аккомодации. Третичные амины проникают в ЦНС и могут
вызывать тремор, нарушение мышления и памяти.
Отмену ганглиоблокаторов следует проводить постепенно, т. к.
при быстрой отмене возможен значительный подъем АД.
Противопоказания
Инфаркт миокарда в острой стадии, выраженная артериальная
гипотензия, шок, поражения печени и почек, тромбоз, дегенератив26
ные заболевания нервной системы, глаукома, феохромоцитома (при
блокаде симпатических ганглиев возрастает чувствительность адренорецепторов к действию циркулирующих в крови катехоламинов). Большая осторожность требуется при назначении ганглиоблокаторов пожилым людям из-за опасности ортостатического коллапса.
Токсикология
Симптомы передозировки:
1. Нарушение дыхания (уменьшение глубины, урежение ритма,
гипоксия, гиперкапния).
2. Нарушение функции сердечно-сосудистой системы (снижение
тонуса сосудов, тахикардия, коллапс с развитием бледности, цианоза).
3. Нарушение функции ЦНС (возбуждение, судороги, галлюцинации, нарушение памяти).
Меры помощи:
1. Детоксикация организма (промывание желудка, солевые слабительные, гемодиализ, форсированный диурез).
2. Улучшение проводимости в вегетативных ганглиях (прозерин, АТФ, тиамин (вит. В1)).
3. Нормализация дыхательной функции (кислород, карбоген).
4. Устранение нарушений функции сердечно-сосудистой системы (мезатон, эфедрина гидрохлорид, норадреналина гидротартрат, строфантин).
5. Устранение нарушений функции ЦНС (седативные средства,
дитилин).
Задачи
1. Определить группы веществ А и Б:
Показатели
Величина зрачка
Аккомодация
Частота сердечных сокращений
Артериальное давление
Тонус бронхов
Секреция слюнных и бронхи-
А
Б
паралич
паралич
-
27
альных желез
Моторика кишечника
Тонус мочевого пузыря
2. Отметить основные показания к применению Мхолиноблокаторов:
Показания
к применению
Гиперацидный гастрит
Кишечные колики
Бронхиальная астма
Атриовентрикулярный блок
Атропин
Ипратропий Пирензепин
Ситуационные задачи
1. Проанализируйте случай из практики.
В коридоре терапевтического отделения обнаружен больной в
бессознательном состоянии. Объективно: кожа бледная, холодная,
слизистые умеренно влажные, зрачки расширены, на свет не реагируют. Пульс едва ощутим. Артериальное давление не определяется,
30 дыханий в 1 мин.
Когда больного удалось вывести из этого состояния, выяснилось, что он лечится от гипертонической болезни, ему было
предписано обязательно лежать после приема лекарства. Вместо
этого после очередного приема препарата больной вышел в холл
покурить и, возвращаясь в палату, потерял сознание.
Какой препарат получал больной и с чем было связано развитие
указанного выше состояния?
2. На посту, где вы работаете, находится больной с гипертонической болезнью III стадии. По назначению врача вы ввели ему бензогексоний.
Какова ваша дальнейшая тактика в отношении этого больного?
28
Контрольные вопросы
1. Опишите фармакодинамику М-холиноблокирующих средств
и их действие на глаз, сердечно-сосудистую систему, секрецию желез и гладкие мышцы внутренних органов. Назовите показания к их
применению.
2. Назовите М-холиноблокаторы, являющиеся третичными аминами.
3. Назовите показания к применению платифиллина, связанные
с его миотропным спазмолитическим действием (наряду с
М-холиноблокирующим).
4. Как влияет метацин на внутриглазное давление?
5. Назовите осложнения, которые наблюдаются у больных при
длительном применении внутрь препаратов белладонны и атропина
сульфата.
6. Перечислите центральные М-холиноблокаторы.
7. Назовите средства, применяемые при отравлении центральными холиблокаторами.
8. Опишите спектр фармакологической активности ганглиоблокаторов.
9. Укажите фармакологические эффекты ганглиоблокаторов,
обусловленные преимущественной блокадой парасимпатических
ганглиев.
10. Объясните фармакотерапевтическую эффективность ганглиоблокаторов при отеке легких. Выберите наиболее подходящий препарат.
11. Объясните целесообразность применения ганглиоблокаторов
при реализации процедуры управляемой гипотензии. Выберите
наиболее подходящий препарат.
12. Оцените проницаемость препаратов из группы ганглиоблокаторов: бензогексония, гигрония, пирилена, арфонада – через ГЭБ.
13. Назовите побочные эффекты ганглиоблокаторов. Какие условия должен соблюдать больной при лечении бензогексонием?
14. Оцените риски развития паралича поперечно-полосатой
мускулатуры при применении ганглиоблокаторов.
15. Опишите комплекс необходимых мероприятий при передозировке и отравлении ганглиоблокаторами.
29
Задания по рецептуре
Выписать рецепты на следующие лекарственные средства:
1. Препарат, уменьшающий секрецию слюнных и бронхиальных
желез, желез ЖКТ.
2. Препарат, длительно блокирующий аккомодацию при травмах глаз.
3. Средство, применяемое при спазмах гладкой мускулатуры органов брюшной полости.
4. М-холиноблокатор для предупреждения рефлекторной брадикардии во время проведения операций (раствор для инъекций).
5. Средство для профилактики морской и воздушной болезни
(таблетки).
6. М-холиноблокатор, используемый для снижения тонуса гладких мышц бронхов (аэрозоль для ингаляций).
7. М-холиноблокатор, используемый для лечения гастрита и язвенной болезни желудка.
8. Ганглиоблокатор для управляемой гипотонии.
9. Ганглиоблокатор для купирования гипертонического криза.
10. Ганглиоблокатор, применяемый для купирования отека легких.
11. Препарат для нормализации функции сердечно-сосудистой
системы при передозировке и отравлении ганглиоблокаторами.
12. Препарат для нормализации функции ЦНС при передозировке и отравлении ганглиоблокаторами.
Справочная информация
Атропина сульфат –
Atropini sulfas
Экстракт красавки
сухой – Extractum
Belladonnae siccum
Скополамина гидробромид – Scopolamini
hydrobromidum
Внутрь, п/к, в/м и в/в
0,00025-0,0005 г; в
конъюктивальную полость 1-2 капли 0,5-1%го раствора; накожно (в
виде 1%-й мази).
Внутрь и ректально по
0,02-0,04 г.
Порошок; таблетки по
0,0005 г; ампулы и
шприц-тюбики по 1 мл
0,1%-го раствора; 1%-я
глазная мазь; пленки
глазные (по 0,0016 г).
Порошок.
Внутрь и п/к 0,00025 г;
в конъюнктивальную
полость 1-2 капли
Порошок; ампулы по 1
мл 0,05% раствора.
30
Платифиллина гидротартрат –
Platyphyllini
hydrotartras
Метацин –
Methacinum
Бензогексоний
(Benzohexonium)
Гигроний
(Hygronium)
Пентамин
(Pentaminum)
Пирилен
(Pirilenum)
Пахикарпина гидройодид
(Pachycarpini
hydroiodidum)
Темехин
(Temechinum)
Тубокурарина хлорид-tubocurarini
chloridum
Дитилин-dithylinum
0,25%-го раствора.
Внутрь 0,003-0,005 г;
п/к 0,002-0,004 г; в полость конъюнктивы 1-2
капли 1-2% раствора.
Внутрь 0,002-0,004 г;
п/к, в/м и в/в 0,00050,002 г
Внутрь по 0,1-0,2 г 2-3
р. В день; п/к, в/м по
1,0-1,5 мл 2,5%-го р-ра.
ВРД: внутрь – 0,3 г; п/к
– 0,075 г.;
ВСД: внутрь – 0,9 г; п/к
– 0,3 г.;
В/в капельно по 0,040,08 г в виде 0,1% раствора.
В/м 0,05-0,1 г;
в/в 0,01-0,025 г (медленно)
Внутрь по 0,0025-0.005
г 2 р. в день.
Внутрь по 0,05-0,1 г;
п/к, в/м по 2-4 мл 3%-го
раствора.
Внутрь по 0,001-0,002 г
2-4 р. в день.
В/в 0,0004-0,0005г/кг
В/в 0,0015-0,002 г/кг
31
Порошок; таблетки по
0,005 г; ампулы по 1 мл
0,2%-го раствора
Таблетки по 0,002 г;
ампулы по I мл 0,1%-го
раствора
Таблетки по 0,1 г N20;
Ампулы по 1 мл 2,5%го раствора №10.
Флаконы и ампулы,
содержащие по 0,1 г
препарата (растворяют
перед употреблением)
Ампулы по 1 и 2 мл
5%-го раствора
Таблетки по 0,005 г.
Таблетки по 0,1 г;
Ампулы по 2 мл 3% -го
раствора.
Список Б.
Таблетки по 0,001 г.
Ампулы по 1,5 мл 1%-го
раствора
Порошок; ампулы по 5
и 10 мл 2%-го раствора
II. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
1. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ, АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно
среднего мозга, мост, продолговатый мозг) и в синаптических ганглиях. Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями разветвлений постганглионарных симпатических волокон. Норадреналин является медиатором адренергических синапсов. Его содержание достигает почти 10% от общего количества катехоламинов в областях симпатической иннервации. В
мозговом слое надпочечников, клетки которого гомологичны постганглионарному симпатическому нейрону, содержание норадреналина составляет около 20%, остальное приходится на долю адреналина. Адреналин представляет собой гормон мозгового слоя надпочечников. Наряду с тем и другим в тканях содержится еще третий
естественный катехоламин – дофамин, являющийся предшественником норадреналина в биосинтезе. Он выполняет медиаторную
функцию в дофаминергических синапсах.
В синаптических пузырьках (гранулах) норадреналин депонирован в связи с АТФ и белком хромогранином. В составе гранул обнаружены также ферменты и модулирующие нейропептиды (энкефалины, нейропептид Y).
Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина. Превращение фенилаланина в тирозин является неспецифическим процессом и происходит в печени. Обе аминокислоты в большом количестве содержатся в твороге, сыре, шоколаде, бобовых.
С помощью активного транспорта тирозин поступает в окончания адренергических синапсов, где под действием фермента тирозингидроксилазы превращается в диоксифенилаланин (ДОФА). Далее происходит декарбоксилирование ДОФА до дофамина, который
транспортируется в гранулы. Заключительной стадией образования
норадреналина является гидроксилирование дофамина в βположении боковой цепи при участии фермента дофамин-βгидроксилазы.
Норадреналин в мозговом слое надпочечников превращается в
гормон адреналин путем метилирования под влиянием фермента
N-метилтрансферазы
(донатор
метильных
групп
–
32
S-аденозилметионин). Образование адреналина стимулируют такие
гормоны, как глюкокортикоиды, эстрогены и тироксин.
Рис. 2. Синтез катехоламинов
Вещества, воспроизводящие эффекты раздражения постганглионарных симпатических нейронов, получили название симпатомиметических веществ; вещества, предотвращающие это действие
– симпатолитических.
Попадая на постсинаптическую мембрану, норадреналин взаимодействует с ее специфическими химическими компонентами –
адренорецепторами.
После диссоциации комплексов норадреналин-адренорецептор
медиатор инактивируется при участии ряда механизмов:
- нейрональный захват (захват-1) – активный транспорт в начале
через пресинаптическую мембрану (сопряжен со входом ионов натрия), а затем – через мембрану гранул под влиянием АТФзависимой протонной транслоказы (при входе в гранулы одной молекулы норадреналина в цитоплазму выходят 2 протона);
- экстранейрональный захват (захват-2) нейроглией, фибробластами, миокардом, эндотелием и гладкими мышцами сосудов;
- инактивация ферментами.
70-80% норадреналина участвует в нейрональном захвате, 10%
подвергается экстранейрональному захвату и 10% – ферментатив33
ному расщеплению. Необходимость нейронального захвата диктуется дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для
синтеза норадреналина из тирозина. Для сохранения адреналина
основное значение имеет экстранейрональный захват.
Ферменты инактивации катехоламинов:
1) моноаминооксидаза (МАО);
2) катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ).
Адренорецепторы
Адренорецепторы различаются по чувствительности к одним и
тем же веществам:
Адренорецепторы
αадренорецепторы
α1адренорецепторы
βадренорецепторы
α2адренорецепторы
β1адренорецепторы
β2адренорецепторы
Адренорецепторы являются мишенью трех биологических активных веществ: адреналина, норадреналина и дофамина, каждое из
которых влияет на разные подтипы адренергических рецепторов.
БАВ
Адреналин- универсальный адреномиметик
Норадреналин
Дофамин
Стимулирующие действие
α1-, α2-, β1-, β2адренорецепторы
α1, α2 и β1адренорецепторы
β1адренорецепторы,
собственные
дофаминергические рецепторы
Адренорецепторы локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в органах, получающих адренергическую
иннервацию.
34
Постсинаптические α1-адренорецепторы регулируют функцию
мембранных фосфолипаз и проницаемость кальциевых каналов Lтипа. В гладких мышцах ионы кальция активируют кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике
α1- адренорецепторы, открывая кальций-зависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление гладких мышц.
Эффекты
возбуждения
α1- адренорецепторов
сокращение
радиальной
мышцы радужки
с расширением
зрачков (мидриаз)
сужение сосудов
кожи, слизистых
оболочек, органов пищеварения, почек и
головного мозга
сокращение
капсулы селезенки с выбросом депонированной крови
повышение
АД
сокращение
сфинктеров
пищеварительного
тракта и мочевого пузыря
уменьшение
моторики и
тонуса желудка и кишечника
α2- адренорецепторы
(снижают активность
аденилатциклазы)
Постсинаптические α2адренорецепторы
Пресинаптические α2адренорецепторы
Внесинаптические α2адренорецепторы
суживают сосуды кожи и слизистых
оболочек, тормозят моторику
желудка и кишечника, уменьшают
секрецию кишечного сока
по принципу отрицательной обратной связи снижают выделение
норадреналина при избытке медиатора в синаптической щели
вызывают спазм сосудов, подавляют секрецию инсулина и повышают
агрегацию тромбоцитов
β-адренорецепторы являются цАМФ-зависимыми рецепторами.
При их возбуждении происходит активация аденилатциклазы через
G-белок (ГТФ-связывающий белок), которая превращает АТФ в
цАМФ.
35
β-адренорецепторы расположены во многих внутренних органах. Их стимуляция приводит к изменению гомеостаза как отдельных органов и систем, так и организма в целом.
Постсинаптические β-адренорецепторы:
β1-адренорецепторы располагаются в сердечной мышце, жировой ткани и в клетках юкстагломерулярного аппарата нефронов почек. Стимуляция β1-адренорецепторов вызывает облегчение атриовентрикулярной проводимости, усиление и учащение частоты сердечных сокращений, повышение автоматизма сердечной мышцы.
Стимулируется синтез и секреция ренина в кровь, что ведет к повышению артериального давления. В жировой ткани происходит
липолиз и повышение свободных жирных кислот в крови.
β2-адренорецепторы находятся в скелетных мышцах, бронхах,
матке, сердце, сосудах, ЦНС и других органах. Возбуждение β2адренорецепторов приводит к расширению бронхов и улучшению
бронхиальной проходимости, повышению силы мышечного сокращения, понижению тонуса матки. Стимуляция β2-адренорецепторов
в сердце приводит к увеличению частоты сердечных сокращений,
что наблюдается при вдыхании селективных β2-адреномиметиков в
виде аэрозолей для купирования приступа удушья при бронхиальной астме. Возбуждение β2-адренорецепторов в сосудах приводит к
расслаблению их стенки и снижению артериального давления. Стимуляция β2-адренорецепторов в центральной нервной системе вызывает возбуждение, а также тремор.
Пресинаптические β2-адренорецепторы осуществляют положительную обратную связь, стимулируя выделение норадреналина при
его дефиците в синаптической щели.
2. АДРЕНОМИМЕТИКИ
Адреномиметики – лекарственные препараты или эндогенные
катехоламины, активирующие α – и/или β-адренорецепторы.
Классификация
I. Адреномиметические средства прямого действия, действующие непосредственно на адренорецепторы:
36
1. Лекарственные средства, стимулирующие α – и βадренорецепторы:
- адреналина гидрохлорид (эпинефрин) (α1, α2, β 1, β 2),
- норадреналина гидротартрат (α1, α2, β 1).
2. Препараты, стимулирующие преимущественно αадренорецепторы:
мезатон (фенилэфрин) (α1),
нафтизин (нафазолин) (α2),
галазолин (ксилометазон) (α2),
оксиметазолин (називин) (α2),
тетризолин (визин) (α2),
клофелин (клонидин) (α2),
3. Препараты, стимулирующие преимущественно бетаадренорецепторы:
изадрин (изопреналин) (β1, β2),
сальбутамол (β2), фенотерол (β2),
тербуталин (β2), добутамин (β1),
орципреналина сульфат (алупент) (β1, β2),
кленбутерол (β2),
гексопреналин (ипрадол, гинипрал) (β2).
II. Адреномиметические средства непрямого пресинаптического действия, усиливающие высвобождение норадреналина:
- эфедрина гидрохлорид.
2.1. Адреномиметики прямого типа действия
1. Лекарственные средства, стимулирующие α- и
β-адренорецепторы (адреналин, норадреналин)
Механизм действия
Препараты оказывают прямой, непосредственный, возбуждающий эффект на α- и β-адренорецепторы.
Фармакокинетика
При введении внутрь адреналин и норадреналин разрушаются,
происходит это в ЖКТ и печени. В этой связи применяют препара37
ты парентерально: адреналин – подкожно, внутримышечно, внутривенно, местно. Основной путь введения норадреналина – внутривенный. Действуют адреналин и норадреналин кратковременно, т.к.
происходит быстрый нейрональный захват, а также ферментативное
расщепление при участии катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и
отчасти моноаминооксидазы (МАО). Продуктами превращения адреналина и норадреналина являются: 3-метокси-4-оксиминдальная
кислота
(ванилилминдальная
кислота),
3-метокси-4оксифенилгликоль, а также норметанефрин и метанефрин. Эти соединения обнаруживаются в моче. Метаболиты и наибольшие количества неизмененных препаратов выводятся почками.
Фармакодинамика
Адреналин (эпинефрин) в малых дозах и концентрациях возбуждает только β-адренорецепторы, в больших дозах действует на αи
β-адренорецепторы
(наиболее
чувствительные
β2
–
адренорецепторы). Адреналин называют гормоном тревоги, стресса,
т. к. он мобилизует вегетативные функции организма в экстремальных условиях (борьба, бегство): возбуждает ЦНС (включая дыхательный центр), увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, кровоток в коронарных сосудах, сосудах скелетных мышц, вызывает централизацию кровообращения, расширяет бронхи; усиливаются гликогенолиз и липолиз с поступлением в органы субстратов окисления, повышается потребность в кислороде.
Местные эффекты адреналина обусловлены возбуждением
постсинаптических α1-адренорецепторов: спазм сосудов кожи и
слизистых оболочек; расширение зрачков (сокращается радиальная
мышца радужки); уменьшение внутриглазного давления. Применение: адреналин добавляют к растворам местных анестетиков для
пролонгирования их местного действия и снижения резорбтивных
эффектов. Раствором адреналина смачивают тампоны для остановки кровотечений. Глазные капли адреналина гидрохлорида (1-2%)
показаны при открытоугольной форме глаукомы. Побочные эффекты: у половины больных возникает гиперемия конъюнктивы и роговицы, отек желтого пятна (токсическая макулопатия). Новый препарат – дипевефрин (0,05-1% растворы адреналина дипивалата в
глазных каплях) – обладает высокой липофильностью, легко прони38
кает через роговицу, действует длительно, менее токсичен. Адреналин противопоказан при закрытоугольной глаукоме.
Резорбтивные эффекты
Сосуды: влияние на тонус сосудистой стенки определяется локализацией различных типов адренорецепторов в сосудах. Так, сосуды кожи, слизистых оболочек, почек, органов брюшной полости,
венозного русла (в них преобладают сосудосуживающие αадренорецепторы) под влиянием адреналина суживаются, а сосуды
сердца, головного мозга и особенно скелетных мышц (в них преобладают сосудорасширяющие β-адренорецепторы) расширяются.
Сердце. Возбуждая β-адренорецепторы сердца, адреналин увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, скорость проведения возбуждения по проводящей системе сердца. Адреналин повышает коронарный кровоток за счет повышения частоты сердечных
сокращений.
Дыхательная система. Активация β2-адренорецепторов вызывает бронходилатацию. Эффективность β2-адреномиметиков при
бронхиальной астме может быть связана с действием на: а) тучные
клетки – вызывает подавление дегрануляции; б) слизистую бронхов
и секрецию желез – происходит снижение секреции, проницаемости
мембран, отека (α-адренорецепторы) и повышение активности ресничного эпителия.
Другие эффекты: действуя на α2 и β1-адренорецепторы, адреналин
снижает тонус гладких мышц кишечника; действуя на βадренорецепторы, снижает тонус гладких мышц мочеточника, желчного протока, но действуя на α1-адренорецепторы, увеличивает тонус
сфинктеров желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря; действуя на α1-адренорецепторы, вызывает сокращение матки, а на β2адренорецепторы – расслабление матки (последнее в норме преобладает). Действие на железы: в основном снижается активность, кроме
слезных и слюнных. Ускоряет свертывание крови и фибринолиз.
Метаболизм. Через β2-адренорецепторы в гепатоцитах адреналин усиливает гликолиз. Стимуляция секреции глюкагона альфаклетками островков поджелудочной железы – через βадренорецепторы. В большинстве тканей адреналин стимулирует
глюконеогенез (β-адренорецепторы). В адипоцитах – активация
39
гормонозависимой липазы (β-адренорецепторы). Повышается основной обмен (потребление кислорода возрастает на 20-30%).
Норадреналин (НА).
ССС – НА увеличивает сократительную способность сердца и
ударный объем (β1-адренорецепторы). Однако его действие не приводит к возрастанию минутного объема (сердечного выброса). НА
вызывает брадикардию, усиливая парасимпатический барорефлекс.
Увеличивает АД в 5-10 раз сильнее, чем адреналин, т. к. отсутствует заключительная гипотензивная фаза.
Показания к применению
Адреналин (сердце, сосуды, бронхи)
1. Аллергические реакции (например, анафилактический шок).
Применяют в качестве средств скорой помощи с глюкокортикоидами и антигистаминными средствами.
2. Купирование приступов бронхиальной астмы (применяют селективные β2-адреномиметики).
3. Гипогликемическая кома (активация β2-адренорецепторов печени).
4. Удлинение продолжительности действия местных анестетиков (добавляют к растворам местных анестетиков).
5. Диагностика скрытых форм малярии и сыпного тифа (редко).
(Адреналин
при
введении
под
кожу активирует
α 1адренорецепторы, стимулирует выброс из селезенки депонированных эритроцитов, содержащих плазмодии малярии или риккетсии
сыпного тифа).
6. Внезапно возникшая остановка сердца. Вводят по 0,3-0,5 мл
0,1%-го раствора адреналина в 10 мл физиологического раствора
натрия хлорида в полость левого желудочка.
7. Остановка кровотечения (применяют местно) – в стоматологии и при проведении гастродуоденоскопии. Возможен системный
эффект.
Норадреналин
1. Коллапс, шок (применяют для повышения артериального давления).
Вводят внутривенно капельно непрерывно для поддержания постоянной концентрации препарата в крови.
Осложнения: резкое изменение артериального давления.
40
а) при длительном назначении в высоких дозах может развиться
ишемия почек и почечная недостаточность (происходит за счет активации α1-адренорецепторов сосудов почек);
б) при подкожном введении норадреналина может развиться
некроз тканей в результате сужения сосудов.
Лекарственное взаимодействие:
Фармакодинамическое взаимодействие.
1. При взаимодействии адреналина и норадреналина с ингаляционными наркозными средствами могут возникать желудочковые
аритмии (повышенная возбудимость сердца).
2. При одновременном приеме адреномиметиков с антидепрессантами (серотонинергическими и адренергическими), а также производными имипрамина и амитриптилина может возникнуть гипертензия с риском развития тахиаритмии сердца.
3. При совместном применении адреномиметиков с селективными и неселективными ингибиторами МАО, линезолидом усиливается прессорное действие норадреналина (необходим тщательный
медицинский контроль).
4. Антагонизм с адреналином и норадреналином проявляют α- и
β-адреноблокаторы.
4. Адреналин снижает эффект инсулина и других гипогликемических ЛС.
Побочные эффекты:
Адреналин
Со стороны ССС: усиление или появление болей за грудиной,
стенокардия, повышение или понижение частоты сердечных сокращений, повышение артериального давления, при применении
адреналина в высоких дозах – желудочковые тахиаритмии.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение,
нервозность, психоневрологические расстройства (возбуждение,
тремор, нарушение памяти, дезориентация, агрессивное поведение,
шизофреноподобные расстройства, паранойя), бессонница. Со стороны пищеварительной системы: диспептические расстройства,
тошнота, рвота. Со стороны мочевыводящей системы: нарушение
мочеиспускания (при гиперплазии предстательной железы). Местные реакции: боль или жжение в месте внутримышечных инъекций.
41
Аллергические реакции: бронхоспазм, кожная сыпь, отек Квинке и др.
Норадреналин
Диспептические расстройства, головная боль, головокружение,
озноб, тахикардия при быстром введении, некрозы при попадании
под кожу.
Противопоказания
Адреналин
1. Гиперчувствительность.
2. Артериальная гипертензия.
3. Тахиаритмия, фибрилляция желудочков.
4. Ишемическая болезнь сердца.
5. Феохромоцитома.
6. Беременность, период лактации.
C осторожностью применяют при фибрилляции предсердий,
желудочковой аритмии, гипоксии, легочной гипертензии, гиповолемии, шоках неаллергического генеза (в т.ч. кардиогенный, травматический, геморрагический), окклюзионных заболеваниях сосудов, тиреотоксикозе, закрытоугольной глаукоме, сахарном диабете,
судорожных синдромах, гипертрофии предстательной железы; при
одновременном применении ингаляционных средств для общей
анестезии, пожилом и детском возрасте.
Норадреналин
Хроническая сердечная недостаточность, атриовентрикулярная
блокада III ст., гиперчувствительность.
Токсикология
Симптомы передозировки адреналина: тремор, нарушения
сердечного ритма, головная боль, головокружение, психомоторное
возбуждение, страх, беспокойство. При введении в высоких дозах
(минимальная смертельная доза при подкожном введении 10,0 мл
0,18%-го раствора) повышается артериальное давление, развивается
мидриаз, тахиаритмии, вплоть до фибрилляции желудочков.
Меры помощи: при передозировке применяют α- и
β-адреноблокаторы, быстродействующие нитраты. При аритмии
назначают парентеральное введение β-адреноблокаторов.
42
2. Препараты, стимулирующие преимущественно
α-адренорецепторы.
α1-адреномиметики (фенилэфрин, мидодрин)
Механизм действия
Лекарственные средства, стимулируя α1-адренорецепторы сосудов, вызывают спазм сосудов и в результате повышается артериальное давление.
Фармакокинетика
Лекарственные средства данной группы плохо всасываются из
желудочно-кишечного тракта (вводят парентерально). Фенилэфрин
в меньшей степени по сравнению с адреналином и норадреналином
метаболизируется ферментом катехол-О-метилтрансферазой. Поэтому данный препарат более стоек и оказывает более длительное
действие.
Фармакодинамика
За счет спазма периферических сосудов вызывают повышение
артериального давления. Фенилэфрин вызывает мидриаз, не влияя
на аккомодацию, понижает внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме.
Развивается рефлекторная брадикардия (при повышении артериального давления происходит стимуляция барорецепторов дуги).
Показания к применению
Фенилэфрина гидрохлорид, мидодрин:
1. Шоковые состояния (в т.ч. травматический шок, токсический шок).
2. Местная анестезия (в качестве вазоконстриктора).
3. Острая артериальная гипотензия.
4. Сосудистая недостаточность.
Фенилэфрин:
В оториноларингологии (капли назальные, спрей):
для облегчения дыхания через нос:
1) простудные заболевания;
2) грипп;
43
3) аллергические заболевания (поллиноз).
В офтальмологии (капли глазные):
1) в предоперационной подготовке для расширения зрачка в
офтальмохирургии (10%-й раствор);
2) применяется для расширения зрачка для диагностических
процедур (офтальмоскопия), необходимых для контроля состояния
заднего отрезка глаза; проведение провокационного теста при подозрении на закрытоугольную глаукому; иридоциклит (для профилактики возникновения задних синехий и уменьшения экссудации);
3) дифференциальная диагностика типа инъекции глазного яблока;
4) при проведении лазерных вмешательств на глазном дне и
витреоретинальной хирургии;
5) применяют в терапии глаукомоциклитических кризов;
6) используют для уменьшения гиперемии и раздражения оболочек глаза при «синдроме красного глаза» (2,5%-й раствор).
Лекарственное взаимодействие
Психотропные средства: ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты, а также алкалоиды спорыньи, окситоцин, адреномиметики синергично действуют на АД. Альфаадреноблокаторы, диуретические средства (фуросемид) препятствуют расширению периферических сосудов. При совместном применении с резерпином возможно повышение АД (т.к. повышается
чувствительность к симпатомиметикам, истощаются запасы катехоламинов в адренергических нейронах). При назначении с гормонами щитовидной железы повышается риск развития коронарной недостаточности.
При местном применении атропина мидриатический эффект
фенилэфрина усиливается.
Побочные эффекты
Фенилэфрин:
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипоили гипертензия, боль в области сердца, тахикардия, аритмии, в т.ч.
желудочковые, рефлекторно замедляется частота сердечных сокращений, может возникнуть окклюзия коронарных артерий, инфаркт
миокарда, тромбоэмболия легочной артерии.
44
Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, психомоторное возбуждение, нарушение сна,
тремор, беспокойство, раздражительность, слабость, парестезии;
при применении местно глазных капель может увеличиться внутриглазное давление, т.е. возникает реактивный миоз (на следующий
день после применения; данный эффект чаще проявляется у пациентов пожилого и старческого возраста).
Прочие: тошнота или рвота, угнетение дыхания, олигурия, ацидоз, бледность кожи, потливость.
Мидодрин: покраснение лица, замедление частоты сердечных
сокращений, головная боль, головокружение, астения, кожный зуд,
изжога, сухость во рту, диспептические явления, метеоризм, кожная
сыпь, нарушения мочеиспускания (учащение или задержка).
Противопоказания
Фенилэфрин: Аллергические реакции. При применении раствора для инъекций: повышение артериального давления (мониторинг АД и скорости инфузии), декомпенсированная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, атеросклероз периферических артерий, ишемическая болезнь сердца, феохромоцитома.
Капли глазные: противопоказаны лицам пожилого и старческого
возраста, страдающим серьезными заболеваниями сердечнососудистой системы, а также при нарушениях цереброваскулярного
кровообращения, печеночная порфирия, гипертиреоз, дети в возрасте до 12 лет и пациенты с аневризмой артерий (10%-й раствор), дети
со сниженной массой тела (2,5%-й раствор).
Капли назальные: патология сердечно-сосудистой системы (в
т.ч. стенокардия, коронаросклероз), сахарный диабет, тиреотоксикоз, гипертонический криз.
Спрей назальный: патология сердечно-сосудистой системы (выраженные атеросклеротические поражения сосудов, артериальная
гипертензия, ишемическая болезнь сердца, тахиаритмии), сахарный
диабет, заболевания щитовидной железы (тиреотоксикоз), дети до 6
лет.
Мидодрин: тяжелая хроническая почечная недостаточность.
α2-Адреномиметики периферического действия (галазолин,
нафтизин):
45
Механизм действия
Лекарственные средства данной группы возбуждают α2адренорецепторы. Вызывают спазм периферических сосудов слизистых оболочек носа и глаз, в результате уменьшаются отек и гиперемия.
Фармакокинетика
Нафазолин при местном применении всасывается в системный
кровоток. Не проходит через гематоэнцефалический барьер.
Оксиметазолин практически не всасывается при местном применении. Начинает действовать в течение нескольких минут. Действие препарата продолжается около 12 ч.
Тетризолин. При применении местно не обладает системными
эффектами. Продолжительность действия препарата составляет
4-8 ч.
Фармакодинамика
Лекарственные средства этой группы вызывают спазм периферических сосудов, гипертензию, мидриаз.
Показания к применению
1. Аллергический ринит.
2. Средний отит (для уменьшения отека слизистой носоглотки).
3. Острый ринит.
4. Синусит.
5. Подготовка к диагностическим процедурам в носовых ходах.
Тетризолин применяется в комплексной терапии заболеваний
глаз, вызванных химическими, физическими, аллергическими факторами.
Лекарственное взаимодействие
Назначение данных лекарственных средств совместно с психотропными препаратами (ингибиторами МАО и трициклическими
антидепрессантами) может провоцировать артериальную гипертензию.
Нафазолин замедляет всасывание местных анестетиков.
46
Побочные эффекты
Системные побочные эффекты: диспептические реакции, артериальная гипертензия, головная боль, головокружение, учащение
ЧСС, бессонница.
Местные побочные реакции: гиперемия, жжение слизистых
оболочек носа и глаз.
Противопоказания
Аллергические реакции, тахикардия, атеросклеротические поражения периферических сосудов, артериальная гипертензия, гипертиреоз, глаукома, атрофический ринит, беременность, лактация,
дети до 1 года.
3. α2-Адреномиметики центрального действия (клофелин,
метилдопа)
Механизм действия
Препараты данной группы проникают через гематоэнцефалический барьер, стимулируют постсинаптические α2-адренорецепторы
и имидазолиновые I1-рецепторы нейронов ядер солитарного тракта
в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга. В
результате происходит угнетение нейронов вазомоторного центра
продолговатого мозга и понижение тонуса симпатической иннервации – уменьшение эфферентной импульсации в преганглионарных
симпатических волокнах. Повышается тонус блуждающих нервов.
Лекарственные средства этой группы вызывают стойкую гипотензию, это связано со снижением работы сердца и общего периферического сопротивления сосудов. Лекарственные средства оказывают
влияние на периферические пресинаптические α2-адренорецепторы,
подавляют высвобождение медиатора норадреналина и вызывают
понижение уровня катехоламинов в плазме. Активация периферических имидазолиновых рецепторов в клетках надпочечников приводит к прямому ингибированию выделения адреналина, в почках –
к уменьшению выделения ренина, а в симпатических окончаниях –
к прямому снижению высвобождения норадреналина.
47
Фармакокинетика
Лекарственные средства обладают высокой биодоступностью, в
незначительной степени связывают с альбуминами плазмы крови.
Клонидин подвергается биотрансформации в печени, а метилдопа
дополнительно метаболизируется в стенке кишечника и центральной нервной системе. Экскретируются лекарственные средства этой
группы в основном почками в неизмененном виде или в виде метаболитов.
Фармакодинамика
Препараты данной группы вызывают снижение АД и замедление ЧСС, оказывают антиаритмический эффект.
Лекарственные средства оказывают анксиолитическое, седативное действие, применяют для премедикации.
Данные препараты понижают внутриглазное давление, повышают секрецию соматотропного гормона.
Активация имидазольных рецепторов приводит к угнетению
стероидогенеза.
Эти препараты уменьшают секрецию воды и электролитов в
просвет тонкой кишки, угнетают выработку инсулина.
Показания к применению
1. Мигрени.
2. Купирование гипертонических кризов.
3. Клонидин показан (в глазных каплях) для понижения внутриглазного давления у больных с открытоугольной глаукомой.
4. Для лечения абстиненции, при прекращении употребления алкоголя.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с α-адреноблокаторами, при
резкой отмене клонидина повышается АД (повышение содержания
норадреналина, адреналина в плазме крови и увеличение вазоконстрикторного действия).
48
При одновременном применении гормональных контрацептивов
для приема внутрь возможно усиление седативного действия клонидина.
Психотропные средства (трициклические антидепрессанты)
уменьшают антигипертензивное действие лекарственных средств
данной группы.
При одновременном применении с бета-адреноблокаторами
усиливается гипотензивный эффект, сухость во рту, седативное
действие.
Побочные эффекты
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – отеки,
уменьшение ЧСС, ортостатическая гипотензия.
Со стороны пищеварительной системы: диспептические расстройства, сухость во рту, понижение желудочной секреции.
Со стороны центральной нервной системы и периферической
нервной системы: сонливость, чувство усталости, нервозность, беспокойство, депрессия, головные боли, головокружение, замедление
скорости психических и двигательных реакций.
Со стороны репродуктивной системы: снижение либидо, импотенция.
Аллергические реакции: зуд, кожный зуд.
Местные реакции: зуд или жжение в глазах, сухость конъюнктивы.
Противопоказания
Атеросклеротические поражения сосудов головного мозга, артериальная гипотензия, выраженная синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, кардиогенный шок, атриовентрикулярная блокада II и III степени, депрессия (в т.ч. в анамнезе), одновременное применение этанола и других средств, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, одновременное применение психотропных средств, повышенная чувствительность к клонидину, беременность, период лактации.
49
3. Препараты, стимулирующие преимущественно бетаадренорецепторы.
β1-Адреномиметики
β1-Адреномиметики – лекарственные средства, оказывающие
влияние преимущественно на миокард и сосуды, применяют их
внутривенно при острой сердечной недостаточности.
Механизм действия
Дофамин (допамин, интропин) – аналог медиатора центральной и периферической нервной системы, способен привести к перераспределению сердечного выброса в пользу миокарда и скелетных
мышц. В дозе до 10 мкг/кг/мин вызывает увеличение минутного
объема сердца, уменьшение общего и легочного сосудистого сопротивления. Более выражено инотропное, чем хронотропное действие.
Фармакокинетика
Дофамин быстро инактивируется МАО, период полуэлиминации составляет 9 мин.
Препарат вводят в вену капельно под контролем артериального,
венозного давления при кардиогенном, травматическом, токсическом, послеоперационном, гиповолемическом (в сочетании с плазмозаменителями) шоке, острой сердечной недостаточности. Длительность терапии не должна превышать 2-3 дней, т. к. быстро развивается привыкание (тахифилаксия).
Фармакодинамика
Допамин стимулирует дофаминовые, α- и β-адренорецепторы. В
малых дозах (0,5-2 мкг/кг/мин) допамин возбуждает преимущественно дофаминовые рецепторы, что приводит к расширениию сосудов почек и кишечника. В дозах 2-10 мкг/кг/мин он стимулирует
также бета1-адренорецепторы сердца, вызывая повышение сократимости миокарда, увеличение систолического и пульсового давления. Коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде
возрастают. В дозах выше 10 мкг/кг/мин допамин стимулирует и αадренорецепторы, что приводит к увеличению ОПСС, сужению почечных сосудов, уменьшению фракции выброса у больных с хронической сердечной недостаточностью.
50
Показания к применению
1. Шок различного генеза (кардиогенный, послеоперационный,
инфекционно-токсический, анафилактический, гиповолемический)
только после восстановления ОЦК.
2. Острая сердечно-сосудистая недостаточность различного
генеза.
3. Артериальная гипотензия.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном назначении допамина и диуретиков суммируется гипотензивный эффект. При одновременном применении
допамина и трициклических антидепрессантов могут развиться нарушения сердечного ритма. Комбинированная терапия препаратами
данной группы с фенитоином приводит к понижению артериального давления и брадикардии.
Побочные эффекты
Диспептические явления, головокружение, головные боли, стенокардические боли в грудной клетке, чувство беспокойства, тахикардия, артериальная гипертензия. С увеличением дозы возрастает
риск появления аритмий. Редко возможны кровотечения из желудочно-кишечного тракта.
Противопоказания
Допамин противопоказан при заболеваниях щитовидной железы
(при тиреотоксикозе), бронхиальной астме, глаукоме, аденоме
предстательной железы, феохромоцитоме. Данный препарат назначают только по жизненным показаниям при беременности.
β2-Адреномиметики
Данные лекарственные средства применяют в качестве бронхолитических (внутрь, ингаляционно, парентерально) и для снижения
сократительной активности матки (в качестве токолитиков).
51
Классификация
Современные β2-агонисты (бронхолитики) делятся на:
1) препараты короткого действия (ингаляционные формы –
сальбутамол, фенотерол, тербуталин);
2) препараты длительного действия (ингаляционные формы –
салметерол, формотерол; пероральные формы сальбутамола замедленного высвобождения – вольмакс, сальтос и др.).
Механизм действия
β2-Агонисты оказывают бронхолитический эффект, а также подавляют высвобождение медиаторов воспаления тучными клетками
(действие на β2-адренорецепторы), усиливают восходящий ток слизи, снижают проницаемость микрососудов.
β2-Агонисты короткого действия обычно используются для быстрого купирования симптомов астмы. Частое применение (10 и
более ингаляционных доз в сутки) β2-агонистов короткого действия
может привести к передозировке: сердцебиению, тошноте, а также
снижению их эффективности, выраженному усугублению приступов удушья, что связано с десенситизацией (снижением чувствительности) и уменьшением количества β2-адренорецепторов. Эти
явления ограничивают частоту применения препаратов короткого
действия.
β2-Агонисты длительного действия характеризуются медленным
началом эффекта. Их ценность заключается в том, что они способны обеспечить продолжительный период (около 12 ч) защиты от
бронхоспазма. Поэтому они используются в качестве профилактической (базисной) терапии астмы и позволяют уменьшить потребность в бронхолитиках короткого действия.
Фармакокинетика
Фармакокинетика β2-адреностимуляторов зависит от пути их
введения. Препараты этой группы подвергаются пресистемному
метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому биодоступность пероральных форм является сравнительно низкой. При
применении β2-адреностимуляторов в ингаляционной форме биодоступность изменится в зависимости от вида ингалятора (при при52
менении дозированного аэрозоля – около 20% дозы достигает легких, при вдыхании сухой пудры (дискхалер, турбухалер) – до 30%,
а при использовании небулайзера – лишь 5–7%.
Сальбутамол. Эффект сохраняется в течение 4–5 ч. Возможно
развитие побочных реакций – тремор рук и тахикардия, реже – увеличивается уровень калия в плазме, секреция инсулина. При применении перорально развивается больше побочных эффектов, чем при
ингаляционном пути.
Фенотерол имеет большую устойчивость к катехол-Ометилтрансферазе, более эффективен по сравнению с сальбутамолом и имеет более длительный период полувыведения.
Применяют фенотерол в виде дозируемых ингаляций в дозе
200–400 мкг.
Тербуталин при приеме per os всасывается хуже других препаратов данной группы (на 25–80%). Период полувыведения составляет 3–4 ч, действие препарата продолжается до 4–4,5 ч. Рекомендуемая доза (в форме ингаляций) составляет 250–500 мкг.
Формотерол – β2-адреномиметик пролонгированного действия.
Продолжительность действия составляет 8–12 ч. (можно применять
его 2 раза в день). Умеренная гидрофильность препарата обусловливает быстрое начало действия и возможность купирования приступов бронхиальной астмы. С другой стороны, фенотерол способен проникать в липофильную область клеточной мембраны, затем
постепенно высвобождается для повторного взаимодействия с рецептором. Длительность эффекта формотерола зависит от его концентрации (т.е. от количества депонированных молекул). Формотерол оказывает дозозависимый бронхолитический эффект.
Салметерол отличается наибольшей продолжительностью действия (12 ч и более). Салметерол по липофильности в 10 000 раз
превосходит сальбутамол. Начало действия – спустя примерно 30
мин. Длинная цепь молекулы прочно прикрепляется к клеточной
мембране, а активный центр ее способен неоднократно активировать рецептор, что и обеспечивает высокую продолжительность
действия этого препарата. Таким образом, связь салметерола с рецептором является обратимой и неконкурентной, а потому продолжительность действия салметерола не зависит от дозы. Именно благодаря уникальному механизму действия салметерола риск десенситизации рецепторов минимален. Наиболее часто препарат назначается в дозе 50 мкг 2 раза в день.
53
Гексопреналин (гинипрал) – расслабление мускулатуры матки, уменьшение частоты и интенсивности ее сокращений. Показания: преждевременные родовые схватки, профилактика преждевременных родов, острая внутриутробная асфиксия плода во время родов вследствие дискоординированной родовой деятельности, иммобилизация матки перед оперативным вмешательством. Побочные
эффекты: головная боль, головокружение, беспокойство, мышечный тремор, тахикардия и другие аритмии, потливость, падение АД,
атония кишечника, отеки, уменьшение диуреза.
Фармакодинамика
Бронхорасширяющий эффект лекарственных средств этой группы реализуется через стимуляцию β2-адренорецепторов, что приводит к активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ,
стимуляции работы кальциевого насоса. В результате снижается
концентрация кальция в гладкомышечных клетках и расслабляются
мышцы бронхов.
Показания к применению
1. Бронхиальная астма (препараты короткого действия – для
купирования обострений, а длительного действия – для профилактики приступов удушья).
2. Хронический обструктивный бронхит.
Лекарственное взаимодействие
Нежелательны
комбинации
β-адреномиметиков
с
α-адреномиметиками, например, адреналином и между собой, т. к.
возможно развитие грубых нарушений сердечного ритма. Однако
комбинация эфедрина и изадрина при бронхиальной астме возможна.
β-адреномиметики и β-адреноблокаторы являются антагонистами. Кардиоселективные β-адреноблокаторы уменьшают кардиостимулируюшее действие изадрина и орципреналина. Некардиоселективные бета-адреноблокаторы уменьшают также бронхолитический (расширяющий просвет бронхов) и токолитический (расслабляющий мускулатуру матки) эффекты β-адреностимуляторов.
54
Комбинация β-адреномиметиков с лекарственными средствами,
тормозящими высвобождение гистамина, например, с инталом, рациональна.
Также рациональна комбинация β-адреностимуляторов и периферических М-холиноблокаторов в плане лечения бронхиальной
астмы, т. к. вызывает значительное расширение бронхов.
Комбинация β-адреномиметиков с антиаритмиком I класса хинидином нежелательна, т. к. возникает опасность развития грубых
нарушений сердечного ритма.
Сочетанное применение β-адреностимуляторов (орципреналин,
сальбутамол, фенотерол) и теофиллина с успехом используется для
лечения бронхиальной астмы. Вместе с тем комбинация теофиллина
и эфедрина нежелательна, т. к. при этом могут возникнуть бессонница, нервозность, тремор (дрожание) рук, тахикардия (учащение
сердечных сокращений), нарушения ритма сердца. Тербуталин
снижает концентрацию теофиллина в крови.
Для лечения бронхиальной астмы успешно комбинируют селективные β2-адреностимуляторы (сальбутамол, тербуталин, фенотерол) с глюкокортикостероидами. Вместе с тем совместное применение изадрина и глюкокортикостероида триамцинолона может вызвать фибрилляцию (хаотическое сокращение) желудочков сердца.
Совместное применение β-адреномиметиков и глюкокортикостероидов в конце беременности может привести к развитию отека
легких у матери.
Побочные эффекты
Тремор, тахикардия, аритмии, снижение АД, тошнота, рвота,
головокружение, головная боль, беспокойство, нервозность, гипокалиемия, бессонница, отеки (вплоть до отека легких), гипомоторика кишечника, преходящие симптомы метаболического ацидоза как
у матери (при начальных стадиях сахарного диабета), так и у новорожденного. Увеличение ЧСС плода.
Противопоказания
Гиперчувствительность, заболевания ССС (тахиаритмия, миокардит, митральный порок, ГОКМП, синдром WPW, синдром сдавления нижней полой вены, недавно перенесенный инфаркт миокар55
да, легочная гипертензия), тиреотоксикоз, феохромоцитома, гипокалиемия, кровотечение при предлежании плаценты, преждевременная отслойка плаценты, внутриматочная инфекция, психоз, тяжелая почечная/печеночная недостаточность. C осторожностью
применяют при плацентарной недостаточности, тяжелой преэклампсии, артериальной гипер- и гипотензии, недостаточно контролируемом сахарном диабете, дистрофической миотонии, атонии кишечника, гипопротеинемии.
Средства, действующие на β 1, 2-адренорецепторы
Механизм действия
Неселективные β-адреномиметики расширяют бронхи, тормозят
секрецию бронхиальной слизи, повышают дренажную функцию
мерцательного эпителия, увеличивают образование сурфактанта в
альвеолах легких. Препараты подавляют выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, базофилов, лимфоцитов и
альвеолярных макрофагов; ингибируют фосфолипазу А2; нормализуют проницаемость микрососудов легких.
Изадрин и орципреналин расслабляют кишечник (β1,2адренорецепторы), матку (β2-адренорецепторы), липолиз (β1,адренорецепторы),
увеличивают
секрецию
инсулина
(β 2-адренорецепторы).
Фармакокинетика
Изопротеренол (изадрин, изопреналин, новодрин, эуспиран)
– химический аналог норадреналина, имеющий изопропильный радикал при амногруппе, оказывает бронхолитическое влияние через
1-2 мин после ингаляции аэрозоля, действует в течение 1-2 ч.
Орципреналин (алупент, астмопент) – по строению близок к
изадрину, но имеет гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца (резорцинол). Оказывает более избирательный β2адреномиметический эффект, расширяет бронхи в 10-40 раз слабее
изадрина, длительность действия составляет 4-5 ч.
Побочные эффекты β-адреномиметиков при лечении бронхиальной астмы обусловлены влиянием на ССС. Препараты неадекватно повышают килородный запрос сердца, создают опасность
аритмии, некроза и фиброза миокарда. В начале терапии снижается
56
напряжение кислорода в крови, т. к. усиливается вентиляция участков легких с плохим кровоснабжением.
При длительном приеме β-адреномиметиков возможны деструкция мерцательного эпителия, сгущение мокроты, ухудшение
дренажной функции бронхов, отек слизистой оболочки, привыкание.
Толерантность обусловлена уменьшением в бронхах числа β2адренорецепторов, их десенситизацией. Изадрин вместо бронхолитического эффекта может вызывать бронхоспазм, т. к. преобразуется КОМТ легочной ткани в 3-метоксиизопротеренол, блокирующий
β-адренорецепторы. Орципреналин устойчив к КОМТ.
Фармакодинамика
Активация β2-адренорецепторов вызывает выраженное бронхолитическое действие, расширение сосудов мозга, сердца, брюшной
полости, кожи и слизистых, торможение сокращений матки. Стимуляция β1-адренорецепторов приводит к учащению и усилению сокращений сердца, повышению потребности миокарда в кислороде,
увеличению сердечного выброса. Расширяют сосуды сердца, легких, скелетных мышц (возбуждение β2-адренорецепторов). Повышают систолическое АД и снижают его диастолический компонент,
в итоге уменьшают среднее АД. Ухудшают почечный кровоток у
здоровых людей, но повышают его при кардиогенном и септическом шоке. Стимулируют секрецию вазопрессина. Вызывают гипокалиемию, облегчая поступление ионов калия в скелетные мышцы
и печень. Влияние на пресинаптические β 2-адренорецепторы вызывает увеличение выброса НА из окончаний симпатических нервов.
Показания к применению
1. Бронхиальная астма.
2. Бронхообструктивный синдром при хроническом бронхите
и эмфиземе легких. Бронхоспазм купируют ингаляцией аэрозолей с
точным дозированием.
57
Лекарственное взаимодействие
Совместное применение изадрина с трициклическим антидепрессантом амитриптилином может привести к нарушениям сердечного ритма и тахикардии (учащению сердечных сокращений).
Нарушения сердечного ритма также возможны при комбинации βадреномиметиков и препаратов для лечения паркинсонизма – производных левопы.
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: беспокойство,
слабость, головокружение, головная боль, судороги или мышечный
тремор.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, неприятный привкус
во рту.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): повышение АД, нарушение сердечного ритма,
тахикардия, сердцебиение, ощущение давления в груди.
Прочие: аллергические реакции, потливость, гипокалиемия, кашель; очень редко – парадоксальный бронхоспазм и усиление приступа удушья.
Противопоказания
Гиперчувствительность, тахиаритмия, гипертиреоз.
2.2. Симпатомиметики
Эфедрин – растительный алкалоид (Ephedra equesrtina) – смешанного типа действия. В дополнение к описанному выше механизму – за счет структурного сходства с адреналином и НА – эфедрин
может
непосредственно
взаимодействовать
с
β-адренорецепторами и угнетает МАО.
Механизм действия
Эфедрин увеличивает концентрацию медиатора в синаптическом пространстве – преобладают эффекты возбуждения α58
адренорецепторов. В отличие от группы прямых адреномиметиков,
которые практически не влияют на ЦНС (за исключением центральных α2-миметиков), многие адреномиметики непрямого типа
действия легко проходят через ГЭБ и обладают ярко выраженным
стимулирующим действием на головной мозг.
Препараты, преимущественно вытесняющие НА в синаптическую щель (эфедрин и фенамин), в основном влияют на НА, высвобождаемый без участия нервного импульса – за счет двух механизмов:
а) вытесняют вневезикулярный НА из нервного окончания;
б) конкурируют с НА за переносчики обратного захвата.
Фармакокинетика
В небольших количествах метаболизируется в печени. t1/2 составляет 3-6 ч. Выводится почками главным образом в неизмененном виде.
Фармакодинамика
Фармакологические свойства эфедрина весьма сходны с таковыми адреналина.
В отличие от адреналина эфедрин действует более продолжительно (устойчив к МАО), можно применять внутрь. Препарат вызывает сужение периферических кровеносных сосудов и относительно стойкое повышение АД. Увеличивает просвет бронхов, снижает тонус гладкой мускулатуры кишечника, тормозит его перистальтику, расширяет зрачки, повышает уровень сахара в крови –
все это типичные проявления возбуждения СНС. В отличие от адреналина и НА обладает стимулирующим действием на ЦНС (умеренное психомоторное возбуждение, повышение тонуса дыхательного и сосудодвигательного центров – аналептическая активность).
Показания к применению
1. Бронхиальная астма – эфедрин показан для курсового лечения
(внутрь) и купирования (в мышцы) нетяжелых приступов бронхоспазма.
2. Профилактика коллапса при спинномозговой анестезии –
эфедрин тонизирует сосудодвигательный центр и проявляет функ59
циональный антагонизм с местными анестетиками, угнетающими
этот центр продолговатого мозга, вводится под кожу или в мышцы.
3. Отравления снотворными и наркозными средствами (аналептическая активность).
4. Энурез (ночное недержание мочи) – эфедрин снижает глубину сна, повышает тонус сфинктера мочевого пузыря, его принимают в порошках и таблетках на ночь.
5. Местно при ринитах. При повторных введениях эфедрина через короткие промежутки времени может развиться тахифилаксия.
6. Нарколепсия (патологическая сонливость) – эфедрин повышает уровень бодрствования мозга и работоспособность, назначается внутрь.
7. Анафилактический шок, острая артериальная гипотензия при
инфекционных заболеваниях, травмах, кровопотере – эфедрин вливают медленно в вену.
Лекарственное взаимодействие
На фоне приема октадина и резерпина бронхолитический (расширяющий просвет бронхов) эффект эфедрина уменьшается. Вместе с тем у больных бронхиальной астмой, принимающих дексаметазон, назначение эфедрина приводит к снижению эффективности
дексаметазона. Комбинация адреномиметиков с производным нитрофурана-фуразолидоном противопоказана. Особенно опасна комбинация с эфедрином. Резкий подъем артериального давления могут вызвать даже капли в нос, содержащие эфедрин.
Побочные эффекты
Нервное возбуждение, бессонница, тремор, психическая зависимость, задержка мочи, рвота, усиление потоотделения.
Эфедрин противопоказан при бессоннице, артериальной гипертензии, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца, тиреотоксикозе.
60
Противопоказания
Неконтролируемая артериальная гипертензия и тахикардия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, бессонница, феохромоцитома, фибрилляция желудочков.
Ситуационные задачи
1. В вашем распоряжении атропина сульфат и изадрин.
Какой из препаратов вы назначите больному брадикардией, у
которого обнаружено повышенное внутриглазное давление? Ответ обоснуйте.
2. Больному 67 лет. В связи с приступами бронхиальной астмы
следует назначить лекарство. В вашем распоряжении два препарата:
адреналина гидрохлорид и платифиллина гидротартрат.
Какой из них вы выберете и почему?
3. В вашем распоряжении два препарата: атропина сульфат и
адреналина гидрохлорид.
Какой из них вы выберете больному сахарным диабетом для купирования приступов бронхиальной астмы и почему?
Контрольные вопросы
1. Охарактеризуйте общие принципы фармакологической регуляции адренергических синапсов.
2. Укажите лимитирующую стадию биосинтеза катехоламинов.
3. Дайте сравнительную характеристику адренорецепторам (локализация, эффекты возбуждающего действия на кровеносные сосуды, сердце, гладкие мышцы, бронхи, гликогенолиз, а также обратите внимание на потребление кислорода сердечной мышцей).
4. Каковы особенности применения изадрина для лечения бронхиальной астмы и аритмий сердца?
5. Охарактеризуйте характер влияния адреналина гидрохлорида
на АД.
6. Почему при инфаркте миокарда для повышения АД адреналин не используют?
61
Задания по рецептуре
Выписать следующие рецепты
1. Адреномиметический препарат при остановке сердца.
2. Адреномиметик при остром рините.
3. Мезатон для местного применения (в глазных каплях).
4. Средство, избирательно стимулирующее β1-адренорецепторы
5. Средство для профилактики преждевременных родов (таблетки, раствор для инъекций).
6. Симпатомиметик при остром рините (капли в нос).
7. β-адреномиметик при острой сердечной недостаточности.
8. Средство для купирования приступа бронхиальной астмы.
Справочная информация
Адреналина гидрохлорид
Adrenalini
hydrochloridum
Норадреналина гидротартрат Noradrenalini
hydrotartras
Мезатон Mesatonum
Изадрин Isadrinum
Салбутамол
Salbutamolum
Адреномиметики
П/к и в/м 0,0003-0,00075
г; в конъюнктивальную
полость 1-2 капли 1-2%го раствора
В/в капельно 2-4 мл
0,2%-го раствора (0,0040,008 г) в 1 л 5%-го раствора
Внутрь 0,01-0,025 г; п/к и
в/м 0,003-0,005 г; в/в
0,001-0,003 г; в полость
носа 2-3 капли 0,25-0,5%
раствора; в конъюнктивальную полость 2-3 капли 1-2%-го раствора
Ингаляционного 0,1-0,2
мл 0,5-1%-го раствора;
под язык 0,005 г.
Внутрь 0,002 г; ингаляционно 0,0001 г
62
Ампулы по 1 мл
0,1%-го
раствора;
флаконы по 10 мл
0,1% раствора (для
наружного применения)
Ампулы по 1 мл
0,2%-го раствора
Порошок, ампулы по
1 мл 1%-го раствора
Порошок, флаконы
по 25 и 100 мл 0,5 и
1%-го
растворов;
таблетки по 0,005 г
Таблетки по 0,002 г;
аэрозоль для ингаляции (1 ингаляция –
0,0001 г); флаконы с
0,5%-м
раствором
(для респиратора)
Эфедрина гидрохлорид
Ephedrini
hydrochloridum
Симпатомиметики
Внутрь, п/к, в/м, в/в
0,025 г; в полость носа 23%-ые растворы (2-4 капли)
Порошок, таблетки
по 0,025 г.; ампулы
по 1 мл 5%-го раствора; флаконы по 10
мл 2 и 3%-го растворов
3. АДРЕНОЛИТИКИ
Адреноблокаторы – средства, блокирующие адренергические
синапсы, они нарушают передачу возбуждения с окончаний постганглионарных симпатических (адренергических) волокон на эффекторные органы и ткани.
Нарушение передачи возбуждения в адренергических синапсах
осуществляется или путем блокады адренорецепторов, локализованных на постсинаптической мембране (адреноблокаторы), или
путем уменьшения выделения медиатора норадреналина адренергическими нервными окончаниями (симпатолитики).
Классификация
1. α-адреноблокаторы
Препараты данной группы в зависимости от их избирательности по отношению к различным рецепторам подразделяются на:
1.1. Неселективные α1-, α2-адреноблокаторы:
дигидрированные алкалоиды спорыньи;
тропафен;
фентоламин.
Среди препаратов этой группы выделяют:
а) средства растительного происхождения:
дигидроэрготоксин (редергин) – смесь дигидрированных
форм эргокриптина, эргокристина и эргокорнина;
дигидроэрготамин – дигидрированный алкалоид эрготамина,
вазобрал – комбинация дигидроэргокриптина мезилата и кофеина.
б) синтетические α –адреноблокаторы:
фентоламин (Регитин) – производное имидазола;
63
тропафен – эфир аминоспирта тропина;
пирроксан (Пророксан) – производное пирролидина;
ницерголин (Сермион) – синтетический аналог алкалоидов
спорыньи, содержит остатки лизергиновой и никотиновой кислот.
1.2. Селективные α1-адреноблокаторы:
празозин (адверзутен, польпрессин, пратсиол);
доксазозин (кардура, тонокардин);
теразозин (сетегис, хайтрин);
тамсулозин (омник);
альфузозин (дальфаз).
2. β-адреноблокаторы
2.1. Неселективные β-адреноблокаторы, действующие на β1- и
β2-адренорецепторы (пропранолол, надолол).
2.2. Кардиоселективные β-адреноблокаторы, действующие на
β1-адренорепепторы (метопролол, атенолол, талинолол).
2.3. β-адреноблокаторы с комбинированным механизмом
действия – лабетолол, карведилол.
2.4. Препараты с внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол, ацебуталол).
2.5. Препараты без внутренней симпатомиметической активности (пропранолол, надолол).
2.6. Препараты с мембраностабилизирующим эффектом
(пропранол, окспренолол, пиндолол, талинолол).
2.7. Препараты без мембраностабилизирующего эффекта
(надолол).
α, β-адреноблокаторы – препараты с комбинированным механизмом действия:
3.1. блокада α1- и β -адренорецепторов (лабеталол);
3.2. неселективная β -блокада + блокада α1-рецепторов (карведилол);
3.3. высокоселективная блокада β1-рецепторов + прямой вазодилатирующий эффект, связанный с активацией системы монооксида
азота эндотелиального происхождения (небиволол).
64
3.1. Адреноблокаторы
Средства, блокирующие α-адренорецепторы
(α-адреноблокаторы)
Механизм действия
α-Адреноблокаторы полностью устраняют гипертензивное
влияние избирательного α-адреномиметика мезатона, уменьшают
действие норадреналина (сохраняются β1-адреномиметические эффекты). На фоне α-адреноблокаторов адреналин снижает АД, т. к.
сосудосуживающие α-адренорецепторы блокированы, но сохраняется функция сосудорасширяющих β 2-адренорецепторов.
Фармакокинетика
Большинство альфа-адреноблокаторов подвергается биотрансформации в печени и выводится почками и ЖКТ в основном в виде
неактивных метаболитов, поэтому при нарушении функции почек
их дозы можно не корригировать.
Фармакодинамика
1. Гипотензивное действие а-адреноблокаторов обусловлено
следующими механизмами:
- активацией в сосудодвигательном центре пресинаптических D2
рецепторов дофамина и 5-НТ1а-рецепторов серотонина, что приводит к торможению выделения норадреналина, угнетению сосудодвигательного центра и снижению центрального симпатического
тонуса;
- блокадой α1 – и α2-адренорецепторов артерий и вен.
2. Селективные α-адреноблокаторы снижают содержание в
крови ЛПНП, ТГ и одновременно повышают концентрацию антиатерогенных липопротенинов высокой плотности (ЛПВП).
3. Препараты значительно повышают чувствительность тканей
к инсулину.
4. Блокада α1-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря облегчает затрудненное мочеиспускание при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
65
5. Селективные α1-адреноблокаторы (в частности, доксазозин и
празозин) улучшают половую функцию при расстройствах эрекции.
6. α-Адреноблокаторы суживают зрачки без изменения аккомодации (при применении в глазных каплях).
Показания к применению
1. Нарушения внутриорганного кровообращения (кардиогенный,
травматический, ожоговый шок, расстройства периферического
кровообращения, трофические язвы, сосудистая патология глаза и
органа слуха).
2. Атеросклероз сосудов головного мозга, последствия тромбоза
мозговых сосудов (препараты выбора – ницерголин, вазобрал).
3. Мигрень (используют дигидроэрготоксин).
4. Феохромоцитома (опухоль мозгового слоя надпочечников,
выбрасывающая в кровь большое количество адреналина и норадреналина).
5. Гипертонический криз, сопровождающийся гиперкатехоламинемией (отмена клофелина, «сырный криз» при лечении антидепрессантами-ингибиторами МАО).
6. Диэнцефальные кризы симпатоадреналового типа, морская и
воздушная болезни, морфиновый и алкогольный абстинентный
синдромы (применяют пирроксан).
7. Сердечная недостаточность, кроме случаев констриктивного
перикардита, тампонады сердца и клапанных пороков (назначают
избирательные α1-адреноблокаторы).
8. Доброкачественная аденома предстательной железы (назначают альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин).
Лекарственное взаимодействие
При совместном применении адреномиметиков и неизбирательных
α-адреноблокаторов снижается чувствительность адренорецепторов
миокарда (сердечной мышцы), устраняется гипертензивное (повышающее артериальное давление) и гипертермическое (повышающее
температуру тела) действие адреналина; прессорное (повышающее
артериальное давление) действие адреналина при комбинированном
применении с неизбирательными α-адреноблокаторами уменьшается
или извращается (обратный эффект).
66
Блокаторы α-адренорецепторов (дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин, тропафен, фентоламин и др.) несовместимы с адреномиметиками (адреналин, норадреналин и др.), ангиотензинамидом, дыхательными аналептиками.
Совместное применение α-адреноблокаторов и нейролептиков –
производных фенотиазина, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена приводит к усилению эффектов α-адреноблокаторов, т. к. нейролептики обладают определенной α-адреноблокирующей активностью.
α-Адреноблокаторы
являются
антагонистами
α-адреномиметиков. Прессорное (повышающее артериальное давление) действие адреналина и норадреналина на фоне приема αадреноблокаторов уменьшено или извращено (обратный эффект).
Комбинацию α-адреноблокаторов и β-адреноблокаторов применяют для снятия повышенного артериального давления перед и после операции по поводу феохромоцитомы (опухоли надпочечников). Для лечения гипертонической болезни (стойкого повышения
артериального давления) возможна комбинация празозина с
β-адреноблокаторами.
Совместное применение α-адреноблокаторов и антиаритмика
I класса новокаинамида сопровождается значительным уменьшением ударного объема сердца.
Сочетание дигидроэрготамина и нитроглицерина приводит к
снижению эффективности последнего. Сочетание нерационально.
Комбинация дигидроэрготамина и дигидроэрготоксина с эрготамином нерациональна, т. к. побочные эффекты эрготамина при
этом усиливаются.
Побочные эффекты
Ортостатическая гипотензия, тахикардия, повышение потребности
сердца в кислороде (даже с приступами стенокардии), сухость во рту,
диспепсия, отеки конечностей, кожные аллергические реакции.
Противопоказания
1.
2.
3.
4.
Гипотензивные состояния.
Беременность.
Лактация.
Детский возраст до 12 лет.
67
Справочная информация
Фентоламин
Празозин
Prazosinum
Тамсулозин
Tamsulosinum
Доксазозин
Doxazosine
Альфа-адреноблокаторы
0,01 г в/в медленно
или капельно
0,001-0,003 г внутрь
0,4 г внутрь
0,001-0.008 г внутрь
Ампулы по 0,005 г
Таблетки по 0,001;
0,002; 0,005 г
Капсулы по 0,4 г
Таблетки по 0,0020,004 г
β -Адреноблокаторы
Механизм действия
β-Адреноблокаторы (БАБ) – препараты, блокирующие
β-адренорецепторы. Они нарушают передачу возбуждения с адренергических волокон на эффекторные органы и ткани, являясь конкурентными антагонистами адреналина и норадреналина в отношении β-адренорецепторов.
Блокада адренорецепторов постсинаптической мембраны вызывает нарушение передачи возбуждения в адренергических синапсах.
β-адреноблокаторы не нарушают синтез норадреналина.
Спектр фармакологической активности
Антиангинальное действие
Антиангинальное действие β-адреноблокаторов обусловлено
снижением потребности сердца в кислороде. Данные средства:
- снижают частоту сердечных сокращений;
- подавляют липолиз в жировой ткани, тем самым ограничивают
окисление свободных жирных кислот в сердце;
- удлиняют диастолу.
β-Адреноблокаторы приводят в соответствие потребность миокарда в кислороде и его доставку. Но общий коронарный кровоток
может снижаться, вызывая спазм коронарных сосудов. Коронарный
вазоспам происходит вследствие блокады β2-адренорецепторов. У
больных вариантной стенокардией β-адреноблокаторы могут спровоцировать приступ загрудинной боли.
Несмотря на то, что β-адреноблокаторы сужают коронарные сосуды, они способны улучшать кровоснабжение в зоне ишемии. Это
68
объясняется тем, что в участках миокарда, пострадавших от гипоксии, артерии находятся в состоянии паралитической дилатации изза повышенной концентрации ионов водорода, углекислоты и других кислых продуктов. Сужение сосудов, незатронутых гипоксией
участков миокарда под влиянием β-адреноблокаторов, способствует
перераспределению крови в ишемизированную зону через расширенные сосуды.
β-Адреноблокаторы восстанавливают кровоток, препятствуя
атеросклерозу в коронарных сосудах. Они способствуют замедлению турбулентного кровотока в области разветвления артерий, что
снижает повреждение эндотелия и инфильтрацию его липидами,
выделение цитокинов и агрегацию тромбоцитов. Снижают аффинитет липопротеинов низкой плотности к белкам сосудистой стенки,
ингибируют фермент, ответственный за эстерификацию холестерина и его отложение в сосудистой стенке.
β-Адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие:
– восстанавливают перфузию субэндокардиальных слоев миокарда;
– улучшают коллатеральное кровообращение;
– из эндотелия сосудов освобождают простациклин, что приводит к антиагрегантному эффекту, соответственно, и к профилактике
тромбообразования в коронарной системе;
– ограничивают микрососудистые повреждения миокарда;
– оказывают мембраностабилизирующий эффект;
– обладают некоторым антиоксидантным эффектом;
– облегчают диссоциацию оксигемоглобина.
Антиаритмическое действие
Проявляется в снижении возбудимости и автоматизма синусного, атриовентрикулярного узлов, подавлении эктопических и гетеротопных очагов (преимущественно в желудочках).
Гипотензивное действие
Гипотензивное действие β-адреноблокаторов обусловлено совокупностью эффектов:
- уменьшение минутного сердечного выброса на 15–20 %;
69
- снижение возбудимости вазомоторного центра, гипоталамуса и
лимбической системы, которые участвуют в регуляции АД при
психоэмоциональных нагрузках;
- торможение секреции ренина юкстагломерулярным аппаратом
почек на 60%;
- стимулирование синтеза простациклина.
Липофильные (проникающие через гематоэнцефалический
барьер) и гидрофильные (не проникающие через гематоэнцефалический барьер) препараты снижают АД в одинаковой степени.
β-Адреноблокаторы с внутренней адреномиметической активностью в разовой дозе не снижают ЧСС, хотя оказывают гипотензивный эффект.
При приеме анаприлина и других неселективных βадреноблокаторов, сначала снижается систолическое АД. А диастолическое АД первоначально может даже повышаться. Это обусловлено
устранением
сосудорасширяющего
влияния
β2адренорецепторов, а также спазмом сосудов в ответ на недостаточное раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса пониженным сердечным выбросом крови. Диастолическое АД снижается через 7-14 дней после начала лечения, когда нарушается выработка ренина и происходит адаптация тонуса сосудов к сниженному
сердечному выбросу.
Лечебное действие при сердечной недостаточности
В последнее время β-адреноблокаторы применяются для терапии хронической сердечной недостаточности. При этом заболевании активируется симпатоадреналовая система: повышается секреция норадреналина, он инактивируется в меньшей степени, что ведет к стимуляции β-адренорецепторов с последующим возрастанием потребности сердца в кислороде, повышением концентрации
ионов кальция в кардиомиоцитах ионами и развитием их электрической нестабильности (кардиопатия перегрузки). У большинства
больных застойной сердечной недостаточностью при суточном мониторировании ЭКГ выявляются опасные для жизни желудочковые
нарушения ритма. Норадреналин может вызывать также апоптоз и
некроз кардиомиоцитов, ишемию и фиброз миокарда, активирует
ренин-ангиотензиновую систему. β-адреноблокаторы могут быть
средствами выбора при тяжелой сердечной недостаточности III-IV
70
функциональных классов с тахикардией. Данные средства, урежая
сердечные сокращения, обеспечивают полноценную диастолу; повышают сократимость миокарда и фракцию выброса крови; препятствуют митральной регургитации и развитию патологического ремоделирования сердца; оказывают антиаритмическое и кардиопротекторное действие; тормозят секрецию ренина и продукцию ангиотензина II. Немаловажным является то, что β-адреноблокаторы устраняют десенситизацию β-адренорецепторов с восстановлением их
реакции на адренергические влияния.
Влияние на внутриглазное давление.
Тимолол (глазные капли) снижает секрецию внутриглазной
жидкости и улучшает ее отток. Понижает внутриглазное давление
при глаукоме в течение суток.
Психотропное действие
Анаприлин и другие липофильные β-адреноблокаторы, подобно
дневным транквилизаторам, обладают анксиолитическим эффектом: уменьшают или могут устранять необоснованные тревогу,
страх, патологическую агрессивность, ослабляют центральные звенья активации сердечно-сосудистой системы при физической и
эмоциональной нагрузках.
Анксиолитическое действие немаловажно при терапии стенокардии, нарушениях ритма сердца, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, паркинсонизме. Прием анаприлина можно рекомендовать артистам и ораторам при страхе перед публичными выступлениями.
Показания к применению
1. Стенокардия, безболевая ишемия и инфаркт миокарда.
2. Нарушения сердечного ритма: экстрасистолии, синусовая тахикардия, суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия, трепетание предсердий, тахисистолическая форма фибрилляции предсердий, особенно у больных с высоким симпатическим тонусом
(тиреотоксикоз, наркоз, ревматизм, гликозидная интоксикация).
3. Артериальные гипертензии.
4. Сердечная недостаточность III–IV функциональных классов.
5. Глаукома, все формы.
6. Тревожные состояния.
71
Побочные эффекты неселективных
β-адреноблокаторов
1. Брадикардия, блокада атриовентрикулярного узла и других
отделов проводящей системы сердца, сердечная недостаточность,
артериальная гипотензия, отеки.
2. Из-за блокады β2-адренорецепторов – бронхоспазм, спазм коронарных и периферических сосудов, сокращение миометрия при
беременности, усиление перистальтики кишечника.
3. Блокада β2-адренорецепторов печени – торможение гликогенолиза, нарушение секреции инсулина (у больных инсулинзависимым сахарным диабетом – гипогликемия), маскируют симптомы
гипогликемии – тремор и тахикардию; у больных сахарным диабетом типа 2 повышают уровень глюкозы в крови в результате развития инсулинорезистентности тканей на фоне сужения артерий.
4. Изменение метаболизма липидов – в первые два месяца лечения увеличивают в крови содержание триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, снижают уровень липопротеинов высокой плотности, не изменяя концентрацию холестерина.
5. Непосредственно после прекращения приема β-адреноблокаторов может развиваться синдром отдачи с усилением ишемии миокарда (приступы стенокардии, отрицательная динамика на
ЭКГ, инфаркт миокарда и даже внезапная смерть).
Достаточно применения β-адреноблокаторов в течение трех месяцев, чтобы после резкого отказа от лечения развился синдром отдачи на протяжении последующих 1-21 дня (наиболее выраженные
нарушения в первые 7 дней).
Патогенез синдрома отдачи – реадаптация реакций метаболизма, на которые воздействуют β-адреноблокаторы. На фоне лечения
происходит новообразование β-адренорецепторов (ап-регуляция),
тормозится превращение тироксина в трийодтиронин, подавляется
секреция ренина, снижаются агрегация тромбоцитов и сродство гемоглобина к кислороду. После отмены препаратов норадреналин и
адреналин возбуждают дополнительное количество р-адренорецепторов, растет концентрация трийодтиронина, ренина, тромбоксана А2, нарушается отдача кислорода от оксигемоглобина клеткам миокарда.
Для предупреждения синдрома отдачи β-адреноблокаторы
уменьшают постепенно на протяжении двух недель. До планового
72
хирургического вмешательства их отменяют за 48 ч, но после операции назначают вновь.
При назначении β-адреноблокаторов в низких дозах частота побочных эффектов составляет 0 – 15 %, в средних – 8-23 %, в высоких – 20–30 %.
6. Конъюнктивит, блефарит, блефароптоз, кератит, диплопия –
нежелательные побочные эффекты тимолола.
β-адреноблокаторы с внутренней
адреномиметической активностью
β-Адреноблокаторы могут проявлять свойства слабых агонистов
β-адренорецепторов – внутреннюю адреномиметическую активность. Среди препаратов этой группы:
- бопиндолол (сандонорм);
- окспренолол (тразикор);
- пенбутолол (бетапрессин);
- пиндолол (вискен).
β-адреноблокаторы с внутренней адреномиметической активностью снижают летальность при сердечно-сосудистых заболеваниях
только на 10%, тогда как кардиоселективные β-адреноблокаторы
уменьшают ее на 28%. Препараты с внутренней адреномиметической активностью могут быть рекомендованы больным артериальной гипертензией, имеющим склонность к брадикардии в покое.
Кардиоселективные β1-адреноблокаторы
Кардиоселективные β1-адреноблокаторы в малых дозах оказывают избирательное действие на β1-адренорецепторы сердца. Они в
меньшей степени вызывают бронхоспазм и спазм гладкой мускулатуры артерий, гипогликемию у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, инсулинорезистентность при сахарном диабете 2
типа. При сахарном диабете кардиоселективные β1-адреноблокаторы, осуществляя контроль АД, препятствуют развитию сердечно-сосудистой патологии. Пациентам, принимавшим препараты
этой группы, реже требуются фотокоагуляция сетчатки, ампутации
конечностей, мероприятия по поводу почечной недостаточности и
диабетической нейропатии. Терапевтическая эффективность β1адреноблокаторов в постинфарктном периоде намного выше у па73
циентов с сахарным диабетом, чем у людей, не страдающих диабетом.
К кардиоселективным относятся следующие β1-адреноблокаторы:
- атенолол (тенормин, бетадур);
- бетаксолол (локрен);
- метопролол (беталок, корвитол, эгилок, спесикор);
- эсмолол (бревилок);
- ацебутолол (ацекор, сектрал);
- бисопролол (конкор);
- флестолол.
Эсмолол и флестолол отличаются выраженным антиангинальным, противоаритмическим, гипотензивным действием и коротким
периодом полуэлиминации (9 мин). Они применяются для неотложной помощи в кардиологии – купирования фибрилляции предсердий, гипертонического криза, артериальной гипертензии и тахикардии в интраоперационном и периоперационном периодах,
управляемой артериальной гипотензии, также при инфаркте миокарда.
Кардиоселективный β1-адреноблокатор Целипролол (селектол,
целипрол) является частичным агонистом β2-адренорецепторов и
оказывает миотропное сосудорасширяющее действие.
Небиволол (небилет) наиболее избирательно блокирует β1адренорецепторы и расширяет сосуды, освобождая оксид азота из
эндотелия. Препарат как мощный вазодилататор снижает уровень
триглицеридов в крови, нормализует у больных сахарным диабетом
чувствительность периферических тканей к инсулину.
Фармакокинетика
Фармакокинетика β-адреноблокаторов зависит от липофильных
или гидрофильных свойств соединений. Липофильные препараты –
анаприлин, бисопролол, окспренолол, бетаксолол, пенбутолол, небиволол; умеренной липофильностью обладают метопролол, пиндолол, ацебутолол; гидрофильные свойства характерны для надолола, целипролола, атенолола. Липофильные β -адреноблокаторы:
- обладают высокой биодоступностью при пероральном приеме;
74
- подвергаются пресистемному метаболизму (50–85% дозы
инактивируется при первом прохождении через печень, до поступления к β-адренорецепторам органов);
- в значительной степени (80–95 %) депонируются в связи с
белками плазмы;
- имеют преимущественно метаболический клиренс и более короткий период полуэлиминации;
- могут быть назначены больным с нарушением клубочковой
фильтрации (15-35 мл/мин);
- обладают влиянием на мозговое кровообращение и ЦНС, создавая в головном мозге концентрации в 13-20 раз более высокие,
чем в крови;
- более значительно снижают риск смерти при сердечнососудистых заболеваниях, т. к., повышая тонус центра блуждающего нерва, обладают выраженными антифибрилляторным и противоишемическим
эффектами.
Напротив,
гидрофильные
β-адреноблокаторы:
- плохо всасываются из кишечника;
- не инактивируются в печени при первом пассаже;
- присутствуют в крови большей частью в виде свободных молекул;
- плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и могут
быть назначены при кардиологических заболеваниях у людей пожилого возраста, страдающих депрессией;
- медленно элиминируются почками;
- не противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью.
При приеме после еды биодоступность β-адреноблокаторов возрастает. Это обусловлено перераспределением кровотока от печени
к кишечнику и снижением метаболической активности гепатоцитов
при пищевой нагрузке. Поступление препаратов в системный кровоток возрастает у пожилых в связи с угнетением систем биотрансформации в печени, а также при циррозе этого органа. Установлены
индивидуальные различия биодоступности небиволола. У пациентов с быстрым метаболизмом биодоступность небиволола составляет 12%, период полуэлиминации укорочен до 10 ч, у людей с медленным метаболизмом биодоступность небиволола почти полная,
концентрация в крови выше в 23 раза, период полуэлиминации –
30–50 ч.
75
Анаприлин, метопролол, ацебутолол и небиволол превращаются
в печени в активные метаболиты. Известно, что 30% действия метопролола обусловлено эффектами активных метаболитов агидроксиметилметопролола и О-диметил-метопролола, образуемых
при участии изофермента цитохрома Р-450.
Эсмолол и флестолол быстро гидролизуются арилэстеразой
эритроцитов печени и почек. Метилэфирный метаболит эсмолола
гидролизуется с образованием неактивного деэтерифицированного
метаболита и метанола.
Противопоказания
Выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений менее 45–50 в мин), синдром слабости синусного узла, синоаурикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность,
артериальная гипотензия (систолическое АД меньше 90–100 мм рт.
ст.), вазоспастическая стенокардия, облитерирующие заболевания
сосудов, феохромоцитома (повышают АД и вызывают отек легких
из-за блокады сосудорасширяющих β2-адренорецепторов), бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, метаболический ацидоз, депрессия, беременность.
Кардиоселективные препараты можно с осторожностью применять при заболеваниях, сопровождающихся спазмом сосудов (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно); бронхиальной астме,
сахарном диабете, почечной недостаточности.
При назначении беременным женщинам: β-адреноблокаторы,
стимулируя сократительную активность матки, могут провоцировать преждевременные роды, вызывают у плода брадикардию, артериальную гипотензию, гипогликемию, угнетают дыхание.
Лекарственное взаимодействие
Усиливается антиангинальный эффект при комбинации с нитратами, уменьшаются побочные эффекты нифедипина, связанные с
активацией симпато-адреналовой системы. Сочетание с верапамилом эффективно, но в результате аддитивного действия возможны
нежелательные явления (брадикардия, атриовентрикулярная блокада, гипотензия, сердечная недостаточность). Усиливаются бради76
кардия, вызываемая дигоксином, действие барбитуратов. Потенцируется отрицательное инотропное действие хинидина, дизопирамида, новокаинамида. При назначении БАБ с клофелином отмечаются
снижение АД и брадикардия, особенно в вертикальном положении
больного. Сочетание с амиодароном усиливает антиаритмическое и
антиангинальное действие. При совместном применении со средствами для наркоза – энфлураном, эфиром, циклопропаном, хлороформом – существует риск усиления бета-блокирующего эффекта
(фторотан безопасен).
Препараты, уменьшающие активность микросомальных ферментов печени (циметидин, хлорпромазин), замедляют элиминацию
липофильных БАБ.
Наоборот, средства, повышающие активность микросомальных
ферментов печени (барбитураты, дифенин, рифампицин, курение),
ускоряют элиминацию липофильных БАБ и практически не влияют
на метаболизм гидрофильных БАБ.
Справочная информация
Метопролол
Metoprololum
Анаприлин
Anaprilinum
Тимолол
Timololum
β-адреноблокаторы
0,05-0,1 г внутрь; 0,005
г в вену медленно
0.01-0,04
г внутрь;
0,001-0,005 г в вену
медленно
0,005-0,02 г внутрь; по
1 капле 0,25% или
0,5%-го раствора в полость конъюнктивы
Таблетки по 0,05 г,
0,1 г; ампулы по 5 мл
1%-го раствора
Таблетки по 0,01;
0,04 г; ампулы по 1
мл 0,25%-го раствора
Таблетки по 0,005 г;
0,01; 0,02 г; флаконы
по 5 мл 0,25% и
0,5%-го раствора
α, β – адреноблокаторы
Механизм действия
α, β – Адреноблокаторы неизбирательно блокируют оба типа
адренорецепторов. К ним относятся следующие лекарственные
средства:
- карведилол (акридилол, дилатренд);
- проксодолол;
77
- лабетолол (трандат);
- урапидил (эбрантил).
Карведилол блокирует α-адренорецепторы, оба типа βадренорецепторов и потенциалозависимые кальциевые каналы.
Лабетолол избирательно блокирует α1-адренорецепторы и неизбирательно–β-адренорецепторы, является слабым агонистом β2адренорецепторов. Как α-адреноблокатор, лабетолол в 2–7 раз менее эффективен, чем фентоламин, как β-адреноблокатор – в 5–18
раз слабее анаприлина.
Спектр фармакологической активности
Карведилол оказывает антиоксидантный, кардиопротективный
и противоатеросклеротический эффекты.
Карведилол снижает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует
пролиферации соединительной ткани в миокарде и его ремоделированию, тормозит гипертрофию гладких мышц и дисфункции эндотелия артерий, уменьшает секрецию ренина. Карведилол значительно превосходит анаприлин по антиангинальному и гипотензивному действию, а также по эффективности при сердечной недостаточности.
Карведилол обладает низкой биодоступностью (25%) из-за пресистемной элиминации. Его период полуэлиминации – 7-10 ч.
Лабетолол снижает АД по ортостатическому типу без сопутствующей тахикардии, расширяет коронарные сосуды, уменьшает в
крови активность ренина, содержание альдостерона и атерогенных
фракций липопротеинов, вызывает гиперкалиемию.
Лабетолол обладает умеренной липофильностью, подвергается
интенсивной инактивации в слизистой оболочке кишечника и печени, его период полуэлиминации составляет 3-5 ч.
Показания к применению
Карведилол внутрь – при артериальной гипертензии, стабильной
стенокардии, хронической сердечной недостаточности.
Лабетолол – для купирования гипертонического криза, постепенного снижения АД при мозговом инсульте (в вену) и курсового
лечения артериальной гипертензии (внутрь), также назначают для
терапии феохромоцитомы.
78
Побочные эффекты и противопоказания
Побочные эффекты и противопоказания к применению такие
же, как у других β-адреноблокаторов. Отсутствие кардиоселективности рассматривалось выше как недостаток β-адреноблокаторов.
Однако при хронической сердечной недостаточности ситуация меняется в связи с тем, что количество β1-адренорецепторов в декомпенсированном миокарде снижается, а число β2-адренорецепторов
не изменяется. В итоге физиологическое соотношение β1:β2адренорецепторов 85:15 становится равным 60:40. Изменение соотношения β-адренорецепторов приводит к тому, что у больных хронической сердечной недостаточностью блокада β2-адренорецепторов определяет не столько риск побочных эффектов, сколько выраженность терапевтического действия.
Справочная информация
Лабетолол
Labetalolum
α, β-адреноблокаторы
0,1 г внутрь; 0,05-0,2 г в
вену медленно
Таблетки по 0,1 и 0,2
г; ампулы по 5 мл 1%го раствора
3.2. Симпатолитики
Симпатолитики – препараты, действующие пресинаптически:
блокируют адренергическую передачу нервных импульсов на уровне варикозных утолщений адренергических волокон. К ним относятся резерпин, гуанетидин (Октадин, Исмелин).
Механизм действия
Симпатолитики тормозят передачу возбуждения с окончаний
постганглионарных адренергических волокон на эффекторные органы путем уменьшения количества медиатора норадреналина в
варикозных утолщениях. При этом истощаются ресурсы норадреналина в адренергических нервных окончаниях. В результате устраняется влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды – уменьшается частота и сила сердечных сокращений,
сосуды расширяются, артериальное давление снижается.
79
Спектр фармакологической активности
Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает преобладать влияние парасимпатической иннервации. В результате происходит усиление моторики желудочно-кишечного
тракта (возможна диарея), повышение секреции пищеварительных
желез. Эти явления устраняются атропином.
При уменьшении выделения медиатора адренергическими нервными окончаниями компенсаторно увеличивается количество адренорецепторов на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Поэтому на фоне симпатолитиков препараты адреномиметиков
оказывают более сильное и продолжительное действие. Таким образом, симпатолитики не устраняют, а, наоборот, усиливают эффекты введенных извне (экзогенных) адреномиметиков.
Октадин (гуанетидина сульфат, изобарин, исмелин) представляет собой органическое основание – сочетание азоциклооктила
и этилгуанидина, стереоструктурный аналог норадреналина. Он
тормозит функцию адренергических синапсов, конкурируя с норадреналином за систему нейронального захвата через пресинаптическую мембрану. Октадин включается в гранулы как ложный медиатор. Норадреналин, вытесненный из гранул, постепенно подвергается окислительному дезаминированию при участии МАО. Кроме
того, октадин, блокируя кальциевые каналы пресинаптической
мембраны, нарушает выделение норадреналина в синаптическую
щель.
Октадин не проникает в ЦНС и оказывает только периферическое симпатолитическое влияние. В больших дозах блокирует Нхолинорецепторы вегетативных ганглиев.
Резерпин (рауседил) – алкалоид корня лианы раувольфия змеевидная, является производным индола. Он пассивной диффузией
поступает в гранулы и вытесняет из них дофамин и норадреналин.
Медиаторы медленно инактивируются в аксоплазме под влиянием
МАО. Резерпин обладает также свойствами миотропного спазмолитика.
В дозах, превышающих в два-три раза обычные гипотензивные,
резерпин истощает ресурсы норадреналина, дофамина и серотонина
в ЦНС. Это сопровождается медленно наступающим антипсихотическим действием. Резерпин изредка вводят в мышцы или в вену
80
для купирования психомоторного возбуждения у больных с сосудистыми поражениями головного мозга.
Симпатолитики снижают частоту сердечных сокращений и минутный объем крови, расширяют сосуды. Октадин не тормозит секрецию ренина, ухудшает региональное кровообращение в почках,
печени и головном мозге, в начале терапии вызывает задержку
ионов натрия и воды (необходима комбинация с мочегонными
средствами). Расширяет как резистивные артерии, так и емкостные
вены, поэтому снижает АД по резко ортостатическому типу. Вызывает тяжелый ортостатический коллапс, особенно у пожилых людей, в теплую погоду, при приеме алкоголя, физической нагрузке.
Для профилактики коллапса больные после приема октадина должны 2-2,5 ч лежать и вставать без резких движений. Ортостатический
коллапс купируют введением норадреналина в малых дозах, т. к. на
фоне истощения ресурсов медиатора в адренергических окончаниях
возрастает чувствительность денервированных адренорецепторов.
Гипотензивное действие октадина развивается только через 2-3
дня, достигает максимума спустя 7-15 дней курсовой терапии и длительно сохраняется после отмены. Октадин эффективен при тяжелой артериальной гипертензии и ее злокачественном течении. Терапию начинают в стационаре под мониторным контролем АД.
Резерпин снижает активность ренина в крови, улучшает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, проявляет противоатеросклеротические свойства. Расширяет преимущественно артерии и
редко вызывает ортостатические явления. Гипотензивное действие
наступает через 2-3 недели терапии. Резерпин применяют для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии, гипертензии
при тиреотоксикозе. Иногда его вводят в мышцы и вену для купирования гипертонического криза, при этом АД снижается только
спустя 2-4 ч после инъекции.
При приеме внутрь всасывается половина дозы октадина. 50 %
дозы подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Резерпин хорошо всасывается из кишечника
и скелетных мышц, полностью метаболизируется в печени, метаболиты экскретируются кишечником. Период полуэлиминации октадина – около 5 дней, резерпина – 46-68 ч.
Раунатин, содержащий алкалоиды раувольфии, по гипотензивному действию уступает резерпину, оказывает противоаритмическое влияние (за счет аймалина), слабо угнетает ЦНС.
81
Резерпин входит в состав комбинированных антигипертензивных средств (адельфан, бринердин, кристепин, трирезид).
Показания
Артериальная гипертензия, психомоторное возбуждение у больных с сосудистыми поражениями головного мозга. В настоящее
время эти препараты используются редко.
Побочные эффекты
- угнетают сердце, снижая количество норадреналина в миокарде, вызывают брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, стенокардию, при длительном применении – сердечную недостаточность
с ухудшением кровотока в почках, увеличением объема циркулирующей крови и ослаблением гипотензивного действия (необходима
комбинация с мочегонными средствами);
- повышают парасимпатический тонус на фоне снижения симпатического – вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации (искусственная близорукость), бронхоспазм, сокращение матки, повышают перистальтику кишечника;
- октадин вызывает ортостатический коллапс, боль в околоушной слюнной железе;
- резерпин вызывает устойчивую к терапии депрессию, сонливость, кошмарные сновидения, паркинсонизм, язвенную болезнь,
нарушает дыхание носом (освобождает гистамин и простагландины);
- при длительном применении симпатолитиков возможна половая дисфункция.
Противопоказания
Инфаркт миокарда, тяжелая сердечная недостаточность, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, феохромоцитома (повышают
выделение адреналина, сенсибилизируют адренорецепторы), нефросклероз, атеросклероз мозговых сосудов, бронхиальная астма,
хроническая обструктивная болезнь легких, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, беременность (опасность нарушения дыхания у новорожденного из-за отека слизистой оболоч82
ки носа и гортани). Резерпин не назначают больным депрессией,
паркинсонизмом, эпилепсией.
Резерпин
Reserpinum
Симпатолитики
0,0001-0,00025 г
внутрь
Порошок, таблетки
по 0,0001 и 0,00025 г
Ситуационные задачи
1. Больной К., 63 г., обратился к врачу с жалобами на шум в голове, головную боль, головокружение, тошноту, дискомфорт в области сердца, периодически возникающие носовые кровотечения.
Считает себя больным в течение ряда лет, однако за медицинской
помощью не обращался. При осмотре: состояние относительно
удовлетворительное. Кожные покровы лица гиперемированы.
Тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет. АД 170/105 мм рт.
ст. (рабочий уровень неизвестен). ЧСС 98 уд./мин, ритмичный. На
ЭКГ признаки гипертрофии миокарда левого желудочка, артерии
сетчатки глаза сужены. Анамнез: ИБС, стабильная стенокардия напряжения II ФК, остеохондроз. Мать страдала гипертонической болезнью.
Поставьте ваш диагноз и определите тактику лечения.
2. Больной З., 47 лет, обратился к врачу с жалобами на головную
боль, шум в ушах, периодически возникающие тошноту, покраснение лица. В течение ряда лет страдает гипертонической болезнью II.
Пациент принимает антагонист кальция амловас и мочегонное триампур, однако состояние не улучшается. Больной работает охранником в режиме суточных дежурств. При осмотре: состояние удовлетворительное, кожные покровы без особенностей. Тоны сердца
ясные, ритмичные, шумов нет. АД 180/100 мм рт. ст. (рабочий уровень АД 160/90 мм рт. ст.) пульс 102 уд./мин, ритмичный. Артерии
сетчатки глаза сужены. На ЭКГ признаки гипертрофии миокарда
левого желудочка, явлений сердечной недостаточности нет. Анамнез: гипертоническая болезнь с 35 лет. У отца ГБ с 40 лет.
Поставьте диагноз и определите тактику лечения.
3. В приемный покой поступил больной с клиникой симпатоадреналового криза: беспокойство, дрожь, бледность кожных по83
кровов, головная боль, тахикардия, тошнота, рвота. В анамнезе:
феохромоцитома. Назовите препарат выбора в данной ситуации.
4. Пациент 65 лет страдает ГБ II ст., длительное время принимает β-адреноблокаторы. На приеме у врача был выставлен диагноз:
доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Назовите
препарат выбора у данного пациента. Обоснуйте свой выбор.
Контрольные вопросы
1. Классификация средств, блокирующих адренергические синапсы (группы, подгруппы, препараты).
2. Опишите спектр фармакологической активности α-адреноблокаторов.
3. Фармакологические эффекты α-адреноблокаторов.
4. Показания и противопоказания к применению α-адреноблокаторов. Сравнительная характеристика препаратов.
5. α-Адреноблокаторы (доксазозин, теразозин). Фармакодинамика, особенности применения, побочные эффекты и противопоказания к назначению.
6. Фармакологические эффекты празозина и тамсулозина.
7. α-Адреноблокатор, применяемый при доброкачественной
гиперплазии предстательной железы.
8. Фармакологические эффекты β-адреноблокаторов. Сравнительная характеристика препаратов. Классификация.
9. Показания к применению и побочные эффекты β-адреноблокаторов.
10. Кардиоселективные и некардиоселективные β-адреноблокаторы. Сравнительная характеристика пропранолола (анаприлина), талинолола, атенолола, метопролола.
11. Понятие о внутренней симпатомиметической активности
(ВСА). Основные показания к назначению, побочные эффекты и
противопоказания β-адреноблокаторов.
12. Механизмы гипотензивного, антиангинального, антиаритмического действия β-адреноблокаторов.
13. Взаимодействия β-адреноблокаторов с другими лекарствами.
14. Механизмы действия и фармакологические эффекты симпатолитиков.
84
15. Показания и противопоказания к применению симпатолитиков.
16. Побочные эффекты и противопоказания октадина, резерпина.
Задания по рецептуре
Выписать рецепты на следующие лекарственные средства:
1. α-Адреноблокатор для систематического лечения гипертонической болезни (таблетки).
2. Средство при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
3. α-Адреноблокатор для купирования гипертензивного криза
(раствор для инъекций).
4. Средство при открытоугольной глаукоме.
5. α-Адреноблокатор при феохромоцитоме.
6. Средство, снижающее содержание норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон (таблетки, порошки).
7. Средство для предупреждения приступов стенокардии (таблетки).
8. Средство при открытоугольной глаукоме (глазные капли).
9. Средство, используемое при сердечных тахиаритмиях (таблетки).
10. А, β – адреноблокатор для купирования гипертензивного
криза (раствор для инъекций).
11. α-Адреноблокатор растительного происхождения.
85
Библиографический список
1. Бертрам Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. / Г. Бертрам, Катцунг. Изд-во: Бином, Диалект, 2007.
2. Бурбелло А.Т., Шабров А.В., Денисенко П.П. Современные лекарственные средства: клинико-фармакологический справочник практического
врача. – 3-е изд. перераб, доп. – СПб.: Нева, 2005. – 896 с.
3. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / под
ред. проф. И.М. Перцева. – Х.: Мегаполис, 2001. – 784 с.
4. Клиническая фармакология : учебник для мед. вузов / под ред. В. Г.
Кукеса. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. – 936 с.
5. Клиническая фармакология и фармакотерапия : учебник для мед. вузов / под общ. ред. В.Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. – М.: ГЭОТАР-Медиа,
2006. – 632 с.
6. Клиническая фармакология. Национальное руководство / под ред.
Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М.: ГЭОТАР
-Медиа, 2009. – 965 с.
7. Нил М.Дж. Наглядная фармакология. – М., 2008.
8. Общая рецептура: учеб. пособие / под ред. А.Г. Муляра – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 80 с.
9. Руководство к лабораторным занятиям по фармакологии: учеб. пособие / под ред. Д.А. Харкевича. 4-е изд., испр. и доп. – М.: МИА, 2004. –
452 с.
10. Фармакология / под ред. Р.Н. Аляутдина. – 3-е изд., – М.: ГЭОТАРМедиа, 2005. – 592 с.
11. Фармакология в вопросах и ответах: под ред. А. Рамачандрана. –
СПб., ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 560 с.
12. Федеральное руководство по использованию лекарственных
средств. 11 вып. – М. – 2010.
13. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник. 10-е изд., М.: ГЭОТАРМедиа, 2010.
14. Энциклопедический словарь терминов фармакологии, фармакотерапии и фармации: Г.Я. Шварц. – СПб.: Литтерра, 2008. – 576 с.
86
Учебное издание
Инна Георгиевна Етобаева
Сергей Александрович Чукаев
Лариса Дмитриевна Дымшеева
Наталья Алексеевна Тыхеева
ФАРМАКОЛОГИЯ
ВЕГЕТОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
Учебно-методическое пособие
Редактор
Н.Н. Балданова
Компьютерная верстка
Т.А. Олоевой
Свидетельство о государственной аккредитации
№ 1289 от 23 декабря 2011 г.
Подписано в печать 9.04.13. Формат 60х84 1/16.
Уч.-изд. л. 3,30. Усл. печ. л. 5,16. Тираж 100. Заказ 426.
Издательство Бурятского госуниверситета
670000, г. Улан-Удэ, ул. Смолина, 24а
riobsu@gmail.com
87
Для заметок
88