Перспективы развития фармаконадзора

Министерство здравоохранения Российской Федерации
ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России
Центр экспертизы безопасности лекарственных средств (ЦЭБЛС)
Тематическая сессия
в рамках 5-го Юбилейного Международного Форума
в сфере фармацевтики и биотехнологий
28 апреля 2015 года
10.00-11.30
Перспективы развития
системы фармаконадзора
Романов Борис Константинович
директор ЦЭБЛС, докт. мед.наук.
1
Безопасность лек.средств (ЛС)
«характеристика ЛС, основанная на сравнительном анализе его эффективности
и риска причинения вреда здоровью» (61-ФЗ от 12.04.2010 - Гл 1, ст. 4, п.23)
ЛС считается безопасным, если польза от его применения
превышает потенциальные риски.
Cредний уровень риска при
применении ЛС - 1:300
- ЛС в 9 тысяч раз опаснее
огнестрельного оружия в США
(J. Vello)
- ЛС в 10 тысяч раз опаснее
самолетов (ВОЗ, 2005)
Проблемы по безопасности ЛС
(Safety concern) – важный идентифицируемый риск, важный потенциальный риск или важная отсутствующая информация:
- Риски, связанные с применением ЛС – любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью ЛС по отношению
к здоровью пациентов или населения или любой риск, ведущий к нежелательному воздействию на окружающую среду
- Нежелательные явления (AE, SAE) – связь по времени
- Нежелательные реакции (AR, ADR, SAR, SUSAR) – тип А, В, С, D. Как минимум – существует «возможная» взаимосвязь «ЛС – НР».
- Ошибки применения ЛС (Medication errors) - непреднамеренные ошибки персонала или потребителя.
- Неправильное применение (Misuse) – намеренное и ненадлежащее применение, не соответствующее одобренному.
- Применение «вне инструкции» (Off-label) - намеренное применение ЛС с мед. целью не в соответствии с инструкцией.
- Передозировка (Overdose) - применение ЛС в количестве, превышающем рекомендуемое.
- Злоупотребление лекарственным препаратом (Abuse) – постоянное или разовое
чрезмерное употребление ЛС, сопровождающееся неблагоприятными эффектами
-Неэффективность
Фармаконадзор
С 1 июля 2015 года (согласно N 429-ФЗ от 22.12.2014):
Вид деятельности по мониторингу эффективности и безопасности
лекарственных препаратов, направленный на выявление, оценку
и предотвращение нежелательных последствий применения ЛС
02.12.2014
2
Термины фармаконадзора
Спонтанное сообщение – добровольная передача данных работником сферы здравоохранения или потребителем
регуляторному органу, держателю регистрационного удостоверения или другой уполномоченной организации
(Росздравнадзору, ВОЗ, региональным центрам фармаконадзора), которые содержат описание одной или
нескольких НР у пациента, принимавшего один или несколько ЛС, и которые не были получены в ходе проведения
КИ или иного метода сбора данных.
Индивидуальное сообщение о нежелательной реакции (Individual case safety report, ICSR); синоним: отчет о
нежелательной реакции (на ЛП)(Adverse (drug) reaction report) – форма и содержание отчета об одной или
нескольких подозреваемых НР на ЛП , возникающих у отдельного пациента в определенный момент времени.
Сигнал – информация, поступающая от одного или нескольких источников, которая предполагает наличие новой
потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием ЛП и
НЯ или совокупностью взаимосвязанных НЯ, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по
верификации сигнала.
Отчёт по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата (Development safety update report, DSUR) –
форма и содержание периодического отчета по безопасности разрабатываемого ЛС.
Периодический отчет по безопасности (Periodic safety update report, PSUR) – форма и содержание отчета для
представления оценки соотношения польза-риск ЛП держателем регистрационного удостоверения в определенные
периоды времени в течение пострегистрационного этапа.
План управления рисками – подробное описание системы управления рисками.
Основная информация по безопасности держателя регистрационного удостоверения (Company core safety
information, CCSI) – вся информация, имеющая отношение к безопасности ЛП.
Перечень основных данных по ЛП держателя регистрационного удостоверения (Company Core Data Sheet, CCDS) –
документ, разработанный держателем регистрационного удостоверения, наряду c информацией о безопасности,
содержит материал, имеющий отношение к указаниям по применению, дозировке, фармакологическим свойствам
и другой информации, касающейся ЛП.
Мастер-файл системы фармаконадзора (Pharmacovigilance system master file, PSMF) – подробное описание системы
фармаконадзора, применяемой держателем регистрационного удостоверения по отношению к данным об одном
или нескольких зарегистрированных лекарственных препаратах.
3
История глобальной системы фармаконадзора
1954 – синтез Талидомида (Хеми Грюненталь).
1957 – продажи в Германии (Контерган®).
1958 – продажи в GB (Дистравал®).
1956-1962 ~ 12 тысяч случаев тератогенеза.
1960 – Фрэнсис О.Келси (FDA) – не одобрила
Кевадон® для США, зная о риске невритов.
1964 – метод «желтой карты» (в GB):
ЕДИНЫЙ ПРИНЦИП РАБОТЫ СИСТЕМ
ФАРМАКОНАДЗОРА ВСЕХ СТРАН
1967 – Программа ВОЗ по МБЛС на основе
Резолюции Всемирной ассамблеи
здравоохранения (WHA 20.51).
1968 – в г. Уппсала (Швеция) открыт
Международный центр МБЛС (UMC).
Каждая страна-участник Программы ВОЗ
ОБЯЗАНА представлять сообщения о НР ЛС (не
менее 1 в 1 квартал), которые вносятся в базу
данных UMC (VigiBase)
2013 – 111 стран-членов (Россия – с 1997 г.),
и 32 страны-ассоциативных члена.
2015 – ЕАЭС (Армения, Беларусь, Казахстан,
Киргизстан, Россия).
4
История фармаконадзора в РФ (1997 – 2010)
Современная система фармаконадзора была создана в России в 1997 году,
когда в соответствии с Приказом № 114 от 14.04.1997 г. МЗ РФ был создан
«Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств Минздрава России» (ФЦИПДЛС).
Работа этой системы в нашей стране получила международное признание, и уже в октябре 1997 г.
Россия была принята в Программу ВОЗ по международному мониторингу безопасности
лекарственных средств (ЛС). Это дало доступ к БД ВОЗ - возможность быстро реагировать на НР.
По Приказу Росздравнадзора № 3439-Пр/07 от 26.10.2007 г. ФЦИПДЛС был преобразован в
«Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств» (ФЦМБЛС),
функционирующий на базе ФГУ «НЦЭСМП» МЗ РФ. Руководителем ФЦМБЛС был назначен эксперт
ВОЗ по оценке ЛС, член-корр. РАМН, профессор В.К.Лепахин.
ФЦМБЛС должен был стать ядром новой системы фармаконадзора, поэтому в 2008 г., с учетом
накопленного российского и зарубежного опыта, для обеспечения выявления случаев НР на ЛС в
России, согласно Письма Росздравнадзора 01и-29а/08 от 29.01.2008 г., ФЦМБЛС и руководителями
органов управления здравоохранения во всех субъектах РФ были организованы «Региональные
центры мониторинга безопасности лекарственных средств» (РЦМБЛС).
На основе информации получаемой от РЦМБЛС, ФЦМБЛС готовил и представлял Росздравнадзору
обобщенные данные о НР на ЛС для принятия необходимых оперативных мер по внесению
изменений в инструкции по применению, или запрещению применения ЛС в медицинской практике с
исключением их из Государственного реестра.
С августа 2010 г., в соответствии со ст. 64-66 Федерального закона от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об
обращении лекарственных средств», и Приказом МЗ СР РФ № 757н от 26.08.2010 г. «Об утверждении
порядка осуществления фармаконадзора», исполнение функций фармаконадзора было закреплено за
Росздравнадзором.
ФЦМБЛС, переименованный в Центр экспертизы безопасности лекарственных средств (ЦЭБЛС), стал
функционировать на базе ФГБУ «НЦЭСМП» МЗСР РФ в качестве научного подразделения.
5
Система фармаконадзора в РФ (2010 – по н.в.)
1. Зарегистрированные ЛС (ГЛС+ИЛП)
2. Клинические исследования (КИ) ЛС
Сообщения о случаях НР и неэффективности:
1.Фармацевтические компании
2.Управления Росздравнадзора по субъектам РФ
3.Органы управления ЗО по субъектам РФ
4. Врачи ЛПУ
Региональные ЦМБЛС,
5. Сотрудники аптек
Департаменты ЗО
6. Дистрибьюторы
АИС Росздравнадзор
Сообщения о случаях развития СНЯ и
SUSAR при проведении КИ, и отчеты о
безопасности разрабатываемых ЛС
(DSUR)
Информация от исследователей
клинических центров поступает в ЛЭК и
спонсору КИ (или CRO), который
отправляет регуляторам DSUR и
сообщения о случаях СНЯ и SUSAR
ЛЭК
МКИЛС
ГРЛС
Росздравнадзор – Глаголев С.
ЦМЭБРИЛС – Поливанов В.
Минздрав России (МЗ РФ)
Департамент государственного
регулирования обращения ЛС
Совет по
Этике
МЗ РФ
UMC
VigiBase
АИС Росздравнадзор
ОЭКИ
Сообщения о случаях ПВО
от субъектов обращения ИЛП
Периодические отчеты о
безопасности (ПОБЛС, PSUR)
от держателей РУ
ФГБУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ
КОУ
КИБЛС
ЦЭБЛС – Романов Б.
АИС Росздравнадзор
Роспотребнадзор
- информация
- регуляторы
- базы данных
6
Информация о безопасности ЛС - базы данных по зарегистрированным ЛС:
1. Реестр НР в базе данных АИС-Росздравнадзор-Фармаконазор
(http://npr.roszdravnadzor.ru)
- смерть от НР
- СНР
- одна серия ЛС
7
2. База данных UMC (VigiBase).
VigiBase имеет несколько «инструментов»:
VigiFlow (ввод информации в VigiBase), VigiLyse (анализ информации в VigiBase)
8
Россия – лидер среди стран
постсоветского пространства
по количеству сообщений,
направляемых в ВОЗ
(в 2014 г. UMC разместило в базе
данных VigiBase 1442 сообщения,
отправленных из России).
9
Базы данных по безопасности КИ разрабатываемых ЛС:
1. База данных СНЯ-КИБЛС
За 2014 год поступило
8990 обращений от
заявителей, которые
содержали в своем
составе 14451
сообщение
о случаях
возникновения СНЯ
при проведении КИ
ЛС.
10
2. Государственный реестр ЛС (http://grls.rosminzdrav.ru/CISNYReg.aspx)
17.02.2014 г. Минздравом России на портале ГРЛС предоставлена
возможность инициативного размещения заявителями
информации о безопасности ЛС при проведении КИ,
в том числе о случаях возникновения серьезных нежелательных
явлений (СНЯ) и подозреваемых серьезных
непредвиденных нежелательных
реакций (SUSAR) в ходе проведении КИ ЛС
и отчетов о безопасности разрабатываемых ЛС.
11
Перспективы развития фармаконадзора методы выявления и оценки сигналов
1997 – Разработка (для FDA) метода, основанного на оценке
диспропорциональности Байесовского распределения (Bayesian
disproportionality analysis) - Gamma- Poisson Shrinker (GPS) для анализа
спонтанных соообщений о НР в базе данных FDA. Dr. Ana Szarfman (FDA) и Dr.
William DuMouchel (Lincoln Technologies, сейчас работает в Oracle).
1999 – Первая публикация об использовании GPS для оценки данных по
безопасности ЛС.
Dr. William DuMouchel (статья в The American Statistician).
2001 – Первая публикация по использованию Multi-item GPS (MGPS) для оценки
данных по безопасности ЛС.
Dr. William DuMouchel и Dr. Daryl Pregibon
2014 - Regression-Enhanced Gamma-Poisson Shrinker (RGPS)
Развитие новых технологий визуализации
University of Maryland Computer Human Interaction Laboratory (CHIL) под
руководством Dr. Ben Shneiderman.
12
Развитие новых технологий визуализации
13
Развитие методов оценки информации о безопасности
Методы определения СД ПСС «ЛС-НР»
Метод «Шкала Наранжо»:
14
Развитие методов экспертной оценки СД ПСС «ЛП-НР» (метод ВОЗ)
СД ПСС
Критерии оценки СД ПСС («Руководство по экспертизе», 2014, Том 3)
1. Связано
Клинические проявления НЯ, нарушения лабораторных показателей возникают
в период приема препарата, не могут быть объяснены наличием
существующих заболеваний или влиянием других факторов.
Проявления НЯ регрессируют после отмены препарата
и возникают вновь при повторном применении препарата
2. Вероятно
связано
Клинические проявления НЯ, нарушения лабораторных показателей связаны
по времени с приемом препарата, не могут быть объяснены наличием
существующих заболеваний или влиянием других факторов.
Проявления НЯ регрессируют после отмены препарата.
Препарат не применялся повторно или не известна реакция на повторное
применение препарата
3. Возможно
связано
Клинические проявления НЯ, изменения лабораторных показателей связаны
по времени с приемом препарата, но их можно объяснить наличием
сопутствующих заболеваний или влиянием других факторов
(например, приемом других препаратов или иных веществ).
Информация о реакции на отмену препарата отсутствует
4. Неизвестно
Проявления, отнесенные к НЯ, трудно оценивать.
Необходимы дополнительные данные для оценки, или же эти данные в
настоящее время анализируются
5. Не связано
Клин. проявления НЯ, нарушения лаборат. показателей могут быть объяснены
наличием существующих заболеваний или влиянием других факторов
Другие методы: Karch F.E., Lasagna L., шкала «АВ0», Horn-Hansten, и др.
15
Развитие методов оценки отношения пользы и риска
Виды методов
Качественные
Полуколичественные
Количественные
Определение James Leong et al., 2013
Методы представляют собой полностью качественные модели,
основанные на оценке внутренними экспертами или
уполномоченным менеджментом организации отношения
риск/польза по каждому ЛС, по результатам которой готовится
соответствующее заключение. Итоговое решение принимается на
основании экспертного мнения.
Методы представляют собой полуколичественные модели,
имеющие четкую прописанную структуру или СОП по сбору и
анализу данных. Решение принимается на основании результатов
анализа и мнения заинтересованных сторон. Итоговое
заключение делается на основании экспертного мнения.
Методы представляют собой полностью количественные модели
оценки риск/польза по каждому ЛС, с учетом данных
дополнительных исследований и мнения заинтересованных
сторон. Решение принимается на основании анализа всех
доступных материалов, полученных в рамках данной системы.
Итоговое решение принимается на основании экспертного
мнения.
Для повышения качества анализа отношения «риск/польза» рекомендуется
применение нескольких методов (как количественных, так и качественных)
16
Методы оценки ОПР
Качественные методы: «Метод троек» (Edwards R, 1996)
Полуколичественные методы: «TURBO – модель» (Edwards R, et al., 1996)
Количественные методы:
- Quantitative Framework for Risk and Benefit Assessment (QFRBA);
- Benefit-less-risk analysis (BLRA);
- Quality-adjusted Time Without Symptoms and Toxicity (Q-TWiST);
- Number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH);
- Relative value adjusted number needed to treat (RV-NNT);
- Minimum clinical efficacy (MCE);
- Incremental net health benefit (INHB);
- Risk-benefit plane (RBP)and risk-benefit acceptability threshold (RBAT);
- Probabilistic simulation methods (PSM) and Monte Carlo simulation (MCS);
- Multicriteria decision analysis (MCDA);
- Risk-benefit contour (RBC);
- Stated preference method (SPM) or maximum acceptable risk (MAR).
Jeff J. Guo et al., 2010
«Экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки отношения
польза/риск при применении ЛС. Кажется маловероятным, что
количественные методы могут полностью заменить качественные»
CHMP working group on benefit – risk assessment methods, 2008.
17
Развитие репортирования информации о безопасности ЛС
регуляторам
1. Сообщения направляются в Росздравнадзор в срок не позднее 15 календарных
дней со дня, когда стала известна соответствующая информация.
2. DSUR подаются ЛП ежегодно, и по завершении (досрочном прекращении) КИ в
Росздравнадзор с сопроводительным письмом на электронном носителе на
русском или английском языках (для зарубежных производителей). Если отчет
предоставляется на английском языке, необходимо приложить перевод на русский
язык раздела "Заключение" (Overall Safety Conclusion). Сроки подачи Ежегодного
отчета по безопасности – в течение 60 рабочих дней от даты окончания отчетного
периода. Спонсору исследования или его представителю на территории
Российской Федерации могут предоставляться дополнительные 30 дней для
перевода и оформления документации.
3. ПОБЛС направляются разработчиком ЛП и (или) производителем ЛП, на имя
которого выдано регистрационное удостоверение ЛП, в Росздравнадзор на
электронном и бумажном носителе в сроки, отсчитываемые от даты регистрации ЛП в
стране, где он был впервые разрешен к медицинскому применению:
в течение первых двух лет регистрации ЛП -каждые 6 месяцев;
в течение последующих двух лет (3-го и 4-го года регистрации ЛП) - ежегодно;
начиная с пятого года регистрации ЛП - один раз в три года.
Периодические отчеты предоставляются не позднее 30 дней от даты окончания срока
отсчета.
18
Отправка информации о безопасности
В Росздравнадзор (в МКИЛС) – обязательно! Также можно в МЗ для ЭС.
2. CIOMS или ОТЧЕТ
1. Письмо + CD
3. Для CIOMS - таблица
(CSDS)
19
Евразийская экономическая комиссия (ЕЭК) –
постоянно действующий (с 02.02 2012) регулирующий орган ЕАЭС.
ЕЭК имеет статус наднационального органа управления.
Решения ЕЭК обязательны для исполнения на территории всех стран-участниц ЕАЭС.
23.12.2015 на заседании Высшего Евразийского экономического совета (ВЕАЭС)
государствами-членами ЕАЭС подписано
Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарств в рамках ЕАЭС
20
21
Департамент технического регулирования и аккредитации:
Материалы Рабочей группы по формированию общих подходов к регулированию
обращения лекарственных средств в рамках Таможенного союза
и Единого экономического пространства при Коллегии ЕАЭК
www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/konsultComitet/Pages/default.aspx
Для детализации
и регулирования
каждой из стадий
обращения ЛС в 2015 году
планируется
принять 25
нормативноправовых актов
второго уровня
22
Поправки в 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» ,
принятые Федеральным законом N 429-ФЗ от 22.12.2014 разрабатывались с учетом гармонизации законодательств стран ЕАЭС
в сфере лекарственного обращения и максимально приближены к требованиям,
которые будут приняты на территории ЕАЭС:
23
Общественное обсуждение нормативно-правовых актов на сайте Минздрава России
24
Общественное обсуждение нормативно-правовых актов
25
Единственное в России специализированное издание
о безопасности ЛС
http://journals.regmed.ru
26
Центр экспертизы безопасности лекарственных средств
(в 1997-2010 гг. – Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств)
2015 г. (слева направо):
- Затолочина К.Э. (начальник научно-аналитического отдела, к.м.н),
- Колесникова Е.Ю. (ведущий научный сотрудник),
- Пастернак Е.Ю. (младший научный сотрудник),
- Лепахин В.К. (главный научный сотудник, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН),
- Аляутдин Р.Н. (заместитель директора, д.м.н., профессор),
- Романов Б.К. (директор, д.м.н.),
- Переверзев А.П. (начальник научно-методического отдела, к.м.н),
- Снегирева И.И. (начальник отдела экспертизы безопасности МИБП, к.м.н),
- Казаков А.С. (зам.нач. научно-методического отдела, к.м.н),
- Журавлева Е.О. (научный сотрудник)
27