Септицемия при нейтропении: алгоритмы диагностики и

Септицемия при нейтропении: алгоритмы диагностики и
антибактериальной терапии
Г.А.Клясова
Гематологический научный центр РАМН, Москва
Среди осложнений, наблюдаемых у иммунокомпрометированных больных,
особенно в период нейтропении, инфекции регистрируются наиболее часто –
примерно в 70% случаев. Промедление в назначении антибиотиков у этих
пациентов, равно как и назначение неэффективных препаратов, крайне опасно и
чревато фатальным исходом. Летальность при неадекватной антибактериальной
терапии составляет 50% и более, в то время как при правильном, грамотном
назначении антибиотиков – менее 12% [1].
Классификация
инфекционных
осложнений
при
нейтропении
Инфекционные осложнения при нейтропении разделяют на три основные группы.
Первая – это лихорадка неясного генеза. К ней относят те случаи, когда
единственным симптомом имеющегося инфекционного процесса бывает лишь
температура, очага инфекции не выявляется, посевы крови отрицательные. Такое
проявление
инфекции
наблюдается
практически
у
50%
больных.
Вторая группа – это клинически доказанная инфекция. У этих больных наряду с
лихорадкой имеется очаг инфекции, но микроорганизмы не выявлены: например,
инфильтрат в перианальной области, пневмония, инфильтрат (флегмона) кожи или
мягких тканей в области центрального венозного катетера, иные поражения. В этих
случаях, при необходимости, добавляются антибиотики, эффективные в отношении
бактерий, наиболее часто вызывающих имеющийся инфекционный процесс.
Необходимо
отметить,
что
у
больных,
которым
проводится
лечение
глюкокортикоидными препаратами, особенно в высоких дозах, и у лиц пожилого
возраста повышенная температура тела может совсем отсутствовать или быть
субфебрильной. Подобное течение инфекции бывает у 70% тяжелых больных в
возрасте от 66 лет и старше. Выявление любого очага инфекции у этих пациентов,
даже при нормальной или субфебрильной температуре, является основанием для
назначения антибиотиков широкого спектра действия. Частота клинически
доказанной
инфекции
составляет
25–30%.
Третья группа – микробиологически доказанная инфекция. К ней относят случаи,
когда микроорганизм выявлен из очага инфекции или из крови. В посевах крови
микроорганизмы удается выявить в 15–20% эпизодов лихорадки.
Этиология
Спектр
инфекционых
микроорганизмов,
иммунокомпрометированных
вызывающих
больных,
осложнений
инфекционные
разнообразен,
осложнения
основные
из
у
них
представлены в табл. 1. В настоящее время преобладают инфекции, вызванные
грамположительными бактериями, составляя 60–70%. На долю грамотрицательных
бактерий приходится 31–33%. Среди них преобладают P. aeruginosa, Еscherichia
coli, Klebsiella spp. Стали регистрировать инфекции, вызванные Acinetobacter spp.,
Citrobacter freundii; Enterobacter spp., продуцирующие плазмидные бета-лактамазы
расширенного спектра (ESBL); иными псевдомонадами – Stenotrophomonas
maltophilia, Burkholderia cepacia, Pseudomonas stutzery. Подтверждением этому
является распределение грамотрицательных бактерий при септицемии у больных с
нейтропенией, выявленных в течение 2000 г. в нашем центре (табл. 2). Частота
обнаружения неферментирующих грамотрицательных бактерий составила 54%, из
семейства
Enterobacteriaceae
–
46%.
В течение последних 20 лет вероятность обнаружения микроорганизмов при
инфекциях у больных с нейтропенией уменьшается. По результатам EORTC
(Европейского общества по изучению и лечению рака) частота микробиологически
подтвержденной бактериемии снизилась за период с 1973 по 1994 г. с 32 до 22% [2].
Можно предположить, что на смену бактериям приходят вирусы, грибы, атипичные
бактерии,
которые
трудно
выявлять
стандартными,
культуральными
исследованиями.
Показания, основные принципы эмпирической антибактериальной терапии при
нейтропении
Повышение температуры тела выше 380С, сохраняющееся в течение 2–3 ч и не
связанное с введением пирогенных препаратов (например, трансфузий компонентов
крови), расценивается как лихорадка. Назначение антибиотиков в такой ситуации
является жизненно необходимым. Основные принципы лечения инфекционных
осложнений при нейтропении следующие:

незамедлительное назначение антибиотиков при лихорадке или в случае
наличия очага инфекции;

эмпирическое применение антибактериальных препаратов, т.е. до
получения результатов бактериологического исследования;

использование бактерицидных антибиотиков на первом этапе
эмпирической антибактериальной терапии, проявляющих широкий
спектр антимикробного действия и обладающих активностью в
отношении грамотрицательных бактерий, в том числе против
синегнойной палочки.
Антибактериальные
препараты
назначают
в
максимальных
или
субмаксимальных терапевтических дозах, вводят только внутривенно (при
нейтропении,
тромбоцитопении).
Но в то же время сама по себе нейтропения, без лихорадки и очага инфекции, не
является
показанием
к
назначению
антибиотиков.
До назначения антибактериальных препаратов во всех случаях фебрильной
нейтропении следует провести полный комплекс диагностических исследований,
несмотря на то что клинические проявления инфекционного процесса у
иммунокомпрометированных
больных
скудные, а назначение
антибиотиков
проводится эмпирически. Алгоритм обследования больных при лихорадке во время
нейтропении представлен на схеме 1.
Таблица 1. Бактерии, наиболее часто выявляемые у больных с нейтропенией
Грамотрицательные Грамположительные
P. aeruginosa
S.epidermidis
E. coli
Viridans streptococci
Klebsiella spp.
S. aureus
Enterobacter spp.
Enterococcus faecalis
Serratia spp.
Proteus spp.
Acinetobacter spp.
Таблица 2. Грамотрицательные бактерии (n = 57), выявленные при
септицемии у больных с нейтропенией в течение 2000 г. (данные ГНЦ РАМН)
Семейство
Число больных
Неферментирую
Число больных
щие
Enterobacteriaceae
грамотрицательные
абс.
%
палочки
n=31
абс.
%
(54%)
E. coli
15
58
P.aeruginosa
11
35
Enterobacter
7
27
Stenotrophomonas
3
10
agglomerans
maltophilia
Klebsiella
2
7
Burkholderia cepacia
1
3
Citrobacter freundii
1
4
P. fluorescens
1
3
Serratia odoriferal
1
4
Acinetobacter
4
13
2
7
1
3
7
26
31
54
pneumoniae
calcoaceticus
Acinetobacter
baumanii
Sphingobacterium
paucim.
Идентификация не
проводилась
Всего…
Таблица
26
3.
Режимы
46
эмпирической
антибактериальной
терапии
и
дозирование антибактериальных препаратов, наиболее часто используемых
при нейтропении
Монотерапия
Сочетанная терапия
Цефалоспорины III/IV поколения:
Цефалоспорины III/IV поколения
Цефтазидим (2 г 3 раза)
+ Аминогликозид (АГ):
Цефепим (2 г 2 раза)
Цефепим (2 г 2 раза)+ АГ
Карбапенемы:
Цефтазидим (2 г 3 раза) + АГ
Имипенем/циластатин (0,5г 4 раза)
Цефоперазон (2 г 2 раза) + АГ
Меропенем (1г 3 раза)
Цефтриаксон (2 г 1 раз)+ АГ
Уреидо/карбоксипенициллины +
аминогликозид:
Пиперациллин/тазобактам (4,5 г 3 раза) + АГ
Пиперациллин (4 г 4 раза) + АГ
Тикарциллин/клавуланат (3,1 г 4-6 раз) + АГ
Тикарциллин (3 г 4-6 раз) + АГ
Азлоциллин (4-6 г 4-6 раз) + АГ
Аминогликозиды (АГ)*:
Амикацин 1,5 г/день
Нетилмицин 7,5 мг/кг/день
Гентамицин 5 мг/кг/день
Тобрамицин 5 мг/кг/день
* Аминогликозиды вводят 1 или 3 раза в сутки.
Схема 1. Алгоритм обследования больных при лихорадке во время
нейтропении
1 – кровь из вены берут 2 раза с интервалом в 1 ч на среды для аэробов и анаэробов, из центрального венозного катетер
для аэробов.
2 – повторяют посев крови и к вышеуказнным средам дополнительно проводят забор крови на специальные среды для
Сабуро), дважды, с интервалом 1 ч.
3 – исследование крови на антиген аспергилл повторяют при отрицательном результате. В идеале – исследование крови
аспергилл проводят через день при сохраняющейся лихорадке в период нейтропении.
4 – компьютерную томографию проводят при отрицательных данных рентгенографии, при положительном тесте на ант
(галактоманнан) в крови.
5 – исследование (ПЦР – полимеразная цепная реакция) на цитомегаловирус проводят 1 раз в неделю при сохраняющей
обязательно, при "необоснованно" длительной нейтропении и тромбоцитопении.
6 – проводят прежде всего на специальный среды для грибов (среду Сабуро) неоднократно (3–4 раза) с интервалами 1 ч
7 – высокая вероятность наличия хронического гепатолиенального кандидоза.
Таблица 4. Сравнительная эффективность антибактериальных препаратов,
используемых при монотерапии у больных с нейтропенией
Исследования
Препарат
Излечение
[3]
Цефтазидим
62,7%
Пиперациллин+тобрамицин
61,1%
Цефепим
53%
Цефтазидим
55%
Имипенем
66%
Цефтазидим
61%
Меропенем
56%
Цефтазидим+амикацин
52%
Меропенем
54%*
Цефтазидим
44%
[4]
[5]
[6]
[7]
p = 0,033
Таблица 5. Изменение антибактериальной терапии в зависимости от
длительности нейтропении [9]
Показатель
Нейтропения
< 7 дней
7-14 дней
> 14 дней
Число случаев
331
166
93
Рецидив
2 (0,6%)
7 (4%)
35 (38%)
315 (95%)
131 (79%)
30 (32%)
14 (4%)
32 (19%)
60 (65%)
лихорадки
Излечение без
модификаций
Излечение с
модификациями
+ иной антибиотик
10 (3%)
17 (10%)
38 (40%)
+
0
15 (9%)
40 (43%)
3 (0,9%)
0
13 (14%)
противогрибковый
препарат
Переход на новый
режим
антибактериальной
терапии
Таблица 6. Сравнительная эффективность цефтазидима, цефтазидима с
амикацином по отношению к имипенему и имипенему с амикацином [11]
Показатель
Цефтазидим
Цефтазидим +
Имипенем
амикацин
Общее число
Имипенем +
амикацин
n = 182
n = 197
n = 196
n = 175
Излечение
59%
71%
72%
76%
Лихорадка
91
102
115
93
Излечение
69%
75%
79%
84%
Доказанная
91
95
81
82
49%
65%
62%
67%
случаев
неясного генеза
(число случаев)
инфекция
Излечение
Схема 2. Алгоритм эмпирического применения антибиотиков у больных с
нейтропенией
ПХТ – полихимиотерапия, ТКМ – трансплантация костного мозга, Г-КСФ – гранулоцитарный
колониестимулирующий фактор, ГМ-КСФ – гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор.
Таблица 7. Наиболее вероятные возбудители инфекций в зависимости от локализации
инфекционного процесса
Симптом
Микроорганиз
Иные причины
Терапия
мы
Стоматит
Candida spp.
Токсичность ПХТ
Флуконазол
Бактерии
Амп./сульб.,
(стрептококки,
Ванко
анаэробы)
Метронидазол
Herpes simplex
Ацикловир
Редко:
цитомегаловирус
Эзофагит
Candida spp.
Токсичность ПХТ
Флуконазол или
Herpes simplex
Рефлюкс-эзофагит Амфо В
Цитомегаловирус
Болезнь
Ацикловир
Редко: бактерии
"трансплантат
Ганцикловир
против хозяина"
Фарингит
Респираторные
вирусы,
бактерии
(стрептококки,
хламидии,
микоплазма)
Редко: Candida
spp.,
Цитомегаловирус,
Aspergillus spp.
Ларингит
Респираторные
вирусы
Те же
Аналогичные
препараты
Эпиглотит
Herpes simplex
Трахеит
Бактерии
(стрептококки,
H.influenza,
B.catarrhalis)
Candida spp.
Редко: Candida
spp.,
уитомегаловирус,
Aspergillus spp.
Herpes simplex
Бактерии
(стафилококки,
стрептококки)
Редко:
цитомегаловирус,
Aspergillus spp.
Инфильтрация легких
Очаговая
Бактерии
Эмболия или
Антибиотики
(легионеллы,
кровоизлияние,
Амфо В
другие)
опухоль
Липосомальный
Плесневые микозы
Амфо В
Диффузная
Респираторные
Токсичность ПХТ
Ацикловир
вирусы
Отек легких
Ганцикловир
Herpes simplex
Лучевой
Трим/cульф.
Цитомегаловирус, пневмонит
Синусит
Pneumocystis
Альвеолярное
carinii
кровоизлияние
Бактерии
ATRA-синдром
(легионелла,
Болезнь
микоплазма,
"трансплантат
другие)
против хозяина"
Редко:
Лейкоаглютинация
криптококки,
Эпштейна–Барр,
микобактерии
ассоциированная
туберкулеза,
лимфосаркома
атипичные
Веноокклюзионная
микобактерии,
болезнь легких,
Varicella zoster.
облитерирующий
Бактерии
Опухоль
Антибиотики
Антибиотики
Респираторные
вирусы
Aspergillus spp.
Mucor
Редко: атипичные
микобактерии,
цитомегаловирус
Кровь
Бактерии, Candida
Антибиотики
spp.
Флуконазол
Редко: атипичные
Амфо В
микобактерии,
Липосомальный
плесневые грибы
Амфо В
Инфильрат
Бактерии, Candida Флебиты (ПХТ)
в области
spp.
венозного
Редко: Aspergillus
Ванко
катетера
spp.,
Флуконазол
микобактерии
Амфо В
Тромбоз
Удаление
катетера
Боли в животе
Бактерии
Токсичность ПХТ
Антибиотики
тифлит
(Cl.difficile,
Кровотечение
(метронидазол)
анаэробы)
Некроз кишечника Флуконазол
Цитомегаловирус
болезнь
Реже: Candida
трансплантат
spp., аденовирсы,
против
ротавирусы,
хозяина, опухоль
Амфо В
Aspergillus spp.
Поражение головного мозга
Очаговое
Бактерии (Listeria, Кровоизлияние
Антибиотики
иные)
Токсичность ПХТ, Амфо В
Aspergillus spp.
опухоль
Липосомальный
Candida spp.,
Амфо В
токсоплазма,
Флуконазол
Herpes simplex
Диффузное
Бактерии, Candida Токсичность ПХТ
spp.,
криптококки
Реже: Varicella
zoster,
цитомегаловирус
HHV-6-human
herpes virus
Урогенитальные
Бактерии, Candida Токсичность ПХТ
Антибиотики
инфекции
spp.,
Флуконазол
Реже:
Амфо В
аденовирусы,
Ганцикловир
цитомегаловирус
Депрессия
Цитомегаловирус, Токсичность ПХТ, Ганцикловир
кроветворения
HHV-6-human
опухоль,
Herpes virus,
болезнь
парвовирус
"трансплантат
против хозяина",
отторжение
трансплантата
Амп./сульб.- ампициллин|/сульбактам, Ванко – ванкомицин, Амфо В –
амфотерицин В, Трим/cульф. – триметоприм/сульфаметоксазол, ПХТ –
полихимиотерапия.
Эмпирическая
антибактериальная
терапия
Наиболее часто используют сочетание аминогликозидов с бета-лактамными
антибиотиками
(цефалоспоринами
III–IV
поколения
или
уреидо-
и
карбоксипенициллинами) или монотерапию (табл. 3). Комбинация двух беталактамных антибиотиков (уреидо- и карбоксипенициллины с цефалоспоринами III
поколения), применяются все реже и реже, поскольку имеются эффективные
антибиотики
для
монотерапии,
не
уступающие
по
результатам
лечения
комбинированной терапии. Кроме того, при использовании двух бета-лактамных
антибиотиков чаще наблюдается появление резистентных штаммов бактерий, может
удлиняться
Монотерапию
цефтазидимом,
период
инфекционных
цефепимом,
нейтропении.
осложнений
карбапенемами
при
–
нейтропении
имипенемом,
проводят
меропенемом.
Эффективность этих антибиотиков доказана в многоцентровых исследованиях и в
большинстве
случаев
является
Сочетанное
длительное
применение
сопоставимой
аминогликозида
(табл.
с
4).
бета-лактамным
антибиотиком необходимо лишь больным с грамотрицательной бактериемией и при
длительной нейтропении [8]. Чем длиннее период нейтропении, тем чаще возникает
необходимость дополнительного присоединения антибиотиков, противогрибковых
препаратов,
замены
антибиотиков
I
этапа
(табл.
5).
Следовательно, выбор антибиотика при лихорадке у иммунокомпрометированных
больных определяется, прежде всего предполагаемой длительностью нейтропении.
Алгоритм эмпирического назначения антибиотиков представлен на схеме 2. При
недлительной нейтропении проводят монотерапию цефепимом или цефтазидимом
или назначают сочетание цефоперазона с амикацином или цефтриаксона с
амикацином, причем амикацин может быть отменен после 3 дней его применения
(критерии отмены – снижение температуры, улучшение состояния больного).
В случаях предполагаемой длительной нейтропении, (обычно это курсы индукции,
высокодозной консолидации острых лейкозов, трансплантация костного мозга,
высокодозная химиотерапия при "сборе" стволовых клеток крови (СКК) или
терапии лимфогранулематоза, лимфосаркомы), предпочтение следует отдавать
сочетанию цефалоспоринов III-IV поколения (цефепим, цефтазидим, цефоперазон) с
амикацином
или
карбокси(уреидо)пенициллинов
с
амикацином
(например,
пиперациллин/тазобактам + амикацин).

У части больных, непосредственно на первом этапе антибактериальной
терапии могут быть назначены карбапенемы – имипенем или меропенем. Это
наиболее тяжелые пациенты, которые имеют высокий риск развития
жизнеугрожающих инфекционных осложнений. Это те случаи, когда первый
курс цитостатической терапии необходимо начинать на фоне пневмонии или
при гиперлейкоцитозе.

Иная группа больных, которым обосновано назначение имипенема или
меропенема при впервые возникшей лихорадке во время нейтропении, – это
реципиенты костного мозга, высокодозной химиотерапии при "сборе" СКК.
У этой группы пациентов лечение карбапенемами может быть менее
длительным, чем сочетанием бета-лактама с аминогликозидом.
При эмпирическом применении имипенем назначают по 500 мг 4 раза в день,
меропенем – по 1г 3 раза в день. Применение имипенема в больших дозах (12,5
мг/кг или 500 мг/м2) в сочетании с ванкомицином оправдано лишь при пневмонии,
грамположительной
бактериемии
[10].
Необходимость
присоединения
к
карбапенемам амикацина является дискутабельной. Но в то же время частота
излечений при добавлении амикацина несколько больше, чем при лечении одним
имипенемом (табл. 6). Как правило, амикацин присоединяют к карбапенемам при
инфекциях,
вызванных
грамотрицательными
бактериями.
Алгоритм дополнительного назначения препаратов представлен на схеме 2. Во
всех случаях сохраняющейся или рецидивирующей лихорадки при нейтропении
следует проводить диагностические исследования (см. схему 1) и в зависимости от
выявленной микрофлоры проводить дополнительные назначения. Показаниями для
присоединения ванкомицина (лихорадка прежняя или повышение) являются:
тяжелый
мукозит,
стафилококкками
или
колонизация
слизистых
пенициллинрезистентными
оксациллинрезистентными
пневмококками,
катетер-
ассоциированные инфекции, гипотензия. При лихорадке и обнаружении кандид в
посевах из областей, не граничащих между собой, или из крови, добавляют
флуконазол
или
антибактерильной
амфотерицин
терапии,
бронхоальвеолярный
лаваж
В.
При
эмпирически
не
пневмонии,
назначают
проводился
или
возникшей
на
фоне
амфотерицин
В
(если
патоген
выявлен).
не
Показания к назначению факторов роста (Г-КСФ, ГМ-КСФ) – тяжелый
септический
процесс,
длительная
нейтропения.
Спектр микроорганизмов, вызывающих инфекционный процесс у больных с
нейтропенией, многообразен. В табл. 7 представлен перечень наиболее вероятных
возбудителей инфекций в зависимости от локализации инфекционного процесса. В
части случаев, особенно при длительно сохраняющейся лихорадке, допускается
эмпирическое назначение препаратов в соответствии с наиболее вероятным
возбудителем инфекции.
Литература.
1. Bodey G. The treament of febrile neutropenia: from the dark ages to the present.
Supportive Care in Cancer 1997; 5: 351-7.
2. Klastersky J. Science and pragmatism in the treatment and prevention of neutropenic
patients. J Antimicrob Chemother 1998; 41: 13-24.
3. Breen J., Ramphal R., Cometta A., Conetta B., Nicaise C. Cefepime versus
Ceftazidime as empiric therapy of febrile episodes in neutropenic patients. In: Febrile
neutropenia Ed: Klastersky J. 1997; 63-74.
4. De Pauw B., Deresinski S., Feld R. et al. Ceftazidime compared with piperacillin and
tobramycin for the empiric treatment of fever in neutropenic patients with cancer Ann
Intern Med 1994; 120: 834-44.
5. Freifeld A., Walsh T., Marahall D. et al. Monotherapy for fever and neutropenia in
cancer patients: a randomized comparison of ceftazidime versus imipenem. J Clin Oncol
1995; 13: 165-76.
6. Cometta A., Сalandra T., Gaaya H. et al. Monotherapy with Meropenem versus
combination therapy with Ceftazidime plus Amikacin as empiric therapy for fever in
granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1108-15.
7. Feld R., DePauw B., Berman S., Keating A., Ho W. Meropenem versus ceftazidime in
the treatment of cancer patients with febrile neutropenia: a randomized, double – blind
trial. J Clin Onkol 2000; 18: 3690-8.
8. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group Ceftazidime
combined with a short or long course of amikacin for empirical therapy of gram-negative
bacteremia in cancer patients with granulocytopenia. N Engl J Med 1987; 317: 1692-8.
9. Pizzo P.A. After empiric therapy: what to do until the granulocyte comes back. Rev
Infect Dis 1987; 9: 214-19.
10. Raad I., Abi-Said D., Rolston K., Karl C., Bodey G. How should ImipenemCilastatin be used in the treatment of fever and infection in neutropenic cancer patients?
Cancer 1998; 82 (12): 2449-58.
11. Rolston K., Berkey P., Bodey G. et al. A comparison of imipenem to ceftazidime
with or without amikacin as empiric therapy in febrile neutropenic patients. Arch Intern
Med 1992; 152: 283-91.