применение блокаторов н2 гистаминовых рецепторов

К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я
УДК 616.3+615.03
ПРИМЕНЕНИЕ БЛОКАТОРОВ Н2&ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ
И.Л. Кляритская, М.Г. Курченко
Крымский медицинский университет имени С.И. Георгиевского, Симферополь
К
кислотозависимым заболеваниям относят следу
ющие нозологии:
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки, ассоциированная с Н. pylori;
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
хронический гастрит, ассоциированный с Н. pylori;
Н. pyloriнегативные язвы (НПВПгастропатии, яз
вы при синдроме Золлингера — Эллисона и др.);
острые эрозивные поражения слизистой обо
лочки (стрессовые язвы и др.).
Условно к этой группе можно отнести и функцио
нальную диспепсию, в частности язвенноподобный
вариант. Наличие характерной клинической картины,
сходной с клиникой язвенной болезни (ночные и «го
лодные» боли, уменьшающиеся после приема пи
щи), а также эффективность антисекреторных пре
паратов позволяют предположить, что определенную
роль в патогенезе этой нозологии играет гиперсек
реция соляной кислоты, хотя этот факт остается
спорным.
Общие механизмы патогенеза
кислотозависимых заболеваний
Основу возникновения тех или иных клинических
форм кислотозависимых заболеваний составляет аг
рессивное воздействие соляной кислоты на фоне
снижения протективных свойств слизистой обо
лочки. Последний фактор может быть обусловлен
целым рядом патологических состояний: прямым
цитолитическим действием Н. pylori, дисмоторными
расстройствами верхних отделов желудочнокишеч
ного тракта (например, снижением тонуса нижнего
пищеводного сфинктера при ГЭРБ), нарушением
синтеза простагландинов под действием НПВП и
кортикостероидов, ухудшением микроциркуляции в
слизистой оболочке (острые стрессовые язвы). До
полнительную роль в патогенезе кислотозависимых
заболеваний играют компоненты дуоденального со
держимого, прежде всего желчные кислоты, лизоле
цитин, которые усиливают действие кислотного фак
тора. Клиническое течение кислотозависимых забо
леваний, как правило, сопровождается болевым син
дромом различной степени выраженности, патоге
нез которого обусловлен стимуляцией ионами водо
рода протонактивируемых катионных каналов боле
вых рецепторов, в норме реагирующих на чрезмер
ное растяжение полого органа. Возникновение бо
лей также частично обусловлено развитием рефлек
торного спазма гладкой мускулатуры в ответ на раз
дражение болевых рецепторов.
Сучасна гастроентерологія, № 4 (36), 2007 р.
Механизм действия блокаторов
Н2&гистаминовых рецепторов
Соляная кислота секретируется париетальными
клетками слизистой оболочки желудка с помощью
специфического ионного переносчика — протонного
насоса (помпы), или Н+/К+АТФазы. Функциональная
роль Н+/К+АТФазы, располагающейся на апикаль
ной поверхности мембраны (то есть обращенной в
просвет желудка), состоит в обмене внутриклеточ
ных ионов водорода Н+ на внеклеточные ионы калия
К+ за счет энергии, выделяющейся в процессе гид
ролиза АТФ до АДФ и неорганического фосфата. На
капливающиеся в цитоплазме клетки ионы калия
покидают клетку по градиенту концентрации, что
сопровождается также выходом ионов хлора Сl».
Суммарным результатом работы транспортных сис
тем является секреция соляной кислоты в просвете
секреторного канальца париетальной клетки.
На противоположной поверхности париетальной
клетки, базолатеральной мембране, имеется ряд ре
цепторов, посредством которых осуществляется
нейрогуморальная регуляция секреции соляной кис
лоты. К рецепторам, опосредующим стимулирующие
воздействия, относятся М3холинорецепторы для
ацетилхолина, Н2рецепторы для гистамина и ССКВ
(холецистокининовые рецепторы типа В) для гастри
на. Рецепторы к соматостатину, простагландинам
участвуют в обратном процессе — подавлении сек
реции соляной кислоты.
Механизм антисекреторного действия описыва
емой группы препаратов состоит в селективном свя
зывании с Н2гистаминовыми рецепторами, что пре
пятствует их активации гистамином. Блокаторы Н2
гистаминовых рецепторов эффективно подавляют
как базальную, так и стимулированную секрецию со
ляной кислоты, причем индуцированную не только
гистамином, но и инсулином, кофеином, а также при
приеме пищи.
Первые представители блокаторов Н2гистамино
вых рецепторов были получены в 1972 году. Первым
препаратом этой группы, вошедшим в клиническую
практику, стал циметидин, однако его использование
сопровождалось серьезными побочными эффекта
ми: гиперпролактинемией, снижением толерантнос
ти к глюкозе, повышением уровня сывороточного
тестостерона, гепатотоксическим действием, сопря
женным с блокадой системы цитохрома Р450, и др.
Позже были получены другие представители блока
торов Н2гистаминовых рецепторов, лишенные ука
занных побочных эффектов.
73
К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я
В настоящее время в Украине зарегистрировано
несколько генераций блокаторов Н2гистаминовых
рецепторов, среди которых наиболее перспективным
является представитель препаратов 3го поко
ления — фамотидин («Квамател»). «Квамател» эффек
тивно угнетает как базальную, так и стимулированную
секрецию соляной кислоты, значительно превосходя
своих предшественников (циметидин, низатидин, ра
нитидин) по эффективности антисекреторного эф
фекта (доза фамотидина, равная 5 мг, эквивалентна
300 мг циметидина). Эффект циметидина, ранитиди
на и фамотидина наступает примерно в одинаковые
сроки после приема, однако продолжительность дей
ствия фамотидина значительно больше — в 2 раза по
сравнению с циметидином. В исследовании Smith и
соавт. было показано, что однократный прием фамо
тидина в дозе 5 и 20 мг вызывал снижение базальной
кислотопродукции на 94 и 97% соответственно, а сти
мулированной пентагастрином — на 41—90%.
Помимо этого, фамотидин обладает рядом допол
нительных свойств, суммарным действием которых
является стимуляция защитных свойств слизистой
оболочки. В частности, было показано, что «Квама
тел» способствует увеличению продукции бикарбо
натов, простагландинов, активизирует кровоток в
слизистой оболочке желудка, а также стимулирует
регенерацию эпителия.
«Квамател» выгодно отличается продолжительнос
тью действия (10—12 ч), а также быстрым началом
действия (после приема внутрь действие начинается
через 1 ч, достигает максимума в течение 3 ч, в ус
ловиях внутривенного введения максимальный эф
фект развивается через 30 мин). Период полувыве
дения «Кваматела» при внутривенном введении сос
тавляет 3,8 ч. Лишь одна треть введенной дозы пре
парата метаболизируется и выводится почками, что
практически исключает возможность интоксикации
при наличии почечной недостаточности.
Побочные эффекты во время приема препарата
возникают крайне редко (не более 1% случаев) и ог
раничиваются в основном головной болью, диспеп
тическими расстройствами. В исследовании
H.G. Dammann на основании данных о применении
фамотидина в дозе 40 мг/сут у 10 814 больных было
показано, что вздутие живота возникает лишь в
1,17% случаев, запоры — в 0,2%, поносы — в 0,31%,
кожные реакции — в 1,12%. В отличие от своих
предшественников фамотидин не блокирует систему
цитохрома Р450, не оказывает гепатотоксического
действия, не способствует повышению уровня креа
тинина. При ежедневном приеме фамотидина в те
чение 4 недель в суточной дозе 40 мг не было заре
гистрировано изменения сывороточных уровней
пролактина, тестостерона, фолликулостимулирую
щего и лютеинизирующего гормонов.
При язвенной болезни, не ассоциированной с
Helicobacter pylori, «Квамател» назначается в суточ
ной дозе 40 мг (по 20 мг 2 раза в день или по 40 мг
на ночь), длительность курса — 4—8 недель; затем —
с целью профилактики обострения — по 20 мг 1 раз
в день на ночь в течение 6 мес. Поддерживающий
прием фамотидина достоверно снижает частоту раз
вития осложнений язвенной болезни, в частности
повторных кровотечений.
74
Поддерживающая терапия с использованием од
нократного (на ночь) приема фамотидина может
быть с успехом использована для профилактики ре
цидивов язвенной болезни и/или купирования симп
томов гиперацидности.
Высокая антисекреторная активность «Кваматела»
была подтверждена рядом клинических исследова
ний. Было показано, что фамотидин в разовой дозе
10 и 20 мг достоверно превосходил циметидин, ока
зывая более выраженное ингибирующее действие на
выработку соляной кислоты в желудке по сравнению
с циметидином в дозе 300 мг (Р < 0,05). По свиде
тельству R. Ryan, пероральный прием 20 и 40 мг фа
мотидина обеспечивает эффективный контроль сек
реции соляной кислоты в течение 9,5 ч. Прием 20 мг
фамотидина в 20 ч (воздействие на ночную секре
цию соляной кислоты) у 10 здоровых лиц вызвал
снижение продукции соляной кислоты по сравнению
с приемом плацебо на 93,8% (Р < 0,01), которое сох
ранялось в течение 12 часов (Y. Fukuda и соавт.,
1987). После перорального приема 1 таблетки фамо
тидина (40 мг), покрытой оболочкой, повышение рН
более 3,5 ед. в теле желудка у здоровых доброволь
цев наступает через 56,5 мин, после этого происхо
дит стабилизация рН на протяжении 11 часов.
В настоящее время пациентам с диагностирован
ной хеликобактерной инфекцией проводят эрадика
ционную терапию, которая помимо антибактериаль
ных средств также включает антисекреторные пре
параты, и в том числе Н2блокаторы (согласно Рос
сийским рекомендациям).
Еще одним достаточно частым показанием к назна
чению блокаторов Н2рецепторов гистамина является
ГЭРБ. Назначение этих препаратов при рефлюкс
эзофагите может быть рекомендовано в легких ста
диях заболевания. При ГЭРБ «Квамател» обычно наз
начают в дозе 20 мг 1—2 раза в сутки в течение 8—12
недель до нормализации эндоскопической картины с
последующим применением поддерживающих доз.
Одним из наиболее весомых преимуществ «Квама
тела» является также наличие инъекционной формы
для внутривенного струйного или капельного введе
ния, что позволяет применять препарат при желудоч
нокишечных кровотечениях. Средняя доза при па
рентеральном введении препарата составляет 20 мг
каждые 12 ч. В исследовании Никифорова и соавт.
(2001) доказана эффективность «Кваматела» при же
лудочнокишечных кровотечениях при внутривенном
капельном введении препарата в суточной дозе 40—
80 мг в течение 3 дней с последующим переходом
при необходимости на пероральный прием. Пациен
там с предстоящим оперативным вмешательством на
органах брюшной полости «Квамател» вводили в до
зе 60 мг парентерально в течение суток перед опера
цией и 40 мг в течение двух суток после операции,
что предотвращало возникновение острых эрозивно
язвенных поражений гастродуоденальной области.
Исследования, которые выполнялись с использо
ванием внутривенных инъекций фамотидина, также
доказали его высокую эффективность. Welage (1988)
проводил сравнительное исследование паренте
рального введения фамотидина (в дозе 20 мг 2 раза
в день) и циметидина (по 300 мг 4 раза в день) у па
циентов отделения интенсивной терапии и показал
Сучасна гастроентерологія, № 4 (36), 2007 р.
К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я
достоверное превосходство фамотидина. В работе
A. AlQuorain и соавт. (1994) показана более высокая
эффективность фамотидина по сравнению с ранити
дином при внутривенном введении больным, нахо
дящимся в критическом состоянии.
Блокаторы Н2гистаминовых рецепторов применя
ются также в лечении хронического панкреатита. Это
обусловлено тем, что при снижении кислотности же
лудочного сока наблюдается снижение выделения
секретина слизистой оболочкой двенадцатипер
стной кишки, что, в свою очередь, приводит к умень
шению секреторной нагрузки на поджелудочную же
лезу и снижению протоковой гипертензии. Обычно в
этих случаях блокаторы Н2гистаминовых рецепто
ров назначают в средних терапевтических дозах
дважды в сутки, например, фамотидин («Квамател»)
по 20 мг в утреннее и вечернее время.
Длительный прием блокаторов Н2гистаминовых
рецепторов в поддерживающих дозах получил широ
кое распространение: они применяются в ревмато
логии для профилактики образования «лекарствен
ных» язв двенадцатиперстной кишки и желудка (в
более высоких дозах) у больных, принимающих не
стероидные противовоспалительные препараты. При
этом они более эффективны, чем антациды, сукраль
фат и простагландины (мизопростол).
Таким образом, несмотря на появление новых
мощных антисекреторных препаратов, таких как ин
гибиторы протонной помпы, блокаторы Н2гистами
новых рецепторов являются одной из наиболее рас
пространенных групп препаратов, применяемых в
лечении кислотозависимых заболеваний, в основном
благодаря выгодному соотношению стоимости и эф
фективности.
Статья предоставлена представительством
компании «Рихтер Гедеон Рт.» в Украине
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Лапина Т.Л. Фармакотерапия эрозивноязвенных по
ражений желудка и двенадцатиперстной кишки // Рус. мед.
журн.— 2003.— № 2.
2. Никифоров П.А. и др. Применение Н2блокаторов в те
Сучасна гастроентерологія, № 4 (36), 2007 р.
рапии кровотечений из гастродуоденальных язв и профилак
тике их развития // Рус. мед. журн.— 2001.— № 2.
3. Охлобыстин А.В. Применение блокаторов Н2рецепторов
гистамина в гастроэнтерологии // Рус. мед. журн.— 2002.— № 1.
4. Лопина О.Д. Физиология протонной помпы // Рос.
журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.— 1997.— № 5.
75