ИТБМ СПбГУ. Лаборатория химической фармакологии

ИТБМ СПбГУ. Лаборатория химической
фармакологии
Краткий обзор исследований в 2015 году
12.10.2015
Ауд. 70, здание 12К СПбГУ
План
 Исследовательские проекты 2015 года
 Публикационная активность лаборатории – текущая метрика
по проекту
 Приоритеты на 2016 год
 Интеграция с другими направлениями проекта
Исследовательские проекты
2015 года

GPR40 agonists for type II diabetes (Enamine, Ukraine)

new kinase inhibitory chemotypes (Cerep, France)

carbonic anhydrase inhibitors (U Florence, Italy)

antiinfectives (HZI, Germany; Institute of Phthisis Pulmonology, St Petersburg)

Inhibitors for arachidonic acid cascade enzymes – sEH, LTA4 hydrolase (U Frankfurt, Germany)

new antiproliferative agents (NCI, ChemRar)

Lead characterization capabilities (ADMET/PK)
GPR40 – важная мишень в области
диабета
GPR40 – важная мишень в области
диабета
Prins chemistry:
O
R''
N
O
COOH
 GPR40 testing done at Enamine, Ltd. (Ukraine)
 Krasavin et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 3105-3111 (✔).
 52 more compounds synthesized have been tested
 1 compound is a 55 nM agonist!
 ADMET/PK characterization in progress
 Full paper to be submitted in 1Q2016
Новый хемотип для ингибирования
киназ
N
R1
N
2
R
N
N
N
HetAr
or
R1
N
R4
N
R3
HetAr
Inverse virtual screening
Panel of 48 kinases
Panel biochemical testing
F
F
F
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
OH
IC50 ~ 10 µM vs. Src, TRKA
IC50 ~ 10 µM vs. CDK1/2, TAOK2
 валидирован новый способ N-арилирования имидазолинов под
действием микроволнового излучения
 Krasavin et al. Tetrahedron Lett.2015, 56, 2827-2831. ✔
Новые ингибиторы карбоангидраз
Claudiu Supuran, PhD
U of Florence
Professor of Pharmaceutical
Chemistry (H = 89)
World leader in CA
pharmacology
19 patents in the CA area
Новые ингибиторы карбоангидраз
hydrophilic side of the active site
benzene or
thiopene linker
several possibilities
for anchoring to Zn2+
hydrophilic or
lipophilic group
O
N
rotational
movement
hydrophobic side of the active site
Новые ингибиторы карбоангидраз
Глаукома  повышенное
внутриглазное давление.
Карбоангидраза II (CAII)
контролирует секрецию жидкости,
селективное ингибирование CAII
способно снизить внутриглазное
давление.
 Krasavin, M. et al. Eur. J. Med. Chem. 2015, 101, 334-347.✔
Новые антибактериальные хемотипы
Nimorazole
Azanidazole
Metronidazole
Nitration?
O
R1
N
+
R2
N
N
N
R1
R2
Diverse 36-compound library synthesized and is in testing
‘ESKAPE’ pathogens:
Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia,
Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter
Species.
Фокус на туберкулез
Bedaquiline
(SIRTURO)
FDA-2012
AZINE LINKER
N
N
N
R1
N
R2
peripheral
basic moiety
Library of 36 diverse compounds
Delanamid
(DELTYBA)
EMA-2013
Phase II
N
N
N
N
New lead:
N
MIC (MTb) = 50 µg/mL
CC50 (HepG2) >> 100 µM
N
O
 Krasavin, M. et al. J. Enz. Inh. Med. Chem. Accepted 10/09/2015 ✔
 Krasavin, M. et al. Med. Chem. Accepted 02/10/2015 ✔
Ингибиторы ферментов каскада
арахидоновой кислоты
X
+
O
O
R2
N
R1
toluene
∆
O
X =O, S, NPG
 Krasavin, M. et al. Org. Lett. 2015, 17, 3930-3933. ✔
O
X
CO2H
N
R1
R2
37-95%
dr 5:1 to 20:1
Новые антипролиферативные агенты
 основные фармакофоры с антипролиферативной
активностью  в контексте новой химии
 проверка гипотез: NCI-60, российские скрининговые центры
(ХимРар, Москва)
 Krasavin, M. et al. Lett. Drug Discov. Des. Accepted 26/07/2015 ✔
 Krasavin, M. et al. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 5632-5636. ✔
Lead characterization capabilities
(ADMET/PK)
N
N
N
X
W
Y
LEAD
R
ADMET =
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
Toxicology
PK =
Animal model
PharmacoKinetics
Rat Pharmacokinetics
(Prof Jarkko Rautio)
Метрика направления (ПК3 = 6, 2015)
1. Krasavin, M.;* Mujumdar, P.; Parchinsky, V.; Vinogradova, T.; Manicheva, O.; Dogonadze, M.
Library of diversely substituted 2-(quinolin-4-yl)imidazolines delivers novel non-cytotoxic
antitubercular leads. J. Enz. Inh. Med. Chem. 2015, Accepted 09/10/2015
2. Karamysheva, K.; Reutskaya, E.; Sapegin, A.; Dorogov, M.; Krasavin, M.* Atom-economical
construction of tetracyclic [1,4]oxazepines involving intramolecular arylation of a 2-imidazoline
moiety. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 5632-5636.
3. Lukin, A.; Karapetian, R.; Ivanenkov, Y.; Krasavin, M. Privileged 1,2,4-Oxadiazoles in Anticancer
Drug Design: Novel 5-Aryloxymethyl-1,2,4-oxadiazole Leads Targeting Prostate Cancer. Lett. Drug
Des. Discov. Accepted 26/07/2015
4. Dar'in, D.; Bakulina, O.; Chizhova, M.; Krasavin, M. New Heterocyclic Product Space for the
Castagnoli-Cushman Three-Component Reaction. Org. Lett. 2015, 17, 3930-3933.
5. Iakovenko, R.; Kazakova, A.; Muzalevkiy, V.; Ivanov, A.; Boyarskaya, I. A.; Chicca, A.; Petrucci, V.;
Gertsch, J.; Krasavin, M.; Starova, G. L.; Zolotarev, A. A.; Avdontceva, M. S.; Nenajdenko, V.;
Vasilyev, A. Reactions of CF3-​enones with arenes under superelectrophilic activation: a pathway to
trans-​1,​3-​diaryl-​1-​CF3-​indanes, new cannabinoid receptor ligands. Org. Biomol. Chem. 2015, 13,
8827-8842
6. Krasavin, M.; Korsakov, M.; Dorogov, M.; Tuccinardi, T.; Dedeoglu, N.; Supuran, C. T. Probing the
‘bipolar’ nature of the carbonic anhydrase active site: Aromatic sulfonamides containing 1,3oxazol-5-yl moiety as picomolar inhibitors of cytosolic CA I and CA II isoforms. Eur. J. Med. Chem.
2015, 101, 334-347.
This research was supported by the Russian Scientific Fund (project grant 14-50-00069).
Метрика направления (ПК3 = 6, 2015)
7. Zahanich, I.; Kondratov, I.; Naumchyk, V.; Kheylik, Y.; Platonov, M.; Zozulya, S.; Krasavin, M.*
Phenoxymethyl 1,3-Oxazoles and 1,2,4-Oxadiazoles as Potent and Selective Agonists of Free
Fatty Acid Receptor 1 (GPR40). Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 3105-3111.
8. Mujumdar, P.; Sarnpitak, P.; Shetnev, A.; Dorogov, M.; Krasavin, M.* Pd-catalyzed amination of
imidazolin-1-yl azines: toward a new kinase-inhibitory chemotype. Tetrahedron Lett.2015, 56,
2827-2831.
9. Zubarev, V. Yu.; Trifonov, R. E.; Ostrovskii, V. A.; Moderhack, D. A theoretical study of annular
tautomerism of pyrrolotetrazoles in the gas phase. Chem. Heterocycl. Comp. 2015, 51, 246-249.
10. Chizhova, M. E.; Bakulina, O. Yu.; Ivanov, A. Yu.; Lobanov, P. S.; Dar’in, D. V. Facile synthesis of
pyrido[2,3-d]pyrimidines via cyclocondensation of 4,6-dichloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5carbaldehyde with b-substituted b-aminoacrylic esters. Tetrahedron 2015, 71, 6196-6203.
11. Popova, E. A.; Trifonov, R. E. Synthesis and biological properties of amino acids and peptides
containing a tetrazolyl moiety. Russ. Chem. Rev. 2015, 84, 891-916.
12. Lakontseva, E.; Karapetian, R.; Krasavin, M.* New Antimycobacterial Leads from Multicomponent
Hydrazino-Ugi Reaction. Med. Chem. 2015, Accepted 02/10/2015.
This research was supported by the Russian Scientific Fund (project grant 14-50-00069).
Приоритеты-2016
 Анти-инфекционная тематика!
 Ингибиторы карбоангидразы
 Трансляционный путь «от идеи химической серии до
животной модели» внутри ИТБМ
 Antibiotic peptides (Pevzner group)?
Интеграция с другими
направлениями проекта
TARGET IDENTIFICATION
Трансляционный путь
(малые молекулы)
TARGET VALIDATION
BIOLOGICAL ASSAY/
ANIMAL MODEL
Lead generation
Lead optimization
Drug form
biologics
(therapeutic proteins)
Модуляторы рецепторов TAAR
(trace amine associated receptors)
В сотрудничестве с группой Гайнетдинова
 библиотека из 150 соединений (новые миметики PEA) была
протестирована на агонизм в отношении рецептора TAAR1
 1 новая химическая серия (3 соединения), EC50 ~ 0,5 uM
(~EC50 PEA)
 текущая стадия – hit expansion ( 50+ аналогов)

 наиболее активное соединение: rat PK  Tg animal model
( = интегрированный проект внутри ИТБМ)
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ