Электрокаталитическое окисление арилалкилкетонов системой

X МЕЖГОСУДАРСТВЕННАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ОДАРЕННЫХ ШКОЛЬНИКОВ
ЭЛЕКТРОКАТАЛИТИЧЕСКОЕ ОКИСЛЕНИЕ
АРИЛАЛКИЛКЕТОНОВ СИСТЕМОЙ NaI–NaOH:
ПРОСТОЙ И ЭФФЕКТИВНЫЙ ПУТЬ К α-ГИДРОКСИКЕТАЛЯМ
ДОРОФЕЕВ АЛЕКСАНДР
Москва
Руководитель: д.х.н. ЭЛИНСОН М.Н.1
Окисление кетонов уже давно и успешно используется как метод синтеза
карбоновых кислот и их производных, многих бифункциональных соединений, таких как
α-гидроксикетоны, дикетоны, и других полезных в органическом синтезе синтонов.
Получение адипиновой кислоты из циклогексанона – хорошо известный промышленный
процесс. α-Гидроксикетоны являются необходимыми «строительными блоками» при
получении природных соединений и биологически активных веществ. В случае
арилалкилкетонов соответствующие α-гидроксикетоны и α-гидроксикетали используются
в синтезе фармакологически активных 2-арилалкановых кислот.
Разработка методов электрохимического окисления в последние два десятилетия
позволила существенно упростить синтезы органических соединений различных классов,
повысить селективность проведения многих реакций и процессов. Однако
электрохимическое окисление кетонов, как правило, протекает недостаточно селективно.
Прямое электрохимическое окисление кетонов приводит к образованию смеси
карбоновых кислот, насыщенных и ненасыщенных спиртов, СО и СО2. Неселективная
удаленная окислительная функционализация кетонов была осуществлена в ацетонитриле
или трифторуксусной кислоте как результат последующей трансформации первоначально
.
образующегося катион-радикала R1R2CO+ . При проведении анодного электроокисления
циклоалканонов в водных растворах спиртов получена смесь лактонов различных типов.
В некоторых окислительных трансформациях кетонов, таких как галоформная
реакция
или
перегруппировка
Фаворского,
необходимо
предварительное
α-галогенирование кетона. В связи с этим одним из вариантов электроокисления кетонов
является электроокисление в присутствии медиатора – соли галогеноводородной кислоты,
в результате чего обеспечивается наличие в зоне реакции электрохимически
генерируемого галогена. Так, электрокаталитический вариант галоформной реакции –
метод получения эфиров карбоновых кислот электроокислением метилалкилкетонов и
метиларилкетонов в метаноле в присутствии бромидов щелочных металлов – хорошо
известен.
Для непрямого электрохимического окисления карбонильных соединений может
быть использована медиаторная система NaI–NaOH. Так, она использовалась при
непрямом электрохимическом окислении альдегидов и циклических кетонов.
1
Работа удостоена премии Intel Achievement Award, второй премии, а также специальной премии
Американского химического общества на Международном конкурсе INTEL ISEF в Сан-Хосе, США, 2001.
8
X МЕЖГОСУДАРСТВЕННАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ОДАРЕННЫХ ШКОЛЬНИКОВ
В продолжение изучения процессов электрокаталитического окисления кетонов в
нашей лаборатории было недавно проведено исследование непрямого электроокисления
алифатических кетонов. При непрямом электрокаталитическом окислении алифатических
кетонов 1а-е в метаноле в бездиафрагменной ячейке в присутствии системы NaI–NaOH
происходит образование ненасыщенных сопряженных эфиров 2a-f :
O
R1CH2CCH2R2
-e
NaI-NaOH, MeOH
R1
C
C
O
CHR 2
1а-е
2a-f
a R1 = R2 = Et
b R1 = R2 = n-Pr
c R1 = R2 = (CH2)4CH3
d R1 = R2 = (CH2)6CH3
e R1 = R2 = CH(CH3)CH2CH3
OCH3
a R1 = R2 = Et
b R1 = R2 = n-Pr
c R1 = R2 = (CH2)4CH3
d R1 = R2 = (CH2)6CH3
e R1 = Me, R2 = CH(CH3)CH2CH3
f R1 = CH(CH3)CH2CH3, R2 = Me
Настоящее исследование представляет
результат
изучения процессов
электрокаталитического окисления арилалкилкетонов 3a-f в метаноле в бездиафрагменной
ячейке в присутствии медиаторной системы NaI–NaOH (табл. 1):
CH3O
Ar
C
CH2R
-e
Ar
C
CH
CH3O
OH
R
NaI-NaOH, MeOH
O
3a-f
4a-f
a Ar = Ph,
b Ar = Ph,
c Ar = Ph,
d Ar = Ph,
e Ar = 4-CH3C6H4,
f Ar = 6-MeOC10H6,
R = CH3
R = (CH2)2CH3
R = CH(CH3)2
R = (CH2)4CH3
R = CH3
R = CH3
9
X МЕЖГОСУДАРСТВЕННАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ОДАРЕННЫХ ШКОЛЬНИКОВ
Таблица 1. Электроокисление арилалкилкетонов 3а-f
N
Кетон
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
3а[c]
3а
3а
3a[c]
3a[d]
3a
3a
3а[e]
3а[f]
3a[g]
3a[h]
3b
3c
3d
3e
3f
[a].
Плотность тока
Выход
Количество
Продукт, выход [%][b]
2
по току [%]
мА/см
электричества, F/моль
100
2.3
4a, 52
45
100
2.3
4a, 64
56
200
2.3
4a, 82 (75)
71
200
2.3
4a, 68
59
200
2.3
4a, 80 (72)
70
300
2.3
4a, 78
68
400
2.3
4a, 65
57
200
2.1
4а, 81
70
200
2.1
4а, 79
68
200
3.5
4a, 79
45
200
4.5
4a, 83
37
200
2.3
4b, 86 (77)
75
200
2.3
4c, 75 (70)
65
200
2.3
4d, 84 (76)
73
200
2.3
4e, 78 (72)
68
200
2.3
4f, 85 (74)
74
[a]
8 ммоль кетона, 10 ммоль NaI, 1 ммоль NaOH, 20 мл MeOH,
Fe-катод, С-анод, бездиафрагменная ячейка, 30оС; конверсия 3a-f – 98–100%.
[b]
По данным ГЖХ и ЯМР-спектроскопии, выходы выделенных соединений приведены в
скобках.
[c]
16 ммоль 3а.
[d]
60oC.
[e]
5 ммоль NaI, 5 ммоль NaOAc.
[f]
3 ммоль NaI, 7 ммоль NaOAc.
[g]
Без добавления NaOH.
[h]
NaBr в качестве медиатора.
Обсуждение результатов
При проведении электролиза на электродах проходят процессы, обычные для
системы NaI–NaOH в метаноле, ведущие к образованию иода на аноде и метилат-анионов
на катоде:
Анод: 2I- – 2e = I2
Катод: 2CH3OH + 2e = 2CH3O- + H2
10
X МЕЖГОСУДАРСТВЕННАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ОДАРЕННЫХ ШКОЛЬНИКОВ
Образование иода на аноде визуально заметно как темно-бурое окрашивание
раствора при проведении электролиза без перемешивания. На катоде наблюдается
выделение водорода, получающегося в результате восстановления метанола.
В растворе происходит α-моноиодирование енольной формы кетона 3 так же, как
это ранее отмечалось для процессов электрокаталитического окисления алициклических и
алифатических кетонов. Образующийся α-иодокетон атакуется генерируемым на катоде
метилат-анионом по карбонильной группе с последующей циклизацией:
Ar
C
-
I2
CH2R
Ar
O
C
CHIR
CH3O
-I
Ar
-
CH3O
O
C
CHR
O
3
Полученный таким образом эпоксид раскрывается метилат-анионом и
протонируется спиртом, в результате чего образуется устойчивый в данной
электрохимической системе α-гидроксикеталь 4:
-
Ar
C
CH3O
CHR
O
CH3O
CH3OH
CH3O
Ar
C
CHR
CH3O
OH
4
Аналогичный механизм непрямого электроокисления был ранее предложен для
электрокаталитической трансформации циклогексанона в 2,2-диметоксициклогексанол.
Этот механизм также известен для химического взаимодействия α-галогенокетонов с
алкокси-анионами.
Электроокисление кетона 3а при концентрации 0.8 М (16 ммоль кетона в
20 мл метанола) и плотности тока 100 мА/см2 приводит к смеси 4а (52%) и 3,4-дифенил3,4-гександиола 5а с выходом 45% (эксп. 1, табл. 1). Образование 5а является результатом
конкурентной катодной димеризации 3а:
OH
Ar
C
O
CH2R
+e
CH3OH
Ar
C
CH2R
Ar
C
CH2R
OH
3
5
Уменьшение концентрации 3а в два раза до 0.4 М (8 ммоль кетона в 20 мл
метанола) и увеличение плотности тока до 200 мА/см2 подавляет катодную димеризацию,
11
X МЕЖГОСУДАРСТВЕННАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ОДАРЕННЫХ ШКОЛЬНИКОВ
и основным процессом на катоде становится образование метилат-анионов. В этих
условиях α-гидроксикеталь 4а был получен с выходом 82%, а 5а – лишь с 13% выходом
(эксп. 3, табл. 1). Дальнейшее повышение плотности тока понижает селективность
образования 4а из-за прямого электрохимического окисления и электрохимически
индуцируемой олигомеризации кетонов, возможной в этих условиях.
В оптимальных условиях окисления 3а в 4а другие арилалкилкетоны 3b-e были
превращены в α-гидроксикетали 4b-e с выходом 75–86% по веществу и 65–75% по току.
Использование NaI без добавления NaOH снижает выход α-гидроксикеталей по
току с 70% до 45%. Введение NaOH оказывает двойное воздействие на процесс.
Во-первых, увеличивается концентрация метилат-анионов в растворе, вследствие чего
увеличивается скорость всех процессов с участием метилат-анионов. Во-вторых,
увеличивается количество енольной формы исходного кетона, что способствует реакции
иодирования кетона. Таким образом, добавление NaOH повышает общую эффективность
электрического тока при электрокаталитическом окислении кетонов в бездиафрагменной
ячейке.
По сравнению с системой NaI–NaOH, система NaBr–NaOH является менее
эффективной при непрямом электрохимическом окислении арилалкилкетонов. При
использовании в качестве медиатора NaBr без добавления щелочи в аналогичных
условиях продукт 4а был получен с выходом 78% по веществу и 20% по току. При
использовании системы NaBr–NaOH выход 4а составил 83% по веществу и 37% по току
(эксп. 9, табл. 1). Тем не менее, стоит отметить, что при электроокислении кетона 3а с
использованием системы NaBr–NaOH в условиях эксперимента 1 (табл. 1) после
пропускания 4.5 F/моль 4а образуется с выходом по веществу 73% (выход по току 32%).
Этот результат указывает на то, что при использовании системы NaBr–NaOH (даже при
плотности тока 100 мА/см2) потенциал анода достаточен для прямого окисления 5а в 4а
по известному механизму электрохимического расщепления 1,2-диолов. Для
подтверждения этого предположения было проведено электрохимическое окисление 5а в
присутствии NaBr–NaOH, в результате чего был получен α-гидроксикеталь 4а с выходом
62% (5 F/моль). С другой стороны, оказалось, что при использовании системы NaI–NaOH
5а устойчив даже при плотности тока 200 мА/см2.
Изменение температуры в интервале 30–60оС не влияет на процесс
электроокисления 3а в 4а.
В аналогичных условиях бензилэтилкетон 6 не образует α-гидроксикеталь, а
превращается в метиловый эфир 2-метил-3-фенилпропионовой кислоты 7 с выходом 88%.
Более активный бензильный протон изменяет направление реакции, и перегруппировка
Фаворского становится главным направлением процесса. Метилат-анион не атакует
карбонильную группу, а отрывает бензильный протон от α-иодокетона с последующей
циклизацией в нестабильный циклопропанон 8, который затем раскрывается метилатанионом и протонируется спиртом с образованием 7:
12
X МЕЖГОСУДАРСТВЕННАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ОДАРЕННЫХ ШКОЛЬНИКОВ
PhCH2 C
-
I2
CH2CH3
PhCH2 C
CHICH3
CH3O
- CH3OH,- I
O
O
6
CH3
O
-
CH3O
Ph
CH3
PhCH2 CH
CH3OH
O
C
OCH3
8
7
Электроокисление диалкилкетонов 1 в присутствии системы NaI–NaOH в
аналогичных условиях приводит к образованию ненасыщенных сопряженных сложных
эфиров 2. В этом случае также происходит перегруппировка Фаворского, однако в нее
вовлекаются уже не α-иодокетоны, а α,α-дииодокетоны:
R1CH2CCH2R2
I2
R1CH2CCI2R2
O
O
1
O
-
CH3O
- CH3OH, - I-
R1CH2CCI2R2
-
CH3O
R1
CH3OH
R2
I
O
O
R1
C
CH
CHIR2
O
OCH3
-
CH3O
- CH3OH, - I
R1
C
C
OCH3
CHR2
2
Этот результат указывает на то, что в случае диалкилкетонов атака метилат-аниона
по карбонильной группе существенно затруднена по стерическим причинам по сравнению
с арилалкилкетонами, имеющими один плоский заместитель.
Другим объяснением различий в электрохимическом окислении диалкил –
арилалкилкетонов в изученных условиях может быть более высокая реакционная
13
X МЕЖГОСУДАРСТВЕННАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ОДАРЕННЫХ ШКОЛЬНИКОВ
способность карбонильной группы в арилалкилкетонах из-за сопряжения с арильной
группой.
В заключение следует отметить, что электрокаталитическая система NaI–NaOH в
мягких условиях обеспечивает эффективное «one-pot» превращение арилалкилкетонов
3а-е в соответствующие α-гидроксикетали 4а-е с высоким выходом по веществу и по
току. Этот процесс является простым и экономичным методом трансформации
арилалкилкетонов в α-гидроксикетали – удобные интермедиаты для синтеза
фармакологически активных 2-арилпропионовых кислот. Для проведения реакции
используются доступные реактивы, простое оборудование и бездиафрагменная ячейка,
реакция проста в осуществлении, а выделение α-гидроксикеталей не является сложным.
Полученные α-гидроксикетали 4a,e,f в две или три стадии могут быть превращены
в 2-арилпропионовые кислоты. Так, например, из 4f c выходом 80–85% была получена
2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионовая кислота, являющаяся анальгетиком и эффективным
противовоспалительным средством. Она широко используется в фармакологии в качестве
действующего начала препарата Naproxen.
14