TRALI-синдром (этиология, патогенез, лечение)

ПОСТДИПЛОМНОЕ ОБУЧЕНИЕ
TRALI-синдром (этиология, патогенез, лечение)
Д.м.н., проф. С.Р. МРАВЯН, д.м.н., проф. В.А. ПЕТРУХИН, к.м.н. А.А. ГОЛОВИН, к.м.н. Л.И. ФЕДОСЕНКО
ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии» (дир. — акад. РАН, проф. В.И. Краснопольский)
TRALI syndrome: Etiology, pathogenesis, treatment
Prof. S.R. MRAVYAN, MD; Prof. V.A. PETRUKHIN, MD; A.A. GOLOVIN, Cand. Med. Sci.; L.I. FEDOSENKO, Cand. Med. Sci.
Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology
В статье на основании современных данных литературы и собственных наблюдений приведены сведения о достаточно
редком, но грозном осложнении гемотрансфузионной терапии — TRALI-синдроме. Отмечены распространенность TRALIсиндрома в акушерстве, возникновение условий для развития этого осложнения при трансфузии крови и кровезаменителей, полученных от доноров — рожавших женщин. В статье отражены механизмы развития, а также методы лечения,
отличающиеся от таковых при отеке легких кардиогенной этиологии. Кроме того, отмечен опыт других стран, запретивших
донорство рожавшим женщинам.
Ключевые слова: беременность, TRALI-синдром, отек легких, осложнения.
Based on the current data available in the literature and on their observations, the authors give information of transfusion-related
acute lung injury (TRALI), a rather rare, but menacing complication of hemotransfusion therapy. They point out the prevalence
of TRALI in obstetrics and the occurrence of conditions for developing this complication during transfusion of blood and its substitutes obtained from parous female donors. The paper shows the mechanisms of development, as well as treatment options that
differ from those for cardiogenic pulmonary edema. Also, the experience of other countries that prohibit donation from parous
women is described.
Key words: pregnancy, TRALI syndrome, pulmonary edema, complications.
Острое развитие респираторного дистресс-синдрома
(РДС), сопровождающегося отеком легких, гипоксией, а
иногда — лихорадкой и артериальной гипотензией в течение 4 ч после трансфузии цельной крови или ее компонентов получило название TRALI-синдрома (от первых
букв английских слов Transfusion Related Acute Lung Injury —
острое повреждение легких, связанное с трансфузией).
Выраженность симптоматики обычно в течение нескольких дней уменьшается, хотя признаки поражения легочной ткани могут сохраняться до 7 сут.
Первое описание отека легких, не связанного с кардиологическими причинами, относится к 1951 г. [4].
Только через 30 лет M. Popovsky и соавт. (1983) ввели термин «TRALI-синдром» и приступили к изучению его патогенеза.
Отмечено, что развитие этого грозного осложнения
всегда связано с трансфузией крови и ее компонентов: чаще всего — свежезамороженной плазмы (СЗП), реже —
эритроцитарной массы, цельной крови, тромбоцитарной
массы, внутривенных иммуноглобулинов, гранулоцитов
и криопреципитата. Существуют описания TRALIсиндрома после инфузии 10—15 мл СЗП [24]. Осложнение
отмечается как у мужчин, так и у женщин во всех возрастных группах с частотой 1:260 000 трансфузий [2, 18]. По
данным Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, частота синдрома
составляет 1 случай на 669,5 трансфузии СЗП в год [1].
В МОНИИАГ с 2006 по 2014 г. отмечено 3 случая развития TRALI-синдрома на фоне введения СЗП, 2 из них
потребовали проведения продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), у всех пациенток с положительным клиническим эффектом использовались глюкокортикоиды. Частота развития составила 1 случай на 1244,4
переливания СЗП.
М.В. Аппалун и соавт. [1] отмечают, что «несмотря на
низкую частоту TRALI… в странах с низкой степенью информированности врачей в отношении этого осложнения
и связанной с этим неправильной тактикой лечения летальность достигает 99%». К сожалению, публикации, касающиеся развития этого осложнения, встречаются в основном в профильных (гематологических, трансфузиологических, иммунологических) журналах, в то время как
трансфузии СЗП чаще всего отмечаются в акушерской
практике. Кроме того, в отечественной медицине отсутствуют статистические данные о частоте развития TRALIcиндрома, а практикующие врачи «по-прежнему не связывают случаи острого повреждения легких с трансфузией донорских компонентов».
Заполнение этого пробела может быть осуществлено
только путем широкой информированности врачей, непосредственно сталкивающихся с этим грозным осложнением (акушеры-гинекологи, анестезиологи-реаниматологи, кардиологи), с помощью публикаций в профильной
литературе случаев TRALI-синдрома, анализа патогенеза
и методов лечения.
© Коллектив авторов, 2014
e-mail: guzmoniiag@gmail.com
104
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2014
По данным Управления США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов
(Food and Drug Administration, США), за 2007—2011 гг.
около 43% причин смерти от осложнений, связанных с
трансфузией крови и ее компонентов, приходится на
TRALI-синдром. Смертность при нем колеблется в среднем от 5 до 10%. Введение СЗП послужило причиной
смерти в 50%, концентрата эритроцитов — в 31%, тромбоцитов — в 17%, криопреципитата — в 2% [7, 19]. Повидимому, действительная распространенность TRALIсиндрома как в России, так и за рубежом в значительной
степени занижена, поскольку наличие одышки, гипоксемии, гипотензии, лихорадки и двусторонней инфильтрации легких, как правило, связывают с основной патологией пациента, а не с проводимой терапией.
Этиология и патогенез. Патогенез синдрома до конца
не изучен. Выделяют два варианта TRALI-синдрома (возможно, взаимосвязанных):
1. Иммуноопосредованный синдром, обусловленный
наличием в крови донора специфических антител класса
I, II системы HLA (human leucocytes antigen) с последующим их взаимодействием с соответствующими антигенами лейкоцитов реципиента. В ряде случаев развитие
TRALI-синдрома было обусловлено взаимодействием
антител донора с антигенами системы HNA (human neutrophil antigen), в частности, HNA-1a, HNA-1b, HNA-1c и
HNA-2, экспрессированными на поверхности лейкоцитов реципиента [12]. На этот вариант приходится 65—85%
всех случаев синдрома [14].
2. Неиммуноопосредованный синдром, причиной которого является поступление вместе с компонентами крови биологически активных компонентов, таких как липиды, провоспалительные цитокины и частицы тромбоцитов, обладающие высокой прокоагулянтной активностью.
Лейкоцитарные антитела обладают различной специфичностью, степенью активности и возможностью вызывать агглютинацию лейкоцитов. Так, формирование антител, имеющих высокую прокоагулянтную активность, к
антигенам HNA-3а и HLA класса II приводит к существенной заболеваемости и смертности от TRALIсиндрома, в то время как не описано случаев смерти пациенток с этим осложнением, вызванным антигенами HNA1а и HNA-2а [5, 16]. Однако даже переливание крови 26
реципиентам с наличием антигенов системы HLA и формирование антител к ним у 11 из них не вызывало развитие TRALI-синдрома. Возможно, в развитии осложнения
имеют значение титр антител, прочность их связывания с
антигенами, активность центров комплекса антиген—антитело и некоторые другие факторы [11].
Дополнительными факторами риска развития
TRALI-синдрома являются гиперкалиемия [8], проведе-
ние ИВЛ при пиковом давлении воздухоносных путей выше 30 см вод. ст., сепсис, шок, пневмония, хронический
алкоголизм, курение и др. [21].
Основными клетками, вовлекаемыми в патологический процесс при любом варианте развития синдрома,
являются нейтрофилы. Взаимодействие между антителами и родственными антигенами вызывает активацию нейтрофилов, их секвестрацию и повреждение эндотелиального барьера легочных капилляров. Это повреждение служит основой для развития TRALI-синдрома, при котором
выделяемые нейтрофилами цитокины (интерлейкин-1,
интерлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухолей), протеолитический фермент эластаза и активные радикалы кислорода инициируют каскад иммунологических реакций с дальнейшим повреждением сосудистого и
альвеолярного эндотелия и пропотеванием плазмы в альвеолярное пространство [25].
Дифференциальный диагноз проводится с синдромом гемодинамической перегрузки (СГП), вызванным
трансфузией (cм. таблицу).
Лечение. При возникновении TRALI-синдрома
трансфузию СЗП и другого компонента крови необходимо прекратить. Терапия основана на симптоматическом
лечении (ингаляция кислорода), введении коллоидных
растворов, примерно в 70% требуются интубация и ИВЛ
[14]. Как и в случаях РДС, ИВЛ проводится в режиме низкого дыхательного объема (не выше 5 мл/кг) и низкого
давления на вдохе [9]. Имеются сообщения об успешном
использовании глюкокортикоидов в лечении TRALIсиндрома [1], однако ряд авторов [23] считают их действие
недоказанным. Использование диуретиков, в отличие от
их применения при острой сердечной недостаточности,
негативно влияет на прогноз у пациенток [23].
Профилактика. Появление антител систем HLA и
HNA в крови доноров четко связано с их предшествующими беременностями. Во время первой беременности у
4—8% женщин выявляются антитела, во время второй — у
15% и во время третьей беременности — у 24—26%, причем эти антитела сохраняются в крови женщин неопределенно долгое время без существенного уменьшения титра
в зависимости от давности последней беременности [13].
К сожалению, при анализе современной литературы остается непонятной причина распространенности TRALIсиндрома в акушерстве. Еще А.П. Зильбер и Е.М. Шифман (1997) отмечали, что «если реципиентом является беременная женщина, то риск значительно увеличивается».
В 2003 г. Британская служба заготовки крови предложила отказаться от использования СЗП, полученной от
женщин-доноров, что позволило уменьшить число случаев TRALI-синдрома с 36 в 2003 г. до 13 — в 2009 г. [20].
Аналогичные меры, включая тестирование «женской»
Дифференциальный диагноз TRALI-синдрома с синдромом гемодинамической перегрузки (СГП) [17]
Состояние
TRALIсиндром
СГП
Признаки и симптомы
РДС, тахипноэ, гипоксемия,
артериальная гипотензия, некардиогенный отек легких, лихорадка, появление симптомов
в течение 6 ч после перфузии
РДС, тахипноэ, гипоксемия,
кардиогенный отек легких, гипертензия, тахикардия, быстрое улучшение на фоне
диуретиков
Сопутствующие признаки
Лейкопения, двусторонние инфильтраты в
легких при рентгенографии
Патогенез
Антитела к антигенам HLA классов I и II, нейтрофилов; иммунологические реакции
Двусторонние инфильтраты в легких при
рентгенографии, увеличение размеров сердца,
усиление сосудистого рисунка и/или гидроторакс, увеличение давления заклинивания легочной артерии выше 18 мм рт. ст.
Трансфузия большого объема или
быстрая перфузия многих компонентов крови, частое наличие
предшествующей сердечной или
почечной недостаточности
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2014
105
ПОСТДИПЛОМНОЕ ОБУЧЕНИЕ
плазмы на наличие лейкоцитарных антител, которые были приняты в других странах (Франция, Германия, Италия, Швейцария, Дания, США и др.), привели к положительным результатам, вплоть до полного исключения этого грозного осложнения [3, 6, 22].
В ряде стран (например, в Польше) делаются попытки использования методики лейкоредукции при переливании эритромассы [14]. Эта методика позволяет уменьшить число лейкоцитов и цитокинов, однако не предот-
вращает развитие неиммуноопосредованного синдрома
[20]. Имеет определенное положительное значение изменение методики заготовки крови и ее компонентов [15].
Таким образом, в основе профилактики TRALIсиндрома должны лежать принципы соблюдения строгих
показаний к трансфузии СЗП и ее компонентов, внедрение аутогемодонорства, а также повышение уровня знаний практикующих врачей о патогенезе и лечении этого
осложнения.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Аппалун М.В., Рогачевский О.В., Федорова Т.А., Сокологорский С.В.
Анализ случаев острого трансфузионного повреждения легких после переливания донорской плазмы в акушерской
практике. Анестезиол и реаниматол 2010; 6: 51—55.
2.
Люляева О.Д., Федоров Н.Д., Павлов С.А. Трансфузионные
острые повреждения легких — главное смертельное осложнение. Рос мед вести 2008; 4: 31—35.
3.
Arinsburg S.A., Skerrett D.L., Karp J.K., Ness P.M., Jhang J., Padmanabhan A., Gibble J., Schwartz J., King K.E., Cushing M.M. Conversion to low transfusion-related acute lung injury (TRALI)-risk
plasma significantly reduces TRALI. Transfusion 2012; 52: 946—
952.
4.
Barnard R.D. Indiscriminate transfusion: a critique of case reports
illustrating hypersensitivity reactions. N Y State J Med 1951; 51:
2399—2402.
5.
Fung Y.L., Silliman C.C. The role of neutrophils in the pathogenesis of transfusion-related acute lung injury. Transfus Med Rev
2009; 23: 266—283.
6.
Funk M.B., Guenay S., Lohmann A., Henseler O., Heiden M., Hanschmann K.M., Keller-Stanislawski B. Benefit of transfusion-related acute lung injury risk-minimization measures — German haemovigilance data (2006—2010). Vox Sang 2012; 102: 317—323.
7.
Jaworski K., Maślanka K., Kosior D.A. Transfusion-related acute
lung injury: a dangerous and underdiagnosed noncardiogenic pulmonary edema. Cardiol J 2013; 20: 337—344.
8.
Łopacz P., Wróbel A., Sak-Budzisz J., Lachert E., Maślanka K.,
Brojer E. Ocena stężenia IL-1beta, IL-6, IL-8, TNF-alpha i
sCD40L w przechowywanych koncentratach erytrocytarnych i
plytkowych. Acta Haematol Pol 2011; 42: 85—93.
9.
Looney M.R., Gropper M.A., Matthay M.A. Transfusion-related
acute lung injury: A review. Chest 2004; 126: 249—258.
10. Lucas G., Win N., Calvert A. Reducing the incidence of TRALI in
th UK: the results of screening for donor leucocyte antibodies and
the development of national quidelines. Vox Sang 2012; 102: 10—
17.
11.
Maślanka K., Michur H., Zupańska B., Uhrynowska M., Nowak J.
Leucocyte antibodies in blood donors and a look back on recipients of their blood components. Vox Sang 2007; 92: 247—249.
12. Maślanka K., Żupańska B. Immunological and non-immunological factors implicated in TRALI — Polish experience. J Transf
Med 2012; 5: 88—90.
13. Michala L., Madhavan B., Win N., De Lord C., Brown R. Transfusion-related acute lung injury (TRALI) in an obstetric patient. Int
J Obstet Anesth 2008; 17: 66—69.
14. Müller M.C., Juffermans N.P. Transfusion-related acute lung injury: A preventable syndrome? Exp Rev Hematol 2012; 5: 97—106.
106
15. Reesink H.W., Lee J., Keller A., Dennington P., Pink J., Holdsworth R.,
Schennach H., Goldman M., Petraszko T., Sun J., Meng Y., Qian K.,
Rehacek V., Turek P., Krusius T., Juvonen E., Tiberghien P., Legrand D.,
Semana G., Muller J.Y., Bux J., Reil A., Lin C.K., Daly H., McSweeney E., Porretti L., Greppi N., Rebulla P., Okazaki H., SánchezGuerrero S.A., Baptista-González H.A., Martínez-Murillo C., Guerra-Márquez A., Rodriguez-Moyado H., Middelburg R.A., WiersumOsselton J.C., Brand A., van Tilburg C., Dinesh D., Dagger J., Dunn P.,
Brojer E., Letowska M., Maslanka K., Lachert E., Uhrynowska M.,
Zhiburt E., Palfi M., Berlin G., Frey B.M., Puig Rovira L., MuñizDiaz E., Castro E., Chapman C., Green A., Massey E., Win N., Williamson L., Silliman C.C., Chaffin D.J., Ambruso D.R., Blumberg N.,
Tomasulo P., Land K.J., Norris P.J., Illoh O.C., Davey R.J., Benjamin R.J., Eder A.F., McLaughlin L., Kleinman S., Panzer S. Measures to prevent transfusion-related acute lung injury (TRALI).
Vox Sang 2012; 103: 231—259.
16. Sayah D.M., Looney M.R., Toy P. Transfusion reactions: newer
concepts on the pathophysiology, incidence, treatment, and prevention of transfusion-related acute lung injury. Crit Care Clin
2012; 28: 363—372.
17.
Schmidt A.E., Adamski J. Pathology consultation on transfusionrelated acute lung injury (TRALI). Am J Clin Pathol 2012; 138: 4:
498—503.
18. Shaz B.H., Stowell S.R., Hillyer C.D. Transfusion-related acute lung
injury: From bedside to bench and back. Blood 2011; 117: 1463—1471.
19. Shaz B.H. Giving TRALI the one-two punch. Blood 2012; 119:
1620—1621.
20. Silliman C.C., Moore E.E., Kelher M.R., Khan S.Y., Gellar L., Elzi D.J.
Identification of lipids that accumulate during the routine storage
of prestorage leukoreduced red blood cells and cause acute lung
injury. Transfusion 2011; 51: 2549—2554.
21. Toy P., Gajic O., Bacchetti P., Looney M.R., Gropper M.A., Hubmayr R., Lowell C.A., Norris P.J., Murphy E.L., Weiskopf R.B., Wilson G., Koenigsberg M., Lee D., Schuller R.,Wu P., Grimes B., Gandhi M.J., Winters J.L., Mair D., Hirschler N., Sanchez Rosen R.,
Matthay M.A. Transfusion related acute lung injury: incidence and
risk factors. Blood 2012; 119: 1757—1767.
22. Vlaar A.P., Juffermans N.P. Transfusion-related acute lung injury.
Ned Tijdschr Geneeskd 2013; 157: A5524.
23. Wallis J.P. Transfusion-related acute lung injury (TRALI)-underdiagnosed and under-reported. Br J Anaesth 2003; 90: 573—576.
24. Win N., Chapman C.E., Bowles K.M. How much residual plasma
may cause TRALI? Transfus Med 2008; 18: 276—280.
25. Wróbel A.., Maślanka K., Uhrynowska M. Microparticles in blood
components transfused to patients with dyspnea-associated nonhemolytic transfusion reactions. J Transf Med 2012; 5: 65—68.
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2014