На правах рукописи Зубарева Елена Владимировна Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, эндотоксикоз и
реклама
На правах рукописи Зубарева Елена Владимировна Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, эндотоксикоз и системное воспаление у больных хроническим бруцеллезом 14.00.10 – инфекционные болезни 14.00.05 – внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Саратов - 2009 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Федеральном государственном учреждении науки «Саратовский научно-исследовательский институт сельской гигиены Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека». Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Шульдяков Андрей Анатольевич; доктор медицинских наук, профессор Трубецков Алексей Дмитриевич. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Иоанниди Елена Александровна; доктор медицинских наук, профессор Гриценгер Виктор Романович. Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Защита состоится 3 июня 2009 года в .00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава по адресу:410012, г. Саратов, ул. Б.Казачья, д. 112. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава. Автореферат разослан «29» апреля 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Козлова И.В. 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Бруцеллезная инфекция (БИ) является одним из наиболее часто встречающихся в России зоонозов. Высокая медико-социальная и экономическая значимость их определяется особенностями течения с развитием хронических форм заболевания, длительной потерей трудоспособности, инвалидизацией, а также основным поражаемым контингентом - трудоспособным населением в возрасте от 20 до 60 лет, что связано с социальными причинами и профессиональными факторами [Покровский В.И. с соавт., 1992; Черкасский Б.Л. с соавт., 1996; Ющук Н.Д. с соавт., 1999; Титов В.В., 2000; De Massis F. et al., 2005; Godfroid J. et al., 2005; Kizilkilik O. et al., 2005]. Несмотря на большое количество исследований, посвященных хроническому бруцеллезу (ХБ), целый ряд вопросов, касающихся клиники, патогенеза, диагностики и терапии современной бруцеллезной инфекции, остаются открытыми. Формирование патологического процесса при ХБ характеризуется наличием эндотоксикоза и системного воспаления [Ляпина Е.П., 2008] с полиорганным поражением и вовлечением костно-суставной, сердечно-сосудистой, мочеполовой, нервной, эндокринной систем [Ющук Н.Д., 1999,2008; Лобзин Ю.В., 2000; Шувалова Е.П., 2001; Покровский В.И., 2004; Alapont Alacreu J. et al., 2004; Richens J. et al., 2004; Kizilkilik O. et al., 2005; Ozkokeli M. et al., 2005], значительным снижением качества жизни (КЖ) пациентов [Смагина А.Н., 2007]. Вместе с тем, при ХБ практически не изучено состояние систоло-диастолической функции сердца; открытыми остаются вопросы о роли эндогенной интоксикации и воспаления в развитии функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при ХБ, а также значение изменений со стороны сердечной мышцы в ухудшении показателей КЖ. Таким образом, комплексные клинико-инструментальные и лабораторные исследования, позволяющие оценить клинико-патогенетическое значение эндотоксикоза и воспаления в развитии систоло-диастолической дисфункции сердечной мышцы при ХБ, роль функциональных нарушений в сердечно-сосудистой системе, в снижении КЖ больных, пути коррекции выявленных сдвигов являются актуальными и имеющими большую научно-практическую значимость. Цель исследования: изучить значение эндогенной интоксикации и системного воспаления в формировании систоло-диастолической дисфункции и ухудшения 4 качества жизни у больных хроническим бруцеллезом и разработать методы медикаментозной коррекции выявленных нарушений. Задачи исследования: 1. Исследовать состояние сократительной способности миокарда и показателей центральной гемодинамики у больных различными формами хронического бруцеллеза. 2. Оценить параметры диастолической функции левого желудочка при активных и неактивных формах хронического бруцеллеза. 3. Выявить взаимосвязи частоты встречаемости нарушений функции сердца у больных хроническим бруцеллезом с выраженностью синдромов эндотоксикоза и системного воспаления. 4. Оценить параметры качества жизни у больных различными формами хронического бруцеллеза в зависимости от наличия нарушений функций со стороны сердца, выраженности эндотоксикоза и воспаления. 5. Изучить влияние комплексной терапии с использованием препарата цитофлавин на клинико-лабораторные показатели, функциональные параметры сердечной мышцы и качество жизни больных с ХНБ. Научная новизна В работе впервые проведено комплексное изучение систоло-диастолической функции сердца у больных с различными формами ХБ и показано, что при данном заболевании чаще регистрируется изолированная диастолическая дисфункция левого желудочка сердца, особенно при неактивных формах, и существенно реже встречается незначительное снижение сократительной способности миокарда (преимущественно при активных формах), сопровождающееся диастолической дисфункцией с преобладанием тока крови во время систолы предсердий. Впервые установлено патогенетическое значение синдромов эндотоксикоза и системного воспаления в формирования систоло-диастолической дисфункции сердца у больных ХБ и доказано, что в развитии нарушений функций миокарда при активных формах инфекции основное значение имеет синдром системного воспаления, при стихании активности заболевания и переходе в неактивную фазу основную роль начинает играть эндогенная интоксикация. 5 Впервые установлено, что у больных активными и неактивными формами ХБ бруцеллеза систоло-диастолическая дисфункция сердца играет значительную роль в ухудшении КЖ. Доказано значение синдромов эндотоксикоза и системного воспаления в снижении КЖ больных бруцеллезом с ведущей ролью эндогенной интоксикации при неактивных формах заболевания и воспаления - при активных. Впервые констатировано снижение выраженности клинико-лабораторных проявлений синдрома эндотоксикоза у больных неактивными формами ХБ с улучшением параметров КЖ и показателей функциональной способности сердечной мышцы на фоне комплексного лечения с использованием инфузий цитофлавина. Практическая значимость Развитие патологического процесса при ХБ сопровождается формированием у части больных систоло-диастолической дисфункции сердечной мышцы, которая определяет во многом снижение КЖ и обуславливает необходимость комплексного клинико-инструментального обследования больных с оценкой параметров систолы и диастолы сердца. Данные о наличии систоло-диастолической дисфункции у пациентов с бруцеллезом важны для объективизации диагноза, оценки трудоспособности и лечения у пациентов с сочетанной патологией. В формировании нарушений функций сердечной мышцы у больных ХБ большую роль играют эндогенная интоксикация и системное воспаление, что необходимо учитывать при составлении плана обследования и лечения. В лечении больных неактивными формами хронической бруцеллезной инфекции целесообразно применять инфузии цитофлавина, что благоприятно отражается на клинической картине заболевания, КЖ пациентов, а также позволяет снизить выраженность эндотоксикоза и воспаления, улучшить функциональные параметры миокарда. Материалы исследования являются теоретической основой для углубленного изучения патогенетических механизмов синдрома взаимного отягощения хронического инфекционного процесса и патологических изменений в различных органах, а также создания методов оперативной оценки характера их взаимоотношений, разработки диагностических алгоритмов и дифференцированного подхода к лечению этой категории больных. 6 Положения, выносимые на защиту В процессе развития заболевания у больных хронической бруцеллезной инфекцией формируются патологические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы с изменениями функций миокарда, которые сопровождаются ухудшением КЖ: при этом активные встречаемости релаксационного формы снижения заболевания сократительной типа нарушения характеризуются способности большей миокарда диастолы, неактивные - частотой на фоне изолированными нарушениями диастолы. Системное воспаление и эндогенная интоксикация играют значительную роль в развитии нарушений со стороны сердца у больных ХБ; при активных формах заболевания изменения систоло-диастолической функции миокарда ассоциированы преимущественно с воспалительным процессом, при неактивных – с эндотоксикозом. Ухудшение КЖ больных ХБ обусловлено развитием синдромов эндогенной интоксикации и системного воспаления с ведущей ролью системного воспаления при активных формах и эндотоксикоза - при неактивных формах заболевании. Комплексное лечение больных ХБ с применением инъекционной формы цитофлавина способствует улучшению показателей КЖ, на фоне положительной клинической динамики и уменьшении выраженности эндогенной интоксикации и воспаления, более динамичному восстановлению параметров систоло-диастолической функции миокарда. Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» (Нижний Новгород, 2006); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию образования ФГУН «Саратовский НИИ сельской гигиены» Роспотребнадзора (Саратов, 2006); Ученом совете ФГУН «Саратовский НИИ сельской гигиены» Роспотребнадзора (Саратов, 2007); научно-практических конференциях Саратовского государственного медицинского университета “Молодые ученые – здравоохранению региона” (Саратов, 2007, 2008); научно-практической конференции «Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах» (Харьков, 2008); на I Национальном конгрессе инфекционистов (Москва, 2009). 7 Внедрение в практику Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней, эпидемиологии, детских инфекционных болезней, госпитальной терапии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава». Результаты исследования применяются в практической работе инфекционных отделений МУЗ "Городская клиническая больница №2" г. Саратова; «Областная детская инфекционная больница» г. Саратова; клинике профпатологии ФГУН Саратовский НИИ сельской гигиены Роспотребнадзора. Материалы работы «Совершенствование нашли отражение инструментальной в диагностики информационном хронического письме бруцеллеза», утвержденном ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» и ФГУН Саратовский НИИ сельской гигиены Роспотребнадзора (2008 г.). Публикации По материалам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 в журнале, рекомендованном ВАК, Минобрнауки РФ. Объем и структура работы Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа проиллюстрирована 21 таблицей и 10 рисунками. Список литературы содержит 334 источника, из них 152 отечественных и 182 иностранных. Объем и методы исследования Для решения поставленных задач проведены клинико-инструментальное и лабораторное обследования 100 пациентов с ХБ, госпитализированных в клинику профзаболеваний ФГУН «Саратовский НИИ сельской гигиены» Роспотребнадзора. Данные больные были отобраны в соответствии с критериями включения и исключения из более чем 400 пациентов, находящихся на учете в Саратовском НИИ сельской гигиены. Критерии включения в исследование: больные ХБ в возрасте от 30 до 50 лет, подписавшие протокол информированного согласия на участие в данном исследовании. С активной ХБ обследованы 30 человек, с неактивной - 70 человек. Мужчин 8 обследованы 31 человек (31%), женщин – 69 (69%). Средний возраст пациентов составил - 45,4±2,7/ года. Критерии исключения: больные с другими формами бруцеллезной инфекции, острыми инфекционными заболеваниями, хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии обострения, артериальной гипертензией, острой коронарной недостаточностью, инфарктом миокарда и стенокардией в анамнезе, диффузными заболеваниями соединительной ткани, ревматической патологией, онкологическими заболеваниями любой локализации, хроническим алкоголизмом, психическими и поведенческими расстройствами в анамнезе, язвенно-эрозивными поражениями желудочно-кишечного тракта. Диагноз «бруцеллез» устанавливался на основании эпидемиологического анамнеза, клинических данных, результатов специальных методов исследования (РПГА с бруцеллезным диагностикумом, реакция Хеддельсона, реакция Райта, определение нуклеиновых кислот возбудителей бруцеллеза в полимеразной цепной реакции, проба Бюрне). Форма бруцеллезной инфекции диагностировалась в соответствии с общеизвестными критериями и классификацией Н.Н. Островского и Ю.Ф. Щербака (1986). Для оценки эффективности включения в комплексную терапию больных ХНБ цитофлавина пациенты делились на две основные группы: в 1-й группе (15 человек) к проводимому лечению был добавлен цитофлавин, во 2-й группе (20 человек) - терапия осуществлялась общепринятыми методами [Лобзин Ю.В., 2000; Покровский В.И. 2004]. Курс цитофлавина составил 10 дней по 10 мл препарата в разведении на 200 мл 5%-ного раствора глюкозы. В динамике у больных оценивались клинико- инструментальные, лабораторные показатели и параметры КЖ. Для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы проводили допплер-ЭхоКГ на аппарате “Aloka SSD-1400” по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества (Appleton C. P., Schiller N. V.). Изучали следующие показатели: конечнодиастолический (КДО) и конечно-систолический (КСО) объемы ЛЖ (мл), ударный объем ЛЖ (УО) (мл), минутный объем (МО) (л/мин), степень укорочения переднее заднего размера ЛЖ (∆ S) (%), фракцию выброса ЛЖ (ФВ) (%). Измеряли также диастолический размер левого предсердия (ЛП) (мм), диастолический размер правого желудочка (ПЖ) (мм). Путем перерасчета на единицу площади поверхности тела 9 определяли конечно-диастолический (КДИ) (мл/м2), конечно-систолический (КСИ) (мл/м2), ударный (УИ) (мл/м2), сердечный (СИ) (л/мин/м2) индексы. При анализе диастолического потока крови через левое атриовентрикулярное отверстие учитывались визуальные и количественные характеристики, проводилось сопоставление с систолической функцией ЛЖ. Определяли максимальные скорости раннего диастолического наполнения (Е) (м/с) и наполнения в систолу предсердий (А) (м/с), отношение скоростей А и Е (А/Е), интегральные скорости раннего (Еi) (см) и пресистолического (Аi) (см) наполнения и их соотношение (Аi/Еi), общую интегральную скорость наполнения (Тvi) (см). Уровень основных цитокинов и интерферонов в крови - интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-4 (IL-4), фактора некроза опухоли (TNF-α), γ-интерферона (γ-IFN) с вычислением регуляторного индекса γ-IFN/IL-4 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ТОО «Цитокин» (г. СанктПетербург). Для оценки состояния системы перекисного окисления липидов (ПОЛ) исследовали уровни диеновых конъюгатов (ДК) (методика В.Б. Гавриловой и М.И. Мишкорудной, 1983), малонового диальдегида (МДА) (методика Гончаренко М.С. и Латиновой А.М., 1985), содержание витамина Е (Вит. Е) (методика Черняускене Р.Ч. с соавт., 1984), активность супероксиддисмутазы (СОД) (методика Fried R., 1975). Показатель С-реактивного белка (СРБ) определяли иммунотурбидиметрическим методом с использованием реактива DiaSys Diagnostik Systems, Германия). Параметры средних молекул (СрМ) оценивали методом Н.И. Габриэлян, В.И. Липатовой (1984). Материалом для исследований служила сыворотка/плазма венозной крови, забор которой осуществляли в утренние часы, натощак. Все вышеуказанные методики широко используются при проведении научных исследований, в клинической практике и представлены в руководствах, монографиях, публикациях по вопросам лабораторной диагностики [Габриэлян Н.И., Липатова В.И., 1984; Меньшиков В.В., 1987; Тиц Н., 1997; Карпищенко А.И., 2002; Fried R., 1975]. Группу сравнения, сопоставимую по возрасту и полу с больными ХБ, в которой исследовались уровни в крови цитокинов и интерферонов СрМ, СРБ, а также параметры системы ПОЛ/антиоксидантная защита, составили 20 доноров. Оценка параметров КЖ у больных ХБ проводилась совместно с сотрудниками кафедры психологии ГОУ ВПО Саратовский государственный университет им. 10 Н.Г.Чернышевского. Использовался опросник SF-36, охватывающий 8 аспектов здоровья. Для математического анализа полученных результатов использовали параметрические и непараметрические методы с указанием средних значений, стандартной ошибки среднего (m) – формат (M±m). Анализ взаимосвязи двух признаков проводили с помощью корреляционного анализа по Спирмену. Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Колмогорова-Смирнова. Сравнение двух зависимых групп по одному признаку осуществляли с использованием критерия Вилкоксона. При обработке результатов исследования (компьютеры серии Pentium) использовались пакеты прикладных программ Statistica 6.0 и Microsoft Exel for Windows 4.0. Результаты исследования. Оценка клинического течения ХБ, проведенная у 100 больных с активными/неактивными формами инфекции, позволила констатировать, что в настоящее время заболевание сохраняет свои основные клинические признаки, которые позволяют диагностировать данную патологию и проводить дифференциальный диагноз. ХБ в своем развитии от активных до неактивных форм сопровождается формированием патологии со стороны сердечной мышцы в 26,7-32,9% случаев. По результатам допплер-ЭхоКГ средние значения КДО, КСО, КДИ и КСИ ЛЖ, а также диастолического размера ПЖ у больных ХБ приближались к показателям контроля, при этом существенных отличий между группами с ХНБ и ХАБ по данным параметрам выявлено не было. При оценке УО, УИ ЛЖ, МО и СИ в группе больных ХБ установлено отсутствие достоверной разницы при сравнении с группой контроля. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии значимых нарушений параметров пропульсивной деятельности сердца у обследуемых пациентов как с активной, так и неактивной формой заболевания. Показатели ФВ ЛЖ и ∆S у больных с ХБ имели тенденцию к снижению, однако различия при сравнении с группой контроля оказались недостоверными. Следует указать, что у 3 больных (10%) с ХАБ и 4 пациентов (5,7%) с ХНБ параметры ФВ были незначительно ниже нормы (58-59%), однако существенных отличий между группами по этому показателю выявлено не было. 11 Таким образом, основные средние показатели геометрических параметров сердца, также как и центральной гемодинамики и систолической функции при ХБ, значимо не отклоняются от группы контроля. Вместе с тем, у отдельных пациентов (всего в 7%), несколько чаще при ХАБ (10%), чем при ХНБ (5,7%), выявляются признаки незначительного снижения сократительной способности миокарда. При анализе трансмитрального кровотока (допплер-ЭхоКГ) констатировано, что из 100 больных с ХБ нормальный тип кровотока регистрировался у большинства пациентов – 73 человека, а вариант с преобладанием тока крови во время систолы предсердий отмечался реже – у 27 пациентов. Рестриктивный тип кровотока ни у одного из пациентов зафиксирован не был. При сравнении линейной и интегральной скоростей раннего диастолического потока, а также скоростных показателей во время систолы предсердий, общей интегральной скорости трансмитрального потока у больных ХБ с нормальным типом диастолического кровотока существенные различия с группой контроля не отмечены. Соотношение показателей раннего диастолического кровотока и тока систолы предсердий (линейного и интегрального) выявило достоверные отличия у пациентов с ХБ и группы контроля. Таким образом, ХБ - инфекция у большей части больных (73%) сопровождается незначительными нарушениями диастолической функции сердца при сохранности в целом нормального соотношения фаз наполнения желудочка. У больных ХБ с более глубокими нарушениями диастолической функции сердца (27 человек) на фоне преобладания тока крови во время систолы предсердий при математическом анализе выявлены достоверные сдвиги в сравнении с группой контроля по показателям линейной и интегральной скоростей раннего диастолического потока, а также тока крови во время систолы предсердий. Значительными были отличия с группой сравнения и по соотношениям E/A. У всех больных (7 человек) со сниженной сократительной способностью миокарда выявлялись нарушения трансмитрального тока крови в виде преобладания кровотока во время систолы левого предсердия. В результате проведенного корреляционного анализа обнаружена прямая достоверная связь между Е/А и КДО ЛЖ, Е/А и КСО ЛЖ, что свидетельствовало о смешанном (систоло-диастолическом) характере функциональных нарушений со стороны сердечной мышцы. При анализе частоты встречаемости нарушений диастолы сердца в зависимости от формы ХБ установлено, что при ХНБ преобладание кровотока через левое 12 атриовентрикулярное отверстие во время систолы предсердий встречалось в 1,5 раза чаще (30% случаев), чем при ХАБ (20%). Необходимо отметить, что у больных (7 человек) с незначительным снижением сократительной способности миокарда и при ХАБ и при ХНБ отмечалось преобладание позднего трансмитрального тока крови. Корреляционный анализ частоты встречаемости жалоб на неприятные ощущения в области сердца и чувство перебоев выявил прямые средней степени силы связи со встречаемостью признаков диастолической дисфункции с преобладанием позднего кровотока через атриовентрикулярное отверстие. Подводя итоги результатам допплер-ЭхоКГ обследования больных ХБ необходимо констатировать, что развитие данной инфекции сопровождается у части больных, преимущественно с активной формой заболевания, незначительным снижением сократительной способности миокарда. Нарушения пропульсивной деятельности у всех пациентов сопровождаются признаками диастолической дисфункции с преобладанием активного изгнания крови во время систолы предсердий. Изолированная диастолическая дисфункция сердца встречается при ХБ чаще, чем систолическая, особенно среди пациентов с неактивными формами, коррелируя с отдельными кардиальными жалобами пациентов. С учетом выявленных функциональных нарушений со стороны сердечной мышцы в комплексном обследовании пациентов с ХБ, особенно при наличии жалоб и симптомов кардиального характера, целесообразно использовать допплер-ЭхоКГ для ранней диагностики систоло-диастолической дисфункции и коррекции терапии. При анализе показателей СрМ у больных с ХБ отмечено их значительное (в 1,6 раза) увеличение в сравнении с группой контроля, при этом в группе больных с ХАБ повышение составило более чем в 2 раза, у пациентов с ХНБ – в 1,4 раза, с достоверными отличиями между группами ХАБ и ХНБ. При оценке параметров системы ПОЛ у больных ХБ установлен статистически достоверный рост уровня ДК по сравнению с группой здоровых лиц: при активных формах в 1,4 раза, при неактивных – в 1,2 раза. По показателю МДА повышение составило соответственно – в 2,0 раза и в 1,14 раза в сравнении с группой контроля. У всех больных ХБ уровень ферментативной антиоксидантной защиты (активность СОД) был снижен в сопоставлении с группой контроля, у больных ХАБ - в 1,7 раза, при ХНБ - в 1,3 раза. По показателям витамина Е прослеживалась аналогичная тенденция: при ХАБ уменьшение показателя в 2,3 раза, при ХНБ – в 1,5 раза, в сравнении с 13 группой здоровых. Важно отметить, что по показателям липопероксидации различия между активными и неактивными формами заболевания были достоверными. Многие цитокины (α-TNF, IL-1β, IL-4 и др.) являются одними из универсальных агентов, участвующих в реализации синдрома системного воспаления, обуславливая в том числе функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы [Чеснокова Н.П., Михайлов А.В., 1999]. Сопоставление показателей TNF-α у больных с ХАБ и ХНБ со здоровыми лицами выявило значительное повышение – соответственно в 4,0 и 3,1 раза ( в целом, у больных ХБ – в 3,5 раза), с достоверными отличиями между активными и неактивными формами. Анализ уровня IL-1β в крови выявил, что при ХБ данный параметр значительно превышает показатели у здоровых, при этом у пациентов с ХАБ увеличение было более чем в 3,7 раза, при ХНБ – в 2,7 раза, но с достоверными отличиями между двумя последними группами. Активность противовоспалительного IL-4 у больных с ХНБ была существенно увеличена в 2,6 раза в сравнении с группой здоровых лиц, причем в большей степени в сопоставлении с ХАБ, однако без значимых отличий между двумя группами. Параметры γ-IFN возрастали при ХБ в 4,5 раза, в группе с ХАБ – в 5,6 раза, при ХНБ – в 3,6 раза в сопоставлении с группой контроля. У всех больных с ХБ индексный показатель IFNγ/ IL-4 был значительно повышен: у больных с ХАБ - в 2,3 раза, у пациентов с ХНБ – в 1,25 раза по сравнению со здоровыми. При оценке выраженности синдрома эндогенной интоксикации и системного воспаления оценивался один из ключевых белков острой фазы – С-реактивный белок. Констатировано, что при ХАБ увеличение данного показателя было многократным (более чем в 54 раза) и существенным по сравнению с группой здоровых. В группе больных с ХНБ повышение было несколько менее выраженным – в 29,5 раза. Для анализа роли эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа в формировании функциональных нарушений со стороны сердечной мышцы осуществлен анализ взаимосвязей показателей допплер-ЭхоКГ и параметров лабораторного обследования, отражающих синдромы эндотоксикоза и воспаления (таблица 1). Результаты математического анализа свидетельствуют о том, что показатели сократительной способности миокарда (ФВ, ∆S) коррелируют со средней степенью силы с IL-1β, TNF-α, СРБ и параметрами липопероксидации и СрМ. связаны со слабой степенью силы с При сопоставлении силы связей между инструментальными (ФВ, ∆S) и лабораторными показателями в группе с ХАБ и ХНБ 14 установлено, что уровень корреляции параметров, отражающих преимущественно синдром воспаления (IL-1β, TNF-α, СРБ), был выше при активных формах заболевания, а синдром эндотоксикоза (СрМ, МДА) – при ХНБ. Оценка связи частоты встречаемости выраженных нарушений диастолической функции и лабораторных параметров у больных с ХБ (таблица 1) позволила выявить значимые корреляции средней силы с показателями эндотоксикоза (ПОЛ, СрМ) и слабые связи с маркерами синдрома воспаления (IL-1β TNF-α, СРБ). При этом в группе с ХНБ сила корреляций по показателям эндогенной интоксикации (МДА, СрМ) была выше, а по параметрам воспаления (IL-1β, TNF-α, СРБ) ниже, чем в группе с ХАБ. Таблица 1 Корреляционные связи между лабораторными показателями и функциональными параметрами миокарда у больных ХБ, ХАБ/ ХНБ (r). Показатели ФВ ∆S Частота встречаемости варианта Е<А МДА СрМ TNF-α IL-1β СРБ ХАБ/ ХНБ -0,24/ -0,36* 0,25/ 0,34* -0,49*/ -0,38* -0,47*/ -0,368 -0,43*/ -0,35* ХБ -0,29 -0,28 -0,44* -0,43 -0,39* ХАБ/ ХНБ ХБ -0,26/ -0,35* -0,28 -0,29/ -0,38* -0,27 -0,50/* -0,37* -0,45* -0,48*/ -0,37* -0,44 -0,44*/ -0,34* -0,41* ХАБ/ ХНБ 0,32/ 0,43* 0,36*/ 0,44* 0,38*/ 0,24 0,36*/ 0,25 0,32*/ 0,26 ХБ 0,40* 0,42* 0,29 0,28 0,28 *- корреляции достоверны (p<0,05) Таким образом, при ХБ одним из механизмов формирования систоло- диастолической дисфункции миокарда являются синдромы эндогенной интоксикации и воспаления. У больных с ХАБ в развитии функциональных нарушений миокарда играет роль преимущественно синдром системного воспаления, а у пациентов с ХНБ - синдром эндогенной интоксикации. Поражение миокарда при ХБ остается одним из мало изученных до настоящего времени вопросов [Ляпина Е.П., 2008], также как в целом проблема некоронарогенных 15 заболеваний миокарда (НЗМ) - одна из наиболее сложных и запутанных в клинической практике [Гуревич М.А., 1998]. Проведенное комплексное обследование позволило обнаружить признаки инфекционно-аллергического миокардита в 26,7% случаев при ХАБ и миокардиодистрофии - в 32,9% при ХНБ. СН у обследуемых не зафиксировано. Больных с признаками эндокардита в исследуемых группах выявлено не было. К настоящему времени ВОЗ определяет КЖ как индивидуальное соотношение своего положения в жизни общества и целей данного индивидуума, его планов, возможностей, степени общего неустройства. В настоящем исследовании оценка КЖ больных ХБ проводилась с помощью опросника «SF-36». Установлено, что у больных ХБ такие субсферы КЖ, как физическое состояние, физическое функционирование, показатель боли, общее состояние, жизненная активность, психическое здоровье, социальное и эмоциональное функционирование были на 27-46 баллов ниже в сравнении с контрольной группой. При сопоставлении групп с активной и неактивной формами ХБ средние значения показателей физического компонента, физического функционирования, физического состояния, интенсивности боли, общего состояния оказались существенно ниже, а параметры эмоционального функционирования и психического здоровья – выше в 1-й группе, в сравнении со 2-й. В ходе исследования были констатированы нарушения функционального состояния сердечной мышцы у ряда пациентов с ХБ. В связи с этим предположена возможная связь признаков ухудшения КЖ с частотой проявлений систолодиастолической дисфункции у больных ХБ (таблица 2). Анализ корреляционных зависимостей параметров КЖ при ХБ с частотой снижения показателей сократительной функции миокарда (ФВ, ∆S), грубой диастолической дисфункции (Е<А) выявил четкие значимые связи, особенно выраженные по параметрам физического здоровья (r=0,40,7). При сопоставлении уровня корреляционных связей параметров КЖ и систолодиастолической дисфункции в группах с ХАБ/ХНБ существенных отличий не обнаружено. Следовательно, снижение КЖ у больных ХБ обусловлено у ряда пациентов, систоло-диастолической дисфункцией, которая оказывает преимущественное влияние на физические субсферы КЖ лиц, страдающих бруцеллезом. Патогенетические механизмы снижения КЖ у больных с ХБ нашли свое отражение в значимых (средней и слабой степени силы) связях между показателями КЖ и маркерами эндотоксикоза (СрМ, МДА) и системного воспаления (СРБ, IL-1β, 16 TNF-α). При этом существенных различий силы связей параметров различных субсфер (физической/психической) и лабораторных показателей не выявлено. При оценке уровня корреляций в зависимости от формы заболевания констатирована несколько большая зависимость параметров КЖ от показателей системного воспаления (СРБ, IL1β, TNF-α) при активных формах и эндотоксикоза (СрМ, МДА) – при неактивных. Таблица 2 Корреляции между параметрами качества жизни и частотой функциональных нарушений сердечной мышцы у больных хроническим бруцеллезом (r). Показатели ССС Частота Частота встречаемости встречаемости ФВ ЛЖ< 60% варианта Е<А Шкала Опросника Физическое функционирование Физическое Состояние Интенсивность Боли Общее Состояние Жизненная Активность Социальное функционирование Эмоциональное функционирование Психическое Здоровье -0,54* -0,61* -0,51* -0,66* -0,48* -0,63* -0,47* -0,57 -0,36* -0,34* -0,18 -0,16 -0,22 -0,22 -0,26 -0,24 *- корреляция достоверна (p<0,05) Таким образом, систоло-диастолическая дисфункция сердечной мышцы при ХБ во многом определяет снижение КЖ у ряда больных, параметры которого, в свою очередь, четко коррелируют с выраженностью эндогенной интоксикации и системного воспаления. При активных формах заболевания формирование функциональных нарушений миокарда и снижение КЖ обусловлены преимущественно синдромом системного воспаления, при неактивных – эндогенной интоксикации. Полученные результаты необходимо учитывать при обследовании и лечении пациентов, а также 17 подготовке нормативных документов по диспансеризации больных с ХБ. С учетом роли эндогенной интоксикации включая нарушения в развитии патологического процесса при ХНБ, функциональной активности миокарда, перспективным представляется использование в лечении больных данной формой бруцеллеза комбинированных метаболических средств, к которым относится цитофлавин. Препарат «Цитофлавин» производства НТФФ «Полисан» представляет собой сбалансированный комплекс из двух метаболитов (янтарная кислота, рибоксин) и двух коферментов-витаминов - рибофлавина-мононуклеотида (витамин В2) и никотинамида (витамин РР). При формировании групп для оценки эффективности цитофлавина в лечении больных ХНБ были учтены результаты допплер-ЭхоКГ и, в первую очередь, в исследование включались пациенты с функциональными нарушениями сердечной мышцы. Существенных различий по возрасту, полу, длительности заболевания, частоте встречаемости сопутствующей патологии, а также сравниваемых симптомов между 1-й и 2-й группами не было. При сопоставлении клинических проявлений ХНБ на 13-14-й день от начала лечения в зависимости от метода терапии (рисунок 1) неспецифические симптомы, как слабость, головные констатировано, что такие боли, нарушение сна, эмоциональная лабильность, повышенная утомляемость, снижение аппетита, боли в сердце, похолодание конечностей, периодические ознобы, свидетельствующие в том числе об эндотоксикозе, в 1-й группе (цитофлавин) встречались существенно реже, чем во 2-й (традиционные методы). По частоте клинических проявлений, отражающих поражение опорно- двигательного аппарата (в том числе индексу ЛИ), мочеполовой системы значимых различий межу 1-й и 2-й группами не отмечено. Оценка больными результатов проводимой терапии через две недели от начала лечения имела принципиальное значение. В 1-й группе (цитофлавин) пациенты указали на улучшение в 26,7% случаев, значительное улучшение - в 73,3%, в то время как во 2й (традиционные методы) - соответственно в 65% и 30%; в 10% случаев во 2-й группе больные отмечали отсутствие эффекта от лечебных мероприятий. Рисунок 2. Психическое здоровье Эмоциональное функционирование Социальное функционирование Жизненная активность Общее состояние Интенсивность боли Физическое состояние Физическое функционирование баллы щ ая ия а ль сн бо сл аб сн ос иж ть е по ни вы е ап ш ен пе на ти я та ут ом ля ем ос ть бо ли в се ча рд ст це ы е па по ре хо ст ло ез да еи ни и е ко не чн ос те й об на я ш ен ло в на ру го 18 70 60 50 40 30 20 10 0 ё цитофлавин традиционные Клинические признаки хронического неактивного бруцеллеза по окончании лечения (%, см) Рисунок 1. 80 Цитофлавин 70 60 Традиционные методы 50 Здоровые 40 30 20 Параметры качества жизни у больных ХНБ по окончании лечения в зависимости от метода терапии 19 Таблица 3. Показатели синдрома эндотоксикоза и воспаления статуса на 13-14-й день от начала лечения у больных неактивным хроническим бруцеллезом в зависимости от метода терапии (M±m). Сравниваемые группы Здоровые (n=15) Лабораторные показатели СрМ (опт. ед.) 0,26±0,01 МДА (нмоль/мл) 2,82±0,12 Активность СОД (усл. ед.) 310,5±20,5 TNF-α (пг/мл) 53,1±6,4 IL-1β (пг/мл) 61,4±6,2 СРБ (мг/мл) 0,76±0,04 1-я группа (цитофлавин) n=15 2-я группа (контроль) n=20 0,30±0,01* ** 0,34±0,01* 3,01±0,08** 3,17±0,06 264,6±1,8* ** 253,6±1,9* 152,2±3,2* 156,3±3,3* 151,3±3,8* 157,1±3,2* 18,3±1,2* 19,7±1,1* *- различия достоверны (p<0,05) при сравнении с группой контроля, ** - различия достоверны (p<0,05) при сравнении 1-й и 2-й групп Анализируя результаты лечения больных неактивными формами ХБ, учитывали также динамику показателей КЖ статуса на 4-й неделе от начала терапии (рисунок 2). Констатировано, что параметры КЖ, связанные с физическим здоровьем (физическое функционирование, физическое состояние, интенсивность боли, общее состояние) и психологическим компонентом (жизненная активность, социальное функционирование, эмоциональное функционирование, психическое здоровье), восстанавливались динамичнее и были достоверно выше у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й. По завершении курса инфузий цитофлавина в 1-й группе (таблица 3) уровень маркеров эндотоксикоза (СрМ, МДА, СОД) был достоверно ближе к показателям группы здоровых лиц, чем во 2-й (традиционные методы). Также в обеих группах 20 отмечена тенденция к снижению показателей системного воспаления несколько (p>0,05) более выраженная в 1-й (цитофлавин), чем во 2-й (традиционные методы) группе. Важно подчеркнуть, что при ХНБ параметры эндотоксикоза и воспаления по окончании лечения оставались измененными даже в группе со значительно более благоприятной клинико-лабораторной динамикой (1-я) в сравнении с группой здоровых (таблица 4), что отражает глубину патологических нарушений и требует пролонгированного лечения и длительной диспансеризации больных с ХБ. Анализ показателей допплер-ЭхоКГ у больных ХНБ в двух группах до начала лечения выявил, что незначительное снижение сократительной способности миокарда отмечалось в 13,3 % (2 человека) в 1-й группе (цитофлавин) и 10% (2 человека) во 2-й (традиционные методы), на фоне преобладание тока крови в систолу предсердий. Средние показатели ФВ составили в 1-й группе 62,1±2,3%, во 2-й – 62,4±2,4%, ∆S 31,2±2,9% и 32,0±2,8% соответственно. Ток систолы предсердий преобладал в 1-й (9 человек) и 2-й (12 человек) группах в 60% случаев. По окончании лечения у всех пациентов 1-й группы параметры сократительной способности миокарда увеличились и не выходили за пределы нормы, в то время как во 2-й группе у 1 больного (5%) оставались незначительно сниженными. При этом в 1-й группе средние показатели ФВ и ∆S были несколько выше (без достоверных отличий), чем во 2-й. Частота встречаемости диастолической дисфункции сердца с преобладанием тока крови в систолу предсердий снизилась в 1-й группе до 40%, в то время как во 2-й - не изменилась. Таким образом, использование курса инфузий комплексного метаболического препарата цитофлавин у больных ХНБ позволило обеспечить положительную динамику параметров функциональной активности миокарда со стабилизацией сократительной и диастолической функций сердечной мышцы. Подводя итоги анализу эффективности инфузий цитофлавина в комплексном лечении больных ХНБ можно констатировать, что данный препарат позволяет уменьшить клинические и лабораторные проявления синдрома эндогенной интоксикации, что сопровождается улучшением КЖ и функциональных характеристик миокарда. 21 ВЫВОДЫ 1. Основные параметры центральной гемодинамики (ударный объем/индекс, минутный объем и сердечный индекс и др.) у больных хроническим бруцеллезом сохраняются в пределах возрастных норм. Снижение сократительной способности миокарда встречается в 7% случаев, выражено незначительно и отмечается чаще при активных (10%) и реже - при неактивных (5,7%) формах заболевания на фоне релаксационного типа нарушений диастолической функции левого желудочка сердца. 2. Изолированная диастолическая дисфункция сердца встречается при хроническом бруцеллезе значительно чаще (27%), чем систолическая, у больных с неактивными формами заболевания - в 30% случаев, с активными формами – в 20%. Ведущим типом нарушения диастолы левого желудочка сердца при хроническом бруцеллезе является релаксационный вариант. 3. Существует взаимосвязь между развитием синдромов эндогенной интоксикации, системного воспаления и формированием систоло-диастолической дисфункции миокарда у больных хроническим бруцеллезом. У больных с активными формами заболевания в развитии нарушений функций миокарда преимущественно играет роль синдром воспаления, а у пациентов с неактивными формами - синдром эндотоксикоза. 4. Систоло-диастолическая дисфункция сердечной мышцы у больных хроническим бруцеллезом во многом определяет снижение качества жизни, параметры которого, в свою очередь, четко коррелируют с выраженностью эндогенной интоксикации и системного воспаления. При активных формах бруцеллеза снижение качества жизни обусловлено в основном синдромом системного воспаления, при неактивных - эндогенной интоксикации. Хроническая бруцеллезная инфекция в своем развитии от активных до неактивных форм сопровождается формированием патологии со стороны сердечной мышцы в 26,732,9% случаев. 22 5. Комплексное лечение больных хроническим неактивным бруцеллёзом с применением инфузий цитофлавина позволяет снизить клинико-лабораторные проявления синдрома эндотоксикоза, что сопровождается улучшением качества жизни больных и снижением частоты проявлений систоло-диастолической дисфункции миокарда. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При хроническом бруцеллезе у части больных в процессе развития заболевания формируются функциональные нарушения со стороны сердечной мышцы, которые во многом определяют снижение качества жизни и требуют объективной оценки с использованием инструментальных методов, в том числе допплер-ЭхоКГ. 2. При составлении плана обследования и лечения больных хроническим бруцеллезом необходимо учитывать, что снижение качества жизни пациентов и формирование функциональных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы во многом обусловлены наличием клинико-лабораторных синдромов эндогенной интоксикации и воспаления. 3. Использование в комплексном лечении больных неактивными формами хронического бруцеллеза инфузий цитофлавина позволяет улучшить клиническую картину заболевания, функциональные параметры миокарда, снизить выраженность эндотоксикоза и воспаления, а также благоприятно отражается на качестве жизни больных. 23 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ А - максимальная скорость наполнения в систолу предсердий Аi интегральная скорость пресистолического наполнения АД– артериальное давление БИ – бруцеллезная инфекция ДК – диеновые коньюгаты Допплер-ЭхоКГ– допплерэхокардиография ДР ЛП - диастолический размер левого предсердия ДР ПЖ - диастолический размер правого желудочка Е - максимальная скорость раннего диастолического наполнения Е/А - индекс отношения скоростей Е и А Еi - интегральная скорость раннего наполнения Еi/Аi- индекс отношения интегральных скоростей Еi и Аi ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ЗС ЛЖ - задняя стенка левого желудочка КДИ - конечно-диастолический индекс левого желудочка КДО - конечно-диастолический объем левого желудочка КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка КЖ - качество жизни КСИ - конечно-систолический индекс левого желудочка КСО – конечно-систолический объем левого желудочка ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие МДА – малоновый диальдегид МЖП - межжелудочковая перегородка МО – минутный объем ОДА –опроно-двигательный аппарат ПЖ – правый желудочек ПОЛ – перекисное окисление липидов СИ – сердечный индекс СН – сердечная недостаточность СОД – супероксиддисмутаза СРБ – С-реактивный белок СрМ – средние молекулы ССС - сердечно-сосудистая система Тvi - общая интегральная скорость наполнения УИ – ударный индекс левого желудочка УО – ударный объем левого желудочка ФВ – фракция выброса левого желудочка ХАБ – хронический активный бруцеллез ХБ – хронический бруцеллез ХНБ – хронический неактивный бруцеллез ∆S степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка IL-1β - интерлейкин-1β IL-4 - интерлейкин-4 TNF-α - фактор некроза опухоли -α α-IFN и γ-IFN - α- и γ-интерфероны ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиография 24 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Зубарева, Е.В. Диастолическая, систолическая функции сердца и синдром эндогенной интоксикации при хроническом бруцеллезе / Е.В. Зубарева, А.А. Шульдяков, А.Д. Трубецков // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.–2007.-№4.С.169-173. 2. Дистолическая функция сердца, эндотоксикоз и воспаление при хроническом бруцеллезе / Е.В. Зубарева ,А.А. Шульдяков, Е.П. Ляпина, А.Д. Трубецков // Успехи современного естествознания .-2008.-№ 5.- С. 100-101. 3. Зубарева, Е.В. Показатели функционального состояния сердечно-сосудистой системы и качество жизни при хронической бруцеллезной инфекции / А.А. Шульдяков, А.Д. Трубецков // Успехи современного естествознания.-2008.№ 5.- С. 101-102. 4. Сравнительная эффективность различных методик КВЧ-терапии больных хроническим бруцеллезом. Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах / С.В. Ермошина, А.В. Анащенко, Е.П. Ляпина, Е.В. Зубарева // Материалы науч.-практ. конф.- Харьков, 2008.-С. 123 – 124. 5. Состояние сердечно-сосудистой системы и качество жизни у больных хронической бруцеллезной инфекцией, оптимизация терапии. Инфекции в практике клинициста. / Е.В. Зубарева, А.Д. Трубецков, А.А. Шульдяков и др. //Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах: Материалы науч.-практ. конф. - Харьков, 2008.- С. 138-139. 6. Клинико-патогенетические особенности бруцеллеза, вызванного B. Abortus/ Е.П. Ляпина, А.А. Шульдяков, А.В. Анащенко, Е.В. Зубарева // Актуальные вопросы инфекционной патологии / Под ред. проф. В.М. Семенова: Материалы междунар. Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008. – С. 97-98. 7. Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма у больных различными формами бруцеллеза / А.А. Решетников, Е.В. Зубарева, А.А. Шульдяков, Е.П. Ляпина // Актуальные вопросы инфекционной патологии /Под ред. проф. В.М. Семенова: Материалы междунар. Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008.-С. 110. 8. Системное воспаление, эндотоксикоз и состояние сердечно-сосудистой системы у больных хроническим бруцеллезом / А.А. Шульдяков, Е.В. 25 Зубарева, Е.П. Ляпина и др. //Актуальные вопросы инфекционной патологии /Под ред. проф. В.М. Семенова: Материалы междунар. Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008.-С. 123. 9. Зубарева, Е.В. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и качество жизни у больных хроническим бруцеллезом / Е.В. Зубарева, А.А. Шульдяков, А.Д. Трубецков // Актуальные вопросы инфекционной патологии /Под ред. проф. В.М. Семенова: Материалы междунар. ЕвроАзиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008.-С. 139. 10. Совершенствование инструментальной диагностики хронического бруцеллеза: Информационное письмо / Сост.: Е.В. Зубарева, Ю.Н. Линькова, А.А. Шульдяков, Е.П. Ляпина и др. – Саратов, 2008. – 6 с. 11.Метаболическая терапия при хроническом бруцеллезе как средство коррекции эндотоксикоза и функциональных нарушений миокарда / Е.В. Зубарева, А.А. Шульдяков, А.Д. Трубецков и др.// Вестник СанктПетербургской государственной мед. академии им. И.И. Мечникова. – 2008. - №3.- С. 93-95. 26 Подписано к печати 28.04. 2009г. Объем печати – 1 печ. л. Тираж 100. Заказ № Отпечатано в типографии по адресу: г. Саратов, ул. , д.
