ÓÄÊ 57.085.23 <928> Äèôôåðåíöèðîâàííûå â íåéðàëüíîì íàïðàâëåíèè ÈÏÑ êëåòêè äîíîðà ñ Ñèíäðîìîì Äàóíà êàê ìîäåëü áîëåçíè Àëüöãåéìåðà in vitro 1 2 2 À.Ñ. Àðòþõîâ , È.À. Ìó÷êàåâà , Ý.Á. Äàøèíèìàåâ 1 alexanderartyuhov@gmail.com Ìîñêîâñêèé ôèçèêî-òåõíè÷åñêèé èíñòèòóò (ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò), 2 Èíñòèòóò áèîëîãèè ðàçâèòèÿ èì. Í.Ê. Êîëüöîâà ÐÀÍ Ñèíäðîì Äàóíà (ÑÄ) ÿâëÿåòñÿ ãåíîìíîé ïàòîëîãèåé, ïðè êîòîðîé ÷àùå âñåãî êàðèîòèï ñîäåðæèò 47 õðîìîñîì, çà ñ÷åò íàëè÷èÿ ëèøíåé 21-é õðîìîñîìû. Îäíà èç ôîðì ïàòîëîãèé äàííîãî ñèíäðîìà âûñîêàÿ âåðîÿòíîñòü ðàçâèòèÿ ñ âîçðàñòîì ñèìïòîìîâ ïðîãðåññèðóþùåãî óìñòâåííîãî ñëàáîóìèÿ, ñõîæåãî ñ áîëåçíüþ Àëüöãåéìåðà. Ðÿä èññëåäîâàòåëåé ñâÿçûâàþò äàííûé ôàêò ñ òåì, ÷òî èìåííî â 21-é õðîìîñîìå íàõîäèòñÿ ãåí ïðåäøåñòâåííèêà àìèëîèäà (APP), ÷üÿ ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ â èòîãå ìîæåò ïðèâåñòè ê íàðóøåíèþ ìåòàáîëèòè÷åñêèõ ïóòåé àìèëîèäà è ïîÿâëåíèþ ïàòîëîãèé ãîëîâíîãî ìîçãà ñõîæèõ ñ áîëåçíüþ Àëüöãåéìåðà [1, 2, 3]. Ïîëíàÿ ðàñøèôðîâêà âñåõ ìåõàíèçìîâ íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ ïðè ÑÄ (ñ âîçìîæíîé âçàèìîñâÿçüþ ñ áîëåçíüþ Àëüöãåéìåðà) äî ñèõ ïîð íå ïðîâåäåíà. Îäíîé èç ïðîáëåì íà ïóòè èçó÷åíèÿ äàííûõ ïàòîëîãèé, ÿâëÿåòñÿ îòñóòñòâèå êîððåêòíûõ ìîäåëåé äàííîãî çàáîëåâàíèé in vitro, íà óðîâíå êëåòî÷íûõ êóëüòóð. Ïðè ïîìîùè ëåíòèâèðóñíîé òðàíñôåêöèè ãåíîâ Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc â êëåòêè àìíèîòè÷åñêîé æèäêîñòè âçÿòûõ îò äîíîðà ñ ÑÄ, íàìè áûëè ïîëó÷åíû èíäóöèðîâàííûå ïëþðèïîòåíòíûå ñòâîëîâûå (ÈÏÑ) êëåòêè. Ïðè ïîìîùè ðàçëè÷íûõ ìåòîäîâ (èììóíîöèòîõèìèÿ, öèòîãåíåòèêè, ÎÒ-ÏÖÐ è äð.) ïîäòâåðæäåí ïëþðèïîòåíòíûé ñòàòóñ âûÿâëåííîé êóëüòóðû êëåòîê. Äàëåå, ïðè ïîìîùè ìåòîäà íàïðàâëåííîé äèôôåðåíöèðîâêè ïîëó÷åíû êóëüòóðû íåéðàëüíûõ êëåòîê äîíîðîâ ñ ÑÄ, ñïîñîáíûå ê òåðìèíàëüíîé äèôôåðåíöèðîâêå â íåéðîíû è ãëèþ. Ìåòîäîì ÏÖÐ â ðåàëüíîì âðåìåíè ìû ïîêàçàëè óâåëè÷åííóþ ýêñïðåññèþ ãåíà ÀÐÐ â èññëåäóåìûõ êëåòêàõ, ïî ñðàâíåíèþ ñ íåéðàëüíûìè êëåòêàìè îò çäîðîâûõ äîíîðîâ. Òàêæå ìû ïðîíàáëþäàëè ïàòîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ â íåéðîíàõ, ïîëó÷åííûõ èç êëåòîê ñ ÑÄ, âûðàæàþùèåñÿ â íàêîïëåíèè âíóòðèêëåòî÷íûõ ãðàíóë èçîôîðìû áåòà-àìèëîèäà bA-42. Äàííàÿ ïàòîëîãè÷åñêàÿ èçîôîðìà áåëêà áåòà-Àìèëîèäà ïðåäðàñïîëîæåíà ê ôîðìèðîâàíèþ íåðàñòâîðèìûõ ôèáðèëëÿðíûõ áëÿøåê, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ îñíîâíûì ìàðêåðîì ïðè áîëåçíè Àëüöãåéìåðà [4]. Äàííûé ôàêò, ïî íàøåìó ìíåíèþ, ìîæåò ñâèäåòåëüñòâîâàòü â ïîëüçó òîãî, ÷òî íåéðàëüíûå êëåòêè äîíîðîâ ñ ÑÄ ìîãóò ñëóæèòü õîðîøåé êëåòî÷íîé ìîäåëüþ ðàííèõ ýòàïîâ áîëåçíè Àëüöãåéìåðà â óñëîâèÿõ in vitro. Òàêèì îáðàçîì, ÈÏÑ êëåòêè, ïîëó÷åííûå îò ïàöèåíòîâ ñ Ñèíäðîìîì Äàóíà, ìîãóò ñëóæèòü â êà÷åñòâå îñíîâû äëÿ òåñò-ñèñòåì ñêðèíèíãà íîâûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, íàïðàâëåííûõ íà èíãèáèðîâàíèå ïðîöåññà îáðàçîâàíèÿ áåòà-àìèëîèäíûõ áëÿøåê, äëÿ ëå÷åíèÿ áîëåçíè Àëüöãåéìåðà. Ëèòåðàòóðà 1 1. Lemere C.A., Blusztajn J.K., Yamaguchi H., Wisniewski T., Saido T.C., Selkoe Sequence of deposition of heterogeneous amyloid beta-peptides and APO E in Down syndrome: implications for initial events in amyloid plaque formation // Neurobiol Dis. 1996. V. 3. P. 1632 Feb. D.J. 2. Lalowski M., Golabek A., Lemere C.A., Selkoe D.J., Wisniewski H.M., Beavis The ¾nonamyloidogenic¿ p3 fragment (amyloid beta17-42) is a major constituent of Down's syndrome cerebellar preamyloid // J. Biol. Chem. 1996, Dec 27. V. 271. P. 33623-33631. R.C., Frangione B., Wisniewski T. 2 3. Webb R.L., Murphy M.P. β -Secretases, Alzheimer's Disease, and Down Syndrome // Curr. Gerontol. Geriatr. Res. V. 2012. 4. Jarrett J.T., Berger E.P., Lansbury P.T.Jr. The carboxy terminus of the beta amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease // Biochemistry. 1993, May 11. V. 32. P. 46934697.