высокоточное оружие иммунной системы

реклама
Антитела – высокоточное
оружие иммунной системы
А.П.Топтыгина
Кафедра иммунологии
Биологического факультета
МГУ
29.10.2014
Основоположник гуморальной теории
иммунитета Паул Эрлих (1854-1915),
Нобелевский лауреат 1908 г
Плазматические клетки
Astrid Fagreus, 1948
ХАРАКТЕРИСТИКА В-КЛЕТОК
• Имеют морфологию малых лимфоцитов
• Распознают свободный (растворимый или связанный с
мембраной) антиген
• Антигенраспознающий рецептор – Ig
• Главный маркер – CD19
• Содержание в крови (от числа мононуклеаров) – 5-18%
• Содержание в лимфоузлах 30-40%, в селезенке – 40-50%
• Срок жизни – недели - месяцы.
Схема
строения
Figure
1-17 антител
Основные
Figure классы
4-18 антител
Схема строения IgG
Figure 3-1антител
part 1 of 3
Строение секреторного IgA2
Полипептидные
цепи
Углеводные
группы SC
Полипептидные
цепи
Углеводные
группы
альфа-цепей
Углеводные группы
альфа-цепей
J-цепь с углеводной
группой
Строение секркторного IgA
антитела (IgA1)
Строение IgM антител
Пространственная организация
молекулы IgM
Антигенраспознающие
участки антител
Антигенраспознающие
Figure
3-8
участки антител
Основные ветви гемопоэза, обеспечивающие
функционирование врожденного и
адаптивного иммунитета
Крoветв.
ств.кл.
Миелопоэз
Лимфопоэз
Обеспечивает в основном
врожденный иммунитет
Бф
ТК
Эф
Нф
Мф
Мон
ДК
Обеспечивает в основном
адаптивный иммунитет
NK
B
B1
T
B2
αβ
γδ
CD8+
CD4+
Лимфопоэз у птиц
Сумка
Фабриция
Клоака
СХЕМА РАЗВИТИЯ В-КЛЕТОК
ПрепроВ
ПроВ
Перестройка
DJ VH- генов
ПреВI
Большие
ПреВII
Перестройка
VDG VH- генов
Pre-BCR-селекция
Малые
ПреВII
Перестройка
VL-генов
Незрелые
В
(IgM+)
Зрел.B
(IgM+
IgD+)
Структура локусов IG человека,
кодирующих тяжелые и легкие цепи
иммуноглобулинов
Схема локуса IGHV человека. Xромосома 14q – 967 тыс. пар оснований
L Vн1 L Vн2 L Vн3
L Vн121 L Vн122 L Vн123
Dн1-27
Jн1-6
Cα
Cхема локуса IGKV человека. Хромосома 2p
L Vκ1
L VK3
L VK5
L Vλ1
L Vλ3
L Vλ5 γ6 V
L Vκ38
L Vκ39
L Vκ40
Jκ1-5
Cκ1
Cхема локуса IGLV человека. Хромосома 22q
L Vλ69 L Vλ70
L Vλ71
Jλ1
Cλ1
Jλ2
Cλ2
Jλ3
Cλ3
СХЕМА ПЕРЕСТРОЙКИ (РЕАРАНЖИРОВКИ)
РЕЦЕПТОРНЫХ V-ГЕНОВ
(НА ПРИМЕРЕ ГЕНА IGKV), ЕГО
ТРАНСКРИПЦИИ И ТРАНСЛЯЦИИ
Локус IGKV человека в зародышевой (неперестроенной) конфигурации
L Vκ1
L VK2
L VK3
L Vκ38
L Vκ39
L Vκ40
Jκ1-5
ДНК
Перестройка
(реаранжировка)
Перестроенный ген IGKV
Сκ-ген
ДНК
L Vκ3 Jκ2
Транскрипция
Сплайсинг
Трансляция
Белок
Сβ2
κ-цепь Ig семейства Vκ3
Cκ1
Образование
Figure
4-6
эксцизионных колец
От зародышевой конфигурации
Figure
4-2 молекулы Ig
ДНК до
белковой
Схема строения В-клеточного
рецептора (BCR) и его корецепторов
VL
VH
VL
CL
CL
CH1
VH
CH1
CH2
CH3
CH4
CH2
CH3
CH4
Редактирование иммуноглобулиновых
рецепторов
Переключение синтеза
иммуноглобулинов с мембранного на
секреторный тип (на примере µ-цепи)
Локус IGM человека
L
Vµ
Cµ1
Cµ2
Cµ3
Cµ4
S
pAs
M
pAm
ДНК
Транскрипция
Процессинг РНК
Процессированная
РНК
ААА
ААА
Трансляция
Белок
V
C
C
C
µ-цепь секретируемого IgM
C
V
C
C
C
C
µ-цепь мембранного IgM
Мембрана
Вторичные лимфоидные
органы
Фолликул
Зародышевый центр
Красная пульпа
Т-зона
Артерия
Краевой синус
Мозговой синус
Маргинальная зона
Вторичные лимфоидные
органы
Фолликул
Зародышевый центр
Красная пульпа
Т-зона
Артерия
Краевой синус
Маргинальная зона
Субпопуляции CD4+
Т-клеток
Th1
Мф
Th2
Эо
Th17
Нф
ДК
Treg
?
Tfh
Т-лф
В-лф
Защита от
внутриклеточных
патогенов
Клеточные
аутоиммунные
процессы
Защита от
макропаразитов
Аллергия
Защита от
внеклеточных
патогенов
Гуморальные
аутоиммунные
процессы
Защита от
аутоагрессии
Иммунодефицит
Защита от
внеклеточных
патогенов
Иммунодефицит,
Первичное распознавание
Мф
DC
CD80 pMHCII
CD86
CR FcR
CD40-CD40L
ICOS-ICOSL
BCR
CD28 TCR
CD28 TCR CD28
CD28
naïve
naïve
Th
B
В-лимфоциты трансмигрируют в
краевой синус за антигеном
S1P1
Ebi2
Трансмуральные макрофаги в
краевом синусе
Первый Т-В контакт
B
Первичный иммунный
ответ
CXCL13
CXCL13
PD-1
CXCR5
Tfh
IL21R
GC
B
PD-1L
SLAM
SLAM
OX40
OX40L
ICOS
ICOSL
TCR
pMHCII
CD40L
CD40
SLAM
B
IL21R
SLAM
IL21
PC
Первый Т-В контакт
IgM
PC
B
Первый Т-В контакт
B
Организация
лимфоидного фолликула
FT FB
FDC
FDC
CXCL13
R4
CXC
CXC
R5
FDC
CXCL12
Мф
SC
SC
SC
Организация
зародышевого центра
GCT
FDC
FDC
CXCL13
R4
CXC
CXC
R5
FDC
Мф
CXCL12
SC
SC
GCB
GCB
SC
Организация
зародышевого центра
GCT
FDC
LZ
FDC
CXCL13
Т-опосредованная селекция,
Дифференциация, апоптоз
R4
CXC
CXC
R5
FDC
Мф
CXCL12
SC
SC
GCB
GCB
SC
GCB
GCB
DZ
Пролиферация, соматические
мутации, переключение изотипов,
апоптоз
Организация
зародышевого центра
GCT
FDC
LZ
FDC
CXCL13
Т-опосредованная селекция,
Дифференциация, апоптоз
R4
CXC
CXC
R5
FDC
Мф
CXCL12
SC
SC
GCB
GCB
GCB
SC
GCB
DZ
Пролиферация, соматические
мутации, переключение изотипов,
апоптоз
Строение зародышевого
центра
Фолликулярная
дендритная клетка
Молекулярные основы
переключения изотипов
VDJ
Sµ
Cµ
Cµ
Cδ
Sγ3
Cγ3
Sγ1 Cγ1
Sα
Cα
Исходное
состояние.
Синтез IgM и
IgD
Cδ
activation-induced cytidin deaminase (AID)
превращает дезоксицитидин в дезоксиуридин
Cγ3
VDJ
Sγ1
Cγ1
Sα
Cα
Переключение
изотипа.
Формирование петли
перед геном Сγ3 (в
sµ sγ3
VDJ
SµSγ3
Cγ3
Sγ1
Cγ1
Sα
Cα
данном примере)
После удаления
петли происходит
переключение
изотипа и синтез
IgG3
Переключение изотипов
Усиление частоты соматических
мутаций затрагивает
преимущественно V-область генов Ig
Частота мутаций, %
Номер нуклеотидов
Промотор
С-область
Организация
зародышевого центра
GCT
FDC
LZ
FDC
CXCL13
Т-опосредованная селекция,
Дифференциация, апоптоз
R4
CXC
CXC
R5
FDC
Мф
CXCL12
SC
SC
GCB
GCB
GCB
GCB
SC
GCB
GCB
GCB
GCB
DZ
Пролиферация, соматические
мутации, переключение изотипов,
апоптоз
Селекция
высокоаффинных BCR
GC
Tfh
Bm
GC
В
FDC
CD40L
CR FcR
B
GC
Tfh
CD40
GC
В
Long-lived PC
BCR
BCR
GC
B
GC
Tfh
GC
В
DZ
Когнитивные В-клетки
отбирают антиген у FDC
Перемещение клеток в
зародышевом центре
FB
GCT
FB
FDC
LZ
FDC
GCB
GCB
FDC
Т-опосредованная селекция,
Дифференциация, апоптоз
GCT
GCB
GCB
R4
GCT
GCT GCB
CXC
CXC
R5
CXCL13
PC
Bm
CXCL12
GCB
GCB
GCB
GCB
SC
GCB
GCB
Мф
GCB
GCB
GCB
GCB
SC
SC
GCB
GCB
DZ
Bm
Пролиферация, соматические
мутации, переключение изотипов,
апоптоз
Миграционные треки
В-лимфоцитов зародышевого
центра
Вторичный иммунный
ответ
CD27
mem
В
mem
В
mem
В
mem
В
PC Long-lived
mem
Tfh
mem
Tfh
mem
Tfh
mem
Tfh
CD57
Основные механизмы реализации
действия антител
2. Опсонизация,
стимулирующая фагоцитоз
1. Нейтрализация
микроба
токсина
3. Опсонизация, стимулирующая
антителозависимую
клеточную цитотоксичность
4. Комплементзависимый цитолиз
Комплемент
FcγRIII
Сравнительная характеристика
первичного и вторичного гуморального
иммунного ответа
Динамика продукции IgM- и IgGантител при первичном и вторичном
иммунном ответе
Всего
Уровень
антител,
усл.ед/мл
Вторичный
ответ
Первичный
ответ
Всего
Время, сут
1-я иммунизация
2-я иммунизация
Контрольные вопросы по теме
1. Из какого вещества и как устроены молекулы антител?
2. Перечислите основные классы иммуноглобулинов человека, их основные
функции.
3. Что такое антигенный эпитоп? С какими участками молекулы
иммуноглобулина он взаимодействует? Сколько эпитопов может быть у
антигена?
4. Перечислите основные механизмы действия антител.
5. Назовите способы повышения разнообразия В-клеточного рецептора на до
иммунной стадии развития В-лимфоцитов. В чем суть каждого из
способов?
6. Назовите способы повышения разнообразия В-клеточного рецептора в
процессе иммунного ответа. В чем суть каждого из способов?
7. Какие клетки и где осуществляют отбор высоко аффинных В-клеток?
8. Какова роль Т-фолликулярных хелперов в гуморальном иммунном ответе?
9. Назовите характерные признаки первичного гуморального иммунного
ответа.
10. Назовите характерные признаки вторичного гуморального иммунного
ответа.
Благодарю за внимание!
Скачать