Д Т Е Р
реклама
Т Е РА П И Я Органические соли кальция: перспективы использования в клинической практике 1 2 О.А. Громова1,2, И.Ю. Торшин2, И.В. Гоголева1,2, Т.Р. Гришина1,2, Н.В. Керимкулова1,2 Российский сотрудничающий центр Института микроэлементов ЮНЕСКО ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» ефицит кальция является одним из самых распространенных и имеющих серьезные метаболические последствия нутриентных дефицитов. При этом начальные стадии его развития, как правило, диагностируются с опозданием, а мероприятия по коррекции дефицита кальция задерживаются на несколько лет. Ранние симптомы дефицита кальция включают онемение в пальцах рук и ног, судороги и подергивания в мышцах, раздражительность, нарушение когнитивных способностей. Оставаясь без компенсации в течение длительного времени, дефицит кальция приводит к обменным нарушениям, в том числе остеопении, остеопорозу, повышает риск переломов. Дефицит кальция также способствует ускорению развития атеросклероза [1]. Деформированная по минеральному составу диета, характеризующаяся дефицитом кальция, магния, калия, цинка, селена на фоне избыточного потребления натрия (поваренная соль), простых сахаров и насыщенных жиров, стимулирует развитие диабета, ожирения, остеопороза, сердечно–сосудистых, цереброваскулярных и онкологических заболеваний, в то время как данные экспериментальных и клинических исследований показывают, что восполнение дефицита кальция значительно снижает риск развития этих болезней. Эффективность коррекции кальциевого дефицита зависит от множества дополнительных факторов, включая конкретную форму кальция, питьевой и двигательный режимы пациента, наличие вредных привычек. Поэтому грамотно проводимая компенсация дефицита специальными препаратами кальция в рамках комплексной программы профилактики/терапии является важным резервом улучшения здоровья населения. Степень обеспеченности организма кальцием должна определяться с учетом следующих биомедицинских данных: опросников/дневников диеты, балльных шкал клинических признаков дефицита кальция, измерения уровня кальция в плазме крови, результатов денситометрических измерений. К сожалению, в клинической практике опросники и балльные шкалы используются весьма редко. Симптоматика дефицита кальция не вполне специфична и часто принимается за симптомы других заболеваний, в то время как именно опросники и тщательный анализ клинической симптоматики являются основополагающими для ранней диагностики дефицита кальция. На практике гораздо чаще используются измерение уровней кальция в крови и денситометрия, указывающие на уже сформировавшийся и выраженный кальцие- Д № 28, 2012 вый дефицит. Примерно половина общего кальция плазмы крови циркулирует в несвязанной форме (так называемый «ионизированный кальций»), остальной кальций плазмы связан с альбумином и другими сывороточными белками. В норме уровень общего кальция составляет 2,2–2,6 ммоль/л, несвязанного (ионизированного) кальция – 1,1–1,4 ммоль/л. Биологический эффект кальция определяется количеством несвязанного кальция, а не общего кальция, поэтому гипокальциемия диагностируется именно при понижении уровней несвязанного кальция ниже нормы. Гипокальциемия может быть связана с нарушениями паращитовидной функции, недостатком витамина D в рационе питания, отсутствием достаточного ультрафиолетового облучения или нарушениями функции почек. Низкий уровень витамина D в организме может привести к отсутствию поглощения кальция и вторичному гиперпаратиреозу (гипокальциемия и повышенный уровень паратгормона) [2]. Физиологические эффекты воздействия гипокальциемии на организм человека обусловлены нарушениями фундаментальных кальций–зависимых процессов внутри клетки. Ион кальция (Са2+) играет ключевую роль в физиологии клетки и всего организма. Кальций в форме гидроксиапатита является основным строительным материалом кости. Существует более 2000 Са2+–зависимых ферментов (наиболее известный пример – ферменты гемостаза), активность которых в условиях дефицита кальция будет значительно снижена. В сложнейших каскадах внутриклеточной передачи сигналов кальций выступает важнейшей сигнальной молекулой (так называемым «вторичным мессенджером»). Внутри клеток имеются специальные компартменты – хранилища кальция, которые высвобождают его при передаче внутриклеточного сигнала, мышечном сокращении и других кальций–зависимых процессах. В состоянии покоя, при отсутствии сигнала внутриклеточная концентрация ионизированного кальция составляет ~100 нм, а в процессе прохождения сигнала, сокращения мышечных волокон и т.д. увеличивается в 10– 100 раз. Эти внутриклеточные хранилища кальция необходимы для осуществления процессов сокращения всех типов мышечных клеток, секреции нейромедиаторов, поддержания разности потенциалов на мембранах нейронов. При дефиците кальция активность всех этих процессов будет нарушаться, что обусловливает необходимость восполнения депо кальция за счет продуктов питания и специальных кальциевых препаратов. Общеизвестно, что молочные продукты (молоко, сыр) – РМЖ 1407 Т Е РА П И Я значительный источник кальция. Хорошими источниками кальция являются также морские водоросли (ламинария), миндаль, лесной орех, кунжут, фисташки, фасоль, инжир, бамия, брюква, брокколи [3]. Казалось бы, что компенсация недостаточности кальция наиболее просто и эффективно осуществляется именно за счет приема тех или иных видов пищи. Однако подобного рода убеждение не является научно обоснованным. Прежде всего следует отметить, что существуют установленные в результате многочисленных клинических и фармакокинетических исследований суточные потребности в эссенциальных микронутриентах. При поступлении кальция в организм в количестве ниже установленной суточной потребности (800–1500 мг кальция/сут.) рано или поздно возникнет дефицит кальция. Восполнение этой суточной потребности в кальции продуктами питания имеет ряд существенных особенностей, которые сторонниками догматов вроде «кальция хватает в обычной пище» полностью игнорируются, намеренно или нет. Во–первых, один и тот же продукт (например, молоко) в зависимости от производителя может содержать количество кальция, различающееся в 1,5–2 раза, что не позволяет гарантировать, что при употреблении конкретного продукта пациент получит весь необходимый ему кальций. Во–вторых, даже продукты–концентраторы кальция содержат миллиграммы данного макроэлемента, что делает необходимым потребление значительного количества этих продуктов ежедневно: например, в 100 г молока содержится в среднем 100 мг кальция, в 100 г творога – 95 мг, в 100 г сметаны – 90 мг. Поэтому для восполнения суточной потребности в кальции (скажем, 1000 мг/сут.) каждый день необходимо выпивать 1 л молока, съедать 1 кг творога или 1100 г сметаны. Далеко не каждый человек сможет иметь такой режим питания, даже при условии полного здоровья. В–третьих, пищевые продукты содержат тысячи других веществ помимо эссенциальных нутриентов, и эти вещества могут оказывать различные, зачастую весьма нежелательные эффекты на организм. Например, в твердом швейцарском сыре может быть до 600 мг кальция на 100 г продукта, так что достаточно съедать 150 г сыра в сутки. Однако это количество твердого сыра содержит до 80 г насыщенных жиров, и такого рода «кальциевая» диета будет способствовать усиленному развитию атеросклероза. Некоторые люди имеют аллергию на молочные продукты, у многих наблюдается непереносимость лактозы, что не позволяет употреблять неферментированные молочные продукты в количествах, достаточных для обеспечения организма кальцием [4]. При употреблении растительной кальций–содержащей пищи всасывание кальция из желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) может уменьшаться при одновременном приеме продуктов, содержащих щавелевую и фитиновую кислоты (например, шпинат или ревень) из–за образования нерастворимых кальций–оксалатных и кальций–фитатных комплексов. Поэтому зачастую гораздо более практичным, безопасным и экономически более выгодным будет употребление специальных препаратов кальция с целью компенсации пищевого дефицита этого макроэлемента. Рекомендуемая суточная доза кальция состав- 1408 ляет ~1000 мг/сут. для взрослых, и такое количество вполне могут содержать 1–2 таблетки. Прием той или иной формы кальция часто сопровождается добавками витамина D3, потому что его активные формы включают экспрессию генов, кодирующих ответственные за усвоение кальция белки [5]. Прием препаратов кальция безопасен, ведь острое отравление им возможно только в том случае, когда соединения кальция вводятся внутривенно. Например, пероральная средняя летальная доза (LD50) в эксперименте составила 6,45 г/кг карбоната кальция [6] и 1,4 г/кг хлорида кальция [7] – это дозировки, превышающие суточную потребность в кальции в десятки раз. Существенной проблемой компенсации диетарного дефицита кальция является выбор наиболее приемлемой фармакологической субстанции и фармацевтической формы кальция. Для принятия решения о выборе наиболее подходящего для конкретного пациента препарата кальция врачу необходима информация о фармакокинетике и фармакодинамике различных фармакологических субстанций кальция. В настоящей работе проанализирована доказательная база по использованию неорганических (карбонат, фосфат) и органических солей кальция (цитрат кальция, глюконат кальция, лактат кальция и др.); сформулированы современные принципы коррекции дефицита кальция. Карбонат кальция является наиболее распространенной и одной из самых дешевых форм кальция. Он широко используется в медицине в качестве пищевой добавки кальция или антацида [8], содержит 40% элементарного кальция. Наилучшее усвоение этой формы кальция происходит при совместном приеме с пищей, причем оно в значительной степени зависит от кислотности желудка (лучшее усвоение наблюдается при более низких рН [8]). Ведь карбонат кальция нерастворим в воде, и его усвоение в организме происходит исключительно за счет взаимодействия с хлороводородной кислотой желудочного сока: CaCO3 + 2HCl → CaCl2 + CO2↑+ H2O При поступлении карбоната кальция внутрь в составе твердых лекарственных форм (таблетки, драже, капсулы), а также в форме порошков данная реакция, проходящая с образованием углекислого газа, происходит в желудке. При этом расходуется часть соляной кислоты желудочного сока, необходимого для переваривания пищи. При приеме карбоната кальция в количестве 1000 мг (типичная дозировка таблеток карбоната кальция) образуется углекислый газ в количестве 0,01 моль (что соответствует приблизительно 220 мл). Такой объем углекислого газа в желудке будет вызывать чувство распирания, желудочно–кишечный дискомфорт и отрыжку углекислым газом. При наличии в желудке эрозивных повреждений растягивание слизистой желудка вследствие накопления углекислого газа крайне нежелательно. При белковом питании упоминаемый выше антацидный эффект карбоната кальция приводит к задержке пищевого транзита в желудке. У пациентов с нормальной и тем более с повышенной кислотностью желудочного сока карбонат кальция может способствовать восполнению дефицита кальция. Двойное РМЖ № 28, 2012 Т Е РА П И Я слепое рандомизированное контролируемое исследование карбоната кальция в течение 24 мес. показало эффективность его использования для восполнения потребности в кальции у 257 здоровых подростков 12–15 лет. Участники были случайным образом распределены на 4 группы и получали жевательные таблетки карбоната кальция, обеспечивавшие их элементарным кальцием (63 мг/сут., 354 мг/сут., 660 мг/сут., 966 мг/сут.). Содержание минеральных веществ и минеральная плотность кости (МПК) всего тела и поясничного отдела позвоночника значительно увеличились при применении всех доз препарата (р<0,05). Прием кальция более 230 мг/сут. в течение двух лет может улучшить накопление минерала в кости [9]. Антацидный эффект карбоната кальция способствует снижению местного противоракового иммунитета и служит фактором канкрофилии. Так, в экспериментальном исследовании животные были подвергнуты частичной резекции желудка, что является значительным фактором риска спонтанного развития рака желудка, и затем рандомизированы на прием хлорида натрия или карбоната кальция. В группе принимавших хлорид натрия рак развился у 3 из 18 животных (17%), а в группе принимавших карбонат кальция – у 11 из 18 (61%, р<0,01). Дальнейшие исследования показали, что основной причиной малигнизации являлся именно карбонат анион, а не катион кальция: прием животными гидрокарбоната натрия приводил к малигнизации у 13 из 24 животных (54%, р<0,01) [10]. Крупномасштабное рандомизированное исследование, проведенное в рамках проекта «Инициатива: женское здоровье» («Women's Health Initiative»), показало, что прием эстрогенов совместно с карбонатом кальция способствует повышению риска развития колоректального рака. Так, при приеме 1000 мг/сут. карбоната кальция совместно с эстрогенами в течение нескольких лет риск образования колоректальных полипов повышался в 1,5 раза (О.Ш. 1,50, 95% ДИ 0,96–2,33), в то время как прием только карбоната кальция снижал риск на 29% (О.Ш. 0,71, 95% ДИ 0,46–1,09, р=0,018) [11]. Эффективность использования карбоната кальция в клинической практике зависит от вышеуказанных особенностей данного соединения и уровня потребления кальция конкретным пациентом. При его низком диетарном потреблении карбонат кальция может быть малоэффективным и не восполнять потребность в кальции. Например, в рандомизированном исследовании 125 беременных с низким потреблением кальция (в среднем 350 мг кальция/сут.) участницы получали карбонат кальция (1500 мг/сут.) либо плацебо от 20–й нед. беременности до родов. Отмечался парадоксальный эффект: получавшие добавку кальция в виде карбоната имели значительно более низкое содержание костного минерала (BMC), площадь поверхности кости, минеральную плотность костной ткани в течение 12 мес. лактации (среднее ±SE разница: BMC=–10,7±3,7%, p=0,005; BA=–3,8±1,9%, p=0,05; BMD=–6,9±2,6%, p=0,01) [12]. Таким образом, у беременных женщин с низким потреблением кальция карбонат кальция часто неэффективен для профилактики остеопении. Поэтому, несмотря на дешевизну карбоната кальция, потребность в более безопасных и эффективных фармацевтических субстанциях для компенсации дефицита кальция остается высокой. № 28, 2012 Фосфат кальция (микрокристаллический гидроксиапатит) является одной из нескольких форм кальция, которые используются как пищевая добавка, содержит около 40% элементарного кальция. Трикальций фосфат также применяется в качестве пищевой добавки [13], содержится в коровьем молоке. Свойства фосфатов кальция как пищевой добавки недостаточно хорошо изучены, и, принимая во внимание низкую растворимость фосфата, его использование в качестве субстанции для восполнения потребности в кальции не рекомендуется [14]. Цитрат кальция является исключительной по своей эффективности и безопасности формой кальция. Во– первых, кальций из цитрата кальция усваивается вне зависимости от приема пищи и кислотности желудочного сока. Во–вторых, цитрат анион сам по себе представляет значительную питательную ценность, так как цитрат принимает участие в центральном энергетическом цикле каждой клетки – цикле Кребса. В–третьих, химические свойства цитрата кальция делают его особенно полезным источником кальция для людей с гипохлоридией (в том числе пожилых пациентов и пациентов, употребляющих лекарства, которые снижают секрецию желудочного сока). В–четвертых, цитрат кальция хорошо растворяется в воде и является формой кальция, которая не увеличивает риск образования камней в почках. Основным фактором, который может препятствовать выбору цитрата кальция в качестве предпочтительного источника кальция, является несколько более высокая стоимость этого препарата по сравнению с другими источниками [15]. Цитрат кальция является препаратом выбора для пациентов с ахлоргидрией и принимающих блокаторы гистаминовых рецепторов 2–го типа или ингибиторы протонных помп [16]. Напомним, что пониженная кислотность часто встречается в пожилом возрасте, когда потребность в профилактике остеопороза максимальна. Цитрат кальция содержит 21% элементарного кальция, т.е. 1000 мг цитрата кальция обеспечит 210 мг элементарного кальция. В отличие от карбоната кальция, который нейтрализует соляную кислоту желудочного сока с образованием углекислого газа, цитрат кальция не взаимодействует с соляной кислотой желудка и не вызывает чувство распирания и вздутия желудка, а также отрыжки. Более высокая усвояемость кальция из цитрата кальция по сравнению с усвоением кальция из карбоната кальция отмечается у пациентов после операции шунтирования желудка – в послеоперационный период цитрат кальция увеличивает почти в 2 раза биодоступность кальция по сравнению с карбонатом кальция [17]. Метаанализ 15 клинических исследований, в которых проводилось сравнение биодоступности карбоната кальция с биодоступностью цитрата кальция, суммарно включал 184 пациента и показал преимущество использования цитрата кальция. В соответствии с результатами этого метаанализа [18], по выборке пациентов абсорбция кальция из цитрата кальция была достоверно выше, чем из карбоната кальция: на 20% – в среднем по выборке, на 24% – среди исследований в категории доказательности А, на 27% – при приеме на пустой желудок и на 22% – при приеме во время еды. Таким образом, метаанализ исследований показал, что цитрат кальция усваивается достоверно лучше, чем карбонат кальция, примерно на 20–27% [18]. РМЖ 1409 Т Е РА П И Я К другим органическим формам кальция относятся лактат и глюконат кальция, которые встречаются в продуктах питания, например, лактат кальция – компонент вызревших сыров. Лактат кальция может усваиваться при различных значениях рН, эту форму кальция можно принимать отдельно от пищи; его добавляют в жевательную резинку без сахара, что способствует реминерализации эмали зубов [19]. Лактат кальция является естественным продуктом метаболизма микробиоты, вовлеченным в пищевую цепь позитивной флоры кишечника, поэтому восполнение суточной потребности в кальции в форме лактата кальция будет приводить к полноценному усвоению и кальция, и лактата. Лактат кальция успешнее нивелировал негативные эффекты воздействия эстроген–содержащих препаратов на МПК. Так, участницы исследования (женщины в постменопаузе и пациентки, подвергшиеся овариэктомии) получали монотерапию эстрогенами в течение 2 лет и имели подтвержденную гипокальциемию. Несмотря на терапию эстрогенами, у всех пациенток наблюдалось достоверное проградиентное падение МПК. Затем пациентки были рандомизированы на прием сравнительно низких доз лактата кальция (600–800 мг/сут.) в сочетании с эстрогенами или только эстрогенов в течение еще 2 лет. Изменения в МПК поясничного отдела позвоночника до и после приема лактата кальция измеряли с помощью рентгеновской абсорбциометрии. МПК поясничного отдела позвоночника у женщин на монотерапии эстрогенами продолжала снижаться (на –0,4% в течение 2 лет). Напротив, у женщин, принимавших эстрогены в сочетании с лактатом кальция, МПК возросла на 2,8% (p = 0,003) [20]. Таким образом, имеющиеся данные фундаментальных исследований и доказательной медицины показали ряд отчетливых преимуществ использования лактата, глюконата и цитрата кальция. Внедрение препаратов на основе вышеперечисленных органических солей соответствует основному принципу клинической фармакологии – максимальной эффективности при максимальной безопасности употребления препарата. Таким препаратом кальция является Кальций Сандоз® Форте. Кальций Сандоз® Форте (рег. уд. ЛП–000343) содержит 3 соли кальция: кальция лактат, кальция глюконат и кальция карбонат. Препарат выпускается в форме шипучих таблеток. В 1 таблетке содержится эквимолярная смесь кальция лактата и кальция глюконата в количестве 1132 мг, кальция карбоната – 875 мг (суммарно 500 мг элементарного кальция) и лимонной кислоты. Следует подчеркнуть, что таблетки препарата используются для приготовления раствора для питья, который и употребляет пациент. Во время приготовления водного раствора происходит полное (100%) необратимое химическое взаимодействие карбоната кальция с лимонной кислотой с образованием цитрата кальция и улетучиванием из получаемого раствора образующегося при реакции углекислого газа: того, что углекислый газ удаляется из раствора практически полностью, данная реакция протекает необратимо и весь карбонат кальция переходит в органический цитрат кальция. Лимонная кислота входит в состав 1 таблетки препарата в количестве 1662 мг, что достаточно для полного растворения карбоната кальция: в соответствии с приведенным выше уравнением реакции, для растворения 875 мг карбоната кальция достаточно около 1200 мг лимонной кислоты в виде моногидрата. При растворении таблетки препарата Кальция Сандоз® Форте в воде в полученном растворе оказываются катионы кальция в окружении анионов органических кислот (лактата, глюконата и цитрата), которые стабилизируют ионы кальция в растворе и обеспечивают высокую биодоступность ионизированной формы кальция. Экспериментальные исследования показали сравнимую биоусвояемость этих солей кальция (табл. 1). Свойства смеси солей в основе препарата Кальций Сандоз® Форте были изучены в экспериментальных и клинических исследованиях. При исследовании всасывания кальция из 4 различных добавок при прохождении через динамическую, управляемую компьютером модель ЖКТ, было установлено, что биодоступность (абсорбция, всасывание) кальция убывала в ряду Са лактат–глюконат > Са лактат > Са цитрат > Са карбонат. Для всех органических солей (лактат–глюконат, лактат, цитрат) биодоступность кальция была одинаковой вне зависимости от приема пищи. Биодоступность кальция из чистого карбоната кальция (т.е. без добавки лимонной кислоты) была значительно выше при потреблении с пищей и значительно ниже при запивании стаканом воды [23]. Всасывание кальция из 6 различных источников (молоко, карбонат, эквимолярная смесь цитрат/малат, фосфат, L– лактат и эквимолярная смесь лактат/глюконат) изучалось в группе, в которую входили 10 женщин в постменопаузе. Всасывание кальция определяли с помощью технологий стабильных изотопов (изотопная метка 44Са). Биоусвояемость (всасывание) кальция из указанных источников кальция во время завтрака колебалась от 25% для трикальций дифосфата до 32% для кальция лактат–глюконата. Без завтрака усвоение кальция было значительно выше (45%) [24]. Следует также рассмотреть устоявшийся стереотип о необходимости совместного приема витамина D и кальция. Часто в состав того или иного препарата кальция входят одновременно и кальций (как правило, карбонат кальция), и витамин D. Цель одновременного приема заключается в том, что витамин D стимулирует повышение экспрессии кальций–транспортирующих ионных каналов в различных типах клеток. Однако осуществление биологи- 3CaCO3 + 2C6H8O7 → Ca3(C6H5O7)2 + 3CO2↑+ 3H2O Эта химическая реакция хорошо известна из общей химии и обусловлена вытеснением более слабой угольной кислоты более сильной лимонной [21]. Вследствие 1410 РМЖ Таблица 1. Биоусвояемость (абсорбция) различных органических форм кальция в течение 2 ч после перорального приема в эксперименте [22] Соединение Лактат Смесь лактат– глюконат Аскорбат Глюконат % кальция на ед. массы 13,0 Абсорбция (%) 29±5 Число животных n=14 12,9 30±6 n=11 9,4 8,9 35±9 28±7 n=10 n=17 № 28, 2012 Т Е РА П И Я ческих эффектов витамина D, обычно использующегося в форме холекальциферола (витамин D3), занимает определенное время: он должен трансформироваться в активные формы в печени и почках, что занимает не менее 2–3 ч. Затем активные формы витамина D (25–гидроксивитамин D, 1,25–дигидроксивитамин D) должны транспортироваться к целевым клеткам и стимулировать процессы экспрессии кальциевых каналов. Данный процесс займет еще 1–2 ч. В то же время пик концентрации кальция в плазме крови при пероральном приеме достигается уже через 1–2 ч, после чего уровни кальция в плазме начинают падать. Очевидно, что за 1–2 ч витамин D3 не успеет проявить свои биологические эффекты, способствующие усвоению кальция. Поэтому с точки зрения фармакокинетики представляется более рациональным не одновременный, а раздельный прием кальция и витамина D. Сначала принимается витамин D (причем желательно в активной форме), а через 3–4 ч – препарат кальция. При таком способе приема влияние витамина D на всасывание кальция будет максимальным. Иначе говоря, прием витамина D за несколько часов до приема препарата кальция как бы подготавливает клетки организма к более полноценному усвоению лактата, глюконата и цитрата кальция. Заключение Коррекция дефицита кальция может быть предпринята с использованием препаратов на основе различных солей кальция. Приводимые в настоящей статье данные фармакологии, экспериментальной и клинической медицины указывают на перспективность использования таких органических солей кальция, как лактат, глюконат и цитрат. Широко применяемый в настоящее время карбонат кальция, несмотря на свою дешевизну и относительную эффективность, противопоказан пациентам с пониженной кислотностью желудка, нежелателен на фоне приема эстрогенсодержащих препаратов и не является лучшим выбором при сопровождении беременности, особенно при недостаточном потреблении кальция из пищи. s Литература 1. Торшин И.Ю., Громова О.А. 25 мгновений молекулярной фармакологии. Иванов: А–Гриф, 2012. 756 с. 2. Murphy E. Williams. Hypocalcemia // Medicine. 2009. Vol. 37 (9). Р. 465–468. 3. USDA National Nutrient Database. http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/search. 4. Ross С.A., Taylor C.L., Yaktine A.L., Del Valle H.B. ed. Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium; Institute of Medicine. 2011. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. ISBN 978–0–309–16394–1. http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=13050. 5. Combs G. The Vitamins. Academic Press. P. 161. ISBN 0–12–183490–5. 6. Lewis R.J. Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials (9 ed.). New York, NY: Van Nostrand Reinhold, 1996. P. 635. ISBN 0–471–37858–5. 7. Toxic and Hazardous Industrial Chemicals Safety Manual. Tokyo, Japan: The International Technical Information Institute. 1988. P. 101. 8. Lieberman H.A., Lachman L., Schwartz J.B. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. New York: Dekker, 1990. P. 153. ISBN 0–8247–8044–2. 9. Yin J., Zhang Q., Liu A., Du W., Wang X., Hu X., Ma G. Calcium supplementation for 2 years improves bone mineral accretion and lean body mass in Chinese adolescents // Asia Pac J Clin Nutr. 2010. Vol. 19 (2). Р. 52–160. Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
