Первичное поражение желудка при Беркиттоподобной лимфоме

Первичное поражение желудка при
Описание двух клинических случаев.
Беркиттоподобной
лимфоме.
Е.А. Барях, Е.Е. Звонков, А.У. Магомедова, С.К. Кравченко, А.М. Кременецкая, Т.Н.
Обухова, И.Б. Капланская, Р.С. Самойлова, В.А. Махиня, В.С. Шавлохов, Б.Б.
Красильникова, Е.К. Егорова, К.И. Данишян.
Гематологический Научный Центр, РАМН, г. Москва
Введение
Первичные лимфатические опухоли составляют около 5 % всех злокачественных
новообразований желудка. Это самые частые, после аденокарциномы, опухоли желудка
[1]. Согласно ВОЗ классификации, в гетерогенном составе лимфатических опухолей
желудка у взрослых доминирует диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома и
значительно реже В-зрелоклеточная лимфоцитома из клеток маргинальной зоны (МАЛТ
лимфома). Остальные лимфатические опухоли в желудке встречаются казуистически
редко, представляя собой значительные трудности в диагностике и лечении. К ним
относится и лимфома Беркитта с первичным поражением желудка [2,3].
В классическом варианте лимфома Беркитта – это клинически крайне агрессивная
В-клеточная лимфосаркома, с характерной морфологической, иммунофенотипической,
цитогенетической характеристикой. Спорадический вариант лимфомы Беркитта, в
подавляющем числе случаев, встречается в детском и подростковом возрасте с
экстранодальным вовлечением органов брюшной полости. Характерны быстрый,
агрессивный рост и большая масса опухоли на момент диагностики, ранняя тенденция к
диссеминации и вовлечению ЦНС. В стандартной ситуации, при получении достаточного
количества материала, не вызывает трудностей обнаружение в цитологических
препаратах
характерных
мономорфных саркомных
клеток с базофильной,
вакуолизированной цитоплазмой, а гистологически макрофагального «звездного неба».
Фенотипически это В-зрелые клетки центра фолликула с крайне высокой
пролиферативной активностью, иногда достигающей 100%. Диагноз становится
окончательным при проведении цитогенетического исследования и обнаружения
«знаковых» транслокаций связанных с перестройкой гена с-myc (t(8;14)(q24;q32), реже
t(2;8)(p12;q24) и t(8;22)(q24;q11)). Несмотря на агрессивное течение, при проведение
адекватной полихимиотерапии большинство больных выздоравливает. Только
хирургическая резекция первичного очага или лучевая терапия, без проведения
полихимиотерапии, малоэффективны [4].
Сложнее ситуация обстоит при «атипичной, беркиттоподобной» морфологической
картине опухоли, когда цитологически и гистологически лимфома Беркитта трудно
отличима от диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы, а проведение качественного
фенотипического и цитогенетического исследования не доступно. Применение в этих
случаях курса полихимиотерапии по схеме СНОР - «золотого стандарта» в лечении
диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы, приводит к «предлечиванию» опухоли и
тяжелым последствиям [5,6].
Следует отметить клинико-диагностические особенности первичного поражения
желудка лимфомой Беркитта. Чаще клинические проявления дебютируют в виде острой
хирургической патологии – желудочного кровотечения, перфорации желудка или
признаков непроходимости [7,8]. При рентгенологическом и эндоскопическом
исследовании выявляется массивное инфильтративно-язвенное опухолевое поражение
желудка, а ургентность ситуации и «традиционный» онкологический подход диктуют
проведение тяжелых, калечащих и нерадикальных оперативных вмешательств.
Полученный в «ургентных» условиях биопсийный материал не подвергается не только
иммунофенотипическому и цитогенетическому анализу, но и в большинстве случаев даже
цитологическому исследованию. В дальнейшем, качество использованного парафина не
позволяет провести адекватное гистохимическое исследование, а часто единственный
удаленный «очаг» опухоли и классический гистологический диагноз «лимфома желудка»
ставят гематолога в тупик.
Малый объем биопсийного материала, получаемый при проведении стандартной
эндоскопической биопсии, также затрудняет диагностику. Необходимое в этих случаях
проведение множественных, иногда повторных биопсий или эндоскопических резекций
слизистой
желудка
для
качественного
цитологического,
гистологического,
фенотипического и кариологического исследования традиционно не применяются.
Описанные ниже два клинических случая в полной мере отражают сложности
диагностики и лечения этой редкой патологии.
Описание клинических случаев
Случай 1. Больная С-o. 27 лет, в экстренном порядке была госпитализирована в
одну из городских больниц г. Москвы с признаками желудочного кровотечения. До
поступления в клинику, в течение шести месяцев получала противоязвенную терапию по
поводу язвы желудка.
При эндоскопическом исследовании выявлено обширное инфильтративно-язвенное
поражение антрального отдела желудка с признаками незначительного продолжающегося
кровотечения. По результатам гистологического исследования биоптатов слизистой
установлен диагноз недифференцированного рака. Больной была выполнена субтотальная
резекция желудка по Бильрот-II с удалением лимфоузлов в области печеночнодвенадцатиперстной связки и по ходу левой желудочной артерии. Макроскопически в
области угла желудка на задней стенке и в антральном отделе на передней стенке два
опухолевых образования размером 6 и 5 см с изъязвлениями в центре. При
гистологическом исследовании установлен диагноз «лимфома желудка». Цитологическое,
иммунофенотипическое и цитогенетическое исследования не проводились.
При поступлении в нашу клинику состояние больной удовлетворительное, дефицит
массы тела (рост 185 см, вес 60 кг). Не выявлено признаков увеличения миндалин,
периферической лимфоаденопатии, гепатоспленомегалии.
В общем анализе крови: признаки умеренной железодефицитной анемии Нb
100г/л, эр.3.8 . 1012 /л, л. 4.5 109 /л, с.24%, лимф.59%, мон.17%, тр.379.109/л, СОЭ 29
мм/час. Биохимический анализ крови в норме, уровень ЛДГ 293 ед./л (норма до 480).
Данные компьютерной томографии грудной и брюшной полости без особенностей. При
ультразвуковом исследовании выявлено незначительное количество жидкости в малом
тазу. Осмотр гинеколога патологии в области малого таза не выявил. При пересмотре
гистологических
препаратов резецированного желудка выявлена диффузная
инфильтрация стенки желудка лимфоидными клетками, в основном небольшого размера
(рис.1). Иммуногистохимически все опухолевые клетки В-клеточной природы (СD 20+,
CD 45 RO-, MB+, CD23-,CD5-, CD10-, cyclin D1-, bcl2-), с высокой пролиферативной
активностью (много РСNA позитивных клеток) (рис.2). Заключительный диагноз
гистолога: МАЛТ лимфома желудка с трансформацией в диффузную В-крупноклеточную
лимфосаркому с высокой пролиферативной активностью.
Больной начата терапия по схеме СНОР-21 (циклофосфан, доксорубицин,
винкристин, преднизолон) амбулаторно. Однако на второй день перерыва, больная
поступила в хирургическое отделение нашей клиники с картиной острого живота. При
осмотре выявлена выраженная болезненность внизу живота с сомнительными
перитонеальными знаками, кровянистые выделения из половых путей. При повторном
ультразвуковом исследовании позади матки многокамерное образование размерами 8х5х7
см с мелкодисперсным содержимым. При экстренной лапароскопии в малом тазу
умеренное количество крови со сгустками, оба яичника увеличены в размерах до 8 см.
При срочном гистологическом исследовании биоптатов яичника – картина
лимфосаркомы. Учитывая массивную опухолевую инфильтрацию яичников с признаками
кровотечения в брюшную полость и угрозу перитонита, больной
двухсторонняя овариоэктомия с дренированием брюшной полости.
выполнена
Проведено цитологическое, гистологическое, фенотипическое и цитогенетическое
исследование ткани яичников. В цитологических препаратах основную массу
представляют лимфоидные клетки небольших размеров с омоложенным хроматином
круглых мономорфных ядер, узкой базофильной цитоплазмой с признаками
вакуолизации, большое число митозов, разрушенных макрофагов (рис.3). В
гистологических препаратах ткань яичников полностью замещена плотной
инфильтрацией мономорфными лимфоидными клетками средних размеров, большое
число макрофагов с характерной картиной «звездного неба» (рис.4). Фенотипически все
лимфоидные клетки - зрелые В-лимфоциты (СD 20+, CD10+, µ-цепь+) с высокой
пролиферативной активностью (Ki 67+ в 100% клеток) (рис.5). При цитогенетическом
исследовании выявлена транслокация (8;14) (q24;q32). Диагноз лимфомы Беркитта стал
очевиден.
Послеоперационный период протекал без осложнений. На третий день после
операции начата полихимиотерапия. Больная получила еще 4 курса интенсивной
полихимиотерапии по программе NHL-BFM-90 (блоки А-С-А-С использованием высоких
доз метотрексата и цитозара, доксорубицина, винкристина, ифосфамида, циклофосфана,
вепезида, преднизолона), предложенной для терапии зрелого В-лимфобластного лейкоза
и лимфомы Беркитта. Получена полная ремиссия заболевания, которая сохраняется до
настоящего времени в течение 14 месяцев.
Случай 2. Больная С-a, 15 лет переведена к нам из другой клиники с
направительным диагнозом: Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома
желудка с вовлечением лимфоузлов брюшной полости, состояние после 4-х курсов
полихимиотерапии по схеме СНОР, прогрессия заболевания.
По данным выписки заболела остро, первые жалобы на выраженные боли в
эпигастрии, рвоту. По результатам гастроскопии у больной выявлено массивное
инфильтративно-язвенное поражение проксимальных отделов желудка, кардии,
дистальных отделов пищевода.
Проведено гистологическое и цитологическое исследование биоптатов опухоли. В
отпечатках гастробиоптата обнаружены небольшие скопления мономорфных клеток с
компактными ядрами и узким ободком цитоплазмы. Дифференциальный диагноз
проводился между лимфомой и недифференцированным раком. В гистологии слизистая
инфильтрирована лимфоидными клетками с разрушением желез и поверхностного
эпителия. Инфильтрат неоднороден: преобладают крупные клетки с узким ободком
цитоплазмы, светлыми ядрами округлой формы, встречаются лимфоидные клетки
средних размеров и значительное количество клеток типа малых лимфоцитов. Проведено
гистохимическое исследование: реакция клеток опухоли отрицательна на
панцитокератин, но положительна на общий лейкоцитарный антиген, СD 79+, СD 20 +,
CD3-, единичные Кi 67 положительные клетки. Выявлено обсеменение Helicobacter
pylori.
Установлен диагноз: МАЛТ лимфома желудка c признаками трансформации в
диффузную В-крупноклеточную лимфосаркому. Больной проведена антихеликобактерная
терапия (де-нол, париет, клацид, амоксиклав, трихопол). Отмечено снижение болевого
синдрома, однако при неоднократных контрольных гастроскопиях выявлена
отрицательная динамика. По данным магнитно-резонансной томографии грудной клетки и
брюшной полости выявлена незначительная спленомегалия (размеры селезенки 5 х 11х 14
см), массивное утолщение стенок желудка, увеличение лимфоузлов брюшной полости и
средостения (рис.6). Обращал внимание повышенный уровень ЛДГ 800 ед./л (норма до
480). Больной проведено 2 курса полихимиотерапии по схеме СНОР-21. Эндоскопической
динамики не получено, отмечен рост ЛДГ до 1267 ед./л. Проведено еще 2 курса СНОР-21,
в динамике затруднение при глотании, неукротимая рвота, повышение температуры тела
до 40С, прогрессирующая слабость и похудание, рост ЛДГ. С клиникой частичной
кишечной непроходимости, на фоне прогрессии опухоли, переведена к нам в клинику.
При поступлении состояние тяжелое, тяжелая опухолевая интоксикация, дисфагия,
неукротимая рвота. При осмотре в эпигастрии пальпируется малоподвижная, болезненная
опухоль диаметром около 10 см. В общем анализе крови: Нb 97 г/л, эр.3.8 . 1012 /л, л. 2.8
109 /л, с.53%, лимф.28%, мон.17%, тр.255.109/л, СОЭ 50 мм/час. В биохимическом анализе
крови повышение уровня ЛДГ до 6095 ед./л.
При гастроскопии выявлена опухолевая инфильтрация и деформация кардиального
отдела желудка, с затрудненной проходимостью для эндоскопа, которая продолжалась до
антрального отдела. В области тела по передней стенке определялась блюдцеобразная
язвенная поверхность размерами 6 х 7 см с налетом фибрина. В гастробиоптате массивная
инфильтрация полиморфными лимфоидными саркомными клетками, много митозов,
выраженная макрофагальная реакция (рис.7). В отпечатках лимфоидные клетки разных
размеров, много крупных саркомных клеток с омоложенным хроматином,
вакуолизированной, базофильной цитоплазмой (рис.8). При иммуногистохимическом
исследовании опухолевые клетки СD 20+, 79а+, CD 10+, bcl6+ с высокой
пролиферативной активностью (Ki67 100%).
Дальнейшая терапия проводилась по протоколу NHL BFM для лимфомы Беркитта
и беркиттоподобной лимфомы. Проведено 4 блока (А-В-А-С), последний с добавлением
ритуксимаба (4 введения по 375 мг/м.кв). На этой терапии удалось получить только
кратковременный эффект, в перерыве быстрый рост опухоли в брюшной полости,
двухсторонний опухолевый плеврит. При цитологическом исследовании плевральной
жидкости выявлены характерные для Беркиттоподобной лимфомы саркомные клетки с
базофилией и вакуолизацией цитоплазмы (рис.9). После проведения цитогенетического
исследования этих клеток выявлена транслокация t(8;14)(q24;q32). Больная погибла от
прогрессии опухоли через 8 месяцев от начала заболевания.
Обсуждение
Таким образом, лимфома Беркитта с первичным поражением желудка - это
сложная и очень «коварная» клиническая задача, ошибка, в решении которой может
стоить жизни. Редкая встречаемость, неспецифическая клиническая картина, различная
степень атипии опухолевых клеток и обычно небольшой объем полученного при
эндоскопическом исследовании материала позволяют лимфоме Беркитта успешно
скрываться под маской недифференцированной аденокарциномы или диффузной Вкрупноклеточной лимфосаркомы. Небольшие размеры и «зрелый вид» опухолевых клеток
в гистологических препаратах ошибочно заставляют думать гистолога о лимфоцитоме
желудка. Поэтому в первом случае ошибочно выполнена заведомо нерадикальная
резекция желудка, а вторая больная получила «традиционную» для лимфосаркомы
полихимиотерапию по схеме СНОР, которая оказалась фатальной. Проведение
качественного иммуногистохимического и цитогенетического исследований, которые
могут помочь правильно решить эту задачу, к сожалению, не доступны большинству
клиник.
Однако ситуация становится небезнадежной при знании некоторых особенностей
«клинического почерка» лимфомы Беркитта, а выполнение ряда диагностических
требований позволяет поставить правильный диагноз даже в отсутствии мощной
лабораторной службы. Прежде всего, обращает внимание молодой возраст больных,
распространенное поражение желудка и быстрый и агрессивный рост опухоли,
связанный с крайне высокой пролиферативной активностью. Все это не характерно для
аденокарциномы желудка. Обычно высокий уровень лактатдегидрогеназы также
заставляет думать о лимфоидном происхождении опухоли. Любая эндоскопическая
биопсия обязательно должна сопровождаться цитологическим исследованием, которое в
течение часа может помочь поставить правильный диагноз. Трудно представить себе
любую другую клиническую ситуацию, кроме лимфомы Беркитта, где цитология может
оказаться более показательной, уместной и необходимой. Уникальная показательность
опухолевых клеток, приведенных в наших цитологических иллюстрациях, не сложна для
диагностики любому врачу. Большое количество митозов, как в цитологических
препаратах, так и в кажущихся «зрелоклеточными» лимфоидных инфильтратах в
гистологических препаратах, должны помочь окончательно исключить медленно
пролиферирующую лимфоцитому желудка (МАЛТ лимфому). Надо заметить, что
последняя практически не встречается у больных моложе 30 лет [9].
Заподозрив диагноз лимфомы Беркитта, оптимально направить больного в
специализированный гематологический стационар для дообследования и проведения
интенсивной полихимиотерапии. Использование последней самостоятельно возможно
только при мощной трансфузионной и антибактериальной поддержке, наличия отделения
гемодиализа и развитой реанимационной службы.
При «беркиттоподобной» морфологии (ситуации, когда цитологически и
гистологически лимфома Беркитта трудноотличима от диффузной крупноклеточной
лимфосаркомы) и невозможности провести гистохимическое и цитогенетическое
исследования, рационально у молодых больных использовать интенсивные программы
полихимиотерапии, избегая риска необратимого «предлечивания» опухоли СНОРподобными курсами.
Литература.
1. Nakamura S., Akazawa K., Yao T., Tsuneyoshi M. Primary gastric lymphoma. Cancer
1995; 76(8): 1313-1323.
2. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of
lymphoid neoplasms: a proposal form the Interhational Lymphoma Study Group. Blood.
1994; 84: 1361-1392.
3. Koch P, Valle F, Berdel W et al. Primary Gastrointestinal Non-Hodgkins Lymphoma: I.
Anatomic and histologic, clinical features, and survival data 371 patients registered in
German Multicenter Study GIT NHL 01\92. J Clin Oncol . 2001; 19: 3861-3883.
4. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., et al. Tumors of Haematopoetic and Lymphoid Tissues.
Lyon: IARCpress; 2001. р.181-184.
5. Braziel R., Arber D., Slovak M., Gulley M., et al. The Burkitt-like lymphomas: a
Southwest Oncology Group study delineating phenotypic, genotypic, and clinical
features. Blood 2001; 97(12): 3713-3720.
6. Bernstein J., Coleman C., Strickler J., et al. Combineted modality therapy for adult with
small noncleaved cell lymphoma (Burkitt and Burkitt-like type). J.Clin.Oncol. 1986; 4:
847-858.
7. Krudy AG., Long JL., Magrath IT., Shawker TH et al. Gastric manifestations of North
American Burkitts lymphoma. Br J Radiol 1983; 56: 697-702.
8. Киселев А.В., Гордина Г.А., Морозова О.В. и др. Вопросы Онкологии 1992; 8: 995999).
9. Isaacson P., Norton A. Extranodal lymphomas. Edinburgh, London, Madrid, Melbourne,
New York and Tokio: Churchill Livingstone – 1994. p 1-67.
10. Работа выполнена при поддержке гранта президента Российской Федерации МК2107.2004.