Поражение кожи при системных заболеваниях
реклама
8 часть Поражение кожи при системных заболеваниях Дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по Фредериксену) Краткий обзор Дибсеталипопротеинемия характеризуется накоплением остатков хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности. Полосатая ладонная ксантома является характерным кожным симптомом этого заболевания. При этом заболевании могут наблюдаться туберозные ксантомы. Лечение включает в себя назначение фибриновых кислот, никотиновой кислоты или терапию статинами. у двух пациентов, гомозиготных по апо-Е2. У одного пациента ксантомы очевидно развились вследствие тяжелого ручного физического труда.18 Лабораторные данные. Типично у пациентов с гиперлипидемией и дисбеталипопротеинемией сывороточные концентрации холестерола и триглицеридов повышаются почти равномерно. Соотношение холестерола и триглицеридов в фракции ЛПОНП обычно превышает 0,3. Точная диагностика дисбеталипопротеинемии достигается выделением изоформы апо-Е2. Прогноз и клиническое течение Пациенты с гиперлипидемией и дисбеталипопротеинемией имеют повышенный риск развития ИБС и часто страдают поражением периферических артерий. Лечение Гиперлипидемия у пациентов с дисбеталипопротеинемией отвечает на терапию фибриновыми кислотами или никотиновой кислотой; однако если общие уровни холестерола значительно повышены, более эффективной является терапия статинами. Снижение уровней сывороточных липидов при Мультифакториальные гиперлипидемии Семейная гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по Фредериксену) При семейной гипертриглицеридемии печень в избыточном количестве вырабатывает ЛПОНП. Ксантомы наблюдаются редко. Это состояние обычно диагностируется лишь во время скрининга взрослых пациентов на липиды крови, лечение состоит из диеты с низким содержанием жиров и назначения фибриновых кислот. Семейная гипертриглицеридемия: хиломикронемия, комбинированная с эндогенной гипертриглицеридемией (гиперлипидемия V типа по Фредериксену) Этиология и патогенез Хиломикронемия, комбинированная с эндогенной гипертриглицеридемией характеризуется сочетанием повышения уровней хиломикронов и ЛПОНП. Большая часть случаев, по-видимому, возникает в результате двойного дефекта в метаболизме триглицеридов, а именно избыточной продукции ЛПОНП и нарушения липолиза богатых триглицеридами липопротеинов.19 Оба этих патологических состояния могут иметь множество различных причин, включая гетерозиготное состояние по мутациям ЛПЛ, функциональное снижение активности ЛПЛ, ожирение, резистентность к инсулину и инсулин-независимый сахарный диабет.19 Клиническая картина Кожные проявления. Характерным признаком хиломикронемии, сочетающейся с эндогенной гипертриглицеридемией, могут быть эруптивные ксантомы. Кожные проявления, характерные для семейных гиперлипидемий, указаны в таблице 135-2. Лабораторные данные. Хиломикронемия, сочетающаяся с эндогенной гипертриглицеридемией характеризуется повышением уровней хиломикронов и ЛПОНП. Прогноз и клиническое течение Пациенты с гиперлипопротеинемией V типа, по-видимому, имеют повышенный риск развития ИБС, у них также распростра- Избыточная продукция липопротеинов очень низкой плотности (гиперлипидемия IV типа по Фредериксену) Краткий обзор Обычно выявляется лишь при проведении рутинного скрининга на липиды. Лежащий в основе дефект не известен. Ксантомы являются нетипичным признаком; описаны редкие случаи эруптивных ксантом. При лабораторных исследованиях выявляется повышение липопротеинов очень низкой плотности при нормальных или слегка повышенных уровнях холестерола (>250 мг дл). Лечение включает в себя коррекцию диеты, фибраты и ниацин. глава 135 Ксантоматозы и нарушения обмена липопротеинов ­ омощи лекарственной терапии часто п приводит к регрессированию ксантом. нено поражение периферических артерий. Риск острого панкреатита резко возрастает при повышении уровней триглицеридов выше 2000 мг/дл. Лечение Лечение гиперлипопротеинемии 5 типа включает в себя диету с низким содержанием жиров (жиры составляют менее 10% от общего количества калорий) и назначения фибриновых кислот (например, гемфиброзил). Кроме того, снижение веса у пациентов с ожирением уменьшает концентрации триглицеридов в крови и может улучшать контроль уровня глюкозы у пациентов с диабетом. Ксантоматозы без повышения уровней сывороточных липидов Была предложена примерная классификация нормохолестеолемических Нормохолестеролексантоматозов.20 мические ксантоматозы I типа – это состояния, которые приводят к развитию ксантом вследствие измененных 1397 раздел 24 Поражение кожи при алиментарных, метаболических и наследственных заболеваниях Семейная гипертриглицеридемия: хиломикронемия, комбинированная с эндогенной гипертриглицеридемией (гиперлипидемия V типа по Фредериксену) Краткий обзор Хиломикронемия, сочетающаяся с эндогенной гипертриглицеридемией характеризуется повышениями уровней хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности. При данном заболевании могут наблюдаться эруптивные ксантомы. Лечение включает в себя диету с низким содержанием жиров и препараты фибриновых кислот. ­ ипопротеинов. Нормохолестеролемил ческие ксантоматозы II типа вызываются лимфопролиферативными заболеваниями, а к болезням III типа относятся ксантоматозы, связанные с местными деформациями тканей. Ситостеролемия (фитостеролемия) Эпидемиология Систостеролемия – редкое состояние, распространенность которого точно не известна. 1398 Этиология и патогенез Ситостеролемия – это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого является накопление растительных стеролов, таких как β-ситостерол, в сыворотке крови.21 Молекулярный дефект при ситостеролемии заключается в трансмембранных транспортерах аденозинтрифосфат-связывающей кассеты Таблица 135-2 Классификация семейных гиперлипидемий по Фредериксену Классификация по Фредериксену Состояние Тип ксантомы Тип I Семейная хиломикронемия Эруптивные ксантомы Тип IIa Семейная гиперхолестеролемия Гомозиготная Сухожильные, туберозные, плоские ксантомы (ксантелазмы и интертригинозные ксантомы) 15% ксантом развиваются ко второму десятилетию жизни Ксантомы развиваются к шести годам Тип IIb Семейная комбинированная гиперхолестеролемия Обычно отсутствуют, но могут быть ксантомы, как при типе IIa Тип III Семейная дисбеталипопротеинемия Ладонные, туберозные, туберозноэруптивные ксантомы, ксантелазмы Тип IV Семейная гипертриглицеридемия Редко эруптивные ксантомы Тип V Смешанная гиперлипидемия Гетерозиготная (АСК), кодируемых генами АВСG5 и АВСG8.22 Эти дефекты приводят к задержке в клетках как холестерола, так и растительных стеролов. Клиническая картина Кожные проявления. При ситостеролемии типичными являются сухожильные и туберозные ксантомы; они схожи с таковыми у пациентов с гетерозиготной СГ (см. рис. 135-4).23 Лабораторные данные. В раннем возрасте уровни холестерола в сыворотке значительно повышены, как это наблюдается при гомозиготной СГ. Поэтому ситостеролемия была названа псевдогомозиготной СГ. Позднее уровни холестерола снижаются, а уровни ситостеролов в сыворотке остаются повышенными. Повышенные концентрации в сыворотке ситостеролов, составляющие несколько миллиграммов на децилитр, способствуют образованию ксантом, даже при отсутствии выраженной гиперхолестеролемии. Прогноз и клиническое течение Пациенты с ситостеролемией имеют высокий риск развития атеросклероза и ИБС. Лечение Лечение ситостеролемии включает ограничение приема с пищей холестерола и растительных стеролов. Кроме того, для лечения данного состояния часто используются секвестранты желчных кислот и эзетимиб. Эзетимиб – препарат нового поколения, который, как было показано, блокирует кишечное всасывание холестерола и растительных стеролов.24, 25 Церебро-сухожильный ксантоматоз Эпидемиология Распространенность церебро-сухожильного ксантоматоза Эруптивные ксантомы (ЦСК) составляет примерно один на 50 000 человек.26 Этиология и патогенез Генетический дефект приводит к неполному окислению холестерола в желчные кислоты в печени вследствие мутаций гена митохондриальной С27-стерол-26гидроксилазы (CYP27A1).27 Побочным продуктом этого дефекта является повышение синтеза стерола холестанола. Клиническая картина При ЦСК ксантомы развиваются в сухожилиях и головном мозге. ЦСК приводит к тяжелым неврологическим симптомам. У пациентов с ювенильными катарактами необходимо исследование ЦСК, который может быть диагностирован на основании повышения холестанола в плазме. Прогноз и клиническое течение Пациенты с ЦСК имеют повышенный риск развития ИБС. Лечение Лечение включает в себя замещение запасов желчных кислот при помощи перорального приема хенодеоксихолевой кислоты. Такая терапия сокращает синтез холестанола и, как сообщалось, снижает выраженность неврологических симптомов. Сообщается, что введение ингибитора ГМГ-КоА редуктазы и ЛПНП-ферез также можно рассматривать как вариант терапии.28, 29 Сочетание ЛПНП-фереза, хенодеоксихолевой кислоты и ингибитора ГМГКоА редуктазы более эффективно снижает уровень сывороточного холестанола, чем только ЛПНП-ферез.30 Болезнь Танжье Этиология и патогенез Болезнь Танжье – редкое аутосомно-рецессивное состояние, вызванное дефектами гена ABCA1.31 Данный белок отвечает за транспорт клеточного холестерола к поверхности клетки, где он доставляется к циркулирующим ЛПВП. Дефект трансмембранного транспортера приводит к накоплению холестерола в периферических тканях вследствие невозможности «обратного транспорта» через молекулы ЛПВП. Лабораторные данные. У пациентов с болезнью Танжье отмечаются низкие уровни ЛПВП и апо-А1 в плазме. Прогноз и клиническое течение У пациентов с болезнью Танжье старшего возраста часто развивается ИБС. Нарушения метаболизма липопротеинов высокой плотности: дефицит аполипопротеина А1 Этиология и патогенез Апо-А1 – основной липопротеин в составе ЛПВП. Мутации апо-А1 могут сокращать синтез ЛПВП и приводить к недостаточности ЛПВП.32 Клиническая картина У пациентов с нарушениями, ограниченными синтезом апо-А1, могут развиваться плоские ксантомы.32 Прогноз и клиническое течение Точно неизвестно, подвержены ли пациенты с данной болезнью раннему развитию ИБС; однако у них маловероятно развитие фульминантного атеросклероза. В некоторых случаях встречается сопутствующий дефект синтеза апо-С3 и апо-А4. При наличии данных дефектов в метаболизме липопротеинов присутствуют комплексные нарушения, в таком случае пораженные пациенты предрасположены к раннему развитию ИБС. Диспротеинемии Этиология и патогенез Были сообщения о развитии плоских ксантом при множественной миеломе, моноклональной гаммапатии, криоглобулинемии, лейкемии, лимфоме, эозинофильном гранулематозе и ревматоидном артрите.33 Если диффузные ксантомы обнаруживаются при моноклональных гам- Рисунок 135-9 Диффузная плоская ксантома у пациента с лимфомой. мапатиях, протеин М обычно является иммуноглобулином G.33 Ксантомы развиваются в результате комплекса между парапротеином и липопротеином. Клеточный захват этих комплексов макрофагами приводит к развитию плоских ксантом. Клиническая картина: кожные проявления Ряд форм дисглобулинемии или парапротеинемии сопровождаются диффузными плоскими ксантомами, которые обычно представлены желтооранжевыми пятнами или слегка возвышающимися бляшками на веках, шее (рис. 135-9) и туловище.34 Прогноз и клиническое течение Пациенты с отрицательными результатами лабораторных исследований должны регулярно наблюдаться и обследоваться для раннего выявления диспротеинемий. Лечение Лечение зависит от лежащего в основе состояния. Состояния, требующие специального рассмотрения Обструкция или гипоплазия билиарного тракта Этиология и патогенез Длительная обструкция билиарного тракта ведет к накоплению холестерола в сыворотке крови. К причинам относятся первичный билиарный цирроз и вторичная обструкция билиарного тракта. Сывороточный холестерол повышен в составе неэстерифицированного холестерола, что приводит к формированию аномального липопротеина, названного липопротеин Х. У детей к повышению сывороточного холестерола приводит синдром Алажиля – наследственный синдром гипоплазии билиарного тракта. Клиническая картина: кожные поражения Длительная гиперхолестеролемия ведет к развитию плоских ксантом (бежево-оранжевые бляшки на ладонях, стопах и туловище), ксантелазм и, изредка, туберозных ксантом. У пациентов с продолжительной обструкцией билиарного тракта может развиваться желтуха, кожный зуд и гиперпигментация кожи. У детей с синдромом Алажиля отмечаются характерные черты лица, к которым относится выступающий лоб, гипертелоризм, выдающийся подбородок и дистрофия носа. глава 135 Ксантоматозы и нарушения обмена липопротеинов Клиническая картина Кожные проявления. У гомозиготных пациентов с болезнью Танжье эфиры холестерола накапливаются в миндалинах, селезенке, лимфатических узлах, костном мозге, вилочковой железе и слизистой кишечника. Такие отложения чаще всего приводят к желтовато-оранжевому окрашиванию и гиперплазии миндалин, легкой лимфаденопатии и спленомегалии. Прогноз и клиническое течение При синдроме Алажиля сывороточный холестерол повышен у пациентов раннего возраста, но со временем может снижаться. Цирроз развивается примерно у 12% пациентов с синдромом Алажиля. Лечение Лечение включает в себя устранение лежащей в основе причины билиарной обструкции. Лечение синдрома Алажиля медикаментозное, при развитии цирроза, проводится трансплантация печени. Было выявлено, что кантомы разрешаются после успешной трансплантации печени.35 Ксантомы у детей Ксантомы у детей выявляются редко, в таких случаях всегда необходимо тщательное исследование. Дифференциальная диагностика ксантом у детей включает гомозиготную СГ, ситостеролемию, ЦСК и синдром Алажиля. После выявления гиперлипидемии с помощью 1399 ­ абораторного исследования, выбираетл ся адекватный алгоритм лечения.36 Нормолипемическая ксантелазма Хотя наличие ксантелазмы указывает на необходимость обследования для исключения гиперлипидемии,37 более чем у 50% пациентов с ксантелазмами уровни сывороточных липидов в норме.38, 39 В таких случаях удаление ксантелазмы часто проводится по косметическим соображениям. К методам лечения относятся хирургическое удаление, лазерная аблация, воздействие трихлоруксусной кислотой или криотерапия.40 раздел 24 Поражение кожи при алиментарных, метаболических и наследственных заболеваниях Бородавчатая ксантома Бородавчатая ксантома обычно возникает в полости рта, и данное заболевание рассматривается в главе 74. В удлиненных дермальных сосочках выявляются пенистые гистиоциты. Бородовчатая ксантома – характерное поражение при синдроме врожденной гемидисплазии с ихтиозиформной эритродермией и дефектами конечностей (CHILD – congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects) Г л а в а 1 3 6 Болезнь Фабри Margarita M.Larralde Paula C.Luna Эпидемиология Болезнь Фабри – вторая по распространенности лизосомальная болезнь накопления после болезни Гоше,1 при этом установленная частота встречаемости составляет от 1:40 000 до 1:170 000 человек. Некоторые авторы полагают, что эти данные занижены, учитывая существование более легких форм (почечная и сердечная), посмертную диагностику и диагностику заболевания среди пораженных родственников.2 Большинство пациентов являются представителями европеоидной расы, но есть данные и о случаях этого заболевания среди других этнических групп.1 Этиология и патогенез Болезнь Фабри (Интернет-вариант базы данных OMIM (Online Mendelian 1400 (см. главу 47), и в основе двух случаев спорадической бородавчатой ксантомы лежали, как было показано, мутации в гене 3β-гидроксистерольной дегидрогеназы. Диссеминированная ксантома Диссеминированная ксантома – это гистиоцитарное состояние, сопутствующее несахарному диабету, оно обсуждается в главе 149. Ксантогранулема Ксантогранулемы также относятся к гистиоцитарным состояниям и также обсуждаются в главе 149. Благодарность Данная глава является адаптацией глав Scott M.Grundy и Lowell A.Goldsmith в предыдущих изданиях Fitzpatrich's Dermatoloty in General Medicine. основные источники Полный список литературы для всех глав доступен на сайте www.digm7.com. xanthomas: Diagnostic markers for specific lipoprotein disorders. J Am Acad Dermatol 19:95, 1988 5. Burgdorf B: The histiocytoses, in Lever’s Histopathology of the Skin, edited by Lever WF, Elder DE. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 2005, p 682 8. Rader HH: Disorders of lipoprotein metabolism, in Harrison’s Principles of Internal Medicine, edited by Kasper DL, Harrison TR. McGraw-Hill, Medical Pub. Division: New York, 2005, p 2 9. Lorincz MT et al: Cerebrotendinous xanthomatosis: Possible higher prevalence than previously recognized. Arch Neurol 62:1459, 2005 10. Maxfield FR, Tabas I: Role of cholesterol and lipid organization in disease. Nature 438:612, 2005 11. Kanani PM, Sperling MA: Hyperlipidemia in adolescents. Adolesc Med 13:37, 2002 12. White L, Shea CR, Horenstein M: Xanthomas, in Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies, edited by Lebwohl M. Mosby/ Elsevier, New York, 2006, p 691 4. Cruz PD, East C, Bergstresser PR: Dermal, subcutaneous, and tendon Inheritance in Man) #301500) – это редкое Х-сцепленное нарушение метаболизма, вызванное частичным или полным дефицитом лизосомального фермента α-галактозидазы А (рис. 136-1). В результате недостаточности этого фермента нейтральные сфинголипиды с терминальными остатками α-галактозила (преимущественно глоботриасилцерамид (Gb3) накапливаются в лизосомах различных тканей и физиологических жидкостей (эпителиальные клетки гломерул и канальцев почек; кардиомиоциты; ганглиоциты вегетативной нервной системы; роговица; эндотелиальные, периваскулярные и гладкомышечные клетки кровеносных сосудов; а также гистиоцитарные и ретикулярные клетки соединительной ткани) (рис. 136-2).3 Заболевание проявляется преимущественно у гемизиготных мужчин и, в некоторой степени, у гетерозиготных женщин. Клиническое начало болезни может быть разнообразным (рис. 136-3); обычно заболевание проявляется в детском возрасте, но может не иметь признаков вплоть до второго или третьего десятилетия жизни. α-Гал А Гал а Гал б Глю б Гал Цер + Глоботриасилцерамид (Gb3) Гал б Глю б Цер Лактозилцерамид Рисунок 136-1 Метаболический путь превращения глоботриасилцерамида в галактозу (Gal) и лактозилцерамид, как побочный продукт активности α-галактозидазы А (α Gal A). Cer – церамид; Glu – глюкоза. Лизосома с α-Гал A α-Гал A α-Гал A α-Гал A глава 136 Болезнь Фабри Лизосома без α Gal A Рисунок 136-2 Недостаточность α-галактозидазы А (α Gal A) приводит к накоплению вещества внутри лизосомы. Ген α-галактозидазы А GAL расположен на хромосоме Xq22.1. Все 12 кб этого гена, состоящего из семи экзонов, были полностью секвенированы,4 и во всех семи экзонах были обнаружены мутации.1 Было выявлено более 300 мутаций с широким спектром различных молекулярных нарушений, которые, как было показано, отвечают за развитие болезни Фабри. Почти 57% аллелей представляют миссенс-мутации, 18% – частичные делеции гена, 6% – инсертационные мутации и 6% – нарушения процессинга РНК вследствие аберрантного сплайсинга. Большинство семей имели «персональные» мутации, то есть мутации, определяемые лишь в этой конкретной семье.3 Между генотипом и фенотипом не было выявлено четкой взаимосвязи. Различные мутации могут вызывать сходные фенотипы, а одна и та же мутация может приводить к различным фенотипам даже в одной семье. Ген Фабри обладает высокой пенетрантностью среди мужского населения. Гетерозиготные женщины (ранее известные как носители) имеют различную степень экспрессивности от совершенно бессимптомного течения до полного клинического и биохимического проявления болезни, идентичного гемизиготным пациентам.5–7 Столь разнообразная экспрессия объясняется гипотезой Lyon (в которой говорится, что одна Х-хромосома инактивируется случайным образом у женщины, в то время как другая обеспечивает генетическую информацию).8 Кожные проявления Ангиокератомы Ангиокератомы (АК) представляют собой наиболее выраженные и самые частые клинические проявления болезни Фабри.3, 11 Данные поражения обычно появляются, начиная с пяти лет до подросткового периода, однако у гетерозиготных лиц женского пола они возникают значительно позже.12 АК, как правило, представлены скоплением папул от красного до черного цвета размером не более 1 см, которые не бледнеют при надавливании и часто имеют бородавчатую поверхность (рис. 136-4 и 136-5).4, 13 Обычно они локализуются симметрично на коже так называемой «области плавок» (ягодицы, нижняя часть живота, мошонка, пупочная область и верхняя часть бедер) (рис. 136-6 и 136-7), локтей, талии, разгибательных поверхностях рук, а также вдоль позвоночного столба, что предполагает наличие такого предрасполагающего фактора их развития, как травма (феномен Кебнера). В редких случаях АК обнаруживаются на ладонях, стопах, ушах и в подмышечной впадине и крайне редко – 1401 Прогрессирующее течение болезни Фабри Поражение сердца Поражение ЦНС Болезнь Фабри Краткий обзор Поражение почек Поражение ЖКТ Первый симптом Помутнение роговицы Ангиокератомы Акропарестезии 0 20 Диагноз раздел 24 Поражение кожи при алиментарных, метаболических и наследственных заболеваниях 1402 40+ годы Смерть: в возрасте 50 лет (40–56) Качество жизни Рисунок 136-3 Естественное течение болезни Фабри: первыми проявлениями болезни часто являются акропарестезия, ангиокератомы, помутнение роговицы и желудочно-кишечные симптомы. Диагноз нередко устанавливается на втором десятилетии жизни. ЦНС – центральная нервная система; ЖКТ – желудочно-кишечный тракт. Гипогидроз Частота встречаемости оценивается как от 1:40 000 до 1:170 000 во всех этнических популяциях. Х-сцепленная лизосомальная болезнь накопления. Обладает высокой пенетрантностью среди мужчин; у гетерозиготных женщин встречается различная экспрессивность. Частичная или полная недостаточность α-галактозидазы А с отложением гликосфинголипидов (преимущественно глоботриасилцерамида). При типичных вариантах преимущественно поражается кожа, почки, сердце, глаза и головной мозг. на лице, верхней части груди и спине.12, 14 Количество патологических элементов и их распространение прогрессивно увеличивается с течением времени.3 Наличие и распространение кожных поражений не всегда коррелирует с системными проявлениями заболевания.15 У пациентов женского пола обычно отмечаются рассеянные единичные АК, часто в атипичных локализациях (верхняя часть грудной стенки или пятна в проекции типичного расположения дерматомов на верхних или нижних конечностях).16 В одной серии исследований у 83% пациентов мужского пола отмечались генерализованные АК, а у 80% гетерозиготных женщин – изолированные АК.3 Гипогидроз обычно проявляется в детском или подростковом возрасте, приводит к сухости кожи, непереносимости тепла и физических нагрузок, а также лихорадке неясного генеза. Этот симптом был связан с повреждением периферического нерва и/или отложением липидов в мелких кровеносных сосудах, окружающих железы внешней секреции, и в самих экзокринных железах, а также с патологическим функционированием нерва вследствие ишемии.17 При электронной микроскопии можно увидеть выраженную дегенерацию секреторных и миоэпителиальных клеток потовых желез. ­Способность отделять Световая микроскопия: истонченный эпидермис над расширенными или вакуолизированными кровеносными сосудами. Рисунок 136-4 Множественные красные точечные папулы (ангиокератомы). Рисунок 136-5 Множественные ангиокератомы от красного до черного цвета с бородавчатой поверхностью. Рисунок 136-6 Ангиокератомы на нижней части живота у мужчины с полной экспрессией фенотипа. Продолжительность жизни сокращается в среднем на 20 лет у мужчин и на 15 лет у женщин. Атипичные варианты: почечный и сердечный. Кожные проявления: ангиокератомы и гипогидроз. Электронная микроскопия: включения полосатых телец. Лечение: паллиативное, заместительная ферментная терапия. Гистопатология Рисунок 136-7 Световая микроскопия: сильно расширенные капилляры, окруженные акантозным эпидермисом. При крупном увеличении можно увидеть цитоплазматические вакуоли внутри эндотелиальных и периваскулярных клеток (с разрешения Gabriel Casas). пот не зависит от степени недостаточности α-галактозидазы А.18 У некоторых пациентов отмечался гипергидроз.19 Поражения слизистой оболочки полости рта АК обнаруживаются как в околоротовой области, так и в полости рта, преимущественно на передней части слизистой оболочки щеки, а в редких случаях и на других участках (мягкое небо, тонзиллярные миндалины, ретромолярное нижнечелюстное пространство и десны). Они могут выглядеть как телеангиоэктазии. Были описаны случаи трещин и эритематозного изменения грибовидных сосочков на дорзальной поверхности языка.20 К другим симптомам, поражения слизистой оболочки, относятся обложенный язык, глоссит, гранулематозный хейлит, точечные ангиоэктазии и повышение в два раза встречаемости кист и псевдокист максиллярных синусов.20 Может усиливаться извитость конъюнктивальных сосудов. Хотя многие пациенты жалуются на сухость во рту, слюнные железы, очевидно, в патологический процесс не вовлечены. Другие кожно-слизистые проявления Часто описывалась лимфэдема ног, которая, как полагают, связана с отложе- При световой микроскопии АК характеризуется истончением эпидермиса над дермой с расширенными кровеносными сосудами. В полностью развившихся АК может выявляться гиперкератоз (см. рис. 136-7). Эндотелиальные, периваскулярные, экзокринные и гладко-мышечные клетки заполнены цитоплазматическими вакуолями, содержащими гликосфинголипид, который может быть обнаружен при окрашивании толуидином. Для сохранения вакуольного содержимого (которое очищается при обычной фиксации), зафиксированная ткань может быть заморожена или зафиксирована при помощи 1% раствора формальдегида кальция. При электронной микроскопии в эндотелии, гладкомышечных клетках кровеносных сосудов, клетках мышцы поднимающей волос и макрофагах кожи видны характерные электроноплотные концентрические или слоистые Рисунок 136-8 Электронная микроскопия. Осмиофильные слоистые тельца при более крупном увеличении оказываются «зебровидными тельцами» в кожной эндотелиальой клетке (с разрешения Dagmar Foedinger, MD). (наподобие окраси зебры) включения с чередующимися (каждые 4–6 нм) пучками светлой и темной окраски (рис. 1368). Такие включения могут также обнаруживаться в клинически нормальной коже.24, 25 Электроно-плотные слоистые (наподобие окраса зебры) включения поразительно сильно выражены в экзокринных потовых железах.17 В случаях, когда другие диагностические методы дают неубедительные результаты, полезными инструментами являются электронная и иммуно-электронная микроскопия с применением анти-Gb3-антител.26 Внекожные проявления (табл. 136-1, см. рис. 136-3) Неврологические признаки (табл. 136-1) Акропарестезии Жгущая боль и покалывание в конечностях является Таблица 136-1 Внекожные проявления глава 136 Болезнь Фабри нием Gb3 в лимфатических сосудах.21 У некоторых пациентов мужского пола могут отмечаться субтильные дисморфичные черты лица, хотя и менее выраженные, чем при других лизосомальных болезнях.22 Вероятно, эти черты сильнее проявляются с течением времени и накоплением вещества, так как у пациентов с остаточным уровнем фермента этот признак менее выражен. При этом отмечается тенденция к таким признакам, как периорбитальная припухлость, выдающиеся мочки ушей, кустистые брови, низкий лоб, четкий угол носа, крупный нос, выступающие надбровные дуги, широкое крыловидное основание и грубые черты лица.1, 12, 23 Также были описаны изменения плотности волос на теле.19 • Почечные • Кардиоваскулярные • Сердечно-сосудистые • Артериальная гипертензия • Поражение коронарных сосудов • Гипертрофия левого желудочка • Поражение клапанов сердца • Аритмии • Повышение липопротеинов высокой плотности • Неврологические/психиатрические • Акропарестезии • Церебро-васкулярные заболевания • Деменция • Депрессия • Повышенная склонность к самоубийствам • Глазные • Помутнение роговицы (cornea verticillata) • Аневризмы конъюнктивальных сосудов • Повышенная извитость сосудов сетчатки • Катаракта Фабри • Желудочно-кишечные • Диарея • Тошнота • Рвота • Боли в боку после еды • Мальабсорбция • Другие • Потеря слуха и звон в ушах • Гипотиреоидизм • Обструктивный бронхит • Остеопения и остеопороз • Анемия 1403 раздел 24 Поражение кожи при алиментарных, метаболических и наследственных заболеваниях 1404 ­ аиболее постоянным (80–90%) и ранн ним (развивается в первые 10 лет) клиническим признаком болезни Фабри у пациентов мужского пола. Женщины-носители жалуются на онемение или повышенную чувствительность в конечностях в более поздние периоды жизни.12 Боль описывается как распространяющееся проксимально ощущение покалывания булавками и иголками на ладонях и стопах. Она может быть постоянной или прерывистой, спровоцированной изменениями температуры окружающей среды или тела, нагрузкой или эмоциональным стрессом.18 При ультраструктурном исследовании может наблюдаться накопление липидов в интрадермальных нервных волокнах с дегенерацией небольших немиелинизированных нервных волокон и редукцией интраэпидермальной иннервации.13, 27, 28 Со временем, пациенты часто отмечают снижение интенсивности и частоты акропарестезий вследствие полной деструкции нервных волокон. Цереброваскулярные заболевания (см. табл. 136-1). Ишемические или геморрагические инсульты случаются в молодом возрасте (средний возраст начала составляет 34 года у гемизигот и 40 лет у гетерозигот), являются наиболее разрушительными проявлениями болезни и сокращают продолжительность жизни. Болезнь Фабри должна рассматриваться при проведении дифференциальной диагностики у молодых пациентов с криптогенными инсультами, так как было показано, что почти 1,5% таких пациентов страдают этим заболеванием.29 Инсульты приводят к летальному исходу у 55% мужчин и у 40% женщин.13 Были установлены более высокая частота встречаемости венозных и артериальных внутрисосудистых тромбозов, повышенные уровни растворимых внутриклеточных молекул адгезии 1 типа, Р-селектина и ингибитора активатора плазминогена, а также снижение уровния тромбомодулина. Другие (см. табл. 136-1) С возрастом у пациентов часто встречаются депрессия и деменция. Некоторые авторы также сообщают о повышенной частоте суицидальных мыслей и самоубийств.30, 31 Наличие АК в области гениталий или генитальных болей, ведущее к снижению самооценки и либидо, часто оказывает негативное влияние на половую жизнь. К вегетативным проявлениям могут относиться нарушения секреции слезной жидкости и слюны, цереброваскулярной реактивности, сердечного ритма, желудочно-кишечной моторики, восприятия боли, а также периферические отеки.31 В отличие от других лизосомальных бо- лезней накопления, задержка умственного развития не начинается в раннем возрасте; однако пациенты более старшего возраста жалуются на головокружение, головные боли и патологические мышечные рефлексы. Почечные симптомы (см. табл. 136-1) Протеинурия развивается, как привило, в подростковом возрасте, при этом отмечается снижение функции почек вплоть до развития терминальной почечной недостаточности к третьему-четвертому десятилетию жизни.4 При поляризующей микроскопии в моче или ее осадке могут обнаруживаться характерные липидные глобулы в форме мальтийского креста, обладающие свойством двойного лучепреломления. Был описан почечный вариант болезни Фабри.32, 33 У пациентов отмечается сниженная активность α-галактозидазы А (но не полное ее отсутствие), терминальная почечная недостаточность развивается в том же возрасте, что и у пациентов с классическим вариантом болезни, но при отсутствии других характерных признаков.34 Кардиологические симптомы (см. табл. 136-1) Вовлечение в патологический процесс сердца является неотъемлемой чертой заболевания.35 Полагают, что это происходит вследствие отложения Gb3 в миокарде, клапанах и проводящей системе,27 хотя способствовать этому могут и другие механизмы.35, 36 Отложения могут приводить к гипертрофии левого желудочка, пролапсу митрального клапана и аритмиям, а также поражению коронарных артерий (стенокардия, инфаркт миокарда и электрокардиографические нарушения).27, 37 Интересным признаком болезни Фабри является необычный фенотип липопротеинов, при котором отмечается повышение холестерола липопротеинов высокой плотности, нормальный уровень холестерола липопротеинов низкой плотности и триглицеридов и повышение общего холестерола до верхней границы нормы.38 У некоторых пациентов с остаточными уровнями α-галактозидазы А и кардиологическими симптомами наблюдается более легкое течение болезни с более поздним началом, чем при типичном варианте заболевания (кардиальный вариант).34, 39 Глазные симптомы (см. табл. 136-1) Наиболее характерным и типичным признаком поражения глаз является помутнение роговицы (cornea verticillata) – проявляющееся линиями, идущими почти от центра роговицы, которое встречается у 94% пациентов мужского пола и 70% пациенток.40 Также могут обнаруживаться аневризмы сосудов конъюнктивы, повышенная извитость сосудов сетчатки (особенно по заднему полюсу), отек и атрофия диска зрительного нерва, передние катаракты и изменения хрусталика. Желудочно-кишечные симптомы (см. табл. 136-1) Наиболее частыми жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта являются периодическая диарея, тошнота, рвота, боли в боку после приема пищи. Также были описаны другие желудочно-кишечные симптомы (недостаточность поджелудочной железы, ахалазия и дивертикулез тощей кишки). Все эти симптомы могут быть связаны с отложением гликосфинголипидов в сосудах тонкой кишки и вегетативных ганглиях. Многие пациенты считают желудочнокишечные проявления наиболее изнуряющими признаками болезни, особенно в детском возрасте.13 Другие внекожные проявления (см. табл. 136-1) Типичными признаками болезни Фабри являются также звон в ушах и высокочастотная нейросенсорная потеря слуха, с частотой встречаемости около 50%. Полагают, что тяжесть тугоухости тесно связана с нарушением функции почек.41 Хотя Gb3 откладывается во многих эндокринных железах, функция эндокринных органов, по-видимому, не нарушается, продукция гонадотропных и половых гормонов, а также показатели фертильности находятся в пределах нормы.42 Исключение – намного более высокая распространенность субклинического гипотиреоидизма как среди мужчин, так и среди женщин.43 У некоторых пациентов может развиваться тяжелая обструкция дыхательных путей. Спирометрия демонстрирует снижение остаточного объема после форсированного выдоха и повышение среднего значения остаточной емкости. У пациентов более старшего возраста может отмечаться снижение Vmax25 (25% от жизненной емкости) и диффузионной способности. Остеопения и остеопороз представляют собой осложнения, которые, вероятно, вызваны недостаточным всасыванием витамина D, снижением физической активности вследствие болевого синдрома, хронической почечной недостаточностью и, возможно, эндотелиальным ­накоплением Блок 13-1 136-1 блок Дифференциальная диагностика ангио-кератом Блок 13-1 136-2 блок Дифференциальная диагностика различных типов ангиокератом Гемангиомы Папулезные паукообразные ангиомы Пиогенные гранулемы Эруптивные ангиомы Наследственные геморрагические телеангиоэктазии (синдром Ослера–Вебера–Рандю) Меланома Контагиозный моллюск Бородавки Кондиломы Качество жизни (см. рис. 136-3) Тяжелые клинические симптомы (поражение почек, желудочно-кишечного тракта, сердца и головного мозга), наличие иногда видимых АК, а также изнуряющая боль и гипогидроз негативно сказываются на состоянии здоровья, физической и социальной жизни, работе и способности выполнять ежедневные действия.46 Диагностика Точная диагностика болезни Фабри обычно затруднена, при этом средняя продолжительность времени между первыми симптомами и установлением диагноза составляет 15 лет.47 Хотя кинические и гистопатологические признаки могут наводить на мысль о болезни Фабри,48 диагноз может быть подтвержден только при обнаружении недостаточной активности α-галактозидазы А в слезной жидкости, плазме, сыворотке крови или лейкоцитах и засохших пятнах крови на фильтровальной бумаге,3 а также при наличии Gb3 в осадке мочи, плазме и культурах фибробластов у гемизиготных, а иногда и гетерозиготных пациентов. У больных женщин уровни активности фермента находятся в различных пределах и иногда могут быть нормальными. Таким образом, для подтверждения диагноза необходимо выявление патогенетической мутации.18 Фукозидоз Аспартилгликозаминурия Галактосиалидоз Болезнь Шиндлера/Канзаки β-маннозидоз β-галактозидоз Идиопатические ангиокератомы В биоптатах кожи и почек, выявляют отложения липидов и многослойных миелиновых телец (см. рис. 136-8).13 Так как отложение Gb3 начинается внутриутробно,49 может проводиться пренатальная диагностика, путем забора хорионических ворсинок или культуры аминотических клеток, где может быть выявлена низкая активность α-галактозидазы А.50 Дифференциальная диагностика (блоки 136-1, глава 136 Болезнь Фабри гликосфинголипидов.44 Часто встречается анемия, преимущественно связанная с нарушением функций почек, сердечной недостаточностью и хроническим воспалением.45 Ангиокератома Фордайса Ангиокератома Мибелли Солитарная папулезная ангиокератома Ограниченная ангиокератома Блок 13-1 136-3 блок Дифференциальная диагностика различных заболеваний, сопровождающихся диффузными ангиокератомами туловища 136-2 и 136-3) Ощущение дискомфорта часто ошибочно принимается за ревматоидный артрит, ревматизм, эритромелалгию, болезнь Рейно или просто «боли роста».13, 51 Таблица 136-2 Клинические признаки разных типов ангиокератом Тип Возраст (годы) Пол Клиническая картина Болезнь Фабри 5–12 Оба, преобладает поражение мужского пола Мибелли 10–15 Локализация на Провоцирующие теле факторы Сочетанные Наследование признаки Множественные, сгруп- Любая часть тела, Нет пированные, от красного особенно область до черного цвета папулы, «плавок» не бледнеют при надавливании. Более старые элементы становятся бородавчатыми. Х-сцепленное Акропарестезии, сердечная и почечная недостаточность, инсульты, помутнение роговицы и т. д. Оба, чаще поражаются женщины Немногочисленные Латеральная Холод бородавчатые темносторона и тыльная красные папулы (1–5 мм) поверхность пальцев рук и ног, ладони и стопы Аутосомнодоминантное Акроцианоз и ознобление в анамнезе Фордайса Старше 60 Мужчины Множественные бородавчатые сосудистые элементы Гениталии Нет Местная венозная гипертензия71 Солитарная папулезная Второе-четвертое десятилетие Оба Немногочисленные темно-красные бородавчатые папулы (2–10 мм) Любая часть тела, Травма чаще нижние конечности Нет — Ограниченная Врожденная (редко Оба может появляться позднее в течение жизни)72 Единичная тусклая пурпурная бляшка. Имеет тенденцию к герпетиформной конфигурации53 Нижняя часть ног Нет или стопы Нет Легко кровоточат при травматизации Сосудистые мальформации73 Синдром Кобба52 Нет 1405 Таблица 136-3 Дифференциальная диагностика диффузных ангиокератом туловища Группа Название Дефицит фермента Ген Электронная микро- Клинические признаки Дерматологические признаки скопия55 α-галактозидаза А Xq22 Электроно-плотные Акропарестезии, сердечная и лизосомальные почечная недостаточность, отложения инсульт, помутнение роговицы β-галактозидаза 3p213pter Электроно-прозрач- Дисморфизм лица, гематологиче- Диффузная ангиокератома ная лизосомальная ские симптомы, задержка умствен- туловища ного развития, органомегалия дилатация Аспартилгликозаминидаза 4q-32-33 Электронно-проГрубые черты лица, значная лизосомакроглоссия, органомегалия, мальная дилатация глазные симптомы, вовлечение сердечных клапанов Диффузная ангиокератома туловища, ангиофибромы лица, оральный фиброматоз и лейкокератоз74 α-фукозидаза 1р34 Электроно-прозрач- Задержка умственного развития, ная лизосомальная грубые черты лица, задержка дилатация роста, рецидивирующие респираторные инфекции, множественный дизостоз, висцеромегалия Диффузная ангиокератома туловища, распространенные телеангиоэктазии, акроцианоз, пурпурные поперечные дистальные полоски на ногтях, повышенная васкуляризация ладоней и стоп, патологическое потоотделение55, 75 β-маннозидоз β-маннозидаза (OMIM #248510) 4q22-q25 Электроно-прозрач- Задержка умственного развития, ная лизосомальная нейропатия, потеря слуха, дилатация рецидивирующие инфекции Диффузная ангиокератома туловища в области «плавок»76 Сиалидоз II (OMIM #256550) Нейраминидаза 6р21.3 Электронопрозрачная лизосомальная дилатация Задержка умственного развития, множественный дизостоз, вакуолизированные лимфоциты, субтильные грубые черты лица Диффузная ангиокератома туловища β-галактозидаза и нейраминидаза 20q13.1 Электронопрозрачная лизосомальная дилатация Карликовость, гаргоилизм лица, задержка умственного развития, судороги, помутнение роговицы, множественный дизостоз, потеря слуха Диффузная ангиокератома туловища, распространенная по всему телу, особенно – на к оленях, локтях и области «плавок»77 Электронопрозрачная лизосомальная дилатация Задержка умственного развития, грубые черты лица, глазные признаки, потеря слуха, нейропатия Диффузная ангиокератома туловища, поражающая все тело, более плотная на области «плавок», подмышечных впадинах и молочных железах Телеангиоэктазии на губах и слизистой оболочке полости рта78, 79 Сфинголи- Фабри (OMIM пидозы #301500) GM1 ганглиозидоз (OMIM #230500) Гликопроте- Аспартилинозы гликозаминурия (OMIM #208400) раздел 24 Поражение кожи при алиментарных, метаболических и наследственных заболеваниях 1406 Фукозидоз (OMIM #230000) МножеГалактосиаственный лидоз (OMIM дефицит #256540) ферментов Канзаки (OMIM α-N-ацетил22q11 #104170) галактозаминидаза (α-N-ацетилгалактозаминидаза) Диффузные ангиокератомы туловища, телеангиоэктазии, гипо/агидроз, лимфедема OMIM – Интернет-вариант базы данных Online Mendelian Inheritance in Man. АК могут напоминать петехии, пиогенные гранулемы или эруптивные ангиомы; более старые элементы с бородавчатой поверхностью могут быть приняты за бородавки, кондиломы или даже меланому.52 АК при болезни Фабри необходимо дифференцировать от других АК,53 в особенности – ангиокератомы Фордайса, ангиокератомы Мибелли, солитарной папулезной ангиокератомы и ограниченной ангиокератомы (табл. 136-2). АК также были описаны при некоторых других лизосомальных болезнях накопления (табл. 136-3).54 Помимо недостаточности определенного фермента при каждом из этих заболеваний и других клинических признаков, АК при болезни Фабри могут быть дифференцированы при помощи электронно-микроскопического исследования по характерным электронно-плотным слоистым (наподобие окраски зебры) включениям в эндотелиальных и других типах клеток.55 Распространенные АК также были описаны у 29-летнего пациента с туберозным склерозом,56 12-летнего пациента с ювенильным дерматомиозитом,57 двух новорожденных с неонатальным волчаночным эритематозом и в сочетании с синдромом семейной церебральной кавернозной ангиомы. Кроме того, были описаны генерализованные АК без сочетанного метаболического нарушения. Прогноз и клиническое течение Было подсчитано, что сокращение продолжительности жизни больных с болезнью Фабри составляет 20 лет для мужчин и 15 лет для гетерозиготных женщин. Если пациенту не проводится гемодиализ или почечная трансплантация, смерть чаще всего наступает вследствие уремии (см. рис. 136-3). Лечение (блок 136-4) Многочисленные изнуряющие симптомы болезни Фабри требуют мультидисциплинарного подхода, который включает первичную медицинскую помощь Блок 13-1 136-4 блок Лечение: всегда целесообразен мультидисциплинарный подход Паллиативное Ангиокератомы Жидкий азот Электрокоагуляция Хирургическое удаление Лазер (неодиновый лазер YAG, пульсовой лазер на красителях, КТР 532 нм, медный, аргоновый лазеры, лазер candela V или пучковый лазер) Инсульт Антитромбоцитарные препараты Антикоагулянты Слух Слуховые аппараты Избегать шумовой травмы Легкие Бронходилататоры Избегать курения Желудочно-кишечный тракт Панкрелипаза Метоклопрамид Сердечно-сосудистая система Антигипертензивные препараты Антиаритмические препараты Искусственные водители ритма Коронарное шунтирование Хроническая почечная недостаточность Гемодиализ Трансплантация аллографта Специфические методы Замещение фермента • α-галактозидаза В (Фабразим) • α-галактозидаза А (Реплагал) и консультации опытных нефрологов, кардиологов, дерматологов и неврологов. Паллиативная терапия Специфические методы лечения: заместительная ферментная терапия При АК могут применяться различные методы – криотерапия, электрокоагуляция или хирургическое удаление. Однако методом выбора является лазерная терапия (неодиновый лазер YAG, пульсовой лазер на красителях, КТР 532 нм, медный, аргоновый лазеры или пучковый лазер).19, 58 Боль представляет собой наиболее ранний и вызывающий бес- Был одобрен только один ферментный препарат – агалзидаза β (Фабразим), он сейчас доступен в США и Европе; другой – агалзидаза альфа (реплагал) доступен только в Европе. Несколько клинических испытаний показали, что заместительная ферментная терапия (ЗФТ) является эффективной в уменьшении количества откладываемых в тканях гликолипидов.60–62 Кроме того, терапия снижает число эпизодов боли, стабилизирует или улучшает почечную функцию у пациентов с легкими заболеваниями почек и снижает избыточную сердечную массу, облегчает желудочно-кишечные симптомы и гипогидроз. Отложения Gb3 в коже также были уменьшены при проведении ЗФТ, предполагается, что периодическое ультраструктурное исследование кожи может быть полезным для оценки ответа на терапию.24, 63 Будет ли ЗФТ положительно воздействовать на уровень смертности до сих пор неизвестно.64 Когда следует начинать ЗФТ, остается неясным,65 особенно у женщин и при легких формах заболевания.66 Эксперты рекомендуют проведение ЗФТ на втором десятилетии жизни у пациентов мужского пола или сразу, как только начинают появляться симптомы.39, 67 Побочные эффекты, известные на сегодняшний день, связаны только с инфузиями (крапивница, зуд, лихорадка и озноб) и предотвращаются премедикацией и снижением частоты инфузий. глава 136 Болезнь Фабри Болевой синдром Дифенилгидантоин Карбамазепин Габапентин Избегать провоцирующих факторов Нестероидные противовоспалительные средства Наркотические вещества покойство симптом, болевой синдром может быть частично купирован при помощи дифенилгидантоина, карбамазепина или габапентина. Нестероидные противовоспалительные средства являются не только неэффективными, но и противопоказаны, так как могут негативно воздействовать на функцию почек. Наркотических препаратов также следует избегать, принимая во внимание хронический характер заболевания и высокий риск развития зависимости. Пациентов необходимо убедить в том, чтобы они учились выявлять и по возможности старались избегать персональных провоцирующих факторов. Для первичной или вторичной профилактики инсультов и других сосудистых поражений, таких как окклюзия артерий сетчатки, может потребоваться антитромбоцитарная и антикоагулянтная терапия.59 Для облегчения желудочно-кишечных симптомов используются метоклопрамид и панкрелипаза. Должен проводиться контроль артериальной гипертензии, так как она оказывает значительное влияние на три наиболее пораженных органа – почки, головной мозг и сердце. Особое внимание должно уделяться почечной функции, так как ее нарушение является наиболее частым и тяжелым поздним осложнением. Для поддержания сердечной функции могут потребоваться антиаритмические препараты, искусственные водители ритма и даже пересадка сердца. Если пересаженная почка будет иметь нормальную активность α-галактозидазы А, она будет метаболизировать гликосфинголипиды и не будет накапливать отложения Gb3.4 Аллогенных трансплантатов от носителей гена болезни Фабри необходимо избегать, так как они могут вначале функционировать без нарушений, но с течением времени становятся менее эффективными, кроме того, женщина-носитель, если она является донором, имеет риск развития заболевания почек, которое, при наличии одной почки, крайне нежелательно. Новые методы лечения Новый метод лечения этого заболевания представлен сопровождающей терапией, направленной на повышение активности фермента (вторую фазу клинического испытания проводит Amicus Therapeutics). Этот метод заключается в назначении небольших молекул, которые высвобождают из лизосом ошибочно захваченные ферменты и транспортируют их в эндоплазматический ретикулум. Принципиальным преимуществом этого метода является возможность перорального лечения и проходимость данного препарата через гемато-энцефалический барьер.68 Однако этот метод лечения эффективен только у пациентов с остаточным уровнем фермента. Потеря субстрата (ингибирование ранней стадии синтеза гликосфинголипидов)14 и инфузия галактозы относятся к другим возможным методам лечения, которые на данный момент все еще исследуются, как генная терапия и трансплантация гемопоэтических клеток.69 Генетическое консультирование Семья пациента с болезнью Фабри должна иметь возможность получить генетическое консультирование. Принимая во внимание Х-сцепленный вариант наследования болезни Фабри, пациенты женского пола имеют 50% вероятность передать ген как своим сыновьям, так и дочерям, в то время как у больных мужчин мальчики будут рождаться здоровыми, 1407 а девочки – иметь ­патологический ген в 100% случаев. Также должно подчеркиваться разнообразие генотипа-фенотипа, особенно среди пациентов с легкими проявлениями.70 основные источники Полный список литературы для всех глав доступен на сайте www.digm7.com. 1. Mehta A: New developments in the management of Anderson-Fabry disease. QJM 95:647, 2002 3. Larralde M et al: Fabry disease: A study of 6 hemizygous men and 5 heterozygous women with emphasis on dermatologic manifestations. Arch Dermatol 140:1440, 2004 раздел 24 Поражение кожи при алиментарных, метаболических и наследственных заболеваниях Г л а в а 1 3 7 Липоидный протеиноз Jonathan A.Dyer Эпидемиология Липоидный протеиноз (ЛП), также известный как гиалиноз кожи и слизистых (Интернет-вариант базы данных OMIM #247100), представляет собой крайне редкий генодерматоз. В литературе имеются данные примерно лишь о 300-х случаях. Однако это заболевание относительно распространено в районе Намакваленда Северной капской провинции в Южной Африке (частота составляет один на 300 человек популяции). К настоящему времени все обследованные южно-африканские пациенты с ЛП являлись носителями одной и той же мутации (Q276X), вероятно, занесенной в популяцию немецким поселенцем, прибывшим в Африку в 1652 г. («эффект основателя»).1 Этиология и патогенез ЛП наследуется аутосомно-рецессивным путем и вызывается мутациями гена, кодирующего белок внеклеточного матрикса-1 (БВКМ-1). Несмотря на то, что БВКМ-1 получил свое название благодаря его распространению среди различных белков соединительной ткани в ряде мышечных стромальных клеток, по-видимому, этот белок обладает более обширными функциями. Известно, что БВКМ-1 подавляет минерализацию 1408 костной ткани, способствует эпидер- 4. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM: α-galactosidase A deficiency: Fabry disease, in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases, edited by Scriver CR, Sly WS: New York, McGraw-Hill, 2001, p 3733 12. Galanos J et al: Clinical features of Fabry’s disease in Australian patients. Intern Med J 32:575, 2002 13. Hauser AC, Loenz M, Sunder-Plassmann G: The expanding clinical spectrum of Anderson–Fabry disease: A challenge to diagnosis in the novel era of enzyme replacement therapy. J Intern Med 255:629, 2004 18. Ries M et al: Pediatric Fabry disease. Pediatrics 115:344, 2005 19. Mohrenschlager M et al: Fabry disease: Recognition and management of cuta-neous manifestations. Am J Clin Dermatol 4:189, 2003 20. Baccaglini L et al: Oral and craniofa-cial findings in Fabry’s disease: A report of 13 patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 92:415, 2001 22. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH: Anderson-Fabry disease: Clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet 38:750, 2001 23. Desnick RJ et al: Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: Expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med 138:338, 2003 мальной дифференциации и стимулирует ангиогенез.2 БВКМ-1 находится как в эпидермисе, так и в виде секретируемого белка в дерме. Существует три сплайс-варианта, при которых БВКМ-1а кодируется целым геном, БВКМ-1b имеет недостаток 7 экзона, а БВКМ-1с содержит дополнительный экзон 5а. БВКМ-1а обладает широкой экспрессией, в то время как БВКМ-1b экспрессируется только в миндалинах, кератиноцитах и верхних дыхательных путях. БВКМ-1с также экспрессируется в коже. Функция БВКМ-1 неизвестна, хотя было показано, что он взаимодействует с перлеканом – гепарин-сульфат протеогликаном, расположенным в базальных мембранах. Ген БВКМ-1 находится рядом с комплексом эпидермальной дифференциации на участке хромосомы 1q21. Данная локализация вместе с экспрессией БВКМ-1а в базальных кератиноцитах, и БВКМ-1b в терминально-деффиренцированных кератиноцитах, позволяет предположить, что этот белок играет роль в процессе дифференциации кератиноцитов. Как БВКМ-1а, так и БВКМ-1b могут стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток кровеносных сосудов и ангиогенез в курином эмбрионе.3 При ЛП описываются аномалии кожной васкуляризации.4 Мутации в гене БВКМ1 при ЛП ведут к потере функции этого белка. Большинство мутаций происходят в 7 экзоне, при этом мутации со сдвигом рамки считывания ведут к удалению транскрипта БВКМ-1а, но не БВКМ-1b, при котором обычно отсутствует 7 экзон. Большинство мутаций вне 7 экзона происходит в 6 экзоне, представляя собой бессмысленные мутации или мутации со сдвигом рамки считывания. Пациенты с мутациями в 7 экзоне могут иметь менее выраженный фенотип, чем индивидуумы с другой локализацией мутаций, связанных с респираторными или кожными (но не неврологическими) проявлениями. Второй тандемный повтор БВКМ-1, кодируемый 7 экзоном, связывает фибулин-1 – внеклеточный компонент большинства базальных мембран. Таким образом, БВКМ-1a связывает фибулин, в то время как БВКМ-1b с недостающим 7 экзоном, этого не делает.5 Принимая во внимание различную экспрессию изоформ БВКМ-1 в коже, способность связывать фибулин-1 может быть важным этапом в процессе дифференцировки кератиноцитов. У пациентов с лишайным склерозом и атрофией (см. главу 63) были выявлены антитела к БВКМ-1, это позволяет предположить, что данное заболевание является приобретенным и вызывается антитело-индуцированной утратой БВКМ-1.6 Клиническая картина К наиболее достоверным клиническим признакам при диагностике ЛП относятся охриплый голос и утолщение уздечки языка, которая ограничивает способность пациентов высовывать язык – отсюда следует клиническое наставление: «Послушайте, как они говорят и заставьте их высунуть язык». Вторичные признаки включают восковидные папулы на веках, инфильтрацию и бородавчатые папулы на коже локтевой области и на разгибательных поверхностях предплечий, а также умеренную алопецию. Могут наблюдаться повышенная склонность к рубцеванию и фотостарение кожи, подверженной солнечному воздействию. Рубцы или рубцевидные поражения располагаются в месте минимальных травм, но не Липоидный протеиноз Краткий обзор Охриплость голоса и/или утолщение уздечки языка? Да Нет Подозревать липоидный протеиноз Липоидный протеиноз маловероятен Редкая распространенность в мире, чаще всего встречается (1:300 человек) в районе Намакваленд Южной Африки. Аутосомно-рецессивное заболевание с разнообразным фенотипом, даже в кругу одной семьи. Вызывается дефектами белка внеклеточного матрикса-1. Да Нет Липоидный протеиноз вероятен Рассмотреть другие диагнозы глава 137 Липоидный протеиноз Другие типичные признаки (могут быть слабо выражены) • Волдыри на коже, заживающие с образованием линейных рубцов в детском возрасте? • Инфильтрированные папулы на веках или участках, подверженных хронической травматизации? • Алопеция? • Рубцевание с преобладанием на участках кожи, подверженных солнечному воздействию? • Южно-африканское происхождение? Наиболее частый признак – хрипота. У некоторых больных детей встречаются ломкость кожи и образование волдырей; которые разрешаются как инфильтрированные элементы с рубцевидной поверхностью. Наблюдается прогрессирующее развитие инфильтрированных папул и бляшек, особенно на локтях и разгибательных поверхностях рук и нижних отделов ног. Провести: • Биопсию кожи с последующим -гистопатологическим исследованием -электронной микроскопией -иммуногистохимическим исследованием на БВКМ-1 • КТ головы • Скрининг на мутации БВКМ-1 • Оценка УГГ и офтальмологическое исследование • Тщательный сбор анамнеза: -затруднения дыхания -сухость во рту -неврологические симптомы Восковидные папулы на крае века (монилиформный блефароз) – классический, но не всегда наблюдаемый симптом. Кальцификация височных долей и миндалевидного тела могут вызвать неврологические и/или психиатрические симптомы. У некоторых пациентов вследствие инфильтрации верхних отделов дыхательных путей может развиваться обструкция. В месте соединения дермы и эпидермиса, в периваскулярной области и вдоль придатков кожи с гиалиновым веществом в дерме выявляется положительно окрашивающееся по Шиффу, диастазарезистентное утолщение. Электронная микроскопия выявляет отложения вещества в дерме и повышенное содержание вещества в базальной мембране вокруг кровеносных сосудов с непостоянным удвоением плотной пластинки в месте соединения дермы и эпидермиса. Эффективного лечения не существует. В некоторых случаях эффективна лазерная аблация/дермабразия папул. Рисунок 137-1 Подход при вероятном диагнозе липоидного протеиноза. КТ – компьютерная томография; БВКМ-1 – белок внеклеточного матрикса-1; УГГ – ухо, горло, глотка. я­ вляются более выраженными на участках после хирургических вмешательств или вакцинации.1 Алгоритм подхода к ведению пациента с подозрением на ЛП показан на рис. 137-1. Анамнез Кожные проявления Фенотепические черты ЛП достаточно разнообразны, даже в кругу одной семьи. Это хорошо дпродемонстрировано в исследованиях южно-африканцев, имеющих одну и ту же мутацию, но совершенно различные фенотипы. 1409 раздел 24 Поражение кожи при алиментарных, метаболических и наследственных заболеваниях 1410 ­ ариабельная экспрессивность может В приводить к трудностям в постановке диагноза. Наиболее ранним признаком ЛП является хриплость голоса вследствие инфильтрации голосовой связки, которая обнаруживается при рождении или в первые несколько лет жизни. Иногда это может проявляться в виде слабого, тихого плача, и представляет собой один из наиболее выраженных и постоянных признаков. Хрипота может прогрессировать с течением жизни. Вследствие вовлечения в патологический процесс верхних отделов дыхательного и пищеварительного трактов может развиваться дисфагия.1 ,8, 9 Кожные симптомы обычно развиваются в первые годы жизни, хотя время их появления может варьировать. Важно, что могут быть выделены две стадии кожных проявлений. Эрозии, которые могут развиваться в детстве, относятся к длительно игнорируемым и недооцениваемым клиническим признакам ЛП. Образование пузырей может быть достаточно выраженным, чтобы имитировать буллезный эпидермолиз. Сочетанные везикулы (и изредка буллы) обычно являются невоспалительными и заживают медленно с образованием геморрагических корочек и, вследствие этого, рубцевания (рис. 137-2). Рубцы могут быть линейными и напоминать псевдопорфирию на лице. У некоторых пациентов образование волдырей увеличивается в теплую погоду. Отмечается хрупкость кожи и ее легкая ранимость при малейшей травматизации или трении. Также было отмечено спонтанное развитие пустулезных элементов вне кожи лица. Кроме того, было описано отшелушивание кожных чешуек с образованием красных мокнущих участков. Кожные элементы второй стадии заболевания являются более узнаваемыми. Хотя восковидные папулы, расположенные вдоль краев век (монилиформный блефароз) (рис. 137-3) считаются классическим клиническим симптомом, они сильно отличаются друг от друга и могут быть выражены очень слабо. К другим кожным признакам относятся генерализованное утолщение кожи с восковидным желтоватым оттенком, а также отдельные папулы и узелки. На коже, подверженной повышенному трению или травматизации, например в области локтей, больших пальцев стоп и разгибательных поверхностях рук и ног, может развиваться поверхностный гиперкератоз, который может быть довольно выраженным и иметь бородавчатую поверхность (рис. 137-4). Рубцевание обычно начинается в детском возрасте и, часто, наиболее сильно проявляется на коже лица. Оно может Рисунок 137-2 Липоидный протеиноз. Раннее буллезное поражение с типичной геморрагической корочкой, заживающее с образованием рубца (Dyer JA, Yu QC, Paller AS: «Free-floating» demosomes in lipoid proteinosis: An inherent defect in keratinocyte adhesion? Pediatr Dermatol 23:1, 2006, с разрешения). быть следствием травмы или возникать спонтанно, до сих пор не отмечено какой-либо тенденции к избыточному рубцеванию после хирургических вмешательств или проведения вакцинации. Осповидные или угревидные рубцы хорошо описаны при ЛП, особенно на коже лица и конечностей.10 Некоторые участки могут напоминать солнечный эластоз (см. рис. 137-3). Также может наблюдаться лихенизация в местах сгибов, и пациентам с ЛП ошибочно выставляется диагноз атопический дерматит.8 Некоторые пациенты жалуются на повышенную фоточувствительность, в отдельных случаях на коже, подверженной солнечному воздействию, обнаруживается наиболее выраженное рубцевание. Были отмечены значительный зуд, изменения потоотделения и патологическая болевая чувствительность. Может встречаться алопеция, однако выраженность ее бывает различной. Ногти при данном заболевании не изменены.9 Физикальные данные На слизистых оболочках у пациентов с ЛП определяется инфильтрация и утолщение. В раннем возрасте могут отмечаться эрозии в полости рта. Утолщение уздечки языка приводит к утрате способности высовывать язык (рис. 137-5). В патологический процесс вовлекаются глотка, язык, мягкое небо, миндалины и губы. Поражение глотки и гортани может быть достаточно выраженным для провоцирования затруднения дыхания, и в редких случаях может потребоваться трахеостомия. Одышка или усугубление затруднения дыхания, а также отек слюнных желез (поднижнечелюстных и Рисунок 137-3 Липоидный протеиноз. Восковидные папулы вдоль края век (монилиформный блефароз). Обратите внимание на выраженность желтоватых восковидных элементов на участках кожи, подверженных солнечному воздействию (с разрешения O.Braun-Falco). А В Б Рисунок 137-4 Гиперкератоидные папулезные элементы на тыльной поверхности ладони (А), в межпальцевых промежутках и на боковых поверхностях пальцев (Б), а также бородавчатые узловые элементы на колене (В). околоушных) может вызываться инфекциями верхних дыхательных путей. Могут наблюдаться ксеростомия и ­кариес зубов.9, 11 Также были описаны аномалии зубов (отсутствие постоянных верхних латеральных резцов). Вследствие инфильтрации протока Стенсона и его блокады, может развиваться паротит. Поражение центральной нервной системы представляет собой хорошо описанный, но разнообразный по своим проявлениям признак ЛП. Была описана дисфункция миндалины мозжечка, приводящая к аномальному восприятию и чувству страха. Более поздние исследования показали наличие незначительных различий в мимике и эмоциях, в памяти на негативные и позитивные события и в ассоциативных тестах «запах-фигура» между пациентами с ЛП и Рисунок 137-5 У большинства пациентов с липоидным протеинозом наблюдается ограниченная подвижность языка вследствие инфильтрации уздечки. Обратите внимание на обесцвечивание губ (с разрешения O. Braun-Falco). Лабораторные данные Световая микроскопия материала, взятого из патологических элементов, выявляет отложение аморфного эозинофильного вещества в месте дермально-эпидермального соединения, периваскулярно и вдоль придаточного эпителия. В дерме отмечается отложение гиалина, часто под прямым углом к базальной мембране (рис. 137-6). Гиалин положительно окрашивается по Шиффу и устойчив к диастазе, при этом его состав сходен с гиалином базальной глава 137 Липоидный протеиноз здоровыми лицами. Вследствие частого двустороннего поражения мозжечковых миндалин, ЛП использовался в качестве модели заболевания для исследования функции миндалин.12 К неврологическим и психиатрическим признакам относятся судороги, нарушения памяти, социальные и поведенческие изменения, параноидальные симптомы, задержка умственного развития и агрессивность. Также сообщалось о тяжелой генерализованной дистонии. При офтальмологическом исследовании можно выявить друзоподобные очаги на глазном дне.13 Инфильтрация век может провоцировать корнеальные язвы вследствие аномального положения ресниц, также может развиваться алопеция бровей и ресниц. Во многих внутренних органах были выявлены патологические отложения гиалина, хотя к типичным клиническим симптомам они не приводят.14 Рисунок 137-6 Обширные отложения гиалинового вещества, положительно окрашиваемого по Шиффу и диастаза-резистентного, рубцевидного элемента при липоидном протеинозе. 1411 Блок 13-1 137-1 блок Дифференциальная диагностика липоидного протеиноза Клинические признаки раздел 24 Поражение кожи при алиментарных, метаболических и наследственных заболеваниях 1412 Наиболее вероятно Эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП) или псевдопорфирия (клинически и гистологически) – при ЭПП наиболее выраженные изменения отмечаются на участках, подверженных солнечному облучению, в то время как при липоидном протеинозе они также встречаются и на коже, не подверженной солнечному воздействию; при ЭПП не бывает каплевидных отложений на веках. Пестрая порфирия – особенно у южноафриканцев Буллезный эпидермолиз – хриплость голоса с волдыреобразным поражением кожи (в младенческом возрасте) Импетиго – волдыри и эрозии в детском возрасте Сследует учесть Рубцевание после акне Склеромикседема Амилоидоз Остаточная лихенификация после атопического дерматита Гистопатологические признаки Эритропоэтическая протопорфирия Диабетическая микроангиопатия Амилоидоз Лишайный склероз мембраны. Часто отмечаются участки концентрически расположенных слоев, состоящих из коллагена III и IV типа, а также ламинина. При электронной микроскопии выявляется непостоянное удвоение плотной пластинки в месте дермально-эпидермального соединения. В дермальных фибробластах отмечаются цитоплазматические вакуоли.15 Наличие липидов варьирует и зависит от липидного сцепления с гликопротеинами, находящимися в гиалине, а не от первичного дефекта ЛП. Гистологические признаки ранних буллезных элементов при ЛП были описаны лишь недавно. Причиной этого состояния, очевидно, является акантолизис кератиноцитов.16 Электронная микроскопия выявляет аномальные десмосомальные соединения со свободными десмосомами, определяемыми в буллезных элементах. Эти предварительные данные требуют подтверждения; так или иначе, принимая во внимание модель экспрессии БВКМ-1 в эпидермисе, его роль в адгезии кератиноцитов, повидимому, является правдоподобной.17 Трехмерное исследование сосудов кожи при ЛП выявляет их расширение в среднем и глубоком слоях дермы и ориентацию параллельно соединению дермы и эпидермиса. В дермальном папиллярном сплетении отмечается недостаточное количество капиллярных петель. Как и при лишайном склерозе и атрофии, подкожное сплетение и поперечные соединяющие сосуды атрезированы или плохо сформированы.4 Такие сосудистые аномалии могут отражать нарушение функции БВКМ-1 во время ангиогенеза. Специальные методы исследования Компьютерная томография головного мозга выявляет двусторонние кальцификаты в передне-медиальных височных долях, часто имеющих форму бобов, чаще всего – в пределах миндалин мозжечка – у 50–75% пациентов с ЛП.12 Гистологическая эволюция этих патологических элементов представлена аморфными массами кальция и костной ткани вдоль множественных бессистемно расположенных мелких кровеносных сосудов с кальцификацией стенок и глиатиновой тканью. В коре и белом веществе видны изолированные кровеносные сосуды, окклюзированные фибрином, пристеночная кальцификация, небольшие периваскулярные участки инфарктов и демиелинизации.18 Иммуногистохимическое окрашивание образцов, полученных при биопсии кожи, может выявлять отсутствие или истощение БВКМ-1. Это может оказаться надежным диагностическим методом, который будет полезен не только при диагностике легких форм, но также может ориентировать молекулярные исследования.19 Дифференциальная диагностика См. блок 137-1. Прогноз и клиническое течение Прогноз ЛП разнообразен. Часто отмечается прогрессирующее ухудшение кожных симптомов, с очищением волдырей в детском возрасте и прогрессирующим развитием инфильтративных элементов. Также могут прогрессировать охриплость и поражения слизистой. Хотя у некоторых пациентов развиваются дыхательные осложнения изза инфильтрации верхних дыхательных путей, которая в редких случаях приводит к ранней смертности, в большинстве случаев продолжительность жизни не сокращается. Важно оценить влияние ЛП на качество жизни пациентов. Обе- зображивающий характер кожных проявлений вместе с нарушением голоса значительно ухудшают взаимодействия пациентов с ЛП с другими людьми. У таких пациентов отмечается затруднения в профессиональной и социальной адаптации.1 Лечение В качестве методов и средств лечения ЛП изучались и применялись многие препараты, включая местные и системные кортикостероиды, пероральный прием диметил сульфоксида,20 и введение гепарина непосредственно внутрь поражения. Ни один из этих методов не продемонстрировал каких-либо достоверных положительных результатов. Принимая во внимание очевидное обострение патологического процесса под действием света при ЛП, защита от облучения, по-видимому, является обоснованным профилактическим мероприятием, хотя данных, подтверждающих его эффективность, нет. Важно своевременное раннее вмешательство в проблемы, связанные с умственным и физическим развитием, и оправданно наблюдение за другими отклонениями с вовлечением соответствующих специалистов. Различные хирургические методики, такие как дермабразия и CO2лазер применялись для лечения кожных поражений. При поражении голосовой связки и папул на веках эффективна лазерная хирургия при помощи углекислого лазера.21, 22 Профилактика Возможно пренатальное генетическое обследование семей, находящихся в группе риска, при помощи ДНКанализа. основные источники Полный список литературы для всех глав доступен на сайте www.digm7.com. 1. Van Hougenhouck-Tulleken W et al: Clinical and molecular characterization of lipoid proteinosis in Namaqualand, South Africa. Br J Dermatol 151:413, 2004 2. Hamada T et al: Extracellular matrix protein 1 gene (ECM1) mutations in lipoid proteinosis and genotypephenotype correlation. J Invest Dermatol 120:345, 2003 3. Chan I: The role of extracellular matrix protein 1 in human skin. Clin Exp Dermatol 29:52, 2003 6. Oyama N et al: Autoantibodies to extracellular matrix protein 1 in lichen sclerosus. Lancet 362:118, 2003 7. Hamada T: Lipoid proteinosis. Clin Exp Dermatol 27:624, 2002
