ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ХИРУРГИИ ИМЕНИ АКАДЕМИКА
реклама
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ХИРУРГИИ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Б. В. ПЕТРОВСКОГО» На правах рукописи СЕМЕНОВА ТАТЬЯНА СЕРГЕЕВНА ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ КРОВОТЕЧЕНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИОННОЙ ГАСТРОПАТИЕЙ 14.01.17 хирургия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Доктор медицинских наук С.Б. Жигалова Научный консультант: Доктор медицинских наук Е.М. Пальцева Москва 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений…………………………………………………………………..4 Введение………………………………………………………………………………..6 Глава 1. Обзор литературы………………………………………………………...14 1.1. Портальная гипертензионная гастропатия…………………………………...14 1.2. Диагностика и классификация портальной гипертензионной гастропатии……………………………………………………………………..17 1.3. Морфологические изменения при портальной гипертензионной гастропатии……………………………………………………………………..19 1.4. Дифференциальный диагноз портальной гипертензионной гастропатии и GAVE- синдрома………………………………………………20 1.5. Классификация портальной гипертензионной гастропатии………………...22 1.6. Патогенез портальной гипертензионной гастропатии……………………….26 1.7. Роль инфекции Н. pylori в развитии портальной гипертензионной гастропатии………………………………………………....30 1.8. Роль апоптоза в развитии портальной гипертензионной гастропатии……..31 1.9. Патогенез желудочных кровотечений при портальной гипертензионной гастропатии…………………………………………………32 1.10. Профилактика и лечение портальной гипертензионной гастропатии...........35 Глава 2. Материалы и методы……………………………………………………..41 2.1. Материалы исследования……………………………………………………..41 2.1.1 Эпидемиология портальной гипертензионной гастропатии………………..41 2.1.2. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование эффективности различных методов лечения…………………45 2.2 Методы исследования………………………………………………………….56 2.3. Метод иммунногистохимии……………………………………………………..57 2.4. Статистический анализ материала……………………………………………59 Глава 3. Результаты собственных наблюдений…………………………………60 3.1. Эпидемиология портальной гипертензионной гастропатии……………….60 3 3.2. Некоторые аспекты изучения патогенеза портальной гипертензионной гастропатии………………………………………………..65 3.2.1. Морфологическая характеристика слизистой оболочки желудка при портальной гипертензионной гастропатии……………………65 3.2.2. Значимость определения H. pilory в слизистой оболочке желудка при портальной гипертензионной гастропатии…………………….66 3.2.3. Исследование экспрессии факторов апоптоза Bax и Bcl-2 в слизистой оболочке желудка при портальной гипертензионной гастропатии и связь с инфекцией H. Pylori………………68 3.2.4. Результаты исследования экспрессии коллагенов I и III типов в слизистой оболочке желудка при портальной гипертензионной гастропатии…………………………………………………72 3.2.5. Исследование экспрессии компонентов системы активатора плазминогена в слизистой оболочке желудка при портальной гипертензионной гастропатии…………………………………...77 3.3. Анализ результатов собственных наблюдений лечения ПГГ……………….87 3.3.1. Анализ результатов лечения ПГГ через 3 месяца……………………………88 3.3.2. Анализ результатов лечения ПГГ через 6 месяцев………………………….94 3.3.3. Анализ результатов лечения ПГГ через 1 год………………………………100 3.4. Острые и хронические кровотечения, обусловленные портальной гипертензионной гастропатией……………………107 Обсуждение результатов исследований…………………………………………115 Выводы………………………………………………………………………………126 Практические рекомендации……………………………………………………..127 Литература..................................................................................................................128 4 Список сокращений χ 2 - статистический критерий "хи-квадрат" для качественных переменных АД- артериальное давление АПК- аргоноплазменная коагуляция ВПГ- внепеченочная портальная гипертензия ВРВ- варикозное расширение вен ГБО- гипербарическая оксигенация ГТ- гастротомия ЖКК- желудочно-кишечное кровотечение ИГХ- иммуногистохимия ИЛ-1- интерлейкин-1 ИЛ-8- интерлейкин-8 МКБ- международная классификация болезней мРНК- матричная рибонуклеиновая кислота ПГ- портальная гипертензия ПГГ- портальная гипертензионная гастропатия ПД- портальное давление ПКШ- порто- кавальное шунтирование СОЖ- слизистая оболочка желудка ТФРα- трансформирующего фактора роста α УЗИ- ультразвуковое исследование ЦП- цирроз печени ЧСС- частота сердечных сокращений ЭГДС- эзофагогастродуоденоскопия ЭЛ- эндоскопическое лигирование ЭС- эндоскопическое склерозирование BBSs – Black brown spots Bcl-2- B-cell lymphoma 2 Bcl-xl- B-cell lymphoma-extra large CRSs – Cherry red spots 5 ER- Endoplasmic reticulum ERK- Extracellular signal-regulated kinase FasL- Fas ligand GAVE- Gastric antral vascular ectasia syndrome iNOS - Nitric oxide synthases MLP – Mosaic-like pattern NIEC -North Italian Endoscopic Club NO- Nitrogen oxide PAI-1- Plasminogen activator inhibitor I PUMA- 53 upregulated modulator of apoptosis RPLs –Red point lesions TIPS- Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt TNF-а- Tumor necrosis factor а tPA- Tissue plasminogen activator uPA-urokinase-type plasminogen activator uPAR- Receptor uPA VEGF- Vascular endothelial growth factor 6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Проблема портальной гипертензионной гастропатии (ПГГ) в настоящее время является актуальной и малоизученной, несмотря на многочисленные исследования, проводимые в этой области. По данным различных авторов, основанных на результатах эндоскопии, распространенность ПГГ колеблется от 9,1 до 80% [75,76]. Подобное расхождение может быть связано с несколькими факторами: отсутствием единых диагностических критериев и классификации, отбором пациентов, а также с различием в интерпретации поражений при эндоскопическом осмотре. Среди пациентов циррозом печени (ЦП) встречаемость ПГГ по данным различных авторов также колеблется в довольно широких пределах - от 20 до 98% [36,72,88]. Портальная гипертензионная гастропатия выявляется не только у больных циррозом печени (32,7%), но и фиброзом печени (23,4%) и внепеченочным блоком портальной системы (43%). Нет единого мнения о манифестации ПГГ с варикозным расширением вен (ВРВ) пищевода и / или желудка до и после эндоскопических вмешательств (склеротерапия и лигирования). Многие авторы рассматривают ПГГ как потенциальный источник острого или хронического желудочного кровотечения. По данным М. Primignani и соавт. (2001) острые кровотечения вследствие гастропатии встречаются у 2,5% больных, а уровень смертности, связанный с ними, составляет 12,5%. Встречаемость хронического кровотечения при ПГГ составляет от 3 до 26% случаев [36,87]. Последнее проявляется некоррегируемой анемией и может приводить к выраженным нарушениям функции печени, возникновению и прогрессированию печеночной энцефалопатии, значительно утяжеляя состояние больного. Наличие ПГГ сопряжено с ухудшением прогноза заболевания, что диктует необходимость совершенствования диагностики и лечебной тактики при ПГГ, которые должны основываться на знаниях патогенеза и диагностических возможностях. 7 Золотым стандартом диагностики ПГГ является эофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Эндоскопические методы исследования являются основополагающими в диагностике ПГГ. В литературе нет единого мнения об их лечебных, гемостатических возможностях. Методика позволяет выявить характерные изменения слизистой оболочки проксимальных отделов желудка, их локализацию и распространенность, уточнить степень гастропатии, а при кровотечении - исключить варикозно расширенные вены пищевода и желудка как возможный источник геморрагии. В настоящее время механизмы патогенеза ПГГ остаются малоизученными. В патогенезе данного заболевания задействовано множество гемодинамических и вазоактивных факторов, таких как локальные нарушения тонуса сосудов слизистой оболочки желудка (СОЖ), повышенная проницаемость микрососудов, опосредованная эндотелином-1, повышенная экспрессия оксида азота (NO) [97], являющегося вазодилататором. Предметом дискуссий до сих пор служит связь между инфекцией Helicobacter pylori и тяжестью проявлений портальной гипертензионной гастропатии [6,11,21,97,110]. Определенная роль отводится факторам роста и простагландинам [30], а также апоптозу. К настоящему времени установлено, что решающим моментом в запуске апоптоза в СОЖ является активация белков семейства Bcl-2 – индукторов и ингибиторов патологического процесса [2]. В то же время процессы апоптоза в слизистой оболочке желудка при ПГГ остаются неизученными. Развивающаяся эндотелиальных при клеток ПГГ сосудов гипоксия может СОЖ массивный и вызывать выброс повреждение активаторов плазминогена, что приводит к усиленному фибринолизу под действием плазмина и, в свою очередь, к кровотечениям. Тем не менее, не установлена роль различных компонентов системы активатора плазминогена в этом процессе. В основе профилактики и лечения портальной гипертензионной гастропатии лежат лечебные мероприятия, направленные на снижение давления в системе воротной вены. По данным большинства авторов, в настоящее время преимущество отдаётся фармакотерапии. Наиболее часто в лечении 8 кровотечений при ПГГ используются пропранолол, неселективные В-блокаторы, нитраты, синтетический аналог соматостатина (октреотид), вазопрессин. Дискутируется возможность применения при геморрагиях аргоноплазменной коагуляции (АПК). Наиболее изученными препаратами для снижения портального давления (ПД) являются неселективные бета-блокаторы, которые позволяют снизить риск первого кровотечения на 30-40% за счет блокирования β - адренорецепторов, что приводит к вазоконстрикции в артериальном русле и, в частности, способствует уменьшению кровотока в слизистой оболочке желудка. Обращает пациентам с препятствовать на себя внимание то, желудочно-кишечным основным механизмам что назначение кровотечением компенсации В-блокаторов (ЖКК) может гиповолемии, и рекомендуется их использование только в качестве меры профилактики. Эндоскопическое лечение кровотечений при ПГГ играет малую роль, так как желудочное кровотечение имеет, как правило, диффузный характер. Аргоноплазменная коагуляция, склеротерапия, применение цианокрилатных клеевых композиций могут использоваться при локальном источнике кровотечения, но на современном этапе нет надежных данных, при которых показаны надежность и эффективность эндоскопических методов гемостаза при портальной гипертензионной гастропатии. У больных, рефрактерных к приему пропранолола, для профилактики кровотечения при ПГГ может быть предложено наложение трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта (TIPS), что приводит к снижению венозного давления в воротной вене и улучшению нарушенной перфузии желудка. По данным M. Rossle et al. (1995) у пациентов с упорными кровотечениями и противопоказаниями к оперативному лечению TIPS успешен в достижении непосредственного гемостаза у 90% больных. Однако R. Cubillas и D.C. Rockey (2010) полагают, что процедура TIPS должна использоваться в качестве резервного метода при безуспешности других методов лечения. 9 Альтернативой операции TIPS является ПКШ. J. Orloff еt al. (1995) сделали выводы, что портальная декомпрессия после наложения порто-кавального шунтирования (ПКШ) приводит к полной регрессии патологических изменений слизистой оболочки желудка [81]. Доказано, что существование крупных спонтанных портосистемных анастомозов (гастроренальных) предупреждает развитие ПГГ после облитерации ВРВ пищевода и желудка. Проблема гипертензионной портальной гастропатии в настоящее время является актуальной и малоизученной, даже при проведении многочисленных исследований в этой области. Несмотря на утверждение, что основой лечения портальной гипертензионной гастропатии является снижение портального давления, многие вопросы патогенеза, профилактики и лечения до сих пор остаются без ответа. Цель работы Улучшить результаты лечения больных с портальной гипертензионной гастропатией путем совершенствования лечебно-диагностической тактики с учетом молекулярно-биологических особенностей слизистой оболочки желудка. Задачи исследования 1. Изучить частоту встречаемости портальной гипертензионной гастропатии у больных с различными формами портальной гипертензии в зависимости от степени тяжести процесса. 2. Уточнить причины, влияющие на формирование портальной гипертензионной гастропатии и обуславливающие тяжесть течения заболевания. 3. Изучить молекулярно-биологические аспекты патогенеза портальной гипертензионной гастропатии. 4. Исследовать систему активатора плазминогена в слизистой оболочке желудка для оценки интенсивности фибринолиза, приводящего к кровотечениям при гастропатии. 5. Провести сравнительную оценку различных методов лечения и на основании этого определить наиболее оптимальную тактику и схему лечения. 10 Научная новизна Настоящая работа является первым исследованием в нашей стране, в котором на основании большого клинического материала изучена эпидемиология портальной гипертензионной гастропатии. В нашем исследовании впервые произведен анализ историй болезней и амбулаторных карт 1863 больных с портальной гипертензией (ПГ), из которых у 270 больных диагностирована ПГГ. По нашим данным частота выявления портальной гипертензионной гастропатии среди больных с портальной гипертензией составляет 14,5%. В работе доказана значительно большая распространенность портальной гипертензионной гастропатии у пациентов с внутрипеченочной портальной гипертензией, обусловленной циррозами печени по сравнению с внепеченочной ее формой (15,8% против 7,9%). Впервые на большом объеме клинического материала изучена встречаемость портальной гипертензионной гастропатии в зависимости от наличия или отсутствия операций азиго-портального разобщения (эндоскопического лигирования, операции М.Д. Пациоры). Изучено влияние на развитие портальной гипертензионной гастропатии операций порто-кавального шунтирования, топографических особенностей ВРВ пищевода и желудка, их степени и гендерных различий. На основании анализа результатов иммуногистохимического (ИГХ) исследования в нашей работе впервые показано, что у пациентов с ПГГ, а также с ПГ без признаков гастропатии происходит подавление апоптоза эпителиальных клеток СОЖ за счет снижения содержания активатора апоптоза Bax при отсутствии экспрессии ингибитора апоптоза Bcl-2 по сравнению с контрольной группой. То есть процесс обновления эпителиальных клеток СОЖ при данном заболевании замедлен по сравнению с нормальной слизистой оболочки желудка. Впервые выявленная аналогичная картина у пациентов с ПГ без ПГГ может свидетельствовать о том, что у них также появляются ранние признаки гастропатии. Нами впервые показано отсутствие ассоциаций между экспрессией данных факторов апоптоза и наличием инфекции H. pylori во всех группах. 11 Впервые изучено распределение коллагена I и III типов во внеклеточном матриксе стромы СОЖ при ПГГ и ПГ без признаков ПГГ. В исследовании впервые изучена экспрессия и соотношение компонентов системы активатора плазминогена (активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) и ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1)) в эндотелии сосудов и эпителиальных клетках СОЖ при ПГГ и наличии ПГ без признаков ПГГ. Продемонстрировано преобладание uPA над PAI-1 в сосудах и эпителиальных клетках СОЖ, что может играть определенную роль в развитии кровотечений из слизистой оболочки желудка. Обоснованы показания назначения β – блокаторов, сеансов гипербарической оксигенации (ГБО) и операции порто-кавального шунтирования для лечения и профилактики портальной гипертензионной гастропатии. Анализ ближайших и отдаленных результатов лечения позволили подобрать наиболее оптимальный лекарственный препарат для лечения ПГГ. Практическая значимость работы Изучена частота встречаемости портальной гипертензионной гастропатии у больных различными формами портальной гипертензии в зависимости от степени тяжести процесса. Уточнены факторы, влияющие на формирование портальной гипертензионной гастропатии и обуславливающие тяжесть течения заболевания. В нашем исследовании не выявлена связь инфекции H. pylori ни с ПГГ и ПГ без признаков гастропатии, ни со степенью тяжести ПГГ. При изучении интенсивности апоптоза эпителиальных клеток СОЖ в группах пациентов также показано отсутствие ассоциации с наличием данной инфекции. Поэтому для больных с ПГ и наличием обсемененности СОЖ H. pylori вопрос о назначении антихеликобактерного лечения не является обязательным и должен решаться в зависимости от клинической картины. Получены данные о преобладании активатора плазминогена над его ингибитором в слизистой оболочке желудка, что свидетельствует о наличии 12 риска развития желудочных кровотечений. Эти данные необходимо учитывать при проведении эндоскопического исследования и ведения больных с ПГ. На основании результатов исследования разработан алгоритм применения различных методов лечения ПГГ и на основании этого определена наиболее оптимальная тактика и схема лечения больных с ПГГ. Полученные данные клинических и иммуногистохимического исследований представляют не только теоретическую ценность для хирургов, гастроэнтерологов, гепатологов, но и позволяют оптимизировать проводимую терапию, улучшить качество жизни больных с различными формами портальной гипертензии при выявлении портальной гипертензионной гастропатии. Апробация диссертации Апробация диссертации проведена на совместной конференции сотрудников отделения экстренной хирургии и портальной гипертензии, отделения патологоанатомического II (иммуногистохимического) ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского. Основные положения работы доложены на: - III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндоскопии» 22-23 марта 2012 года, Санкт-Петербург. - II международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Пироговские чтения» 23 ноября 2012 года, Челябинск. - I Российском конгрессе с международным участием «Неотложная эндоскопия» 6-7 декабря 2012 года, Москва. Публикации По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 4в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. 13 Реализация результатов работы Основные положения и рекомендации диссертации используются в практической работе отделения экстренной хирургии и портальной гипертензии (руководитель – д.м.н., профессор А.Г. Шерцингер), отделения патологоанатомического II (иммуногистохимического) (руководитель – д.м.н. Е.М. Пальцева) ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского» (директор – д.м.н., профессор С. Л. Дземешкевич) и на базе ГБУЗ ГКБ им. А.К. Ерамишанцева ДЗМ (главный врач - д.м.н., профессор Крапивин А.Д.). Структура и объем диссертации Работа изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендации. Диссертация иллюстрирована 48 рисунками и содержит 32 таблицы. Библиография включает 118 литературных источников, из них 16 отечественных и 102 зарубежных. 14 ГЛАВА 1. Обзор литературы 1.1. Портальная гипертензионная гастропатия Портальная гипертензионная гастропатия - термин, обозначающий изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ), выявляемые у больных с портальной гипертензией. Первое сообщение об изменении слизистой оболочки желудка (патологическое покраснение слизистой оболочки и расширение подслизистых сосудов) у больных циррозом печени было опубликовано H.L. Smart и D.R. Triger (цит. по Spina G. et. al., 1994) [99]. Гастропатия трактовалась как одна из форм гастрита у больных с заболеваниями печени и портальной гипертензией. В 1985 году McCormack показал, что патологические изменения слизистой оболочки желудка характеризуются изменениями сосудистого русла, а не воспалением слизистой оболочки [71] и, по мнению автора, должны быть названы застойной гастропатией, а не гастритом. Впоследствии изменения получили название классифицированы портальной как вторичное гипертензивной поражение гастропатии желудка при и были портальной гипертензии любого генеза. Данный термин, начиная с конца 1990х, нашел широкое распространение в научных публикациях, однако не обозначен в МКБ10 [1]. До настоящего времени основной патогенетический момент развития гастропатии не определен: гипердинамическая циркуляция, дисфункция печени или сочетание факторов. В литературе [24] наиболее часто употребляется следующая трактовка ПГГ: портальная гипертензионная гастропатия – совокупность макроскопических и микроскопических изменений слизистой вторичных и подслизистой оболочек желудка, заключающаяся в расширении сосудов этих слоев в результате венозного стаза, возникающих при портальной гипертензии любого генеза. По данным различных авторов, основанных на результатах эндоскопии распространенность ПГГ колеблется от 9,1 до 80 % [75,76]. Подобное расхождение может быть связано с несколькими факторами: отбором пациентов, отсутствием 15 единых диагностических критериев и классификации, а также с различием в интерпретации поражений при эндоскопическом осмотре [106]. Среди больных циррозом печени ПГГ встречается в 20 - 98% наблюдений [36,72,88]. Некоторые исследователи [42,56,57,72,88] показали распространенность ПГГ у пациентов с высоким балом по высокую Child-Pugh, у пациентов с варикозным расширением вен пищевода или после эндоскопических вмешательств (склеротерапия и лигирования). Однако большинство исследований были не убедительными, и в целом не удалось определить факторы прогноза портальной гипертензионной гастропатии. Признаки ПГГ по мнению авторов регистрируют у 54 % больных с внепеченочной портальной гипертензией (ВПГ), у 20% пациентов с обструкцией печеночных вен (болезнь Киари), у 83% больных, которым ранее были выполнены шунтирующие операции в связи с портальной гипертензией, и у 21,7% с перипортальным фиброзом без цирротических изменений печени [27,66,104]. В других источниках портальная гипертоническая гастропатия затрагивала больных циррозом печени (32,7%), фиброзом печени (23,4%) и внепеченочной портальной обструкцией (43%) и часто ассоциировалась с варикозным расширением вен пищевода и / или желудка [95,96]. В исследовании Barakat M., Mostafa M. (2005) распространенность и тяжесть поражения слизистой оболочки желудка не была статистически связана с баллами по Child-Pugh. Наличие легкой степени портальной гипертензионной гастропатии наблюдалось у 32% пациентов, а тяжелая степень - у 68%. Хотя процент наличия тяжелой гастропатии был выше у класса С (78,1%) по сравнению с классом A (60,5%), но различие не достигло статистической значимости (р>0,05) [24]. По мнению N. Kinjo, H. Kawanaka, T. Akahoshi (2008) в среднем около 65% больных циррозом печени и сопутствующей портальной гипертензией имеют признаки гастропатии, при этом в 65—90% случаев - ПГГ легкой, умеренной степени тяжести, а в 10—25% случаев — тяжелой степени [64]. 16 В своем наблюдении McCormack (1985г) отметил гистологическую особенность ПГГ, которая заключается в дилатации капилляров и собирающих венул в слизистой оболочке желудка [71]. эктазированными, нерегулярными и с Подслизистые вены становятся участками утолщения интимы. Морфометрические исследования показали, что для пациентов с ПГГ характерна бо́льшая область среднего поперечного сечения капилляра в слизистой оболочке, по сравнению с пациентами без ПГГ или в группе контроля. Pique J. и др. (1997г) поддерживают мнение, что гистологическим маркером ПГГ может быть утолщенная стенка капилляра в слизистой оболочке желудка. Эти сосудистые изменения, при отсутствии какого-либо значительного воспалительного клеточного инфильтрата или изъязвления слизистой оболочки желудка, могут неправильно классифицироваться, например, как гастрит [86]. Кроме того, Toyonaga (1998г) в исследовании микрососудов при циррозе печени, как у кроликов, так и людей продемонстрировал большое количество артериовенозных шунтов, открывающихся в подслизистую оболочку желудка [108]. Несмотря на большое количество работ, до сих пор нет единого мнения по вопросу о том, какие из выявленных морфологических изменений следует считать патогномоничными при ПГГ. Многие авторы рассматривают ПГГ как потенциальный источник острого или хронического желудочного кровотечения [32,33,53]. По данным М. Primignani и соавт. (2001), смертность от острых кровотечений, связанных с ПГГ, составляет около 12,5% [87]. Хронические кровопотери приводят к выраженным нарушениям функции печени, возникновению и прогрессированию печеночной энцефалопатии, значительно утяжеляя состояние больного [33]. По нашим данным, наличие портальной гипертензионной гастропатии сопряжено с ухудшением прогноза заболевания, что диктует необходимость совершенствования диагностики и лечебной тактики при ПГГ, которые должны основываться на знаниях патогенеза и диагностических возможностях [9]. 17 1.2. Диагностика и классификация портальной гипертензионной гастропатии J. Auroux и соавт. (2003) связывают клиническую картину ПГГ с появлением чувства раннего насыщения и чувства переполнения, которые коррелируют со степенью тяжести ПГГ и не связаны с наличием сопутствующих эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны, однако, эти признаки не являются достаточно специфичными (36 и 48% соответственно) [23]. По сообщениям большинства авторов портальная гипертензионная гастропатия не имеет патогномоничных клинических симптомов. Заподозрить наличие патологии можно при выявлении стойкой, не корригируемой анемии у пациентов с ПГ, что может свидетельствовать о хронической кровопотере. Однако R. Cubillas и C. Rockey (2010) считают, что ориентироваться на изменение концентрации гемоглобина не стоит, так как данный показатель не является специфичным для больных с хроническими заболеваниями печени [35]. Авторы отмечают, что частота хронического кровотечения при ПГГ составляет от 3 до 26% и рекомендуют повторять исследование кала на скрытую кровь у всех больных с ПГ и стойкой анемией. ПГГ осложняется острым кровотечением в 2-12% случаев [36,53,72,88] и является не самой частой его причиной. Однако при выявлении источника кровотечения у пациентов с ПГ, следует помнить о портальной гастропатии, которая, наряду с варикозно расширенными венами, может являться причиной геморрагии. По данным Т. McCormack и соавт. (1985г.), с ПГГ связано 25% острых кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ЦП [71]. Золотым стандартом эзофагогастродуоденоскопия. изменения слизистой диагностики Методика оболочки позволяет проксимальных ПГГ является выявить характерные отделов желудка, их локализацию и распространенность, уточнить степень гастропатии, а при кровотечении - исключить варикозно расширенные вены пищевода и желудка как возможный источник геморрагии [11,96]. 18 Рентгенологическое исследование желудка обладает низкой информативностью, однако более четкую картину можно получить при исследовании с бариевой взвесью. Гастропатия может быть заподозрена у больных с признаками портальной гипертензии на основании утолщения складок дна желудка [1]. Сравнительно недавно для диагностики ПГГ стала использоваться компьютерная томография. Признаками ПГГ является расширение внутреннего слоя СОЖ, выявляемое в раннюю, позднюю и отсроченную фазы контрастирования у 90% больных ЦП с ПГГ [29,55,63]. Динамическая компьютерная томография обладает более высоким уровнем чувствительности (75 %) и специфичности (88,6 %) при установлении диагноза ПГГ [63]. В 2003 году V. Yang описал новый метод эндоскопической диагностики ПГГ – эндоскопическую допплеровскую оптическую томографию. Этот метод позволяет визуализировать микроструктуру СОЖ и подслизистого слоя желудка в микрометрическом масштабе. Большое диагностическое значение этого метода состоит в том, что можно получить изображение кровотока в слизистой и подслизистой оболочках желудка. При гастропатии выявлено изменение оптических свойств тканей желудка [118]. При этом данные, полученные с помощью эндоскопической допплеровской оптической томографии, коррелировали с гистологическими данными. Дальнейшие диагностические возможности метода изучаются. В литературе имеется большое количество статьей, посвященных оценке кровотока при желудочно-кишечных кровотечениях с использованием меченых технецием эритроцитов, но не удалось найти какой- либо информации о применении данной методики для диагностики ПГГ [68,82]. В течение последних нескольких лет, для диагностики гастропатии были использованы менее инвазивные методы, такие как капсульная эндоскопия, с хорошей визуализацией слизистой оболочки. Тем не менее, ее точность в качестве диагностического метода до сих пор не подтверждена [38] . 19 Изменения, выявляемые при эндоскопическом исследовании довольно разнообразны. 1.3. Морфологические изменения при портальной гипертензионной гастропатии Морфологические проявления портальной гипертензионной гастропатии до сих пор четко не определены. В 1985 г. McCormark описал классическую «мозаичную» картину, которая состоит из нескольких эритематозных областей, прямоугольных или ромбовидных, расположенных на белом или желтоватом фоне; по типу красных точек, вишнево-красных пятен, напоминающих сыпь при скарлатине, коричневых пятен и петехий [71]. При гистологическом исследовании слизистой оболочки желудка выявлены признаки ПГГ, которые часто наблюдаются при любом венозном застое - эктазия и склероз стенки капилляров и венул [74]. При сравнении результатов гистологических исследований авторы предполагают, что утолщение стенки капилляров в большей мере, чем их расширение, является критерием оценки ПГГ. Ряд исследователей [13,77,78,84,112] описывают патоморфологические признаки, характеризующие состояние слизистой оболочки желудка при портальной гипертензии – хронический венозный застой и гипердинамическую циркуляцию, приводящие оболочке, расширение к повышенному кровенаполнению в слизистой капилляров и увеличение числа подслизистых артериовенозных сообщений, с растянутыми артериолами, капиллярами и венами в стенке желудка без воспалительного компонента в виде мононуклеарной клеточной инфильтрации. Исследования ультраструктуры выявляют экстравазацию эритроцитов в межэпителиальное пространство у больных с гастропатией [56,57]. По мнению M. Hashizume (1995) мозаичный рисунок при ПГГ может быть связан с отеком слизистой или подслизистой оболочек при повышении портального давления. Красные пятна, как предполагает автор указывают на кровотечение или экссудацию форменных элементов крови на фоне вторичного повышения проницаемости сосудов микроциркуляторного русла [52]. 20 Этот же автор обращает внимание на морфологические различия между «красными стигматами» слизистой оболочки пищевода (так называемой васкулопатией) и красными пятнами в желудке при гастропатии. Вишнево- красные пятна васкулопатии представляют собой расширенные интра- и субэпителиальные вены в слизистой оболочке пищевода, связанные с поверхностным и далее с глубоким венозными сплетениями. Красные пятна гастропатии представляют собой экстравазацию эритроцитов на уровне микроциркуляторного русла. Возникает закономерный вопрос: является ли наличие красных пятен гастропатии таким же стигматом угрозы кровотечения из варикозных вен желудка как наличие васкулопатии при ВРВ пищевода? Однако ответа на этот вопрос в литературе мы не нашли. Гастропатия, несомненно, может сама стать источником геморрагии, но исследований, определяющих прогноз кровотечений из ВРВ желудка при наличии ПГГ, нами не найдено [52]. 1.4. Дифференциальный диагноз портальной гипертензионной гастропатии и GAVE- синдрома Другим важным проявлением портальной гипертензии, которое нужно отличать от гастропатии, является сосудистая эктазия антрального отдела желудка- GAVE (gastric antral vascular ectasia). Последняя характеризуется скоплением красных пятнышек, образующих линейный рисунок в антральном отделе желудка (термин «арбузный желудок») [35]. В отличие от сосудистой эктазии антрального отдела желудка, ПГГ чаще развивается у пациентов уже имеющих ВРВ. По данным S.K. Sarin, S.R. Agarwal (2001), ПГГ выявляется у 42% пациентов с ВРВ желудка и лишь у 11% без ВРВ желудка [93]. Эти данные подтверждены M. Primignani et al. в 2000 году [88]. Однако, гистологические признаки диффузной сосудистой эктазии антрального отличаются от таковых при тяжелой ПГГ (табл.1.1.). отдела желудка, 21 Таблица 1.1. Дифференциальная диагностика портальной гипертензионной гастропатии и сосудистой эктазии антрального отдела желудка Критерии отличий ПГГ GAVE Антральный отдел Локализация Тело и дно желудка желудка Красные линейные Эндоскопическая Мозаичный узор или полосы, разделенные картина красные пятна нормальной слизистой Легкое или умеренное Расширение капилляров расширение вен и и венул в слизистой и капилляров слизистой и подслизистой оболочках Гистология подслизистой оболочках желудка, с участками желудка. Никаких утолщение интимы и изменений в стенке сосуда тромбозом Портальная Может возникать без Всегда присутствует гипертензия портальной гипертензии Аутоиммунные заболевания Проявляется только в соединительной ткани Условия условиях, которые (склеродермия, возникновения вызывают портальную злокачественная анемия, гипертензию гипотиреоз), цирроз печени Ответ на применение да нет в-блокаторов и TIPS ПГГ следует дифференцировать от васкулярной эктазии антрального отдела желудка, которая также является одной из причин желудочных кровотечений. Дифференциальный диагноз между этими двумя патологиями основывается, прежде всего, на эндоскопической картине [45]. Тем не менее, гистологические особенности при тяжелой степени ПГГ отличаются от диффузного GAVEсиндрома. Количество сосудов в поверхностном слое слизистой оболочки с наличием фибриновых тромбов, эктазий и веретенообразной клеточной пролиферацией (гладкомышечных клеток и гиперплазии миофибробластов) 22 больше при GAVE-синдроме, чем при тяжелой степени ПГГ. Кроме того, фиброгиалиноз чаще наблюдается при GAVE-синдроме, чем при тяжелой степени ПГГ. Если параметры будут добавлены в диагностику GAVE- синдрома, то это обеспечит повышенную точность в дифференциальной диагностики GAVEсиндрома и тяжелой степени портальной гипертензионной гастропатии [45]. В своем исследовании Westerhoff M. et al. (2010), пришли к выводу, что у 30% пациентов с заболеваниями печени установлен диагноз GAVE-синдром, что в свою очередь послужило причиной проведения дифференциальной диагностики ПГГ и GAVE-синдрома с помощью сосудистых (CD31, CD34) и тромбоцитарного (CD61) маркеров [115]. CD61 распознает гликопротеин IIIa тромбоцитов (b3 интегрин), который образует комплекс с гликопротеином IIb в процессе тромбообразования. Плотность микрососудов слизистой оболочки желудка определялась с помощью оценки экспрессии CD31 и CD34. Данное исследование отображает значительную роль маркеров CD31, CD34 и CD61 в дифференциальной диагностике ПГГ и GAVE-синдрома, демонстрируя более высокую плотность микрососудов слизистой оболочки желудка и область васкуляризации при GAVE-синдроме, чем при ПГГ. Важно дифференцировать эти две нозологических единицы, что связано, в основном, с различной лечебной тактикой. Снижение портального давления с помощью лекарственных средств (бета-блокаторов, соматостатина, октреотида), выполнение транс-яремного внутрипеченочного порто-системного шунтирования или операции (порто-кавального шунтирования) не являются эффективными для лечения GAVE- синдрома [59]. 1.5. Классификация портальной гипертензионной гастропатии К настоящему моменту разработано множество классификаций ПГГ в связи с отсутствием единых критериев оценки изменений слизистой оболочки желудка, возникающих у больных с различными формами портальной гипертензии (табл. 1.2.). 23 Таблица 1.2. Классификации портальной гипертензионной гастропатии Автор Степень портальной гипертонической гастропатии легкая McCormack 1985г. система двух категорий Скарлатиноподобные высыпания. Поверхностное покраснение, «змеиная кожа» Tanoue 1992г. система трех категорий 1класс: легкое покраснение слизистой оболочки NIEC 1992г. система двух категорий Мозаичная картина Легкая: диффузная розовая ареола Средняя: плоские красные пятна в центре розовой ареолы Тяжелая: диффузная красная ареола NIEC 1997г. система четырех категорий Barakat 2005г. Система двух категорий Мозаичный рисунок с участками розового цвета — «змеиная кожа» М1: мозаичный узор, окруженный беловатожелтой границей, с розовой ареолой. М2: равномерная розовая ареола с покраснением в центре средняя Не рассматривается тяжелая Пятна «спелой вишни» сливные или нет, диффузная геморрагия 2класс: тяжелое покраснение и приподнятые участки СОЖ 3класс: оба класса плюс кровотечение Не рассматривается Красные пятна различного диаметра плоские или слегка выпуклые, раздельные или сливные многочисленные красные точки диаметром менее 1 мм, «скарлатино подобный рисунок» крупные «вишневые» или черно-коричневые пятна более 2мм, внутрислизистые кровоизлияния Не рассматривается М3 мозаичный узор с равномерно красной ареолой 24 В соответствии с критериями NIEC (North Italian Endoscopic Club) 1992г. выделяют следующие степени ПГГ: - умеренную – характеризующуюся наличием мозаичной картины (MLP – mosaic-like pattern) СОЖ; - тяжелую - с наличием красных точечных повреждений (RPLs – red point lesions), вишнево-красных (CRSs – cherry red spots) и черно-коричневых пятен (BBSs – black brown spots), которые могут сливаться между собой. По данным NIEC (2000г.), на основании эндоскопического исследования 373 пациентов ЦП с портальной гипертензионной гастропатией выявлено, что MLP, RPLs, CRSs, BBSs встречаются соответственно у 59,0%, 37,0%, 5,9 % и 8,3% больных [88]. В соответствии с классификацией NIEC 1997 года [34] выделяют четыре степени тяжести вторичного поражения слизистой оболочки желудка на фоне портальной гипертензии: 1-я степень - мозаичный тип поражения с наличием небольших полигональных участков розового цвета, окруженных белесовато-желтой углубленной каймой по типу «змеиной кожи» ; 2-я степень - появляются многочисленные мелкие ярко красные точки диаметром менее 1 мм, подчеркивающие выраженную гиперемию слизистой оболочки желудка. Рисунок слизистой оболочки желудка на этой стадии также называют «скарлатиноподобным»; 3-я степень - увеличивается точечное поражения слизистой оболочки до крупных «вишневых» пятен диаметром более 2 мм, незначительно вдающихся в просвет желудка; 4-я степень - пятна черно-коричневого цвета, появляются элементы неправильной формы вследствие внутри слизистых кровоизлияний. 25 На конференции Baveno II (1995) была утверждена балльная характеристика ПГГ, которая позволяет оценить тяжесть ПГГ и определять риск возникновения кровотечения на основании следующих признаков: 1) мозаичность СОЖ: мало выражена – 1 балл, выражена – 2 балла; 2) наличие «красных знаков»: изолированных – 1 балл, сливающихся – 2 балла; 3) наличие ангиоэктазий в антральном отделе желудка: отсутствуют – 0 баллов, имеются – 2 балла. При суммировании баллов можно оценить тяжесть и прогноз ПГГ: умеренная ПГГ - 3 и менее баллов, вероятность возникновения кровотечения низкая; тяжелая ПГГ- 4 и более баллов, вероятность кровотечения высокая [37]. На конференции Baveno III (2000) ПГГ классифицирована как умеренная – при наличии незначительной мозаичности СОЖ и отсутствии красных пятен в центре розовой ареолы; и как тяжелая – при наличии выраженной мозаичности СОЖ и красных пятен в центре розовой ареолы или других красных знаков [39]. M. Bаrakat в 2005 году [24] в своих работах придерживался разделения поражений при портальной гипертензионной гастропатии по двум степеням – легкой (М1 и М2) и тяжелой (М3): -М1-мозаичный узор представляющий собой небольшие полигональные области, окруженные беловато-желтой границей, с равномерно розовой ареолой. - М2-равномерная розовая ареола с покраснением в центре. - М3-мозаичный узор с равномерно красной ареолой. K. Tanoue и соавт. (1992) классифицировали портальную гипертензионную гастропатию по трем степеням тяжести: 1 степень – небольшое покраснение СОЖ, имеющее «застойный», но не мозаичный вид; 2 степень – выраженное покраснение с участками возвышающейся отечной СОЖ, разделенное тонкой белой сетью, или изменения по типу мозаики; 3 степень – точечные геморрагии на фоне макроскопической картины, характерной для 2-й степени [102]. 26 В настоящее время трехкатегорийная классификационная система ПГГ находит все большее распространение на практике. Большое количество существующих классификаций свидетельствует о нерешенности данного вопроса. В дальнейшем предстоит определить, какая из предложенных систем оценки более удобна и клинически значима, то есть позволяет более точно прогнозировать течение ПГГ и угрозу желудочного кровотечения. 1.6. Патогенез портальной гипертензионной гастропатии Основной причиной развития ПГГ по мнению большинства авторов остается портальная гипертензия. Другие факторы могут лишь в той или иной степени вмешиваться в прогрессирование этого состояния. В доказательство этому приводятся следующие доводы. Во-первых, ПГГ не выявляется у пациентов после декомпрессивных операций по поводу портальной гипертензии [93]. Вовторых, портосистемное шунтирование эффективно останавливает кровотечения обусловленные ПГГ [92]. M. Primignani et al. (2000) утверждают, что существует корреляция между тяжестью ПГГ и тяжестью течения портальной гипертензии [88]. T. Iwao еt al. (1992) установили, что пациенты с тяжелой портальной гипертензией и гастропатией, имели повышенное портальное давление, по сравнению с больными с легкой формой портальной гипертензии с и без ПГГ [56]. Другие исследователи говорят, что тяжесть гипертензионной портальной гастропатии коррелирует с тяжестью цирроза печени, а не с тяжестью портальной гипертензии [25,95]. По данным Б.И. Обуховского (2006) гастропатия портального генеза чаще развивается у пациентов уже имеющих варикозное расширение вен пищевода и желудка. При этом тяжесть поражения слизистой желудка оказалась пропорциональной степени ВРВ [11]. Попытка установить патогенез ПГГ, исходя из двойного влияния на давление кровотока и сосудистого сопротивления, привели к формулировке двух теорий [28]. Первая из них, получившая название «backward flow», объясняет 27 повышение ПД увеличенным сосудистым сопротивлением, вызванным уменьшением общего радиуса функционирующих портальных трактов в печени, при относительно стабильном притоке крови. В изолированном виде данная теория не состоятельна, так как формирование портосистемных коллатералей, несколько раз превосходящих суммарный радиус портальных трактов, не приводит к нормализации портального давления [10]. В соответствии со второй теорией, увеличение давления в портальной системе происходит вследствие избыточного притока крови, что подтверждается данными гипердинамической циркуляции на уровне висцеральных артерий с развитием артериальной вазодилатации и артериовенозного шунтирования [7]. Данная теория получила название “forward flow”. J. Benoit et al. (1985) изучили особенности портального кровообращения в эксперименте и пришли к выводу, что повышение давления на 60% объясняется увеличением сосудистой резистентности и на 40% увеличением артериального притока в портальную систему [28]. В 2009 году A. Erden et al. опубликовали статью, в которой отмечено, что средний диаметр левой желудочной, параэзофагеальных вен, непарной вены с ПГГ значимо не отличается от диаметра вен пациента без ПГГ [42]. При изучении патогенеза портальной гипертензионной гастропатии предложены самые различные механизмы, в той или иной степени, вовлеченные в формирование данного патологического состояния. Повышение портального давления может вызвать изменения местной гемодинамики, в результате чего формируется застой в верхнем отделе желудка, что, в свою очередь, приводит к гипертрофии эндотелия сосудов и делает ее чувствительным к повреждающим агентам. Эти изменения могут затем активировать цитокины и факторы роста, как например TNF-а (tumor necrosis factor а) и простогландин Е2, которые являются веществами, активирующими эндотелиальный синтез оксида азота и эндотелина-1 [18,26]. В литературе имеются данные о связи уровня оксида азота, являющегося вазодилататором, в сыворотке крови и ПГГ. В исследовании Ashour M. (2006г) уровень NO и конечного продукта распада NO у пациентов с ПГГ были значительно выше, чем 28 без ПГГ [22]. В СОЖ пациентов с ПГГ отмечено увеличение содержания NO синтазы [30]. По мнению авторов, повышенная выработка NO, которая вызывает гипердинамическую циркуляцию и повышенную выработку пероксинитрита, индуцирует полнокровие и венозный застой с образованием тромбов, разрывом венул и внутрислизистыми кровоизлияниями, что ухудшает необходимый транспорт кислорода и питательных веществ. Развившаяся гипоксия тканей и усиление перекисного окисления липидов с образованием реактивных форм кислорода определяют ишемический компонент в повреждении железистых клеток [30]. Гипоксия также может вызывать активацию фибробластов рыхлой волокнистой соединительной ткани СОЖ, которые начинают продуцировать избыточное количество компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллагены I, III и IV типов. Эндотелин-1, синтез которого увеличивается при ПГГ, обладает способностью активировать пролиферацию фибробластов и синтез ими компонентов внеклеточного матрикса. Однако данный аспект патогенеза ПГГ остается неизученным. Отмечающаяся при ПГГ эндотелиальная дисфункция – это дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротекторных, ангиопролиферативных факторов (простациклин, вазоконстрикторных, тканевой активатор протромботических, плазминогена, пролиферативных NO) и факторов (эндотелин-I, ангиотензин-II, тромбоксин А и др.). Множество ассоциированных с нарушением продукции эндотелина патологических состояний объясняется лишь одним обстоятельством – эндотелин-I является одним из важных регуляторов функционального состояния эндотелия [117]. Нейрогуморальный дисбаланс в пользу вазоконстрикторов, развивающийся в эндотелии синусоидов печени, способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, развитию склеродегенеративных процессов и фиброгенезу. Эндотелин-I действует как мощный сосудосуживающий агент, регулируя внутрипеченочный кровоток [12,46]. Таким образом, можно считать эндотелиальную дисфункцию, а также 29 рост уровня эндотелина-I в плазме одним из важных звеньев патогенеза ПГ, ПГГ и формирования гипердинамического типа кровообращения. Это ухудшение возникает вне зависимости от причины портальной гипертензии [95]. Авторами высказывается точка зрения, что ухудшение течения ПГГ связано с увеличением застоя крови в слизистой оболочке желудка в результате резкого нарушения венозного оттока [103]. При этом уменьшение вязкости слизи, в результате нарушения функции мукоцитов, является дополнительным фактором, снижающим резистентность СОЖ [4,18,26]. В последнее время активно исследуются механизмы повреждения слизистой оболочки желудка с участием киназ. В 2008 году N. Kinjo еt al. провели исследование для определения достоверности участия нитрирования ERK (киназа из семейства митоген активированных пептидов-МАР) в повреждении слизистой оболочке желудка при ПГГ, которая наиболее подвержена воздействию повреждающих факторов. Исследователи установили, что при ПГГ снижена выработка ERK в связи ее нитрированием пероксинитритами, а уровень перекисных липидов и нитротирозина повышен. Авторы предположили, что снижение уровня ERK может быть вовлечено в процесс изменений слизистой оболочки желудка при гастропатии, что является новым молекулярным механизмом в повреждении слизистой оболочки желудка при ПГГ [64]. Определенный вклад в развитие ПГГ вносят факторы роста. Так, в экспериментальных работах Burak K.W. (2001г) выявлена повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста α (ТФРα) в СОЖ, а у пациентов с ПГГ – снижение уровня рецептора эпидермального фактора роста, что может усугублять повреждение слизистой оболочки (30). Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) принимает активное участие в процессе ангиогенеза в слизистой оболочке желудка при портальной гастропатии; а именно повышенный уровень VEGF и гексозамина приводит к формированию застойных явлений в слизистой оболочке желудка [82]. Дефицит 30 тромбоцитарного фактора роста при циррозе печени усугубляет геморрагический синдром [64]. 1.7. Роль инфекции Н. pylori в развитии портальной гипертензионной гастропатии Связь между Н. pylori и тяжестью проявлений портальной гипертензионной гастропатии до сих пор служит предметом многих дискуссий. Появление и развитие ПГГ у больных с ПГ, по мнению ряда авторов, связано с колонизацией Н. pylori в СОЖ. Так, в исследовании Sathar S.A. (2014) показана ассоциация наличия инфекции Н. pylori с ПГГ и степенью ее тяжести [97]. В то же время при изучении частоты выявления H. pylori в СОЖ у пациентов с ПГ исследователи пришли к выводу, что колонии H.pylori в желудочных биопсиях встречаются у больных с ПГ реже, чем у пациентов без признаков нарушения портальной гемодинамики - в 26% и 38% случаев, соответственно. Более того, было выявлено, что частота обнаружения H.pylori уменьшается с увеличением тяжести гастропатии, обусловленной ПГ [36]. Исследование Жукова А.Г. (2010г) показали, что нарастание тяжести портальной гипертензии сопровождается снижением частоты обнаружения H.pylori в слизистой оболочке желудка [6]. У больных без портальной гипертензии H.pylori обнаруживается в 76,9%; у больных с портальной гипертензией на ранних стадиях ее развития (без варикозного расширения вен пищевода) - в 83,3%; при портальной гипертензии и варикозном расширении вен пищевода I степени - в 35,3%; при варикозном расширении вен пищевода II степени - в 28,6%. Результаты исследования показали, что присутствие в слизистой оболочке желудка Н. pylori у больных с тяжелыми формами портальной гипертензии не влияет на тяжесть проявлений портальной гипертензионной гастропатии [6]. Другие авторы не смогли выявить корреляций обсемененности СОЖ H. pylori ни с тяжестью портальной гастропатии, ни со степенью расширения вен пищевода, обусловленного ПГ [110]. 31 В 2006 г. Обуховский В. И. в своем исследовании доказал, что наличие H.pylori не влияло на формирование портальной гипертензионной гастропатии: признаки портальной гипертензионной гастропатии с одинаковой частотой выявлялись у Нр- положительных и Нр- отрицательных пациентов [11]. Вместе с тем, по мнению Abbas Z. (2014) воспалительный ответ, вызванный колонизацией слизистой оболочки желудка Н. pylori, приводит к продукции активных форм кислорода и азота, выделению провоспалительных цитокинов интерлейкина 1 (ИЛ-1) и интерлейкина 8 (ИЛ-8), а также выбросу проапоптотических молекул, таких как фактор некроза опухолей α (ФНОα), интерферон γ, FasL [14]. В работе Abbas Z. (2014) выявлено, что уровень ФНОα, ИЛ-1 и ИЛ-8 не зависит от наличия или отсутствия Н. pylori у пациентов с ПГГ [17]. В исследовании пациентов с хроническим гастритом Valenzuela M. (2010) получены данные, свидетельствующие о том, что при наличии данной инфекции увеличивается экспрессия анти-апоптотических белков Bcl-2 и Bcl-xl, но снижается – анти-апоптотического белка сурвивина. Таким образом, инфекция Н. pylori все же вносит определенный вклад в повреждение эпителиальных клеток, хотя механизмы остаются до конца неизученными [111]. Слизистая оболочка желудка у пациентов с циррозом печени является благоприятной средой для колонизации Н. pylori, особенно при наличии отека и кровоточивости. Такие факторы, как повышенная продукция iNOS, приводящая к высокому содержанию активных форм кислорода, повреждение защитных механизмов СОЖ из-за ПГГ могут приводить к увеличению вирулентности Н. pylori и синергичному воздействию Н. pylori и ПГГ [97]. 1.8. Роль апоптоза эпителиальных клеток желудка в развитии портальной гипертензионной гастропатии В своих исследованиях Wu B. в 2009 году рассмотрел патоморфологию ПГГ со стороны интенсивности апоптоза эпителиальных клеток [116]. По его мнению, апоптоз эпителиальных клеток в слизистой оболочке желудка играет ключевую роль в развитии ПГГ, что было подтверждено многими другими исследованиями 32 [114,116]. Апоптоз также вовлечен в повреждение тканей при ряде патологических состояний [50,82]. Семейство белков Bcl-2 включает в себя ключевые медиаторы, которые играют основную роль в процессе апоптоза через митохондриальный путь. p53-регулируемый модулятор апоптоза (PUMA), член семейства Bcl-2, является одним из самых сильнодействующих медиаторов р53зависимого и p53-независимого апоптоза, индуцированного различными стимулами [48,105]. Митохондриальной апоптоз, как классический путь смерти клеток, играет важную роль в ER (endoplasmic reticulum – эндоплазматический ретикулум) стресс-индуцированной гибели клеток, происходящей при нарушении нормального процесса биосинтеза. Значительная часть белков семейства Bcl-2, в том числе Bax, Bak и PUMA связаны с ER стресс-индуцированным митохондриальным апоптозом [105,115]. Экспрессия мРНК и белка PUMA в слизистой оболочке желудка значительно увеличивается при ПГГ, в то время как в норме продуцируется в небольшом количестве. PUMA передает сигналы смерти на митохондриальную мембрану, где активирует проапоптотические белки Bax и Bak, выделение цитохрома С в цитозоль, который в свою очередь взаимодействует с прокаспазой-9, содействуя активации каспазы-3, что приводит в конечном итоге к гибели клетки. Эти данные показали, что PUMA запускает апоптоз эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка через митохондриальный путь при ПГГ. В то же время остается неизученным изменение экспрессии других членов семейства Bcl-2, как играющих роль активаторов, так и ингибиторов апоптоза, и соответственно, их значение в этом процессе при ПГГ [101]. 1.9. Патогенез желудочных кровотечений при портальной гипертензионной гастропатии Общепризнано, что при циррозе печени отмечается пониженный синтез сывороточного альбумина, уменьшенная продукция различных факторов коагуляции и фибринолиза, а также снижение числа тромбоцитов. Поэтому тенденция к кровотечениям, наблюдаемая у пациентов с ЦП, играет важную роль 33 в кровотечениях из СОЖ при ПГГ. По данным Minami T., 1997, проводившим сравнение групп пациентов с ПГГ с кровотечением из СОЖ и без него, содержание компонентов фибринолитической системы было нарушено у пациентов с кровотечениями, а именно отмечалось повышение продуктов деградации фибрина и снижение – ингибитора плазмина α2 и плазминогена [73]. Уменьшение содержания ингибитора плазмина α2, подавляющего фибринолиз, может быть связано со снижением его продукции в печени, а уменьшение количества плазминогена – с его превращением в плазмин под действием активаторов плазминогена. В СОЖ, также как и во многих других тканях, ответ на повреждение включает в себя, в том числе и индукцию компонентов системы активатора плазминогена. Эта система включает в себя сериновые протеиназы – активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) и активатор плазминогена тканевого типа (tPA), которые превращают рецептор uPA (uPAR), плазминоген связывающий uPA на в плазмин, поверхности а также клеток. Ранняя активация uPA и tPA приводит к подавлению гемостаза вследствие деградации фибрина, в то время как поздняя активация приводит к ремоделированию тканей. uPA участвует в деградации внеклеточного матрикса, стимуляции ангиогенеза, миграции и адгезии клеток. Действие активаторов плазминогена регулируется изменением экспрессии ингибиторов активатора плазминогена 1, 2 и 3 типов (PAI-1, -2 и -3), основным из которых является PAI-1, продуцируемый главными, обкладочными и эпителиальными клетками желудочных желез [61,62,79]. PAI-1 обеспечивая, стабилизирует таким образом, сгустки гемостаз фибрина, и ингибируя uPA и tPA и минимизируя геморрагические повреждения. Продукция PAI-1 индуцируется различными факторами роста, цитокинами, гормонами и другими стимулами. Целым рядом авторов показано увеличение продукции мРНК и белков uPA, uPAR и PAI-1 в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка при наличии инфекции H. pylori, повышенном уровне гастрина [61,62,79], а также избыточная экспрессия мРНК PAI-1 у пациентов, принимающих аспирин или нестероидные 34 противовоспалительные препараты. uPA и uPAR играют определенную роль в стимулируемой H. pylori пролиферации эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, опосредованную через активацию эпидермального фактора роста и его рецептора [61]. uPA синтезируется не только эндотелиальными клетками сосудов, но и эпителиальными клетками, причем его продукция увеличивается под действием различных стимулов [98]. Основным источником PAI-1 при инициации формирования тромба являются тромбоциты, тем не менее, он синтезируется и другими типами клеток – эндотелиальными и эпителиальными [49,98]. В СОЖ PAI-1 продуцируется главными, обкладочными и эпителиальными клетками желудочных желез [61,62,79]. Нарушение функционирования, дефицит или гиперпродукция PAI-1 может вызывать либо кровотечения, либо тромбоз [89]. У экспериментальных замедленное мышей, формирование у которых тромба и отсутствует ускоренный PAI-1, отмечается тромболизис после повреждения сосуда, что подтверждает его ключевую роль в регуляции внутрисосудистого обмена фибрина [43]. Известно, что плазмин играет значительную роль в развитии кровотечений при язвенной болезни. Показано увеличение содержания uPA и PAI-1 в краях язв желудка и двенадцатиперстной кишки, а также усиленная фибринолитическая активность при кровотечениях из язвы, которая подавлялась с помощью повышения уровня PAI-1 в плазме крови [113]. Исследование свертывающей системы крови, проводимое А.Г. Шерцингером (1971), показало, что у больных с портальной гипертензией, как правило, повышается фибринолитическая активность, сопровождаясь в ряде случаев ухудшением свертываемости крови и развитием фибринолитического кровотечения [14]. В своей работе Варданян Э.С. (2008) придерживается точки зрения, что одним из главных патогенетических механизмов нарушения гемостаза при рецидиве острых язвенных гастродуоденальных кровотечений являются 35 активация перекисного окисления липидов и угнетение антиокислительной системы в тканях слизистой оболочки желудка [3]. Развивающаяся при ПГГ гипоксия может вызывать повреждение эндотелиальных клеток сосудов СОЖ и массивный выброс активаторов плазминогена, что приводит к усиленному фибринолизу под действием плазмина и, в свою очередь, к кровотечениям. То есть кровоточивость СОЖ у пациентов с ПГГ может объясняться как нарушением продукции компонентов свертывающей системы крови в печени, так и усиленным фибринолизом [73]. 1.10. Профилактика и лечение портальной гипертензионной гастропатии В 1982 г. J. Sarfeh et al. привели результаты портосистемного шунтирования пациентов с ВРВ пищевода и желудка и геморрагическим гастритом (до принятия термина гастропатия). Авторы описывают положительную картину, вплоть до полного исчезновения явлений геморрагического гастрита после наложения порто-кавального шунта [92]. J. Orloff еt al. (1995) сделали выводы, что портальная декомпрессия после наложения ПКШ приводит к полной регрессии патологических изменений слизистой оболочки желудка [81]. Доказано, что существование крупных спонтанных портосистемных анастомозов (гастроренальных) предупреждает развитие ПГГ после облитерации ВРВ пищевода и желудка [20,95,106]. Альтернативой операции порто-кавального шунтирования является трансюгулярное внутрипеченочное шунтирование, предложенное J. Rosch в 1996 году [90]. В настоящее время TIPS успешно применяется для лечения и профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозами печени [16]. О достижении гемостаза при ПГГ с помощью TIPS сообщили P.S. Kamath et al. (2000) [59]. По данным M. Rossle et al. (1995) у пациентов с упорными 36 кровотечениями и противопоказаниями к оперативному лечению TIPS успешен в достижении непосредственного гемостаза у 90% больных [91]. Однако по данным литературы опыт применения TIPS для лечения ПГГ небольшой. На наш взгляд это связано с тем, что операция TIPS является одной из самых сложных процедур интервенционной радиологии. Техническая удача операции варьирует от 92 до 99%, при этом уровень интраоперационной летальности составляет в среднем 1,4 – 4,3 % [16,58]. В послеоперационном периоде стеноз шунта по данным различных авторов встречается в 20-30% , тромбоз шунта 15-17%, портосистемная энцефалопатия в 3-39%, внутрибрюшное кровотечение в 1-3% (51,91). Как и при хирургическом наложении анастомоза, основным осложнением при TIPS является портосистемная энцефалопатия. R. Cubillas и D.C. Rockey (2010) полагают, что процедура TIPS должна использоваться в качестве резервного метода при безуспешности других методов лечения [35]. В основе профилактики и лечения ПГГ лежат лечебные мероприятия, направленные на снижение давления в системе воротной вены. По данным большинства авторов в настоящее время преимущество отдаётся фармакотерапии. Наиболее часто в лечении кровотечений при ПГГ используются пропранолол, неселективные β -блокаторы, синтетический аналог соматостатина (октреотид), вазопрессин. В настоящее время многими авторами показано, что назначение соматостатина и октреотида снижает кровоток в слизистой оболочке желудка опосредовано через снижение уровня глюкагона и оксида азота [65]. При назначении октреотида и вазопрессина, которые уменьшают портальное давление вазоконстрикцией, отмечено уменьшение сатурации кислорода и увеличение индекса концентрации гемоглобина в СОЖ [8]. Влияние этих групп препаратов на гемодинамику при ПГ определялось с помощью спектрофотометрирования Li M.K. et al. (1996). Несмотря на положительные изменения слизистой оболочки под действием препаратов, 37 полной эрадикации признаков портальной гипертензионной гастропатии автору добиться не удалось [69]. Наиболее изученными препаратами для снижения портального давления являются неселективные β -блокаторы, которые позволяют снизить риск первого кровотечения на 30-40% за счет блокирования β -адренорецепторов, что приводит к вазоконстрикции в артериальном русле и, в частности, способствует уменьшению кровотока в СОЖ. Чаще всего β -блокаторы применяются только в качестве меры профилактики, так как назначение пропранолола пациентам с кровотечением может препятствовать основным механизмам компенсации гиповолемии [109]. При применении лазерной допплеровской флуометрии и отражательной спектрофотометрии доказано, что терапевтический эффект пропранолола у пациентов с кровотечением из дефектов слизистой оболочки при ПГГ связан с уменьшением ПД и снижением кровотока в слизистой оболочке желудка [83]. Общим недостатком использования β -блокаторов является их непереносимость многими пациентами. Препарат назначается в дозе, снижающей частоту пульса в покое на 25 % от исходного. Наступающая на фоне лечения нормализация эндотелиальной дисфункции, показателей портальной, внутрисердечной и легочной гемодинамики говорит в пользу улучшения эластических свойств стенки сосудов и отражает положительное влияние препарата на процессы ремоделирования сосудов [12]. На основании данных литературного обзора, при ПГГ легкой степени риск кровотечения низкий, поэтому эти пациенты, как правило, не требуют первичной профилактики. У пациентов с легкой степенью ПГГ и варикозным расширением вен должен использоваться пропранолол. У пациентов с тяжелой ПГГ проведение профилактики β -блокаторами является сомнительным. Хотя пропранолол может вызвать регресс тяжелой гастропатии, но, по мнению авторов, нет никаких доказательств того, что эта регрессия повлияет на риск первого эпизода кровотечения на фоне портальной гипертензионной гастропатии [35]. 38 На наш взгляд, тотальное увлечение назначением β -блокаторов без учета состояния центральной гемодинамики у больных циррозом печени является ошибочным. Работа Г.А. Кузина (1987) доказала эффективность β -блокаторов при гипердинамическом состоянии центральной гемодинамики, и крайне негативное действие препаратов этой группы (атенолол, обзидан) при гиподинамической гемодинамике, что наблюдается, как правило, у больных с декомпенсированным циррозом печени на фоне выраженных дистрофических изменений миокарда [7]. Наиболее часто для остановки кровотечения у больных с портальной гипертензией используются вазоконстрикторные пептиды: вазопрессан и его синтетический аналог – терлипрессин. Механизм их гипотензивного действия связан с уменьшением перфузии чревной области и соответственно снижением притока в портальный бассейн [83]. Основным недостатком препаратов этой группы является их действие на сердечно-сосудистую систему (спазм в сосудах, снижения кровообращения в органах), что наиболее значимо у больных с отягощенным кардиологическим анамнезом [7]. Для лечения ПГГ так же были использованы антиоксиданты. На гастропатическое кровотечение не оказывает существенного влияния такие препараты как сукралфат, Н2-блокаторы и ингибиторы протоновой помпы, что указывает на независимость развития ПГГ от кислотной агрессии или воспалительных процессов [93]. Отрицая участие Н.pylori- инфекции в формировании портальной гастропатии, Б.И. Обуховский, 2006 считает не показанным проведение специфической терапии, направленной на ликвидацию у пациентов инфекции Н.pylori [11]. Эндоскопическое лечение кровотечений при ПГГ играет малую роль, так как желудочное кровотечение имеет, как правило, диффузный характер. Аргоноплазменная коагуляция, склеротерапия, использование цианокрилатных клеевых композиций может использоваться при локальном источнике кровотечения, но на современном этапе нет надежных данных, при которых показаны надежность и эффективность эндоскопических методов гемостаза [35]. 39 По данным Bustamante-Balén M. (2014) использование полисахаридной гемостатической системы EndoClot (США) успешно при кровотечениях после резекции слизистой оболочки желудка [31]. Основным компонентом является крахмал, полученное соединение состоит из биосовместимых рассасывающихся гемостатических полисахаридов. При контакте с кровью порошок быстро поглощает воду, что приводит к высокой концентрации тромбоцитов, эритроцитов и коагулирующих белков в участке кровотечения, тем самым ускоряя физиологический каскад свертывания. Формирующаяся гелевая основа герметизирует кровоточащую ткань. Основа отторгается в месте кровотечения в течение нескольких часов или дней. Получены хорошие результаты достижения гемостаза в месте резекции слизистой желудка. На наш взгляд применение EndoClot, при кровотечении, обусловленном ПГГ, могло бы быть успешным за счет диффузного распыления полисахаридной системы. R. Cubillas и D.C. Rockey (2010) рекомендуют рассматривать различные схемы лечения гастропатии в зависимости от показаний и клинической ситуации (таблица 1.3.). Таблица 1.3. Лечение и профилактика портальной гипертензионной гастропатии. Показания к назначению Острое кровотечение Хроническое кровотечение Профилактика первого кровотечения Профилактика рецидивов кровотечений Варианты лечения Октреотид, терлипрессин или вазопрессин, пропранолол, TIPS Недостаточно доказательств для рекомендаций. Рассматриваются пропранолол или TIPS Недостаточно доказательств для рекомендаций. Рассматриваются пропранолол или TIPS Пропранолол Резюмируя выше сказанное, можно сделать заключение, что проблема гипертензионной портальной гастропатии и в настоящее время является актуальной и малоизученной, несмотря на многочисленные исследования, 40 проводимые в этой области. Хотя патофизиология ПГГ остаётся не вполне понятной, большинство авторов сходятся формирования гипертензионной во мнении, что предпосылкой для портальной гастропатии у пациентов с портальной гипертензией является сочетание нарушения механизмов защиты и повреждающих факторов [90,106]. Роль других факторов, таких как тяжесть цирротического процесса, степень портальной гипертензии, наличие варикозно расширенных вен желудка, предыдущее или настоящее лечение ВРВ, остаются спорными. Эндоскопическая диагностика ПГГ больших разночтений в трактовке не вызывает. Иммуногистохимические методы помогают в проведении дифференциальной диагностики между ПГГ и другими патологическими состояниями слизистой оболочки желудка. Гастропатия изменяется с течением времени. Возможно полное её исчезновение, в других случаях у пациентов с тяжелой ПГГ – появление острых или хронических кровотечений из слизистой оболочки желудка. Несмотря на утверждение, что основой лечения гипертензионной портальной гастропатии является снижение портального давления, многие вопросы профилактики и лечения до сих пор остаются без ответа. Возможно, иммуногистохимические методы могут быть полезны в оценке эффективности лечения у пациентов с данной патологией. 41 ГЛАВА 2. Материалы и методы 2.1. Материалы исследования 2.1.1. Эпидемиология ПГГ В консультативно-диагностическом отделении ГБУЗ ГКБ им А.К. Ерамишанцева ДЗМ г. Москвы с 2010 по 2013 год включительно сотрудниками отделения экстренной хирургии и портальной гипертензии обследовано 1863 пациента с диагнозом портальная гипертензия. Диагноз портальной анамнестических данных гипертензии (обнаружение устанавливали вируса гепатита, на основании злоупотребление алкоголем, наблюдение у гематолога или гепатолога), данных клинического осмотра (асцит, отеки, иктеричность кожных покровов и склер, гепатомегалия, спленогемалия), лабораторных данных (общий анализ крови - признаки гиперспленизма, биохимический анализ крови, коагулограмма, электрофорез белковых фракций), результатов инструментальных методов исследования (эзофагогастродуоденоскопии, ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости и сосудов портальной системы, сцинтиграфии печени). Среди общего числа больных у 270 пациентов при эзофагогастродуоденоскопии выявлена портальная гипертензионная гастропатия (рисунок 2.1.). Учитывая большое количество пациентов, мы посчитали возможным изучить эпидемиологию ПГГ. 1863 больных с ПГ 270 больных с ПГГ Рис. 2.1. Встречаемость ПГГ у больных с ПГ. Параметрами изучения эпидемиологии ПГГ стали: встречаемость данной патологии в зависимости от возраста и пола пациентов, формы ПГ и тяжести течения основного заболевания, степени проявления портальной гипертензионной гастропатии. 42 В общей выборке больных возраст варьировал от 17 до 78 лет. Средний возраст составил 49,8± 14,1 года. При анализе полового состава было определено, что мужчин с ПГГ встречалось 12,8%, а женщин- 9,1% от общего числа больных (табл. 2.1.). Таблица 2.1. Распределение больных по полу и возрасту Без признаков ПГГ Возраст больных С признаками ПГГ Общее кол-во больных мужчины женщины мужчины женщины n % n % n % n % ≤ 20 36 27 75 9 25 0 0 0 0 21-30 135 75 55,5 51 37,8 0 0 9 6,7 31-50 672 330 49,1 276 41,1 42 6,3 24 3,6 51-60 606 291 48 222 36,6 63 10,4 30 4,9 > 60 414 123 29,7 189 45,7 60 15 42 10,1 Всего 1863 846 53,1 747 46,9 165 61,1 105 38,9 Средний возраст пациентов с ПГГ составил 52,8± 11,06 года. Таким образом, портальная гастропатия наблюдалась в основном у пациентов трудоспособного возраста, что подчеркивает социальную значимость проблемы. При анализе распределения больных по полу выявлено, что ПГГ диагностировалась у мужчин несколько чаще (61,1%), чем у женщин (38,9%). По гендерному признаку не выявлено различий между пациентами с портальной гипертензионной гастропатией и без таковой. Мы оценивали развитие ПГГ в зависимости от этиологического фактора портальной гипертензии. Среди 1863 больных диагноз цирроз печени установлен у 1560 больных, среди которых у 246 (15,8%) больных диагностирована ПГГ. Внепеченочная портальная гипертензия отмечена у 303 больных, 24 (7,9%) из них имели признаки ПГГ( табл.2.2). 43 Таблица 2.2. Распределение больных в зависимости от этиологии Этиология Общее кол-во Без признаков ПГГ С признаками ПГГ больных n % n % ЦП 1560 1314 84,2 246 15,8 ВПГ 303 279 92,1 24 7,9 У больных циррозом печени для установления стадии компенсации функции печени использовалась классификация Чайлда -Пью (табл. 1.3.). Прогноз и степень декомпенсации определяли на основании количества набранных баллов. Выделяли три функциональных класса: класс «А» (стадия функциональной компенсации) — подразумевает набор 5-7 баллов; класс «В» (субкомпенсированная стадия) — 8-10 баллов; класс «С» (декомпенсированная стадия) - более 10 баллов (табл. 2.3.). Таблица 2.3. Оценка функционального состояния печени по Чайлду-Пью Количество баллов Критерии оценки 1 2 3 Билирубин Ниже 34 34-51 Выше 51 (мкмоль/л) Альбумин (г/л) Выше 35 28-35 Ниже 28 Асцит нет контролируемый резистентный Степень нет 1-2 3-4 энцефалопатии Протромбиновый Выше 60 40-60 Ниже 40 индекс Учитывая набранные балы, портальная гипертензионная гастропатия наблюдалась у 128 (24,5%) больных с компенсированный цирроз печени (класс А), в стадии субкомпенсации у 89 (10,6%) больных и в стадии декомпенсации- у 29 (25,9%) пациентов (табл. 2.4.). 44 Таблица 2.4. Распределение больных по тяжести течения заболевания согласно классификации Чайлда-Пью Класс ЦП по Чайлд-Пью А В С Всего n 523 925 83 1560 Без признаков ПГГ n % 395 75,5 836 90,4 83 74,1 1314 84,2 С признаками ПГГ n % 128 24,5 89 10,6 29 25,9 246 15,8 При обнаружение портальной гипертензионной гастропатии у больных определялась ее степень. В своей работе мы использовали трехстепенную классификацию ПГГ, принятой в ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (рис. 2.2): Легкая степень – мозаичный рисунок слизистой оболочки; Средняя степень – появление красных «скарлатиноподобных» элементов на слизистой оболочке желудка; Тяжелая степень – увеличение количества точечных геморрагий, их слияние и появление черно-коричневых кровоизлияний на слизистой оболочке желудка, иногда с примесью кофейной гущи в содержимом желудка. легкой степени средней степени тяжелой степени Рис. 2.2. Эндофото. Классификация по степени тяжести ПГГ. 45 Основываясь на данных ЭГДС, легкая степень ПГГ диагностирована в 19,3% случаев, средняя степень в 57,4% случаев, тяжелая степень в 23,3% случаев (табл. 2.5.). Таблица 2.5. Распределение больных по степени тяжести ПГГ Количество больных (n-270) Степень ПГГ n % легкая 52 19,3 средняя 155 57,4 тяжелая 63 23,3 2.1.2. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование эффективности различных методов лечения В дальнейшем, среди общего количества больных из 270 пациентов с ПГГ 136 больных рандомизированы и включены в исследование эффективности различных методов лечения. 134 пациента по критериям исключения не участвовали в исследовании (рисунок 2.3.). Критериями включения больных в исследование были: 1. Портальная гипертензия различной этиологии. 2. Наличие портальной гипертензионной гастропатии по данным ЭГДС. Критериями исключения явились: 1. Добровольный отказ пациента от наблюдения. 2. Терминальное состояние больного и его смерть. 3. Продолжающееся или состоявшееся кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. У 45 больных выполнены гистологические и иммуногистохимические исследования с целью уточнения отдельных механизмов патогенеза. 46 ретроспективное исследование 1863 больных с ПГ 270 больных с ПГГ 134 пациента исключены 115 больных 21 больной контрольная группа 24 больных 28 больных атенолол анаприлин 47 больных 11 больных ГБО и вит. Е карведилол проспективное исследование 136 больных с ПГГ 5 больных порто-кавальное шунтирование Рис. 2.3. Рандомизация больных с ПГ. Средний возраст пациентов с ПГГ составил 52,8 ± 11,06 года. Абсолютное большинство пациентов были в возрасте наиболее активной трудовой деятельности. В исследование вошли 74 (54,4%) мужчины и 62 (45,6%) женщины (рис.2.4.). мужчины 54,4% 45,6% Рис. 2.4. Распределение больных по полу. женщины 47 По этиологии портальной гипертензии 136 больных распределились следующим образом: у 120 (88,2%) пациентов установлен диагноз ЦП из них у 54 (39,7%) – вирусной этиологии, у 66 (48,5%) – алиментарного генеза. У 16 (11,8%) пациентов диагностирован внепеченочный блок портального кровотока (рис.2.5.). 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% ЦП вирусный ЦП алиментарный ВПГ Рис.2.5. Распределение больных по этиологии портальной гипертензии. Больные с внутрипеченочной формой ПГ в зависимости от функционального состояния печени согласно критериям классификации ЧайлдаПью распределились на две группы: группа «А» - 33 (27,5%) пациентов, группа «В» - 87 (72,5%). Группа «С» в исследовании эффективности различных методов лечения не встречалась (рис.2.6.). группа "А" группа "В" 72,5% 27,5% Рис.2.6. Распределение больных по тяжести течения заболевания согласно классификации Чайлда-Пью. В зависимости от степени тяжести портальной гипертензионной гастропатии все пациенты распределены в группы, согласно трех степенной классификацию ПГГ, принятой в ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского. В первую группу вошли пациенты с диагностированной легкой степенью – 22 48 (16,2%) больных, среди них 12(54,5%) женщин и 10(45,5%) мужчин, средняя степень диагностирована у 82(60,1%) больных из них 37(45,1%) женщин и 45(54,9%) мужчин, тяжелая степень у 32(23,5%) больных из них 12(37,5%) женщин и 20(62,5%) мужчин ( рис.2.7.). 50 40 30 20 10 0 мужчины женщины легкая ст. средняя ст. тяжелая ст. Рис.2.7. Распределение больных по степени тяжести портальной гипертензионной гастропатии. При определении размеров ВРВ как пищевода, так и желудка использовали 3-х степенную классификацию А.Г. Шерцингера (1986): • • • 1 степень – вены диаметром до 3 мм; 2 степень – 3-5 мм; 3 степень – свыше 5 мм (рис. 2.8.). 1 степень ВРВ 2 степень ВРВ Рисунок 2.8.Эндофото. Классификация ВРВ по размеру. 3 степень ВРВ 49 При определении локализации ВРВ как пищевода, так и желудка использовали классификацию С.Б. Жигаловой (2011) принятую в ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского: - изолированные варикозно расширенные вены пищевода. - I тип: гастроэзофагеальные ВРВ с распространением на кардиальный и субкардиальный отделы малой кривизны желудка. - II тип: гастроэзофагеальные ВРВ от эзофагокардиального перехода по большой кривизне по направлению к дну желудка. - III тип: изолированные ВРВ желудка без ВРВ пищевода – варикозная трансформация вен фундального отдела желудка - встречается исключительно у пациентов с ВПГ вызванной изолированной окклюзией селезеночной вены. - IV тип: изолированные эктопические узлы тела, антрального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки, которые встречаются крайне редко и исключительно у пациентов с ВПГ. - Тотальный варикоз вен пищевода и желудка у больных с ВПГ. В зависимости от локализации и степени выраженности варикозно расширенных вен все больные были разделены на изолированными ВРВ пищевода вошли 103 группы. В группу с (75,7%) пациента, гастро- эзофагеальными венами 1типа- 18 (13,2%) пациентов, гастро-эзофагеальными венами 2 типа- 4 (3,0%) пациента. Изолированные варикозно расширенные вены дна желудка и тотальный варикоз пищевода и желудка у больных с ВПГ в данных группах не встречались. У одного пациента диагностирована портальная гипертензионная гастропатия без варикозного расширения вен пищевода и желудка. Эрадикация ВРВ пищевода и желудка после ранее выполненных операций азиго-портального разобщения диагностирована у 10 (7,4%) пациентов (табл.2.6.). 50 Таблица 2.6. Распределение больных в зависимости от локализации и степени ВРВ Степень ВРВ Кол-во больных % ВРВ пищевода: 1 степень 24 17,6 2степень 58 42,7 3степень 21 15,4 Гастро-эзофагеальные вены I типа: 1степень 0 0 2степень 8 5,9 3степень 10 7,3 Гастро-эзофагеальные вены II типа: 1 степень 2степень 3степень 0 2 2 0 1,5 1,5 Изолированные ВРВ дна желудка: 0 0 Тотальный варикоз пищевода и желудка у больных с ВПГ: 0 0 ЦП без ВРВ При эрадикации ВРВ Всего 1 10 136 0,7 7,4 100 Для оценки влияния предшествующих вмешательств на развитие ПГГ нами получены следующие данные. Портальная гипертензионная гастропатия выявлена у 44 (32,4%) пациентов после ранее выполненных эндоскопических вмешательств (эндоскопическое лигирование (ЭЛ) или эндоскопическое склерозирование (ЭС) ВРВ пищевода и желудка), у 29 (21,3%) пациентов после хирургического вмешательства – гастротомия (ГТ) с прошиванием ВРВ желудка и дистального отдела пищевода (операция М.Д. Пациоры). При сочетании эндоскопического и хирургического метода лечения ПГГ выявлена у 28 (20,6%) пациентов. У 6 51 (4,4%) пациентов гастропатия диагностирована при выполнении ПКШ. 29 (21,3%) пациентов с ПГГ не имели в анамнезе оперативных вмешательств (рис. 2.9.). 32,4% ЭЛ+ЭС 21,3% 21,3% операция М.Д. Пациоры ГТ+ЭЛ 20,6% 4,4% ПКШ без операции Рис.2.9. Распределение больных в зависимости от оперативного лечения в анамнезе. Основной целью нашей работы явилась задача усовершенствования лечебно-диагностической тактики у больных с портальной гипертензионной гастропатией в связи с чем, все больные были разделены на группы. В основную группу были включены 115 больных с ПГГ, лекарственную терапию. В дальнейшем которые изначально получали в связи с безуспешностью консервативной терапии и выдвинутой гипотезой о роли гипоксии в патогенезе ПГГ 11 больным назначен 10-дневный курс гипербарической оксигенации совместно с месячным пероральным приемом антиоксиданта витамина Е в дозе 400 мг х 2 раза в день и 5 больным выполнено порто-кавальное шунтирование. В контрольную группу вошел 21 больной с портальной гипертензионной гастропатией, которые по тем или иным причинам не получали лечения, несмотря на установленный диагноз и данные рекомендации. В нашем исследовании для лечения больных с ПГГ использовались лекарственные препараты: карведилол- неселективный α 1-, β 1- и β 2- блокатор адренорецепторов, анаприлин- неселективный β –адреноблокатор и атенололизбирательный (кардиоселективный) β1-адреноблокатор (рисунок 2.10.). При этом обязательным условием включения пациентов в исследование был постоянный 52 прием и подбор дозы препарата до достижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) 60-55 ударов в минуту. β - блокаторы неселективные селективные α 1-, β 1- и β 2блокаторкарведилол β –блокаторанаприлин β1-блокаторатенолол Рис. 2.10. Группы β –блокаторов. Как мы указывали выше безуспешность консервативной терапии послужила показанием к назначению сеансов оксигенобаротерапии. Курсы были проведены в щадящем режиме 0,3-0,5 избыточных атмосфер в жесткой камере со 100% кислородом с постепенным повышением давления выше атмосферного (гипербарическая барокамера). Таким образом, в первую группу вошли 47 (34,5%) больных постоянно принимавшие препарат карведилол. Вторую группу составили 24(17,6%) больных получавшие атенолол. В третью группу вошли 28(20,6%) больных принимавшие анаприлин. Четвертую группу составили 11(8,1%) пациентов получавших антиоксидантную терапию: ГБО в сочетании с витамином Е. Пятую группу составили 5(3,7%) больные, которым была выполнена операция порто-кавального шунтирования. Шестая группа- 21(15,5%) больных - была контрольной. Исследуемые группы больных были репрезентативны по полу и возрасту (таблица 2.7.). 53 Таблица 2.7. Поло-возрастная характеристика исследуемых групп больных пол Исследуемые Кол-во возраст группы больных м ж 1 группа 47(34,5%) 28(59,6%) 19(40,4%) 53,5±7,8 2 группа 24(17,6%) 13(54,2%) 11(45,8%) 52,9±11,4 3 группа 28(20,6%) 16(57,1%) 12(42,9%) 53,4±11,9 4 группа 11(8,1%) 7(63,6%) 4(36,4%) 52,4±10,6 5 группа 5(3,7%) 2(40%) 3(60%) 28,4±5,6 6 группа 21(15,5%) 10(47,6%) 11(52,4%) 50,64±15,6 В зависимости от этиологии заболевания пациенты в исследуемых группах распределились следующим образом (табл.2.8.): Таблица 2.8. Этиологические факторы развития портальной гипертензии в исследуемых группах Исследуемые Токсический Вирусный ЦП ВПГ группы ЦП 1 группа n=47 19 (40,5%) 23(48,9%) 5(10,6%) 2 группа n=24 11(45,8%) 11(45,8%) 2(8,4%) 3 группа n=28 10(35,7%) 15(53,6%) 3(10,7%) 4 группа n=11 6(54,5%) 2(18,2%) 3(27,3%) 5 группа n= 5 0 1(20%) 4(80%) 6 группа n= 21 7(33,3%) 11(52,4%) 3(14,3%) Всего: n=136 53(39%) 63(46,3%) 20(14,7%) Как видно из таблицы 2.8. изучаемые группы были сопоставимы по этиологии заболевания. В исследуемых группах у больных циррозом печени производили оценку компенсации функции печени согласно классификации Чайлда -Пью (табл. 2.9.). 54 Таблица 2.9. Распределение пациентов по тяжести течения заболевания согласно классификации Чайлда-Пью в исследуемых группах Исследуемые А В С группы 1 группа n=47 12 (25,5%) 35(74,5%) 0 2 группа n=24 6(25%) 18(75%) 0 3 группа n=28 10(35,7%) 18(64,3%) 0 4 группа n=11 3(27,3%) 8(72,7%) 0 5 группа n= 5 5(100%) 0(0%) 0 6 группа n= 21 8(38,1%) 13(61,9%) 0 Всего: n=136 44 (32,4%) 92(67,6%) 0 Все группы больных были разделены по степени тяжести портальной гипертензионной гастропатии и были репрезентативны по данному признаку (табл. 2.10.). Таблица 2.10. Степень выраженности портальной гипертензионной гастропатии в исследуемых группах Исследуемые Легкая степень Средняя степень Тяжелая степень группы 1 группа n=47 9 (19,1%) 30(63,8%) 8(17,1%) 2 группа n=24 4(16,7%) 16(66,6%) 4(16,7%) 3 группа n=28 5(17,8%) 19(67,9%) 4(14,3%) 4 группа n=11 0 3(27,3%) 8(72,7%) 5 группа n= 5 1(20%) 1(20%) 3(60%) 6 группа n= 21 5(23,8%) 11(52,4%) 5(23,8%) Всего: n=136 24(17,7%) 80(58,8%) 32(23,5%) 55 В зависимости от локализации и степени ВРВ пищевода и желудка исследуемые группы разделились следующим образом (табл. 2.11.). Таблица 2.11. Локализация и степень варикозного расширения вен пищевода и желудка при ПГГ в исследуемых группах. Степень ПГГ 1 ст ВРВ 2 пище ст вода 3 ст 1 ст ГЭ 1 2 типа ст 3 ст 1 ст ГЭ 2 2 типа ст 3 ст ЦП без ВРВ Эрадикация ВРВ 1 группа n=47 2 группа n=24 3 группа n=28 4 группа n=11 5 группа n=5 6 группа n= 21 Всего: n=136 5(10,6%) 7(29,2%) 7(25%) 2(18,2%) 0 2(9,5%) 23(16,9%) 23(48,9%) 10(41,6%) 11(39,3%) 5(45,5%) 1(20%) 8(38,1%) 58(42,6%) 8(17,1%) 2(8,3%) 4(14,3%) 3(27,3%) 1(20%) 3(14,2%) 21(15,%) 0 0 0 0 0 0 0 3(6,4%) 1(4,2%) 1(3,6%) 0(0%) 0(0%) 4(19%) 9(6,7%) 3(6,4%) 3(12,5%) 2(7,1%) 0(0%) 1(20%) 1(4,8%) 10(7,3%) 0 0 0 0 0 0 0 1(2,1%) 0 0 0 0 1(4,8%) 2(1,5%) 1(2,1%) 1(4,2%) 0 0 0 0 2(1,5%) 0 0 0 0 0 1(4,8%) 1(0,7%) 3(6,4%) 0 3(10,7%) 1(9,1%) 2(40%) 1(4,8%) 10(7,4%) Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование выполнено на материале биоптатов слизистой оболочки желудка полученных при эндоскопическом исследовании у 45 пациентов, входивших в основную и контрольную группы. Из них 26 больных с ПГГ : мужчин – 17, женщин – 9, средний возраст – 54 ± 8,6. Среди них 13 пациентов (мужчин – 9, женщин – 4, средний возраст – 54,1 ± 9,8) имели ПГГ легкой степени, 13 пациентов (мужчин - 8, женщин – 5, средний возраст – 54 ± 7,3) – ПГГ средней степени тяжести. Пациентов с тяжелой степенью ПГГ в нашей выборке пациентов для ИГХ исследования не было. В исследование вошли также 9 пациентов циррозом печени и портальной гипертензией без признаков ПГГ (мужчин – 1, женщин – 8, средний возраст – 55,7 ± 5,4). 56 Контрольную группу в иммуногистохимическом исследовании составили биоптаты неизмененной слизистой оболочки желудка, полученные от 11 пациентов без признаков портальной гипертензии и ПГГ(мужчин - 8, женщин - 3, средний возраст – 55,2 ± 14,8). 2.2. Методы исследования Из материалов электронной базы данных, амбулаторных карт были получены следующие показатели: Анамнестические данные: демографические показатели, выполненные ранее вмешательства (операции или эндоскопические вмешательства), сопутствующие заболевания, оценка степени компенсации функции печени по шкале Чайлда-Пью, результаты клинического обследования пациентов. Результаты диагностической эзофагогастродуоденоскопии: наличие варикозных вен, их локализация, распространенность, размеры, возможность опорожнения при инсуфляции воздуха, состояние слизистой оболочки над венами, признаки васкуло- или гастропатии, локализация источника кровотечения, исключали сопутствующую патологию. Гастропатия рассматривалась в соответствии трех степенной классификацией, принятой в ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского, представленной ранее. Диагностическая ЭГДС выполнялась до начала лечения и затем каждые 1-36-12 месяцев после подбора адекватной дозы β -блокаторов, проведения сеансов ГБО, выполнения ПКШ в контрольной группе. Пациент был информирован о назначенном лекарственном препарате и выбранном методе терапии. Врачэндоскопист, выполнявший контрольную ЭГДС, не знал, какое лечение было назначено пациенту. Данные ближайшего и отдаленного периодов наблюдения: собирались на основе результатов диагностической ЭГДС, во время которой по вышеописанной методике и классификации делалось заключение о динамике течения ПГГ. К положительным результатам относили уменьшение степени тяжести ПГГ на 1,2 или 3 степени. К отрицательным результатам - увеличение степени тяжести ПГГ на 1,2 57 или 3 степени. Отдельно выделяли группу больных, у которых не было отмечено никакой динамики течения болезни. 2.3. Метод иммуногистохимии При проведении фиброгастродуоденоскопии помимо визуального осмотра пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки получали биоптаты СОЖ из проксимальных отделов желудка (4 кусочка). Для иммуногистохимического исследования материал фиксировали в 10% нейтральном забуференном морфологического формалине исследования срезы и заливали толщиной 3-4 в парафин. мкм Для окрашивали гематоксилином и эозином. Для ИГХ исследования срезы толщиной 3-4 мкм монтировали на высокоадгезивные предметные стекла (Polysine Slides, “Gerhard Menzel GmbH”). Депарафинирование и ИГХ исследование проводилось по стандартному протоколу в автоматическом режиме в иммуногистостейнере Bond-Max, Leica. С целью определения интенсивности апоптоза эпителиальных клеток при ПГГ изучалась экспрессия проапоптических (Bax) и антиапоптических (Bcl-2) молекул в эпителиальных клетках СОЖ. Для оценки роли гипоксии тканей в патогенезе ПГГ, приводящей к развитию склероза изучалась экспрессия коллагена I и III типов в строме СОЖ. С целью оценки интенсивности фибринолиза, который приводит к кровотечениям из сосудов слизистой оболочки желудка, изучалась экспрессия компонентов системы активатора плазминогена (активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) и ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1)) в эндотелии сосудов и эпителиальных клетках СОЖ при ПГГ. Изучалась роль инфекции Helicobacter pylori в развитие ПГГ. Выявление Helicobacter pylori в биоптатах слизистой оболочки желудка производилось с помощью первичных антител к Helicobacter pylori. Также использовали следующие первичные антитела: к коллагенам I и III типов, Bax, Bcl-2, urokinase (uPA), plasminogen activator inhibitor I (PAI-1) (табл. 2.12.). 58 Таблица 2.12. Характеристика использованных в исследовании первичных антител Антитело Разведение Клон Производитель Helicobacter pуlori 1:200 поликлональные Dako Collagen I 1:200 3G3 Abcam Collagen III 1:200 Col-29 Abcam Santa Cruz Bax 1:150 B-9 Bcl-2 1:200 124 Urokinase 1:50 поликлональные Abcam PAI-1 1:200 поликлональные Abcam В каждой положительные серии и препаратов отрицательные Biotechnology Dako использовались контроли. соответствующие Срезы докрашивались гематоксилином. Препараты исследовали с помощью световой микроскопии. Для каждого исследуемого антигена оценивали локализацию продукта реакции в клетке или во внеклеточном матриксе. При наличии инфицирования H. pylori отмечалась поверхностных локализация эпителиальных бактерий клеток и на в поверхности глубине слизистых желудочных ямок. Иммунопероксидазную реакцию с антителами к H. pylori оценивали как положительную при наличии окрашивания и как отрицательную – при отсутствии. При исследовании с антителами к Bax и Bcl-2 оценивалось окрашивание цитоплазмы эпителиальных клеток желез желудка. При исследовании с антителами к коллагенам I и III типов выявлялось их накопление во внеклеточном матриксе в собственной пластинке слизистой оболочки. Экспрессия урокиназы и PAI-1 изучалась в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов и эпителиальных клетках слизистой оболочки. Интенсивность окрашивания при иммунопероксидазной антителами к коллагенам I и III типов, Bax, урокиназе и PAI-1 реакции с оценивали полуколичественным методом следующим образом: «-» – отсутствие экспрессии, 59 «+» – слабая, «++» – умеренная, «+++» – выраженная интенсивность иммунопероксидазной реакции. Для анализа данных типы экспрессии Bax, урокиназы и PAI-1 были объединены в 2 группы: сниженная и повышенная экспрессия. Для визуализации изображения использовали цифровую камеру (Leica). 2.4. Статистический анализ материала Статистический анализ материала был проведен с использованием программного обеспечения Statistica 8.0 (StatSoft, Inc.,Оклахома, США). Для проведения статистического анализа полученных данных нами проанализирован показатель - нормального распределения. В связи с тем, что наблюдается существенная левосторонняя асимметрия- вид распределения отличное от нормального, выбраны непараметрические критерии для определения эффективности методов лечения. В нашем исследовании был применен непараметрический критерий 𝑥 ! с поправкой на Йейтса, для двух независимых эмпирических распределений частот, поскольку большинство данных, анализируемых в работе, имеют дискретное распределение и не подчиняются нормальному закону Гаусса. Результат вычислений статистики χ2 по формулам сравнивался с табличным критичным значением χ2, определяемым числом степеней свободы и принятым в медицине уровнем значимости р=0,05. Всякий раз, когда вычисленное значение статистики χ2 превышало критическое, различия признавались достоверными. В тех случаях, когда выборка была невелика, применялся точный критерий Фишера. 60 ГЛАВА 3. Результаты собственных наблюдений 3.1. Эпидемиология ПГГ Для изучения эпидемиологии ПГГ мы проследили встречаемость данной патологии среди пациентов с портальной гипертензией. Проанализированы истории болезни и амбулаторные карты 1863 больных с портальной гипертензией. За три года ПГГ выявлена у 270 пациентов. Таким образом, встречаемость ПГГ среди больных с портальной гипертензией составила 14,5%. В работе изучалось соотношение между портальной гипертензионной гастропатией и другими переменными (формой портальной гипертензии, степенью и локализацией варикозного расширения вен пищевода и желудка, произведенных оперативных вмешательств) в популяции на определенный момент времени. Дизайном работы стал метод «поперечного» исследования (cross-sectional research). При анализе полового состава было определено, что мужчин с ПГГ встречалось 12,8%, а женщин- 9,1% от общего числа больных (р>0,05). Таким образом, ПГГ выявлялась в равной степени как в группе пациентов мужского, так и женского пола. Мы оценивали развитие ПГГ в зависимости от этиологического фактора портальной гипертензии. Диагноз цирроз печени установлен у 1560 больных, среди которых у 246 (15,8%) больных диагностирована ПГГ. Внепеченочная портальная гипертензия отмечена у 303 больных, среди которых у 24 (7,9%) с признаками ПГГ (табл.2.2). При анализе полученных данных, можно сделать вывод, что портальная гипертензионная гастропатия встречалась достоверно чаще у больных циррозом печени, чем ВПГ (р<0,05). Таким образом, наше исследование подтвердило мнение исследователей о значительно большей распространенности ПГГ у пациентов с внутрипеченочной портальной гипертензией, циррозами печени по сравнению с внепеченочной ее формой. обусловленной 61 Мы изучали встречаемость ПГГ в зависимости от топографических особенностей распространения варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с портальной гипертензией. В нашем исследовании при изолированном варикозном расширение вен пищевода у 162 больных диагностированы признаки ПГГ, и что составило 18,2% от общего числа пациентов (табл.3.1.). При наличии гастроэзофагеальных вен I типа среди 566 больных, портальная гипертензионная гастропатия выявлена у 32 (5,7%) больных. При ЭГДС у 258 больных с ВРВ II типа ПГГ отмечена у 36 (14%) пациентов. При ВПГ изолированные варикозные вены свода желудка выявлены у 21 больного, среди которых в трех (14,3%) случаях диагностирована ПГГ. Также только три пациента с ВПГ и тотальным варикозном пищевода и желудка имели признаки гастропатии, что составило 3,2%. Среди пациентов с циррозом печени без варикозного расширения вен, но с признаками портальной гипертензии по данным УЗИ (гепатоспленомегалия) при эзофагогастродуоденоскопии гастропатия выявлялась у двух пациентов (5,9%) . Таблица 3.1. Распределение больных в зависимости от локализации ВРВ Локализация ВРВ ВРВ пищевода Общее кол-во больных 891 без ПГГ Кол-во % больных 729 81,8 с ПГГ Кол-во % больных 162 18,2 Гастро-эзофагеальные вены I типа: 566 534 93,4 32 5,7 Гастро-эзофагеальные вены II типа: 258 222 86 36 14 Изолированные ВРВ дна желудка: 21 18 85,7 3 14,3 Тотальный варикоз пищевода и желудка 93 90 96,8 3 3,2 ЦП без ВРВ Всего 34 1863 32 1593 94,1 85,5 2 270 5,9 14,5 62 По результатом исследования, представленным в таблице 3.1., можно сделать вывод, что ПГГ встречается достоверно чаще при гастро-эзофагеальных венах II типа, изолированном ВРВ пищевода и дна желудка, чем при ВРВ I типа и тотальном варикозном расширении вен пищевода и желудка (р<0,05). Нами не получено достоверной разницы встречаемости ПГГ между группами больных с гастро-эзофагеальными венами II типа, изолированным ВРВ пищевода или желудка (р>0,05). Помимо вышеуказанной локализации ВРВ мы проанализировали встречаемость ПГГ в зависимости от степени варикозного расширения вен пищевода и желудка (табл. 3.2.). Среди 891 больного с изолированным ВРВ пищевода ПГГ отмечена при 1 степени варикозного расширения - у 39 (4,5%) больных, 2 степени – у 102 (11,4%) больных, 3 степени - у 21 (2,3%) больного (табл. 3.2.). С учетом полученных данных можно сделать заключение, что в отношении изолированного ВРВ пищевода ПГГ встречается достоверно чаще при 2 степени ( р<0,05). При гастро-эзофагеальных венах I типа ПГГ при 1 степени не диагностировалась, при 2 степени выявлялась у 9 (1,6%) больных, 3 степень- у 24 (14,3%). При обследовании больных не отмечено достоверной разницы встречаемости ПГГ (p>0,05). Среди 258 больных с гастро-эзофагеальными венами II типа портальная гипертензионная диагностировалась только при варикозном расширение вен 3 степени у 36 (13,9%) больных. При изолированных ВРВ дна желудка и тотальном варикозе пищевода и желудка ПГГ определялась только при варикозном расширении вен 3 степени - у 3 (14,3%) больных, у 3 (3,2%) больных соответственно. 63 Таблица 3.2. Распределение больных в зависимости от степени ВРВ без ПГГ с ПГГ Общее колСтепень ВРВ Кол-во Кол-во во больных % % больных больных ВРВ пищевода: 1степень 219 180 82,2 39 17,8 2степень 489 387 79,1 102 20,9 3степень 183 162 88,5 21 11,5 Гастроэзофагеальные вены I типа: 1степень 21 21 100 0 2степень 198 189 95,4 9 4,6 3степень 347 324 93,4 23 6,6 Гастроэзофагеальные вены II типа: 1степень 3 3 100 0 2степень 84 84 100 0 3степень 192 135 78,9 36 21,1 Изолированные ВРВ дна желудка: 1степень 0 0 0 2степень 0 0 0 3степень 21 18 85,7 3 14,3 Тотальный варикоз пищевода и желудка у больных с ВПГ: 1степень 0 0 0 2степень 0 0 0 3степень 93 90 96,8 3 3,2 ЦП без ВРВ 34 32 94,1 2 5,9 Всего 1863 1593 85,5 270 14,5 С учетом полученных данных можно сделать заключение, что в отношении изолированного ВРВ пищевода гастропатия встречалась достоверно чаще при 2 степени расширения вен (р<0,05). В отношении гастро-эзофагеальных вен I типа 64 не отмечено достоверной разницы встречаемости ПГГ в зависимости от степени варикозного расширения вен (p>0,05). При анализе больных с гастро-эзофагельными венами II типа, изолированными венами дна желудка, тотальным расширением вен пищевода и желудка у больных с ВПГ гастропатия встречается достоверно чаще при варикозном расширение вен более 5 мм (р<0,05). Для уточнения влияния операций азиго-портального разобщения на развитие портальной гипертензионной гастропатии нами проведено сравнение частоты развития гастропатии у пациентов имевших хирургические или эндоскопические вмешательства в анамнезе и без таковых (табл.3.3.). Таблица 3.3. Распределение больных в зависимости от наличия или отсутствия оперативного вмешательства Общее без ПГГ с ПГГ кол-во больных n % n % Оперированные 628 469 74,7 159 25,3 Не оперированные 1235 1122 90,8 113 9,2 Из таблицы 3.3. ясно, что ПГГ встречается достоверно чаще после выполненных операций азиго-портального разобщения, чем без таковых (р<0,05). В связи с ранее полученными результатами мы проанализировали встречаемость ПГГ в зависимости от вида выполненного оперативного вмешательства (табл. 3.4.). Встречаемость гастропатии после эндоскопического лигирования ВРВ пищевода и желудка составила 29,3%, после склеротерапии ВРВ- 20%, гастротомии с прошиванием ВРВ желудка и нижней трети пищевода 25%, при сочетании эндоскопических и оперативных методов- 15,4%, при выполнении портокавального анастомоза- 16,7%. Без оперативных вмешательств ПГГ отмечена у 9,2% от общего числа больных. 65 Таблица 3.4. операция ЭЛ Распределение больных в зависимости от оперативного вмешательства без ПГГ с ПГГ Общее колКол-во Кол-во во больных % % больных больных 307 217 70,7 90 29,3 ЭС 15 12 80 3 20 192 144 75 48 25 78 66 84,6 12 15,4 ПКШ 36 30 83,3 6 16,7 Всего 628 469 74,7 159 25,3 Гастротомия с прошиванием ВРВ желудка ЭЛ+ Гастротомия с прошиванием ВРВ желудка Таким образом, при анализе результатов не отмечено статистически значимой разницы встречаемости ПГГ в зависимости от вида выполненных операций: ЭЛ, ЭС, ГТ с прошиванием ВРВ пищевода и ПКШ (р>0,05). Но отмечено, что ПГГ встречается достоверно чаще при каждой из выше названных операций, чем у пациентов без оперативных вмешательств в анамнезе (р <0,05). 3.2. Некоторые аспекты изучения патогенеза ПГГ 3.2.1. Морфологическая характеристика слизистой оболочки желудка при портальной гипертензионной гастропатии Морфологическая часть нашего исследования была проведена на материале биоптатов слизистой оболочки желудка 46 пациентов. Дилатация сосудов микроциркуляторного русла слизистой оболочки желудка у больных с ПГГ сочеталась с наличием хронического гастрита различной степени активности. Признаки гастрита также выявлялись в СОЖ пациентов с ПГ без признаков ПГГ. 66 В данной группе выявлена в 1 случае тонкокишечная метаплазия желез и в 1 – тонко- и толстокишечная; в подгруппе легкой степени тяжести ПГГ у 2 пациентов выявлена тонкокишечная метаплазия и у 1 – тонко- и толстокишечная метаплазия желез; в подгруппе средней степени тяжести метаплазии желез не обнаружено. Контрольную группу составили 11 образцов неизмененной СОЖ. Специфические морфологические проявления портальной гипертензионной гастропатии до сих пор четко не сформулированы. По данным литературы, патоморфологические портальной признаки, гипертензии подслизистых – характеризующие расширение артериовенозных состояние капилляров сообщений, с и СОЖ увеличение растянутыми при числа артериолами, капиллярами и венами в стенке желудка [77]. Также при гистологическом исследовании СОЖ выявлены признаки ПГГ, которые часто наблюдаются при любом венозном застое, – эктазия и склероз стенки капилляров и венул [74]. 3.2.2. Значимость определения H. pilory в слизистой оболочке желудка при портальной гипертензионной гастропатии Для морфологических исследования с целью изучения изменений СОЖ при ПГГ и роли H. pilory в развитие патологического процесса были отобраны пациенты с клиническими признаками ПГ и ПГГ, больные с клиническими признаками ПГ но без ПГГ и пациенты без клинических проявлений ПГ и ПГГ. Выявление H. pilory иммуногистохимическим методом показало наличие обсемененности СОЖ у 23% пациентов с ПГГ (поровну в подгруппах с легкой и средней степенью тяжести – также по 23%) (рис. 3.1.). В контрольной группе H. pilory определялся примерно в таком же количестве случаев (18%). В группе больных ПГ без признаков ПГГ не оказалось ни одного случая с H. pilory, что, возможно, является случайностью и связано с небольшой выборкой (табл. 3.5.). Никакой зависимости между обсемененностью H. pilory и такими морфологическими признаками, как тонко- или толстокишечная метаплазия, воспалительная инфильтрация, атрофия желез нами не выявлено. 67 Таблица 3.5. Определение H. pilory в СОЖ пациентов с ПГГ и группах сравнения Группы больных Портальная гипертензионная гастропатия Портальная гипертензионная гастропатия легкой степени тяжести Портальная гипертензионная гастропатия средней степени тяжести Портальная гипертензия без гастропатии Контрольная группа H. pilory (+) абс. (%) H. pilory (-) абс. (%) 6 (23) 20 (77) 3 (23) 10 (77) 3 (23) 10 (77) 0 9 (100) 2 (18) 9 (82) Рис. 3.1. Helicobacter pylori на поверхности слизистой оболочки желудка пациента с портальной гипертензионной гастропатией х 400. Связь между инфекцией H. pylori и развитием и степенью тяжести проявлений ПГГ до сих пор служит предметом дискуссий. Еще в 1985 г. McCormack T.T. при изучении частоты выявления H. pylori в СОЖ у пациентов с ПГ показал, что колонии H. pylori в желудочных биопсиях встречаются у больных с ПГ реже, чем у пациентов без признаков нарушения портальной гемодинамики [71]. Исследования Жукова А.Г., 2010 г. показали, что нарастание тяжести портальной гипертензии сопровождается снижением частоты обнаружения H. pylori в слизистой оболочке желудка [6]. В одном из последних исследований показана ассоциация наличия инфекции Н. pylori с ПГГ и степенью ее тяжести 68 [97]. При этом целый ряд авторов отрицает связь ПГГ с данной инфекцией [11,110]. В нашем исследовании мы также не получили статистически значимой разницы между группами пациентов в зависимости от наличия H. pylori, а также взаимоотношения между степенью тяжести ПГГ и обсемененностью H. pylori. 3.2.3. Исследование экспрессии факторов апоптоза Bax и Bcl-2 в слизистой оболочке желудка при портальной гипертензионной гастропатии и связь с инфекцией H. pylori. По данным Wu B., Zeng L. (2009) апоптоз эпителиальных клеток СОЖ играет одну из ключевых ролей в патогенезе портальной гипертензионной гастропатии [116]. К настоящему времени установлено, что решающим моментом в запуске апоптоза является гетеродимеризация белков семейства Bcl-2 - индукторов (Bax и Bak) и ингибиторов (Bcl-2 и Bcl-xl) апоптоза. К выбросу проапоптотических молекул приводит, в том числе и воспалительный ответ, вызванный колонизацией слизистой оболочки желудка Н. pylori [17]. В то же время процессы апоптоза при ПГГ остаются неизученными, в том числе изменение экспрессии членов семейства Bcl-2, как играющих роль активаторов, так и ингибиторов апоптоза. Поэтому целью нашей работы явилось изучение экспрессии проапоптотического белка Bax и антиапоптотического белка Bcl-2 в эпителиальных клетках СОЖ при портальной гипертензионной гастропатии, а также поиск связи между инфекцией Н. pylori, степенью тяжести ПГГ и содержанием данных факторов апоптоза. ИГХ исследование биоптатов СОЖ пациентов с ПГГ показало, что сниженная экспрессия проапоптотического белка Bax отмечалась в 58% случаев (15 человек) (рис. 3.2а.), повышенная – в 42% случаев (11 человек). В группе с легкой степенью гастропатии сниженное содержание Bax выявлено в 46%, повышенное – в 54% наблюдений. В группе со средней степенью гастропатии пониженная экспрессия Bax обнаружена у 69%, повышенная – у 31% пациентов. У пациентов, имеющих ПГ без признаков ПГГ, отмечалось распределение уровня экспрессии Bax, схожее с группой пациентов с легкой степенью ПГГ, – 44% 69 случаев со сниженной экспрессией и 56% с повышенной (рис. 3.2б.). При этом в контрольной группе в 100% случаев выявлена повышенная экспрессия данного маркера (табл. 3.6.). Сравнение экспрессии Bax в группах пациентов показало, что его содержание в эпителиальных клетках желез желудка достоверно ниже у больных ПГГ по сравнению с контрольной группой (р<0,05). При сопоставлении экспрессии данного маркера в подгруппах с легкой и средней степенью ПГГ с контрольной группой также оказалось, что она достоверно ниже в каждой из групп, чем в контрольной группе (р<0,05). Содержание Bax было ниже и в группе пациентов с ПГ без ПГГ по сравнению с контролем (р<0,05). Таблица 3.6. Экспрессия Bax в СОЖ у пациентов с ПГГ и пациентов с ПГ без признаков гастропатии в сравнении с контрольной группой ПГГ легкой ПГГ средней Экспрессия ПГ без Контрольн ПГГ степени степени Bax ПГГ ая группа тяжести тяжести Сниженная экспрессия 15 (58)* 6 (46)* 9 (69)* 4 (44)* 0 абс. (%) Повышенная экспрессия 11 (42) 7 (54) 4 (31) 5 (56) 11 (100) абс. (%) Примечание: * – p<0,05. Достоверных отличий в экспрессии Bax не выявлено при сопоставлении следующих групп: гастропатии легкой и средней степени тяжести (р>0,05), ПГГ и ПГ без признаков гастропатии (р=0,25), гастропатии легкой степени и ПГ без ПГГ (р=0,34), гастропатии средней степени и ПГ без ПГГ (р=0,47). 70 а) б) Рисунок 3.2. а – сниженная экспрессия Bax в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка при портальной гипертензионной гастропатии. х 200; б – повышенная экспрессия Bax в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка у пациента с портальной гипертензией без гастропатии. х 200. В нашем исследовании сопоставление уровней экспрессии Bax с наличием инфицирования H. pylori ни в одной из групп ассоциаций не выявило. Вместе с тем воспалительный ответ, вызванный колонизацией слизистой оболочки желудка Н. pylori, приводит к продукции активных форм кислорода и азота, провоспалительных цитокинов, а также выбросу проапоптотических молекул, таких как фактор некроза опухолей α, FasL [17]. Известно, что у пациентов с хроническим гастритом при наличии данной инфекции увеличивается экспрессия анти-апоптотических белков Bcl-2 и Bcl-xl, но снижается – анти-апоптотического белка сурвивина [111]. Таким образом, влияние Н. pylori на механизмы апоптоза эпителиальных клеток при ПГГ требует дальнейшего изучения. ИГХ исследование экспрессии анти-апоптотического белка Bcl-2 показало его отсутствие в эпителиальных клетках СОЖ во всех группах в 100% случаев. Исключение составили железы, подвергшиеся тонко- или толсто-кишечной метаплазии, которые выявлялись в биоптатах СОЖ 3 пациентов с легкой степенью гастропатии и 2 – с ПГ без гастропатии. В этих железах определялась экспрессия Bcl-2 (рис. 3.3.). Таким образом, по полученным в нашем исследовании данным, у пациентов с ПГГ, а также с ПГ без признаков гастропатии отмечалось подавление апоптоза 71 за счет снижения содержания активатора апоптоза Bax при отсутствии экспрессии ингибитора апоптоза Bcl-2 в железах слизистой оболочки желудка по сравнению с контрольной группой. То есть процесс обновления эпителиальных клеток СОЖ при данном заболевании замедлен по сравнению с нормальной слизистой. Кроме того, аналогичная картина наблюдалась у пациентов с ПГ без ПГГ, что может служить одним из критериев начальной стадии развития ПГГ. Рисунок 3.3. Экспрессия Bcl-2 в железе с тонкокишечной метаплазией, отсутствие экспрессии в остальных железах; также отмечается окрашивание клеток воспалительного инфильтрата. х 200. Процессы гибели клеток путем апоптоза остаются малоизученными при ПГГ. Известно лишь, что экспрессия члена семейства Bcl-2 белка PUMA, являющегося индуктором апоптоза, в СОЖ значительно увеличивается при ПГГ, в то время как в норме он продуцируется в небольшом количестве. PUMA передает сигналы смерти на митохондриальную мембрану, где активирует проапоптотические белки Bax и Bak [101]. Белки семейства Bcl-2 находятся в постоянном динамическом равновесии, что, соответственно, влияет на развитие апоптоза клеток [2]. В нашем исследовании мы определяли экспрессию двух членов семейства – Bax и Bcl-2. Остальные же факторы апоптоза требуют дальнейшего изучения у пациентов с ПГГ. Таким образом, в нашем исследовании не выявлена связь инфекции H. Pylori с ПГГ и ПГ без признаков гастропатии, а также со степенью тяжести ПГГ. Сравнение 72 уровней экспрессии фактора апоптоза Bax в зависимости от присутствия H. pilory также не выявило ассоциаций ни в одной из групп. Полученные нами данные свидетельствуют о подавлении механизмов, запускающих апоптоз эпителиальных клеток СОЖ при ПГГ и при ПГ без признаков гастропатии. В обеих группах отмечено уменьшение содержания активатора апоптоза Bax при отсутствии экспрессии ингибитора апоптоза Bcl-2. 3.2.4. Результаты исследования экспрессии коллагенов I и III типов в слизистой оболочке желудка при портальной гипертензионной гастропатии ИГХ исследование биоптатов СОЖ пациентов с ПГГ показало, что сниженная экспрессия белка коллагена I типа отмечалась в 8% случаев (2 человека), умеренная и повышенная составили по 46% случаев (по 12 человек). В группах с легкой и умеренной степенью гастропатии сниженное содержание данного маркера выявлено в одинаковом количестве случаев (8%). При этом при легкой степени ПГГ превалировала выраженная экспрессия коллагена I типа (54% случаев) (рис. 3.4а), а при средней степени – умеренная экспрессия (также 54% случаев). У пациентов, имеющих ПГ без признаков ПГГ, уровень экспрессии коллагена I был схож с контрольной группой – чаще всего выявлялась повышенная экспрессия (78% и 73%, соответственно), реже – умеренная (22% и 27%, соответственно) (табл. 3.7., рис. 3.4б). При сравнении экспрессии белка коллагена I типа в группах пациентов не выявлено достоверных различий при сопоставлении следующих групп: гастропатии легкой степени и средней степени (p=0,23), нормой и группой с гастропатией легкой степени и средней степени (суммарно) (p=0,1), нормой и группой с гастропатией легкой степени (p=0,18), нормой и группой с гастропатией средней степени (p=0,1), нормой и группой с ПГ без ПГГ (p=0,4), группой ПГ без ПГГ и группой с гастропатией легкой степени (p=0,13). Анализ содержания коллагена I типа в СОЖ также показал отсутствие достоверных различий между группой ПГ без ПГГ и группой с гастропатией легкой степени и средней степени (суммарно) (p=0,08), но прослеживается 73 тенденция к уменьшению отложения коллагена I при гастропатии по сравнению с группой ПГ без признаков ПГГ. При сопоставлении экспрессии данного маркера в подгруппах ПГ без ПГГ и группой с гастропатией средней степени также не выявлено достоверных различий между совокупностями (p=0,07), однако отмечается тенденция к меньшему отложению коллагена I типа при гастропатии средней степени тяжести, чем при ПГ без ПГГ. Таблица 3.7. Экспрессия коллагена I типа в слизистой оболочке желудка пациентов с портальной гипертензионной гастропатией и пациентов с портальной гипертензией без признаков гастропатии в сравнении с контрольной группой Группы больных Сниженная Умеренная Повышенная экспрессия экспрессия экспрессия абс. (%) абс. (%) абс. (%) Портальная гипертензионная 2 (8) 12 (46) 12 (46) гастропатия Портальная гипертензионная гастропатия легкой степени 1 (8) 7 (54) 5 (38) тяжести Портальная гипертензионная гастропатия средней степени 1 (8) 5 (38) 7 (54) тяжести Портальная гипертензия без 0 7 (78) 2 (22) гастропатии Контрольная группа 0 8 (73) 3 (27) 74 а) б) Рисунок 3.4. а - выраженная экспрессия коллагена I типа в слизистой оболочке желудка пациента с легкой степенью портальной гипертензионной гастропатии. х 200; б - умеренная экспрессия коллагена I типа в слизистой оболочке желудка пациента с портальной гипертензией без признаков портальной гипертензионной гастропатии. х 200. Таким образом, в нашем исследовании выявлено уменьшение отложения коллагена I типа при развитии ПГГ по сравнению с неизмененной СОЖ и группой пациентов с ПГ без признаков ПГГ. Причем при нарастании степени тяжести ПГГ происходит уменьшение накопления коллагена I типа. ИГХ исследование экспрессии белка коллагена III типа в биоптатах СОЖ пациентов с ПГГ показало его отсутствие в 53% случаев (14 пациентов), сниженное содержание в 39% случаев (10 пациентов) (рис. 3.5.), умеренное – в 8% случаев (2 пациента). В группе с легкой степенью гастропатии в большинстве случаев выявлялась слабая экспрессии коллагена III (54%), несколько реже – отсутствие экспрессии (38% случаев), умеренная экспрессия отмечалась в 8% случаев. В группе пациентов со средней степенью тяжести гастропатии превалировало отсутствие коллагена III в биоптатах СОЖ (69% наблюдений), слабая и умеренная степени экспрессии отмечались в 23 и 8% случаев, соответственно. У пациентов, имеющих ПГ без признаков ПГГ, чаще всего отмечалась либо пониженная экспрессия данного маркера (45% наблюдений), либо ее отсутствие (33% наблюдений); повышенная экспрессия выявлена в 22% случаев (рис. 3.5а). В группе контроля распределение уровней экспрессии 75 коллагена III было схоже с группой со средней степенью ПГГ: наиболее часто экспрессия отсутствовала (55% случаев), чуть реже отмечалась слабая (36%) и в 9% случаев – умеренная экспрессия (табл. 3.8, рис. 3.5б). Случаев выраженного накопления коллагена III типа в СОЖ ни в одной из групп выявлено не было. Таблица 3.8. Экспрессия коллагена III типа в слизистой оболочке желудка пациентов с портальной гипертензионной гастропатией и пациентов с портальной гипертензией без признаков гастропатии в сравнении с контрольной группой Отсутствие Умеренная Слабая Группы больных экспрессии экспрессия экспрессия абс. (%) абс. (%) абс. (%) Портальная гипертензионная 14 (53) 2 (8) 10 (39) гастропатия Портальная гипертензионная гастропатия легкой степени 5 (38) 1 (8) 7 (54) тяжести Портальная гипертензионная гастропатия средней степени 9 (69) 1 (8) 3 (23) тяжести Портальная гипертензия без 3 (33) 2 (22) 4 (45) гастропатии Контрольная группа 6 (55) 1 (9) 4 (36) При сравнении экспрессии белка коллагена III типа в группах пациентов не выявлено достоверных различий при сопоставлении следующих групп: нормой и группой с гастропатией легкой степени и средней степени (суммарно) (p=0,4), нормой и группой с гастропатией легкой степени (p=0,2), нормой и группой с гастропатией средней степени (p=0,25), нормой и группой с ПГ без ПГГ (p=0,18), группой с ПГ без ПГГ и группой с гастропатией легкой степени (p=0,34), группой ПГ без ПГГ и группой с гастропатией легкой степени и средней степени (суммарно) (p=0,1). При анализе результатов групп пациентов с гастропатией легкой степени и средней степени не отмечена достоверная разница (p=0,06), однако выявлено, что 76 при средней степени чаще отсутствует экспрессия коллагена III (69% случаев), чем при легкой (38% случаев). Сопоставление групп с ПГ без ПГГ и группы с гастропатией средней степени показало, что при гастропатии чаще отсутствует экспрессия коллагена III, чем при ПГ без ПГГ, хотя разница не достоверна (p=0,053). а) б) Рисунок 3.5. а – выраженная экспрессия коллагена III типа в слизистой оболочке желудка при портальной гипертензии без признаков гастропатии. х 200; б – слабая экспрессия коллагена III типа в неизмененной слизистой оболочке желудка. х 200. Таким образом, по полученным в нашем исследовании данным, коллаген III типа более чем в половине случаев отсутствовал в неизменной СОЖ, а при развитии ПГ без ПГГ, а также легкой степени ПГГ отмечалось появление его слабой экспрессии. При нарастании степени тяжести ПГГ экспрессия коллагена III вновь исчезала в большинстве наших наблюдений. Проанализировав результаты исследования экспрессии коллагенов I и III типов в СОЖ, мы пришли к выводу, что при развитии легкой степени ПГГ происходит уменьшение отложения коллагена I, но увеличение – коллагена III. При нарастании степени тяжести ПГГ содержание коллагена I продолжает снижаться, а коллаген III вообще перестает экспрессироваться в большинстве наблюдений. Известно, что развивающаяся при ПГГ гипоксия СОЖ может вызывать активацию фибробластов рыхлой волокнистой соединительной ткани слизистой оболочки, которые имеют способность продуцировать избыточное 77 количество компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллагены I, III и IV типов. Тем не менее, по результатам нашего исследования, этого не происходит. Напротив, с нарастанием степени тяжести ПГГ и, соответственно, гипоксии СОЖ содержание таких компонентов внеклеточного матрикса, как коллагены I и III типов значительно уменьшается. 3.2.5. Исследование экспрессии компонентов системы активатора плазминогена в слизистой оболочке желудка при портальной гипертензионной гастропатии Исследование, проведенное на группах пациентов с ПГГ с кровотечением из СОЖ и без него, показало, что содержание компонентов фибринолитической системы было нарушено, отмечалось повышение продуктов деградации фибрина и снижение – ингибитора плазмина α2 и плазминогена [73]. В СОЖ, также как и во многих других тканях, ответ на повреждение включает в себя, в том числе и индукцию компонентов системы активатора плазминогена. Эта система включает в себя сериновые протеиназы – активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) и активатор плазминогена тканевого типа (tPA), которые превращают плазминоген в плазмин, а также рецептор uPA (uPAR), связывающий uPA на поверхности клеток. Ранняя активация uPA и tPA приводит к подавлению гемостаза вследствие деградации фибрина, в то время как поздняя активация приводит к ремоделированию тканей. uPA участвует в деградации внеклеточного матрикса, стимуляции ангиогенеза, миграции и адгезии клеток. Действие активаторов плазминогена регулируется изменением экспрессии ингибиторов активатора плазминогена 1, 2 и 3 типов (PAI-1, -2 и -3), основным из которых является PAI-1 [61,62,79]. Он стабилизирует сгустки фибрина, ингибируя uPA и tPA и обеспечивая, таким образом, гемостаз и минимизируя геморрагические повреждения [62]. Продукция PAI-1 индуцируется различными факторами роста, цитокинами, гормонами и другими стимулами [60]. Основным источником PAI-1 при инициации формирования тромба являются тромбоциты, тем не менее, он синтезируется и другими типами 78 клеток – эндотелиальными и эпителиальными [49,98]. Нарушение функционирования, дефицит или гиперпродукция PAI-1 может вызывать либо кровотечения, либо тромбоз [89]. Развивающаяся при ПГГ гипоксия может вызывать повреждение эндотелиальных клеток сосудов СОЖ и массивный выброс активаторов плазминогена, что приводит к усиленному фибринолизу под действием плазмина и, в свою очередь, к кровотечениям. Таким образом, кровоточивость СОЖ у пациентов с ПГГ может объясняться как нарушением продукции компонентов свертывающей системы крови в печени, так и усиленным фибринолизом [73]. Тем не менее, в литературе не представлены данные, касающиеся изучения содержания активаторов плазминогена и ингибиторов активаторов плазминогена при портальной гипертензионной гастропатии. Целью нашего исследования явилось изучение экспрессии uPA и PAI-1 в эндотелии сосудов и эпителиальных клетках СОЖ пациентов с ПГГ, а также пациентов с ПГ без признаков ПГГ в сравнении с контрольной группой. В нашем исследовании экспрессия компонентов системы активатора плазминогена – активатора плазминогена урокиназного типа (uPA, урокиназа) и ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) выявлялась в эндотелии кровеносных сосудов и эпителиальных клетках СОЖ. Для анализа данных типы экспрессии урокиназы были объединены в 2 группы: сниженная и повышенная экспрессия; для PAI-1 применялась градация на подгруппы с отсутствием и наличием экспрессии. ИГХ исследование биоптатов СОЖ пациентов с ПГГ показало, что сниженная экспрессия активатора плазминогена урокиназного типа (урокиназы) в стенках сосудов отмечалась в 19% случаев (5 человек), повышенная – в 81% случаев (21 человек). В группе с легкой степенью гастропатии сниженное содержание урокиназы выявлено в 15% (рис. 3.6а), повышенное – в 85% наблюдений. В группе со средней степенью гастропатии пониженная экспрессия урокиназы в стенках сосудов обнаружена у 23%, повышенная – у 77% пациентов. У пациентов, имеющих ПГ без признаков ПГГ, отмечалась уменьшенная 79 экспрессия урокиназы в 11% случаев, увеличенная – в 89% (рис. 3.6б). В группе контроля уровень экспрессии урокиназы был низким в 9% случаев и высоким - в 91% (табл. 3.9.). Таблица 3.9. Экспрессия урокиназы в стенках сосудов СОЖ пациентов с ПГГ и пациентов с ПГ без признаков гастропатии в сравнении с контрольной группой Сниженная Повышенная Группы больных экспрессия экспрессия абс. (%) абс. (%) ПГГ 5 (19) 21 (81) ПГГ легкой степени тяжести 2 (15) 11 (85) ПГГ средней степени тяжести 3 (23) 10 (77) Портальная гипертензия без 1 (11) 8 (89) гастропатии Контрольная группа 1 (9) 10 (91) При сравнении экспрессии уровня урокиназы в стенках сосудов слизистой оболочке желудка в группах пациентов не выявлено достоверных различий при сопоставлении следующих групп: с гастропатией легкой степени и средней степени (p=0,3), контролем и группой с гастропатией легкой степени и средней степени (суммарно) (p=0,23), контролем и группой с гастропатией легкой степени (p=0,32), контролем и группой с гастропатией средней степени (p=0,19), контролем и группой с ПГ без ПГГ (p=0,44), группой с ПГ без ПГГ и группой с гастропатией легкой степени (p=0,39), группой с ПГ без ПГГ и группой с гастропатией средней степени (p=0,25), группой с ПГ без ПГГ и группой с гастропатией легкой степени и средней степени (суммарно) (p=0,3). ИГХ исследование экспрессии урокиназы в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка пациентов с ПГГ показало, что сниженное содержание отмечалось в 31% случаев (8 человек), повышенное – в 69% случаев (18 человек). В группе с легкой степенью гастропатии сниженное содержание урокиназы выявлено в 38% (рис. 3.6а), повышенное – в 62% наблюдений. В группе со средней степенью гастропатии пониженная экспрессия данного маркера в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка обнаружена у 23%, 80 повышенная – у 77% пациентов. У пациентов, имеющих ПГ без признаков ПГГ, отмечалось снижение уровня экспрессии урокиназы в 22% случаев, повышение – в 78% (рис. 3.6б). В группе контроля экспрессия урокиназы была низкой в 9% и высокой - в 91% наблюдений (табл. 3.10). Таблица 3.10. Экспрессия урокиназы в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка пациентов с портальной гипертензионной гастропатией и пациентов с портальной гипертензией без признаков гастропатии в сравнении с контрольной группой Группы больных Портальная гипертензионная гастропатия Портальная гипертензионная гастропатия легкой степени тяжести Портальная гипертензионная гастропатия средней степени тяжести Портальная гипертензия без гастропатии Контрольная группа Сниженная экспрессия абс. (%) Повышенная экспрессия абс. (%) 8 (31) 18 (69) 5 (38) 8 (62) 3 (23) 10 (77) 2 (22) 7 (78) 1 (9) 10 (91) При сравнении экспрессии уровня урокиназы в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка в группах пациентов также не выявлено достоверных различий при сопоставлении всех групп: пациентов с гастропатией легкой степени и средней степени (p=0,34), нормой и группой с гастропатией легкой степени и средней степени (суммарно) (p=0,49), нормой и группой с гастропатией легкой степени (p=0,43), нормой и группой с гастропатией средней степени (p=0,41), нормой и группой с ПГ без ПГГ (p=0,4), группой с ПГ без ПГГ и группой с гастропатией легкой степени (p=0,34), группой с ПГ без ПГГ и группой с гастропатией средней степени (p=0,48), группой с ПГ без ПГГ и группой с гастропатией легкой степени и средней степени (суммарно) (p=0,39). 81 а) б) Рисунок 3.6. а – пониженная экспрессия урокиназы в стенках сосудов и эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка при портальной ПГГ легкой степени. х 400; б – повышенная экспрессия урокиназы в стенках сосудов и эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка пациента с ПГ без признаков гастропатии. х 200. В результате иммуногистохимического исследования экспрессии PAI-1 в стенках сосудов слизистой оболочки желудка пациентов с ПГГ выявлено, что его экспрессия отмечалась только в группе контроля, отсутствие PAI-1 выявлено в 55% случаев (6 человек), умеренная/выраженная экспрессия – в 45% наблюдений (5 человек) (рис. 3.7). Во всех остальных группах экспрессия PAI-1 в сосудах не отмечалась (табл. 3.11). Таблица 3.11. Экспрессия PAI-1 в сосудах слизистой оболочки желудка пациентов с портальной гипертензионной гастропатией и пациентов с портальной гипертензией без признаков гастропатии в сравнении с контрольной группой ПГГ легкой ПГГ средней Экспрессия ПГ без Контрольная ПГГ степени степени PAI-1 ПГГ группа тяжести тяжести Отсутствие 26 экспрессии 13 (100)* 13 (100)* 9 (100)* 6 (55) (100)* абс. (%) Наличие экспрессии 0 0 0 0 5 (45) абс. (%) Примечание: * – p<0,001. 82 При сопоставлении результатов экспрессии PAI-1 между контрольной группой и группой пациентов с ПГГ выявлены достоверные различия (р<0,001). При ПГГ экспрессии PAI-1 не выявлено в сосудах ни при легкой степени тяжести, ни при средней, в то время как в норме отмечалась экспрессия в 45% случаев. Сравнение экспрессии данного маркера в группах пациентов показало, что его содержание в сосудах желудка достоверно выше в контрольной группе, чем в группе с портальной гипертензией без ПГГ (р<0,001). Группы пациентов с гастропатией и с ПГ без ПГГ между собой не сравнивали, так как экспрессия в сосудах отсутствовала во всех случаях. Рисунок 3.7. Повышенная экспрессия PAI-1 в стенках сосудов и эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка в контрольной группе. х 200. Иммуногистохимическое исследование экспрессии PAI-1 в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка пациентов с ПГГ показало, что его сниженная и повышенная экспрессия встречались в одинаковом количестве случаев (по 50%, по 13 человек). В группе с легкой степенью гастропатии сниженное содержание PAI-1 выявлено в 54%, повышенное – в 46% наблюдений. В группе со средней степенью гастропатии, наоборот, пониженная экспрессия PAI-1 в эпителиальных клетках СОЖ обнаружена у 46% (рис. 3.8а), повышенная – у 54% пациентов. У пациентов, имеющих ПГ без признаков ПГГ, отмечалось снижение уровня экспрессии PAI-1 в 22% случаев, повышение – в 78% 83 (рис. 3.8б). В группе контроля экспрессия PAI-1 была низкой в 9% и высокой – в 91% наблюдений (табл. 3.12.). Таблица 3.12. Экспрессия PAI-1 в эпителиальных клетках СОЖ пациентов с ПГГ и пациентов с ПГ без признаков гастропатии в сравнении с контрольной группой Экспрессия ПГГ легкой ПГГ средней ПГ без Контрольная ПГГ PAI-1 степени степени ПГГ группа Отсутствие 13 экспрессии 7 (54)* 6 (46)* 2 (22) 1 (9) (50)* абс. (%) Наличие 13 экспрессии 6 (46) 7 (54) 7 (78) 10 (91) (50) абс. (%) Примечание: * – p<0,05. Сравнение экспрессии PAI-1 в группах пациентов показало, что его экспрессия в эпителиальных клетках СОЖ достоверно чаще отсутствовала в группе с ПГГ (суммарно в группах с легкой и средней степенью гастропатии), чем в норме (р<0,05). При сопоставлении экспрессии данного маркера в подгруппах с легкой и средней степенью ПГГ с контрольной группой она также значительно чаще отсутствовала в каждой из групп, чем в контрольной группе (р<0,05). а) б) Рисунок 3.8. а – пониженная экспрессия PAI-1 в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка при портальной гипертензионной гастропатии средней степени. х 200; б – повышенная экспрессия PAI-1 в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка при портальной гипертензии без признаков гастропатии. х 200. 84 Сравнение содержания PAI-1 в эпителиальных клетках СОЖ в группе пациентов с ПГ без ПГГ и контрольной группой не выявило достоверных различий (p=0,08), однако экспрессия PAI-1 была ниже при ПГ без ПГГ. Также не выявлено статистически значимых различий между группой с ПГ без ПГГ и группами с гастропатией легкой и средней степени тяжести как при сравнении их суммарно, так и по отдельности (p=0,08), но можно отметить, что при гастропатии содержание PAI-1 было ниже. Достоверных различий между группами пациентов с гастропатией легкой и средней степени не обнаружено (p= 0,35). Нами проведен анализ соотношения уровней экспрессии активатора плазминогена – урокиназы и его ингибитора (PAI-1). Для оценки их соотношения в стенках сосудов СОЖ типы экспрессии были разделены на 3 группы: повышенная экспрессия uPA при отсутствии экспрессии PAI-1 (uPA↑/PAI-1–), пониженная экспрессия uPA при отсутствии экспрессии PAI-1 (uPA↓/PAI-1–) и повышенная экспрессия uPA при наличии экспрессии PAI-1 (uPA↑/PAI-1+), которая встречалась только в группе контроля (табл. 3.13.). Случав пониженной экспрессия uPA при наличии экспрессии PAI-1 выявлено не было. Таблица 3.13. Соотношение уровней экспрессии урокиназы и ингибитора активатора плазминогена 1 в сосудах слизистой оболочки желудка пациентов с портальной гипертензионной гастропатией и пациентов с портальной гипертензией без признаков гастропатии в сравнении с контрольной группой Уровни Контрольная экспрессии uPA ПГГ ПГ без ПГГ группа и PAI-1 абс. (%) абс. (%) абс. (%) uPA↑/PAI-1– 21 (81)* 8 (89)* 5 (45,5) uPA↓/PAI-1– 5 (19) 1 (11) 1 (9) uPA↑/PAI-1+ 0 0 5 (45,5) Примечание: ↑ - повышенная экспрессия; ↓ - пониженная экспрессия; – отсутствие экспрессии; * – p<0,05. 85 В контрольной группе отмечено повышенное содержание uPA в стенках сосудов СОЖ при наличии экспрессии PAI-1 примерно в половине наблюдений. У пациентов с ПГ без ПГГ, а также при развитии ПГГ выявлено исчезновение экспрессии PAI-1 при незначительном снижении uPA по сравнению с контролем (р=0,001 и р=0,04, соответственно). Преобладание активаторов плазминогена над ингибиторами активатора плазминогена приводит к усилению фибринолиза. Развивающаяся при ПГГ гипоксия может вызывать повреждение эндотелиальных клеток сосудов СОЖ и массивный выброс активаторов плазминогена, что приводит к усиленной деградации фибрина под действием плазмина и, в свою очередь, к кровотечениям [73]. Преобладание uPA над PAI-1 не только в группе ПГГ, но и у пациентов с ПГ без признаков ПГГ свидетельствует о том, что у них также присутствует риск развития желудочных кровотечений. Для сопоставления содержания данных маркеров в эпителиальных клетках СОЖ типы их экспрессии были разделены на 4 группы: повышенная экспрессия uPA при отсутствии экспрессии PAI-1 (uPA↑/PAI-1–), пониженная экспрессия uPA при отсутствии экспрессии PAI-1 (uPA↓/PAI-1–), встречавшаяся только при ПГГ, повышенная экспрессия uPA при наличии экспрессии PAI-1 (uPA↑/PAI-1+) и пониженная экспрессия uPA при наличии экспрессии PAI-1 (uPA↓/PAI-1+) (табл. 3.14.). Таблица 3.14. Соотношение уровней экспрессии урокиназы и ингибитора активатора плазминогена 1 в эпителиальных клетках СОЖ пациентов с ПГГ и пациентов с ПГ без признаков гастропатии в сравнении с контрольной группой Уровни ПГ без Контрольная ПГГ экспрессии uPA гастропатии группа абс. (%) и PAI-1 абс. (%) абс. (%) uPA↑/PAI-1– 8 (31) 2 (22) 1 (9) uPA↓/PAI-1– 5 (19) 0 0 uPA↑/PAI-1+ 10 (38) 5 (56) 7 (64) uPA↓/PAI-1+ 3 (12) 2 (22) 3 (27) Примечание: ↑ - повышенная экспрессия; ↓ - пониженная экспрессия; – отсутствие экспрессии. 86 Сопоставление уровней экспрессии uPA и PAI-1 в эпителиальных клетках СОЖ показало, что в контрольной группе содержание обоих маркеров было высоким в большинстве наблюдений. При развитии ПГ без ПГГ отмечалось некоторое снижение их экспрессии, которое стало более значительным в группе пациентов с ПГГ, однако статистически доствоерных отличий выявлено не было (р>0,05). При этом у большинства пациентов с ПГГ, у которых отсутствовала экспрессия PAI-1, отмечалось повышенное содержание uPA. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что, несмотря на сохраняющийся баланс в уровнях экспрессии активатора плазминогена и его ингибитора при развитии ПГГ, а также ПГ без ПГГ у большинства пациентов, есть ряд больных, у которых преобладание продукции эпителиальными клетками СОЖ активаторов плазминогена над ингибиторами активатора плазминогена может вносить свой вклад в развитие кровотечений. Нам не удалось найти в литературе данных, касающихся экспрессии uPA и PAI-1 в эндотелии сосудов и эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка при ПГГ. Но известна усиленная фибринолитическая активность при кровотечениях из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки [113]. Кроме того, проводится изучение продукции PAI-1 эпителиальными клетками при неопухолевых заболеваниях. Так, в исследованиях, проведенных при различных заболеваниях легких, например, остром респираторном дистресс синдроме, выявлено увеличение продукции PAI-1 эпителиальными клетками [98]. В различных работах показано, что продукция uPA и PAI-1 увеличивается в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка при наличии инфекции H. pylori [61,62,79]. В нашем исследовании таких корреляций не получено ни в одной из групп. Таким образом, в нашем исследовании при изучении экспрессии PAI-1 выявлено, что его содержание в сосудах слизистой оболочки желудка статистически достоверно выше в контрольной группе, чем в группе пациентов с ПГГ и с ПГ без ПГГ. Сравнение экспрессии PAI-1 в эпителиальных клетках СОЖ 87 в группах пациентов показало, что его экспрессия достоверно чаще отсутствовала в группе с ПГГ, чем в норме. Анализ соотношения уровней экспрессии uPA и PAI-1 показал статистически значимое преобладание экспрессии активатора плазминогена урокиназного типа над его ингибитором в стенках сосудов слизистой оболочки желудка у пациентов с ПГГ и с ПГ без признаков ПГГ по сравнению с контролем. Преобладание uPA над PAI-1 приводит к усиленной деградации фибрина под действием плазмина и, в свою очередь, может играть определенную роль в развитии кровотечений из слизистой оболочки желудка. Иммуногистохимическое исследование убедительно доказало, что ПГГ является потенциальным источником кровотечения в связи с чем нуждается в обязательном лечении с целью профилактики ЖКК. Различные аспекты патогенеза, выявленные при ИГХ, позволили сформировать различные группы больных в зависимости от выбранной терапии и проследить в них результаты для определения наиболее оптимального метода лечения. 3.3. Анализ результатов собственных наблюдений лечения ПГГ В своем исследовании мы оценивали результаты лечения в ближайшем (через 3 месяца после назначения курса терапии или операции) и в отдаленном периодах (который определялся периодом обращения пациента до 6 месяцев и 1 года). Мы анализировали: степень тяжести ПГГ, оценивали размеры, локализацию и распространенность ВРВ, их напряженность и состояние слизистой оболочки над венами. Главным показателем эффективности проводимой терапии являлась динамика степени тяжести ПГГ, оцениваемая во время проведения эндоскопического исследования. К положительным результатам относили уменьшение степени тяжести ПГГ на 1,2 или 3 степени. К отрицательным результатам - увеличение степени тяжести ПГГ на 1,2 или 3 степени. Отдельно выделяли группу больных, у которых не было отмечено никакой динамики течения болезни. 88 3.3.1. Анализ результатов лечения ПГГ через 3 месяца Проведен анализ эффективности лечения ПГГ между группами. Всем пациентам через 3 месяца после проведенного лечения выполнялась диагностическая ЭГДС, при этом врач выполняющий исследование не знал, какой из методов лечения ранее был выбран для данного пациента (табл. 3.15.). Таблица 3.15. Распределение больных в зависимости от результатов лечения через 3 месяца Положительная Отрицательная Без эффекта динамика динамика Проведенное лечение Кол-во Кол-во Кол-во % % % больных больных больных Карведилол 35 74,5 8 17 4 8,5 Атенолол 18 75 6 25 0 0 Анаприлин 20 71,4 5 17,9 3 10,7 ГБО 7 63,6 3 27,3 1 9,1 ПКШ 5 100 0 0 0 0 Контрольная 2 9,5 16 76,2 3 14,4 группа ВСЕГО 87 64 38 27,9 11 8,1 Среди 115 пациентов получавших какое-либо лечение положительная динамика со стороны ПГГ была достигнута у 85 (73,9%) и у 2(9,5%) больных в контрольной группе. Не отмечено динамики степени тяжести ПГГ у 22(19,1%) больных проходивших лечение и у 16 (76,2%) больных в контрольной группе. Отрицательные результаты со стороны ПГГ по данным ЭГДС диагностировались у 8 (6,9%) в группах проходивших выбранную терапию и у 3(14,3%) больных в контрольной группе. Для выявления наиболее эффективного препарата из группы β -блокаторов нами проведен анализ эффективности лечения каждого из препаратов карведилол, атенолол и анаприлин. В группе карведилола положительный результат лечения отмечался у 35 (74,5%) больных, без эффекта - 8 (17%) больных (рис.3.9.). У 4 (8,5%) пациентов наблюдалась отрицательная динамика при лечении неселективным α 1-, β 1- и β 2- 89 блокатором - карведилолом. Таким образом, с вероятностью 95% карведилол эффективен в лечении пациентов с ПГГ. n=47 80,0% 74,5% улучшение 60,0% без изменений 40,0% 17% 20,0% 8,5% ухудшение 0,0% карведилол Примечание: p<0,05 Рис.3.9. Эффективность применения карведилола при лечении гастропатии через 3 месяца. При изучении результатов лечения в группе пациентов, принимавших атенолол, отмечалась положительная динамика течения ПГГ у 18 (75%) пациентов, без эффекта от терапии наблюдались 6 (25%) больных (рис.3.10.). n=24 80% 75% 60% улучшение без изменений 40% 20% ухудшение 25% 0% 0% атенолол Примечание: p<0,05 Рис. 3.10. Эффективность применения атенолола при лечении ПГГ через 3 месяца. Ни у одного пациента не выявлено отрицательной динамики при приеме селективного β1-блокатора. Очевидно, что с высокой вероятностью β1-блокатор атенолол эффективен в лечении пациентов с ПГГ. 90 В группе больных принимавших неселективный β –блокатор- анаприлин положительная динамика при диагностической ЭГДС отмечалась у 10 (71,4%) пациентов, отрицательная тенденция у 3 (10,7%) больных (рис.3.11.). У 5 (17,9%) больных степень ПГГ не изменялась при использовании назначенного препарата. n=28 80,0% 71,4% 60,0% улучшение без изменений 40,0% ухудшение 20,0% 17,9% 10,7% 0,0% анаприлин Рис.3.11. Эффективность применения анаприлина при лечении ПГГ через 3 месяца (p<0,05). При анализе результатов через 3 месяца отмечено, что β -блокаторы эффективны в лечение портальной гипертензионной гастропатии. В группе больных после операции порто-кавального шунтирования у всех 5 (100%) пациентов наблюдалась стойкая положительная динамика течения ПГГ (рис.3.12.). Отрицательного результата через 3 месяца ни у одного из пациентов не диагностировано. n=5 100% 100% 80% улучшение 60% без изменений 40% 20% ухудшение 0% 0% 0% ПКШ Примечание: p<0,05 Рис. 3.12. Эффективность применения ПКШ при лечении ПГГ через 3 месяца. 91 Полученные исследователей о данные подтверждают гипертензионном генезе точку зрения, гастропатии. большинства При устранении основного этиопатогенетического фактора явления ПГГ нивелировались. Однако остается не ясным, почему у 6 больных – 16,7% (36 выполненных портокавальных анастомозов среди 1863 больных) после ПКШ (рис.2.9.) и убедительных признаках функционирования анастомоза (УЗИ доплерография и отсутствие ВРВ при ЭГДС) были выявлены признаки ПГГ. По-видимому, кроме гемодинамического в развитии гастропатии играют роль и другие этиологические факторы. На наш взгляд крайне важна гипоксия тканей желудка, которая, не смотря или вследствие гипертензии в сосудах портального русла, приводит к открытию шунтов, неэффективности кислородного обмена в слизистой оболочке желудка и усугубляет нейрогуморальный дисбаланс. Учитывая данную гипотезу, мы сформировали группу больных, которые получали антиоксидантное лечение курс ГБО и витамина Е. В группе антиоксидантной терапии 11 пациентам выполнен семидневный курс ГБО в сочетании с началом приема витамина Е. Всем больным непосредственно после сеанса гипербарической оксигенации, с целью определения результатов проведенного лечения, выполнялась диагностическая ЭГДС. У всех пациентов (100%) больных отмечалось снижение степени тяжести ПГГ на 2,3 ступени (рис.3.13.). Однако при обследовании больных в отдаленном периоде в стандартном сроке положительная динамика была нестойкой, и через 3 месяца эффект ГБО сохранялся только у 7 (63,6%) пациентов. Отрицательная динамика наблюдалась у 1 больного. У 3(27,3%) больных эффект от ГБО был нестойким и через 3 месяца степень тяжести ПГГ стала исходной. 92 100,0% n=11 100,0% 80,0% 63,6% улучшение 60,0% без изменений 40,0% 27,3% 20,0% ухудшение 9,1% 0% 0% 0,0% ГБО через 7 дней ГБО через 3 мес Примечание: p<0,05 Рис. 3.13. Эффективность применения ГБО при лечении портальной гипертензионной гастропатии через 3 месяца. При анализе полученным данных, очевидно, что ГБО является, эффективным методом лечения пациентов с ПГГ. Однако, эффект лечения нестойкий и ГБО не может быть назначено в качестве рутинного лечения. Повидимому, его следует рекомендовать в качестве вспомогательного и дополнительного метода, если не отмечается положительной динамики у пациентов с тяжелой степенью ПГГ на фоне применения β – блокаторов. Учитывая мнения различных авторов (J. Benoit, Womack W.A., Hernandez l., Granger D.L.) о динамическом течении гастропатии мы сформировали и наблюдали контрольную группу пациентов. В нее вошли больные, которым назначались β – блокаторы в связи с выявлением ПГГ. Однако пациенты по разным причинам лечение не получали. Через 3 месяца в контрольной группе положительная динамика наблюдалась лишь у 2 (9,5%) пациентов (рис.3.14.). Степень тяжести ПГГ не изменялась у 16(76,2%) больных. Отрицательная динамика диагностирована у 3 (14,3%) больных. 93 n=21 80,0% 76,2% улучшение 60,0% без изменений 40,0% 20,0% ухудшение 14,3% 9,5% 0,0% контрольная группа Примечание: p<0,05 Рис. 3.14. Динамика ПГГ в контрольной группе в срок 3 месяца. Таким образом, в нашем исследовании с высокой долей вероятности, течение ПГГ у пациентов, не получавших лечение, было стабильным или отмечалось нарастание явлений ПГГ. В связи с чем, отмеченный положительный эффект от лечения в вышеописанных группах, получавших лекарственные препараты, правомочно отнести не к цикличности течения заболевания, а к медикаментозному воздействию. Для выбора наиболее эффективного препарата и метода лечения мы провели сравнительный анализ эффективности между группами (рис.3.15.). 100% 8,5 90% 17 80% 0 9,1 10,7 0 14,3 25 17,9 27,3 70% 60% 100 50% 40% 74,5 75 71,4 76,2 63,6 30% 20% 10% 9,5 0% карведилол атенолол положительная динамика анаприлин ГБО без эффекта ПКШ контроль отрицательная динамика Рис.3.15 Эффективность лечения ПГГ в срок 3 месяца. 94 Представленные результаты показывают, что мы не выявили статистически значимых преимуществ между исследованными препаратами группы β – блокаторов по эффективности воздействия на ПГГ. Однако, каждый из препаратов был достоверно эффективнее при сравнении с результатами наблюдения больных из контрольной группы. При анализе результатов исследования не выявлено достоверной разницы (р > 0,05) в результатах достижения положительной динамики между группами β блокаторов, ГБО и ПКШ. Положительный результат наблюдался практически в одинаковом проценте случаев в проанализированных группах. Однако следует отметить, что определяется достоверная разница (р < 0,05) между группами β блокаторов, ГБО, порто-кавальным шунтированием и контрольной группой. Таким образом, в сроки наблюдения 3 мес. уменьшение степени тяжести портальной гастропатии, проявление ее осложнений не зависит от выбранного и проведенного метода лечения. 3.3.2. Анализ результатов лечения ПГГ через 6 месяцев В сроки наблюдения до 6 месяцев мы обследовали 106 пациентов. 30 пациентов исключены из исследования по разным причинам: самовольное прекращение приема препарата, неявка к указанному сроку на контрольную ЭГДС, смена места жительства, потеря связи с пациентами по другим причинам. Таким образом, мы посчитали необходимым исключить их из исследования на этапе несоблюдения ими условий включения. В группе карведилол исключены 10 больных, в группе атенолол- 6 пациентов, в группе анаприлин - 11 больных, в группе ГБО- 2 пациента и в контрольной группе 1 больной. Для оценки стойкости лечебного эффекта через 6 месяцев 106 пациентам выполнялось контрольное эндоскопическое исследование. При этом врач выполняющий исследование не знал, какой из методов лечения ранее был выбран для данного пациента. С целью выявления эффективности лечения ПГГ между группами проведен анализ динамики течения ПГГ (табл. 3.16.). 95 Таблица 3.16. Распределение больных в зависимости от результатов лечения через 6 месяцев Положительная Отрицательная Без эффекта динамика динамика Проведенное лечение Кол-во Кол-во Кол-во % % % больных больных больных Карведилол 25 67,6 9 24,3 3 8,1 Атенолол 12 66,7 6 33,3 0 0 Анаприлин 13 76,5 1 5,9 3 17,6 ГБО 5 55,6 3 33,3 1 11,1 ПКШ 5 100 0 0 0 0 Контрольная 2 10 14 70 4 20 группа ВСЕГО 62 58,5 33 31,1 11 10,4 Среди 106 пациентов получавших какое-либо лечение положительная динамика со стороны ПГГ была достигнута у 60 (69,7%) и у 2 (10%) больных в контрольной группе. Эффекта от лечения не получено у 19 (22,1%) больных проходивших лечение и у 14 (70%) больных в контрольной группе. Отрицательные результаты со стороны портальной гипертензионной гастропатии по данным ЭГДС диагностировались у 7 (8,2%) в группах проходивших выбранную терапию и у 4 (20%) больных в контрольной группе. Для выявления наиболее эффективного препарата из группы β -блокаторов через 6 месяцев нами проведен анализ эффективности применения каждого из изучаемых препаратов. При изучении результатов через 6 месяцев в группе карведилол положительная динамика диагностирована у 25(67,6%) больных, отрицательная динамика у 3(8,1%) (рис.3.16). Эффекта от применения неселективного α 1-, β 1- и β2- блокатора не получено у 9(24,3%) больных. 96 n=37 80,0% 60,0% 67,6% улучшение без изменений 40,0% ухудшение 24,3% 20,0% 8,1% 0,0% карведилол Примечание: p<0,05 Рис.3.16. Эффективность применения карведилола при лечении ПГГ в срок 6 месяцев. Таким образом, по истечении 6 месяцев карведилол сохраняет свою эффективность. При применении препарата атенолол у 12 (66,7%) больных отмечалось улучшение степени ПГГ на 1,2 и 3 степени (рис.3.17.). Без эффекта от лечения были 6 (33,3%) больных. Отрицательный эффект не был диагностирован ни у одного больного. n=18 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% 66,7% улучшение без изменений 33,3% ухудшение 0% атенолол Рис.3.17. Эффективность применения атенолола при лечении ПГГ в срок 6 месяцев (p<0,05). При оценке эффективности применения препарата анаприлина у 13 (76,5 %) больных диагностировано уменьшение степени ПГГ на 1,2 и 3 ступени (рис.3.18.). 97 Отрицательная динамика от лечения отмечалась у 3 (17,6%) больных. У одного (5,9%) больного эффекта от применения лекарственного препарата не было. n=17 80,0% 76,5% 60,0% улучшение без изменений 40,0% ухудшение 20,0% 5,9% 17,6% 0,0% анаприлин Примечание: p<0,05 Рис. 3.18. Эффективность применения анаприлина при лечении ПГГ в срок 6 месяцев. Таким образом, все β – блокаторы с высокой долей вероятности сохраняли свою эффективность в купировании проявлений ПГГ в сроки до 6 месяцев. Через 6 месяцев после проведенных сеансов гипербарической оксигенации положительный эффект сохранялся у 5 (55,6%) больных (рис.3.19.). Один больной (11,1%) был с отрицательной динамикой. У 3 (33,3%) пациентов степень тяжести ПГГ оставалась на том же уровне. n=9 60,0% 55,6% улучшение 40,0% 33,3% 20,0% без изменений 11,1% ухудшение 0,0% ГБО Примечание: p<0,05 Рис.3.19. Эффективность применения ГБО при лечении ПГГ в срок 6 месяцев. По истечении 6 месяцев нами не отмечено достоверной разницы между количеством пациентов, имевших положительную динамику после ГБО и без таковой (р>0,05). 98 После выполненной операции порто-кавального шунтирования анализ результатов через 6 месяцев показал положительную динамику у всех 5 (100%) больных (рис.3.20.). Другой динамики степени тяжести ПГГ отмечено не было. n=5 100% 100% 80% улучшение 60% без изменений 40% ухудшение 0% 20% 0% 0% ПКШ Примечание: p<0,05 Рис.3.20. Эффективность применения ПКШ при лечении ПГГ в срок 6 месяцев. При анализе полученных данных можно сделать вывод, что операция ПКШ сохраняет свою 100% эффективность по отношению к портальной гипертензионной гастропатии в течение длительного времени. В контрольной группе больных только у 2 (10%) пациентов сохранялась положительная динамика (рис.3.21.). У 4 (20%) больных отмечалась отрицательная динамика. Без изменения степени тяжести ПГГ оставались 14 (70%) больных. 80% n=20 70% 60% улучшение без изменений 40% 20% 10% 20% ухудшение 0% контрольная группа Примечание: p<0,05 Рис.3.21. Динамика ПГГ в контрольной группе в срок 6 месяцев 99 Мы проанализировали сравнительную эффективность различных методов лечения в сроки 6 месяцев (рис.3.22.) 100% 8,1 0 17,6 90% 80% 24,3 33,3 11,1 0 20 5,9 33,3 70% 60% 100 50% 40% 30% 67,6 66,7 70 76,5 55,6 20% 10% 10 0% карведилол атенолол положительная динамика анаприлин без эффекта ГБО ПКШ контроль отрицательная динамика Рис.3.22. Сравнительная эффективность лечения ПГГ через 6 месяцев. В сроки приема препаратов до 6 месяцев отмечается аналогичная тенденция, что и в срок 3 месяца. Каждый препарат из группы β -блокаторов был более эффективен по сравнению с контрольной группой (p<0,05), однако, в этот срок также не отмечается различий между препаратами внутри группы (p>0,05). ПКШ при сохранении функции шунта показало наилучшие результаты, у 100% больных сохранялся положительный результат. У пациентов проходивших курс ГБО к 6 месяцам отмечено незначительное уменьшение суммарного количества положительных результатов, однако, благоприятный результат после однократного курса баро-процедур сохранялся в эти сроки более чем у 50% больных. Таким образом, не выявлено достоверной зависимости (р>0,05) в результатах достижения положительной динамики между группами β -блокаторов, ГБО и ПКШ. Однако следует отметить, что определяется 100 достоверная разница (р<0,05) между группами β -блокаторов, ГБО, портокавальным шунтированием и контрольной группой. 3.3.3. Анализ результатов лечения ПГГ через 1 год Анализируя результаты в срок наблюдения до 1 года, мы обследовали 81 пациента. На момент анализа данных 55 пациентов были исключены из исследования по разным причинам. В группу карведилол включены 28 больных, в группу атенолол- 15 пациентов, в группу анаприлин - 17 больных, в группу ГБО9 пациентов и в контрольную группу 7 больных. В группе ПКШ все пять пациентов наблюдались в срок 1 год. Для оценки результатов лечебного эффекта через 1 год всем пациентам выполнялась ЭГДС. При неэффективности ранее выбранного лечения некоторым пациентам производилась смена лекарственного препарата. При этом врач выполняющий исследование не знал, какой из методов лечения ранее был выбран для данного пациента. С целью выявления эффективности лечения ПГГ между группами проведен анализ динамики течения ПГГ (табл. 3.17.). Таблица 3.17. Распределение больных в зависимости от результатов лечения через 1 год Положительная Отрицательная Без эффекта динамика динамика Проведенно е лечение Кол-во Кол-во Кол-во % % % больных больных больных Карведилол 21 75 4 14,3 3 10,7 Атенолол 9 60 5 33,3 1 6,7 Анаприлин 14 82,3 2 11,8 1 5,9 ГБО 2 22,2 7 77,8 0 0 ПКШ 5 100 0 0 0 0 Контрольна 0 0 5 71,4 2 28,6 я группа ВСЕГО 51 63 23 28,4 7 8,6 Положительная динамика со стороны ПГГ, у пациентов получавших какоелибо лечение, была отмечена у 51 (68,9%) больных, в контрольной группе данного эффекта отмечено не было. Несмотря на выбранную терапию, степень 101 ПГГ сохранялась у 18 (24,3%) больных, проходивших лечение и у 5 (71,4%) больных в контрольной группе. Отрицательные результаты при лечении ПГГ по данным ЭГДС диагностировались у 5 (6,8%) больных, в контрольной группе у 2 (28,6%) пациентов. При изучении результатов лечения через 1год в группе карведилол положительная динамика диагностирована у 21(75%) больного, отрицательная динамика - у 3(10,7%) пациентов (рис.3.23.). Эффекта от применения неселективного α 1-, β 1- и β 2- блокатора не получено у 4(14,3%) больных. 80,0% n=28 75,0% улучшение 60,0% без изменений 40,0% 20,0% 14,3% 10,7% ухудшение 0,0% карведилол Примечание: p<0,05 Рис.3.23. Эффективность применения карведилола при лечении ПГГ в срок 1 год. Таким образом, при длительном применении, карведилол сохраняет свою эффективность в коррекции проявлений ПГГ. При применении препарата атенолол у 9 (60%) больных отмечалось улучшение степени ПГГ на 1,2 и 3 степени (рис.3.24.). Без эффекта от лечения наблюдались 5 (33,3%) больных. Отрицательный эффект диагностирован у одного больного (6,7%). 102 n=15 70,0% 60,0% 60,0% улучшение 50,0% 40,0% без изменений 33,3% 30,0% 20,0% ухудшение 6,7% 10,0% 0,0% атенолол Примечание: p<0,05 Рис. 3.24. Эффективность применения атенолола при лечении ПГГ в срок 1 год. При оценке эффективности применения препарата анаприлин у 14 (82,3 %) больных диагностировано уменьшение степени ПГГ на 1,2 и 3 ступени (рис.3.25.). Отрицательная динамика от лечения отмечалась у 1 (5,9%) больного. У двух (11,8%) больных эффекта от применения лекарственного препарата не было. n=17 100,0% 80,0% 82,3% улучшение 60,0% без изменений 40,0% ухудшение 20,0% 11,8% 5,9% 0,0% анаприлин Примечание: p<0,05 Рис.3.25. Эффективность применения анаприлина при лечении ПГГ в срок 1 год. Таким образом β – блокаторы с высокой долей вероятности с течением времени сохраняли свою эффективность, что отмечалось как положительная динамика при лечении ПГГ в сроки до 1 года. 103 При анализе полученных результатов через 1 год после проведенных сеансов гипербарической оксигенации и приема витамина Е положительный эффект сохранялся лишь у двух (22,2%) больных ( рис.3.26.). У 7 (77,8%) пациентов степень тяжести ПГГ оставалась на том же уровне. n=9 77,8% 80,0% улучшение 60,0% без изменений 40,0% 20,0% ухудшение 22,2% 0% 0,0% ГБО Примечание: p<0,05 Рис. 3.26.Эффективность применения ГБО при лечении ПГГ в срок 1 год. Очевидно, что эффект ГБО обладает нестойким эффектом и носит кратковременный характер. После выполненной операции порто-кавального шунтирования анализ результатов через 1 год показал положительную динамику у всех 5 (100%) больных (рис. 3.27.). Другой динамики степени тяжести ПГГ отмечено не было. При УЗИ и доплерографии у всех пациентов констатировано сохранение проходимости порто-кавального анастомоза. 100% n=5 100% 80% улучшение 60% без изменений 40% ухудшение 20% 0% 0% 0% ПКШ Примечание: p<0,05 Рис. 3.27. Эффективность применения ПКШ при лечении ПГГ в срок 1 год. 104 В контрольной группе ни у одного больного не отмечено положительной динамики течения ПГГ (рис. 3.28.). У двух (28,6%) больных констатирована отрицательные изменения при ЭГДС. Без изменения степени тяжести ПГГ оставались 5 (71,4%) больных. n=7 100% улучшение 71,4% 50% без изменений 28,6% 0% ухудшение 0% контрольная группа Примечание: p<0,05 Рис. 3.28. Динамика ПГГ в контрольной группе в срок 1 год. Таким образом, в контрольной группе за 1 год наблюдения не произошло значимых изменений со стороны тяжести степени ПГГ ни в положительную, ни в отрицательную стороны. В исследовании проведено сравнение эффективности применения различных методов лечения через 1год (рис.3.29.) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 10,7 14,3 6,7 0 5,9 11,8 0 28,6 33,3 77,8 100 75 82,3 71,4 60 22,2 0 карведилол атенолол положительная динамика анаприлин ГБО без эффекта ПКШ контроль отрицательная динамика Рис. 3.29. Сравнительная эффективность применения различных методов лечения ПГГ через 1 год. 105 В сроки приема препарата до 1 года наибольшую эффективность показал препарат анаприлин, который почти в 82% случаях понижал степень тяжести ПГГ на 1,2 или 3 ступени. Каждый препарат из группы β -блокаторов был достоверно эффективнее по сравнению с контрольной группой (p<0,01). Однако в этот срок не отмечается различий (аналогично с периодами 3 и 6 месяцев) между препаратами внутри группы β - блокаторов (p>0,05). Порто-кавальное шунтирование при сохранении функции шунта показало наилучшие результаты, у 100% сохранялся положительный результат на протяжении 1 года наряду с сохранением эрадикации варикозно расширенных вен. При сравнении эффективности ПКШ с β -блокаторами разница результатов лечения оказалась не достоверной (р>0,05). У пациентов проходивших курс антиоксидантной терапии положительный результат со стороны ПГГ отмечался лишь в 22,2% случаев. Больше чем у половины наблюдаемых степень портальной гипертензионной гастропатии оставалась на прежнем уровне, несмотря на проведенное лечение. Карведилол, атенолол и анаприлин были достоверно эффективнее группы ГБО (p<0,01). Выявлена также достоверно значимая разница (р<0,01) в результатах достижения положительной динамики между группами ГБО и ПКШ. Мы оценили эффективность различных методов лечения с течением времени (рис. 3.30.). При наблюдении пациентов из контрольной группы не получавших лечение через 12 месяцев отмечено прогрессирование явлений и усугубление степени портальной гипертензионной гастропатии 106 100,0% 90,0% 80,0% 75% 74,5% 71,4% 70,0% 60,0% 82,3% 75% 76,5% карведилол 67,6% 66,7% 55,6% 63,6% 60% атенолол 50,0% анаприлин 40,0% ГБО 30,0% ПКШ 22,2% 20,0% 9,5% 10,0% 10,0% 0,0% 3 месяца контрольная группа 0% 12 месяцев 6 месяцев Рис. 3.30. Эффективность различных методов лечения ПГГ в динамике. Лечебный эффект карведилола и анаприлина с течением времени проявлялся у большего количества больных, что возможно связано с кумулированием препарата в организме. Атенолол, напротив продемонстрировал снижение эффективности с течением времени. По-видимому, за счет эффекта тахифилаксии. Наиболее стабильные результаты имело ПКШ, сохраняя 100% эффективность в течение года. Эффективность ГБО сохранялась в ближайшие 3 месяца и в дальнейшем прогрессивно падала. Таким образом, различные методы лечения ПГГ продемонстрировали различные уровни эффективности с течением времени. 107 3.4. Острые и хронические кровотечения, обусловленные портальной гипертензионной гастропатией. Острые и хронические кровотечения являются серьезным осложнением ПГГ. Хроническое кровотечение при ПГГ отмечается у 3-26% пациентов [35]. Кровотечение возникает с одинаковой частотой у пациентов с легкой и тяжелой степенью гастропатии. В литературе мы не встретили абсолютных диагностических маркеров хронического кровотечения. Наибольшей критике подтвергнуто ректальное исследование на скрытую кровь, как малоспецифичное. В то же время показатели снижения гемоглобина и гематокрита, которые являются надежными критериями при остром кровотечении, при хронической кровопотере не всегда достоверны у пациентов с хроническими заболеваниями печени и гиперспленизмом. Тем не менее, большинство автором в определении хронического кровотечения рекомендуют ориентироваться именно на эти показатели [35,38]. По данным Международной согласительной конференции по портальной гипертензии Baveno V [38], критерием скрытого кровотечения является снижение гемоглобина (Hb) более чем на 3г/дл или гематокрита (Ht) на 9% и более. В проспективном исследовании среди 136 изучаемых больных с гастропатией у 21 пациента удалось оценить показатели гемограммы в динамике (в течение 3 месяцев). У 14 больных было выявлено снижение Ht более чем на 9%, что расценено как признак скрытого кровотечения (табл. 3.18). Для сравнения был произвольно отобран 21 больной без гастропатии в контрольной группе, где также проводилась динамическая оценка показателей гемограммы. У 4 (19%) пациентов выявлено снижение Ht более чем на 9%. 108 Таблица 3.18. Распределение больных в зависимости от снижения уровня гематокрита ∆Ht >9% ∆Ht <9% всего n % n % n с ПГГ 14 66,7 7 33,3 21 без ПГГ 4 19 17 81 21 Примечание: p< 0,01 При анализе связи уровня падения гематокрита и наличием ПГГ, с вероятностью 99% отмечается достоверная разница в уровне гематокрита между группами больных с ПГГ и без таковой. Таким образом, в группе пациентов с гастропатией в 66,7% случаев отмечено снижение Ht более чем на 9%, что свидетельствует о наличии у них признаков скрытого кровотечения, клиническим проявлением которого служит глубокая анемия. Данный вывод подчеркивает важность лечения ПГГ, которая может являться источником не только острого, но и хронического кровотечения. По данным R. Cubillas и соавт. (2010) острые кровотечения проявляются в 2-12% случаев. Широкий диапазон встречаемости по мнению автора связан с трудностью окончательной верификации источника кровотечения, так как сложно исключить варикозное расширение вен пищевода или желудка как возможный источник геморрагии. В проводимом исследовании у двух из 136 пациентов (1,5%) гастропатия осложнилась острым кровотечением. Мы сочли необходимым привести оба наблюдения в качестве клинических примеров. Клинический пример №1 Больной Д. 57лет. Диагноз: цирроз печени алиментарной этиологии, группа В по Child- Pugh, внутрипеченочная портальная гипертензия. Варикозное расширение вен пищевода 3ст и желудка 3 ст. Портальная гипертензионная гастропатия тяжелой степени, осложненная желудочным кровотечением. Асцит. 109 Поступил 12.05.2012г. с жалобами на слабость, черный стул, увеличение размеров живота в объеме. Из анамнеза: диагноз цирроз печени установлен в 2005г. С 2011г. эпизоды пищеводно-желудочных кровотечений из ВРВ пищевода. В декабре 2011г. выполнено эндоскопическое лигирование ВРВ пищевода. Однако в 2012г. отмечен рецидив кровотечения из ВРВ желудка, в связи, с чем в апреле 2012г. выполнен сеанс комбинированного эндоскопического лигирования варикозно расширенных вен желудка и пищевода. С января 2012 года у больного выявлена портальная гипертензионная гастропатия средней степени. Больному назначен β -блокатор карведилол в дозе 3,125мг х 2 раза в день под контролем пульса (60-65 уд в мин) и артериального давления (АД). Однако при соблюдении условий приема препарата через 2 месяца при ЭГДС диагностирована тяжелая степень портальной гипертензионной гастропатии и увеличение ВРВ в пищеводе до 3 степени и в желудке до 2 степени. В связи с чем был переведен на препарат атенолол в дозе 6,25мгх 2 раза в день и витамин Е по 400мгх 2 раза в день. Через 1 месяц при ЭГДС отмечалась положительная динамика со стороны ПГГ- средняя степень. Но в мае 2012 года больной обратился в ГКБ №20 с жалобами на слабость, черный стул, увеличение в размерах живота. Впервые у пациента диагностировано кровотечение обусловленное ПГГ. При поступлении: состояние средней тяжести, в сознании. Кожные покровы бледной окраски, теплые. Температура тела в пределах нормы. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы легких, хрипов нет. ЧД 18 в мин. Пульс 84 уд. в мин. АД 110/70 мм.рт.ст. ЦВД- 10 мм.водн.ст. Язык обложен белым налетом, сухой. Живот мягкий, не вздут, увеличен в объеме за счет асцита, при пальпации безболезненный. Печень выступает на 2см из-под края реберной дуги. Селезенка не увеличена. Перитонеальных симптомов нет. Притупление в отлогих местах живота. Дизурии нет. Газы отходят, ректально-мелена. 110 При поступлении Hb- 93 г/л, Ht- 0,27, лейкоциты 1,3х109 /л, тромбоциты 57,9х109 /л общий белок 74г/л, билирубин 14,1мкмоль/л, АСТ 17,АЛТ 9, протромбиновое время 23, АЧТВ 29, фибриноген 2,6 Экстренная ЭГДС 12.05.2012: в пищеводе в с/3 и н/3 определяются 3-4 ствола ВРВ до 7-8мм, не расправляются при инсуфляции воздухом, на слизистой с пятнами васкулопатии. В желудке - «кофейная гуща». При инверсии- по малой кривизне ствол ВРВ до 10-12мм, напряжен. Определяется 1 фиксированная лигатура Олимпас. Слизистая желудка в проксимальном отделе с геморрагическими пятнами гастропатии и диффузной кровоточивостью. В остальных отделах слизистая желудка бледно-розовая, блестящая. Слизистая луковицы и постбульбарных отделов бледно-розовая, блестящая. При участков ЭГДС выполнена слизистой аргоноплазменная проксимальных отделов коагуляция желудка до кровоточащих образования коагуляционных струпов (рис.3.31а,б). Рис. 3.31а Рис. 3.31б ЭГДС контроль через 6 часов- в просвете желудка сохраняются помарки «кофейной гущи», свежей крови нет. В местах применения аргоноплазменной коагуляции сохраняются коагуляционные струпы. (рис.3.32) 111 рис.3.32 В дальнейшем пациент получал инфузионно-гемостатическую терапию (викасол 6,0мл, этамзилат 10,0мл, кальций глюконат 10,0мл, аскорбиновая кислота 10,0 мл), с целью профилактики гнойно-септических осложнений применялась антибактериальная терапия (цефриаксон 2,0мг). Проводились переливания свежезамороженной плазмы. Назначался в-блокатор атенолол в дозе 12,5мг х 2 раза в день под контролем пульса (60-65 уд в мин) и АД. На фоне проводимого лечения состояние стабилизировалось. Hb- 118г/л, Ht- 0,37 После предварительной подготовки в плановом порядке 06.2012г. выполнена операция: лапаротомия, деваскуляризация желудка, гастротомия, прошивание ВРВ желудка и н/3 пищевода. Послеоперационный период протекал гладко. В удовлетворительном состоянии выписан для дальнейшего наблюдения у хирурга и гепатолога с рекомендациями продолжить прием β- блокатора (атенолол) и витамин Е. При ЭГДС контроле через 3,6 и 12 месяцев не отмечалось ни положительной, ни отрицательной динамики. Диагностировалась ПГГ средней степени тяжести. В октябре 2013 года больному произведена замена β -блокатора на анаприлин в дозе 10мгх 2 раза в день под контролем пульса и АД. ЭГДС контроль 04.2014: ВРВ пищевода 2-3ст. Без признаков угрозы кровотечения. Отмечается положительная динамика со стороны гастропатииисчезновение. Больной продолжает принимать анаприлин. 112 Клинический пример №2 Больная А. 60 лет. Диагноз: цирроз печени алиментарной этиологии, группа В по Child- Pugh, внутрипеченочная портальная гипертензия. Варикозное расширение вен пищевода 3ст и желудка 2-3 ст. Портальная гипертензионная гастропатия тяжелой степени, осложненная желудочным кровотечением. Сахарный диабет 2 типа. Поступила 05.11.2014 года с жалобами на головокружение, слабость, черный стул. Из анамнеза: диагноз - цирроз печени установлен в 2011году. Эпизодов пищеводно-желудочных кровотечений в анамнезе нет. При обследовании по данным ЭГДС от июля 2014г: варикозное расширение вен пищевода 3 степени и желудка 1 тип 3 степени. В августе 2014 года выполнена плановая операция азиго-портального разобщения - гастротомия, с прошиванием ВРВ н/3 пищевода и желудка. Дренирование брюшной полости. 05.11.2014 впервые у пациентки диагностировано кровотечение обусловленное ПГГ. При поступлении: состояние средней тяжести, в сознании. Кожные покровы бледной окраски, теплые. Температура тела в пределах нормы. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы легких, хрипов нет. ЧД 18 в мин. Пульс 96 уд. в мин. АД 130/80 мм.рт.ст. ЦВД- 10мм.водн.ст. Язык обложен белым налетом, сухой. Живот мягкий, не вздут, при пальпации безболезненный. Печень умеренно увеличена. Селезенка не пальпируется. Перитонеальных симптомов нет. Притупление в отлогих местах живота нет. Дизурии нет. Газы отходят, ректальномелена. При поступлении Hb- 90 г/л, Ht- 0,30, лейкоциты 4.9х109 /л, тромбоциты 81х109 /л общий белок 68,5г/л, билирубин 13 мкмоль/л, АСТ 36, АЛТ41, протромбиновое время 14,9, АЧТВ 2. Экстренная ЭГДС 05.11.14: в пищеводе в с/3 и н/3 определяются 3-4 ствола ВРВ до 6-7мм, частично расправляются при инсуфляции воздухом, на слизистой без пятен васкулопатии. В желудке - «кофейная гуща». При инверсии- на фоне 113 сосочков ранее прошитых вен в кардии видны вновь образованные стволы до 56мм, не напряжены. геморрагическими Слизистая пятнами желудка гастропатии и в проксимальном диффузной отделе с кровоточивостью (рис.3.34). В остальных отделах слизистая желудка бледно-розовая, блестящая. Слизистая луковицы и постбульбарных отделов бледно-розовая, блестящая. Слизистая оболочка проксимального отдела желудка обработана порошком полисахаридной гемостатической системы EndoClot 2,0. Достигнут гемостаз (рис. 3.33 а,б). Рис. 3.33а Рис. 3.33б ЭГДС контроль через 4 часа - вновь отмечается диффузная кровоточивость тканей слизистой оболочки желудка (рис.3.34). Повторно место кровотечения обработано гемостатическим порошком. ЭГДС контроль через 8 часов - сохраняется диффузная кровоточивость тканей в проксимальном отделе желудка. Произведено орошение источника кровотечения 5% раствором аминокапроновой кислоты 100мл. Достигнут гемостаз. ЭГДС контроль через 12 часов и 1 сутки - стойкий гемостаз (рис.3.35). 114 Рис. 3.34 Рис. 3.35 Больная переведена на пероральный прием в-блокатора (карведилол). Учитывая диффузный характер кровотечения, традиционные метода эндоскопического гемостаза имеют ограниченное применение. На основании приведенных клинических примеров создается впечатление, что по удобству применения гемостатический порошок превосходит АПК, но по эффективности уступает последней. Однако для более определенного суждения требуется дополнительный опыт. Таким образом, в связи с ограниченностью традиционных методов эндоскопического лечения острых и хронических кровотечений, обусловленных гастропатией, большая роль принадлежит медикаментозной профилактике геморрагии. 115 Обсуждение результатов исследования Предпосылкой настоящего исследования стала необходимость улучшения результатов лечения больных с портальной гипертензионной гастропатией путем совершенствования лечебно-диагностической тактики с учетом молекулярнобиологических особенностей слизистой оболочки желудка при данном заболевании. В этой связи нами были поставлены следующие задачи: изучить частоту встречаемости портальной гипертензионной гастропатии у больных с различными формами портальной гипертензии, уточнить факторы, влияющие на формирование портальной гипертензионной гастропатии и обуславливающие тяжесть течения заболевания. Изучить экспрессию факторов апоптоза в эпителиальных клетках СОЖ в группах пациентов, провести поиск связи между инфекцией Helicobacter pylori, степенью тяжести ПГГ и содержанием данных факторов апоптоза. Провести исследование экспрессии коллагенов I и III типов в строме СОЖ для оценки влияния гипоксии, развивающейся при ПГГ, на состояние внеклеточного матрикса стромы. Исследовать экспрессию компонентов системы активатора плазминогена в СОЖ для оценки интенсивности фибринолиза, приводящего к кровотечениям из сосудов СОЖ при ПГГ. Изучить результаты эффективности применения различных методов лечения и на основании этого определить наиболее оптимальную тактику и схему лечения. Для достижения поставленной цели и решения задач мы провели анализ полученных данных 1863 больных с портальной гипертензией, среди которых у 270 больных выявлены признаки портальной гипертензионной гастропатии. В дальнейшем по критериям включения и исключения отобраны 136 больных с ПГГ в исследование эффективности различных методов лечения гастропатии. Таким образом, мы выполнили ретроспективное и проспективное рандомизированное и контролируемое исследование, так как врач, выполняющий ЭГДС, не знал, какой из методов лечения был выбран для пациента. Для изучения эпидемиологии ПГГ мы проследили встречаемость данной патологии среди пациентов с портальной гипертензией. По данным Mudawi H., Negreanu L. и Thuluvath P. (2008) распространенность ПГГ колеблется от 9,1 до 116 80% [64,65]. Подобное расхождение авторы связывают с несколькими факторами: отбором пациентов, отсутствием единых классификации, а также с диагностических критериев и различием в интерпретации поражений при эндоскопическом осмотре. При анализе данных, полученных в ходе исследования, нами выявлено, что встречаемость ПГГ среди больных с портальной гипертензией составила 14,5%. Как свидетельствуют исследование Б. И. Обуховского (2006) ПГГ диагностировалась у мужчин значительно чаще (64,2%), чем у женщин (35,8%) [9]. Более частое наличие ПГГ оказалось статистически достоверным в возрастной группе 51-60 лет. При сравнительном анализе распределения больных по полу и возрасту наше исследование подтверждает, что ПГГ диагностировалась у мужчин чаще (61,1%), чем у женщин (38,9%). Средний возраст пациентов с ПГГ составил 52,8± 11,06 года. Таким образом, портальная гастропатия наблюдалась в основном у пациентов трудоспособного возраста, что подчеркивает социальную значимость проблемы. Нет единого мнения о развитии ПГГ в зависимости от этиологического фактора портальной гипертензии. По мнению Обуховского В. И. (2006) наличие H.pylori не влияет на формирование портальной гипертензионной гастропатии. В его работе признаки портальной гипертензионной гастропатии с одинаковой частотой выявлялись у Нр- положительных и Нр- отрицательных пациентов [9]. При анализе данных полученных в ходе исследовании, нами также не получено статистически значимой разницы между группами пациентов в зависимости от наличия H. pylori, а также взаимоотношения между степенью тяжести ПГГ и обсемененностью H. pylori. В исследовании N. Kinjo, H. Kawanaka (2008) у 65% больных циррозом печени и сопутствующей портальной гипертензией имеются признаки гастропатии [54]. Однако имеется мнение, что портальная гипертензионная гастропатия возникает чаще у больных с внепеченочной формой портальной гипертензией в 43% случаев [96]. В нашей работе значительно большая распространенность портальной гипертензионной гастропатии имеется у пациентов с внутрипеченочной 117 портальной гипертензией, обусловленной циррозами печени по сравнению с внепеченочной ее формой (15,8% против 7,9%). Таким образом, наше исследование подтвердило мнение тех авторов, которые связывают большую встречаемость ПГГ у пациентов с внутрипеченочной портальной гипертензией, обусловленной циррозами печени по сравнению с внепеченочной ее формой. Barakat M., Mostafa M. (2005) отметили, что распространенность и тяжесть поражения слизистой оболочки желудка не была статистически связана с классами по Child-Pugh. Процент гастропатии был выше у класса С (78,1%) по сравнению с классом A (60,5%), но различие не достигло статистической значимости (р>0,05) [20]. Однако, в проводимом исследовании при анализе полученных данных ПГГ встречалась достоверно чаще у больных класса А и С по сравнению с классом В по Чайлд-Пью (24,5%, 25,9% против 10,6%) (р<0,05). В проведенной нами работе легкая степень ПГГ выявлялась в 19,3% случаев, средняя степень в 57,4% случаев, тяжелая степень в 23,3% случаев. При этом большинство авторов выявляли легкую степень гастропатии в 20- 32%, среднюю степень- 45-65%, а тяжелую степень – 10-25% случаев, что согласуется с данными нашего исследования [20,26,30]. В литературе нет данных о развитии портальной гипертензионной гастропатии в зависимости от топографических особенностей распространения варикозно расширенных вен пищевода и желудка и степени ВРВ у больных с портальной гипертензией. В связи с этим впервые в работе проведен подробный анализ, на основании которых можно сделать вывод, что ПГГ встречается достоверно чаще при гастро-эзофагеальных венах II типа (14%), изолированном ВРВ пищевода (18,2%) и дна желудка (14,3%), чем при ВРВ I типа (5,7%) и тотальном варикозном расширении вен пищевода и желудка (3,2%) (р<0,05). В то время не получено достоверной разницы встречаемости ПГГ между группами больных с гастро-эзофагеальными венами II типа, изолированным ВРВ пищевода или дна желудка (14%,18,2%,14,3% соответственно) (р>0,05). Помимо вышеуказанной локализации ВРВ мы проанализировали встречаемость ПГГ в зависимости от степени варикозного расширения вен 118 пищевода и желудка. С учетом полученных данных можно сделать заключение, что в отношении изолированного ВРВ пищевода гастропатия встречалась достоверно чаще при 2 степени расширения вен, чем при 1 и 3 степенях (20,9% против 17,8%,11,5% соответственно) (р<0,05). В отношении гастро- эзофагеальных вен I типа не отмечено достоверной разницы встречаемости ПГГ в зависимости от степени ВРВ (p>0,05). При анализе больных с гастро-эзофагельными венами II типа, изолированными венами дна желудка, тотальным расширением вен пищевода и желудка у больных с ВПГ гастропатия встречается достоверно чаще при варикозном расширение вен более 5 мм (р<0,05). Обуховский Б.И. (2006) проследил встречаемость ПГГ у больных до ЭЛ и после. По данным автора ПГГ после ЭЛ встречается в 88% случаев [9]. Однако, в литературе нет данных о влияние других операций азиго-портального разобщения (ЭС, ЭЛ, операции М.Д. Пациоры) и ПКШ на развитие портальной гипертензионной гастропатии. В связи с этим проведено сравнение частоты развития гастропатии у пациентов имевших хирургические или эндоскопические вмешательства в анамнезе и без таковых. По полученным данным ПГГ встречается достоверно чаще после выполненных операций азиго-портального разобщения, чем без таковых (25,3% против 9,2%) (р<0,05). В связи с ранее полученными результатами мы проанализировали встречаемость ПГГ в зависимости от вида выполненного оперативного вмешательства. В исследовании при анализе результатов не отмечено статистически значимой разницы встречаемости ПГГ в зависимости от вида выполненных операций: ЭЛ (29,3%), ЭС (20%), ГТ с прошиванием ВРВ пищевода (25%) и ПКШ (16,7%) (р>0,05). Но отмечено, что ПГГ встречается достоверно чаще при каждой из выше названных операций, чем у пациентов без оперативных вмешательств в анамнезе (р<0,05). Многие авторы рассматривают ПГГ как потенциальный источник острого или хронического кровопотери желудочного приводят к кровотечения выраженным [27,28,46]. нарушениям Хронические функции печени, 119 возникновению и прогрессированию печеночной энцефалопатии, значительно утяжеляя состояние больного [28]. По данным большинства авторов в настоящее время преимущество отдаётся фармакотерапии. Неэффективность выбранного метода лечения или неадекватность подобранной дозы β – блокаторов приводит к отрицательной динамике течения ПГГ и развитию желудочного кровотечения. Для этого в проводимом исследовании оценивалась эффективность различных методов лечения в ближайшем (через 3 месяца после назначения курса терапии или операции) и в отдаленном периодах (который определялся периодом обращения пациента до 6 месяцев и 1 года). Главным показателем эффективности проводимой терапии являлась динамика степени тяжести ПГГ, оцениваемая во время проведения эндоскопического исследования. При этом врач выполняющий исследование не знал, какой из методов лечения ранее был выбран для данного пациента. К положительным результатам относили уменьшение степени тяжести ПГГ на 1,2 или 3 степени. К отрицательным результатам - увеличение степени тяжести ПГГ на 1,2 или 3 степени. Отдельно выделяли группу больных, у которых не было отмечено никакой динамики течения болезни. Наиболее изученными препаратами для снижения портального давления являются неселективные бета-блокаторы [95]. В своем исследовании к изучению эффективности лечения ПГГ при применении неселективного β –адреноблокатораанаприлина и неселективного α 1-, β 1- и β 2- блокатора - карведилола- мы добавили избирательный (кардиоселективный) β1-адреноблокатор – атенолол. При анализе результатов лечения ПГГ в группе карведилола через 3,6,12 месяцев положительный результат лечения достигнут 75% случаев, а отрицательная динамика в 10,7%. Таким образом, с вероятностью 95% карведилол эффективен в лечении пациентов с ПГГ. При изучении результатов лечения в группе пациентов, принимавших атенолол, положительная динамика течения ПГГ со временем с 75% достигла 60% случаев, однако отрицательная динамика увеличилась с 0% до 6,7%. 120 Несмотря на это, можно сделать вывод, что β1-блокатор- атенолол сохранил свои позиции в эффективности лечения пациентов с ПГГ. При анализе полученных данных через 3,6,12 месяцев в группе больных принимавших неселективный β –блокатор- анаприлин положительная динамика с течение времени возросла с 71,4% до 82,3% случаев, отрицательная динамика с 10,7% уменьшилась до 5,9% случаев. Таким образом, наибольшую эффективность показал препарат анаприлин, который почти в 82% случаях понижал степень тяжести ПГГ на 1,2 или 3 ступени. Каждый препарат из группы β -блокаторов был достоверно эффективнее по сравнению с контрольной группой (p<0,01). Однако при анализе полученных данных не отмечается различий между препаратами внутри группы β - блокаторов в лечение ПГГ (p>0,05). В 1982 г. J. Sarfeh et al. привели результаты портосистемного шунтирования пациентов с ВРВ пищевода и желудка и геморрагическим гастритом (до принятия термина гастропатия). Авторы описывают положительную картину, вплоть до полного исчезновения явлений геморрагического гастрита после выполнения порто-кавального шунта [79]. При анализе полученных нами данных в проспективном исследовании после операции порто-кавального шунтирования в сроки 3,6,12 месяцев у 5 (100%) больных наблюдалась стойкая положительная динамика течения ПГГ. Отрицательного результата ни у одного из пациентов не диагностировано. Это подтверждает точку зрения, большинства исследователей на гипертензионный генез гастропатии. При устранении основного этиопатогенетического фактора явления ПГГ нивелировались. В то же время при ретроспективном изучении эпидемиологии гастропатии среди 36 больных после выполненного ПКШ гастропатия встречалась у 6 (16,7%) пациентов, несмотря на подтверждение функционирования анастомоза (отсутствие ВРВ при ЭГДС). Таким образом, следует считать, что эффективность порто-кавального шунтирования в лечении ПГГ колеблется по нашим данным от 83,3% до 100%. 121 Отсутствие абсолютной взаимосвязи между устранением гипертензии в портальной системе после ПКШ и исчезновением гастропатии свидетельствует о том, что, по-видимому, помимо гипертензионного - в патогенезе ПГГ играют роль и другие факторы, в частности – гипоксия тканей СОЖ. Последняя, в свою очередь, приводит к открытию шунтов, неэффективности кислородного обмена в слизистой оболочке желудка и усугубляет нейрогуморальный дисбаланс. Учитывая данную гипотезу, группе больных проводился курс антиоксидантной терапии: гипербарическая оксигенация (10 дней) и витамин Е в течение 1 месяца. При анализе результатов лечения больных с ПГГ проходивших курсы гипербарической оксигенации, совместно с приемом витамина Е мы пришли к выводу, что у всех пациентов (100%) отмечалось снижение степени тяжести ПГГ на 2,3 ступени. Однако при обследовании больных в отдаленном периоде в стандартном сроке положительная динамика была нестойкой, и через 3 месяца эффект от терапии сохранялся только в 63,6% случаев, а через год в 22,2% случаев. Однако больше чем у половины наблюдаемых степень ПГГ оставалась на прежнем уровне, несмотря на проведенное лечение. Очевидно, что курс антиоксидантной терапии является эффективным методом лечения пациентов с ПГГ. Однако, эффект данного метода нестойкий и он не может быть назначен в качестве рутинного лечения. По-видимому, курс антиоксидантной терапии следует рекомендовать в качестве вспомогательного метода, если не отмечается положительной динамики у пациентов с тяжелой степенью ПГГ на фоне применения β – блокаторов. Положительные результаты антиоксидантной терапии согласуются с мнением Э.С. Варданян (2008) о роли свободнорадикальных реакций и гипоксии в патогенетическом механизме нарушения гемостаза СОЖ [3]. Однако при иммуногистохимическом исследовании мы не получили убедительных данных о роли гипоксии тканей в развитии гастропатии. Возможно, это произошло вследствие того, что выбранный нами иммуногистохимический метод оценки гипоксии тканей оказался недостаточным. Несомненно, развивающаяся при ПГГ гипоксия СОЖ, в нашем исследовании не привела к избыточной продукции компонентов 122 внеклеточного матрикса- коллагена I и III типа. Таким образом, данные маркеры не являются абсолютным в определении степени тяжести и последствий гипоксии. При сравнении результатов лечения больных с ПГГ в отдаленном периоде, по истечению 1 года в группах β -блокаторов, ПКШ и ГБО нами отмечено, что медикаментозная терапия антиоксидантной терапии и оперативное лечение эффективнее курсов (p<0,01). При сравнении эффективности ПКШ с в- блокаторами разница результатов лечения оказалась не достоверной (р>0,05). В группе больных, не получавших лечение, через 12 месяцев отмечено прогрессирование явлений и усугубление степени ПГГ. В связи с чем, вышеотмеченный положительный эффект от лечения правомочно отнести не к цикличности течения заболевания, а к медикаментозному воздействию. Таким образом, мы оценили эффективность различных методов лечения ПГГ в динамике с течением времени. При наблюдении пациентов из контрольной группы не получавших лечение через 12 месяцев отмечено прогрессирование явлений и усугубление степени ПГГ. Лечебный эффект карведилола и анаприлина с течением времени проявлялся у большего количества больных, что возможно связано с кумулированием препарата в организме. Атенолол, напротив, продемонстрировал снижение эффективности с течением времени. По-видимому, за счет эффекта тахифилаксии. У пациентов рефрактерных к терапии β – блокаторами хорошие результаты в ближайшем периоде показали сеансы гипербарической оксигенации. Операция порто-кавального шунтирования устраняет явления портальной гипертензионной гастропатии в 83,3-100% случаев. Клинически значимые кровотечения при ПГГ встречаются значительно реже, чем при другой патологии ЖКТ. Острые кровотечения вследствие гастропатии встречаются у 2,5% больных, а уровень смертности, связанный с ними, составляет 12,5% [87]. В нашем исследовании описаны 2 клинических примера ведения больных с острыми кровотечениями, обусловленными ПГГ. В выборке больных гипертензионная гастропатия осложнялась ПЖК в 1,5% случаев. портальная 123 Частота встречаемости хронического кровотечения при ПГГ составляет от 3 до 26% случаев [36,87] . По данным Baveno V наиболее значимым критерием скрытого кровотечения является снижение показателя гематокрита на 9% и более [38]. В исследовании проводилась динамическая оценка показателей гемограммы в группах больных с гастропатией и без нее. При анализе связи уровня падения гематокрита и наличием ПГГ, с высокой долей вероятности отмечена достоверная разница в уровне гематокрита между сравниваемыми группами. Таким образом, в группе пациентов с гастропатией в 66,7% случаев имелись признаки хронического кровотечения, клиническим проявлением которого служила глубокая анемия. Данный вывод подчеркивает важность лечения ПГГ, которая может являться источником не только острого, но и хронического кровотечения. Патогенез кровотечений при ПГГ многогранен. Наряду с гипертензией в портальной системе важное значение принадлежит активации системы фибринолиза, отмеченной А.Г. Шерцингером в 1971 году [14]. Мнение автора нашло подтверждение в представленном исследовании. Анализ соотношения уровней экспрессии uPA и PAI-1 показывает статистически значимое преобладание экспрессии активатора плазминогена урокиназного типа над его ингибитором в стенках сосудов слизистой оболочки желудка у пациентов с ПГГ и с ПГ без признаков ПГГ по сравнению с контролем. Таким образом, выбранные методы иммуногистохимии убедительно свидетельствуют о предуготованности больных с портальной гипертензией к ПЖК. Другим проявлением катаболических механизмов в СОЖ при ПГГ является процесс апоптоза эпителиальных клеток. Wu B. (2009) в своем исследовании показывает роль данной патологии в патогенезе ПГГ. Однако процессы апоптоза при гастропатии остаются малоизученными. По полученным в нашем исследовании данным, у пациентов с ПГГ, а также с ПГ без признаков гастропатии отмечается подавление апоптоза за счет снижения содержания активатора апоптоза Bax при отсутствии экспрессии ингибитора апоптоза Bcl-2 в железах слизистой оболочки желудка по сравнению с контрольной группой. 124 Таким образом, процесс обновления эпителиальных клеток СОЖ при данном заболевании замедлен по сравнению с нормальной слизистой. Кроме того, аналогичная картина наблюдается у пациентов с ПГ без ПГГ, что может служить одним из критериев начальной стадии развития ПГГ. Таким образом, пациенты с ПГ нуждаются в регулярном обследование желудка и при выявлении ранних признаков ПГГ, назначении профилактического лечения. Эндоскопическое лечение кровотечений при ПГГ на наш взгляд играет малую роль, так как желудочное кровотечение имеет, как правило, диффузный характер. В литературе имеются данные о применения аргоноплазменной коагуляции при кровотечении, обусловленной портальной гипертензионной гастропатией [30]. В исследовании приведен клинический пример использования АПК при данной патологии. По нашему мнению аргоноплазменная коагуляция может использоваться при локальном источнике кровотечения, но так как гастропатия носит распространенный характер, АПК, по всей видимости, не может быть рекомендована в качестве основного метода лечения. Применение полисахаридной системы EndoClot на первый взгляд более оправдано, так как распыление порошка происходит диффузно. Однако в приведенном клиническом примере отмечено, что действие гемостатической системы кратковременно. Через 24 часа после повторной обработки порошком EndoClot мы наблюдали отсутствие эффекта с возникновением рецидива кровотечения. Малое количество наблюдений не позволяет нам сделать более серьезных выводов. Таким образом, при рассмотрении проблемы портальной гипертензионной гастропатии следует обратить внимание, что данная патология является потенциальным источником кровотечения, в связи, с чем вопросам лечения ПГГ должно уделяться особое внимание. Ведущее место в профилактике и лечении кровотечений отводится βблокаторам. Назначение их должно проводиться с обязательным подбором адекватной дозы и динамическим контролем для своевременной замены препарата в случае его неэффективности. 125 При безуспешности применения в-блокаторов показано назначение антиоксидантной терапии и ПКШ. На основании проведенного исследования разработан алгоритм лечения больных с портальной гипертензионной гастропатией. ПГГ Кровотечение, обусловленное ПГГ нет есть комплексная консервативная терапия β - блокаторы β- блокаторы есть эффект нет эффекта Инфузионногемостатическая терапия нет эффекта продолжить прием вблокатора есть эффект тяжелая ст. ПГГ легкая ст. ПГГ средняя ст. ПГГ ГБО смена вблокатора ПКШ Эндоскопические методы (АПК,EndoClot) нет эффекта есть эффект Рис.1. Алгоритм лечения больных с портальной гипертензионной гастропатией. 126 Выводы 1. Частота выявления портальной гипертензионной гастропатии среди больных с портальной гипертензией в проведенном исследовании составляет 14,5%. Бóльшая распространенность портальной гипертензионной гастропатии наблюдается у пациентов с внутрипеченочной портальной гипертензией, обусловленной циррозами печени по сравнению с внепеченочной ее формой (15,8% против 7,9%). 2. Гастропатия достоверно чаще встречается при гастро-эзофагеальных венах II типа, изолированном варикозном расширении вен пищевода и дна желудка более 5 мм (р<0,05). После выполненных операций азиго-портального разобщения гастропатия встречается чаще, чем без таковых (р<0,05). 3. При портальной гипертензии с гастропатией и без признаков гастропатии происходит подавление механизмов апоптоза эпителиальных клеток слизистой оболочки. Связь между инфекций Helicobacter pylori и наличием гастропатии не отмечена. 4. Преобладание активатора плазминогена урокиназного типа над его ингибитором в слизистой оболочке желудка у больных с портальной гипертензионной гастропатией указывает на наличие потенциального риска развития желудочных кровотечений и утяжелении степени гастропатии. Развивающаяся при гастропатии гипоксия слизистой оболочки желудка не приводит к избыточному накоплению коллагенов I и III типов. 5. Портальная гипертензионная гастропатия осложняется острым кровотечением в 1,5% случаев, хроническим кровотечением в 66,7% случаев. 6. β – блокаторы высокоэффективны в лечении гастропатии. Статистически значимых преимуществ между карведилолом, атенолом и анаприлином не выявлено (р> 0,05), но анаприлин понижал степень тяжести гастропатии на 1,2 или 3 ступени в 82% случаях. 7. Эффективность операций порто-кавального шунтирования как метода лечения портальной гипертензионной гастропатии составляет в ретроспективном исследовании 83,3%, в проспективном – 100%. 127 Практические рекомендации 1. В лечении портальной гипертензионной гастропатии обязательным является адекватный подбор терапевтической дозы β – блокаторов, который осуществляется строго под контролем пульса до достижения значения 60-65 ударов в минуту после приема препарата и артериального давления. Измерения проводятся утром и вечером в состоянии покоя. Начальные дозы препаратов составляют: - карведилол 3,125 мг х 2 раза в день - анаприлин 10мг х 2 раза в день - атенолол 12,5 мг х 2 раза в день 2. Необходим строгий эндоскопический мониторинг течения портальной гипертензионной гастропатии в динамике каждые 3,6,12 месяцев у пациентов, получавших β – блокаторы. При нарастании степени тяжести гастропатии и неэффективности выбранной терапии необходима смена препарата. 3. При лечении портальной гипертензионной гастропатии тяжелой степени, терапия β – блокаторами может быть дополнена антиоксидантной терапией (гипербарическая оксигенация и витамин Е). 4. Необходимо проводить динамическую оценку показателей гемограммы (с целью выявления нарастания анемии, снижения гематокрита более чем на 9%) у пациентов с портальной гипертензионной гастропатией для своевременного обнаружения хронического кровотечения. 5. Применение традиционных методов эндоскопического гемостаза при кровотечениях, обусловленных портальной гипертензионной гастропатией, ограничено диффузным характером геморрагии. Для профилактики кровотечений преимущество имеет медикаментозная терапия, а в случае ее неэффективностиоперация порто-кавального шунтирования. 6. Лечение Helicobacter pylori не является обязательным для больных с портальной гипертензией и портальной гипертензионной гастропатией. 128 Литература 1. Бабак О., Колесникова Е., Можина Т. желудка при портальной Изменения слизистой оболочки гипертензии // Передовая статья гастроэнтерология. - 2009. - № 4 (48). – с. 5-12. 2. Белушкина Н.Н. взаимодействия. Апоптоз В: клеток Пальцев М.А., как пример Иванов межклеточного А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. 2-е изд. М.: Медицина.- 2003.- с. 187-218. 3. Варданян Э.С. Профилактика рецидивов язвенных гастродуоденальных кровотечений: автореф. дисс. … канд. мед. наук. – М.,2008.- с. 79-97. 4. Гарбузенко Д.В. Гастропатия, ассоциированная с портальной гипертензией // Рос.мед.журнал. – 2004. - № 4. – с. 44-45. 5. Жигалова С.Б. Эндоскопическое склерозирование и эндоваскулярная эмболизация в комплексном лечении кровотечений из ВРВ пищевода и желудка у больных с портальной гипертензией: автореф. дис…. канд. мед. наук.- М., 1993.- с. 15-22 6. Жуков А.Г. Морфологические особенности слизистой оболочки желудка у больных с портальной гипертензией: дисс…. канд. мед. наук. – М.,2010.- с. 82-96. 7. Кузин Г.А. Коррекция гомеостаза при пищеводно-желудочных кровотечениях у больных портальной гипертензией: автореф. дисс…. канд. мед. наук.-М.,1987. - с. 64-113. 8. Лопаткина Т.Н., Дроздова А.С. Сандостатин в лечении кровотечения из варикозно-расширенных вен при циррозе печени // Клиническая фармакология и терапия. – 1996. – Т 5. - № 1. - с. 37-40. 9. Малаева Е.Г., Силивончик Н.Н. Портальная гипертензивная гастропатия // Ars Medica. – 2009. - № 6 (16). – с. 87-97. 10. Мансуров А.А. Тактические аспекты и новые технологии разобщающих и реконструктивных шунтирующих операций у больных с портальной гипертензией : автореф. дисс…. докт. мед. наук.– М.,2004. - C. 10-12. 11. Обуховский Б.И. Портальная гипертензионная гастропатия у больных циррозом печени: автореферат дисс…. канд. мед. наук. – М.,2006.- с. 109-121. 129 12. Прибылов С.А. Коррекция дисфункции эндотелия и портальной гипертензии при циррозах печени бета- блокаторами и ингибиторами ангиотензин - превращающего фермента // Вестник новых медицинских технологий.- 2007. - Т. 10. - №. 1. С. 54-59. 13. Сидорова И.О., Голованова Е.В., Хомерики С.Г. Клинико- морфофункциональные изменения слизистой оболочки желудка у больных циррозом печени с синдромом портальная гипертензия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2012.- №9. –С. 9-16 14. Шерцингер А.Г. Лечение пищеводно-желудочных кровотечений у больных с портальной гипертензией : дисс…. канд. мед. наук.- М.,1971.- с. 85-94 15. Шерцингер А.Г., Жигалова С.Б., Семенова Т.С., Цаава Д.В. Портальная гипертензионная гастропатия: патогенез, лечение и профилактика // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2012.- № 9. 16. Шиповский В.Н. Техника операции ТИПС. // М. - 2010. - с.12-22. 17. Abbas Z. Effect of Helicobacter pylori and its Virulence Factors on Portal Hypertensive Gastropathy and Interleukin (IL) 8, IL 10, and Tumor Necrosis Factor alpha Levels // The Saudi Journal of Gastroenterology.- 2014.Vol. 20.-N 2.- P. 120-127 18. Ackerman Z., Karmeli F., Amir G. Gastric and colonic inflammatory and vasoactive mediators in experimental portal hypertension // J. Liver. – 1996. – N 16(1). – P. 12-8. 19. Ackerman Z., Sikuler E., Braun M. Guidelines for diagnosis and management of cirrhotic ascites and its complications. The Israeli Association for the Study of the Liver . -2012 .- N 151(12). P.-705- 719. 20. Agarwal S., Chaudhary A., Sarin S.K. Influence of endoscopic sclerotherapy and endoscopies varicealligatoin on the natural history gastroesophageal varices // Hepatology. – 2000. – N 32 (part 2). – Р. 519. 21. A Moflen I.A. Does Helicobacter pylori affect portal hypertensive gastropathy // Suadi J. Gastroenterol.- 2007 .-1 N 3(2).-Р. 95-97. 130 22. Ashour M. Correlation between serum level of nitric oxide and grade of congestive gastropathy in Egyptian patients with portal hypertension. // Word J. Gastr. - 2006.- N 11. – P. 134-138. 23. Auroux J. et al. Gastroduodenal ulcer and erosions are related to portal hypertensive gastropathy and recent alcohol intake in cirrhotic patients / // Dig Dis Sci. – 2003. – Vol. 48, № 6. – P. 1118–1123. 24. Barakat M., Mostafa M., Sayed S., Gastric Profile in Portal Hypertensive Gastropathy // Arab Journal of Gastroenterology. - 2005. - Vol. 6(1). –P.7-18 25. Bayraktar Y., Balkanci F., Uzunalimoglu B. et al. Is portal hypertension due to liver cirrhosis a major factor in the development of portal hypertensive gastropathy // Am. J. Gastroenterol. – 1996. - N 91. – P. 554-558. 26. Beck P., McKnight W., Lee S., et al. Prostaglandin modulation of the gastric vasculature and mucosal integrity in cirrhotic rats // Am. J. Physiol. – 1993. – N 265. –P. 453-G458. 27. Bellis L., Nicodemo S., Galossi A. еt al. Hepatic venous pressure gradient does not correlate with the presence and the severity of portal hypertensive gastropathy in patients with liver cirrhosis // J. Gastrointestin. Liver Dis. September. - 2007. N 3, Vol. 16. - P. 273 - 277. 28. Benoit I.N., Womack W.A., Hernandez l. еt al. “Forward” and “backward” flow mechanism of portal hypertension // J. Gastroenterology. - 1985. – N 89. – P. 1092-1096. 29. Brancatelli G. et al. Cirrhosis: CT and MR imaging evaluation / // Eur. J. Radiol.– 2007. – Vol. 61.- № 1. – P. 57–69. 30. Burak K.W., Lee S.S., Beck P.L. Portal hypertensive gastropathy and gastric antral vascular ectasia syndrome / Rewier // Gut. 2001. – N. 49. - P. 866-872. 31. Bustamante-Balén M. et al. Role of hemostatic powders in the endoscopic management of gastrointestinal bleeding // World J. of Gastrointestinal Pathophysiology.-2014.- N. 5(3). -P.284-292. 32. Cales P. et al. Prospective study on the application of the Baveno II Consensus Conference criteria in patients with cirrhosis and gastrointestinal bleeding / // J. of Hepatology. – 2000. – Vol. 33, № 1. – P. 738–741. 131 33. Canlas K.R., Dobozi B.M., Lin S. еt al. Using capsule endoscopy to identify GI tract lesions in cirrhotic patients with portal hypertension and chronic anemia // J. Clin. Gastroenterol. - 2008. - N 42 (7). - P. 844 -848. 34. Carpinelli L. et al. Portal hypertensive gastropathy: reproducibility of a classification, prevalence of elementary lesions, sensitivity and specificity in the diagnosis of cirrhosis of the liver. A NIEC multicentre study. New Italian Endoscopic Club / // Ital. J. Gastroenterol Hepatol. – 1997. – Vol. 29, № 6. – P. 533–540. 35. Cubillas R., Rockey D.C. Portal hypertensive gastropathy: a review // Liver International Journal. - 2010. – Vol. 30. - P. 1094 –1102. 36. D'Amico G., Montanalbo L., The Liver Study Group of V et al. Cervello hospital. Natural history of congestive gastropathy in cirrhosis // Gastroenterology. - 1990. -Vol. 99. - P. 1558–64. 37. De Franchis R. Portal Hypertension II. Proceedings of the Second Baveno International Consensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies .-Milano: Blackwell Science, 1996. 38. De Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: Report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension // Journal of Hepatology. -2010. - Article in press .- P.1-7. 39. De Franchis R. Updating Consensus in Portal Hypertension: Report of the Baveno III Consensus Workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension / R. De Franchis // Hepatology. – 2000. – Vol. 33, №1. – P. 846–852. 40. Dong L., Zhang Z-N., Fang P. еt al. Portal hypertensive gastropathy and its interrelated factors // HBPG Int.- 2003.- N. 2.- Р. 226-229. 41. Draghia A. C. Histochemical and histopathological study of the gastric mucosa in the portal hypertensive gastropathy // Romanian J. Morphology Embryology.2006.- N. 47(3).- Р. 259-262. 42. Erden A., Idilman R., Erden I. et al. Veins around the esophagus and the stomach: Do their calibrations provide a diagnostic clue for portal hypertensive gastropathy // Clinical Imaging. – 2009. - Vol. 33. - Issue 1. – P. 22-27. 132 43. Fay W.P., Garg N., Sunkar M. Vascular functions of the plasminogen activation system // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2007 .- N.27.- P. 1231-1237. 44. Fontana R., Sanyal A. et al. Portal Hypertensive gastropathy in chronic Hepatitis C patients with bridging fibrosis and compensated cirrhosis: results from the HALT-C Trial // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - P. 983–92. 45. Fuccio L., Mussetto A., Laterza L. еt al. Diagnosis and management of gastric antral vascular ectasia // World J. Gastroenterol. Endosc.- 2013.- N 5(1).- P. 6-13. 46. Gerbes A. L. Endothelin-1 and -3 plasma concentrations in patients with cirrhosis: role of splanchnic and renal passage and liver function // Hepatology. 1995. - Vol. 21. - P. 735-739. 47. Gin-Ho Lo Mechanism of portal hypertensive gastropathy: An unresolved issue // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2009. –N 24. – P. 1541-1546. 48. Gorman A.M., Healy S.J., Jäger R. еt al. Stress management at the ER: regulators of ER stress-induced apoptosis // Pharmacol. Ther. -2012. - N.134.P. 306–316. 49. Gramling M.W., Church F.C. Plasminogen activator inhibitor-1 is an aggregate response factor with pleiotropic effects on cell signaling in vascular disease and the tumor microenvironment // Thromb. Res.- 2010.- N. 125 (5).- Р. 377-381. 50. Gupta S. Molecular signaling in death receptor and mitochondrial pathways of apoptosis // Int. J. Oncol. -2003.- N.22.- P.15–20. 51. Haag K., Rossle M., Hauenstein K. et al. Palmaz stent or Wellestent for TIPS: early results // Hepatology. – 1993. – N 18. – P. 280. 52. Hashizume M., Sugimachi K. Classification of gastric lesions associated with portal hypertension // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 1995. Vol. 10. - P. 339-343 53. Herrera S., Bordas J.M., Llach J. Et al. The beneficial effects of argon plasma coagulation in the management of different types of gastric vascular ectasia lesions in patients admitted for GI hemorrhage // Gastrointest. Endosc. - 2008. N 68 (3). - P. 440-446. 133 54. Hou M.C., Lan H., Chen C.H. et al. Changes in portal hypertensive gastropathy after endoscopic variceal sclerotherapy or ligation an endoscopic observation // J. Gastrointest. Endosc. – 1995. - N 42. – P. 139-144. 55. Ishihara K. et al. Computed tomography features of portal hypertensive gastropathy / // J. Comput. Assist. Tomogr. – 2004. – Vol. 28. - № 6. – Р.121-125 56. Iwao T., Toyonaga A. , Sumino M. et al. Portal hypertensive gastropathy in patients with cirrhosis // Gastroenterology. – 1992. - N 102. – P. 2060–2065. 57.Iwao T., Toyonaga A., Oho K. et al. Portal-hypertensive gastropathy develops less in patients with cirrhosis and fundal varices // J. Hepatol. - 1997. - Vol. 26. - P. 1235–1241. 58. Kamath P., Simonetto D.A., Shah V.H. Primary prophylaxis of variceal bleeding // Clin Liver Dis. - 2014. - N.18(2). - P.335-345. 59. Kamath P.S., Lacerda M., Ahlquist D.A. et al. Gastric mucosal responses to intrahepatic portosystemic shunting in patients with cirrhosis // Gastroent. 2000.- N. 118.-P. 905-911 60. Keates A.C., Tummala S., Peek R.M. Jr. et al. Helicobacter pylori infection stimulates plasminogen activator inhibitor 1 production by gastric epithelial cells // Infect. Immun. – 2008. – N. 76 (9). – Р. 3992-3999. 61. Kenny S., Duval C., Sammut S.J. et al. Increased expression of the urokinase plasminogen activator system by Helicobacter pylori in gastric epithelial cells // Am. J. Gastrointest. Liver Physiol. -2008. – N. 295. –Р. 431-441. 62. Kenny S., Steele I., Lyons S. et al. The role of plasminogen activator inhibitor-1 in gastric mucosal protection. -2013. –N. 304. – Р. 814-822. 63. Kim T.U. et al. Dynamic CT of portal hypertensive gastropathy: significance of transient gastric perfusion defect sign // Clinical Radiology. – 2008. – Vol. 63.№1. – P. 783–790. 64. Kinjo N., Kawanaka H., Akahoshi T. Significance of ERK nitration in portal hypertensive gastropathy and its therapeutic implications // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2008. — N 11. – P. 211-215. 134 65. Kouroumalis E., Kontroubakis I., Manousos O. Somatostatin for acute severe bleeding from portal hypertensive gastropathy // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. – N 10. – P. 509-512. 66. Kuriyama S., Miwa Y., Fukushima H. Et al. Prevalenceof diabetes and incidence of angiopathy in patients with chronic viral liver disease // J. Clin. Biochem. Nutr. - 2007. - N 40. - P. 116 -122. 67. Lebrec D., Vinel J., Dupas J. Complications of portal hypertension in adults: a French consensus // European J Gastroenterology, Hepatology. -2005. – N 17 (4). - P. 402-410. 68. Lee E., Laberge J. Differential Diagnosis of Gastrointestinal Bleeding // Techniques in Vascular and Interventional Radiology. - 2008. – N. 35. – Р. 97-99. 69. Li M., Sung J., Woo K., Sanderson J. et al. Somatostatin reduces gastric mucosal blood flow in patients with portal hypertension gastropathy: a randomized double-blind crossover study // Dig Dis Sci. – 1996. – N 41. – P. 2440– 6. 70. Manning-Dimmitt L., Dimmitt S., Wilson G. Diagnosis of Gastrointestinal Bleeding in Adults // J American Family Physician . - 2005. - N 71(7). - P. 13391346. 71. McCormack T., Sims J., Eyre-Brook I., et al. Gastric lesions in portal hypertension: inflammatory gastritis or congestive gastropathy? Gut 1985. - Vol. 26. - P. 1226–32. 72. Merli M., Nicolini G., Angeloni S. et al. The natural history of portal hypertensive gastropathy in patients with liver cirrhosis and mild portal hypertension // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99. - P. 1959–65. 73. Minami T. Bleeding in portal hypertensive gastropathy evaluated in terms of gastric mucosal microcirculation and coagulation-fibrinolysis system // Kurume Med. J. – 1997. – N. 44. – Р. 241-251. 74. Misra S., Dwivedi M., Misra V. еt al. Endoscopic and histologic appearance of gastric mucosa in patients with portal hypertension // Gastrintest. Endosc. - 1990. - Vol. 36. - P. 575-575. 135 75. Mudawi H., Ali Y., El Tahir M. Prevalence of gastric varices and portal hypertensive gastropathy in patients with symmers periportal fibrosis // Ann. Saudi Med. - 2008. - N 28 (1). - P. 42-44. 76. Negreanu L., Busegeanu C., Trandafir D. et al. Portal hypertensive gastropathy // Rom. J. Intern. Med. - 2005. - N 43 - P. 3 - 8. 77. Nigger D., Ragot S., Berthelemy P. et.al. Cirrhosis and bleeding: the need for very early management // J. Hepatol. - 2003. - Oct. – 39.4. - P. 509-514. 78. Nishizaki Y., Guth P.H., Sternini C., Kaunitz J.D. Impairment of the gastric hyperemic response to luminal acid in cirrhotic rats // Am. J. Physiol. - 1996. 270 (Pt 1). - P. 71-78. 79. Norsett K.G., Steele I., Duval C. et al. Gastrin stimulates expression of plasminogen activator inhibitor-1 in gastric epithelial cells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2011. – N. 301. – Р. 446-453. 80. Ohta M., Tarnawski A., Pai R., Overexpression of endothelin-1 mRNA and protein in portal hypertensive gastric mucosa of rats: A key to increased susceptibility to damage // Surgery. – 2008. – Vol. 122. – P. 936-942. 81. Orloff J., Orloff S., Orloff L. et al. Treatment of bleeding from portal hypertentsive gastropathy by portocaval shunt // Hepatology. – 1995. – N 21. – Р. 1011-1017. 82. Ouyang L., Shi Z., Zhao S., Wang F.T. et al. Programmed cell death pathways in cancer: a review of apoptosis, autophagy and programmed necrosis.- Cell Prolif. 2012. - N.45. -Р. -487–498. 83. Panes J., Bordas J., Pique J. et al. Effects of propranolol on gastric mucosal perfusion in cirrhotic patients with portal hypertensive gastropathy // J. Hepatology. - 1993. – N 17. – P. 213-218 84. Panes J., Bordas J.M., Pique J.M. et al. Increased gastric mucosal // J. Hepatology. – 1994. – N 20. – P. 1432-1436. 85. Payen J., Cales P., Voigt J. et al. Severe portal hypertentsive gastropathy and antral vascular ectasia are destined entities in patients with cirrhosis // Gastroenterology. – 1995. - N 108. – P. 138-144. 136 86. Pique J.M. Portal Hypertensive gastropathy // Baillieres Clin. Gastroenterol.1997.- N 11.- P. 257-270 87. Primignani M. et al. Portal hypertensive gastropathy in patients with cirrhosis of the liver // Recenti Prog Med. – 2001. – Vol. 92. - № 12. – Р. 55-57. 88. Primignani M., Carpinelli L., the New Italian Endoscopic Club for the study and treatment of esophageal varices (NIEC). еt al. Natural history of portal hypertensive gastropathy in patients with liver cirrhosis // Gastroenterology. - 2000. - Vol.119. – P.181–187. 89. Rau J.C., Beaulieu L.M., Huntington J.A. Serpins in thrombosis, hemostasis and fibrinolysis // J. Thromb. Haemost. -2007. – N. 5. – Р. 102-115. 90. Rosch J., Yanagee W., Show H. Transjugular portal venography and radiological portocaval shunt: an experimental study //Radiology. – 1996. – N 92. – P. 1112-1114. 91. Rossle M., Haag K., Gerok W. Portal hypertension // In. Hepatology. – 1995. – P. 271-288. 92. Sarfeh I.J., Jul G., Stemmer E.A. et al. Result of surgical management of hemorrhage gastritis in patients with gastroesophageal varices // Surgery Ginecology and obstetrics. – 1982. – N 159. – P. 167-170. 93. Sarin S.K., Agarval S.R. Gastric varices and portal hypertensive gastropathy // Clinics in Liver Disease. – 2001. – Vol. 5. - P. 727-767. 94. Sarin S.K., Shahi H.M., Jain M. The natural history of portal hypertensive gastropathy influence of variceal eradication // Am J. Gastroenteral. – 2000. – N 95. – P. 2888-2893. 95. Sarin S.K., Sreenivas D.V., Lahoti D. Factors influencing development of portal hypertensive gastropathy inpatients with portal hypertension // Gastroenterology. - 1992. – N 102. - P.994 - 999. 96. Sarin S.К., Misra S., Singal A. Evaluation of the incidence and significance of the “Mosaic Pattern” in patients with cirrhosis, noncirrhotic portal fibrosis, and extrahepatic obstruction // Am J. Gastroenterol. - 1988. -N 83. -P. 1235 - 1239. 137 97. Sathar S.A. Helicobacter pylori infection in patients with liver cirrhosis: prevalence and association with portal hypertensive gastropathy // Annals of Gastroenterology .- 2014.- N 27.- P. 48-52 98. Shetty S., Padijnayayveetil J., Tucker T. The fibrinolytic system and the regulation of lung epithelial cell proteolysis, signaling, and cellular viability // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.- 2008. – N. 295. – Р. 967- 975. 99. Spina G., Arcidiacono R., Bosch J. et al. Gastric endoscopic features in portal hypertension: final report of a consensus conference //J. Hepatol. -1994.- Vol. 21.- P. 461–467. 100. Sugimoto N., Watanabe K., Ogata S., et al. Endoscopic hemostasis for bleeding gastric varices treated by combination of variceal ligation and sclerotherapy with N-butyl 2-cuanoacrylate // J. Gasnroenterol. – 2007. – N 42(7). – P. 528-532. 101. Tan S., Wei X., Song M. et al. PUMA mediates ER stress-induced apoptosis in portal hypertensive gastropathy. Cell Death Dis. -2014. -N 5.-P. 128. 102. Tanoue K., Hashizume M., Wada H. Effects of endoscopic injection sclerotherapy on portal hypertensive gastropathy; a prospective study // J. Gastrointesr. Endosc. - 1992. - Vol. 38. - P. 582-585. 103. Tayama C., Iwao T., Oho K. еt al. Effect of large fundal varices on changes in gastric mucosal hemodynamics after endoscopic variceal ligation // J. Endoscopy. – 1998. – N 30. – P. 25-31. 104. Tellezavila F., Sanchezavila F., Garciasaenzdesicilia M. еt al. Prevalence of metabolic syndrome, obesity and diabetes type 2 in cryptogenic cirrhosis // World J. Gastroenterol. -2008. -N 14 (30). - Р. 4771 - 4775. 105. Thakur V.S., Ruhul Amin A.R., Paul R.K. et al. p53-Dependent p21- mediated growth arrest pre-empts and protects HCT116 cells from PUMAmediated apoptosis induced by EGCG. Cancer Lett. - 2010. - N.296. - P. 225–232. 106. Thuluath P., Maheshwari A., Jagannath S. A randomized controlled trial of beta-blockers versus endoscopic band ligation for priniare prophylaxis : a large 138 sample size is required to show a difference in bleeding rates // Dig.Dis.Sci. – 2005. – V. 50(2). - P. 407-410. 107. Thuluvath P., Yoo H. Portal hypertensive gastropathy // Am J. Gastroenterol.- 2002. - Vol. 97. - P. 2973–2978. 108. Toyonaga A, Iwao T. Portal-hypertensive gastropathy. J. Gastroenterol Hepatol. – 1998. – N.13. – Р. 865-877 109. Tripathi D., Ferguson J., Therapondos G. et al. Review article: recent advances in management of bleeding gastric varices //Aliment Pharmakol. Ther. -2006. - N 24(1). - P. 1-17. 110. Tsai C.J. Helicobacter pylori infection and peptic ulcer disease in cirrhosis // Dig.Dis.Sci. -1998. – N. 43(6). – Р. 1219-1225. 111. Valenzuela M., Pérez- Pérez G., Corvalán A.H. et al. Helicobacter pylori- induced loss of the inhibitor-of-apoptosis protein surviving is linked to gastritis and death of human gastric cells // J. Infect. Dis. – 2010. – N. 202(7). – Р. 1021-1030. 112. Viggiano T.R., Gostout C.J. Portal hypertensive intestinal vasculopathy: a review of the clinical, endoscopic, and histopathologic features // Am. J. Gastroenterol. – 1992. – N. 87(8). – P. 944-54. 113. Vreeburg E.M., Levi M., Rauws E.A. et al. Enhanced mucosal fibrinolytic activity in gastroduodenal ulcer haemorrhage and the beneficial effect of acid suppression // Alimentary Pharmacol. Ther. 2001. - N. 15. - Р. 639-646. 114. Wang J.Y., Hsieh J.S., Huang T.J. The effect of portal hypertension on transforming growth factor-α and epidermal growth factor receptor in the gastric mucosa of rats // Int. Surg. -1998. –N. 83.- Р. 220–223. 115. Westerhoff M. CD61, CD31, and CD34 improve diagnostic accuracy in gastric antral vascular ectasia and portal hypertensive gastropathy an immunohistochemical and digital morphometric study // Am J. Surg. Pathol. .2010. - Vol. 34.- N 4.- P. 494-501 116. Wu B., Zeng L., Lin Y. et al. Downregulation of cyclooxygenase-1 is involved in gastric mucosal apoptosis via death signaling in portal hypertensive rats // Cell Res. -2009. N.19. - Р. 1269–1278. 139 117. Yanagisawa M. et al. A novel patent vasoconstriction peptid produced by vascular cell // Nature. - 1998. - Vol. 332. - P. 414-415. 118. Yang V.X., Gordon M.L., Qi B. et al. High speed, wide velocity dynamic range Doppler optical coherence tomography (part I): system design, signal processing, and performance // Opt. Express. - 2003. - N 11. - P. 794-809.
