Содержание Со дер жание
реклама
1.0. РЕЗЮМЕ..................................................................................................................................................................................................................... 4 2.0. ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................................................................................................................... 5 2.1. Проблема боли...........................................................................................................................................................................................................5 2.2. Взаимозависимость между воспалением и болью......................................................................................................6 2.3. Роль НПВП в лечении воспаления и боли...............................................................................................................................6 2.4. Классификация НПВП........................................................................................................................................................................................7 3.0. КСЕФОКАМ®........................................................................................................................................................................................................ 8 3.1. Химическое строение........................................................................................................................................................................................9 3.2. Доступные формы выпуска........................................................................................................................................................................9 3.3. Показания к применению и рекомендованные дозы. .......................................................................................... 10 3.4. Фармакокинетика................................................................................................................................................................................................ 11 3.5. Фармакодинамика.............................................................................................................................................................................................. 14 4.0. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА КСЕФОКАМ® ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛИ...................................................................................................................................................................................... 16 4.1. Ксефокам® в лечении послеоперационной боли. ...................................................................................................... 16 4.2. Ксефокам® в лечении боли в спине.............................................................................................................................................. 32 4.3. Ксефокам® для облегчения боли и воспаления при хронических воспалительных заболеваниях..................................................................................................................................................................... 37 5.0. КЛИНИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ ПРЕПАРАТА КСЕФОКАМ®................................... 45 5.1. Обзор данных о безопасности........................................................................................................................................................... 45 5.2. Взаимодействие лекарственных средств. ............................................................................................................................ 48 5.3. Особые группы пациентов...................................................................................................................................................................... 49 6.0. Инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам®. ..................................................................................................................................................................... 50 7.0. ЛИТЕРАТУРА................................................................................................................................................................................................... 63 Содержание Содержание Резюме 1.0. РЕЗЮМЕ Боль является наиболее частой причиной обращения за медицинской помощью (1). Острая боль как следствие воспаления представляет собой сложный процесс и включает в себя множество медиаторов, таких как изоформы циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), ответственных за выработку простагландинов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) чаще других обезболивающих средств назначаются для купирования боли и воспаления; их механизм действия основан на блокировании ЦОГ и снижении уровня простагландинов, которые являются причиной воспаления и боли (1). Ксефокам® (лорноксикам) принадлежит к оксикамовому классу НПВП и является сильнодействующим сбалансированным ингибитором ЦОГ-1/ЦОГ-2 (2). В отличие от других представителей класса оксикамов, Ксефокам® имеет короткий период полувыведения (приблизительно 4 часа) (3), что уменьшает риск аккумуляции при приёме нескольких доз (4). В дополнение следует отметить, что у пожилых пациентов с сохранённой функцией печени и почек (4) не требуется корректировать дозу, что также удобно для врача, выписывающего препарат. Ксефокам® выпускается в трёх формах (таблетки Ксефокам® и Ксефокам Рапид®, Ксефокам® для инъекций), что удобно с позиции выбора терапевтического средства, поскольку все терапевтические формы препарата Ксефокам® обладают сравнительно одинаковым действием, и при переходе с инъекционной на пероральную форму не требуется проводить корректировку дозы (3). Наличие парентеральной формы лорноксикама представляет особую ценность в послеоперационном периоде. Ксефокам® обеспечивает неотложное купирование острой боли в послеоперационном периоде. Это было доказано рядом исследований на пациентах, перенёсших малое хирургическое вмешательство – стоматологические и ортопедические операции, – а также рядом исследований в стационарах на пациентах, перенёсших абдоминальные и гинекологические операции (5–10). Ксефокам® справляется также с болью в спине (11) и приступами боли при воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и остеоартроз (12–15). Уникальный состав препарата Ксефокам® Рапид обеспечивает быстрое всасывание и купирование боли, как это было показано при исследовании у пациентов, страдающих зубной болью и болью в пояснично-крестцовой области (7; 11). С позиций безопасности применения Ксефокам демонстрирует благоприятный профиль безопасности с невысоким риском развития побочных эффектов (всех, кардиоваскулярных, со стороны ЖКТ или почек) (16). В дополнение следует отметить, что риск развития кардиоваскулярных и желудочно-кишечных побочных эффектов при применении Ксефокама® был достоверно ниже в сравнении с другими группами препаратов (НПВП, опиоиды и прочие обезболивающие, такие как ацетилсалициловая кислота) (16). Наконец, Ксефокам® хорошо переносился пожилыми (старше 65 лет) пациентами, риск развития побочных эффектов у этой категории больных не увеличивался (16). 4 • Боль является наиболее частой причиной обращения за медицинской помощью (1) • Боль является ключевым симптомом воспалительной реакции, которая вызывается рядом химических медиаторов, образующихся в повреждённых тканях (17) • Простагландины являются ключевыми медиаторами в воспалительном процессе и генерировании боли (1) • ЦОГ является главным ферментом, участвующим в процессе выработки простагландинов, встречается в виде двух изоформ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (18) • НПВП препятствуют воспалительному процессу, блокируя ЦОГ, снижая выработку простагландинов и уменьшая воспаление и боль (1) • Различают две категории НПВП: селективные к ЦОГ-2 и неселективные (19) • Побочные эффекты со стороны ЖКТ связаны с подавлением активности ЦОГ-1, в то время как побочные эффекты со стороны ССС зависят от ингибирования активности ЦОГ-2 (20; 21) Введение 2.0. ВВЕДЕНИЕ 2.1. Проблема боли Боль является наиболее частой причиной обращения за медицинской помощью: более 30 миллионов жителей планеты ежедневно принимают обезболивающие препараты (1). Боль способна оказывать психологическое давление на большинство (91%) пациентов (22). Острая боль Хотя чёткого определения боли не существует, этим термином принято обозначать «неприятное чувственное и эмоциональное ощущение, связанное с действительным или потенциальным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения» (ВОЗ). Острую боль можно определить как боль вследствие вновь возникшего повреждения ткани, обычно продолжительностью менее 1 месяца, но также и длительностью до 6 месяцев (20). Подобные случаи острой боли обычно требуют лечения быстродействующими обезболивающими средствами (20). При хронических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и остеоартроз, тем не менее, также могут случаться повторные эпизоды усиления боли (23), которые также можно с успехом в короткие сроки купировать с помощью обезболивающих средств. Боль также может разделяться по степени интенсивности: примеры ситуаций, вызывающих слабую, умеренную или сильную боль, приводятся в Таблице 1, в которой представлен обзор соответствующих моделей для клинической оценки эффективности препаратов для лечения боли, опубликованный Европейским агентством по оценке лекарственных препаратов (EMEA) (21). Таким образом, считается, что при удалении зуба или проведении малых хирургических операций возникает острая боль от слабой до умеренной интенсивности, в то время как при таких заболеваниях, как остеоартроз и ревматоидный артрит, – слабая до умеренной интенсивности хроническая боль. В рамках одного из исследований сообщалось о том, что приступы усиления болей при артрите испытывали 38% пациентов (23). 5 Введение Тип боли Интенсивность Продолжительность Примеры моделей исследования исследования От слабой до умеренной до 7 дней Удаление зуба, растяжения, малые хирургические операции (например, операции на коже, грыжесечение), головная боль (немигренозного характера), боль в горле, боль в спине, первичная дисменорея От умеренной до сильной <48 часов – 1 неделя Хирургическое удаление ретинированного зуба, почечная и печёночная колика, обширные ортопедические, абдоминальные/ торакальные операции, эпизиотомия, обширные травмы скелета От слабой до умеренной ≥3 месяцев Остеоартрит, ревматоидный артрит, боль в спине Острая Хроническая Таблица 1. Модели для оценки эффективности обезболивающих средств (24) 2.2. Взаимозависимость между воспалением и болью Боль в результате воспалительного процесса возникает как защитная реакция организма против инфекции и поражения и является первичным ответом иммунной системы на стимулирующее действие данных факторов. Воспалительный процесс инициируется через поражение клеточной мембраны и, по сути, является очень сложным процессом, опосредованным множеством медиаторов (25). Ключевым медиатором воспалительного процесса является фосфолипаза A2, которая высвобождается на участке поражения и разрушает часть двойного фосфолипидного слоя клеточной мембраны с образованием арахидоновой кислоты (1). Затем арахидоновая кислота распадается под действием 5’-липоксигеназы с образованием медиаторов воспаления лейкотриенов, или 2-й серии простагландинов под действием ЦОГ (18). Простагландины являются активными медиаторами каскада воспалительных реакций, усиливающими действие других медиаторов воспаления, и вызывают боль, воспаление и лихорадку. Простагландины повышают чувствительность болевых рецепторов (ноцицепторов) к иному стимулированию травмированной ткани посредством переведения в норме невозбуждённых полимодальных рецепторов в состояние, при котором они становятся легковозбудимыми (1). Таким образом, ЦОГ является ключевым ферментом выработки простагландинов и, следовательно, усиления боли. ЦОГ имеет две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (1). • ЦОГ-1 вырабатывается в большинстве тканей млекопитающих, таких как желудок, почки, кишечник. Её действие заключается в производстве простагландинов (26). Простагландины в желудке оказывают протекторное действие, препятствуя эрозии слизистой желудка под действием вырабатываемой им кислоты (27). • ЦОГ-2 в норме не определяется в большинстве тканей; её экспрессия увеличивается на фоне воспаления и повреждения ткани, что приводит к выработке противовоспалительных простагландинов (26). Исследования последних лет показали, что в центральной нервной системе ЦОГ-2 синтезируется в постоянном режиме, в отличие от других органов. Предполагается, что ЦОГ-2 нервной системы также принимает участие в проведении болевого стимула. Например, наблюдается экспрессия ЦОГ-2 в спинном мозге после развития периферической гипералгезии (71). 2.3. Роль НПВП в лечении воспаления и боли В ряде фундаментальных исследований и разработок, проводившихся в течение последних 25 лет, лишь небольшое количество нововведений оказывается способным контролировать и разорвать порочный круг воспалительной реакции, а среди них наиболее часто используемыми препаратами являются НПВП (1). Действие НПВП осуществляется путем блокады ЦОГ, снижения выработки простагландинов и, таким образом, уменьшения боли и воспаления (1) (Рис. 1). НПВП отличает чётко определённый профиль побочных эффек- 6 Введение тов, особенно со стороны ЖКТ. Обезболивающее действие НПВП сходно с опиоидами, однако они лишены таких побочных эффектов, как угнетение дыхания, седативный эффект, угнетение моторики ЖКТ, тошнота, рвота и потенциальный риск привыкания (28; 29). Тем не менее, обезболивающее действие НПВП характеризуется «эффектом потолка», отсутствующим у опиоидов, что позволяет изменять дозу вводимого препарата вплоть до купирования боли или ограничивать возникновение побочных эффектов (30). Помимо ЦОГ, ряд НПВП ингибируют активность 5’-липоксигеназы, ответственной за синтез лейкотриена (31). Провокационный раздражитель Физиологический раздражитель НПВП Составляющая циклооксигеназы-1 Тромбоксан А2 (тромбоциты) Простациклин Простагландин Е2 (эндотелий, (почки) слизистая желудка) Макрофаги/прочие клетки, индуцируемые циклооксигеназой-2 Протеазы Простагландины Другие медиаторы воспаления Воспаление Рис. 1. Механизм действия НПВП (1) 2.4. Классификация НПВП Исторически сложилось разделение НПВП на несколько химических групп, в некотором роде обладающих сходными свойствами (19): НПВП с анальгетическим действием и слабовыраженной противовоспалительной активностью • Пиразолоны: метамизол, пропифеназон, аминофеназон • Производные парааминофенола: фенацетин, парацетамол • Производные гетероарилуксусной кислоты: кеторолак НПВП с анальгетическим и противовоспалительным действием • Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота, дифлунисал, салицилат натрия • Производные арилуксусной кислоты: диклофенак • Производные арилпропионовой кислоты: ибупрофен, кетопрофен, напроксен • Производные индолуксусной кислоты: индометацин, аметацин • Производные эноликовой кислоты: пиразолидиндионы (фенилбутазон, азапрозон, фепразон); оксикамы (пироксикам, лорноксикам, мелоксикам) • Производные антраниловой кислоты (фенатамы) – мефенамовая кислота, этофенамат • Некислотные производные: – Алканоны – набуметон – Производные сульфонамида – нимесулид – Коксибы (производные сульфонамида) – целекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб – Комбинированные препараты – артротек (диклофенак / мисопростол) 7 Ксефокам® Более распространённой, однако, является классификация НПВП по их механизму действия, и, проще говоря, они могут быть поделены на неселективные НПВП (например, ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, индометацин, мефенамовая кислота, напроксен) и селективные только к ЦОГ-2 НПВП (коксибы; например, целекоксиб, эторикоксиб) (19). Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1 аспирин, индометацин, кетопрофен, пироксикам, сулиндак Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1 диклофенак, ибупрофен, напроксен и др. Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 лорноксикам Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 этодолак, мелоксикам, нимесулид, набуметон Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2 целекоксиб, рофекоксиб Таблица 2. Классификация НПВП по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы (Drugs Therapy Perspectives, 2000, с дополнениями) Таким образом, НПВП различаются по селективности к изоформам ЦОГ и, следовательно, потенциалу оказывать побочные действия. Поскольку простагландины, которые защищают желудок и способствуют агрегации тромбоцитов, являются производными действия ЦОГ-1, НПВП, активные в отношении этой изоформы, могут вызывать различные побочные эффекты вследствие блокады физиологического действия простациклина, простагландина Е2 (PGE2) и тромбоксана. Следствием этого могут стать эрозии слизистой ЖКТ и кровотечения, функциональные расстройства почек и нарушение свёртываемости крови (1; 20; 26). Высоко селективные ингибиторы ЦОГ-2 (Коксибы) были разработаны с целью избежать нежелательного побочного действия ингибиторов ЦОГ-1. Однако обезболивающий и противовоспалительный эффект ингибиторов ЦОГ-2 нивелируется достоверно большим количеством случаев тромбообразования, превосходившим число случаев серьёзных побочных эффектов со стороны ЖКТ, наблюдаемых при приёме НПВП (20). Из-за своих побочных эффектов коксибы противопоказаны в Европе к применению у лиц, страдающих ИБС, цереброваскулярными заболеваниями или болезнями периферических сосудов (21). Недавно были выдвинуты предположения о том, что высокие дозы некоторых НПВП, таких как диклофенак и ибупрофен, также имеют несколько повышенный риск развития тромбозов (32). Ввиду того, что высокая селективность к ЦОГ-1 связана с увеличением побочных эффектов со стороны ЖКТ, а высокая селективность к ЦОГ-2 влечёт за собой рост побочных эффектов со стороны ССС (20), преимущество имеют те НПВП, которые являются сбалансированными ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2. 3.0. КСЕФОКАМ® • Ксефокам® (лорноксикам) – мощный сбалансированный ингибитор ЦОГ-1/ЦОГ-2, принадлежит к оксикамовому классу НПВП (2) • Ксефокам® обладает коротким периодом полувыведения по сравнению с другими представителями класса оксикамов (3), поэтому аккумуляция его в плазме крови маловероятна (4) • Ксефокам® можно примененять для лечения боли у лиц пожилого возраста с сохранённой функцией почек и печени, так как при этом не требуется проводить корректировку дозы (35) • Ксефокам® одобрен к применению для краткосрочной терапии боли от слабой до умеренной степени выраженности и для симптоматического лечения боли и воспаления при остеоартрозе и ревматоидном артрите (33–36) 8 Ксефокам® • Ксефокам® представлен в форме таблеток, покрытых оболочкой, таблеток быстрого высвобождения, покрытых оболочкой (Ксефокам® Рапид) и лиофилизата для приготовления инъекций (Ксефокам® для инъекций) (33–36) • Все формы препарата Ксефокам® быстро абсорбируются и имеют равную биодоступность, таким образом, нет необходимости проводить корректировку дозы при переключении с инъекционной терапии на пероральную форму препарата (3) • Ксефокам® Рапид обладает более быстрой абсорбцией по сравнению со стандартными таблетками препарата Ксефокам®, что способствует скорейшему наступлению обезболивающего эффекта (3; 7) Ксефокам® (лорноксикам) является НПВП, принадлежит классу оксикамов, имеет неоспоримые преимущества в краткосрочном купировании боли от слабой до умеренной степени выраженности (5–7; 11) и при симптоматическом купировании боли и воспаления при остеоартрозе и ревматоидном артрите (12–15). 3.1. Химическое строение лорноксикам представляет собой жёлтое кристаллическое вещество. Химическая формула его такова: Хлоро-4-гидрокси-2-метил-N-2-пиридил2H-тиено-[2,3-e]-1,2-тиазин-3-карбоксамид-1,1диоксид (C13H10ClN3O4S2 – Рис. 2) (37). Молекулярная масса вещества – 372. Лорноксикам отличается от теноксикама, другого оксикама, наличием хлорного заместителя в 6-й позиции (31). Внедрение хлорного заместителя позволяет снизить время полувыведения из плазмы (t1/2), типично продолжительного у оксикамов (например, у пироксикама t1/2 = 24–50 часов, у теноксикама t1/2 = 60–75 часов), у лорноксикама – около 4 часов (3). Рис. 2. Химическое строение лорноксикама (4) 3.2. Доступные формы выпуска Ксефокам® представлен в трёх различных формах (Рис. 3): • Ксефокам® таблетки, покрытые оболочкой (содержащие 4 мг или 8 мг лорноксикама в 1 таблетке по 10 или 30 таблеток в упаковке) • Ксефокам® для инъекций – лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, пригоден для введения как внутривенно (в/в), так и внутримышечно (в/м) (в 1 флаконе содержится 8 мг лорноксикама, в упаковке 5 флаконов) • Ксефокам® Рапид – быстровысвобождаемые таблетки, покрытые оболочкой (в 1 таблетке содержится 8 мг лорноксикама) Рис. 3. Ксефокам® представлен в трёх различных формах 9 Ксефокам® Ксефокам® Рапид представляет собой быстровысвобождаемую форму препарата, разработанную в качестве быстродействующей альтернативы таблеткам с плёночным покрытием. В быстровысвобождаемой форме Ксефокам® Рапид лорноксикам заключён в гранулы, содержащие бикарбонат натрия, которые создают слабощелочное микроокружение в желудке, способствуя скорейшему растворению, как показано на Рис. 4 (адаптировано из [3]). Эта форма была разработана с целью обеспечить дополнительное преимущество в ситуациях, когда требуется быстрое облегчение боли. В таблетках Ксефокам® Рапид лорноксикам содержится внутри гранул, в состав которых также входит бикарбонат натрия В желудке гранулы смачиваются жидкостью, что приводит к созданию слабо-щелочной микросреды внутри гранул Во время пассажа через желудок лорноксикам растворяется в щелочной микросреде, создающейся внутри гранул Гранулы распадаются, и лорноксикам растворяется полностью без образования осадка, становясь биодоступным для быстрого всасывания и проникновения в кровоток Рис. 4. Ксефокам® Рапид был разработан для обеспечения быстрого купирования боли (Адаптировано из [3]) 3.3. Показания к применению и рекомендованные дозы Стандартные таблетки Ксефокам® показаны к применению для лечения болевого синдрома различного происхождения и симптоматической терапии ревматических заболеваний (ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилит, суставной синдром при обострении подагры, ревматическое поражение мягких тканей) (33). Ксефокам® для инъекций и Ксефокам® Рапид показаны к применению для кратковременной терапии острых болей от легких до умеренно сильных (36). Ксефокам® Рапид показан к применению для кратковременного лечения болевого синдрома при травмах и после оперативных вмешательств, при альгодисменорее, при люмбоишиалгии, а также для симптоматической терапии ревматоидного артрита и остеоартроза (35). Дозу препарата следует подбирать с учётом индивидуального ответа на лечение, но в среднем суточная доза не должна превышать 16 мг. Для лечения острой боли обычно назначают от 8 до 16 мг Ксефокама® в сутки (стандартных таблеток, быстровысвобождаемой формы Рапид или в форме инъекций), разделённых на два или три приёма. Суточная доза Ксефокама® для инъекций или Ксефокама® Рапид может быть повышена на 8 мг в течение первых 24 часов. Для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита рекомендовано начальную суточную дозу таблеток Ксефокама® 12 мг разделить на 2–3 приёма. Ксефокам® не рекомендуется применять детям и молодым людям до 18 лет ввиду недостаточного количества данных о безопасности и эффективности (33–36). 10 Ксефокам® обладает относительно простой фармакокинетикой, обзор которой представлен в Таблице 3. Время достижения максимальной концентрации в плазме tmax Биодоступность Ксефокам® Ксефокам® для инъекций (в/м) Ксефокам® Рапид 90 минут 20 минут 30 минут С приёмом пищи 99–100% ≥70% Связывание протеинами плазмы 99% Период полувыведения из плазмы 3–4 часа Выведение С мочой С калом 1/3 2/3 Метаболизм Печенью 100% CYP4502C9 Ксефокам® 3.4. Фармакокинетика Таблица 3. Обзор фармакокинетики различных форм препарата Ксефокам® (3; 37–39) Абсорбция Все формы препарата Ксефокам® быстро и почти полностью абсорбируются после его перорального или в/м введения (3; 37; 38). Лорноксикам быстро достигает стабильного уровня плазменных концентраций после многократного применения и имеет относительно короткий период полувыведения (40). После перорального применения Ксефокама® в суточной дозе 2–6 мг дважды в день в течение 2 недель молодыми здоровыми добровольцами, максимальная концентрация в плазме (Cmax) и область под кривой концентрация-время (AUC) в целом увеличилась пропорционально принимаемой дозе, при этом признаков аккумуляции лекарства выявлено не было (4). Как было продемонстрировано в рандомизированном трёхстороннем перекрёстном открытом исследовании на 18 здоровых добровольцах, однократно принимавших 8 мг препарата Ксефокам®, биодоступность всех трёх форм препарата идентична (3). Продолжительность действия препарата (измеренная по AUC) была сопоставима у всех трёх форм препарата, что свидетельствует о равной биодоступности, однако достоверно большее значение Cmax было достигнуто при лечении Ксефокамом® Рапид и Ксефокамом® для инъекций (2961 и 2864 нмоль/л, соответственно) по сравнению со стандартными таблетками Ксефокам® (2219 нмоль/л) (3). В дополнение следует отметить, что таблетки Ксефокам® Рапид и Ксефокам® для инъекций (в/м) абсорбировались быстрее стандартных таблеток Ксефокама; максимальная концентрация в плазме (tmax) составила 30 и 20 по сравнению с 90 минутами, соответственно (p = 0,0001) (Рис. 5). Следовательно, таблетки Ксефокам® Рапид обладают фармакокинетическим профилем, сходным с Ксефокамом® для инъекций (в/м) (3). В клинической практике это означает, что переключение с одной формы препарата на другую может осуществляться без корректировки дозы, что может быть полезным в практике послеоперационного купирования боли. Приём пищи замедлял и уменьшал абсорбцию лорноксикама, о чём свидетельствовало приблизительно 15%-ное уменьшение величин AUC и увеличение Tmax с 1,5 до 2,3 часов (39), тем не менее приём Ксефокама® может осуществляться вне связи с приёмом пищи (33–36). 11 Концентрация (нг/ml) Ксефокам® Время после введения (ч) Ксефокам® для инъекций (в/м) Ксефокам® Рапид Ксефокам®, стандартные таблетки n = 18 Средние кривые концентрация-время лорноксикама в дозе 8 мг, принимавшегося в форме стандартных, покрытых плёночной оболочкой таблеток, Ксефокама® для инъекций (в/м) и Ксефокама® Рапид. Рис. 5. Формы Ксефокама® имеют одинаковую биодоступность (3) Распределение лорноксикам более чем на 99% связывается белками плазмы, почти исключительно сывороточным альбумином (37). Объём распределения лорноксикама после приёма стандартных таблеток или внутривенного введения инъекции колеблется в пределах 5–10 л у человека (0,1–0,2 л/кг), что соответствует данным, полученным для других оксикамов (37; 41–43). При хронической воспалительной артропатии НПВП действуют главным образом в области воспалённой синовиальной оболочки. Ксефокам® быстро проникает в периваскулярное пространство, включая синовиальную жидкость. У пациентов с ревматоидным артритом AUC соотношение Ксефокама® в синовиальной жидкости и в плазме составляет приблизительно 0.5 после применения 4 мг два раза в сутки (43), что свидетельствует о достижении лорноксикамом участка воспаления. Метаболизм Основным метаболитом Ксефокама® является неактивный 5’-гидрокси-лорноксикам (Рис. 6), также существует два других менее значимых метаболита (44; 45). Лорноксикам в основном метаболизируется изоферментами цитохрома P450, преимущественно CYP2C9. У некоторых лиц с генетически низкой концентрацией CYP2C9 (2% европейцев) Ксефокам® обладает более длительным t1/2 (46–48). Ксефокам® не индуцирует, не ингибирует активность других ферментов микросом печени (49), что предполагает низкий потенциальный уровень лекарственного взаимодействия. 12 Ксефокам® Рис. 6. Ксефокам® преимущественно метаболизируется посредством CYP2C9 в неактивный метаболит (45) Выведение Период полувыведения Ксефокама® из плазмы t1/2 составляет 4 часа, что достоверно короче, чем у других представителей класса оксикамов (3; 37; 38). У здоровых добровольцев величины клиренса колебались в пределах 1,5–3,4 л/ч при пероральном приёме 4–8 мг Ксефокама® два раза в сутки (50; 51). В пределах доз препарата свыше 2–12 мг выведение осуществляется в линейной зависимости (42). Несмотря на короткий в сравнении с прочими НПВП период t1/2 Ксефокама®, нет необходимости увеличивать частоту его приёма (11), что является важным в оценке степени удовлетворённости пациентов. Короткий период t1/2 и быстрое выведение снижают риск аккумуляции (4), что играет положительную роль в переносимости препарата (см. раздел Безопасность). Фармакокинетика у пожилых пациентов Время выведения из организма многих лекарств с возрастом увеличивается, поэтому длительное применение препарата может приводить к увеличению его концентрации в плазме у пожилых людей. Фармакокинетика стандартных таблеток Ксефокама® была изучена у 12 здоровых добровольцев в возрасте от 66 до 79 лет. Исследование проводили после введения однократной дозы 4 мг и после многократных ежедневных доз по 4 мг, вводимых в течение 9 суток. Значительных различий фармакокинетических параметров после 1 и 9 суток применения лорноксикама обнаружено не было, что свидетельствовало об отсутствии аккумуляции лорноксикама у пожилых людей (Таблица 4) (4). 13 Ксефокам® Доза 4 мг 2 раза в сутки Пожилые (n = 12) Молодые (n = 6) День 1 День 9 День 1 День 9 Cmax 353 276 299 363 tmax 2,0 2,0 3,0 2,5 1552 1338 1744 2001 2,5 2,5 5,2 4,4 AUC 0–∞ t1/2 n = 18; дважды в день; Cmax – максимальная концентрация; Tmax – время до достижения максимальной концентрации в плазме; AUC0–∞ – область под кривой от 0 до ∞; t1/2 – конечный элиминационный период полувыведения. Таблица 4. Факмакокинетика дозы 4 мг стандартных таблеток Ксефокама® у молодых и пожилых субъектов (4) Фармакокинетика при нарушениях функции почек Фармакокинетика Ксефокама® и его основных метаболитов остаётся неизмененной у пациентов с различной степенью выраженности нарушения функции почек после однократного приёма 8 мг препарата перорально (43). Максимальная рекомендованная доза для пациентов со слабой до умеренной степенью снижения функции почек составляет 12 мг в 2–3 приёма. Фармакокинетика при нарушениях функции печени У пациентов с нарушениями функции печени фармакокинетические параметры Ксефокама® не изменяются (43). Максимальная рекомендованная доза для пациентов со слабой до умеренной степенью нарушения функции печени составляет 12 мг в 2–3 приёма. 3.5. Фармакодинамика Исследования in vitro Ксефокам® является сбалансированным ингибитором ЦОГ-1/ЦОГ-2. В серии исследований in vitro, оценивавших ингибирующее действие нескольких НПВП, принадлежащих к различным классам химических соединений, на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, было показано, что Ксефокам® является наиболее мощным ингибитором обоих изоферментов. Ксефокам® единственный в выборке равномерно подавляет оба изофермента, о чём свидетельствуют идентичные значения IC50 ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и коэффициент ингибирования первого (Таблица 5) (2). НПВП IC50 ЦОГ-1 (мкМ) ± SD IC50 ЦОГ-2 (мкМ) ± SD ЦОГ-1 / ЦОГ-2 0,13 ± 0,022 0,13 ± 0,03 1,0 3,5 ± 1,7 0,74 ± 0,33 4,7 Кеторолак 0,11 ± 0,03 0,06 ± 0,01 4,0 Индометацин 0,24 ± 0,05 0,13 ± 0,02 1,8 4,4 ± 1,2 2,16 ± 0,26 2,0 Ксефокам® Мелоксикам Тенидап Подавление формирования эйкозаноидов в сгустке цельной крови (ЦОГ-1) и цельной крови, стимулированной липополисахаридами. IC50 – 50% ингибирующей концентрации фермента in vitro; SD – стандартное отклонение; LPS – липополисахарид. Таблица 5. Ксефокам® является сбалансированным ингибитором ЦОГ-1/ЦОГ-2, что было показано на модели цельной крови in vitro (2) 14 Ксефокам® Сбалансированное ингибирование в отношении ЦОГ-1/ЦОГ-2, продемонстрированное Ксефокамом, дополняется заметным ингибированием интерлейкина 6 (IL-6) и оксида азота (производной индуцибельной синтазы оксида азота [iNOS]), оба из которых, как известно, способствуют воспалению. В отличие от некоторых НПВП, подавление лорноксикамом циклооксгеназы не приводит к сдвигу метаболизма арахидоновой кислоты на 5-липоксигеназный путь, и, таким образом, к повышению образования лейкотриенов, что минимизирует риск возникновения нежелательных явлений. Данные доклинических исследований У мышей Ксефокам® в 10 раз эффективнее, по сравнению с теноксикамом, уменьшал выраженность судорог, вызванных действием ацетилхолина (31). Предварительное введение лорноксикама существенно и дозозависимо уменьшает количество C-Fos- L1 нейронов в спинном мозге крыс, вызванное каррагеном. Известно, что экспрессия белка c-Fos является опосредованным маркером нейронов, вовлечённых в процесс передачи болевых импульсов по спинному мозгу, и отражает более долговременные внутриклеточные изменения, связанные с продолжительными ноцицептивными процессами в спинном мозге (53). Эти результаты подтверждают, что обезболивающее действие Ксефокама® отчасти связано с его влиянием на центральную нервную систему. В доклиническом исследовании очаговой толерантности у кроликов, в котором исследовались возможности внутрисуставного введения Ксефокама® (4 или 8 мг/мл), после однократного внутрисуставного введения не было выявлено признаков хондротоксичности. Для последующего подтверждения актуальности этих данных было проведено повторное исследование местной толерантности на кроликах. Ксефокам® (4 мг/мл) сравнивался с готовой к использованию формой гиалуроновой кислоты (Синвиск®) и триамцинолоном 40 мг/мл (Триам®), препараты вводились внутрь правого коленного сустава. Во всех трёх группах отмечалась очаговая гиперплазия/гипертрофия синовиального эпителия. В дополнение к этому в группе гиалуроновой кислоты наблюдалось воспаление, а у тех животных, которых лечили триамцинолоном, отмечался пролиферативный эффект после однократного применения. У одного животного слабое воспаление отмечалось спустя 6 недель после применения гиалуроновой кислоты, в то время как остальные животные полностью выздоровели. Таким образом, профиль очаговой безопасности Ксефокама® был лучше, чем у гиалуроновой кислоты и триамцинолона. 4.0. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА КСЕФОКАМ® В ЛЕЧЕНИИ БОЛИ Сбалансированное ингибирование Ксефокамом® ЦОГ-1/ЦОГ-2 в сочетании с быстрой абсорбцией и коротким периодом полувыведения (t1/2) даёт основания считать, что препарат Ксефокам® является хорошим средством для краткосрочного лечения острой боли и обострений боли при хронических заболеваниях. Обезболивающее действие Ксефокама® изучалось на пациентах, испытывающих боль вследствие ряда состояний, таких как послеоперационная боль (5–10; 54), боль в спине (11; 55; 56), боль в суставах (включая ревматоидный артрит и остеоартроз) (12–15). 15 клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли 16 4.1. Ксефокам® в лечении послеоперационной боли Острая боль в послеоперационном периоде остаётся серьёзной причиной тяжёлых страданий пациентов, 25–50% которых испытывают, по крайней мере, умеренную послеоперационную боль (57), а более чем три четверти пациентов, перенёсших амбулаторное хирургическое вмешательство, покидают палату с ощущением боли (58). В послеоперационном периоде эффективность Ксефокама® оценивалась на различных моделях, включая стоматологические, ортопедические, абдоминальные и хирургические операции (Таблица 5). Также производилась оценка эффективности Ксефокама® в сочетании с другими препаратами при лечении послеоперационной боли (Таблица 6). Обезболивающий эффект Ксефокама® оценивался как после амбулаторных, так и после стационарных операций. При проведении амбулаторных операций важным фактором наряду с быстрым выздоровлением является получение пациентом адекватного медикаментозного обезболивания, лишённого неприятных побочных эффектов, присущих опиоидам, таких как угнетение дыхания, тошнота и рвота. В этом плане Ксефокам® может иметь неоспоримые преимущества в сравнении с опиоидами. АМБУЛАТОРНЫЕ ХИРУРГИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ Ксефокам® в стоматологической хирургии В послеоперационном периоде: • Ксефокам® для инъекций в суточной дозе 8 мг (в/м) и более был, по крайней мере, столь же эффективен, как морфин в суточной дозе 20 мг (в/м) и демонстрировал дозо­ зависимые анальгетические свойства (6) • Продолжительность обезболивающего действия Ксефокама® зависела от дозы препарата и была схожей между стандартными таблетками Ксефокама® в дозе 8 мг и 16 мг и кеторолаком в дозе 10 мг (5) • Ксефокам® Рапид быстрее и эффективнее стандартных таблеток оказывал обезболивающее действие у пациентов с умеренной болью (7) • Пациенты предпочли Ксефокам® Рапид стандартным таблеткам, а внутримышечным инъекциям морфина пациенты предпочли инъекции Ксефокама® (вторичная конечная точка) (6; 7) Источник и выборка Основная цель Препараты и дозы Относительный эффект лечения согласно первоочередной цели Малые амбулаторные операции Nørholt с соавт. 1995 (5) n = 278 Стоматологическая хирургия, удаление ретинированного третьего моляра Ортопедическая хирургия, артроскопия и восстановление передней кресто­ образной связки Nørholt с соавт. 1996 (6) n = 252 TOTPAR спустя 6 часов Ксефокам® стандартные таблетки 4, 8, 16 и 32 мг; кеторолак 10 мг; плацебо TOTPAR спустя 4 часа Ксефокам® для инъекций (в/м) 4, 8, 16 и 20 мг; морфин 10 и 20 мг (в/м); плацебо Møller и Nørholt 2008 (7) n = 200 Время наступления обезболива­ ющего эффекта Ксефокам® Рапид 8 мг; Ксефокам® стандартные таблетки 8 мг; плацебо Staunstrup с соавт. 1999 (10) n = 76 TOTPAR спустя 8 часов Ксефокам® для инъекций (в/м) 16 мг; трамадол 100 мг (в/м) Ксефокам® 16 и 32 мг ~ кеторолак > Ксефокам® 8 мг > Ксефокам® 4 мг >плацебо (p < 0,05 для всех против плацебо и для Ксефокама® 16 и 32 мг против Ксефокама® 4 мг) Ксефокам® 8, 16 и 20 мг ~ морфин 20 мг > Ксефокам® 4 мг ~ морфин 10 мг > плацебо (все p < 0,05 против плацебо) Ксефокам® Рапид > Ксефокам® стандартные таблетки > плацебо (p < 0,01 у Ксефокама® стандартные таблетки и плацебо против Ксефокама® Рапид) Ксефокам® > трамадол (p < 0,05) Стационарные операции Хирургия верхних отделов ЖКТ, лапароскопическая холецистэктомия Kocaayan с соавт. 2007 (9) n = 60 Гинекологические операции, гистер­ эктомия и прочие гинекологические процедуры Ilias и Jansen 1996 (8) n = 78 Ортопедическая хирургия, люмбарная микрохирургическая дискэктомия Rosenow с соавт. 1998 (54) n = 96 Время до наступления первой потребности в морфине Ксефокам® для инъекций 16 мг (в/в); теноксикам 40 мг (в/в) Время до ремедикации Ксефокам® для инъекций (в/в) 4 мг и 8 мг; трамадол 50 мг (в/в); плацебо TOTPAR спустя 24 часа Ксефокам® для инъекций (в/в) (КПA – макс. доза 32 мг); морфин (в/в) (КПA – макс. доза 40 мг) Ксефокам® > теноксикам (p < 0,05) Ксефокам® 8 мг > трамадол > Ксефокам® 4 мг > плацебо Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Показание (p < 0,05 Ксефокам® 8 мг против плацебо) Ксефокам® ~ морфин (p ≤ 0,05) TOTPAR – сумма баллов по показателю облегчения боли во всех точках наблюдения; (в/м) – внутримышечно; (в/в) – внутривенно; КПA – контролируемая пациентом анальгезия. Таблица 6. Обзор ключевых исследований, по применению Ксефокама® для купирования послеоперационной боли Послеоперационная боль вследствие хирургического удаления третьих моляров является стандартной, убедительной клинической моделью для исследования обезболивающих свойств препаратов в послеоперационном периоде, особенно показателя начала обезболивающего эффекта (59). Обезболивающий эффект различных форм препарата Ксефокам® оценивался в ряде исследований на пациентах с послеоперационной болью после удаления ретинированного третьего моляра. 17 клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли В первичных исследованиях производилась оценка применения Ксефокама® при послеоперационной зубной боли. Однократные дозы стандартных таблеток Ксефокама® в дозе 4 мг и 8 мг сравнивались с ацетилсалициловой кислотой в дозе 650 мг и плацебо в ходе двойного слепого рандомизированного исследования эффективности однократной дозы у 203 пациентов с послеоперационной болью, вызванной хирургическим удалением ретинированного третьего моляра, от умеренной до сильной степени выраженности (60). Во всех терапевтических группах было отмечено превосходство обезболивающих свойств Ксефокам® над плацебо. Вместе с тем таблетки Ксефокам® в дозе 4 мг и 8 мг превосходили ацетилсалициловую кислоту по показателю полного обезболивания (TOTPAR) по прошествии 12 часов и времени до ремедикации в сравнении с заведомо эффективным обезболивающим (p < 0,05), что свидетельствует об их эффективности. В исследовании с подбором дозы эффективность обезболивания стандартными таблетками Ксефокама® при послеоперационной зубной боли сравнивалась с эффективностью обезболивания кеторолаком (в стандартной дозировке). Для выявления дозозависимых корелляций очень удобна модель хирургического удаления ретинированного третьего моляра. В исследовании Nørholt с соавт. (5) исследовался обезболивающий эффект при повышении дозы таблеток Ксефокама® (4, 8, 16 и 32 мг) в сравнении с пероральной дозой кеторолака (10 мг) и плацебо после хирургического удаления ретинированных третьих моляров у 278 пациентов. Таблетки Ксефокама® в дозах 8 мг и выше были, по крайней мере, столь же эффективны, как доза кеторолака (10 мг) перорально по показателям TOTPAR (Рис. 7) и облегчения боли (PAR) (Рис. 8). Все активные препараты сравнения превосходили плацебо по показателям TOTPAR (p < 0,05). Пиковое значение PAR возрастало в линейной зависимости от увеличения дозы Ксефокама® (5). * * * * * Плацебо Ксефокам® 4 мг Ксефокам® 8 мг Ксефокам® 16 мг Ксефокам® 32 мг Кеторолак 10 мг n = 278. Совокупное уменьшение боли (TOTPAR) спустя 6 часов у пациентов с послеоперационной зубной болью, оцениваемое с использованием 5-балльной вербальной ранжированной шкалы. *р < 0,05 для всех активных препаратов сравнения против плацебо. Рис. 7. Обезболивающее действие стандартных таблеток Ксефокам® (4 мг, 8 мг, 16 мг и 32 мг) носило дозозависимый характер спустя 6 часов, где стандартные таблетки Ксефокама® в дозе 8 мг показали эффективность, равную с дозой кеторолака (10 мг) (5) 18 Облегчение боли Ксефокам® 4 мг Кеторолак 10 мг Ксефокам® 8 мг Плацебо Ксефокам® 16 мг Ксефокам® 32 мг n = 278. Облегчение боли (PAR) после стоматологической операции оценивалось по 5-балльной вербальной оценочной шкале как функция времени после медикации. Рис. 8. Увеличение дозы стандартных таблеток Ксефокам® (4 мг, 8 мг, 16 мг и 32 мг) обеспечивает рост PAR , который продолжается спустя 8 часов и сравним с кеторолаком (стандартные таблетки Ксефокам® 8 мг против кеторолака 10 мг) (5) Время (часы) Этот дозозависимый эффект стандартных таблеток Ксефокам® в дальнейшем подтверждался увеличением времени до ремедикации при повышении дозы стандартных таблеток Ксефокам® (Рис. 9). Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Время после приёма лекарства (часы) Плацебо Ксефокам® 4 мг Ксефокам® 8 мг Ксефокам® 16 мг Ксефокам® 32 мг Кеторолак 10 мг n = 278. Время до ремедикации после приёма разовой дозы Ксефокама® или кеторолака у пациентов с болью, вызванной стоматологической операцией, указан 90% ДИ Рис. 9. Продолжительность обезболивающего действия возрастает с увеличением дозы стандартных таблеток Ксефокам® (с 4 до 32 мг), и сравнима у стандартных таблеток Ксефокам® в дозе 8 мг, 16 мг и кеторолака в дозе 10 мг (5) 19 клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Таблетки Ксефокам® (8 мг, 16 мг и 32 мг) получили оценку «хорошо», «очень хорошо» или «отлично» за облегчение боли после хирургического вмешательства на третьем моляре, по крайней мере, у такого же количества пациентов, что и при применении кеторолака (вторичная конечная точка) (Рис. 10). Плацебо Кеторолак 10 мг Ксефокам® 32 мг Ксефокам® 16 мг Ксефокам® 8 мг Ксефокам® 4 мг Плохо Удовлетворительно Хорошо Очень хорошо Отлично n = 278. Совокупное впечатление пациентов от лечения стандартными таблетками Ксефокама® или кеторолаком через 8 часов после хирургического удаления третьего моляра, на основании 5-балльной вербальной оценочной шкалы. Рис. 10. После хирургической операции на третьем моляре пациенты оценивают стандартные таблетки Ксефокам® в дозе 8 мг столь же высоко, как и кеторолак в дозе 10 мг (вторичная конечная точка) (5) Ксефокам® для инъекций (в/м) сравним с морфином при купировании послеоперационной зубной боли. Действие Ксефокама® для инъекций (в/м) в дозе 4, 8, 16 и 20 мг сравнивалось с морфином в дозе 10 и 20 мг и плацебо на 252 пациентах с болью от умеренной до сильной выраженности после хирургического удаления ретинированного третьего нижнечелюстного моляра. Во всех терапевтических группах было продемонстрировано более эффективное, в сравнении с плацебо, действие в отношении боли (p < 0,05); действие Ксефокама® для инъекций (в/м) в суточной дозе свыше 8 мг было эквивалентно морфину в дозе 20 мг и достоверно более эффективно, чем у морфина в дозе 10 мг и Ксефокама® для инъекций (в/м) в дозе 4 мг (p < 0,05) (Рис. 11) (6). 20 TOTPAR Морфин 10 мг Морфин 20 мг Плацебо n = 252. TOTPAR – сумма баллов по показателю «облегчение боли» в точках наблюдения. TOTPAR после 8 часов оценивался на основании 5-балльной вербальной оценочной шкалы у пациентов после стоматологической операции, леченных Ксефокамом® для инъекций (в/м) или морфином. * p < 0,05 для всех активных препаратов сравнения против плацебо, † p < 0,05 для Ксефокама® для инъекций (8, 16, 20 мг) и морфина в дозе 20 мг против Ксефокама® для инъекций в дозе 4 мг. Рис. 11. При лечении послеоперационной зубной боли Ксефокам® для инъекций (в/м) в сравнении с морфином (в/м) демонстрирует отличные дозозависимые обезболивающие свойства (6) Облегчение боли Показатель PAR резко возрастал в первый час после инъекции (Рис. 12). Снижались сходным образом показатели интенсивности боли (PI) и пиковой разницы интенсивности боли (PID) у пациентов, получавших внутримышечные инъекции Ксефокама® для инъекций в дозе 8, 16 или 20 мг в сравнении с пациентами, получавшими 20 мг морфина. Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Ксефокам® Ксефокам® Ксефокам® Ксефокам® 4 мг 8 мг 16 мг 32 мг Время после приёма лекарства (часы) Ксефокам® 4 мг Морфин 10 мг Ксефокам® 8 мг Морфин 20 мг Ксефокам® 16 мг Плацебо Ксефокам® 20 мг n = 252. Облегчение боли (PAR) оценивалось по 5-балльной вербальной оценочной шкале через 8 часов после введения Ксефокама® для инъекций (в/м) или морфина (в/м) у пациентов с послеоперационной зубной болью. Рис. 12. Ксефокам® для инъекций (в/м) обеспечивает облегчение боли после стоматологических хирургических операций (6) 21 Время (часы) клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Ксефокам® для инъекций (в/м) обеспечивал продолжительный обезболивающий эффект после стоматологических операций. Продолжительность обезболивающего действия Ксефокама® для инъекций (в/м) в дозе 16 мг и 20 мг была сопоставима с таковой у морфина в дозе 20 мг (> 9 часов), для расчётов использовался показатель времени до ремедикации. В дополнение к этому следует отметить, что продолжительность обезболивающего эффекта Ксефокама® для инъекций (в/м) в дозе 4 мг и 8 мг была дольше таковой у морфина в дозе 10 мг (> 5 часов), при расчётах использовался показатель времени до ремедикации (Рис. 13). Ксефокам® Ксефокам® Ксефокам® Ксефокам® 4 мг 8 мг 16 мг 32 мг Морфин 10 мг Морфин 20 мг Плацебо n = 278. Среднее время до ремедикации после первой инъекции Ксефокама® (в/м) или морфина (в/м) у пациентов с послеоперационной зубной болью. Рис. 13. Ксефокам® для инъекций (в/м) обеспечивает продолжительное купирование боли, повышая время до ремедикации после стоматологических операций (5) В совокупности по прошествии 4 часов после применения препаратов предпочтение пациентов было отдано Ксефокаму® для инъекций (в/м) в сравнении с морфином (Рис. 14) (вторичная конечная точка). Плацебо Ксефокам® 4 мг Ксефокам® 8 мг Ксефокам® 16 мг Ксефокам® 20 мг Морфин 10 мг Морфин 20 мг Плохо Удовлетворительно Хорошо Очень хорошо Отлично n = 252. Совокупное впечатление пациентов от лечения послеоперационной зубной боли по прошествии 4 часов после введения первичной дозы препарата Ксефокам® для инъекций (в/м) или морфина (в/м). Рис. 14. Пациенты более высоко оценили обезболивающий эффект всех доз препарата Ксефокам® для инъекций (в/м) по сравнению с морфином (вторичная конечная точка) (6) 22 Стандартные таблетки Ксефокам® в дозе 8 мг сравнивались с таблетками Ксефокам® Рапид в дозе 8 мг (80 пациентов в каждой группе) и плацебо (40 пациентов) в рандомизированном двойном слепом исследовании однократных доз с двойной маскировкой на пациентах с умеренной болью после перенесённой стоматологической операции по удалению ретинированного третьего моляра (7). Первичной целью данного исследования было оценить время до наступления обезболивающего эффекта, поскольку таблетки Ксефокам® Рапид в дозе 8 мг абсорбируются быстрее стандартных таблеток Ксефокама®. Устойчивость боли Таблетки Ксефокам® Рапид в дозе 8 мг обеспечивали достоверно более быстрое наступ­ ление обезболивающего эффекта по сравнению со стандартными таблетками Ксефокам® в дозе 8 мг (в среднем время составило 32 и 46 минут соответственно (p < 0,01)) (Рис. 15). Среднее время наступления эффекта после приёма плацебо не оценивалось, поскольку только у 18 из 40 пациентов в группе отмечалось уменьшение болевых ощущений. Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Ксефокам® Рапид обеспечивает более быстрое изменение показателей PAR по сравнению со стандартными таблетками Ксефокама® после стоматологических операций Время после приёма лекарства (часы) Ксефокам® Рапид Ксефокам® стандартные таблетки Плацебо n = 200. Кривая множительной оценки Каплана–Мейера времени наступления обезболивающего эффекта. р < 0,01 Ксефокам® Рапид против стандартных таблеток Ксефокама®. Рис. 15. Действие таблеток Ксефокам® Рапид наступает быстрее, чем у стандартных таблеток Ксефокам® (7) Также пациенты испытывали достоверно меньшие болевые ощущения (по оценке TOTPAR через 6 часов) после приема таблеток Ксефокам® Рапид по сравнению с пациентами, получавшими стандартные таблетки Ксефокам® в той же дозировке или плацебо (p < 0,05). Эти данные предполагают, что таблетки Ксефокам® Рапид обладают не только более быстрым, но и более сильным обезболивающим эффектом в отношении боли от умеренной до сильной степени выраженности, по сравнению со стандартными таблетками Ксефокам® (7). Кроме того, при приёме Ксефокама® Рапид® и стандартных таблеток Ксефокам® отмечалось более длительное время до приема резервного анальгетика по сравнению с плацебо (p < 0,01 в обоих случаях) (Рис. 16). 23 Устойчивость боли клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Время после приёма лекарства (часы) Ксефокам® Рапид Ксефокам® стандартные таблетки Плацебо n = 200. Кривая множительной оценки Каплана–Мейера времени до приема резервного анальгетика парацетамола в течение первых 6 часов. р < 0,01 Ксефокам® Рапид и Ксефокам® стандартные таблетки против плацебо. Рис. 16. Лечение таблетками Ксефокам® Рапид продлевает время до первого приёма резервного анальгетика по сравнению со стандартными таблетками Ксефокам® (7) Оценка пациентами общего впечатления от лечения через 4 часа явно обозначила преимущества таблеток Ксефокам® Рапид перед стандартными таблетками Ксефокам® и плацебо при лечении умеренной послеоперационной зубной боли (вторичная конечная точка). В совокупности свыше 70% пациентов, получавших таблетки Ксефокам® Рапид, поставили лечению оценку отлично/очень хорошо/хорошо против 41%, принимавших стандартные таблетки Ксефокам®, и 8% пациентов, принимавших плацебо (Рис. 17) (7). Ксефокам® Рапид Ксефокам® стандартные таблетки Плацебо Плохо Удовлетворительно Хорошо Очень хорошо Отлично n = 200. Совокупное впечатление пациентов от лечения послеоперационной зубной боли по прошествии 4 часов после введения первичной дозы препарата Ксефокам® Рапид в дозе 8 мг, стандартных таблеток Ксефокама® или плацебо. Рис. 17. Пациенты предпочитали лечение таблетками Ксефокам® Рапид лечению стандартными таблетками Ксефокам® (вторичная конечная точка) (7) 24 Ксефокам® в ортопедической хирургии После операции по артроскопической реконструкции: • При внутримышечном введении Ксефокама® для инъекций в дозе 16 мг боль купировалась «полностью» по оценке большего числа респондентов, по сравнению с пациентами, принимавшими трамадол в дозе 100 мг (10) • Внутримышечная инъекция Ксефокама® в дозе 16 мг вызывала достоверно лучшее обезболивание, чем внутримышечное введение трамадола 100 мг (10) • При использовании препарата Ксефокам® для инъекций (в/м) в дозе 16 мг снижалась потребность в применении резервных обезболивающих средств, а время до ремедикации увеличивалось по сравнению с трамадолом в дозе 100 мг (10) • Обезболивающее действие Ксефокама® для инъекций (в/м) в дозе 16 мг оценивалось пациентами гораздо выше, чем трамадола в дозе 100 мг (вторичная конечная точка)(10) Ксефокам® для инъекций (в/м) эффективнее трамадола купирует боль после артроскопических реконструктивных операций. Облегчение боли В рандомизированном двойном слепом исследовании на 76 пациентах, перенёсших оперативную аутопластику передней крестообразной связки трансплантатом кость– собственная связка надколенника–кость, Ксефокам® для инъекций (в/м) в дозе 16 мг продемонстрировал превосходные обезболивающие свойства в сравнении с внутримышечными инъекциями трамадола в дозе 100 мг (10). Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Эти данные свидетельствуют о том, что таблетки Ксефокам® Рапид обладают большим быстродействием и эффективностью по сравнению со стандартными таблетками Ксефокам®. Общее впечатление пациентов свидетельствует о том, что Ксефокам® Рапид следует принимать в ситуациях, когда необходимо быстро купировать боль. Часы Трамадол 100 мг Ксефокам® 16 мг n = 76. Купирование боли (PAR) оценивалось по 5-балльной вербальной оценочной шкале через 8 часов после введения Ксефокама® для инъекций (в/м) 16 мг и трамадола (в/м) 100 мг. р < 0,05 Ксефокам® по сравнению с трамадолом. Рис. 18. Ксефокам® для инъекций (в/м) эффективнее трамадола (в/м) облегчает послеоперационную боль вследствие оперативного лечения колена (10) Большая сумма баллов по показателю PAR в течение первых 8 часов после операции была получена у пациентов, получавших в/м инъекции Ксефокама® в дозе 16 мг по сравнению с теми, кого лечили трамадолом в дозе 100 мг (17,1 против 11,8, соответственно, p < 0,05) (Рис. 19) (10). 25 TOTPAR Трамадол n = 76; ТОТРАR – сумма баллов по параметру облегчения боли в точках наблюдения. Значения ТОТРАR, производные 5-балльной вербальной оценочной шкалы через 8 часов после операции и последующего лечения Ксефокамом® для инъекций (в/м) в суточной дозе 16 мг в сравнении с трамадолом в суточной дозе 100 мг. *p < 0,05. Рис. 19. Эффективность обезболивания Ксефокамом® для инъекций (в/м) после артроскопических операций была выше по сравнению с трамадолом (10) Дополнительное экстренное обезболивание требовалось меньшему числу пациентов, получавших Ксефокам® для инъекций (в/м) в дозе 16 мг, по сравнению с теми, кто принимал трамадол в дозе 100 мг (58% против 77%, соответственно), а время до ремедикации, напротив, было выше у пациентов, получивших Ксефокам® для инъекций (в/м) в дозе 16 мг (Рис. 20). Время (часы) клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Ксефокам® Ксефокам® Трамадол n = 76. Среднее время до ремедикации после введения разовой дозы Ксефокама® для инъекций (в/м в дозе 16 мг, или трамадола в дозе 100 мг). p < 0,05. Рис. 20. После операции на колене у пациентов, получавших Ксефокам® для инъекций (в/м), наблюдалось более продолжительное, по сравнению с трамадолом (в/м), время до ремедикации (10) Общее впечатление пациентов от лечения Ксефокамом® для инъекций (в/м) в дозе 16 мг спустя 8 часов после операции было выше, чем от трамадола в дозе 100 мг (82% против 49% пациентов, соответственно, поставили оценки «отлично», «очень хорошо» и «хорошо»; вторичная конечная точка) (Рис. 21). Эти результаты сохранялись после многократного введения доз препарата: в конце 3-дневного исследования 80% пациентов, получавших Ксефокам® для инъекций (в/м), оценили лечение как «отличное», «очень хорошее», «хорошее»; в то время как положительную оценку терапии трамадолом поставили только 65% пациентов. 26 Ксефокам® Плохо Удовлетворительно Хорошо Очень хорошо Отлично n = 76. Совокупное впечатление пациентов от лечения по прошествии 8 часов после введения препарата Ксефокам® для инъекций (в/м) в дозе 16 мг или трамадола в дозе 100 мг (в/м). Рис. 21. Оценка пациентами степени обезболивающего действия внутримышечных инъекций Ксефокама® после операции на колене оказалась выше, чем у трамадола (вторичная конечная точка) (10) Заключение В однодневных стационарах часто проводят операции, вызывающие боль от умеренной до непереносимой степени, поэтому к послеоперационному обезболиванию предъявляются повышенные требования. Средства обезболивания должны подбираться с таким расчётом, чтобы не затягивать период пребывания пациента в стационаре, с одной стороны, а с другой – чтобы в домашних условиях пациент мог бы столь же эффективно контролировать боль, как в стационаре. Помимо этого, важным требованием, предъявляемым к обез­боливающему средству, является низкий риск развития таких побочных эффектов, как угнетение дыхания, тошнота и рвота. В этой связи Ксефокам® может иметь ряд неоспоримых преимуществ, так как его эффективность в отношении послеоперационной боли клинически доказана (5–10). Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Трамадол СТАЦИОНАРНЫЕ ОПЕРАЦИИ Ксефокам® при абдоминальных и гинекологических операциях После абдоминальных и гинекологических операций: • Ксефокам® для инъекций в дозе 8 мг (в/в) облегчал послеоперационную боль после гистерэктомии, по крайней мере, столь же эффективно, как трамадол в дозе 50 мг (8) • Обезболивающий эффект Ксефокама® для инъекций в дозе 16 мг (в/в) через 15 минут, 1, 2 и 4 часа после лапароскопической холецистэктомии был выше по сравнению с теноксикамом в дозе 40 мг (9) • После гистерэктомии время до первой ремедикации при приёме Ксефокама® для инъекций (в/в) в дозе 8 мг было сравнимо с таковым у трамадола в дозе 50 мг (8) • При применении Ксефокама® для инъекций в дозе 16 мг (в/в) после лапароскопичекой холецистэктомии достоверно реже требовалось введение морфина по сравнению с теноксикамом в дозе 40 мг (9) • При назначении Ксефокама® для инъекций в дозе 4 мг и 8 мг (в/в) достоверно реже отмечалось развитие побочных эффектов по сравнению с трамадолом в дозе 50 мг при обезболивании после гистерэктомии (8) 27 Разница в интенсивности боли Эти данные были получены в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором сравнивалась эффективность Ксефокама® для инъекций в дозе 4 мг и 8 мг (в/в) с трамадолом в дозе 50 мг у пациентов с послеоперационной болью от умеренной до непереносимой выраженности вследствие гинекологических операций. В совокупности 78 женщин в возрасте 20–65 лет, главным образом перенёсших гистерэктомию (65% операций), были включены в данное исследование (8). В сравнении с трамадолом в дозе 50 мг, в результате лечения препаратом Ксефокам® для инъекций в дозе 8 мг (в/в) наблюдался аналогичный обезболивающий эффект после приёма первой дозы, который оценивался на основании 5-балльной вербальной оценочной шкалы (ВАШ) (Рис. 22). Плацебо Ксефокам® 4 мг Ксефокам® 8 мг Трамадол 50 мг n = 78. Средние показатели отклонения от исходных показателей интенсивности боли оценивалось по 5-балльной вербальной оценочной шкале в течение 6 часов после введения первой дозы. В плацебо-группе в совокупности не было выявлено изменений интенсивности боли. Рис. 22. Ксефокам® для инъекций (в/в) облегчает боль вследствие гистерэктомии, по крайней мере, столь же эффективно, как трамадол (в/в) (8) Время до первой ремедикации (в минутах) клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Ксефокам® для инъекций (в/в) так же эффективно облегчает боль после гистерэктомии, как и трамадол. Ксефокам® 4 мг Ксефокам® 8 мг в/в Трамадол 50 мг n = 78. Время до первой ремедикации в минутах после введения Ксефокама® для инъекций (в/в), трамадола или плацебо. Рис. 23. Ксефокам® для инъекций (в/в) обеспечивает продолжительный обезболивающий эффект (8) 28 Плацебо Ксефокам® для инъекций (в/в) эффективнее теноксикама облегчает боль после лапароскопической холецистэктомии. В данном проспективном двойном слепом исследовании на 60 пациентах женского пола в возрасте 45–47 лет, перенёсших лапараскопическую холецистэктомию, сравнивались преимущества Ксефокама® для инъекций (в/в) и теноксикама (в/в) в лечении послеоперационной боли (9). Перед анестезией пациенты получали теноксикам в дозе 40 мг или Ксефокам® для инъекций в дозе 16 мг (в/в). Совокупное потребление морфина (мг/кг1) По сравнению с теноксикамом, инъекция Ксефокама® в дозе 16 мг (в/в) достоверно увеличивала время до первого введения дозы морфина (18,79 минут и 11,89 минут, соответственно, p < 0,05); средняя интенсивность боли в группе Ксефокама® также была ниже через 15 минут, 1, 2 и 4 часа после экстубации (p < 0,05). Пациентам, получавшим Ксефокам® для инъекций в дозе 16 мг (в/в), также требовалось меньше морфина по прошествии 15 минут, 30 минут, 1 и 2 часов по сравнению с пациентами, получавшими теноксикам в дозе 40 мг (в/в), p < 0,05 (Рис. 24). Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли В сравнении с трамадолом Ксефокам® обеспечивает более продолжительный интервал без боли. Время до первой ремедикации было больше среди пациентов, получавших Ксефокам® для инъекций в дозе 8 мг (в/в) по сравнению с плацебо (88 минут и 30 минут, соответственно, p < 0,05), и больше, чем у пациентов, получавших трамадол в дозе 50 мг (68 минут) (Рис. 23). Часы после операции Ксефокам® Теноксикам n = 60. Совокупное количество полученного пациентами морфина в пересчёте на кг веса тела в течение первых 24 часов, следующих за введением инъекции Ксефокама® в дозе 16 мг (в/в) или теноксикама в дозе 40 мг. *р < 0,05 Ксефокам® против теноксикама. Рис. 24. Пациентам, получавшим Ксефокам® в дозе 16 мг (в/в), требовалось достоверно меньше морфина через 15 минут, 30 минут, 1 и 2 часа, по сравнению с теми, кто принимал теноксикам в дозе 40 мг (9) Все пациенты, получавшие Ксефокам® в дозе 16 мг (в/в), оценивали результат лечения как «отличный» или «хороший», по сравнению с 93% пациентов, получавших теноксикам в дозе 40 мг (вторичная конечная точка) (Рис. 25). Ксефокам® в целом хорошо переносился пациентами, при этом достоверно меньшее количество пациентов испытывали рвоту после введения Ксефокама® для инъекций в дозе 16 мг (в/в) по сравнению с теми, кто получал теноксикам в дозе 40 мг (18% и 45%, соответственно, p < 0,05). 29 клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Ксефокам® Теноксикам Плохо Удовлетворительно Хорошо Отлично n = 60. Совокупное впечатление пациентов от лечения после введения Ксефокама® для инъекций в дозе 16 мг (в/в) или теноксикама в дозе 40 мг. Рис. 25. Все пациенты, получавшие после лапароскопической холецистэктомии Ксефокам® в дозе 16 мг (в/в), оценивали результат лечения как «отличный» или «хороший», по сравнению с 93% пациентов, получавших теноксикам в дозе 40 мг (вторичная конечная точка) (9) Ксефокам® в ортопедической хирургии После операций на люмбальном диске: • Ксефокам® для инъекций (в/в), вводимый методом контролируемой пациентом анальгезии (КПА), проявил эквивалентную по сравнению с морфином эффективность (54) • Обезболивающий эффект Ксефокама® для инъекций (в/в) сохранялся спустя 24 часа после введения препарата (54) Обезболивание препаратом Ксефокам® для инъекций имело, по крайней мере, эквивалентный морфину эффект после операции на люмбальном диске. Обезболивающий эффект препарата Ксефокам® для инъекций (в/в) сравнивался с эффектом, оказываемым морфином, в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании в параллельных группах на 96 пациентах (46 – в группе Ксефокама; 50 – в группе принимавших морфин), испытывавших, по крайней мере, умеренную боль после микрохирургической люмбальной дискэктомии (54). Ксефокам® для инъекций и морфин вводились методом контролируемой пациентом анальгезии (КПА), в продолжение первых 24 часов после операции. Эффективность оценивалась сравнением средних ежечасных величин показателей PID, PAR и TOTPAR по 5-балльной вербальной оценочной шкале, оценки PI и PAR в различные моменты времени в течение 24 часов. Средние совокупные дозы препарата Ксефокам® для инъекций (в/в) и морфина составили 19,79 мг и 22,24 мг, соответственно. Сумма значений PAR во всех точках наблюдения (TOTPAR) за 24 часа была первичной целью исследования. Средние почасовые значения PAR во времени у Ксефокама® для инъекций (в/в) и морфина были идентичны (Рис. 26). Спустя 24 часа после операции значения TOTPAR также были эквивалентны в обеих группах (31,6 – в группе Ксефокама® для инъекций (в/в); 28,9 – в группе морфина) (Рис. 27). Таким образом, Ксефокам® для инъекций (в/в) показал статистически равное морфину обезболивающее действие после операции на люмбальном диске. Ксефокам® для инъекций является препаратом выбора для данной группы пациентов (54). 30 Облегчение боли Морфин Ксефокам® n = 96. Средние значения почасового облегчения боли (PAR), производные 5-балльной вербальной оценочной шкалы во время лечения Ксефокамом® для инъекций или морфином, оба средства вводились методом контролируемой пациентом анальгезии (КПА). TOTPAR Рис. 26. Обезболивание препаратом Ксефокам® для инъекций (в/в) имело, по крайней мере, эквивалентный морфину (в/в) эффект спустя 24 часа после операции на люмбальном диске (54) Ксефокам® Морфин Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Время (часы) n = 96. ТОТРАR – сумма баллов по параметру облегчения боли в точках наблюдения. Значения ТОТРАR, производные 5-балльной вербальной оценочной шкалы спустя 24 часа от начала лечения Ксефокамом® или морфином – оба средства вводились методом контролируемой пациентом анальгезии (КПА). Рис. 27. Обезболивающий эффект препарата Ксефокам® для инъекций (в/в) эквивалентен действию внутривенных инъекций морфина после операции на люмбальном диске (54) Заключение Эффективное обезболивание в послеоперационном периоде является задачей первостепенной важности. Здесь важно принимать во внимание способность препарата не только облегчать боль, но и сокращать продолжительность послеоперационного периода, способствовать быстрому выздоровлению и снижать частоту обострений при хроническом течении заболевания (27). Ксефокам® обеспечивает эффективное лечение послеоперационной боли и демонстрирует клиническую эффективность при абдоминальных, гинекологических и ортопедических операциях (5–10; 54). При лечении послеоперационной боли после абдоминальных операций препаратом Ксефокам® для инъекций (в/в) по сравнению с теноксикамом сокращаются потребление морфина и частота случаев рвоты (9). 31 клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли 4.2. Ксефокам® в лечении боли в спине Боль в пояснично-крестцовой области является третьей по частоте причиной обращения за медицинской помощью, после простуды и гриппа (61). В течение жизни с ней сталкивается 70% населения индустриализованных стран. Это ложится тяжким бременем на систему здравоохранения, и как следствие, увеличивает расходы на лечение и оплату больничных листов (62, 63). Нетрудоспособность, связанная с болью в спине, напрямую влияет на качество жизни пациента (64). Острая боль в спине традиционно лечится НПВП (65). Эффективность Ксефокама® в лечении такой боли была изучена в ряде исследований, перечисленных ниже (Таблица 7). Источник и выборка Первоочередная цель Препараты и дозы Относительный эффект лечения согласно первоочередной цели Острая боль в пояснично-крестцовой области Ксефокам® Рапид таблетки 24 мг против диклофенака быстровысвобождаемые таблетки 150 мг в 1-й день, затем Ксефокам® Рапид таблетки 8 мг 2 раза/сут. против диклофенака быстровысвобождаемые таблетки 50 мг 2 раза/сут. в течение 5 дней Ксефокам® Рапид таблетки 16 мг ~ диклофенак быстро­ высвобождаемые таблетки 100 мг Yakhno с соавт. 2006 (11) n = 220 Время наступления PAR Herrmann с соавт. 2009 (56) n = 171 Изменение показате- Ксефокам® стандартные таблетки лей PID от исходных 8–24 мг/сут. против диклофенака показателей 100–150 мг/сут. против плацебо в течение 6 часов (PID 0–6 ч) Ксефокам® стандартные таблетки ~ диклофенак > плацебо (p = 0,015 у Ксефокама® против плацебо) Rainer с соавт. 1996 (55) n = 83 PAR; неконтролируемое исследование PAR достигалось в течение 1 часа и продолжало усиливаться в ходе исследования Ксефокам® для инъекций (в/м) 16 мг + по усмотрению Ксефокам® для инъекций (в/м) 8 мг 2 раза/сут. в течение 3 дней PAR – облегчение боли; PID – разность болевой интенсивности. Таблица 7. Обзор ключевых исследований, в которых производилась оценка эффективности Ксефокама® при болях в пояснично-крестцовой области Ксефокам® при боли в пояснично-крестцовой области При боли в пояснично-крестцовой области: • Купирование боли после приёма таблеток Ксефокам® Рапид в дозе 16 мг наступало через 30 минут по сравнению с 36 минутами после приёма диклофенака в форме быстро­высвобождаемых таблеток в дозе 100 мг (11) • Таблетки Ксефокам® Рапид в дозе 16 мг достоверно эффективнее диклофенака в форме быстровысвобождаемых таблеток в дозе 100 мг оказывали обезболивающий эффект в течение первых 90 минут после приёма, а также на всем протяжении 6-дневного курса лечения (11). Таким образом, доза препарата Ксефокам® Рапид (16 мг) способствует быстрому облегчению боли, которое требуется пациентам во время острой фазы • Обезболивающий эффект после приёма препарата Ксефокам® для инъекций в дозе 16 мг (в/м) наступал в течение 1 часа. Эффект усиливался в течение последующих 4 дней лечения (55) • Ксефокам® Рапид получил более высокую общую оценку пациентов по сравнению с диклофенаком в форме быстровысвобождаемых таблеток (вторичная конечная точка) (11) • В краткосрочном периоде стандартные таблетки Ксефокам® приводят к столь же быстрому облегчению боли в пояснично-крестцовой области, как при лечении диклофенаком (56) 32 В двойном слепом мультицентровом исследовании с двойной маскировкой Ксефокам® Рапид сравнивался с быстровысвобождаемыми таблетками диклофенака у 220 пациентов с острой болью в пояснично-крестцовой области. Начальная доза препарата составила 24 мг у Ксефокама® Рапид или 150 мг у быстровысвобождаемых таблеток диклофенака в первый день лечения. В последующие 5 дней дважды в день пациенты принимали 8 мг Ксефокама® Рапид или 50 мг быстровысвобождаемых таблеток диклофенака (11). Отрезок без облегчения боли Оценка эффективности включала в себя время до купирования боли (PAR), интенсивность боли (PI), степень облегчения боли (PAR) и совокупную оценку исследуемого препарата. Облегчение боли наступало быстрее после приёма Ксефокама® Рапид, нежели быстровысвобождаемых таблеток диклофенака (30 против 36 минут, соответственно), хотя эта разница не была значительной (Рис. 28). Время (в минутах) Диклофенак б/в таблетки Ксефокам® Рапид Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли При лечении боли в пояснично-крестцовой области Ксефокам® Рапид столь же эффективен, как и диклофенак. медиана n = 220; ТОТРАR – сумма баллов по параметру облегчения боли в точках наблюдения. Значения ТОТРАR, по Ксефокаму® Рапид в дозе 16 мг или диклофенаку в форме быстровысвобождаемых таблеток в дозе 100 мг с использованием метода секундомера у пациентов с болью в спине; пациенты, получавшие Ксефокам® Рапид в суточной дозе 16 мг и диклофенак быстровысвобождаемые таблетки в дозе 100 мг. Спустя 12 часов лечение было продолжено Ксефокамом® Рапид в дозе 8 мг и быстровысвобождаемыми таблетками диклофенака в дозе 50 мг. Рис. 28. Ксефокам® Рапид обеспечивает быстрое облегчение боли в пояснично-крестцовой области (11) Согласно показателю TOTPAR, Ксефокам® Рапид обеспечивал достоверно лучшее купирование боли в пояснично-крестцовой области по сравнению с быстровысвобождаемыми таблетками диклофенака в первые 90 минут после введения препарата, оцениваемое на основании 5-балльной вербальной рейтинговой шкалы (Рис. 29) (p < 0,05). 33 TOTPAR Диклофенак б/в таблетки 0–8 часов 3–8 часов 1–6 дней Ксефокам® Рапид n = 220. ТОТРАR – сумма баллов по параметру купирования боли в точках наблюдения. Значения ТОТРАR, производные 5-балльной вербальной оценочной шкалы на нескольких точках наблюдения у пациентов, получавших терапию боли в спине в виде Ксефокама® Рапид или быстровысвобождаемых таблеток диклофенака. Рис. 29. Ксефокам® Рапид быстро всасывается и купирует боль (3; 11) Пиковое значение PAR спустя 90 минут после приёма Ксефокама® Рапид в дозе 16 мг было выше в сравнении с быстровысвобождаемыми таблетками диклофенака в дозе 100 мг (p < 0,05). Пиковое PID спустя 90 минут и сумма значений PID по прошествии первых дней лечения также были достоверно выше после приёма Ксефокам® Рапид в дозе 16 мг по сравнению с быстровысвобождаемыми таблетками диклофенака в дозе 100 мг (p = 0,011 и p < 0,05, соответственно) (Рис. 30). Сумма разницы интенсивности боли клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли 0–90 минут 0–90 минут Диклофенак б/в таблетки 0–8 часов 3–8 часов 1–6 дней Ксефокам® Рапид n = 220. Сумма разницы интенсивности боли (SPID) производная 11-балльной цифровой оценочной шкалы различий после лечения препаратом Ксефокам® Рапид (в суточной дозе 8 мг дважды в день начиная со 2-го дня) или быстровысвобождаемыми таблетками диклофенака (в суточной дозе 50 мг дважды в день начиная со 2-го дня). *р < 0,05 Ксефокам® Рапид против быстровысвобождаемых таблеток диклофенака. Рис. 30. Ксефокам® Рапид (в суточной дозе 8 мг дважды в день, начиная со 2-го дня) уменьшает боль в пояснично-крестцовой области эффективнее по сравнению с быстровысвобождаемыми таблетками диклофенака (50 мг дважды в день, начиная со 2-го дня) в течение первых 6 дней лечения (11) 34 Ксефокам® Рапид Диклофенак б/в таблетки Плохо Удовлетворительно Хорошо Очень хорошо Отлично n = 220. Совокупное впечатление пациентов от лечения в 1-й день после приёма Ксефокама® Рапид в дозе 16 мг или быстровысвобождаемых таблеток диклофенака в дозе 100 мг. Рис. 31. Эффективность Ксефокама® Рапид в отношении боли в пояснично-крестцовой области оценивалась пациентами выше, чем у быстровысвобождаемых таблеток диклофенака (вторичная конечная точка) (11) В целом Ксефокам® Рапид продемонстрировал большую, по сравнению с быстро­ высвобождаемыми таблетками диклофенака, эффективность по большинству стандартных критериев оценки, включая совокупную оценку лечения пациентами (вторичная конечная точка) (11). Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли В первый день исследования совокупная оценка пациентами была выше у препарата Ксефокам® Рапид по сравнению с быстровысвобождаемыми таблетками диклофенака (p < 0,05; вторичная конечная точка). Более 67% пациентов оценили эффективность терапии Ксефокамом® Рапид как «хорошую» и «отличную» после 1-го дня применения, в сравнении с 59% пациентов, получавших быстровысвобождаемые таблетки диклофенака (Рис. 31). Эффективность стандартных таблеток Ксефокама® превосходит плацебо и сходна с эффективностью диклофенака при остром поясничном/пояснично-крестцовом ишиасе. В пятидневном двойном слепом рандомизированном исследовании на 171 пациенте оценивались эффективность и безопасность стандартных таблеток Ксефокам® при начальном лечении острого поясничного/пояснично-крестцового ишиаса по сравнению с плацебо и диклофенаком (56). Препараты назначались в следующей дозировке: стандартные таблетки Ксефокама® – 8–24 мг в день, диклофенак – 100–150 мг в день. Первичной конечной точкой в исследовании была разница интенсивности боли (между исходным уровнем и уровнем, достигнутым через 6 часов после введения первой дозы) (PID0–6 ч). Вторичными показателями эффективности были: облегчение боли, кумулятивные суммы PID и показатель совокупного облегчения боли в 1-й и во 2–4-й дни исследования. Значительные различия по показателю PID наблюдались между пациентами, принимавшими стандартные таблетки Ксефокам® и плацебо, во временном интервале 3–8 часов после введения первой дозы, а разница в PID0–6 ч после введения первой дозы стандартных таблеток Ксефокама® достоверно превосходила таковую в сравнении с плацебо (p ≤ 0,015). Стандартные таблетки Ксефокам® и диклофенак обладали сходным обезболивающим действием (Рис. 32) (56). 35 Разница интенсивности боли (мм) клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли 0 Плацебо 15 мин 30 мин 45 мин 1 ч 2 ч 3 ч Время после первого приёма Диклофенак 4 ч 6 ч 8ч Стандартные таблетки Ксефокама® Средняя разница интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (VAS) в 1-й день лечения р < 0,05 для стандартных таблеток Ксефокам® против плацебо. Рис. 32. Среднее значение PID в первый день исследования у пациентов, принимавших стандартные таблетки Ксефокам®, значительно превосходило таковое в группе плацебо (56) Ксефокам® для инъекций (в/м) купирует боль в пояснично-крестцовой области. В неконтролируемом исследовании Ксефокам® для инъекций в дозе 16 мг (в/м) назначали 83 пациентам с острой болью в пояснично-крестцовой области от умеренной до сильной выраженности. Во время последующих контрольных визитов во 2–4-й день исследования, при необходимости, Ксефокам® для инъекций в дозе 8 мг (в/м) мог применяться дважды в день. Средняя продолжительность эффекта в течение периода изучения составила 8–9 часов, а средняя совокупная доза введённого препарата за весь период исследования составила 40 мг (55). Обезболивающий эффект после введения Ксефокама® для инъекций в дозе 16 мг (в/м) наступал в течение часа после введения первой дозы у 52% пациентов, а к концу 4-го дня исследования ответ наступал у 94% пациентов (оценка производилась на основании вербальной рейтинговой шкалы) (55). Выраженность боли при движении и в покое (при оценке по визуальной аналоговой шкале) неукоснительно и быстро снижалась в продолжение всего периода лечения Ксефокамом® для инъекций (в/м) (Рис. 33). Заключение Боль в пояснично-крестцовой области является чрезвычайно распространённой причиной отсутствия на рабочем месте (62; 63). Лечение должно, таким образом, заключаться в быстром и эффективном обезболивании, с тем чтобы приступ боли не стал причиной долгосрочного выключения пациентов из повседневной активности (11). Ксефокам® для инъекций, таблетки Ксефокам® и Ксефокам® Рапид являются средствами, обладающими явными преимуществами для купирования боли в пояснично-крестцовой области (11; 55). 36 Средняя оценка боли (мм) Оценка пациентами боли в покое 1 час после введения начальной дозы (16 мг) Конец исследования (4-й день) Оценка пациентами боли при движении n = 83. Оценка пациентами боли в покое и при движении с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) Рис. 33. Ксефокам® для инъекций (в/м) облегчает боль в пояснично-крестцовой области как в покое, так и при движении (55) 4.3. Ксефокам® для купирования боли и воспаления при хронических воспалительных заболеваниях Артрит – это общий термин для описания воспаления в суставах. Боль при артрите – явление распространённое, и оно часто связано с функциональной недостаточностью и качеством жизни (17). Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Начало лечения Остеоартроз представляет собой одну из наиболее распространённых форм артрита, при которой боль является основной жалобой пациентов. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что артрит с выраженными симптомами встречается у 9,6% мужчин и 18,0% женщин в возрасте ≥60 лет (66). Боль может происходить из синовиальной мембраны, суставной капсулы, околосуставных мышц и связок, периоста или субхондральной кости, может протекать без признаков воспаления, таких как лихорадка, усталость и иные общие соматические жалобы (67). Ревматоидный артрит – это аутоиммунное заболевание синовиальной оболочки, которое приводит к воспалительному полиартриту. Оно характеризуется поражением суставов и связанной с этим утренней скованностью, опуханием и болезненностью суставов. Боль, вызванная ревматоидным артритом, имеет тенденцию уменьшаться при движении (68). В ряде рандомизированных двойных слепых исследований в параллельных группах изучалась эффективность препарата Ксефокам® в отношении боли при ревматоидном артрите или остеоартрозе (Таблица 8). 37 клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Источник и выборка Первоочередная цель Препараты и дозы Относительный эффект лечения согласно первоочередной цели Ревматоидный артрит Caruso с соавт. 1994 (12) n = 316 Суставной индекс Ритчи, ослабление боли относительно базовых показателей, продолжительность утренней скованности (мин.) Стандартные таблетки Ксефокам® 12 мг/день; диклофенак 150 мг/день Ксефокам® ~ диклофенаку (p < 0,01 для каждой группы относительно базовых значений на 3-й неделе для всех переменных) Bernstein и Frenzel 1995 (13) n = 225 Изменения силы схвата на 12-й неделе Стандартные таблетки Ксефокам® 12 мг/день; стандартные таблетки Ксефокам® 16 мг/день; напроксен 1000 мг/день Ксефокам® 12 мг/день ~ Ксефокаму® 16 мг/день ~ напроксену 1000 мг/день Остеоартроз Berry с соавт. 1992 (14) n = 160 Средние значения PAR Стандартные таблетки Ксефокам® 6 мг/день; стандартные таблетки Ксефокам® 8 мг/день; стандартные таблетки Ксефокам® 12 мг/день; плацебо Kidd и Frenzel 1996 (69) n = 135 Функциональный индекс Стандартные таблетки тяжести на 12-й неделе Ксефокам® 12 мг/день; стандартные таблетки Ксефокам® 16 мг/день; диклофенак 150 мг/день Rose и Steinhauser 2004 (15) n = 2520 Ночная боль, боль при движении, боль в покое, продолжительность утренней скованности Стандартные таблетки Ксефокам® (рекомендованная доза 16 мг/день); рофекоксиб (максимальная суточная доза 25 мг) Ксефокам® 12 мг/день и Ксефокам® 8 мг/день > плацебо (p < 0,01 для обоих) Ксефокам® 12 мг/день > Ксефокама® 6 мг/день (p < 0,05) Ксефокам® 12 мг/день ~ Ксефокаму® 16 мг/день ~ диклофенаку 150 мг/день (p < 0,05) Ксефокам® > рофекоксиба (p < 0,01 для всех параметров) PAR – облегчение боли Таблица 8. Обзор ключевых исследований, в которых проводилась оценка применения Ксефокама® при ревматоидном артрите или остеоартрозе Ксефокам® при ревматоидном артрите При ревматоидном артрите: • Таблетки Ксефокам® в суточной дозе 12–16 мг способствовали облегчению боли, улучшению течения заболевания и оценки функционального статуса (13) • Таблетки Ксефокам® в суточной дозе 12 мг способствовали улучшению всех клинических показателей в такой же степени, как и диклофенак в суточной дозе 150 мг (12) • Таблетки Ксефокам® в суточной дозе 12–16 мг имели схожую с напроксеном в суточной дозе 1000 мг эффективность в отношении всех измеряемых клинических параметров (13) • Докторами эффективность таблеток Ксефокам® в суточной дозе 12 мг оценивалась, по крайней мере, столь же высоко, как у диклофенака в суточной дозе 150 мг (вторичная конечная точка) (12) Стандартные таблетки Ксефокам® продемонстрировали хороший эффект в сравнении с диклофенаком при ревматоидном артрите В ходе трёхнедельного двойного слепого мультицентрового исследования на 316 пациентах проводилось сравнение эффективности стандартных таблеток Ксефокам® в суточной дозе 12 мг и диклофенака натрия в суточной дозе 150 мг при ревматоидном артрите (12). По всем оцениваемым в исследовании клиническим параметрам (суставной индекс 38 Оценка боли (мм) Исходный уровень Ксефокам® 3 недели Диклофенак n = 316. Боль на исходном этапе и спустя 3 недели лечения у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших стандартные таблетки Ксефокам® в суточной дозе 12 мг или диклофенак в суточной дозе 150 мг, с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Средняя продолжительность утренней скованности (в минутах) Рис. 34. Обезболивающий эффект стандартных таблеток Ксефокам® сравним с действием диклофенака у пациентов с ревматоидным артритом (12) Исходный уровень Ксефокам® Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Ритчи, продолжительность и сила утренней скованности, выраженность боли и количество болезненных суставов) отмечалось достоверное улучшение показателей по сравнению с базовыми показателями, начиная с первой недели лечения и далее (во всех группах p < 0,01 относительно базовых показателей на 3-й неделе исследования). Изменения по показателям «выраженность боли» и «утренняя скованность» представлены на рисунках 34 и 35, соответственно. Между двумя средствами не было выявлено достоверных различий. 3 недели Диклофенак n = 316. Продолжительность утренней скованности (в минутах) на исходном этапе и после 3 недель лечения стандартными таблетками Ксефокам® в суточной дозе 12 мг или диклофенаком в суточной дозе 150 мг. *р < 0,01 для всех активных препаратов сравнения после 3-й недели по сравнению с исходным уровнем. Рис. 35. Приём стандартных таблеток Ксефокам® способствует достоверному уменьшению утренней скованности при ревматоидном артрите (12) 39 клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли По мнению врачей, хорошую и удовлетворительную оценку получила терапия Ксефокамом® у 75% пациентов в сравнении с 69% тех, кто принимал диклофенак (Рис. 36) (12). Диклофенак Ксефокам® Плохо Удовлетворительно Хорошо n = 316. Оценка врачами лечения после 3 недель применения стандартных таблеток Ксефокам® в суточной дозе 12 мг или диклофенака в суточной дозе 150 мг. Рис. 36. По оценке врачей, терапия стандартными таблетками Ксефокам® обеспечивает эффективное купирование боли при ревматоидном артрите, сравнимое с действием диклофенака (12) Стандартные таблетки Ксефокам® столь же эффективны для лечения ревматоидного артрита, как напроксен. В 12-недельном проспективном рандомизированном мультицентровом двойном слепом исследовании в параллельных группах у пациентов с ревматоидным артритом проводилось сравнение эффективности следующих препаратов: стандартных таблеток Ксефокам® 4 мг три раза в сутки, стандартных таблеток Ксефокам® 8 мг дважды в сутки и 500 мг напроксена дважды в сутки (13). По прошествии 12 недель пациенты могли продолжить лечение в течение последующих 40 недель, при этом они принимали Ксефокам® либо в прежней дозе, либо согласно одной из двух терапевтических схем применения препарата Ксефокам®. Первичной целью исследования было изучение изменения силы схвата после 12 недель лечения. В среднем изменения силы утренней скованности в группе пациентов, принимавших стандартные таблетки Ксефокам® в суточной дозе 4 мг 3 раза в день и стандартные таблетки Ксефокам® в суточной дозе 8 мг дважды в день, были сходными с таковыми у принимавших напроксен в начальном 12-недельном периоде исследования, а также у принимавших стандартные таблетки Ксефокам® в суточной дозе 4 мг 3 раза в день и 8 мг дважды в день в течение последующего 40-недельного периода исследования. Улучшения средних значений по всем параметрам, включая суставной индекс Ритчи, субъективную оценку боли, функциональный статус, течение заболевания, PAR, были схожими при использовании различных терапевтических схем (13). Заключение Ревматоидный артрит представляет собой хроническое состояние, которое вызывает воспаление и боль в суставах, в результате чего могут снизиться функциональные способности сустава. В основном лечение направлено на снижение воспаления и боли, таким образом улучшая функциональные способности сустава. Ксефокам® доказал свою эффективность в действии на боль и воспаление при ревматоидном артрите, что подтверждалось результатами оценки всех значимых клинических параметров (13). 40 При остеоартрозе: • Ксефокам® в суточной дозе 8–16 мг был достоверно эффективнее плацебо в отношении уменьшения боли и улучшения функционального статуса (14) • В клинической практике Ксефокам® в суточной дозе 16 мг эффективнее облегчал боль и уменьшал продолжительность утренней скованности по сравнению с рофекоксибом в суточной дозе до 25 мг (15) • Изменения степени активности и боли спустя 12 недель в сравнении с базовыми показателями после приёма Ксефокама® в суточной дозе 12 мг или 16 мг, а также диклофенака в суточной дозе 250 мг были идентичны (69) • Пациенты и врачи выше оценили Ксефокам® в суточной дозе 16 мг по сравнению с диклофенаком в суточной дозе 150 мг по прошествии 12 недель исследования (вторичная конечная точка) (69) • В клинической практике Ксефокам® в суточной дозе 16 мг получил более высокую оценку врачей по сравнению с рофекоксибом в суточной дозе до 25 мг (вторичная конечная точка) (15) Исследования с целью определить оптимальную дозу таблеток Ксефокам® при остеоартрозе. Оценка эффективности стандартных таблеток Ксефокам® проводилась в ходе 4-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого мультицентрового исследования у 160 пациентов с остеоартрозом тазобедренного и коленного сустава (14). Пациентов лечили стандартными таблетками Ксефокам® в суточной дозе 6 мг один раз в день, 4 мг дважды в день или плацебо. В целом стандартные таблетки Ксефокам® в суточной дозе 8 мг и 12 мг неизменно были более эффективны по сравнению с плацебо, достоверно уменьшали боль, например, в сравнении с плацебо на 4-й неделе (p < 0,01 в обоих случаях) и достоверно улучшали при этом оценку функционального статуса в сравнении с плацебо (по 5-балльной шкале Ликерта) (p < 0,05 и p < 0,01, соответственно). При остеоартрозе эффективность стандартных таблеток Ксефокам® была сравнима с таковой у диклофенака. Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Ксефокам® при остеоартрозе Эффективность стандартных таблеток Ксефокам® в суточной дозе 12 мг, 16 мг и диклофенака в суточной дозе 150 мг по прошествии 12 недель оценивалась среди 135 пациентов, страдающих остеоартрозом тазобедренного или коленного сустава (69). Во всех трёх группах сравнения спустя 12 недель функциональный статус тяжести остеоартроза достоверно улучшился (p < 0,05 при парной оценке эффективности). В целом 46% пациентов во всех терапевтических группах отметили улучшение течения заболевания, а степень облегчения боли во всех терапевтических группах составила 42–48% (Рис. 37). 41 Пациенты, сообщившие об улучшении (%) Ксефокам® 12 мг/сут. Ксефокам® 16 мг/сут. Снижение боли Диклофенак 150 мг/сут. n = 135. Улучшение течения заболевания и уменьшение боли через 12 недель по сравнению с исходным уровнем по оценке пациентов с остеоартрозом, получавших лечение стандартными таблетками Ксефокам® в суточной дозе 12 мг, Ксефокам® в суточной дозе 16 мг или диклофенаком в суточной дозе 150 мг. Рис. 37. Стандартные таблетки Ксефокам® столь же эффективны при остеоартрозе, как диклофенак (69) Степень облегчения боли (PAR) при лечении стандартными таблетками Ксефокам® в суточной дозе 12 мг и 16 мг была сопоставима с таковой у диклофенака в суточной дозе 150 мг, при этом подавляющее большинство пациентов испытывало, по крайней мере, некоторое облегчение боли по прошествии 12 недель лечения (Рис. 38) Пациенты, сообщившие об улучшении (%) клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Снижение интенсивности заболевания Некоторое облегчение боли Ксефокам® 12 мг/сут. Ксефокам® 16 мг/сут. Отличное обезболивание Диклофенак 150 мг/сут. n = 135. Степень облегчения боли (PAR) у пациентов с остеоартрозом при использовании стандартных таблеток Ксефокам® в суточной дозе 12 мг или диклофенака в суточной дозе 150 мг в течение 12 недель. Рис. 38. Приём стандартных таблеток Ксефокам® обеспечивает сопоставимое с диклофенаком облегчение боли после 12 недель лечения остеоартроза (69) 42 Диклофенак 150 мг/сут. Ксефокам® 16 мг/сут. Ксефокам® 12 мг/сут. Оценка врачом Оценка пациентом n = 135. Совокупная оценка терапии стандартными таблетками Ксефокам® в суточной дозе 12 мг, стандартными таблетками Ксефокам® в суточной дозе 16 мг или диклофенаком в суточной дозе 150 мг врачами и пациентами с остеоартрозом по прошествии 12 недель. Рис. 39. При лечении боли и воспаления при остеоартрозе пациенты и врачи выше оценили стандартные таблетки Ксефокам® в суточной дозе 16 мг по сравнению с диклофенаком в суточной дозе 150 мг (вторичная конечная точка) (69) Стандартные таблетки Ксефокам® эффективнее рофекоксиба уменьшают боль и воспаление при остеоартрозе. В Германии было проведено мультицентровое неинтервенционное исследование, для того чтобы выявить какие-либо клинически значимые различия в эффективности стандартных таблеток Ксефокам® и рофекоксиба в стандартной практике лечения 2520 пациентов с остеоартрозом в течение 25 дней (15). Рекомендованная суточная доза стандартных таблеток Ксефокам® составила 8 мг дважды в день, а максимальная суточная доза рофекоксиба составила 25 мг. Продолжительность лечения и дозы подбирались врачами. Пациентами оценивалась выраженность боли в покое, при движении, и в ночное время до начала лечения и после его окончания (15). Клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Спустя 12 недель достоверно большее число пациентов и врачей оценивали лечение стандартными таблетками Ксефокам® в суточной дозе 16 мг как «хорошее», «очень хорошее» и «отличное» по сравнению с диклофенаком в суточной дозе 150 мг и стандартными таблетками Ксефокам® в суточной дозе 12 мг (вторичная конечная точка). (Рис. 39). При лечении стандартными таблетками Ксефокам® достоверно уменьшалась боль по ночам, при движении и в покое по сравнению с рофекоксибом (p < 0,01 во всех случаях) (Рис. 40). Продолжительность утренней скованности сократилась во всех группах, но в конце лечения была достоверно ниже в группе Ксефокама® по сравнению с рофекоксибом (p < 0,01). Хотя это было не рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, его результаты считаются значимыми, благодаря большому количеству пациентов и контролируемому сбору информации (15). В целом, по мнению врачей, стандартные таблетки Ксефокам® получили отличную оценку среди пациентов в 40,9% случаев против 20,1% пациентов, получавших рофекоксиб (вторичная конечная точка) (Рис. 41). Таким образом, стандартные таблетки Ксефокам® предоставляют достоверно большее преимущество пациентам с остеоартрозом по сравнению с рофекоксибом (15). 43 Уменьшение боли (%) клиническая эффективность препарата Ксефокам® при лечении боли Боль в покое Ксефокам® Боль при движении Боль в ночное время Рофекоксиб n = 2520. Оценка пациентами, страдающими остеоартрозом, боли после лечения стандартными таблетками Ксефокама® в суточной дозе 16 мг или рофекоксибом в суточной дозе до 25 мг в сравнении с исходным уровнем. *р < 0,01 Ксефокам® против Рофекоксиба. Рис. 40. Стандартные таблетки Ксефокам® достоверно лучше уменьшают боль при остеоартрозе по сравнению с рофекоксибом (15) Ксефокам® Рофекоксиб Плохо до удовлетворительного Отлично n = 2520. Оценка врачами стандартных таблеток Ксефокам® в суточной дозе 16 мг в сравнении с рофекоксибом в суточной дозе до 25 мг после в среднем 25-дневного курса лечения пациентов с остеоартрозом в стационаре. Рис. 41. Врачи выше оценили стандартные таблетки Ксефокам®, чем рофекоксиб, после 25 дней лечения (вторичная конечная точка) (15) Заключение Остеоартроз является изнуряющим заболеванием, и эффективное лечение должно как облегчать боль, так и улучшать повседневную функциональную активность пациентов (14; 69). Было продемонстрировано, что Ксефокам® может существенно улучшать состояние пациентов, страдающих остеоартрозом, уменьшая боль и воспаление (14; 15; 69). 44 • Обзор данных безопасности и переносимости препарата Ксефокам® был представлен в мета-анализе 50 рандомизированных клинических исследований (16) • В целом в сравнении с прочими НПВП у Ксефокама® не было выявлено повышенного риска развития побочных эффектов (16) • Приём препарата Ксефокам® был связан с достоверно более низким риском развития побочных эффектов со стороны ЖКТ по сравнению со всеми препаратами сравнения, p < 0,01 (16) • У пациентов с нарушением функции печени и почек препарат Ксефокам® может применяться в сниженной дозе, и частота применения также должна быть снижена (33–36) 5.1. Обзор данных о безопасности Безопасность и профиль переносимости препарата Ксефокам® были исследованы в мета-анализе 50 рандомизированных клинических исследований, в ходе которых изучались свойства препарата при боли и ревматических заболеваниях (16). Данные о количестве пациентов, количестве клинических исследований и продолжительности исследований представлены в Таблице 9. Обзор всех трёх форм препарата Ксефокам® проводился вместе, поскольку все они имеют равную биодоступность (3). Безопасность и переносимость Ксефокама® сравнивалась со всеми препаратами сравнения, только с НПВП и с плацебо. Первичной целью метаанализа было определить относительный риск неблагоприятных явлений, особенно со стороны ЖКТ. Препарат Число пациентов (n) Число исследований и продолжительность исследований (двойная слепая фаза) ≤1 месяца 1–2 месяца 3–4 месяца Ксефокам® 5887 41 1 7 Диклофенак 584 6 1 4 Напроксен 438 4 Ибупрофен 168 3 Ацетилсалициловая кислота 148 3 Морфин 134 4 Индометацин 103 2 Пироксикам 71 Трамадол 66 3 Рофекоксиб 61 1 Кеторолак 56 2 Петидин 20 1 Теноксикам 8 1 Пиритрамид 3 1 клиническая безопасность применения препарата Ксефокам® 5.0. КЛИНИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ ПРЕПАРАТА КСЕФОКАМ® 1 3 1 Пациенты могут фигурировать более чем в одной терапевтической группе, что обусловлено перекрёстным характером исследований. Таблица 9. Количество пациентов и число клинических исследований по продолжительности и лечению 45 клиническая безопасность применения препарата Ксефокам® Ксефокам® имеет более низкий риск развития побочных эффектов по сравнению со всеми активными препаратами сравнения. Данные статистического анализа показывают, что разнородность, существовавшая в данных исследований в группе всех активных препаратов сравнения, в рамках одного исследования (CT87) была достоверной. Анализы проводились, таким образом, включая и исключая данное исследование. У пациентов, получавших Ксефокам®, риск возникновения любого побочного эффекта был достоверно ниже, чем у пациентов из группы сравнения (p < 0,01), (Рис. 42б; [16]). Риск развития побочных эффектов со стороны ССС и ЖКТ также был достоверно ниже у пациентов, получавших Ксефокам®, по сравнению с таковым в группе всех активных препаратов сравнения (p < 0,01) (16), что может быть следствием включения в группу сравнения опиоидов, известных своими свойствами вызывать тошноту и рвоту. В данном мета-анализе тошнота и рвота были наиболее частыми среди побочных эффектов со стороны ЖКТ, отмечаемых во всех сравниваемых группах. Этим может объясняться достоверно более низкий риск развития побочных эффектов при приёме Ксефокама® по сравнению с группой всех активных препаратов сравнения. (а) Ксефокам® в сравнении с плацебо 1,462 (0,629–3,397)* Сосудистые Почечные 0,734 (0,417–1,294)* Сердечные 0,893 (0,491–1,624)* ЖКТ 0,773 (0,696–0,858)* 1,103 (0,870–1,398)* ЖКТ 1,122 (0,959–1,313)* Все Плацебо лучше 0,0 0,5 1,0 1,5 Ксефокам лучше ® 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 Сосудистые Почечные 0,734 (0,417–1,294)* Почечные Сердечные 1,562 (0,806–3,029)* Сердечные ЖКТ 0,849 (0,764–0,945)* ЖКТ Все 0,895 (0,824–0,972)* Все Все активные препараты сравнения лучше 2,0 2,5 3,0 Ксефокам® лучше 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 (г) Ксефокам® в сравнении с НПВП 0,786 (0,488–1,267)* 0,0 0,5 1,0 1,5 Все активные препараты сравнения лучше 0,0 0,5 1,0 1,5 Сосудистые Ксефокам® лучше 0,839 (0,774–0,910)* Все (в) Ксефокам® в сравнении со всеми активными препаратами сравнения (СТ87 исключено) 0,472 (0,300–0,742)* 1,515 (0,396–5,797)* Сердечные Сосудистые 0,896 (0,281–2,861)* Почечные Ксефокам® лучше (б) Ксефокам® в сравнении со всеми активными препаратами сравнения (СТ87 включено) 0,645 (0,371–1,121)* 1,043 (0,431–2,523)* 1,965 (0,653–5,914)* 0,893 (0,756–1,054)* 0,944 (0,837–1,065) Все НПВП лучше 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 ЖК – желудочно-кишечные; НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты. Лесовидный график относительного риска неблагоприятных явлений. * Относительный риск (95% доверительный интервал). Рис. 42. Относительный риск развития побочных эффектов при приёме Ксефокама® по сравнению с другими терапевтическими группами лечения (16) 46 При лечении Ксефокамом® по сравнению с НПВП не было выявлено достоверных различий в риске возникновения побочных эффектов (всех, сердечно-сосудистых, почечных, гастроинтестинальных) (Рис. 42д) (16). Это могло быть следствием того, что пациенты, у которых риск развития побочных эффектов при приёме НПВП был высок, не были исходно допущены к участию в исследованиях. Кроме того, исследования главным образом проводились по показанию «острая боль» и, следовательно, предполагали краткосрочное лечение в минимальных дозах, таким образом снижая вероятность побочных эффектов, связанных с приёмом НПВП. В целом побочные эффекты, в особенности почечные и сердечно-сосудистые, в группах плацебо и только НПВП были редки, что, по-видимому, объясняет отличие разницы в частоте возникновения побочных эффектов между этими терапевтическими группами и группой Ксефокама®. Ксефокам® хорошо переносился пожилыми пациентами. В разных возрастных группах не было выявлено существенных различий в риске развития побочных эффектов (всех, со стороны ССС, ЖКТ, мочевыделительной системы) при приёме препарата Ксефокам® (Таблица 9). Это справедливо в отношении всех терапевтических групп, ввиду того, что большинство исследований проводилось на моделях острой боли, и только относительно небольшое число лиц пожилого возраста было включено в мета-анализ (16). Ксефокам® Относительный риск 95% доверительный интервал p Все 0,961 0,826–1,118 0,6052 Гастроинтестинальные 1,039 0,855–1,261 0,7013 Побочные эффекты Таблица 9. Относительный риск побочных эффектов при приёме лорноксикама в зависимости от возраста (<65 лет против ≥65) (16) клиническая безопасность применения препарата Ксефокам® Совокупный риск побочных эффектов Ксефокама® сравним с прочими НПВП. Заключение Для неотложного купирования боли требуются эффективные и безопасные лекарственные средства. Представленный в мета-анализе обзор данных о клинической безопасности препарата Ксефокам® показал, что его профиль безопасности сравним с таковым у других традиционных НПВП. В дополнение следует отметить, что в объединённом анализе Ксефокам® переносился достоверно лучше прочих препаратов сравнения. Хотя Ксефокам® не повышал риск развития побочных эффектов у пациентов старше 65 лет, препарат, тем не менее, следует назначать с осторожностью, принимая во внимание факт, что в данной возрастной группе побочные эффекты со стороны ЖКТ переносятся особенно тяжело. Благоприятный профиль безопасности препарата Ксефокам® является следствием того, что препарат является сбалансированным ингибитором ЦОГ-1/ЦОГ-2 и обладает относительно коротким периодом полувыведения по сравнению с прочими НПВП. 47 клиническая безопасность применения препарата Ксефокам® 5.2. Взаимодействие лекарственных средств Известно, что НПВП взаимодействуют с рядом других лекарственных средств, поэтому был проведён ряд исследований возможного взаимодействия Ксефокама® с пищей или различными лекарственными средствами. Обзор потенциального лекарственного взаимодействия с Ксефокамом® кратко представлен в таблице (33–36). Лекарственное средство Потенциальное взаимодействие с Ксефокамом® Ингибиторы АПФ Уменьшение гипотензивного действия ингибиторов АПФ Антикоагулянты НПВП усиливают действие антикоагулянтов, таких как варфарин (повышенный риск кровотечения). Требуется тщательный контроль показателей МНО Антитромбоцитарные средства Повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения Бета-адреноблокаторы Уменьшение гипотензивного действия бета-адреноблокаторов. Циметидин Повышение концентрации Ксефокама® в плазме крови. (Взаимодействия с ранитидином и антацидами не выявлено) Кортикостероиды Повышенный риск язвы желудка или кровотечения Циклоспорин Повышает концентрацию циклоспорина в сыворотке. Риск нефротоксичности циклоспорина повышается. Комбинированную терапию следует проводить при осуществлении контроля функции почек Дигоксин Снижение почечного клиренса дигоксина Диуретики Уменьшение мочегонного действия и гипотензивного действия «петлевых» диуретиков и диуретиков класса тиазидов Гепарин НПВП повышают риск спинальной или эпидуральной гематомы при совместном применении с гепарином при спинальной или эпидуральной анестезии Известные индукторы и ингибиторы CYP2C9 изоферментов Ксефокам® (как и другие НПВП) зависит от цитохрома P450 2C9 (изофермент CYP2C9), следовательно, взаимодействует с известными индукторами и ингибиторами изоферментов CYP2C9 Препараты лития НПВП ингибируют почечный клиренс лития, таким образом, концентрация лития в плазме может превысить допустимый уровень токсичности. Следовательно, требуется регулярно отслеживать уровень содержания лития в плазме крови, особенно в начале и конце лечения, а также при изменении дозы Метотрексат Повышение концентрации метотрексата в плазме крови, в результате чего повышается риск токсичности. При параллельном приёме необходимо тщательно контролировать состояние пациента Другие НПВП Повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения Фенпрокумон Уменьшает эффективность лечения фенпрокумоном Хинолоны Повышенный риск эпилептических припадков Селективные ингибиторы Повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения обратного захвата серотонина Сульфонилмочевина Повышенный риск гипогликемии Такролимус Повышенный риск нефротоксичности вследствие снижения синтеза простациклинов в почках. При комбинированной терапии следует проводить мониторинг функции почек Заключение Профиль лекарственного взаимодействия Ксефокама® свойственен классу НПВП. Как было описано ранее, Ксефокам® в большой мере связывается протеинами и главным образом метаболизируется посредством P450, цитохромного фермента CYP2CP (48; 70). Из этого следует, что взаимодействие Ксефокама® с другими лекарствами происходит главным образом вследствие его вытеснения из протеин-связываемых участков и конкурентного ингибирования (и потенциальной индукции) печёночных ферментов. 48 Для оценки потенциальных различий в действии препарата Ксефокам® у особых групп пациентов было проведено несколько исследований. Было сделано заключение, что при назначении препарата этим категориям пациентов должны соблюдаться следующие меры предосторожности (33-36). Нарушение/группа пациентов Указания по применению препарата Ксефокам® Почечная недостаточность Ксефокам® с осторожностью следует применять у пациентов со слабой (сывороточный креатинин 150–300 μмоль/л) до умеренной (сывороточный креатинин 300–700 μмоль/л) почечной недостаточностью, ввиду зависимости от поддержания почечного кровотока почечных простагландинов. Лечение Ксефокамом® следует прервать, если при этом наблюдается ухудшение функции почек Полостные операции; сердечная недостаточность; лечение мочегонными средствами; сопутствующий приём Под наблюдением за функцией почек средств, подозреваемых/известных способностью вызывать поражение почек Нарушение свёртываемости крови Рекомендован тщательный клинический мониторинг и лабораторные исследования (например, активированное частичное тромбопластиновое время) Поражение печени (например, цирроз печени) Клинический мониторинг и лабораторные исследования должны проводиться регулярно у пациентов с печёночной недостаточностью, так как возможна аккумуляция Ксефокама® (рост AUC) после лечения в суточной дозе 12–16 мг. В остальном печёночная недостаточность не влияет на фармакокинетические параметры Ксефокама® по сравнению со здоровыми индивидуумами Продолжительное лечение (дольше 3 месяцев) Рекомендована регулярная лабораторная оценка гематологической (гемоглобин), почечной (креатинин) функции и печёночных ферментов Пожилые пациенты старше 65 лет Мониторинг функционального состояния печени и почек. С осторожностью применять у пожилых пациентов после оперативного лечения клиническая безопасность применения препарата Ксефокам® 5.3. Особые группы пациентов . 49 инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® 6.0. Инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® Ксефокам® таблетки Регистрационный номер: П №014845/01. Торговое название препарата: Ксефокам. Международное непатентованное название: лорноксикам. Лекарственная форма: таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Состав на 1 таблетку Активное вещество: лорноксикам – 4 мг или 8 мг. Вспомогательные вещества: магния стеарат, повидон (К25), натрия кроскармеллоза, целлюлоза, лактозы моногидрат. Оболочка: Макрогол (6000), титана диоксид, Е-171, тальк, гипромеллоза. Описание От белого до белого с желтоватым оттенком цвета продолговатые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, с надписью вдавлением «LO4» (дозировка 4 мг) и «LO8» (дозировка 8 мг). Фармакотерапевтическая группа Нестероидный противовосполительный препарат (НПВП). Код АТХ: М01АС05. Фармакологическое действие Оказывает выраженное обезболивающее и противовоспалительное действие. Лорнокси­кам обладает сложным механизмом действия, в основе которого лежит подавление синтеза простагландинов, обусловленное угнетением активности изоферментов циклооксигеназы. Кроме того, лорноксикам угнетает высвобождение свободных радикалов кислорода из активированных лейкоцитов. Анальгетический эффект лорноксикама не связан с наркотическим действием. Ксефокам не оказывает опиатоподобного действия на центральную нервную систему (ЦНС) и, в отличие от наркотических анальгетиков, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости. Фармакокинетика Лорноксикам быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) после приёма внутрь. При этом максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 1–2 ч. Приём пищи уменьшает максимальную концентрацию (Сmax) на 30% и повышает время достижения максимальной концентрации (Tmax) до 2,3 часа. Абсолютная биодоступность лорноксикама составляет 90–100%. Лорноксикам присутствует в плазме в основном в неизменном виде и в меньшей степени в форме гидроксилированного метаболита, который не обладает фармакологической активностью. Связывание лорноксикама с белками плазмы, преимущественно альбуминовой фракцией, составляет 99% и не зависит от его концентрации. Период полувыведения в среднем составляет 4 часа и не зависит от концентрации препарата. Лорноксикам полностью метаболизируется в печени. В метаболизме участвует изофермент CYP2C9. Примерно 1/3 метаболитов выводится из организма почками и 2/3 – с желчью. У лиц пожилого возраста, а также у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью не обнаружено значимых изменений фармакокинетики лорноксикама. Показания к применению • Кратковременное лечение болевого синдрома различного происхождения. • Симптоматическая терапия ревматических заболеваний (ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилит, суставной синдром при обострении подагры, ревматическое поражение мягких тканей). 50 С осторожностью Эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из ЖКТ (в анамнезе), умеренно выраженная почечная недостаточность, состояния после хирургических вмешательств, возраст старше 65 лет, ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, клиренс креатинина (КК) менее 60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анемнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное использование НПВП, алкоголизм, тяжёлые соматические заболевания, одновременный приём пероральных глюкокортикостероидов (ГКС) (в том числе преднизолона), антикоагулянтов (в том числе варфарина), антиагрегантов (в том числе клопидогреля), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в том числе циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина). инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® Противопоказания • Известная повышенная чувствительность/аллергия к лорноксикаму или к одному из компонентов препарата; • полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в том числе в анамнезе); • геморрагический диатез или нарушение свёртываемости крови, а также наличие перенесённых операций, сопряжённых с риском кровотечения или неполного гемостаза; • период после проведения аортокоронарного шунтирования; • эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка или 12-перстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение; • цереброваскулярное или иное кровотечение; • рецидивирующая язва желудка или повторные ЖКТ кровотечения; • ЖКТ-кровотечения, связанные с приёмом НПВП, в анамнезе; • воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения; • декомпенсированная сердечная недостаточность; • выраженная печёночная недостаточность или активное заболевание печени; • выраженная почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 300 мкмоль/л), прогрессирующие заболевания почек, подтверждённая гиперкалиемия, гиповолемия или обезвоживание; • беременность, период грудного вскармливания; • детский возраст до 18 лет из-за отсутствия клинических данных по применению Ксефокама у этой возрастной группы. Способ применения и дозы • Для приёма внутрь: при выраженном болевом синдроме рекомендуется доза 8–­­­­­­16 мг/сутки, поделённая на 2–3 приёма. Максимальная суточная доза составляет 16 мг. • При воспалительных и дегенеративных ревматических заболеваниях рекомендуемая начальная доза составляет 12 мг. Стандартная доза составляет 8–16 мг в сутки в зависимости от состояния пациента. • Длительность терапии зависит от характера и течения заболевания. • Таблетки Ксефокама принимают внутрь перед едой, запивая стаканом воды. • При заболеваниях ЖКТ, у больных с нарушениями функции почек или печени, у лиц пожилого возраста (старше 65 лет), после обширных операций – максимальная суточная доза составляет 12 мг, за 3 приёма. • Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом. Побочное действие Со стороны ЖКТ и печени: диспепсия, боль в животе, сухость во рту, стоматит, тошнота, рвота, изжога, диарея, эзофагит, гастрит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и кишечника, в том числе с перфорацией и кровотечением, запор, метеоризм, мелена, нарушение функции печени, повышение уровня печёночных трансаминаз. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения сна, депрессия, возбуждение, тремор, асептический менингит, парестезии. Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: отёчный синдром, экхимозы, кожная сыпь, зуд, крапивница, алопеция, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, ангионевротический отёк. 51 инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, снижение клубочковой фильтрации, интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, папиллярный некроз, нефротический синдром, периферические отёки, острая почечная недостаточность. Со стороны органов чувств: шум в ушах, нарушение зрения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия, повышение артериального давления (АД). Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: агранулоцитоз, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, увеличение времени кровотечения. Со стороны органов дыхания: фарингит, ринит, диспноэ, кашель, бронхоспазм. Прочее: анорексия, усиление потоотделения, изменение массы тела, артралгии, миалгии. Передозировка Симптомы: возможно усиление описанных выше побочных эффектов Ксефокама. Лечение: симптоматическое. Приём активированного угля сразу после приёма Ксефокама может способствовать снижению всасывания этого препарата. Для профилактики повреждения слизистой оболочки можно использовать противоязвенные препараты. Диализ неэффективен. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Одновременное применение препарата Ксефокам и: • циметидина – повышает концентрацию лорноксикама в плазме; взаимодействия с ранитидином и антацидными препаратами не выявлено; • антикоагулянтов или ингибиторов агрегации тромбоцитов – возможно увеличение времени кровотечения (повышенный риск кровотечения, необходим контроль международного нормализованного отношения (МНО); • бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – может уменьшать их гипотензивный эффект; • диуретиков – снижает мочегонный эффект и гипотензивное действие; • дигоксина – снижает почечный клиренс дигоксина; • хинолоновых антибиотиков – повышает риск развития судорожного синдрома; • других НПВП или глюкокортикоидов – увеличивает риск ЖКТ-кровотечений; • метотрексата – повышает концентрацию метотрексата в сыворотке; • селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина) повышает риск ЖКТ кровотечений; • солей лития – может вызывать увеличение пиковых концентраций лития в плазме и тем самым усиливать известные побочные эффекты лития; • циклоспорина – увеличивает нефротоксичность циклоспорина; • производных сульфонилмочевины – может усиливать гипогликемический эффект последних; • алкоголя, кортикотропина, препаратов калия – увеличивает риск побочных эффектов со стороны ЖКТ; • цефамандола, цефоперазона, цефотетана, вальпроевой кислоты – увеличивает риск кровотечения. Особые указания Риск ульцерогенного действия препарата позволяет снизить одновременное назначение ингибиторов протонной помпы и синтетических аналогов простагландинов. В случае возникновения кровотечения в ЖКТ приём препарата необходимо сразу же прекратить и принять соответствующие неотложные меры. Особенно внимательно необходимо наблюдать за состоянием тех больных с желудочно-кишечной патологией, которые впервые получают курс лечения препаратом Ксефокам. Как и другие оксикамы, Ксефокам угнетает агрегацию тромбоцитов и поэтому может увеличивать время кровотечения. При применении этого препарата необходимо внимательно наблюдать за состоянием больных, нуждающихся в абсолютно нормальном функционировании системы свёртывания крови (например, больных, которым предстоит хирургическое вмешательство), имеющих нарушения системы свёртывания крови или же получающих лекарственные средства, угнетающие свёртывание (включая гепарин в низких дозах), для того чтобы своевременно обнаружить признаки кровотечения. 52 Не следует применять препарат одновременно с другими НПВП. Препарат может изменять свойства тромбоцитов, однако не заменяет профилактического действия ацетилсалициловой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях. Больным с нарушениями функции почек, вызванными большой кровопотерей или тяжёлым обезвоживанием, Ксефокам, как ингибитор синтеза простагландинов, можно назначать только после устранения гиповолемии и связанной с ней опасности уменьшения перфузии почек. Как и другие НПВП, Ксефокам может вызвать повышение концентрации в крови мочевины и креатинина, а также задержку воды и натрия, периферические отёки, артериальную гипертензию и другие ранние признаки нефропатии. Длительное лечение таких больных препаратом Ксефокам может привести к следующим последствиям: гломерулонефрит, папиллярный некроз и нефротический синдром с переходом в острую почечную недостаточность. Больным с выраженным снижением функции почек препарат Ксефокам назначать нельзя (см. «Противопоказания»). У пожилых больных, а также у пациентов, страдающих артериальной гепертензией и/или ожирением, необходимо контролировать уровень артериального давления. Особенно важно проводить мониторинг функции почек у пожилых больных, а также у пациентов, одновременно получающих диуретики; одновременно получающих лекарства, которые могут вызывать повреждения почек. При длительном применении препарата Ксефокам необходимо периодически контролировать гематологические параметры, а также функцию почек и печени. Применение препарата может отрицательно влиять на женскую фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Пациентам, применяющим препарат, необходимо воздерживаться от видов действия, требующих повышенного внимания, быстрых психических и двигательных реакций, употребления алкоголя. Форма выпуска Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 4 мг и 8 мг. По 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ пленки. 1, 2, 3, 5 или 10 блистеров с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® При появлении признаков поражения печени (кожный зуд, пожелтение кожных покровов, тошнота, рвота, боли в животе, потемнение мочи, повышение уровня «печёночных» трансаминаз) следует прекратить приём препарата и обратиться к лечащему врачу. Срок годности 5 лет. Не использовать препарат по истечении срока годности. Условия хранения Список Б. При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек: По рецепту врача. Производитель: «Никомед Дания АпС», Дания. Представительство в России: ООО «Такеда Фармасьютикалс», 119048, Москва, ул. Усачёва, 2, стр.1, т.: (495) 933 55 11, ф.: (495) 502 16 25, www.xefocam.ru, www.takeda.com.ru. 53 инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® Ксефокам® Рапид Регистрационный номер: ЛС-000323. Международное непатентованное название (МНН): лорноксикам. Торговое название: Ксефокам Рапид. Химическое рациональное название: 6-хлор-4гидрокси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено[2,3-е]-1,2-тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой. Состав: Активное вещество: лорноксикам 8 мг. Вспомогательные вещества: • Ядро: кальция стеарат 1,60 мг, гидроксипропилцеллюлоза 16,00 мг, натрия гидрокорбонат 40,00 мг, однозамещённая гидроксипропилцеллюлоза 48,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 96,00 мг, кальция гидрофосфат 110,40 мг. • Облочка: пропиленгликоль около 1,1 мг, тальк около 3,6 мг, титана диоксид около 3,6 мг, гипромеллоза около 5,7 мг. Описание Белые до светло-жёлтого цвета круглые двояковыпуклые таблетки. Фармакотерапевтическая группа Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП). Код АТХ: М01АС05. Фармакологическое действие Оказывает выраженное обезболивающее и противовоспалительное действие. Лорноксикам обладает сложным механизмом действия, в основе которого лежит подавление синтеза простагландинов, обусловленное угнетением активности изоферментов циклооксигеназы 1 и 2 как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях. Кроме того, лорноксикам угнетает высвобождение свободных радикалов кислорода из активированных лейкоцитов. Анальгетический эффект лорноксикама не связан с наркотическим действием. Ксефокам не оказывает опиатоподобного действия на ЦНС и, в отличие от наркотических анальгетиков, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости. Фармакокинетика Лорноксикам быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 1–2 часа после приёма внутрь. Максимальная концентрация (Сmax) препарата Ксефокам Рапид выше, чем Сmax препарата Ксефокам таблетки и эквивалента Сmax для лекарственных форм лорноксикама, предназначенных для парантерального введения. Абсолютная биодоступность (рассчитанная по площади под фармакокинетической кривой AUC «концентрация-время») таблеток Ксефокам Рапид составляет 90–100% и эквивалентна биодоступности таблеток Ксефокам. Эффекта первого прохождения препарата через печень не наблюдается. Период полувыведения составляет 3–4 часа. В плазме лорноксикам обнаруживается в неизменном виде и в форме своего гидроксилированного метаболита. Гидроксилированный метаболит фармакологической активности не проявляет. Связь лорноксикама с белками плазмы составляет 99% и не зависит от его концентрации. Лорноксикам полностью метаболизируется с образованием фармакологически неактивного метаболита; около 2/3 выводится через печень и 1/3 через почки. Лорноксикам (подобно диклофенаку и другим оксикамам) подвергается метаболизму с участием цитохрома Р450 2С9. В результате генетического полифомизма существуют лица с замедленным и с интенсивным метаболизмом, что может выражаться в заметном увеличении уровней лорноксикама в плазме у лиц с замедленным метаболизмом. Лорноксикам не вызывает индукции печёночных ферментов. Не кумулирует после многократного приёма рекомендованных доз. 54 Показания к применению Кратковременное лечение болевого синдрома при травмах и после оперативных вмешательств; альгодисменоррея; люмбоишиалгия. Симптоматическая терапия ревматоидного артрита и остеоартроза. Противопоказания Препарат Ксефокам Рапид не следует назначать следующим группам пациентов: • лицам с аллергией к лорноксикаму или к одному из его компонентов; • лицам, страдающим повышенной чувствительностью к другим НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту; • пациентам с желудочно-кишечным кровотечениями, кровоизлияниями в головной мозг (в том числе с подозрением); • пациентам с активной пептической язвой или пациентам с рецидивами пептической язвы в анамнезе; • пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью; • пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки > 700 мкмоль/литр); • пациентам с выраженной тромбоцитопенией; • больным с тяжёлой сердечной недостаточностью и гиповолемией; • в период беременности или кормления грудью; • пациентам в возрасте до 18 лет (из-за недостаточного клинического опыта). С осторожностью При следующих нарушениях препарат Ксефокам Рапид следует назначать только после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии и возможного риска: • желудочно-кишечные язвы и кровотечения в анамнезе – рекомендуется проведение клинического наблюдения через регулярные периоды времени; если у пациента в период приёма препарата Ксефокам Рапид развилась пептическая язва и/или желудочно-кишечное кровотечение, то необходимо отменить приём препарата и провести соответствующие терапевтические мероприятия; • почечная недостаточность – пациенты с неявно выраженной почечной недостаточностью (креатинин сыворотки 150–300 мкмоль/литр) должны проходить обследование ежеквартально, пациенты с умеренной почечной недостаточностью (креатинин сыворотки 300–700 мкмоль/литр) должны обследоваться с интервалом 1–2 месяца; в случае ухудшения функции почек лечение препаратом Ксефокам Рапид следует прекратить; • пациенты с нарушениями свёртываемости крови – рекомендуется проведение тщательного клинического наблюдения и оценки лабораторных показателей (например, протромбинового индекса); • заболевания печени (например, цирроз печени) – рекомендуется проведение клинического наблюдения и оценки лабораторных показателей через регулярные периоды времени (например, активности печёночных ферментов); • длительное лечение (свыше месяца) – рекомендуется регулярно проводить оценку состояния крови (гемоглобин), функции почек (креатинин) и печёночных ферментов; • пациенты преклонного возраста (65 лет и старше, так как возможно снижение клиренса препарата), а также пациенты с массой тела менее 50 кг и после хирургического вмешательства – рекомендуется наблюдение за функциями почек и печени. инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® Одновременный приём лорноксикама с пищей снижает Сmax на 30%. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) увеличивается с 1,5 до 2,3 часов. Всасываемость лорноксикама (рассчитанная по AUC) может снижаться до 20%. Одновременный приём с антацидами не оказывает эффекта на фармакокинетику лорноксикама. У лиц старческого возраста клиренс снижен на 30–40%. У пациентов с нарушениями функции печени или почек не наблюдается значимых изменений кинетики лорноксикама. Важно контролировать функцию почек у следующих пациентов: • перенёсших обширное хирургическое вмешательство; • с нарушениями почечной функции, например, в результате значительной потери крови или сильно выраженного обезвоживания организма; • с сердечной недостаточностью; • получающих одновременное лечение диуретиками, а также получающих одновременное лечение лекарственными средствами, в отношении которых имеются подозрения или известно, что они могут вызывать повреждение почек. 55 инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® Следует иметь в виду, что препарат увеличивает риск спинномозговой/эпидуральной гематомы при проведении спинномозговой или эпидуральной анастезии. Способ применения и дозы • Ксефокам Рапид таблетки, покрытые плёночной оболочкой, предназначены для приёма внутрь и их следует принимать, запивая достаточным количеством жидкости. • Специального подбора дозы для престарелых пациентов не требуется при отсутствии недостаточности функции почек или печени, в случае которых суточную дозу следует уменьшить. • Для всех пациентов соответствующий режим дозирования должен основываться на индивидуальном ответе на лечение. • Для приёма лорноксикам следует назначать в дозах 8 мг, и суточная доза не должна превышать 16 мг. Побочные эффекты Около 16% пациентов (в случае длительного лечения 20–25% пациентов) могут испытывать нежелательные реакции, связанные с желудочно-кишечным трактом, у 5% пациентов могут наблюдаться реакции, связанные с общими расстройствами и/или с нарушениями центральной нервной системы и у 2% – кожные реакции. При приёме Ксефокама Рапид могут возникать следующие нежелательные эффекты: • Желудочно-кишечный тракт: часто (>1% и <10%) боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; редко (<1%) запоры, дисфагия, сухость во рту, метеоризм, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, пептические язвы и/или желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, геморроидальное кровотечение, повышение активности печёночных трансаминаз и щелочной фосфатазы. • Кожные покровы: редко высыпания на коже, буллёзные высыпания, экзема, полиморфная эритема, эритродермия (эксфолиативный дерматит), алопеция, фотосенсибилизация, пурпура. • Система кроветворения: изменения формулы крови, патологические изменения крови, лейкопения; редко тромбоцитопения, увеличение времени кровотечения, анемия, снижение количества эритроцитов, гемоглобина и лейкоцитов. • Сердечно-сосудистая система: редко отёк, повышение или снижение артериального давления, сердцибиение, тахикардия. • Центральная нервная система: часто: головокружение, головная боль; нечасто бессонница, недомогание, слабость, приливы; редко сонливость, парестезия, тремор, нарушение вкуса, возбуждение, депрессия. • Дыхательная система: редко одышка, бронхоспазм, кашель, риниты. • Мочевыводящая система: редко увеличение уровней азота мочевины и креатинина в крови, нарушение мочеиспускания, интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, тубулярный некроз, некроз почек или нефротический синдром. • Костно-мышечная система: редко миалгия, судороги мышц голеней. • Органы чувств: редко конъюнктивиты, нарушения зрения, звон в ушах. • Аллергические реакции: редко бронхоспазм, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), аллергическая пурпура, системные анафилактические реакции (включая шок). • Прочие: редко ухудшение аппетита, изменение веса тела. Передозировка В случае передозировки препаратом Ксефокам Рапид могут наблюдаться следующие симптомы: тошнота и рвота, церебральные симптомы (головокружение, атаксия, переходящая в кому и судороги). Возможны изменения функции печени и почек и нарушения свёртываемости крови. При реальной или предполагаемой передозировке следует прекратить приём лекарства. Благодаря короткому периоду полувыведения лорноксикам быстро выводится из организма. Лорноксикам диализу не подвергается. До настоящего времени специфического антидота не известно. Необходимо предусмотреть проведение обычных неотложных мероприятий, включая промывание желудка. Исходя из общих принципов, применение активированного угля только при условии его приема сразу же после приёма препарата Ксефокам Рапид может привести к уменьшению всасываемости препарата. 56 Особые указания Пациентам, применяющим препарат, необходимо воздерживаться от видов действия, требующих повышенного внимания, быстрых психических и двигательных реакций, употребления алкоголя. Одновременное назначение Н2-блокаторов, омепразола, синтетических аналогов простагландинов позволяет снизить риск ульцерогенного действия лорноксикама. При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 часов до исследования. Беременность и кормление грудью Безопасность препарата Ксефокам Рапид в период беременности и кормления грудью не установлена и данное лекарственное средство не следует назначать при этих состояниях. В настоящее время клинических данных о выведении лорноксикама с грудным молоком не имеется. Однако данные доклинического изучения свидетельствуют о том, что лорноксикам обнаруживался в молоке у животных (у крыс уровни лорноксикама составляли около 30% от уровней в крови материнского организма). Форма выпуска Таблетки, покрытые оболочкой, 8 мг. По 6 или 10 таблеток в блистере. 1 или 2 блистера по 6 таблеток или 1, 2, 3, 5, 10 или 25 блистеров по 10 таблеток с инструкцией по применению помещают в картонную коробку. инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Одновременный приём препарата Ксефокам Рапид и • антикоагулянтов и ингибиторов агрегации тромбоцитов – может увеличивать время кровотечения (повышенный риск кровотечения); • производных сульфонилмочевины – может усиливать гипогликемический эффект; • других нестероидных противовоспалительных препаратов – увеличивает риск нежелательных реакций; • диуретиков – снижает эффективность петлевых диуретиков; • ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента – может уменьшать действие ингибитора ангиотензин-превращающего фермента; • препаратов лития – может вызывать увеличение максимальной концентрации лития, а следовательно, возможно усиление нежелательных эффектов, вызываемых литием; • метотрексата и циклоспорина – увеличивает концентрации метотрексата и циклоспорина в сыворотке; • циметидина – повышение концентрации лорноксикама в плазме (взаимодействия между препаратом Ксефокам Рапид и ранитидином или препаратом Ксефокам Рапид и антацидами не обнаружено); • дигоксина – снижает почечный клиренс дигоксина; • индукторы (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) уменьшают концентрацию активного препарата в плазме, ингибиторы микросомального окисления могут усиливать выраженность побочных эффектов. Условия хранения При температуре 18–30°С в недоступном для детей месте. Срок годности: 2 года. Не использовать после истечения срока годности. Отпуск из аптек: по рецепту. Производитель: «Никомед Дания АпС», Дания. Представительство в России: ООО «Такеда Фармасьютикалс», 119048, Москва, ул. Усачёва, 2, стр.1, т.: (495) 933 55 11, ф.: (495) 502 16 25, www.xefocam.ru, www.takeda.com.ru. 57 инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® Ксефокам лиофилизат для приготовления раствора Регистрационный номер: П №11189. Международное непатентованное название (МНН): лорноксикам. Химическое рациональное название: 6-хлор-4-гидрокси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено(2,3-у)-1,2-тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид. Лекарственная форма Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Состав Лиофилизат (1 флакон) содержит: • активный компонент: лорноксикам 8,00 мг; • вспомогательные вещества: маннитол 100,00 мг; трометамол 12,00 мг; эдетат динатрия 0,20 мг. Растворитель (1 ампула 2 мл) содержит: • воду для инъекций 2,00 мл. Описание: плотная масса жёлтого цвета. Фармакотерапевтическая группа Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП). Код АТХ: М01АС05 Фармакологическое действие Оказывает выраженное анальгезирующее и противовоспалительное действие. Лорноксикам обладает сложным механизмом действия, в основе которого лежит подавление синтеза простагландинов, обусловленное угнетением активности изофермерментов циклооксигеназы 1 и 2 как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях. Кроме того, лорноксикам угнетает высвобождение свободных радикалов кислорода из активированных лейкоцитов. Анальгезирующий эффект лорноксикама не связан с опиатоподобным влиянием на ЦНС и, в отличие от наркотических анальгетиков, лорноксикам не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости. Лорноксикам не влияет на жизненые показатели: температуру тела, частоту дыхания, частоту сердечных сокращений, кровяное давление, показатели ЭКГ, спирометрию. Фармакокинетика Максимальная концентрация лорноксикама в плазме при внутримышечном введении достигается примерно через 0,4 часа. Абсолютная биодоступность (рассчитанная на основании величины показателя «площадь под кривой концентрация–время») после внутри­ мышечного введения составляет 97%. Период полувыведения в среднем составляет 3–4 часа. Лорноксикам присутствует в плазме в неизменном виде, а также в форме гидроксилированного метаболита, который не обладает фармакологической активностью. Степень связывания с белками плазмы составляет 99% и не зависит от концентрации. Лорноксикам полностью метаболизируется, примерно 1/3 метаболитов экскретируется с мочой и 2/3 – с калом. У пожилых и у больных с нарушениями функции печени и почек не обнаружено значимых изменений фармакокинетики лорноксикама. Показания к применению Кратковременная терапия острых болей от легких до умеренно сильных. Противопоказания • известная повышенная чувствительность/аллергия к лорноксикаму или одному из компонентов препарата; • полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВС (в т.ч. в анамнезе); • тромбоцитопения; 58 С осторожностью • Эрозивно-язвенные поражения и кровотечения в ЖКТ (в анамнезе), умеренно выраженная почечная недостаточность, состояния после хирургических вмешательств, возраст старше 65 лет, гипертония, ИБС, хроническая сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, Cl креатинина <60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное использование НПВС, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолон), антикоагулянтов (в т.ч. варфарин), антиагрегантов (в т.ч. клопидогрел), селективных ингибиторов обратного захвата серотнина - СИОЗС (в т.ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), мочегонных средств, препаратов с известным или предположительным нефротоксичным действием. • Одновременное лечение НПВС и такролимусом может увеличивать риск возникновения нефротоксичности. • Одновременное применение НПВС и гепарина в сочетании со спинальной или эпидуральной анестезией, увеличивает риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом. Способ применения и дозы • Перентерально. Раствор для инъекций готовят непосредственно перед использованием путём растворения содержимого одного флакона (8 мг порошка Ксефокам) водой для инъекций (2 мл). • После приготовления раствора иглу заменяют. Внутримышечные инъекции делают длинной иглой. • Приготовленный таким образом раствор вводят внутривенно или внутримышечно при послеоперационных болях и внутримышечно при остром приступе люмбаго/ишиалгии. • Длительность внутривенного введения раствора должна составлять не менее 15 секунд, внутримышечного – не менее 5 секунд. • Начальная доза может составлять 8 или 16 мг. При недостаточном анальгезирующем эффекте дозы в 8 мг можно дополнительно ввести такую же дозу. • Поддерживающая терапия: по 8 мг 2 раза в сутки. • Максимальная суточная доза не должна быть более 16 мг. инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® • геморрагический диатез или нарушения свертываемости крови, а также постоперационный период, сопряженный с риском кровотечения или неполного гемостаза; • период после проведения аортокоронарного шунтирования; • эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение, цереброваскулярное или иное кровотечение; • рецидивирующая язва желудка или повторные кровотечения в ЖКТ; • данные о предшествующих кровотечениях в ЖКТ, связанных с приемом НПВС; • воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения; • декомпенсированная сердечная недостаточность; • печеночная недостаточность или активное заболевание печени; • выраженная почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 300 мкмоль/л), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия, гиповолемия или обезвоживание; • беременность, период грудного вскармливания; • детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных по применению препарата у этой возрастной группы). Побочные эффекты Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции на НПВС бывают со стороны ЖКТ. Возможно появление отеков, гипертонии и сердечной недостаточности при лечении НПВС. Применение данной группы препаратов возможно связано с небольшим повышением риска появления артериальных тромботических явлений. При применении препарата Ксефокам® могут возникать следующие нежелательные эффекты: 59 инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® • Инфекции и паразитарные заболевания: редко — фарингит. • Со стороны крови и лимфатической системы: редко — анемия, тромбоцитопения, лейкопения, увеличение времени кровотечения; очень редко — геморрагическая сыпь. • Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность. • Со стороны обмена веществ и питания: иногда — анорексия, изменение массы тела. • Психические расстройства: иногда — бессонница, депрессия; редко — спутанное сознание, нервозность, возбуждение. • Со стороны нервной системы: часто — легкие и приходящие головные боли, головокружение; редко — сонливость, парестезия, нарушение вкуса, искажение вкусового восприятия, тремор, мигрень. • Со стороны органа зрения: иногда — конъюктивит; редко — расстройство зрения. • Со стороны органа слуха и лабиринта: иногда — головокружение, шум в ушах. • Со стороны сердца: иногда — учащенное сердцебиение, тахикардия, отеки, сердечная недостаточность. • Со стороны сосудов: иногда — приливы, отеки; редко — гипертония, кровотечения, гематомы. • Со стороны дыхательных путей, грудной полости, средостения: иногда — ринит; редко — одышка, кашель, бронхоспазм. • Со стороны ЖКТ: часто (≥1%, <10%) — боль в животе, диарея, тошнота, рвота, диспепсия; иногда (≥1/1000, <1/100) — запор, метеоризм, отрыжка, сухость во рту, гастрит, язва желудка, боли в эпигастральной области, язва двенадцатиперстной кишки, изъязвление в полости рта; редко (<1%) — дисфагия, эзофагит, стоматит, дегтеобразный стул, кровавая рвота, рефлюкс, афтозный стоматит, глоссит, пептическая язва с прободением. • Со стороны печени и желчного пузыря: иногда — увеличение показателей функции печени; редко — нарушение функций печени; очень редко — гепатоцеллюлярные нарушения. • Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки: иногда — кожная сыпь, кожный зуд, гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, алопеция; редко — дерматит, геморрагическая сыпь; очень редко (<1/10000) — отеки и буллезные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. • Со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костей: иногда — арталгия; редко — боли в костях, мышечные спазмы, миалгия. • Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — никтурия, нарушение мочеиспускания, увеличение показателей азота мочевины крови и креатина. • Местные реакции: гиперемия, болезненность в месте введения. • Общее состояние и жалобы, связанные с введением лекарства: иногда — недомогание, отек лица; редко — астения. Передозировка В настоящее время нет данных о передозировке Ксефокама, которые позволяли бы установить её последствия или предположить специфические меры их устранения. Тем не менее можно предположить, что в случае передозировки Ксефокама побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы и признаки почечной недостаточности будут более тяжёлыми. Серьёзными симптомами являются атаксия, судороги, поражения функции печени и почек, возможно нарушение коагуляции. Лечение: при подозрении на передозировку введение Ксефокама необходимо прекратить. Благодаря тому, что период полувыведения лорноксикама составляет около 4 часов, он быстро экскретируется из организма. Это вещество невозможно удалить из организма с помощью диализа. В настоящее время специфического антидота не существует. Следует применять обычные неотложные меры и проводить симптоматическое лечение. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Взаимодействие с ранитидином и антацидными препаратами не выявлено. Одновременное применение препарата Ксефокам® и: • циметидина — повышает концентрацию лорноксикама в плазме; • антикоагулянтов или ингибиторов агрегации тромбоцитов — возможно увеличение времени кровотечения (повышенный риск кровотечения, необходим контроль MHO); • фенпрокумона — уменьшение эффекта от лечения этим ЛС; • гепарина в сочетании со спинальной/эпидуральной анестезией — увеличивается риск возникновения спинальных или эпидуральных гематом; • адреноблокаторов и ингибиторов АПФ — может уменьшать их гипотензивный эффект; 60 • • • • • • диуретиков — снижает мочегонный эффект и гипотензивное действие; дигоксина — снижает почечный клиренс дигоксина; хинолоновых антибиотиков — повышается риск развития судорожного синдрома; других НПВС или ГК — увеличивается риск кровотечений в ЖКТ; метотрексата — повышается концентрация метотрексата в сыворотке; СИОЗС (например циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) — повышается риск кровотечений в ЖКТ; солями лития — может вызывать увеличение пиковых концентраций лития в плазме и тем самым усилить его известные побочные эффекты; циклоспорином — увеличивается нефротоксичность циклоспорина; производными сульфонилмочевины — может усиливаться гипогликемический эффект последних; алкоголем, кортикотропином, препаратами калия — увеличивается риск побочных эффектов со стороны ЖКТ; цефамандолом, цефоперазоном, цефотетаном, вальпроевой кислотой — увеличивается риск кровотечения; такролимусом — повышается риск нефротоксичности. Особые указания • Риск ульцерогенного действия препарата позволяет снизить одновременное назначение ингибиторов протонной помпы и синтетических аналогов ПГ. В случае возникновения кровотечения в ЖКТ прием препарата необходимо сразу же прекратить и принять соответствующие неотложные меры. Особенно внимательно необходимо наблюдать за состоянием тех больных с желудочно-кишечной патологией, которые впервые получают курс лечения препаратом Ксефокам®. • Как и другие оксикамы, препарат Ксефокам® угнетает агрегацию тромбоцитов и поэтому может увеличивать время кровотечения. При применении этого препарата необходимо внимательно наблюдать за состоянием больных, нуждающихся в абсолютно нормальном функционировании системы свертывания крови (например больные, которым предстоит хирургическое вмешательство), имеющих нарушения системы свертывания крови или же получающих ЛС, угнетающие свертывание (включая гепарин в низких дозах), для того чтобы своевременно обнаружить признаки кровотечения. • При появлении признаков поражения печени (кожный зуд, пожелтение кожных покровов, тошнота, рвота, боли в животе, потемнение мочи, повышение уровня печеночных трансаминаз) следует прекратить прием препарата и обратиться к лечащему врачу. • Не следует применять препарат одновременно с другими НПВС. • Препарат может изменять свойства тромбоцитов, однако не заменяет профилактического действия ацетилсалициловой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях. • Больным с нарушениями функции почек, вызванными большой кровопотерей или тяжелым обезвоживанием, Ксефокам®, как ингибитор синтеза ПГ, можно назначать только после устранения гиповолемии и связанной с ней опасности уменьшения перфузии почек. Как и другие НПВС, Ксефокам® может вызывать повышение концентрации в крови мочевины и креатинина, а также задержку воды и натрия, периферические отеки, артериальную гипертензию и другие ранние признаки нефропатии. Длительное лечение таких больных препаратом Ксефокам® может привести к следующим последствиям: гломерулонефрит, папиллярный некроз и нефротический синдром с переходом в острую почечную недостаточность. Больным с выраженным снижением функции почек препарат Ксефокам® назначать нельзя (см. «Противопоказания»). У пожилых больных, а также у пациентов, страдающих артериальной гипертензией и/или ожирением, необходимо контролировать уровень АД. Особенно важно проводить мониторинг функции почек у пожилых больных, а также у пациентов, одновременно получающих диуретики и/или ЛС, которые могут вызывать повреждение почек. • При длительном применении препарата Ксефокам® необходимо периодически контролировать гематологические параметры, а также функцию почек и печени. • Применение препарата может отрицательно влиять на женскую фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. • Пациентам, применяющим препарат, необходимо воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрых психических и двигательный реакций, а также употребления алкоголя. инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® • • • • • • 61 инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам® 62 Форма выпуска • Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения: во флаконах темного стекла (тип I, Европейская Фармакопея), укупоренных резиновыми пробками и закрытыми пластмассовыми крышками, обеспечивающими контроль первого вскрытия, по 8 мг активного вещества; в ампулах из бесцветного стекла с точкой разлома и двумя кольцами светло-серого и голубого цвета в верхней части ампулы, по 2 мл растворителя. • Упаковка с растворителем: в пластиковых поддонах 1 фл. с лиофилизатом и 1 амп. с растворителем; в пачке картонной 1 поддон. • Упаковка без растворителя: в пачке картонной 5 или 10 фл. с лиофилизатом Условия хранения В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте Срок годности Лиофилизат – 5 лет. Растворитель – 5 лет. Приготовленный раствор необходимо использовать в течение 24 часов! Не использовать после истечения срока годности. Условия отпуска из аптек По рецепту. Производитель: «Никомед Дания АпС», Дания. Представительство в России: ООО «Такеда Фармасьютикалс», 119048, Москва, ул. Усачёва, 2, стр.1, т.: (495) 933 55 11, ф.: (495) 502 16 25, www.xefocam.ru, www.takeda.com.ru. 1) Steinmeyer J. Pharmacological basis for the therapy of pain and inflammation with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Res 2000; 2 (5): 379–85. (15) Rose P, Steinhauser C. Comparison of Lornoxicam and Rofecoxib in Patients with Activated Osteoarthritis (COLOR Study). Clin Drug Investig 2004; 24 (4): 227–36. (2) Berg J, Fellier H, Christoph T, Grarup J, Stimmeder D. The analgesic NSAID lornoxicam inhibits cyclooxygenase (COX)-1/-2, inducible nitric oxide synthase (iNOS), and the formation of interleukin (IL)-6 in vitro. Inflamm Res 1999; 48 (7): 369–79. (16) Pleiner J, Nell G, Branebjerg PE, Simin Geertsen M, Ilias W. Safety of lornoxicam: an interim meta-analysis of comparative clinical trials. Eur J Pain 2009; 13 (Suppl 1): 191. (3) Radhofer-Welte S, Dittrich P, Simin M, Branebjerg PE. Comparative bioavailability of lornoxicam as single doses of quick-release tablet, standard tablet and intramuscular injection: a randomized, open-label, crossover phase I study in healthy volunteers. Clin Drug Investig 2008; 28 (6): 345–51. (4) Ankier SI, Brimelow AE, Crome P, Johnston A, Warrington SJ, Turner P, с соавт. Chlortenoxicam pharmacokinetics in young and elderly human volunteers. Postgrad Med J 1988; 64 (756): 752–4. (5) Norholt SE, Sindet-Pedersen S, Bugge C, Branebjerg PE, Ersboll BK, Bastian HL. A randomized doubleblind placebo-controlled, dose-response study of the analgesic effect of lornoxicam after surgical removal of mandibular third molars. J Clin Pharmacol 1995; 35 (6): 606–14. (6) Norholt SE, Sindet-Pedersen S, Larsen U, Bang U, Ingerslev J, Nielsen O et al. Pain control after dental surgery: a double-blind randomised trial of lornoxicam versus morphine. Pain 1996; 67 (2–3): 335–43. (7) Moller PL, Norholt SE. Analgesic efficacy of quickrelease versus standard lornoxicam for pain after third molar surgery: a randomized double-blind placebocontrolled single-dose trial. Clin Drug Investig 2008; 28 (12): 757–66. (8) Ilias W, Jansen M. Pain control after hysterectomy: an observer-blind, randomised trial of lornoxicam versus tramadol. Br J Clin Pract 1996; 50 (4): 197–202. (9) Kocaayan E, Ozkardesler S, Ozzeybek D, Bayindir S, Akan M. Comparison of effects of preoperatively administered lornoxicam and tenoxicam on morphine consumption after laparoscopic cholecystectomy. Eur J Anaesthesiol 2007; 24 (8): 714–9. (10) Staunstrup H, Ovesen J, Larsen UT, Elbaek K, Larsen U, Kroner K. Efficacy and tolerability of lornoxicam versus tramadol in postoperative pain. J Clin Pharmacol 1999; 39 (8): 834–41. литература 7.0. литература (17) Kidd BL, Langford RM, Wodehouse T. Arthritis and pain. Current approaches in the treatment of arthritic pain. Arthritis Res Ther 2007; 9 (3): 214. (18) Flower RJ, Perretti M. Controlling inflammation: a fat chance? J Exp Med 2005; 201 (5): 671–4. (19) Merck Manual Online edition: Neurologic Disorders, 2007. Accessed December 2008. (20) Sachs CJ. Oral analgesics for acute nonspecific pain. Am Fam Physician 2005; 71 (5): 913–8. (21) Annual report of the European Medicines Agency, 2005. Report No: EMEA/MB/63019/2006. (22) Svensson I, Sjostrom B, Haljamae H. Influence of expectations and actual pain experiences on satisfaction with postoperative pain management. Eur J Pain 2001; 5 (2): 125–33. (23) Ricci JA, Stewart WF, Chee E, Leotta C, Foley K, Hochberg MC. Pain Exacerbation as a Major Source of Lost Productive Time in US Workers With Arthritis. Arthritis Rheum 2005; 53 (5): 673–81. (24) Note of Guidance for the Clinical Evaluation of Medicinal Products for Treatment of Nociceptive Pain. EMEA, 2002 Nov 21. Report No: CPMP/EWP/612/00. (25) Orfanos SE, Mavrommati I, Korovesi I, Roussos C. Pulmonary endothelium in acute lung injury: from basic science to the critically ill. Intensive Care Med 2004; 30 (9): 1702–14 (26) Crew TE, Elder DJ, Paraskeva C. A cyclooxygenase-2 (COX-2) selective non-steroidal anti-inflammatory drug enhances the growth inhibitory effect of butyrate in colorectal carcinoma cells expressing COX-2 protein: regulation of COX-2 by butyrate. Carcinogenesis 2000; 21 (1): 69–77. (27) Power I. Recent advances in postoperative pain therapy. Br J Anaesth 2005; 95 (1): 43–51. (11) Yakhno N, Guekht A, Skoromets A, Spirin N, Strachunskaya E, Ternaпротивky A et al. Analgesic efficacy and safety of lornoxicam quick-release formulation compared with diclofenac potassium: randomised double-blind trial in acute low back pain. Clin Drug Invest, 2006; 26 (5): 267–77. (28) White PF. The role of non-opioid analgesic techniques in the management of pain after ambulatory surgery. Anesth Analg 2002; 94 (3): 577–85. (12) Caruso I, Montrone F, Boari L, Davoli C, Beyene NB, Caporali R et al. Lornoxicam versus diclofenac in rheumatoid arthritis: a double-blind, multicenter study. Adv Ther 1994; 11 (3): 132–8. (30) Becker DE, Phero JC. Drug therapy in dental practice: nonopioid and opioid analgesics. Anesth Prog 2005; 52 (4): 140–9. (29) Bodnar RJ, Hadjimarkou MM. Endogenous opiates and behavior: 2002. Peptides 2003; 24 (8): 1241–302. (13) Bernstein RM, Frenzel W. A comparative study of 2 dosage regimens of Lornoxicam and a standard dosage of naproxen in patients with rheumatoid arthritis. Eur J Clin Res 1995; 7: 259–73. (31) Pruss TP, Stroissnig H, Radhofer-Welte S, Wendtlandt W, Mehdi N, Takacs F et al. Overview of the pharmacological properties, pharmacokinetics and animal safety assessment of lornoxicam. Postgrad Med J 1990; 66 (Suppl 4): 18–21. (14) Berry H, Bird HA, Black C, Blake DR, Freeman AM, Golding DN et al. A double-blind, multicentre, placebo controlled trial of lornoxicam in patients with osteoarthritis of the hip and knee. Ann Rheum Dis 1992; 51 (2): 238–42. (32) Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006; 332 (7553): 1302–8. 63 литература (33) Инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам (таблетки) (34) Инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам (таблетки) (35) Инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам Рапид (36) Инструкция по медицинскому применению препарата Ксефокам (лиофилизат для приготовления раствора) (37) Skjodt NM, Davies NM. Clinical pharmacokinetics of lornoxicam. A short half-life oxicam. Clin Pharmacokinet 1998; 34 (6): 421–8 (51) Ravic M, Salas-Herrera I, Johnston A, Turner P, Foley K, Rosenow D. Influence of lornoxicam, a new non-steroidal antiinflammatory drug on lithium pharmacokinetics. Hum Psychopharmacol 1993; 8: 289– 92. (52) McCormack K. The spinal actions of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the dissociation between theiranti-inflammatory and analgesic effects. Drugs 1994; 47 (Suppl 5): 28–45. (38) Hitzenberger G, Radhofer-Welte S, Takacs F, Rosenow D. Pharmacokinetics of lornoxicam in man. Postgrad Med J 1990; 66 (Suppl 4): 22–27. (53) Buritova J, Besson JM. Spinal c-Fos protein expression and inflammatory nociceptive process: Pharmacological studies with non-steroidal antiinflammatory drugs and their association in the awake rat. J Musculoskel Pain 1999; 7 (1–2): 71–92. (39) Mayerhofer S, Welte S, Magonetschnigg D, Ferber HP. The effect of food on pharmacokinetic parameters of the new NSAID lornoxicam in healthy volunteers. 3rd Interscience World Conference on Inflammation, Antirheumatics, Analgesic, Immunodulators Monte Carlo, 223. 1989. (54) Rosenow DE, Albrechtsen M, Stolke D. A comparison of patient-controlled analgesia with lornoxicam versusmorphine in patients undergoing lumbar disk surgery. Anesth Analg 1998; 86 (5): 1045–50. (40) Galbraith WG, Scafidi AF, Noker P, McGarrity T. Lornoxicam pharmacokinetics in man. Pharmacologist 1990; 32 (3): 169. (41) Albengres E, Urien S, Barre J, Nguyen P, Bree F, Jolliet P et al. Clinical pharmacology of oxicams: new insights into the mechanisms of their dose-dependent toxicity. Int J Tissue React 1993; 15 (3): 125–34. (42) Olkkola KT, Brunetto AV, Mattila MJ. Pharmacokinetics of oxicam nonsteroidal antiinflammatory agents. Clin Pharmacokinet 1994; 26 (2): 107–20 (43) Balfour JA, Fitton A, Barradell LB. Lornoxicam. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of painful and inflammatory conditions. Drugs 1996; 51 (4): 639–57. (44) Turner P, Johnston A. Clinical pharmacokinetic studies with lornoxicam. Postgrad Med J 1990; 66 (Suppl 4): S28–S29. (45) Kohl C, Steinkellner M. Prediction of pharmacokinetic drug/drug interactions from In vitro data: interactions of the nonsteroidal anti-inflammatory drug lornoxicam with oral anticoagulants. Drug Metab Dispos 2000; 28 (2): 161–8. (46) Miners JO, Birkett DJ. Cytochrome P4502C9: an enzyme of major importance in human drug metabolism. Br J Clin Pharmacol 1998; 45 (6): 525–38. (47) Anthony M, Berg MJ. Biologic and molecular mechanisms for sex differences in pharmacokinetics, pharmacodynamics, and pharmacogenetics: Part I. J Womens Health Gend Based Med 2002; 11 (7): 601–15. 64 (50) Ravic M, Salas-Herrera I, Johnston A, Turner P, Foley K, Rosenow DE. A pharmacokinetic interaction between cimetidine or ranitidine and lornoxicam. Postgrad Med J 1993; 69 (817): 865–6. (55) Rainer F, Klein G, Mayrhofer F, Singer F, Uray H, Kursten FW. A prospective, multicentre, open-label, uncontrolled Phase II study of the local tolerability, safety and efficacy of intramuscular chlortenoxicam in patients with acute low back pain. Eur J Clin Res 1996; 8: 1–13. (56) Herrmann WA, Geertsen MS. Efficacy and safety of lornoxicam compared with плацебо and diclofenac in acute sciatica/lumbo-sciatica: an analysis from a randomised, double-blind, multicentre, parallel-group study. Int J Clin Pract 2009; 63 (11): 1613–21. (57) Huang N, Cunningham F, Laurito CE, Chen C. Can we do better with postoperative pain management? Am J Surg 2001; 182 (5): 440–8. (58) McHugh GA, Thoms GM. The management of pain following day-case surgery. Anaesthesia 2002; 57 (3): 270–5. (59) Forbes A. Oral Surgery. In: Max MB, Portenoy RK, Laska EM, editors. The design of analgesic clinical trials. New York: Raven Press; 1991. p 347–74. (60) Desjardins PJ, Norris L, Doku HC, Papageorge M, Chase J. Analgesic efficacy of lornoxicam in dental impaction pain. Clin Pharmacol Ther 1992; 51 (2): 123. (61) Manek NJ, MacGregor AJ. Epidemiology of back disorders: prevalence, risk factors, and prognosis. Curr Opin Rheumatol 2005; 17 (2): 134–40. (62) Van TM, Koes B, Bombardier C. Low back pain. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002; 16 (5): 761–75. (63) Speed C. Low back pain. BMJ 2004; 328 (7448): 1119–21. (48) Zhang Y, Zhong D, Si D, Guo Y, Chen X, Zhou H. Lornoxicam pharmacokinetics in relation to cytochrome P450 2C9 genotype. Br J Clin Pharmacol 2005; 59 (1): 14–7. (64) Kovacs FM, Abraira V, Zamora J, Teresa Gil del RM, Llobera J, Fernandez C et al. Correlation between pain, disability, and quality of life in patients with common low back pain. Spine 2004; 29 (2): 206–10. (49) Warrington SJ, Lewis Y, Dawnay A, Johnston A, Kovacs IB, Lamb E et al. Renal and gastrointestinal tolerability of lornoxicam, and effects on haemostasis and hepatic microsomal oxidation. Postgrad Med J 1990; 66 (Suppl 4): S35–S40. (65) Roelofs PDDM, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJ, van Tulder MW. Cochrane Database of Systematic Reviews: Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain (Review). Issue 1 DOI: 10.1002/14651858. CD000396. pub. 2009. (67) Barron MC, Rubin BR. Managing osteoarthritic knee pain. J Am Osteopath Assoc 2007; 107 (10 Suppl 6): ES21–ES27. (68) Neugebauer V, Han JS, Adwanikar H, Fu Y, Ji G. Techniques for assessing knee joint pain in arthritis. Mol Pain 2007; 3: 8. литература (66) Woolf AD, Pfleger B. Burden of major musculoskeletal conditions. Bull World Health Organ 2003; 81 (9): 646–56 (69) Kidd B, Frenzel W. A multicenter randomized double blind study comparing lornoxicam with diclofenac in osteoarthritis. J Rheumatol 1996; 23 (9): 1605–11. (70) Bonnabry P, Leemann T, Dayer P. Role of human liver microsomal CYP2C9 in the biotransformation of lornoxicam. Eur J Clin Pharmacol 1996; 49 (4): 305–8. (71) Wallace J.L. Distribution and expression of cyclooxygenese (COX) isoenzymes, their physiological role and categorization of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) // Am. J. Med. 1999; 107: 11-66 65 6088991 ООО «Такеда Фармасьютикалс»: ул. Усачева, 2, стр. 1, 119048, Москва, Россия, Тел.: (495) 933 5511, факс: (495) 502 1625, www.xefocam.ru, www.takeda.com.ru Полная информация по применению содержится в инструкции по медицинскому применению. Информация для специалистов здравоохранения.
