Книга «Туберозный склероз
реклама
ТУБЕРОЗНЫЙ СКЛЕРОЗ Под редакцией М.Ю. Дорофеевой практическая медицина УДК ББК Т81 616.831-004.4 56.12 Т81 ОГЛАВЛЕНИЕ Туберозный склероз / Под ред. М.Ю. Дорофее­ вой. — М.: Практическая медицина, 2012. —240 с.: ил. Сокращения............................................................. 6 ISBN 978-5-98811-227-3 П реди сл о в и е........................................................... 7 В книге рассматриваются различные аспекты диагностики и патогенеза туберозного склероза, возможности его лечения. Отдельные главы посвяще­ ны возможным проявлениям данного заболевания: кожным проявлениям, эпилепсии, нарушениям умственного развития, поражению сердца, почек, легких, опухолям боковых желудочков и др. Кроме того, рассматривается такое направление в лечении туберозного склероза, как патогенетическая терапия. Основная цель данной работы —повышение осведомленности врачей о заболевании, улучшение качества диагностики, формирование мультидисциплинарного подхода к лечению. Для педиатров, психиатров, неврологов, эпилептологов и врачей других специальностей. УДК 616.831-004.4 ББК 56.12 Клиническая монография «Туберозный склероз» не подлежит продаже, будет рас­ пространяться бесплатно среди врачей следующих специальностей: педиатры, неонатологи, неврологи, эпилептологи, психиатры, нефрологи, урологи, кардиологи, онкологи, дерматологи, офтальмологи, специалисты радиологической диагностики, медицинские генетики, пульмонологи, специалисты функциональной диагностики. Распространение будет осуществляться на кафедрах последипломного образования и специализированных научных конференциях. Книга издана при поддержке компании Новартис. Форзацы книги оформлены иллюстрациями ИРИНЫ ДЕГНЕРЫ © Коллектив авторов, 2012 ISBN 978-5-98811-227-3 © «практическая медицина», 2012 Г л а в а 1. История изучения туберозного склероза (Д орофеева М.Ю.)...............................................12 Г л а в а 2. Критерии диагноза, наблюдение за больными, эпидемиология (Д орофеева М.Ю.)...............................................19 Г л а в а 3. Молекулярная генетика (Перевезенцев О.А., Сухорукое B.C.).:............... 30 Г л а в а 4. Морфологические проявления (Д ороф еева М.Ю.)...............................................50 Г л а в а 5. Кожные проявления (Д ороф еева М.Ю.)...............................................65 Г л а в а 6. Нейровизуализация (Божко О.В., Дорофеева М.Ю.)..........................77 3 Туберозный склероз Г л а в а 7. О собенности течения и лечение эпилепсии (Д ороф еева М.Ю.)...............................................96 Г л а в а 8. Нарушения умственного развития и поведения (Крапивкин А.И., Д орофеева М.Ю.)................ 108 Г л а в а 9. Опухоли боковых желудочков: диагностика и хирургическое лечение (Горелышев С.К., Сатанин Л.А., Хухлаева Е.А., Коршунов А.Г., Озерова В.И., Семенова Ж.Б.).......................126 Г л а в а 10. Поражение сердца (Березницкая В.В., Верченко Е.Г.)..................143 Г л а в а 11. Офтальмологические проявления (Мосин И.М., Балаян И.Г.)..............................168 Г л а в а 12. Поражение почек (Катышева О.В.)................................................185 Г л а в а 13. Лимфангиолейомиоматоз легких (Степанян И.Э., Ковалевская М.Н.)............ 198 Туберозный склероз Г л а в а 14. Поражение органов желудочнокишечного тракта, эндокринной и костной систем (Д ороф еева М.Ю.)............................................ 209 Г л а в а 15. Возможности патогенетической терапии (Дорофеева М.Ю.)............................................. 214 6 GAP mTOR-S6K - PKD АМЛ ГАМК КТ КТВР — — — — ЛАМ МРТ ОФВ1 ПЦР СЭГА — — — — — Т1ВИ Т2ВИ УЗИ ЦНС ЭКГ ЭхоКГ ЭЭГ — — — — — — — белок, активирующий ГТФазу мишень рапамицина млекопитающих, серин-треониновая киназа поликистоз почек 1-го типа ангиомиолипома гамма-аминомасляная кислота компьютерная томография компьютерная томография высокого разреш ения лимфангиолейомиоматоз м агнитно-резонансная томография объем форсированного выдоха за 1 с полимеразная цепная реакция субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома Т1-взвешенное изображение Т2-взвешенное изображение ультразвуковое исследование центральная нервная система электрокардиография эхокардиография электроэнцефалография Руководитель отдела наследственных заболеваний с нарушением психики ФГБУ М осковский НИИ педиатрии и детской хирургии», главный специалист по медицинской генетике М инздравсоцразвития России, доктор медицинских наук, профессор ПЛ. Новиков А ктивное и ссл едо ван и е взаи м о связи ген ети к и ч е л о ­ века и п ато ло ги и н ер вн о й си стем ы п р и в ел и к в о зн и к ­ н о вен и ю н о во го н ап р ав л е н и я ген ети к и — н е й р о г е ­ н ети к и . В н аш ей ст р а н е ощ ущ ается н ед о статок р аб о т по это м у н апр авл ен и ю . В т о ж е врем я п о сле зав ер ш е­ н и я в 2003 г. м еж д у н ар о д н о й п р о гр ам м ы «Геном ч е ­ ловека» с тал о о чеви дн ы м , ч то п роцессы , зап ущ ен н ы е в н ауке и м ед и ц и н е с м ом ента р асш и ф р о вк и ч ел о в е­ ч еско го геном а, р азв и в аю тся н ео б р а ти м о и п р и в о д я т к п р о гр ессу во м н о ги х областях. За прош едш ее врем я п р о и зо ш л и к ар д и н ал ьн ы е и зм ен ен и я в п о н и м ан и и п р и р о д ы н асл ед ствен н ы х б о л езн ей н ер вн о й с и с т е ­ мы. Д о сти гн у ты п о и с т и н е зн ам ен ател ьн ы е усп ехи в и зу ч ен и и м н о ги х н асл ед ствен н ы х заб о л ев ан и й н ер вн о й систем ы , п олучен ы о тветы на в о п р о сы о п р и ч и н а х и х к л и н и ч ес к о го п о л и м о р ф и зм а и г е н е т и ­ ч ес ко й ге т ер о ген н о сти . Б лагодаря усп ехам м олеку­ л я р н о й ге н ет и к и удалось о п р ед ел и ть л о к ал и зац и ю генов, о т в е т с т в ен н ы х за в о зн и к н о в ен и е м н о ги х н а ­ сл ед ств ен н ы х заб о л ев ан и й н ер вн о й систем ы , н е к о ­ Туберозный склероз то р ы е и з к о то р ы х р ан е е о т н о с и л и с ь к заб о леван и ям м у л ьти ф ак то р и ал ьн о й п ри р о д ы . О со б ен н о больш ие усп ехи д о сти гн у ты п р и и зу ч ен и и п р о гр есси р у ю щ и х д еген ер ац и й мозга, н ер вн о -м ы ш еч н ы х заб олеван ий , э п и л е п т и ч е с к и х си н д р о м о в, б о л езн ей к л ето ч н ы х ор ган ел л и др. На осн о ве д о ст и ж ен и й м о л ек у л яр ­ н ой ген ет и к и р азр аб о т а н ы м етоды и х а н т ен а т ал ь ­ н ой д и агн о сти к и . П роблем ы , в о зн и к аю щ и е п р и и зу ч ен и и н асл ед ствен н ы х бо л езн ей ц ен тр а л ь н о й н ер вн о й систем ы , весьм а слож ны е. Б о л ьш и н ство и з н и х хар ак тер и зу ю тся п р еи м у щ ествен н ы м п о р аж е­ н и ем р а зл и ч н ы х систем . Ч асто эт и р асс тр о й ств а н о ­ сят п р о гр есси р у ю щ и й х ар ак тер , п р и во дя к тяж елой и н в ал и д н о сти и со ц и ал ь н о й д езад ап тац и и . В связи с э ти м в о п р о сы р а н н е й д и а гн о с т и к и , л еч ен и я и п р о ­ ф и л а к т и к и и м ею т н е то л ько бо л ьш о е м ед иц и нское, н о и с о ц и ал ь н о -э к о н о м и ч е с к о е значение. О днако д и агн о сти к а н асл ед ствен н ы х бо л езн ей н ер вн о й си стем ы ч ас то бы вает затр у д н ен а в связи с п р и су ­ щ и м э т и м бол езн ям к л и н и ч е с к и м п о л и м о р ф и зм о м (внутри - и меж сем ейны м ). П о др о бн ы й к л и н и к о ­ ген ети ч еск и й а н ал и з с и зу ч ен и ем р о д о сл о в н ы х и п р и м ен ен и ем со в р ем ен н ы х л а б о р ат о р н ы х методов и ссл ед ован и я (б и о х и м и ч еск и х , и м м у н о л о ги ч еск и х , э л е к т р о ф и зи о л о ги ч еск и х , р е н т ген о р а д и о л о ги ч е ­ ск и х) о б ы ч н о п озвол яет п р ави л ь н о д и агн о с т и р о в ат ь заб олеван и е, о дн ак о н асто ящ и м п р о р ы в о м в о бл асти д и а г н о с т и к и м о н о ген н ы х б о л езн ей стал о вн ед р е­ н и е в м ед и ц и н у ген ети ч еск о й и д ео л о ги и и т е х н о л о ­ ги й м ол екул ярн ой ген ети к и . Э то дал о во зм о ж н о сть вы явл ять м утан тн ы е гены п р и м н о ги х и з э т и х за ­ б о л ев ан и й на о п р ед ел е н н ы х х р о м о со м ах , и зучать сп ектр м у тац и й и даж е м и к р о п е р е с т р о й к и о тд ел ь­ н ы х ч астей хром осом . Все э т о п о слу ж и л о б азо й для р а зр а б о т к и м етодов п р ям о й Д Н К -ди агн ости ки и оп р ед ел ен и я н о си тел ьс тв а м у та н тн о го гена в л ю б о й стади и , в том чи сл е д о к л и н и ч е ск о й и п ренатал ьн о й . На к ач еств ен н о новы й у р о в ен ь п о ставл ен о м ед и к о ­ ген ети ч еск о е кон сул ьти р о ван и е, в том чи сл е п р е ­ Туберозный склероз в ен ти вн о е (на д о к л и н и ч е с к о й ст ад и и заболеван ия), ч то о с о б е н н о важ н о п р и тя ж ел ы х б о л езн я х н ервн ой систем ы . Б урн ое р азв и т и е м о л ек у л яр н о й ген ети к и и в н ед р ен и е ее д о с т и ж е н и й в н евр о л о ги ч еск ую п р ак ­ ти ку с п о со б ств о вал о со в ер ш ен ство ван и ю кл асси ­ ф и к а ц и и болезн ей , вы делен и ю и х н овы х ф орм , р ас­ к р ы ти ю м ех ан и зм о в р яда м утац ий . Д о сти ж ен и я в ф у н д ам ен тал ьн о й м о л ек у л яр н о й ген ети ке и в н ед р е­ н и е э ф ф е к т и в н ы х м етодов м о л еку л яр н о й д и а г н о ­ с т и к и н асл ед ствен н ы х бо л езн ей н ер вн о й си стем ы со зд али условия для п о и ск а н о вы х м етодов т ер ап и и на базе глубокого п о н и м а н и я б и о л о ги и заб о лев ан и я и п о зво л и л и п е р ей т и к п р и н ц и п и а л ь н о н овом у э т а ­ пу л еч ен и я н а сл ед ствен н ы х бо л езн ей — и х п ато ге­ н ети ч ес к о й тер ап и и . В п ер сп ек ти ве будут р а зр а б о ­ т ан ы новы е э т и о т р о п н ы е м етоды л еч ен и я б ол ьн ы х с э т и м и тяж ел ей ш и м и недугам и , до н едавнего в р е­ м ен и счи тав ш и м и ся н еи зл еч и м ы м и . О со бое м есто в ст р у к ту р е н асл ед ствен н ы х заб о л ев ан и й н ер вн о й с и ­ стем ы п р и н а д л е ж и т т у б ер о зн о м у склерозу. Т уберозн ы й скл ер о з — м ультисистем ны й гам артоматоз, к оторы й передается аутосо м н о -д о м ин ан тны м путем со зн ачи тельной вариабельн остью эксп ресси и п атологи ческого гена и высокой, п очти 100%-й, пен етр антн о стью . Это заболеван ие о тн о си тся к группе так назы ваем ы х о р ф а н н ы х болезн ей и встречается с ч ас то то й 1-9/Ю О ООО. Гены ту б ер о зн о го склероза TSC1/2 в норм е являю тся естествен н ы м и генам и-су­ п р ессо р ам и оп ухолевого роста; п р одуктам и э ксп р ес­ си и генов служ ат белки гам ар ти н и тубер и н со о твет­ ственно. Гамартин и т у б е р и н не являю тся гомологам и, н о взаим одействую т друг с другом и обр азую т ц и т о ­ зо л ьн ы й комплекс, ф у н к ц и я ко то р о го до конц а не ясна. В результате п о вреж ден ия генов ту б ерозн ого ск л ер о за п р о и сх о д и т ак ти в ац и я пути си гн ал ьн ой п ередачи PI3K/Akt/mTOR — клю чевого регулятора р о ста и п р о л и ф е р а ц и и клеток. М еханизм п атоген е­ за ту б ер о зн о го скл еро за со сто и т в м у тац и ях в генах TSC1/2 с п отер ей и х ф у н к ц и и и связан н о й с м у тац и ­ Туберозный склероз ям и патологи ческой акти в ац и и к ин азы mTOR. Б ла­ годаря м олекул ярн о -генети чески м исследован и ям вы делены ф орм ы заболевания, которы е обусловлены м утац и ям и в гене TSC1 с л о к али зац и ей на хр о м о со м е 9р34 (первы й тип) и TSC2 с л о к али зац и ей на х р о м о с о ­ ме l6pl3-3-pter (второй тип). Заболевания о тличаю тся вы раж енн ой ген ети ческо й гетерогенностью . Их р а з­ вити е часто связан о с п о тер ей гетер о зи го тн о с ти и ли в н утри ген н ы м и м утац иям и , к оторы е вли яю т на п р о ­ явл ен и я ди кого аллеля в гам артом ах. Заболевание часто м а н и ф ести р у ет в р ан н ем во з­ р асте и п роявляется эп и л еп ти ч еск и м и п р и ступ ам и (и н ф ан ти л ьн ы м и спазмами), вследствие чего р а з ­ вивается аутизм и о гр а н и ч ен и е и нтеллектуальн ы х возм ож ностей. И зм ен ени я головн ого мозга п ри ту­ б ерозн ом скл ерозе вклю чаю т корковы е туберы , субэп ен ди м альн ы е узлы, гет ер о т о п и и белого вещ ества головн ого мозга, субэп енд им альн ы е ги ган то к л ето ч ­ ны е астроц и том ы (СЭГА). Рабдомиомы сердца, д и а­ гности руем ы е в м ладенчестве, способны к сп о н та н ­ н ой регрессии . И зм ен ени я кожи, х ар актер н ы е для туб ер о зн о го склероза, п редставлен ы ан ги о ф и б р о м а­ ми лиц а, ги п оп и гм ен тн ы м и п ятн ам и , ф и б р о зн ы м и бляш кам и, околоногтевы м и ф и б р ом ам и и участкам и «ш агреневой кожи». В п о чк ах м огут развиваться д о ­ брокач ествен ны е ан ги о м и о л и п о м ы (AMJI) и кисты , редко — м ал и гн и зи р о в ан н ы е ан ги ом и о л и п о м ы и п о чеч н ок л еточн ы й рак. А ссо ци ирован ны й с ту б е­ р о зн ы м склерозом л и м ф ан ги о л ей о м и о м ато з л егк и х (ЛАМ) характеризуется агрессивны м течен и ем и встречается у ж енщ ин; могут развиваться кисты лег­ к и х и м и крон од улярн ая л егочн ая ги п ер п лази я п невм оц и тов 2-го типа. П ри ту б ер о зн о м ск л ер о зе такж е встречаю тся п ораж ен и я глаз (гам артом ы и а ст р о ц и ­ том ы сетчатки глаза, деп и гм ен тац и я раду ж н о й о б о ­ л о ч к и глаза), органов ж елуд очн о-ки ш ечн ого тр ак та (м икрогам артом атозн ы е р ектал ьн ы е полипы , а н ги о ­ м и олип ом ы и кисты печени, аден ом атозн ы е поли п ы двен ад ц ати п ерстн ой и т о н ко й киш ки), другие и зм е­ Туберозный склероз н ен и я (ф ибром ы десен, л у н к и эм ал и зубов, кисты к о ­ стей, ан еври зм ы артерий). С п р акти ческ о й то ч к и зр ен и я для р ан н его вы яв­ л ен и я п атологи и важ но у чи ты вать к л и н и ч еск и е д и а­ гн о сти ческ и е п р и зн ак и (первичны е и вторичны е) и привлекать, с учетом о со б ен н о стей заболевания, врачей р а зл и ч н ы х сп ец и ал ьн о стей к обследован и ю и ведению та к и х п аци ен тов, а такж е использовать в п олн ом объем е со врем енн ы е возм о ж но сти и н стру­ м ен тальны х и л а б о р ато р н ы х методов и сследований, в то м чи сле м олекулярн о-генети ческой в ер и ф и к ац и и заболевания, ч то зн ачи тел ьн о повы ш ает качество д и ­ а гн о сти к и и создает условия для о п ти м ал ьн ого п ла­ н и р о в а н и я лечения. Вместе с тем следует отм ети ть, что в Р оссии до н а­ стоящ его врем ени отсутствую т работы , где в п олн ой мере бы ли бы отр аж ены новы е подходы в ди агн о сти к е и лечен и и ту б ер о зн о го склероза. Руководство «Тубе­ р о зн ы й склероз», н ап и сан н о е п р и участи и к оллекти ­ ва авторов МНИИ п еди атр и и и детской х и р у р ги и М3 СР, НИИ н ей р о х и р у р ги и им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, ФГБУ ЦНИИ туберкулеза РАМН, является своеврем ен ­ ны м и будет, безусловно, п олезны м для ш и рокого кру­ га сп еци алистов, сталкиваю щ и хся в повседневной п р акти к е с п робл ем ам и н ей р о ген ети к и , д и агн о сти к и и тер а п и и ту б ер о зн о го склероза. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ ТУБЕРОЗНОГО СКЛЕРОЗА М.Ю. Дорофеева 1 глава П ервое д о к ум ен ти рован н о е о п и сан и е ту бер о зн о го ск л ероза датируется 1835 г. В это м году P.F.O. Rayer в своем атласе пом естил и зо б р аж ен и е л и ц а молодого человека с пораж ен ием кожи, сво й ственн ы м т у б ер о з­ н ом у склерозу. Эти и зм ен ен и я кож и им ели х а р а к т е р ­ н ое расп олож ен ие на л и ц е и бы ли схож и с а н ги о ф и ­ б ром ам и , которы е часто в стр е чаю тся п ри ту берозном ск л ерозе (рис. 1.1). Рис. 1.1. Первое и другие историче­ ские изображения ангиофибромы История изучения туберозного склероза 25 м арта 1862 г. F. von Recklinghausen (рис. 1.2) на заседании Б ерлин ско­ го акуш ерского общ ества сообщ ил результаты па­ тологоан атом и ческого исследования сердца м ла­ денца, умерш его чер ез н е ­ сколько м инут после рож ­ дения. Согласно данны м п ато ло го ан ато м и ч еско го исследования, у ребенка и м елось множ ество опу­ холей, которы е высту- рИс. 1.2. F. von Recklinghausen п али над поверхностью сердца, вы пячивались в полости сердца, вы являлись в стен ках желудочков. О пухоль стен ки левого ж елудочка была разм ером с голубиное яйцо. F. Von R ecklinghausen к л ассиф и ци ровал опухоли сердца как миоматозные. К роме того, он наш ел изм ен ени я в мозге ребенка, к о то ­ рые описал как р асп р о стр ан ен н ы й склероз. П ервое детальное оп и сан и е н еврологических си м ­ птомов и грубой патологии ЦНС у больной туберозны м склерозом сделал D-M. Bourneville в 1880 г. (рис. 1.3). П ри п атом орф ологическом обследовании п ац и ен т­ ки с глубокой ум ственной отсталостью он обнаруж ил своеобразн ы е и зм енения в мозге, характеризовав­ ш иеся участкам и ги п ер ­ т р о ф и й и скл ер о зи р о ва­ н ия борозд. М ножество затвердений придавали извилинам узловатый вид, напом инавш ий клубни (туберы). С воеобразная клубневидная ф орм а и з­ вилин дала осн ован ие D-M. Bourneville п р едл о ­ ж ить новы й тер м и н для на- Рис. 1.3. D-M. Bourneville Туберозный склероз 1.4. Туберозный склероз извилин моз­ га Рис. звания оп исан н ого им случая — «туберозный склероз и зви лин мозга» (рис. 1.4). Затем р етр о сп екти вн о была детальн о п р оан ал и зи рован а к лин ическая картин а б о ­ лезни. В период н оворож ден ности у девочки впервые возни кли судорож ны е пароксизмы , выраж авш иеся в заведении глазны х яблок. В подростковом возрасте на ее л иц е появилась «сливная везикулопапулезная сыпь на носу, щ еках и лбу», которую D-M. Bourneville назвал «аспе rosacee». В 1881 г. D-M. Bourneville и Е. Brissaud оп исали 4-летн его м альчика с э п и л еп ти ч еск и м и п риступам и, задерж кой речи, сердечн ы м и ш умами, к оторы й впо­ следствии п рекрати л пить, есть и умер. На аутопсии бы ли н айдены ск л ер о зи р о в ан н ы е г и п ер т р о ф и р о в а н ­ ны е и зви л и н ы м озга и м н ож ество небольш и х скле­ р о т и ч е с к и х опухолей, п о кры вавш и х боковы е стен ки ж елудочков мозга. Это бы ло первое оп и сан и е того, что позж е н азвали субэп енд им альн ы м и узелками. Эти ав­ торы такж е наблю дали м ален ьки е ж елто-белы е опу­ холи в п очк ах и п редп о л о ж и л и н а л и ч и е связи меж ду п ораж ен ием почек и ЦНС п р и тубер о зн о м склерозе. F. Balzer и P. M enetrier (1885 г.) и затем J.J. Pringle (1890 г.) оп исали кож ны е и зм ен ен и я на л и ц е п р и ту­ б ерозн ом склерозе и н азвали и х «congenital a d e n o m a cebaceum» (врож денная аденом а сальны х желез). Эти и зм ен ен и я ран ее бы ли п р о и л л ю стр и р о в ан ы в атласе P.F.O. Rayer. О днако в 1962 г. W.R. Nickel и W.B. Reed п о ­ казали, ч то п ри туберозн о м ск л еро зе на п о р аж ен н ы х участк ах л и ц а сальны е ж елезы н е увеличены , а н а о б о ­ рот, часто о тсутствую т и ли атр о ф и ч н ы . П осле д оп ол­ История изучения туберозного склероза н и тел ьн о го и сследования, показавш его, ч то тер м и н «a d en o m a sebaceum » не верен, э т и и зм ен ен и я бы ли переим енованы в «анги оф ибром ы лица». В последую щ ие годы м н огие авторы обращ али в н и м ан и е на п о ли си стем н о сть п о р аж ен и й п ри тубе­ р о зн о м ск л ер о зе и на внутри - и м еж сем ейны й к л и ­ н и ч еск и й поли м орф и зм . Так, G. Perusini в 1905 г. с о о б ­ щ ил о часто й взаим освязи п о р аж ен и й мозга, почек и сердца с «кожными аденомами». В теч ен и е м н о ги х л ет т р и п р и зн ак а бо л езн и (эпи­ л еп ти ч ески е п риступы , у м ственн ая о тстал ость и « adenom a sebaceum »), вы деленны х Н. Vogt в 1908 г., и с­ пользовали сь в качестве д и а гн о ст и ч ес к и х критери ев ту б ер о зн о го склероза (три ада Vogt). Н. Vogt указал, ч то о п ухоли сердца и почек такж е служ ат п р о явл ен и ям и болезни. В 1920 г. J. van der H oeve п р едлож и л тер м и н «факоматоз» для оп и сан и я н аруш ени й , характеризую щ и хся н али ч и ем о гр ан и ч ен н о го п о вреж ден ия и ли п ятен на коже (phakom as), ко то р о е мож ет увели ч и ться и с ф о р ­ м и р о вать опухоль. Т уберозн ы й склероз, н е й р о ф и б р о м атоз и болезн ь ф о н Х иппеля-Л индау бы ли отн есены к ф аком атозам . Для э т и х болезн ей х ар актерн ы о ч а­ говое расп олож ен ие и зм ен ен и й кожи, которы е могут п р едставлять со бо й д о б р о к ачествен н ы е опухоли, по всему телу. В 1932 г. М. Critchley и C.J.C. Earl указали на важ ную р о л ь ги п о п и гм ен тн ы х п ятен на коже больн ы х в д и а­ гн о сти к е ту бер о зн о го склероза. Э ти же авторы н аблю ­ д али аути стич еское поведени е н еко то р ы х больн ы х ту бер о зн ы м склерозом . Ч ерез 11 л ет I. Каппег оп исал р а н н и й детски й аутизм, н о только н едавно была изу­ чена связь меж ду сп ектр о м ау ти сти ч ески х наруш е­ н и й и ту бер о зн ы м склерозом . S.E. M oolten (1942 г.) для о п и сан и я п о ли си стем н ого ген ети ческо го наруш ения, вклю чаю щ его в себя п о р а­ ж ени е кожи, сердца, мозга, почек, легких, глаз и п ече­ ни, впервы е п р им ени л тер м и н «комплекс ту берозн ого склероза». Туберозный склероз С ущ ественны й п р о гр есс в п о н и м ан и и п р и р о д ы заболеван ия был отм ечен в 1967 г., когда J.S. Lagos и M.R. G om ez сообщ и л и о своем и сследован и и семьи, в п яти п окол ен и ях к о то р о й был 71 больной т у б е р о з­ ны м склерозом . В это й сем ье у 38 % из 69 и зу чен н ы х бол ьн ы х был ср ед н и й у р о вен ь и нтеллекта, а 62 % и м е­ ли ум ственную отсталость. Все эт и дан н ы е п р и вел и к н еобходи м ости п р и н я т и я н овы х д и а гн о сти ч еск и х критериев, которы е и бы ли опубликованы в 1988 г. Д и агн ости ческ и е к р и тер и и бы ли п ер есм о тр ен ы ещ е раз в 1998 г. и, по-видимому, будут п ер есм атриваться в дальнейш ем п о м ере н акоп л ен и я н овы х к л и н и ч е с к и х и ген ети ч еск и х д ан н ы х о болезни. Н аслед ствен н ая п р и р о д а т у б е р о з н о г о с к л е р о ­ за ст ал а и зв естн а в н ач ал е 1900-х годов бл аго дар я н аб л ю д ен и ю за сем ья м и п а ц и е н то в с т у б е р о зн ы м ск л ер о зо м , где б о л ьн ы е в ы явл яли сь в 2 - 3 п о к о л е­ н и я х . P. Schuster (1 9 И г.) п о д твер ж дал ген е т и ч е с к у ю п р и р о д у заб о л ев ан и я и о т м е ч а л п о л и м о р ф и зм т е ­ ч е н и я б ол езн и , у к азы в ая н а в о зм о ж н о е н а л и ч и е у п а ц и е н то в то л ьк о о д н о го д и а г н о с т и ч е с к о г о п р и ­ зн ак а и з тр и ад ы Vogt (н ап р и м ер , н а л и ч и е то л ько « a denom a seb a ceu m ■>б е з э п и л е п т и ч е с к и х п р и с ту п о в и и н тел л ек т у ал ь н о й н ед о с т а т о ч н о с т и ). В.М. G u n ter и L.S. P enrose (1935 г.), N.C. N evin и W.G. Pearce (1968 г.) п родем он стрировали дом ин ан тн ы й х арактер н а­ сл ед о в ан и я т у б е р о з н о г о ск л ер о за. М о л ек у л яр н о -ге­ н е т и ч е с к и е и ссл ед о ван и я, в ы п о л н е н н ы е в п о с л е д ­ н и е годы, п о к азал и ген е т и ч ес к у ю ге т е р о ге н н о с т ь заб о лев ан и я. Бы ло у стан о вл ен о , ч то р а зв и т и е т у ­ б е р о з н о г о ск л е р о за о п р е д ел я е тс я двум я генам и. В 1987 г. ген т у б е р о з н о г о с к л е р о за 1-го т и п а (TSC1) бы л л о к ал и зо в ан в у ч ас тк е 34 д л и н н о г о п леч а х р о ­ м осо м ы 9- В 1997 г. бы ло вы явлено, ч то о н к о ди р у ет б ел о к гам ар ти н . В 1992 г. ген т у б е р о зн о г о с к л е р о за 2-го т и п а (TSC2) бы л л о к а л и зо в а н в у ч ас тк е 13 к о ­ р о т к о го п леч а х р о м о с о м ы 16. В 1993 г. бы ло п о к а за ­ но, ч т о он ко д и р у ет б е л о к ту б ер и н . История изучения туберозного склероза В 2002 г. бы л о п и са н п р о ц е с с а к т и в а ц и и п ути си гн а л ь н о й п ер ед ач и PI3K/Akt/mTOR, к о то р ы й сл у ­ ж и т клю чевы м звен ом п а т о ге н еза т у б е р о зн о г о с к л е ­ ро за. Гены т у б е р о зн о г о с к л ер о за TSC1/2 в н о р м е п р е д с т а в л я ю т с о б о й е с т е с т в е н н ы е г е н ы -с у п р е с с о ­ ры о п у х о л ев о го р о с та , в р езу л ь тате и х п о в р еж д ен и я п р о и с х о д и т а к т и в а ц и я п у ти си гн а л ь н о й п ер ед ач и PI3K/Akt/mTOR, ч то п р и в о д и т к р о с т у и п р о л и ф е р а ­ ц и и клеток. С 2003 г. успеш но п ровод ятся к л и н и ч еск и е и сп ы та­ н ия л ек ар ствен н ы х п репаратов и н ги б и то р о в mTOR, к оторы е позволят п р о во д и ть патоген етическую с и ­ стем н ую терап и ю ту б ер о зн о го склероза. В результате э т и х и сследован и й 29 октября 2010 г. в США впервые зар еги с тр и р о в ан п р еп ар ат А ф и ни тор (эверолимус) для лечен и я ги ган то к л ето ч н ы х астроц итом , ассо ц и и ­ р о в а н н ы х с тубер о зн ы м склерозом . По м ере соверш енствован и я м ед и ц и н ск и х тех ­ н ологи й с середи н ы 1970-х годов стало возм ож ны м ди агн о сти р о вать п р и зн ак и ту б ер о зн о го скл ероза у л и ц без к л и н и ч е с к и х п р о яв л ен и й болезни. П оявление ком п ью терн ой т о м о гр аф и и (КТ) м озга в 1974 г. п о зво ­ л и л о вы являть су бэп енд им альн ы е узлы, субэп ендим альн ы е ги ган то к л ето чн ы е астр о ц и то м ы (СЭГА) и кал ьц и ф и каты мозга. С 1982 г. появилась возм ож ность ви зуали зи ровать о п ухоли сердца и почек с помощ ью ультразвуковы х методов исследования. С 1984 г. п р и ­ м ен ен и е м агн и тн о -р езо н ан сн о й то м о гр аф и и (МРТ) дает возм ож ность более т о ч н о ди агн о сти р о вать м о р ­ ф о л о ги ческ и е и зм ен ен и я о р ган о в п р и туберозн ом склерозе. Без сом н ен ия, п оявлени е новы х тех н о ло ги й позво л и т узнавать о ту бер о зн о м скл ер о зе все больш е и больше. О сновны е н ап р авл ен и я дал ьн ей ш и х и сследова­ н и й в о бласти ту б ер о зн о го скл ер о за вклю чаю т: и ссле­ до ван и я геном а и дальн ей ш ее и зучен и е генов, связан ­ н ы х с кл и н и ч еск о й к а р т и н о й заболевания; клеточн ы е исследования, в том чи сл е исследование м ехан и зм ов дей ствия р ап ам и ци на; к л и н и ч е с к и е исследован и я ту- Туберозный склероз бер о зн о го склероза, в том чи сле о п и сан и е поведенче­ ского ф еноти па, вы явление связей меж ду п ораж ением м озговы х структур и кл и н и ч еск о й кар ти н о й заб оле­ вания, оп ределен ие п р ед и кто р о в со х р ан ен и я вы соко­ го качества ж изни; и зучен и е м ехан и зм ов эп и л еп то ге­ неза; оп редел ен и е н аи б о л ее э ф ф ек ти в н ы х стр атеги й лечен и я, и сследование э ф ф е к т и в н о с ти р ап ам и ц и н а. Литература 1. Whittemore V.H. The history of Tuberous Sclerosis Complex. In: Tuberous sclerosis complex. Genes, Clinical features and therapeutics. Ed. by D.J. Kwiatkovski, V.H.Whittemore, E.A.Thiele. Wiley-Blackwell. 2010: 3-9. 2. Gomez M.R. History of Tuberous Sclerosis Complex. In: Tuberous Sclerosis Copmplex. Ed. by Manuel R. Gomez, Julian R.Sampson, Vicky H. Whittemore. Oxford University Press. 1999: 3-9. 3. Curatolo P. Historical background. In: Tuberous Sclerosis complex: From Basic Science to Clinical Phenotypes. Mac Keith Press. 2003: 1- 10 . КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА, НАБЛЮДЕНИЕ ЗА БОЛЬНЫМИ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ М.Ю. Дорофеева Vi-** 2 гл а в а Туберозны й склероз — п олисистем ное, ген ети чески детерм ин ирован ное заболеван ие с вариабельн ой экспрессивностью , при к отором доб р окачествен ­ ные опухоли (гамартомы) вы являю тся в р азл и ч н ы х органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки и печень. Реже в п р о ц есс вовлекаю тся легкие, энд о кр и н н ая система и ж елудочн о-ки ш ечн ы й тракт. О коло 96 % пациентов с ту бер о зн ы м склерозом и м е­ ю т один и ли несколько кож н ы х п р изн аков болезни, у 90 % выявляю тся и зм ен ен и я в головном мозге, 84 % больны х страдаю т эпилепсией, более чем у 60 % вы яв­ ляется патология почек, у 50 % — гам артом ы сетчатой о болочки и диска зр и тел ьн о го нерва. Ф енотип п ац и ­ ента зависит о т числа, л о к ал и зац и и и разм ера гам артом. В озраст п ациента такж е и гр ает важ ную роль, т. к. р азн ы е сим птом ы болезн и п роявляю тся в р азл и ч н ы е возрастны е периоды (табл. 2.1) [1, 2]. Больш ое количество к л и н и ч е с к и х п ризн аков ту­ бер о зн о го склероза, вар иаб ельн ость ф ен оти п а, то т факт, что м ан и ф естац и я п ризн аков зависи т о т в о з­ раста пациента, затрудняю т ди агн о сти к у заболева­ ния. М ногие исследователи, как в прош лом, так и в настоящ ем , проводят п оиск о п ти м ал ьн ы х д и агн о ­ сти ч еск и х критери ев ту б ер о зн о го склероза. Д олгое время еди н ствен ной о б щ еп р и н ято й в кл и н и ч еск ой д и агн о сти к е ту бер о зн о го ск л ер о за была тр и ад а п р и ­ знаков, предлож енная в 1908 г. Н. Vogt, согласно к о т о ­ ром у п ато гн о м о н и ч н ы м и си м п том ам и ту б ерозн ого скл ер о за служ ат судороги, ум ственная о тстал о сть и «a d en o m a sebaceum». Н али чие д ан н ой тр и ады п р и зн а­ ков дей ствительн о дает о сн о ван и е п остави ть ди агн оз ту б ер о зн о го склероза. О днако, к ак п оказали дальней- Туберозный склероз Таблица 2.1 В о зр аст м ан и ф естац и и сим птом ов туберозн ого склероза [3] Возраст Признак/симптом С 20-й недели беременности до рождения ■ Рабдомиома сердца Перинатальный период ■ Субэпендимальные узлы/опухоли мозга ■ Множественные кисты почек ■ Синдром WPW ■ Фиброзные бляшки на лбу ■ Эпилептические приступы in utero ■ Фокальные эпилептические Период новорожденное™ приступы с/без вторичной генерализации До 1 года ■ Инфантильные спазмы/синдром Веста ■ Гипопигментные пятна на коже ■ Задержка психомоторного развития ■ Гамартомы сетчатой оболочки глаз До 5 лет ■ Синдром Леннокса—Гасто ■ Аутизм, нарушения обучения ■ Ангиофибромы лица 6-12 лет ■ Умственная отсталость, тяжелое течение эпилепсии ■ Субэпендимальные узлы, гигантоклеточная астроцитома Взрослые ■ Нормальное умственное развитие, если не было эпилепсии ■ Ангиомиолипомы почек (осложнения — гематурия и кровотечения) ■ Лимфангиолейомиоматоз легких, пневмоторакс, дыхательная недостаточность ■ Околоногтевые фибромы Критерии диагноза, наблюдение за больными, эпидемиология ш ие н аблю дения, н екоторы е и з п ризн аков три ады п о ­ являю тся лиш ь в стад и и р азв ер н у ты х к л и н и ч еск и х п р о яв л ен и й болезни. Так, по дан н ы м M.R. G om ez [3], ан ги о ф и б р о м ы л и ц а встр ечаю тся у 56 % больны х, эп и л еп ти ческ и е п риступ ы — у 90 %, у м ственн ая о т ­ стал о сть —■у 48 %, все т р и п р и зн ак а — у 29 % и н и од­ н ого п р и зн ак а — у 6 % больны х. О чеви д н о й стала н ео б х о д и м о сть п ер есм о тр а д и а г н о с т и ч е с к и х к р и т е р и ев ту б ер о зн о го ск л ероза, п о и ска критери ев, х а р а к т е р н ы х для р а зн ы х ст ад и й болезн и . Это стал о во зм о ж н ы м в связи с р а с ш и р е н и ­ ем сп ектр а н е й р о р а д и о л о г и ч е с к и х и н е й р о ф и зи о л о ­ г и ч е с к и х м етодов и ссл едо ван и я. П оскольку по м ере р а зв и т и я б о л езн и наблю дается д и н а м и ч еск о е и зм е­ н ен и е к л и н и ч е с к о й си м п то м ати к и , м н о ги е и ссл ед о ­ ватели не без о с н о в ан и я с ч и таю т ц ел е со о б р азн ы м вы делять как о бл и гатн ы е п р и зн а к и заб олеван и я, п озво л яю щ и е д о с то в е р н о о т н о с и т ь т о т и л и и н о й сл у чай к ту б ер о зн о м у склерозу, так и «тревож ные» си м п том ы , час то в стр еч аю щ и еся п ри ту б ер о зн о м склерозе. M.R. G om ez в 1988 г. п редл о ж и л р ассм атри вать в качестве о бл и гатн ы х для ту б ер о зн о го ск л ероза 7 д и а­ г н о сти ч еск и х признаков: ■ су бэп ендим альн ы е глиальны е узлы; ■ ко р ти кал ьн ы е туберы; ■ ан ги о ф и б р о м ы лица; ■ околоногтевы е ф ибром ы ; ■ ф и б р о зн ы е бляш ки лба и ли скальпа; ■ м н ож ествен ны е AMJI почек; ■ гам артом а сетчатки. С огласно M.R. Gomez, н ал и ч и е одн ого и з э т и х п р и ­ знаков дает о сн о ван и е стави ть ди агн о з ту б ерозн ого склероза. Вместе с тем сущ ествует больш ая группа с и м п то ­ мов, ко то р ая встр ечается п р и ту бер о зн о м ск л ерозе д овольно часто. По м н ен и ю M.R. Gomez, н ал и ч и е двух и з следую щ их «тревожных» п р и зн ако в дает о сн о ва­ н ие п р едп олагать ту б ер о зн ы й склероз: Туберозный склероз ■ и н ф ан ти л ьн ы е спазмы , м и оклон и чески е, т о н и ч е ­ ск и е и ли атон и ч ески е судорож н ы е приступы ; ■ ги п оп и гм ен тн ы е пятна; ■ участки «ш агреневой кожи»; ■ п ер и п ап и л л яр н ая гам артом а сетчато й оболочки , не о тл и ч и м ая о т друзы; ■ ф и б ром ы десен; ■ п ораж ен и е эм али зубов; ■ м н ож ествен ны е оп у х о ли и к исты почек; ■ рабдом иом а сердца; ■ ЛАМ, «сотовые» легкие; ■ тр ех гр ан н ы е корковы е/субкорковы е кал ьц и ф и к аты, м н ож ествен ны е субкорти кальн ы е гип о м и ел и новы е участки; ■ н ал и ч и е бли ж ай ш его родствен н и ка, страдаю щ его туберозн ы м склерозом . К ритерии, п редлож ен н ы е M.R. G om ez для д и а гн о ­ с ти ки туберозн ого склероза, наш ли ш и рокое п р и м е­ н ен и е в к л и н и ч еск ой п р акти к е и, безусловно, стали важ ны м этапом в о б ъ ек ти в и зац и и к л и н и ч еск о го д и а ­ гноза. О днако ан ал и з п р едставлен н о го п ер ечн я п р и ­ знаков показывает, что, н есм о тр я на оп ределен ны е д о стои н ства э то й си стем ы оц енки , им ею т м есто и н е ­ к оторы е недостатки. Как и тр и ада Н. Vogt, д ан н ая с и ­ стем а о ц ен к и о р и ен ти р о в а н а н а стади ю р азвер н у ты х к л и н и ч еск и х п р о яв л ен и й болезни. J.P. O sborne в том же 1988 г. [4] предлож и л несколько другие д и агн о сти ч еск и е к р и тер и и ту б ер о зн о го ск л е­ р о за (табл. 2.2). Ни оди н и з п ризнаков, п р едставлен н ы х в ед и н ­ ственн ом числе, не мож ет служ и ть п атогн ом он ич ны м для ту б ерозн ого склероза, но, тем не менее, н ек о т о ­ ры е п р и зн ак и п озволяю т п редп олож и ть н а л и ч и е за ­ болевани я более определен но, чем другие (табл. 2.3). Так, напри м ер, н ал и ч и е а н ги о ф и б р о м л и ц а у п ац и ен ­ та больш е свидетельствует в пользу н али ч и я т у б е р о з­ н ого склероза, чем ги п о п и гм ен тн ы е п ятн а на коже по ти п у «конфетти». В связи с эти м на заседани и Согла­ си тельн ой ком и ссии по т у бер о зн о м у склерозу в ию ле Критерии диагноза, наблюдение за больными, эпидемиология Таблица 2.2 Д и а гн о с ти ч е с к и е критерии тубер о зн о го склероза [4] Предположительный Точный диагноз диагноз (вторичные (первичные признаки — признаки — требуется д ва ) 1 требуется только один) ■ Классический участок «шагреневой кожи» ■ Околоногтевые фибромы ■ Множественные гамартомы сетчатой оболочки глаза ■ Ангиофибромы лица ■ Субэпендимальные глиальные узлы (на компьютерной томограмме мозга) ■ Множественные ангиомиолипомы почек ■ Гипопигментные пятна ■ Фибромы десен ■ Двусторонние множественные кисты почек ■ Рабдомиомы сердца ■ Корковые туберы (гистологическое подтверждение) ■ «Сотовые» легкие на рентгенограмме ■ Инфантильные спазмы ■ Миоклонические, тонические или атонические судорожные приступы ■ Родственник первой степени родства с туберозным склерозом ■ Фиброзные бляшки на лбу ■ Гйгантоклеточная астроцитома 1998 г. в Аннаполисе (США) было предложено разде­ ление признаков туберозного склероза на первичные (или большие) и вторичные (или малые). Также Согла­ сительной комиссией было решено исключить эп и ­ лепсию, умственную отсталость и аутизм из диагно­ стических критериев туберозного склероза, т. к. эти состояния имеют разные этиологические факторы и часто встречаются в общей популяции. Диагностиче­ ские критерии, принятые на заседании Согласитель­ ной комиссии, применяю тся до настоящего времени. Таблица 2.3 м Ч асто та встр ечаем о сти п р и зн ако в, х а р а к те р н ы х для ту бер о зн о го скл ер о за, у б о л ьн ы х ту б ер о зн ы м склерозом и в общ ей популяции [5] Признак Гипопигментные пятна Ангиофиброма лица Участки «шагреневой кожи» Околоногтевые фибромы Рабдомиомы сердца Кисты почек Встречаются у 48 % больных Встречаются у 15% больных, но редко до взрослого возраста Одиночные или множественные встречаются у 47-65 % больных, но более часто до 2 лет. До 51 %лиц с рабдомиомами болеют туберозным склерозом К 10 годам множественные ангиомиолипомы встречаются у 80 % больных Поликистозная болезнь встречается у 3-5 % больных. Небольшое количество кист встречается у 15-20% Туберозный склероз Корковая дисплазия/туберы У 90-95 % больных обычно множественные Субэпендимальные узлы Гигантоклеточные астроцитомы Миграционные тракты в белом веществе головного мозга Лимфангиолейомиоматоз легких У 83-93 % больных До 15 % больных Гамартомы сетчатой оболочки глаз Дефекты эмали зубов (точечные углубления) Фибромы в полости рта Часто, ярко выраженные (до 40 % больных) До 40 %взрослых женщин с туберозным склерозом (часто бессимптомный) Встречаются до 87 % больных Встречаются у 90-100 %детей и взрослых Выявляются у 69% больных Среди населения встречаются у 5% (< 3) Встречается у больных эндокринной неоплазией, редко спорадические случаи Редко Редко или после травмы (одиночные) У 14-49 % пациентов с рабдомиомами нет других признаков туберозного склероза Спорадические случаи одниночных ангиомиолипом Встречается доминантный и рецессивный вариант поликистозной болезни почек. Единичные кисты часто встречаются Спорадичекие случаи Спорадические участки корковой дисплазии (обычно единичные) встречаются при эпилепсии (не вследствие туберозного склероза) Редко, кальцифицированные Редко Часто, но едва различимые Около половины женщин с лимфангиолейомиоматозом легких не страдают туберозным склерозом Случайные спорадические случаи Встречаются у 7 % взрослых Спорадические случаи (чаще единичные) Критерии диагноза, наблюдение за больными, эпидемиология Признак Встречаются у 95 % больных, часто множественные (> 3) Встречается у 15% больных, но у детей менее часто Спорадичекие случаи Туберозный склероз Ангиомиолипомы почек Туберозный склероз 25 Туберозный склероз Диагностические критерии туберозного склероза, 1998 г. [5] П ервичны е (большие) признаки: ■ ангиофибромы лица или фиброзные бляшки на лбу; ■ нетравматические околоногтевые фибромы; ■ гипопигментные пятна (больше трех); ■ участок «шагреневой кожи»; ■ множественные гамартомы сетчатки; ■ корковый тубер; ■ субэпендимальные узлы; ■ гигантоклеточная астроцитома; ■ рабдомиомы сердца, множественные или одиноч­ ные; ■ лимфангиолейомиоматоз легких; ■ м н ож ествен ны е АМЛ почек. Вторичные (малые) признаки: ■ многочисленные углубления в эмали зубов; ■ гамартоматозные ректальные полипы (требуется гистологическое подтверждение); ■ костные кисты (достаточно рентгенологического подтверждения); ■ м играционные тракты; ■ фибромы десен; ■ гамартомы внутренних органов; ■ ахроматический участок сетчатой оболочки глаза; ■ пятна «конфетти» на коже; ■ множественные кисты почек (требуется гистоло­ гическое подтверждение). Несомненный диагноз туберозного склероза уста­ навливается на основании наличия 2 первичных признаков или 1 первичного и 2 вторичных призна­ ков, возможный диагноз — на основании наличия 1 первичного и 1 вторичного признаков, предполо­ жительный диагноз — на основании наличия или 1 первичного признака, или 2 (и больше) вторичных признаков. Критерии диагноза, наблюдение за больными, эпидемиология При вы явлении у п аци ен та ту берозного склероза рекомендуется п роводить оп ределенны е ди агн о сти ч е­ ские процедуры для п олн ого п редставления о степени вы раж енности заболевания. В обязательны й перечень так и х процедур при вы явлении признаков туб ер о з­ н ого склероза вклю чено MPT-исследование головн о­ го мозга. Э лектроэнц еф алограф и я (ЭЭГ) обязательно п роводится п р и н али ч и и эп и л еп ти ческ и х судорог у п аци ен та и ли при вы явлении рабдомиомы сердца пренатально, и ли у н оворож ден ны х с целью не п р о ­ пустить появление эпи лепти ческой активности. УЗИ органов брю ш ной полости и почек п роводится всем паци ен там с впервые д и агн о сти р о ван н ы м туб ер о з­ ны м склерозом. Н аруш ения р и тм а сердца могут п р и ­ сутствовать п ри рож ден ии и ли появляться в течен и е ж и зн и из-за н али ч ия рабдомиом сердца. ЭКГ- и ЭхоКГисследования обязательно п роводятся п р и первичном обследовании. П олны й осм о тр кож ны х покровов н е ­ обходим при первичном обследовании для выявления кож ны х признаков заболевания и дальнейш его ди н а­ м ического наблю дения за ним и. После подтверж де­ н и я диагноза ту берозного склероза в детском возрасте обязателен п о стоян ны й к онтроль за н ейроп си хологи чески м и умственны м развити ем ребенка. Генетиче­ ское т ести р о ван и е позволяет определи ть конкретн ую мутацию , которая привела к развити ю болезни, что пом огает оп ределить п р о гн о з течен и я болезн и и ри ск разви ти я возм ож ны х о слож н ен ий туберозного скле­ роза. ДН К-исследование подтверж дает ди агноз тубе­ р о зн о го склероза у п аци ен та и позволяет оп редели ть сп о р ади чески й и ли н аследственны й характер заболе­ вания. П ри сп орадическом туберозном склерозе риск п овторного рож ден ия больного ребенка составляет 2 %, п р и наследственном — 50 %. В случаях повторн ы х берем енн остей у ж енщ ин в семьях, где болен ребен ок и ли один из родителей, рекомендуется п роводить п р е ­ н атальны й ДНК-анализ. П аци енты с ту бер о зн ы м ск л ер о зо м долж ны н а х о ­ д и ться под п о сто ян н ы м ди сп ансер н ы м наблю дением. Туберозный склероз AMJI почек, ги ган ток л ето чн ы е астроц итом ы , ослож ­ н ен и я со сторон ы л егки х и сердца могут п риводи ть к тяж елы м п оследствиям и гиб ели больны х. С огласно M.R. G om ez [3], в р азл и ч н ы х во зр астн ы х групп ах к см ерти больн ы х п р и во дят р азл и ч н ы е о с ­ л ож н ен и я болезни: в р ан н ем детском возрасте и в п е­ ри оде н о ворож ден н ое™ — о сл о ж н ен и я со сто р о н ы сердечн о-сосуди стой си стем ы (рабдом иом ы сердца, наруш аю щ ие кровоток, разры в аневризм ы грудной аорты); в возрасте 10 л ет и старш е — о сл о ж н ен и я со сто р о н ы почек (почечная н едостаточн ость, к р о в о т е ­ ч ен и я и з АМЛ, карц и н о м а почки) и ЦНС (ги ган то кл е­ точн ая астроц итом а, п овы ш ение в н у тр и чер еп н о го давления, о сл ож н ен и я н ей р о х и р у р ги ч еско го вмеш а­ тельства, эп и л еп ти ч еск и й статус); в возрасте 40 л ет и старш е — о сл ож н ен и я со сто р о н ы л егки х (ЛАМ, д ы х а­ тел ьн ая н едостаточн ость, р ец и д и ви р у ю щ и й п н евм о ­ торакс, б рон хоп н евм о н и я у бо л ьн ы х с вы раж енн ой степ енью ум ственн ой о тсталости). P. Curatolo [1] реком ен дует п р овод ить МРТ голов­ н ого м озга всем п ац и ен там в возр асте до 2 л ет и далее еж егодно при н ал и ч и и субэп енд им альн ого узла и ли ги ган то к л ето ч н о й астр о ц и то м ы у о твер сти я Монро. При отсутстви и н ей р о р ад и о л о ги ч еск и х п р изн аков ри ска разв и ти я ги ган то к л ето ч н о й астр о ц и то м ы МРТ головн ого мозга реком ен дуется п р овод ить каж ды е 2 -3 года до 20 лет, т.к. в более старш ем возрасте п ояв­ л ен и е ги ган ток л еточн ы х астр о ц и то м м аловероятно. УЗИ п очек реком ендуется п р о во д и ть каж ды е 1 -3 года. МРТ и КТ почек п рово д ятся п р и р азв и ти и о сл о ж н е­ н и й со сторон ы почек (кровотечен ие, п о до зр ен и е на м ал и гн и зац и ю опухолей). П осле 4 лет ЭхоКГ п р о в о ­ ди тся только п о к л и н и ч еск и м показани ям , т. к. р абд о ­ миом ы сердца и м ею т тен д ен ц и ю к регрессу в течен и е п ервы х 3 - 4 л ет ж изни. КТ л егк и х п р овод ится в зр о с­ лы м ж енщ и н ам п р и н аруш ени и ф у н к ц и и легких. Ч астота туберозн ого склероза, согласно J.P. O sborne и соавт. [6], составляет 1:30 ООО населения. A. H unt и R.H. L indenbaum [7] п р о вел и п о п у л яц и о н н о е и ссл е­ Критерии диагноза, наблюдение за больными, эпидемиология до ван и е в О ксф орде и его о к р естн о стя х (В ел и коб ри ­ тан и я) и п р и ш л и к выводу, что часто та ту б ерозн ого скл ер о за вариабельна и зависи т о т возраста больны х. А вторы показали, что в в о зр астн о й к атегори и до 65 л ет час то та ту бер о зн о го ск л ер о за со ставляет 1:29 ООО н а­ селения, в во зр астн о й группе до 30 л ет — 1:20 000 насел ен и я и в в о зр астн о й группе до 5 л ет — 1:15 000 населения. Ч астота ту б ер о зн о го скл ер о за п р и рож д е­ н и и составляет 1:10 000 новорож ден ны х. Э ти дан н ы е н аш ли п одтверж дение в р аб о тах J.R. Sam pson и соавт. [8], J.P. O sborne и соавт. [6] и F.J.K. O ’C allaghan и соавт [9]. Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Curatolo P. Diagnostic Criteria. In: Tuberous Sclerosis complex: From Basic Science to Clinical Phenotypes. Mac Keith Press, 2003:11-25. Verdecchia М., Bombardieri R., Curatolo P. Diagnostic Criteria and evoluation of patients with tuberous sclerosis complex. In: Neurocutaneous syndromes in children. Ed. by P. Curatolo, D. Riva. John Libbey Eurotext, 2006:81-90. GomezM.R. Definition and Criteria for Diagnosis. In: Tuberous Sclerosis Copmplex. Ed. by M.R. Gomez, J.R. Sampson, Vicky H. Whittemore. Oxford University Press, 1999:10-23. Osborne J.P. Diagnosis of tuberous sclerosis. Arch. Dis. Childhood. 1988;63:1423-1425. Roach E.S., Sparagana S.P. Diagnostic Criteria for Tuberous Sclerosis Complex. In: Tuberous sclerosis complex. Genes, Clinical features and therapeutics. Ed. by D.J. Kwiatkovski, V.H. Whittemore, E.A. Thiele. Wiley-Blackwell, 2010:21-25. OsborneJ.P., FryerA., Webb D. Epidemiology of Tuberous Sclerosis. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1991;615:125-127. Hunt A., Lindenbaum R.H. Tuberous sclerosis: A new estimate of prevalence within the Oxford region. J. Med. Genet. 1984;21(4):272277. Sampson JR., Yates J.R., Connor JM. et al. Evidence for genetic heterogeneity in tuberous sclerosis. J. Med. Gen. 1989;26:511-516. O’Callaghan F.J.K., Shiell AW., Osborne J.P., Martyn C.N. Prevalence of tuberous sclerosis in UK. Lancet. 1998;392(23):318-319. М олекулярная генетика МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА О.А. П еревезенцев, B.C. Сухоруков 3 глава Генетические изменения Т уберозн ы й ск л еро з — ген ети ческ и гетер о ген н о е заболевание. Д остаточн о п р о до л ж и тел ьн ы й период д и агн о сти к а туб ер о зн о го скл ер о за основы валась и с­ клю ч ител ьн о н а к л и н и ч ес к и х кри тер и ях , так н азы ва­ ем ы х больш и х и м алы х п р и зн а к а х [1,2,3]. Э то связан о с тем, что и зучен и е м олекулярн ой ген ети ки дан н о й п атологи и начато ср ав н и тел ьн о н едавно [4, 5], а так ­ ж е с чрезвы ч ай н о вы соким м утац и о н н ы м п о л и м о р ­ ф изм ом генов туб ер о зн о го склероза. Н аибольш их д о сти ж ен и й в и ссл едо ван и ях биологии ту б ер о зн ого ск л ер оза удалось добиться в 1993-1997 гг., когда бы ли к л он и рован ы гены TSC1 и TSC2. Ген TSC2 к л о н и р о ­ ван в 1993 г.; он и м еет 41 экзо н и 5,5 kb т р ан ск р и п т РНК и локализуется на 1бр13-3- Ген TSC1 кл о н и р о ван позж е — в 1997 г., он и м еет 23 экзона: 21 кодирую щ ий экзон и 2 экзона, п редставляю щ ие собой 8,6 kb т р а н с ­ к ри п т РНК, содерж ащ ий м алы й 5’ и больш ой (4 kb) З’-нерегулируем ы е участки, и локали зуется на 9q34 [6]. Ген TSC1 кодирует белок гам ар ти н разм ер о м 1164 ам и н оки сл оты 130 kDa, к оторы й в комплексе с туб ери н ом регули рует mTOR-S6K-nyrb си гн ал ьн о й тр ан сд у к ц и и и к леточн ую адгезию через взаим одей ­ ствие с эзр и н о м и Rho. М утации в гене TSC1 п р и сем ей ­ ном вариан те туб ер о зн о го ск л ер о за оп ределяю тся у 15—30 % п ациентов, сп о р ад и ч еск и е м утац ии со став ­ л яю т о т 10 до 15 %. Ген TSC2 кодирует белок тубер и н р азм ером 1807 а м и н о ки сл о т 180 kDa, комплекс гамарти н -ту б ер и н регули рует mTOR-S6K-nyTb си гн ал ьн о й т р ан сд у к ц и и и GAP-акти вн ость, а такж е и гр ает ро л ь в к л еточн ом ц икле (п редполож ительно, в ли яет на ф о р ­ м и р о ван и е акти н ового ц итоскелета) [5]. Для гена TSC2 о п и сан о более 100 гер м и н ал ьн ы х м утаций, сп о р ад и ­ чески е м утац ии TSC2 со ставляю т 7 5 -8 0 %. С т о ч к и зр ен и я м олекулярн ой ген ети к и гены TSC1 и TSC2 д о стато ч н о протяж енн ы е. Ген TSC1 и м еет д л и ­ ну тр ан сли р у ем о й части 3,4 kb и со сто и т из 23 экзонов (2-й экзо н подверж ен альтернати вном у сп л а й си н ­ гу), TSC2 же и м еет д л и н у 45 kb (транслируем ая часть 5,4 kb) и со сто и т и з 41 экзона, п рич ем 25, 26 и 31-й экзон ы подверж ены такж е альтернати вном у сп л а й си н ­ гу [7, 8]. С реднее со о тн о ш ен и е м утац ий в гене TSC2 и в гене TSC1 со ставляет 3,4:1, т. е. м утац ии в гене тубер и н а встречаю тся п р и м ер н о в 3 р аза чащ е, чем в гене гам ар ти н а [7], причем , к ак уже бы ло о тм ечено выше, в подавляю щ ем бо льш и н стве случаев м утац ии сп о р а­ дические. К роме м у тац и й в ген ах тубер о зн ого ск л е­ р о за оп исан ы часто встречаю щ иеся поли м орф и зм ы , п р и ч ем п р о ф и л ь э т и х поли м орф и зм ов, как п оказы ва­ ю т п оследн ие и сследования, ко р р ел и р у ет с х ар ак т е­ ром во зн и каю щ и х п ри ту б ер о зн о м скл ер о зе м утац и й (сем ейны й наследуемы й и ли сп о н тан н ы й в гам етогенезе), ч то п озволяет использовать эт о т ф ак т для молекуляр н о -ген ети ческо й ди агн о сти к и . Распределение по т и п у м утац ий в ген ах ту б ер о зн ого скл ероза п р ед ­ ставлен о в табл. 3.1. Из табл. 3-1 видно, ч то в гене TSC2 н аиб олее часто встречаю тся то чеч н ы е м исссенс- и нонсен с-м утац и и, к оторы е возни каю т у одн ого и з р оди телей п р о б а н ­ да de novo в гам етоген езе и ли в виде со м ати ческой м у тац и и у сам ого п робан да, в гене же TSC2 н аи б ол ее часто встречаю тся п р о тяж ен н ы е делеции, которы е о тветствен н ы за бо льш и н ство сем ей н ы х случаев за­ болевани я [8]. П оэтом у обн аруж ени е у п р о б ан д а с к л и н и ч еск и до к азан н ы м случаем ту бер о зн ого ск л е­ р о за дел ец и и в гене TSC1 служ и т п о казани ем для и с­ сл едовани я его родствен ни ков, т. к. в этом случае н аи б о л ее вероятен сем ей н ы й х ар ак тер заболевания, вклю чая случаи, когда пр и н а л и ч и и м утац ии э к сп р ес­ си вн о сть ее н астолько низка, что мож ет тр актоваться как нулевая п ен е тр а н тн о сть [8, 9]. Распределение му- Туберозный склероз Таблица 3.1 Расп ределение по виду м утаций в ген а х туберозного скл ер о ­ за T SC 1 и T SC 2 [8] Характер мутации Точечные миссенси нонсенс-мутации, связанные с заменой нуклеотида Точечные инсерции Протяженные делеции Протяженные дупликации Сочетанные делеции/инсерции Встречае­ мость в гене TSC1, Встречае­ мость в гене TSC2, % % 36,3 3,7 43,8 15,4 49,4 4,7 34,5 10,4 0,8 1 тац и й по дли н е генов TSC1 и TSC2 до стато ч н о н ер ав ­ номерно. В подавляю щ ем больш и н стве случаев о н и локали зован ы в тр ан сли р у ем о й части генов (экзонах) [8]. И н трон н ы е м утац ии генов гам ар ти н а и ту бер и н а чр езвы ч ай н о редки и со ставляю т н е более 1 % о т всех м у тац и о н н ы х п овреж дений. «Горячая точка» гена TSC1 — 15-й экзон (и м ен но в нем во зн и каю т н аиб олее часты е мутации), гена TSC2 — 3 3 -3 9 -й экзоны , коди­ рую щ ие ГТФ аз-активную часть ту бер и н а [8]. Н аиболее часты е для гена TSC2 м утац ии м иссенс в кодон ах 611 и 1675 и дел ец и я в рам ке 18-Ьр экзо н а 40; одн ако эти м утац и и со ставляю т менее 5 % всех му­ тац и й в TSC2. В 20 % случаев наблю даю тся м иссенс- и н онсен с-м утац и и TSC2. Д ля TSC1, н ап р о ти в, более х а­ рактерн ы н онсен с-м утац и и и м утац ии р ам к и сч и ты ­ вания, п риводящ и е к п р еж д еврем ен н ом у «усечению» белка [7]. Д елеции составляю т 8 5 -9 0 % всех мутаций. К н астоящ ем у врем ени не бы ло вы явлено зн ачи м ой к о р р ел яц и и меж ду ген ети ческ и м и и зм ен ени ям и и ф ен о ти п и ч еск и м и п роявлени ям и; и звестн о лиш ь, что м утац ии в гене гам ар ти н а TSC1 оказы ваю т меньш ее в ли ян и е на серьезн ость теч ен и я заболевания, неж ели Молекулярная генетика м у тац и и в гене ту бер и н а TSC2. О дно из п о следн и х и с­ следовани й в это й о бл асти показало, что у п ац и ен тов с м у тац и ям и в гене TSC1 чащ е встречается легоч н ы й л и м ф ан ги о л ей о м и о м ато з (ЛАМ, OMIM 606690), п р и ­ чем у ж енщ и н в 3 4 -3 9 % случаев о н служ ит ед и н ствен ­ ны м си м п том ом заболеван ия (так н азы ваем ы й асимп то м ати ч еск и й ту б ер о зн ы й склероз) [10]. Д ля генов ту б е р о зн о го с к л ер о за х а р а к тер н а п р ак ­ т и ч ес к и 100%-я п ен е т р а н т н о с т ь , н о в ари аб ельн ая э к сп р е с си в н о с т ь [11]. О со б е н н о э т о п р о яв л яется п р и с ем ей н ы х сл у ч ая х ту б ер о зн о го скл еро за, когда у р о д ­ с тве н н и к о в с одн о й и т о й ж е сем ей н о й д о м и н ан тн о й м у тац и ей м ож ет р а зл и ч ать с я тяж есть заболеван ия. По о д н о й и з ги п о т е з вар и аб ельн ая э к сп р есси я ге­ нов TSC1 и TSC2 мож ет бы ть связан а с р азл и ч н ы м и гап л о ти п ам и п о л и м о р ф и зм о в в д а н н ы х генах, к о ­ то р ы е в р ам к ах о д н о й и то й ж е сем ей н ой м утац и и м огут вли ять на тяж есть к л и н и ч е с к и х п р о яв л ен и й [11]. Г енети чески т у б ер о зн ы й ск л е р о з м ож ет бы ть как сем ей н ы м , так и сп о р ад и ч еск и м . По дан н ы м р азн ы х и сто чн и к о в, о т 15 до 30 % сем ей н ы х случаев заб о ле­ ван и я обусловлены м у тац и я м и в гене TSC1. Что к аса­ ется с п о р а д и ч е ск и х случаев болезн и , т о о т 10 до 15 % т а к и х случаев обусловлены м у тац и я м и в гене TSC1, а 7 0 - 8 0 % случаев — м у тац и я м и в ген е TSC2. П р и м ер ­ н о у 1 5 -2 0 % п а ц и ен то в с д ан н ы м заб о леван и ем му­ т а ц и и в генах TSC1 и TSC2 не детекти рую тся. У т а к и х б о л ь н ы х д ан н о е заб олеван ие, вер о ятн о , св язан о с м о заи ц и зм о м к л е т о ч н ы х кло н о в по м у тац и и в ген ах ту б е р о зн о го ск л е р о за [4, 5]. В настоящ ее врем я ту б ер о зн ы й ск л ер оз дел ят на 2 осн о вн ы е ф орм ы . П риб ли зи тельно о т 10 до 30 % слу­ чаев ту б ер о зн о го скл ер о за обусловлено м утац и ям и в гене TSC1 (OMIM 605284) (туберозны й ск л ероз 1-го ти па, OMIM *191ЮО), л о к али зо в ан н о го на 9-й х р о м о ­ соме в р ай о н е 9q34 и кодирую щ его белок гам артин. О стальн ы е случаи болезни, часто та которы х, с о о т ­ ветственно, выше, обусловлены м утац и ям и в гене TSC2 (OMIM 19Ю92) (туб ерозны й скл ер о з 2-го типа, Туберозный склероз OMIM #613254), л ок али зо в ан н о го на 1б-й х р о м о со м е в р ай о н е 1бр13 и кодирую щ его белок туберин. Для к л и н и ч еск ой м а н и ф е ст ац и и ту б ер о зн о го ск л ероза в соответстви и с моделью о н ко ген еза «двой­ н ого удара» К нудсона (K nudson’s tw o-hit m odel o f oncogenesis, 1971) для ген о в-суп рессоров оп ухолевого р о ст а (рис. 3-1) необходим а, как м иним ум , и н ак ти ва­ ц ия о б о и х аллелей генов TSC1 и /и л и TSC2. «Вторым ударом» могут служ ить дел ец и и с п отер ей п р и л еж а­ щ и х локусов. Эти м утац ии о п и сан ы как п отеря гетер о зи готн ости . По это й модели вторы м генети чески м с о ­ бы тием мож ет бы ть сом ати ческая м утац ия TSC1/TSC2, вы являем ая п ри ан ал и зе п о тер и гетер о зи го тн о сти , к отор ая мож ет оказы вать действие, с и н ер ги ч н о е с и ­ стем н ом у вли яни ю м у тац и й в TSC1/TSC2, что в резуль­ тате п р и води т к п отер е ф у н к ц и и э т и х генов. П отеря гетер о зи го тн о сти TSC1/TSC2 оп и сан а при рабдомиом ах сердца, АМЛ почек и ЛАМ легких, но не о п и са­ на с п остоян ством п р и ко р ти к ал ьн ы х ту бер ах мозга Рис. 3.1. Модель онкогенеза «двойного удара» Кнудсона (Knudson’s two-hit model of oncogenesis). Для опухолевой трансформации необходимо два генетических события. При наследственной форме заболевания спорадическая му­ тация напрямую приводит к формированию опухолевого фенотипа. При спорадическом заболевании для опухолевой трансформации необходимы два генетических события, по одному в каждой копии генов Молекулярная генетика [5, 12,13]. У о д н и х и тех ж е п ац и ен то в в астр о ц и то м ах головного м озга и АМЛ п очек оп ределяю тся р азл и ч а­ ю щ иеся м аркеры п о тер и гетер о зи го тн о сти , ч то под­ тверж дает м ульти ф окальны й х ар ак тер со м ати ч еск и х м у тац и й «второго удара». В п р о ти в о п о л о ж н о сть этом у у п ац и ен тов со сп о р а­ ди ч ески м и ф о р м ам и АМЛ и ЛАМ о п ределяю тся и д ен ­ т и ч н ы е сом ати чески е мутации. Э тот ф ен ом ен мож ет бы ть объ яснен ги п о тезо й «доброкачественного метастазирования», когда и зм ен ен н ы е кл етки — н оси тел и м у тац и й в генах TSC1/TSC2 и з АМЛ почек п опад аю т в легкие. Для оп р о вер ж ен и я и ли подтверж ден и я это й гип отезы требуется дал ьн ей ш ее и зучен и е р о л и бел ­ ковы х п родуктов генов TSC1/TSC2 гам ар ти н а и тубер и н а в м и гр ац и и и адгези и клеток. Гамартин и туберин Б елки — п родукты генов TSC1 и TSC2 гам ар ти н и т у бер и н со о тве тств ен н о взаим одействую т с о б р а­ зо вани ем гетер о ди м ер а и эк сп р есси р о ван ы в с х о ­ ж и х клетках в р а зл и ч н ы х органах, вклю чая почки, головной мозг, легки е и подж елудочную ж елезу [14]. До н астоящ его врем ени не установлена то ч н ая вну­ тр и к л е то ч н а я л о к ал и зац и я гам ар ти н а и туберина. В больш и н стве и ссл едован и й оп р едел ялось д и ф ф у з­ н о е расп р едел ен и е гам ар ти н а и ту бер и н а в ц и т о п л аз­ ме, такж е гам ар ти н и ту б ер и н оп р едел яли сь в ап п а­ рате Гольджи и ядр е [15, 16]. О стается неясны м , как подобн ое р асп р едел ен и е связан о с ти пом клеток и ли ф азо й кл ето чн ого цикла. С труктура белков — п родук­ тов генов TSC1/TSC2 гам ар ти н а и ту бер и н а п р едстав­ лена н а рис. 3-2. В заим одействие гам ар ти н а и ту б ер и н а к р и т и ч ­ н о для р а зл и ч н ы х с тад и й р азви ти я ЦНС, вклю чая м ор ф о генез, адгезию и м и гр ац и ю клеток, и х п р ед о ­ п р едел ен н о е д етер м и н и р о ван и е. М утации в генах ту б ер о зн о го ск л ер о за оказы ваю т вли ян и е н а п ред ш е­ ственн иков н ер вн о й си стем ы в п ериод 7 -2 0 нед. вну­ тр и у тр о б н о го р азвити я, ч то м ож ет вы раж аться в п ре- Туберозный склероз (CDK1) S357/S390 (GSK3P) | | а гамартин 1 Т1047 (CDK1) 1 S584 (CDK1) 1 1 I Взаим одействие ) с туберином Т1227 S1345 GAP (АМРКИАМРК) д о м е н В заим оде йствие с гам артино м Ьтуберин I S664 (ERK2) I S939 (АКТ) I S1210 (МК2) I Т1462 (АТК) I S1798 (RSK1) Структура белков — продуктов генов TSC1/TSC2 гамартина и туберина: а — гамартин (кодирован геном TSC1) — белок с молекулярной массой 130 kDa, содержащий 1164 аминокислоты. Взаимодействует с туберином, амино­ кислотами 302-430, и эзрин-радиксин-моэзином, амино­ кислотами 881-1084. Подвергается фосфорилированию циклинзависимая киназа 1/циклин В1 по остаткам Т417, S584 и Т1047 и GSK3P по остаткам Т357 и Т390; б — туберин (коди­ рован геном TSC2) — белок с молекулярной массой 200 kDa, содержащий 1807 аминокислот. Взаимодействует с гамар­ тином, аминокислотами 1-418. Домен GAP (GTPase activating protein) специфичен к Rheb. Адаптировано по [6]. Ри с. 3.2. кращ ен и и разд елени я клеток, ан ом альной к л ето чн о й д и ф ф ер ен ц и р о в к е, н аруш ени и ко н тр о л я разм ера кл еток и ан ом альной м и гр а ц и и к л ето к [17]. Роль сигнальных путей PI3K/Akt/mTOR и ERK в патогенезе туберозного склероза Первы е эксп ери м ен тальн ы е исследован и я ф унк­ ц и и гам арти н а и туб ер и н а бы ли проведены на мухахдро зо ф и л ах . Б и охи м и чес ки е и сследован и я п оказали, что ту бери н подвергается прям ом у ф о с ф о р и л и р о в а ­ нию п р о т еи н к и н азо й В (РКВ), и л и АКТ, по о статкам S939 и T1462. Комплекс г а м а р т и н -т у б е р и н р аб о тает выш е м иш ени р ап ам и ц и н а м лекопи таю щ их mTOR, сер и н -тр е о н и н о в о й кин азы , усиливаю щ ей р о с т и п р о л и ф ер ац и ю кл ето к путем ф о с ф о р и л и р о в а н и я двух эф ф ек т о р н ы х белков p70S6K и 4Е-ВР1. Молекулярная генетика М иш ень р ап а м и ц и н а м лекопи таю щ их mTOR — сер и н -тр е о н и н о в ая кин аза, о тветств ен н ая за и н и ц и а ­ ц ию тр ан с л я ц и и мРНК и с и н тез белков в ри босом ах, необх о ди м ы х для п р о л и ф е р а ц и и клеток, регуляц ии к л ето чн о го ц и к л а и кл ето ч н о го метаболизм а. В ка­ честве сигналов, регули рую щ их ак ти вн ость к и н азы mTOR, вы ступаю т р азл и ч н ы е внеш ние стимулы: п и та­ тел ьн ы е вещ ества, ф акто р ы р о ста и т. д. В клетке б е­ л о к -эф ф ек то р mTOR p70S6K отвеч ает за би огенез в р и ­ б о со м ах чер е з ф о сф о р и л и р о в а н и е р и босом ал ьн ого б елка S6. Белок 4Е-ВР1 связы вается с eIF4E и п одавляет 5’ сар-зависим ую т р а н с л я ц и ю мРНК [30]. В 2003 г. бы л и д е н т и ф и ц и р о в а н Rheb как м иш ень активируем ого ГТФазой GAP-белкового дом ена гена ту б ери н а TSC2 (GAP-GTPase activating protein). Rheb о тн о си тся к се­ м ейству белков Ras и в к летке и гр ает двоякую роль: ак­ ти ви р у ет путь mTOR и и н ги би р у ет B-Raf. П озже бы ли о п и сан ы м у тац и и GAP-домена, п р и ­ водящ ие к сн и ж ен и ю GAP-ак ти вн о сти [18], что слу­ ж и т п одтверж дением GAP-ак ти вн о сти тубери н а как его осн о вн о й ф и зи о л о ги ч еско й ф ункц ии . Более того, вы являемы е п ри ту бер о зн о м скл ер о зе м утац ии в TSC2 могут п р и во ди ть к н аруш ению связы ван и я га­ м ар ти н а с тубери н ом , в результате чего сн иж ается GAP-ак ти вн о сть тубери н а, что такж е п одтверж дает н еобх о ди м о сть связы ван и я с гам ар ти н о м для ф у н к ­ ц и о н и р о в ан и я ту б ер и н а в качестве GAP [19]. Эти д ан ­ ны е хор о ш о согласую тся со сходством кл и н и ч еск о й кар ти н ы п ри TSC1- и л и Т 5С 2-ассоциированном за б о ­ левании. В сти м у л яц и и mTOR участвую т и н сул и н оп од об ­ н ы й ф акто р р о с т а и его рец епторы , сем ей ство р ец еп ­ т о р о в эпи дерм альн ого ф ак то р а р о ста и и х лиган ды , рец епторы ф акто р о в р о ста эн д о тели я и и х лиганды , эстр о ген ы и р ец еп то р ы эстроген ов, бел ки RAS, ABL, АМРК, которы е запускаю т р еа к ц и и с участи ем к и н аз PI3K и АКТ (РКВ) и белков Raf/Ras. И збы ток п и тател ь н ы х вещ еств и ф ак т о р о в р о ­ ста п р и в о д и т к а к т и в а ц и и п ередач си гн ал а в каска- Туберозный склероз де PI3K/Akt/mTOR и в результате сти м у л и р у ет р о с т и п р о л и ф е р а ц и ю клеток. К аскад PI3K/Akt/mTOR — важ н ы й р егулятор р о с т а и вы ж и в ан и я клеток. Н есм о­ т р я на р а зн о о б р а зи е м и т о ге н н ы х с и гн а л ь н ы х путей, в к л ет к ах си гн ал ьн ы й п уть PI3K/Akt/mTOR и гр ает р о л ь ед и н о го у н и в ер с а л ь н о го м ех ан и зм а п ер едач и п р о л и ф ер ати в н о го си гн а л а на ап п ар ат т р а н с л я ц и и , о тв ет ст в ен н о го в к л етк ах за и н т е гр а ц и ю п р о л и ф е р ати в н ы х сти м улов и о д н о в р ем ен н у ю ак ти в ац и ю т р ан с л я ц и и . А кти вац и я mTOR п р и в о д и т к у си лен и ю си н т е за белка ч ер е з ф о с ф о р и л и р о в а н и е p70S6K и 4Е-ВР1. Под дей ствием и н су л и н а и др у ги х ф а к т о ­ ров р о с т а н екоторы е кин азы , в то м чи сле АКТ/РКВ, ф о с ф о р и л и р у ю т ту б е р и н (TSC2), ч то п р и в о д и т к п о ­ давл ен и ю его GAP-ак т и в н о с т и и ак ти в а ц и и mTOR. Ф о сф о р и л и р о в ан и е га м а р ти н а (TSC1) CDK1 так ­ же я вл яется н егати вн ы м р егу л ято р о м ак т и в н о с т и ком п лекса га м а р т и н -т у б е р и н . И н ак ти в ац и я B-Raf п р о и сх о д и т н езави си м о о т mTOR: Rheb н ап р ям у ю связы вает и п одавляет а к т и в н о с т ь к и н азы B-Raf [20]; п о ст о я н н ая и л и вр ем ен н ая экс п р ес с и я т у б ер и н а п о ­ вы ш ает ф о с ф о р и л и р о в а н и е участко в р 4 2 /4 4 м и то г ен -ак т и в и р о в ан н о й п р о т е и н к и н а зы МАРК. В н орм е эти два п р о ти в о п о л о ж н ы х э ф ф е к т а у р ав н о веш и ва­ ю т друг друга, так и м о бр азо м , л и м и ти р у я с п о с о б ­ н о сть Rheb и н д у ц и р о в ат ь оп ухолевы й р о с т в к л е т ­ ках, э к сп р есси р у ю щ и х B-Raf, и о б ъ я сн я я т о т ф акт, ч то бо л ьш и н ство оп у хо лей п р и т у б ер о зн о м с к л е р о ­ зе доб рок ачеств ен н ы е. И н ги б и то р ы mTOR — гом олог ф о сф ат азы и т ен зи н а PTEN, б ел к и — п родукты ге­ нов TSC1/TSC2 ту б ер и н и гам ар ти н . И нгибирую щ ее д ей ств и е гам ар ти н а на к и н азу mTOR о п о ср ед о в ан о п р о т е и н к и н а зо й В (АКТ), ф о с ф о р и л и р у ю щ е й э т о т белок. Еще о ди н и н г и б и т о р mTOR — белок LKB1 — осу щ еств л яет э н ер го зав и си м у ю регу ляц и ю TSC [5, 21]. Роль ком плекса г а м а р т и н -т у б е р и н как ц ен ­ т р ал ь н о го регу л я то р а п у ти с и гн ал ь н о й т р а н с д у к ц и и PI3K/AKT/mTOR п р и ту б ер о зн о м ск л е р о зе п р е д с т а в ­ л ен а на рис. 3-3- Молекулярная генетика И збы точн ая ак ти вац и я mTOR и гр ает клю чевую ро л ь в патоген езе р азл и ч н ы х злокачественн ы х н о в о ­ образован ий . Гены TSC1/TSC2 в норм е ф у н к ц и о н и р у ­ ю т как классически е гены -суп рессоры оп ухолевого роста; п отеря ф у н к ц и и э т и х генов леж и т в осн ове р азв и ти я ту б ер о зн о го склероза, а такж е повы ш ает р и ск р азв и ти я ряда зло качествен н ы х опухолей, в том чи сл е п о ч еч н о к л ето чн о го рака, рака м очевого пузы ­ ря, р а к а подж елудочной ж елезы; с п отер ей ф у н к ц и и генов TSC1/TSC2 повы ш ается сп о со бн о сть оп ухолей к п р о гр есси р о ван и ю и м етастази ровани ю . Н екоторы е исследователи выявили ги п ерф осф ори л и р о в ан и е внеклеточной киназы , регулируемой внеш ­ н им и ф акторам и — ERK, в клеточн ы х л и н и я х неоплазм ту берозного склероза: СЭГА, субэпендим альны х узлов, АМЛ, ЛАМ, ногтевы х ф ибром , а такж е в м ы ш ины х сар ­ комах. А ктивированная ERK мож ет играть важ ную рол ь в п р о гр есси и опухолей. В эксперим енте н еф о сф о р и л и р о ван н ая ERK подавляла тум орогенн ы й п отенц иал к л еточн ы х л и н и й и р о с т опухолей, ассо ц и и рован н ы х с м ути рован н ы м статусом TSC. К лассическим п редста­ вителем группы ERK служ ит м итоген -акти ви рован н ая п р о теи н к и н аза МАР2К; в до к л и н и ческ и х и сследовани­ ях показано, что и н ги би р о ван и е ERK п ри СЭГА н оси т МАРК-независимый характер; в опухолях и н ги б и р о ­ вать ERK мож ет и н ги би то р ц иклин зависи м ой киназы 2А. А ктивация ERK при отсутствии гетер ози готн ости при туберозном склерозе мож ет быть следствием ак­ ти вац и и ти р о зи н о вы х кин аз р ец епторов ф акторов роста, в том числе brc-аЫ -тирозинкиназы (ABL), т и р о зи нки назы тр о м б о ц и тар н о го ф акто р а р о ста р. Н ако­ п ленны е данны е позволяю т предполагать, что ги п ер ­ активаци я ERK мож ет быть три ггером образован и я ассо ц и и р о ван н ы х с туберозны м склерозом оп ухо­ лей [22]. Тем не менее о бр азо ван и е опухолей — м н ого­ ступенчаты й процесс, которы й не мож ет быть объ яс­ нен только одним механизмом; будущие и сследования позволят ближ е подойти к пони м ан ию патогенеза ту­ б ерозного склероза. Туберозный склероз биогенез в рибосомах, трансляция, клеточный рост Рис. 3.3. Комплекс гамартин-туберин и его роль как цен­ трального регулятора пути сигнальной трансдукции Р13К/ AKT/mTOR при туберозном склерозе. После воздействия Корреляции м еж ду генотипом и фенотипом Т уберозн ы й ск л еро з развивается в результате му­ тац и й в ген ах туб ер о зн о го скл ер о за TSC1 (хром осом а 9q34) и TSC2 (хром осом а 1бр13.3). О пи сано 393 ал ­ лельны х вариан та для TSC1 и 1118 — для TSC2 [7, 23]. «Новые» м утац и и вы являю тся п р и б л и зи тел ьн о в 75 % случаев ту б ерозн ого склероза; в п опуляци и сп о р а­ ди ч ески е м утац ии TSC2 и TSC1 встречаю тся в с о о т ­ н ош ен и и 5:1, тогда как в «туберозны х семьях» — в с о ­ о тн о ш ен и и 1:1. М олекулярн о-биологические методы п озволяю т устан ови ть ди агн о з у 7 5 -8 5 % п ациентов, остал ьн ы е случаи со ставляю т п ац и ен ты с ту бер о з- Молекулярная генетика факторов роста комплекс гамартин-туберин подвергает­ ся фосфорилированию; активность белка GAP, активиру­ ющего ГТФазу, снижается. Под воздействием стимулиру­ ющих сигналов (гипоксия, снижение запаса питательных веществ и энергии) GAP-активность возрастает, комплекс активирует Rheb, активирующий, в свою очередь, киназу mTOR, которая играет ключевую роль в трансляции бел­ ков, таких как с-Мус и орнитиндекарбоксилаза, и участву­ ет в контроле клеточного цикла. mTOR образует связи между субъединицей mTORCl (Raptor) и GpL, через эффекторные белки S6K и 4Е-ВР1 инициирует трансляцию белка и контролирует биогенез в рибосомах. Питательные веще­ ства могут поддерживать трансляцию через киназу PI3KIII и протеинкиназу В (PI3K/AKT), что приводит к ф осфори­ лированию mTOR и активации трансляции и биогенеза. Гены TSC1/TSC2 могут также взаимодействовать с белками ERa, кальмодулином, р27, SMAD2, 14-3-3, РАМ. Адаптирова­ но по [5] 4Е-ВР1 — белок 1, связывающий фактор инициации транс­ ляции эукариот 4Е; АКТ — протеинкиназа В; АМРК — протеинкиназа, активированная АМФ; CDK1 — циклинзависимая киназа 1; ERK — внеклеточная протеинкиназа, регулируемая внешними сигналами; GpL — р-субъединица G-подобного белка; GSK3b — киназа ЗР синтеза гликогена; РАМ — белок, ассоциированный с Мус; PI3KIII — фосфатидилинозитол-3киназа; REDD1 —ответ на регуляцию развития и повреждения ДНК; RHEB — гомолог RAS, определяемый в большом количе­ стве в головном мозге; RSK1 — рибосомальная S6 киназа 1; S6K1 —киназа, активирующая Бб-субъединицу в рибосомах. ны м скл ер о зо м без м у тац и й в ген ах TSC1/TSC2 [24]. В головном мозге белки — п родукты генов TSC1/TSC2 обнаруж иваю тся в коре, гиппокам пе, мозж ечке, ст в о ­ ле головного мозга, х о р и о и д ал ьн о м сп летен и и, с п и н ­ ном м озге [25]. М утации в генах TSC1/TSC2 через н и с ­ ходящ и е э ф ф ек то р ы н ей р о н а л ь н ы х и си н ап ти ч еск и х стр у кту р и н ей р о н н о й передачи могут п ри води ть к альтераци ям в н ервн ой системе, ч то п роявляется д и с­ балан сом меж ду п ро ц ессам и возбуж дения и торм ож е­ ния, ведет к эпи лепси и , ум ственн ой о тстал о сти и ау­ тизму. К лин ич еские и сследован и я показали, что п ри м у тац и ях в TSC2 чащ е о тм ечаю тся случаи ум ственн ой со о п 2 2 ш О Ps ^Ч to а & э S 3 С 5 ’З ■■ 4 0 5 1 я я ч S 5Я «ъз S s Ч М о St м О § " (Я "о ТЗ Ь В 5, О » сг о ы Я О S * а * * •вг % §<§ Я я я § * * О я П ч О -3 СО W с я! rt Я я to •< I * ? ч я ° ч to Я TJ‘ < ■ > 2 с о Н Я с 4 я а s п § о * 5г iq о Я Я I— 4? ч ° оч сг S хз X М -s S “ я 3 о® Я “О а О о 13 Я- -г 3 to ш О О о n TJ s оч 4 РЧ -< й S вп о% _* Я tr в u Х З я о кя я 03 О 2 о » 2 s< Я S & э я 4 TJ Г б О so » 1о3 Q хз 2 о “* я 5 ^тз о Sо ■о V» я яs О ■• •о •-< в я fD 1 я » 2 И ай *< 420 2 3 ч с]} ’О to О я я я я я я< •©• S 3 * а\ 'С X П> Я ч Я ° а тз я я Я' о 5 о й "о S § 2Я я - S -S О Ч мо СО U о я ч S 12 м re 5 ё fШ оя а\ "о й rt * в ~ to йо Ъ S 5 «■ S м to Я О $ s £• о ыЯ л01 % Й да я Г ) яЯ 5ч J3 РЧ я о С й о о» О 10 я п оо я О н я п ^ и а ям rt со № я я п » I я ?. 2 о ■о оя so С чэ ну со о о » ч сг дс X) to п to ро О) л> м — Г С Я X р о сг я пX to са п яя Я О 2 43 Я о 2 Я S S и rt о оп ч 2 S' О со п -а .. о * ia о о ‘ ч Я яS 5° •о 0 43 о _ 9 о К № 3 ж Г) ч Я сш X •< X rt S 3 ч рч ы 2 ч •< О) я 2 О 2 0\ SO X rt -■ "Я X яЯ о а ч п> 1 и Ъ *<2 я П) "а и 5Ч ^-О О о я я м 50 ^ 3 1 g П> н ® X р я ро я нн 3 -< г\ ш О я с" 3 » -о ХП оп> К 2 2 Я о кrt Н 3й Sc 0\ ^5 ■О Л 2 Q О -3 •ея и о В Я •п я о О » й о 2 о Я ^S о1з я 5лrt ^о Ф J2 п w п> я ро “Я я о rt -: Я о Я о я о л а> rt rt о я я я я о 2 Г) ч S я в ч тз о о\ !в rt W "О й rt О и я Я я о X О й D3 S ч О со &э я я <-» 5Q к) .х я XJ П) to t) ч я о\ тз 3 ^я: о-1 о Р Ov Я о я * rt в о 2 п я ■2 о со » оЯ К > СО 2 о -: сг S в я Я ч to ^3 S rt о S со - 43 о X X 9 ' % X > оta я о E OV П о rt № rt я я я 0 43 * rt 1 4 uas ч rt tr « ^ f я Я £ СГ w ^ Я ^ rt я s s S д S - rrtt rt X rt Q\ § В ы rt -E rt m г ч ‘С X * £4 о Ч rt a ts о ta rt rt Э se и оч Таблица 3.2 М утации ген о в T SC 1 и T S C 2 : корреляц ия меж ду генотип ом и ф ен оти п ом [24] Ген Мутация/ полиморфизм Фенотип Умственная отсталость, судорожные приступы, аномалии головного мозга, гипопигментные пятна 1135С -» T(Q373X) Лунки в эмали зубов, ангиофибромы лица в сочетании с эпилепсией и умственной отсталостью 2713С -* T(R905W) Кортикальные туберы, субэпендимальные узлы, СЭГА, серьезные судорожные приступы, включая инфантильные спазмы, синдром Леннокса—Гасто, когнитивные нарушения 2713C-G(R905G) Серьезные фенотипические изменения, включая синдром Веста, рабдомиому сердца, кортикальные туберы, субэпендимальные узлы TSC2 2714G -» A(R905Q) Гипопигментные пятна, фокальные судорожные приступы легкой степени выраженности, проходящие спонтанно или легко поддающиеся терапии 3106T^C(S1036P) Эпилептические приступы, аномалии белого вещества головного мозга Эпилептические приступы, аномалии белого вещества головного мозга 3271insTCCG 4324delC Умственная отсталость с эпилептическими приступами, аномалии головного мозга, гипопигментные пятна 4324C -» T(R1436X) Субэпендимальные узлы 4508 -» C(Q1503P) Серьезные нейрофизиологические заболевания, включая аутизм, расстройства настроения, тревожные расстройства ______ 4684G -* A(G1556S) Проявления туберозного склероза легкой степени TSC1 903С - T(R228X) со Туберозный склероз Потеря функции комплекса гамартин/туберин Активация каскада PI3K/Akt/mTOR Рис. 3.4. Схема предположительной патогенетической роли потери функции белкового комплекса гамартин-туберин. (Адаптировано по [24]) На рис. 3.4 п редставлен а схем а п р едп о л о ж и тель­ н ой п атоген етич еской р о л и п о тер и ф у н к ц и и б ел к о ­ вого комплекса г ам ар т и н -т у б е р и н . У 15—20 % больн ы х с к л и н и ч еск и п одтверж денны м туберозн ы м ск л ерозо м м у тац и и не выявляю тся. По одн ой из гип отез в д а н н ы х с л у чаях и м еет м есто г о ­ н адн ы й и ли сом ати чески й м о заи ц и зм н о р м ал ьн ы х и м утан тн ы х к л ето чн ы х клонов [4, 5]. По л и тер ату р н ы м данны м , п р о ц ен т так и х м о заи ч н ы х случаев варьирует о т 2 до 10 [26]. Н априм ер, в исследовании, п р о вед ен ­ ном V erhoef и соавт. [26], бы ло и зучен о 6 сем ей н ы х и 62 сп о р ад и ч еск и х случая ту б ер о зн о го склероза. В 5 сем ей н ы х сл учаях (когда сим п том ы заболеван ия и м елись как у ребен к а-п р о б ан д а, так и у одн ого из р оди тел ей ) у п ораж ен н о го р о ди тел я был и д е н т и ф и ­ ц и р о в ан сом ати чески й м о заи ц и зм по н о рм альном у и м утан тном у аллелям гена TSC1. В одном случае в семье с к л и н и ч еск и здоровы м и роди телям и, но с 3 си бсам и с туберозн ы м ск л еро зо м (так назы ваем ы й псевдосем ей н ы й случай) у одн ого из роди тел ей бы л д етек ти ­ р ован гонад ны й м озаи ц и зм [26]. Таким образом , п р и Молекулярная генетика р азр аб о тке м етодов м олекулярн о-генети ческого ан а­ л иза д ан н о го заболеван ия необходи м о отдавать п р ед ­ п о чтен и е тем сп особам д и агн о сти к и , которы е даю т в о зм ож ность к о л и ч ествен н о го ан ализа для детек ц и и м о заи ч н ы х случаев бо л езн и (п олим еразная цепн ая р еа к ц и я [ПЦР] в р еал ьн о м врем ени, п и р о сек в ен и р о вани е и пр.). П редставляется затрудни тельны м о б ъ ясн и ть р а з ­ витие к л и н и к и ту б ер о зн о го скл ер о за у 1 0 -20 % п ац и ­ ентов, не н есу щ и х м у тац и и в TSC1/TSC2. В н астоящ ее врем я н ет убед ительн ы х доказательств сущ ествова­ н ия гена TSC3 и ли м ети л и р о в ан и я п р о м о то р а гена TSC2. С учетом н ако п л ен н ы х д ан н ы х м ож но п р ед п о ­ лагать, что в о сн ове п атоген еза т у б ер о зн о го склероза у д ан н о й группы бо л ьн ы х м ож ет леж ать м озаи ц и зм генов [22]. Схема р азв и ти я м о заи ч н ы х эм бри он ов п редставлен а н а рис. 3-5. П р и ч и н ам и того, ч то у п ац и ­ ен тов с кл и н и к о й ту б ер о зн о го скл ер о за не вы явлены м утац ии , могут быть: 1) н едо стато чн ая чувстви тел ь­ н о сть д и агн о сти ч еск и х м етод ик (например, ж идкост- Рис. 3.5. Схема развития мозаичных эмбрионов. Спорадиче­ ские мутации, возникающие на ранних этапах деления эм­ бриона, приводят к формированию смешанной популяции генетически различающихся клеток. В зависимости от рас­ пределения мутированных клеток между трофобластом и эмбриобластом мутации могут в разной степени влиять на различные органы. Адаптировано по [22] Туберозный склероз ной х р о м ато гр аф и и и ли п рям ого сиквенса); 2) му­ т ац и и в и н т р о н н ы х и п р о м о т о р н ы х у частках генов, приводящ и е к п р екращ ен и ю эксп р есси и генов («мол­ чанию » генов) и п отер и бо л ьш и н ства м утац ий п р и т е ­ сти р о в ан и и с и спользовани ем т р а д и ц и о н н ы х ск р и ­ н и н го вы х методик; 3) тр у д н о сти вы явления м утац ий п р и и сп ол ьзован и и тр ад и ц и о н н ы х м етодик и н изкая часто та м озаи ц и зм а п ри м у тац и ях в генах TSC1/TSC2; 4) н ал и ч и е други х до п о л н и тел ьн ы х и не о п и сан н ы х ран ее локусов м утаций; 5) сл о ж н о сти вы деления ДНК из б и ологического м атери ала [5,29]. Заключение Как у же отм ечалось выше, в настоящ ее врем я о с ­ новн ы м этапом д и агн о сти к и ту б ер о зн о го склероза я вляется кли н и ч ески й . В н астоящ ее время в связи с удеш евлением ряда м етод ик в о бласти л аб о р ато р н о й ген ети к и (в частн ости , ПЦР в реальном врем ени и секвен и рован и я) все больш ую ро л ь п р и о б р етает мол ек улярн о -ген ети ческ и й этап д и агн о сти к и д ан н о го заб олеван ия с п ривлечен ием всего сп ектра молеку­ л яр н о -ген ети ч еск и х м етодов (классической ПЦР с SSCP-ан ализом м етодом эл ектр о ф о р еза, ПЦР в р е а л ь ­ ном врем ени и сек вен и р о ван и я) [7, 8]. Р азработка н о ­ вых м етодов л абор ато р н о го этап а д и агн о сти к и д а н ­ н ой п атологи и ч р езвы ч ай н о важна, т. к. в м и р е только н ебольш ое к оличество л аб о р ато р и й сп о со бн о осу­ щ ествлять ан ал и з генов ту б ер о зн о го склероза, п р и ­ чем п реи м ущ ествен н о в н ау чн о-и сследовательски х целях. В м олекулярн о-генети ческом отделе Н аучнои сследовательской л або р ато р и и общ ей п атологи и ФГУ МНИИ п еди атрии и детской х и р у р ги и М инздравсо ц р азви ти я РФ разр абаты вается новы й алго р и тм П Ц Р-диагностики туб ер о зн о го склероза, о сн о ван н ы й на ком плексном и сп о л ьзо ван и и классической ПЦР с SSCP-э л ек тр о ф о р ети ч еск и м исследованием , ПЦР в реал ьн ом врем ени на о сн о ве тех н о ло ги и TaqMan и сек вен и рован и я клю чевы х экзо н о в генов TSC1 и TSC2. В ысокая частота заболеван ия у детей, о со б ен н о 1-го Молекулярная генетика года ж изн и , свидетельствует о со ц и ал ьн о й зн ач и м о ­ сти д а н н о го заболевания. П оэтом у важ на четкая и своеврем ен н ая д и агн о сти к а дан н о й патологии, в том чи сле и с возм ож ны м вы ходом н а п р ен атал ьн ы й у р о ­ вень. В п ер спекти ве возм ож на р азр аб о тка п р ен атал ь ­ н ой д и агн о сти к и д ан н о го заболевания, о сн о ван н о й на методе сек вен и р о ван и я 2-го поколен ия (техн ол о­ гия Solid), позволяю щ ем бы стро подвергать полном у и сследованию гены TSC1 и TSC2. М олекулярно-генети ческ ая ди агн о сти к а ту б ер о зн о го склероза важ на для д и ф ф е р е н ц и р о в а н и я сп о н тан н ы х и сем ей н ы х м утаций, случаев н ео чеви д н о го ди агноза т у б ер о зн о ­ го ск л ер о за и м еди ко -ген ети ч еско го консульти рова­ н и я семей. А нализ генов ту б ер о зн о го скл ероза важен не только с то чк и зр ен и я д и а гн о с ти к и это го заболева­ ния, н о и ряда п атологий, такж е связан н ы х с д ан н ы м и генам и, т а к и х как и зо л и р о в а н н ы й легочн ы й ЛАМ [27], ф о кал ьн ая к о р ти к ал ьн ая д и сп л ази я Тейлора, ти п ИВ [28] и и зо л и р о в ан н ы е гам артом ы . Следует учиты вать, что выше п ер ечи сл ен н ы е заболеван ия в ряде случа­ ев могут п редставлять стер ты е случаи ту б ерозн ого скл ер о за [4, 5], и в следую щ ем п околен ии возм ож на развер н у тая к л и н и к а д ан н о го заболеван ия [5], что п одч ерки вает важ н ость своевр ем ен н о го м олекуляр­ н о -ген ети ческ о го ан ал и за д ан н ы х генов. Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. Fryer АЛ., Chalmers АЛ., Osborne JF. The value of investigation for genetic counselling in tuberous sclerosis. J. Med. Genet. 1990;27:217-223. Webb D.W., Thomas RD., Osborne J.P. Echocardiography and genetic counselling in tuberous sclerosis. J. Med. Genet. 1992;29:487-489Roach E.S., Gomez M.R., Northrup H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J. Child Neurol. 1998;13:624-628. Crino P.B., Nathanson Kl., Henske E.P. The tuberous sclerosis complex. New Eng. J. Med. 2006;355:1345-1356. Curatolo P., Bombardieri R., Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet. 2008;372:657-668. Astrinidis A., Henske E. Tuberous sclerosis complex: linking growth and energy signaling pathways with human disease. Oncogene. 2005;24:7475-7481. Туберозный склероз 7. Saticak О, Nellist М., Goedbloed М. et al. Mutational analysis of the TSC1 and TSC2 genes in a diagnostic setting: genotype-phenotype correlations and comparison of diagnostic DNAtechniques in Tuberous Sclerosis Complex. Eur J Hum Genet. 2005;13(6):731-741. 8. Napolioni V., Curatolo P. Genetics and Molecular Biology of Tuberous Sclerosis Complex. Current Genomics. 2008:9:475-487. 9. Young JM., Burley MW., Jeremiah S.J. et al. A mutation screen of the TSC1 gene reveals 26 protein truncating mutations and 1 splice site mutation in a panel of 79 tuberous sclerosis patients. Ann Hum Genet. 1998;62(3):203-213. 10. Muzykewicz DA., Sharma A., Muse V. et al. TSC1 and TSC2 mutations in patients with lymphangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis complex. J. Med. Genet. 2009;46:465-468. 11. Jansen F.E., Braams 0, Vincken Kl. et al. Overlapping neurologic and cognitive phenotypes in patients with TSC1 or TSC2 mutations. Neurology. 2008;70:908-915. 12. Smolarek Т., Wessner L., McCormack F.X. et al. Evidence That Lymphangiomyomatosis Is Caused by TSC2 Mutations: Chromosome I6pl3 Loss of Heterozygosity in Angiomyolipomas and Lymph Nodes from Women with Lymphangiomyomatosis. Am. J. Hum. Genetics. 1998;62(4):810-815. 13. Niida Y., Stemmer-Rachamimov A., Logrip M.et al. Survey of Somatic Mutations in Tuberous Sclerosis Complex (TSC) Hamartomas Suggests Different Genetic Mechanisms for Pathogenesis of TSC Lesions. Am. J. Hum. Genetics. 2001;69(3):493—50314. Plank Т., YeungR., Henske E.P. Hamartin, the product of the tuberous sclerosis 1 (TSC1) gene, interacts with tuberin and appears to be localized to cytoplasmic vesicles. Cancer Research. 1998;58:47664770. 15. Wienecke R., Maize J. Shoarinejad F. et al. Co-localization of the TSC2 product tuberin with its target Rapl in the Golgi apparatus. Oncogene. 1996;13:913-923. 16. Lou D, Griffith N., Noonan D. The tuberous sclerosis 2 gene productcan localize to nuclei in a phosphorylation-dependentmanner. Mol Cell Biol. Res. Commun. 2001;4:374-380. 17. Crino P. Molecular Pathogenesis of Tuber Formation in Tuberous Sclerosis Complex. J. Child. Neurol. 2004;19(9):7l6— 725. 18. Li Y., lnoki K., Guan K.-L. et al. Biochemical and Functional Characterizations of Small GTPase Rheb and TSC2 GAP Activity. Mol. Cell Biol. 2004;24(18):7965-7975. 19. Nellist М., Sancak O., Goedbloed MA et al. Distinct effects of single amino-acid changes to tuberin on the function of the tuberinhamartin complex. Eur. J. Hum. Genet. 2005;13(l):59-68. 20. Karbowniczek М., Cash Т., Cheung M. et al. Regulation of B-Raf Kinase Activity by Tuberin and Rheb Is Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-independent. J. Biol. Chem. 2004:279(29):29930— 29937. Молекулярная генетика 21. Yuan R., Kay A., Berg W., Lebwobl D. Targeting tumorigenesis: development and use of mTOR inhibitors in cancer therapy. J. Hem. and Oncology. 2009;2:45-57. 22. Jozwiak J.,Jozviak S., Wlodarsky P. Possible mechanisms of disease development in tuberous sclerosis. Lancet Oncol. 2008;9;73-79. 23. Van Slegtenhorst, VerhoefS., TempelaarsA. et al. Mutational spectrum of the TSC1 gene in a cohort of 225 tuberous sclerosis complex patients: no evidence for genotype-phenotype correlation. J. Med. Genet. 1999;36(4):285-289. 24. Napolioni V,Moavero R, Curatolo P. Recent advances in neurobiology of tuberous sclerosis complex. Brain Dev. 2009;31:104-113. 25. Markotte L., Crino P. The neurobiology of the tuberous sclerosis complex. Neuromolecular Med. 2006;8:531-546. 26. Verhoef S., Bakker L., Tempelaars AM.P. et al. High rate of mosaicism in tuberous sclerosis complex. Am. J. Hum. Genet. 1999;64:1632-1637. 27. Carsillo Т., Astrinidis A., Henske E.P. Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis. PNAS. 2000;97(ll):6085-6090. 28. Becker A.J., Urbach FI., Scheffler B. et al. Focal cortical dysplasia of Taylor’s balloon cell type: mutational analysis of the TSC1 gene indicates a pathogenic relationship to tuberous sclerosis. Ann. Neurol. 2002;52:29-37. 29- Kwiatkovska J., Wigowska-Sowinska J., Napierala D. et al. Mosaicism in Tuberous Sclerosis as a Potential Cause of the Failure of Molecular Diagnosis. NEJM. 1999;340(9):703-707. 30. Gao X., Zhang Y, Arrazola P. et al. Tsc tumour suppressor proteins antagonize amino-acid-TOR signaling. Nat. Cell Biol. 2002;4(9):699704. М орф ологические проявления МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ М. Ю. Дорофеева Т уберозн ы й скл ероз — а у то со м н о -д о м и н ан тн о е за б о ­ левание, х арактеризую щ ееся обр азо ван и ем гам артом и д о б рок ачествен н ы х н е о п л асти ч еск и х и зм ен ен и й с п ораж ен ием как ЦНС, так и други х р а зл и ч н ы х тканей. О сновны е п роявл ен и я в ЦНС вклю чаю т: к о р ти к ал ь ­ н ы е гам артом ы (туберы), субкорти кальн ы е глионейр о н ал ьн ы е гам артом ы , субэп ендим альн ы е глиальны е узелки, СЭГА. П роявлени я вне ЦНС вклю чаю т: а н ги ­ о ф и б р о м ы кожи, ш агреневы е пятна, околоногтевы е ф ибром ы , рабдом иом ы сердца, п оли п ы киш ки, висц е­ рал ьн ы е кисты , ЛАМ и АМЛ почек. В табл. 4.1 п р едстав­ лены дан н ы е об о сн овн ы х п р о яв л ен и ях ту бер о зн о го ск л ероза и и х частоте [1]. А н г и о м и о л и п о м а п о ч е к (АМЛ) — д о б р о к ач е­ ствен н ая м езен хи м ал ьн ая опухоль, состав ко то р о й в р азл и ч н ы х соо тн о ш ен и я х п р едставлен ж и р о в о й т к а­ нью, вер етен о о б р азн ы м и и эп и тел и о и д н ы м и гладко­ м ы ш ечны м и клеткам и, ан ом альны м и т о н к о с т е н н ы ­ ми к ровен осн ы м и сосудам и. АМЛ почек со ставляю т около 1 % всех удаляем ы х х и р у р ги ч еск и оп ухолей это го органа. У больн ы х ту бер о зн ы м ск л ер о зо м чаТаблица 4.1 О сн о в н ы е проявления тубер о зн о го склероза и их ч а ст о т а [1] Проявление ЦНС Кортикальные туберы Субэпендимальные узлы Гамартомы и гетеротопии белого вещества головного мозга 50 Частота, % 1 90-100 90-100 90-100 Проявление Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома Кожа Ангиофиброма лица Гипомеланотические макулы «Шагреневая» кожа Пятна в области лба Околоногтевые и подногтевые фибромы Изменения со стороны глаз Гамартома сетчатки Гигантоклеточная астроцитома сетчатки Пятна депигментации радужки Почки Множественные двусторонние ангиомиолипомы Почечноклеточный рак Поликистоз почек Изолированные кисты почек Сердце Рабдомиома сердца Пищеварительная система Микрогамартоматозные ректальные полипы Гамартома печени Кисты печени Аденоматозные полипы двенадцатиперст­ ной и тонкой кишки Легкие Лимфангиолейомиоматоз Кисты легких Микронодулярная легочная гиперплазия пневмоцитов 2-го типа Другие Фибромы десен Лунки эмали зубов Кисты костей Аневризмы артерий (внутричерепные артерии, аорта, подмышечная артерия) Частота, % 6-16 80-90 80-90 20-40 20-30 20-30 50 20-30 10-20 50 1,2 2-3 10-20 50 70-80 40-50 24 Редко 1-2,3 40 Редко 50-70 30 40 Редко Туберозный склероз стота AMJI почек у м уж чи н и ж енщ и н схож ая, ср ед ­ н и й возраст устан овлен ия ди агн о за — 2 5 -3 5 л ет (в п о ­ п уляц и и у ж енщ и н АМЛ в 4 р аза чащ е, чем у м уж чин, ср ед н и й возраст на м ом ент ди агн о за — 4 5 -5 5 лет) [2]. Э тиология и патогенез н о во о б р азо ван и я до конц а н е­ ясны , и м м ун оги стохи м ич еские, ультраструктурн ы е и м олекулярны е исследован и я позволяю т п р ед п о л а­ гать разви ти е АМЛ из одн ого т и п а клеток. У ж енщ и н в оп ухолях н ередко о п р едел яю тся рец еп то р ы к п р о ­ гестерону. 33 % всех случаев АМЛ почек п р и х о д и тся на бол ьн ы х туберозны м склерозом , в том чи сле 50 % всех эп и тел и о д н ы х АМЛ. АМЛ почек оп ределяю тся у 80 % п ац и ен тов с ослож н ен н ы м и ли тяж елы м течен и ем ту ­ бер о зн о го склероза [3]. И зм енения п ри АМЛ могут вовлекать корковы й и м озговой слой почки, а такж е р асп р о с тр а н я ть ся в забрю ш и н н ое п ростр ан ство . П ри ту бер о зн о м с к л ер о ­ зе оп ухоли чащ е м нож ественны е, могут сочетаться с ЛАМ. Есть такж е сообщ ен и я об о дн оврем енн ом р а з ­ вити и в почке АМЛ, п о чеч н о к л ето чн о го рака, о н коц и томы , к арци н ом ы со б и р ател ьн ы х трубочек, аденомы [4-7]. Для устан овлен ия ди агн о за АМЛ и спользую т р а ­ ди о гр аф и ч еск и е м етодики, в том числе УЗИ и КТ, в ряде случаев в п р ед о п ер ац и о н н о м периоде вы п о л н я­ ют тон кои гольн ую биопсию . М акроскопи чески тк ан ь оп ухоли оп ределяется отдельн о о т норм альной тк ан и почки, н о не и м еет со б ств ен н о й капсулы. Ц вет о п у х о ­ л и варьирует о т ж елтого до розоватого, в зави си м о сти о т п р ео бл адан и я тк ан ево го ком понента. О пухоли, п редставлен н ы е трем я тканевы м и ком п онен там и , м о ­ гут п оходить на п очеч н о к л ето чн ы й рак, с п р ео б л ад а­ нием гладком ы ш ечного к ом п онен та — на лейом иом ы . О пухоли больш ого р азм ер а м огут и н ф и льтр и р о вать п ерирен ал ьную клетчатку. Редко АМЛ мож ет п р о р а с ­ тать в систем у в н утри п о ч ечн ы х вен, почечную вену и н и ж н ю ю полую вену. П р о р астан и е капсулы п р и АМЛ наблю дается в 25 % случаев, м нож ествен ны е АМЛ — в 33 % случаев, би л атеральны е АМЛ — в 15 %■ П ри АМЛ Морфологические проявления в п ато ло ги чески й п р о ц есс могут бы ть вовлечены р е ­ ги о н ар н ы е л и м ф ати ч еск и е узлы, о п и сан о такж е м етас тази р о ван и е в легкие и печень, а такж е редк и е слу­ чаи р азв и ти я саркомы. П рим ер н о у 1-2 % п ац и ен тов с ту бер о зн ы м ск л ер о зо м р азвивается п о чеч н о к л ето ч ­ н ы й рак, у 45 % п ац и ен то в с АМЛ о п ределю тся м н ож е­ ствен н ы е кисты почек. Г ист опат ология. К лассической для АМЛ п р и н я т о счи тать тр ех ф азн у ю гистологическую структуру с н ал и ч и ем ж и р о в о й ткан и , т о н к о стен н ы х д езо р ган и ­ зо в ан н ы х к р о вен о сн ы х сосудов и гладком ы ш ечны х волокон. Г раница меж ду опухолью и н о рм альной т к а ­ нью о бы чн о четкая, в отдельн ы х о п ухолях по п ер и ­ ф е р и и отм ечается вовлечен и е п о чеч н ы х канальцев. Гладкомыш ечные к л етки расп олагаю тся р ади ал ьн о о т стен о к сосудов и могут расти эксп ан сивн о пучками. Н аиболее часто гладком ы ш ечны е к летки и м ею т в ер е­ тен о о б р азн у ю форму, а такж е могут и м еть вид окру­ глы х э п и тел и о и д н ы х клеток. В э т и х к л етках н ечасто могут отм ечаться п р и зн а к и ядер н о й ати п и и (и н о ­ гда — м и то ти ч еск ая активность, многоядерность), что о п р едел яет и х сп о со б н о сть к м ал и гн и зац и и . Н екото­ рые АМЛ расп олагаю тся субкапсулярно и состоят в о сн овн ом и з гладком ы ш ечны х клеток («капсуломы»), н ап о м и н ая лейом иом ы . О пухоли с п реобладан и ем т о н к о стен н ы х сосудов похож и на л и м ф ан ги ол ей ом и омы. Л ип ом атозн ы й ком п о нен т АМЛ п р едставлен з р е ­ лой ж и р о в о й тканью , н о мож ет такж е содерж ать вакуо л и зи р о в ан н ы е ади п оци ты , похож ие на липобласты , что п р и экстен си вн ой д и ф ф ер е н ц и р о в к е ади п оц и тов мож ет п р и вести к р азви ти ю липосарком ы . И м м унн ы й проф иль. АМЛ хар актер и зую тся коэксп ресси ей м аркеров м ел ан о ц и то в (НМВ45, НМВ50, CD63, ти р о зи н азы , M artl/M elan А и ф акто р а т р а н с ­ к р и п ц и и м и к р о о ф т а л ь м и и MTF) и м аркеров глад­ ком ы ш ечной тк ан и (гладком ы ш ечны й ак ти н SMA, м у скулоспеци ф и чны й ак ти н MSA, кальпонин). О пу­ холь такж е мож ет бы ть п о зи ти вн а по CD68, н ей р о н сп ец и ф и ч еско й енолазе, белку S-100, рец еп то р ам Туберозный склероз эстр о ген о в и п р о гестер о н а, CD117 (c-kit), десмину. Э пи телиальн ы е м аркеры п р и AMJI всегда н егати в­ ны. Э кспрессия как м елан о ц и тар н ы х , так и гладко­ м ы ш ечн ы х м аркеров п р и АМЛ п оддерж ивает идею у н и тар н о й п рирод ы о п ухоли с возм ож ностью ее п о ­ следую щ ей ф ен о ти п и ч еск о й и и м м у н о ти п и ческ о й модуляции. Э п и т е л и о и д н ы е А М Л — п о тен ц и ал ьн о сп о с о б ­ ны е к м ал и гн и зац и и м езен х и м ал ьн ы е опухоли, т е с ­ н о связан н ы е с к л асси ч ески м и т р ех ф азн ы м и АМЛ и характеризую щ и еся п р о л и ф е р ац и ей эп и тел и о и д н ы х клеток. Более п олови ны случаев э п и тел и о и д н ы х АМЛ реги стр и р у ю т у бо л ьн ы х ту бер о зн ы м ск л е р о ­ зом. О пухоли обы чн о бол ьш и х разм еров, могут бы ть кр о во и зл и ян и я, зон ы н екрозов, вовлечение п о чечной вены и л и н и ж н ей п олой вены. О со бенн о ст и ги с т о п а т о ло ги и . В пролиф е­ р и р у ю щ и х э п и т е л и о и д н ы х к л ет к а х гр а н у л я р н ая ц и то п л азм а о р га н и зо в а н а в слои. О пухолевы е к л е т ­ ки округлы е и л и п о ли го н ал ьн ы е, с у в ели ч ен н ы м вези к ул ярн ы м ядром , ч а с то с н уклеолам и . М огут п ри сутств овать м н о го яд ер н ы е и л и ган гл и о п о до б ны е клетки. Н ередко в сл у ч а я х эп и т е л и о и д н о й АМЛ п ерво н ач ал ьн о о ш и б о ч н о у стан авл и ваю т д и а гн о з в ы со к о д и ф ф ер ен ц и р о в а н н о го рака. П ри э п и т е л и о ­ и д н о й АМЛ м огут о п р ед ел я ть ся яд ед р н ая ан ап л ази я, м и т о т и ч еск ая ак ти в н о сть, и н в ази я сосудов, н е к р о з и в о сп ал ен и е о к о л о п о ч еч н о й ж и р о в о й к л етчатк и , н е ­ р ед к и к р о в о и зл и я н и я [2]. Д и ф ф ер ен ц и ал ьн ы й ди агн о з п р о во д ят с лейом иомой, лейом иосарком ой , в ы со к о д и ф ф ер ен ц и р о в ан ­ н ой лип осарком ой , сар ком атои дн ы м ти п о м п о чеч­ н о кл еточ н ого рака, м ал и гн и зи р о в ан н о й ф и б р о зн о й гисти оци том ой , о н коц и том ой. К и с т ы п о ч е к . Г енетические заболевания, в том чи сле туберозн ы й склероз, п редрасп олагаю т к о б ­ разо в ан и ю м н ож ествен н ы х ки ст в почках, и ли п ол и к и сто за почек. К исты зам ещ аю т основную часть н орм ал ьн ой тк ан и почек, ч то мож ет п р и во ди ть к Морфологические проявления сн и ж ен и ю ф у н к ц и и почек и развити ю п очечной н е ­ д о стато ч н о сти , ги д р о н еф р о за. В п очках п олости к и ст о б ы ч н о зап олнен ы ж идкостью . П а т о л о г и ч е с к и е и з м е н е н и я Ц Н С при т у б е­ р о зн о м ск л ер о зе п редставлен ы к ор ти кал ьн ы м и гам арто м ам и (туберами), су бкорти кальн ы м и глион ей р о н ал ь н ы м и гам артом ам и, су бэп ендим альн ы м и гли альн ы м и узелкам и, СЭГА [1]. С убэпендим алъная ги га н т о к лет о чн а я аст роц и т о м а — д о б р о к ачествен н ая м едленно растущ ая опухоль, о бы чн о р асп р о стр ан яю щ аяся п о стен ке л а­ тер ал ьн ы х ж елудочков головн ого мозга и состоящ ая из к рупн ы х ган гл и о и дн ы х астроцитов. У п ац и ен тов с ту бер о зн ы м ск л ер о зо м астр о ц и то м а — н аи б ол ее час то встречаю щ аяся оп ухоль головного мозга, ее ч а­ сто та колеблется о т 6 до 16 %. А строцитом а — оди н из о сн овн ы х д и а гн о с т и ч е ск и х критери ев ту б ерозн ого склероза. С помощ ью МРТ оп ухоль мож ет бы ть д и а ­ гн о сти р о ван а у плода н ачи н ая с 24 недель б ер ем ен н о ­ сти. В табл. 4.2 п редставлен ы дан н ы е о ч астоте в стр е­ чаем ости СЭГА у бо льн ы х тубер о зны м ск л ерозом в разн о м возрасте. Д и агн оз о бы чн о у стан авли ваю т п осле появлени я у п ац и ен то в к л и н и к и эп и л еп си и и ли п р изн аков повыТаблица 4.2 Расп ределение во зр аст о в н а момент устан о вл ен и я д и а гн о ­ за ги ган то кл ето ч н о й астроц и том ы у бол ьн ы х туберозн ы м склерозом (о б ъ ед и н ен н ы е д ан н ы е для п ац и ен тов обоих по­ лов) [1] Возраст на момент постановки диагноза, лет Частота встречаемости для данного возраста, % 0-1 2-10 11-20 21-30 31-40 41-50 Старше 50 5 22 29 7 1 ^ - Ш ш Туберозный склероз ш ен ия в н у тр и чер еп н о го давления. О пи саны случаи л еп том ен и н геал ьн ой д и ссем и н ац и и с о б р азо ван и ем метастазов. В опухоли м огут присутствовать кальциф и каты и ли п ри зн аки предш ествую щ его к р о в о и зл и ­ яния. О писаны случаи м асси вн ы х к р о во и зл и ян и й в опухоли. В ряде случаев у п ац и ен то в с установленны м ди агн озом астроц и том ы другие п р и зн ак и т у б е р о зн о ­ го ск л ероза появляю тся позже. Г ист опат ология. Для а стр о ц и то м н аиб олее т и ­ п и ч н а л о к ал и зац и я около о твер с ти я М онро, н али ч и е внутриж елудочковой оп ухолевой массы мож ет п р и ­ водить к обструкти вн о й ги д р о ц еф ал и и . Для ас т р о ­ ц и том харак терен м едленн ы й рост, оп ухоли о бы ч­ н о округлы е и ли многоузловы е, тк ан ь серо-розовая. О пухоли обы чн о о гр ан и чен н ы е, окруж аю щ ие тк ан и н е вовлечены. Ч асто встр ечаю тся п р и зн ак и к ал ьц и ­ ф и к ац и и , могут бы ть ки сто зн ы е и зм енения, со сто ят и з к руп н ы х округлы х клеток, подобн ы х астроц итам . Т и п и ч н о расп олож ен ие опухолевы х клеток групп ам и и н ал и ч и е сосудов по п ер и ф ер и и групп. В опухолевы х к л етках п рисутствует ш и р о к и й сп ектр астрогли альн ы х ф еноти пов. Х арактерн о п р исутствие р а зл и ч н ы х ти п ов клеток: о т п оли го н ал ьн ы х клеток с ш и р о ко й п р о зр ач н о й ц и топ л азм о й (окруж енны х гем и стоц и тарн ы м и астроц итам и ) до м еньш его разм ер а вы тяну­ ты х к л еток с вариабельн о ф и б р и л л и р у ю щ и м м атри к­ сом. Ч асто встречаю тся ги ган тск и е п ирам ид альн ы е кл етки с появлением ган гл и о зн ы х признаков. В яд р ах ч етко о п ределяю тся гр ан у л яр н ы й х р о м ати н и отдель­ ные ядры ш ки. Ч асто встречаю тся вы раж енн ы й ядерн ы й п оли м орф и зм и м н огоядерны е клетки, мож ет наблю даться повы ш енная м и то ти ч еск ая активность, одн ако э т и п ри зн ак и не оп р едел яю т о сл о ж н е н н о ­ го теч ен и я заболевания. П одобно этому, отм ечаем ы е и ногда эн д отели ал ьн ая п р о л и ф е р а ц и я и н екр о з не о зн ачаю т ан ап л асти ческ о й п р о гр е с с и и опухоли. П ри р ец и д и в и р о в ан и и в оп ухоли не отм ечается зл о каче­ ствен н ой тран сф о р м ац и и . Х арактерны м и п о ст о ян ­ ны м п ри зн аком астр о ц и то м служ и т и н ф и л ь тр ац и я Морфологические проявления м асто ц и там и и л и м ф о ц и та м и (преи м ущ ественн о Т-лим ф оцитам и). П р о ли ф ер ати вн ы й индекс, и зм еря­ ем ы й по Ki-67 (MIB-1), о б ы чн о н и зк и й (1,5-7,4 %), что такж е служ ит п одтверж дением добр о качествен н ой п р и р о д ы образован ий . При ас тр о ц и то м ах с повы ­ ш енны м уровнем п р о л и ф е р а ц и и , н о без п ризн аков м ал и гн и зац и и сообщ алось о к р ай н е р е д к и х случаях к р ан и о сп и н ал ь н о й ди ссем и н ац и и . И м м уно ги ст о хи м и я. СЭГА — отличаю щ аяся х о р о ­ ш им о т гр ан и ч ен и ем о т окруж аю щ и х т к ан ей астр о цитом а, которую такж е и з-за часто встречаю щ егося см еш анн ого гли о н ей р о н ал ьн о го ф е н о т и п а н азы ва­ ю т су бэп енд им альн ой ги ган то к л ето ч н о й опухолью . В оп у х о ли отм ечается вариаб ельн ая р еак ти в н о сть на белки GFAB и S-100, такж е о п ределяю тся бел ки нейр о ф и л ам ен та и н ей р о н -ассо ц и и р о в ан н ы й р-тубулин III класса. П оявление п о следн его р асп р о стр ан ен о больше, чем лю бого д ругого н ей р о н ал ьн о го эпитопа. Н ейроф илам енты более о гр ан и ч ен ы в п р о яв л ен и ­ ях и показы ваю т клето чн ы е п роцессы и п рисутствие ган гл и о зн ы х клеток. В ганглиозном ком п онен те СЭГА р едко оп ределяется р еа к ц и я на си н ап то ф и зи н . И м­ м у н о р еак ти в н о сть на н ей р о п еп ти ды вариабельна. О пухоль п ози ти вн а по со м ато стати н у и м етэнкеф алину, редко п ози ти вн а по MIB (Ki-67). Д анны е н а­ х одки подтверж даю т полож ен ие о кл ето чн ой л и н е й ­ н о сти с р азл и ч н ы м и сп о со бн о стям и к д и в ер ген ц и и ф ен о ти п о в, вклю чая глиальную , н ей р о н ал ьн ую и н ей р о эн д о к р и н н у ю ди ф ф ер ен ц и р о вку . М огут о п р е ­ деляться ультраструктурн ы е п р и зн ак и н ей р о н ал ьн о й д и ф ф е р ен ц и р о в к и , так и е как м и кротрубочки , и ногда п лотн ы е гранулы , редко — синапсы . Д ифференциальный диагноз проводят с гемистоцитной астроцитомой, эпендимомой, субэпендимомой, менингеомой [1]. Д р у г и е и з м е н е н и я Ц Н С включают: церебральны е к ортикальны е туберы, гетер о то п и и белого вещества, субэпендим альны е гам артом атозны е узелки (борозды, по виду н апом инаю щ ие свечу и ли капаю щ ую воду). Туберозный склероз Для к о р т и к а л ь н ы х т у б е р ти п и ч н а л о к ал и за­ ц ия в коре головного мозга, могут обнаруж иваться такж е в други х отделах мозга, вклю чая мозж ечок, редко — в продолговатом и сп и н н о м мозге. Размеры тубер — о т н ескол ьки х м и л л и м етр о в до н ескольки х сан тим етров, кол и ч ество варьирует от 1 до 20. Д и а­ гноз к орти кал ьн ы х ту б ер устанавливаю т на о с н о ва­ н и и д ан н ы х КТ и ли МРТ, э т и и зм ен ен и я м альф орм ац и и стр о го ассо ц и и р о ван ы с развити ем эпи лепси и , осо б ен н о и н ф ан ти л ь н ы х спазм ов и кл о н и к о -то н и чески х судорож н ы х приступов. В кл етках ту бер н ару­ ш ены д и ф ф ер ен ц и р о в к а и ф у н к ц и о н и р о ван и е, что, в свою очередь, п р и во ди т к н аруш ению связей меж ду р азл и ч н ы м и участкам и мозга. До конца не вы яснен м еханизм , как к о рти к ал ьн ы е туберы вли яю т на н е ­ в рологи ческ и й статус, п оведени е и сп о со бн о сть к о б ­ учению , однако очевидно, ч то и м ею т зн ачен и е объем , чи сл о и л ок али зац и я тубер. М и кроскоп и чески и зм е­ н ен и я представлены ги ган тск и м и клеткам и (ан ал о ­ ги ч н ы м и СЭГА) и д и см о р ф н ы м и н ей р о н ам и , наруш е­ н ием слои стой структуры , глиосом, кал ьц и ф и к ац и ей стен ок к ровен осн ы х сосудов и /и л и п аренхи м ы , п о т е ­ рей м иелина. О круж аю щ ее корковое вещ ество о б ы ч ­ н о со х р ан яет н орм альную клеточн ую архитектуру. Д и см орф н ы е н ей р о н ы и ги ган тски е к л етки могут обнаруж иваться во всех слоях коркового вещ ества и подлеж ащ ем белом вещ естве. Д и спласти чески е н ей ­ р он ы в коре им ею т р ади альн ую о ри ентац ию , для н и х х ар ак терн ы аб ер р ан тн о е древовид ное р азв етвл е­ н и е дендритов, аккум улировани е п ер и к ар и ал ьн ы х ф и б ри л л , наруш енн ая сом ати ческая м о р ф о л о ги я с богатой эо зи н о ф и л а м и ц и то п л азм ой (баллон н ы е клетки). Н ейроны эксп р есси р у ю т н ей р о н -сп ец и ф и чески е белки, в связи с чем м ож но наблю дать ц и то ар х и тектурн ы е о со б ен н о с т и н езр ел ы х и ли н и зк о д и ф ­ ф е р ен ц и р о в ан н ы х н ейрон ов, та к и е как у к о р о чен и е аксо нал ьн ы х о тр о стк о в и п ло тн о сть кореш ков. Для ги ган тск и х кл еток к о р ти к ал ь н ы х тубер х ар ак тер н а к леточн ая и м олекулярн ая гетероген ность. Н али­ Морфологические проявления чи е и м м у н о ги сто х и м и ч еск и х маркеров гли альн ы х и н ей р о н ал ьн ы х ф ен о ти п о в п оддерж ивает полож ение о см еш анн ом гли о н ей р о н ал ьн о м п роисхож ден ии . Б ольш и нство ги ган тск и х кл ето к тубер эк сп ресси ру­ ю т и нестин-мРН К , и белки. В о д н и х ги ган тск и х к л ет­ ках оп редел яется и м м у н о р еак ти в н о сть на GFAB (glial fibrillary acidic protein), другие к л етки с и д ен ти ч н ы м м о р ф о ф е н о т и п о м эксп р есси р у ю т н ей рон ал ьн ы е маркеры , вклю чая ко н н екси н ы 26 и 32, н ей р о ф и л аменты, р-тубулин III класса, МАР-2, а-и н терн екси н . Ф орм и р о ван и е хо р о ш о р азл и ч и м ы х си нап сов меж ду ги ган тск и м и клеткам и и окруж аю щ и м и н е й р о н а ­ м и — не п о сто ян н о наблю даем ое явление. К ортикальны е гам артом ы м о р ф о л о ги ч ески н ео т ­ л и ч и м ы от тубер; о н и могут п р о явл яться х р о н и ч еск о й ф о кал ьн о й эпи лепси ей без др у ги х убедительн ы х к л и ­ н и ч е с к и х п р изн аков сопутствую щ его ту б ерозн ого склероза. П атогенез т а к и х сп о р ад и ч еск и х и зм ен ен и й до к о н ц а не выяснен. С убэпендим альны е гам артом ы п редставляю т со бо й возвы ш аю щ иеся часто к ал ьц и ­ ф и ц и р о в а н н ы е узлы и со сто ят и з клеток, не о т л и ч и ­ м ы х о т к о р ти к ал ьн ы х тубер, н о и м ею щ их меньш ий размер. С у б э п е н д и м а л ь н ы е у з л ы , подобно к о р ти к ал ь ­ ны м туберам , встречаю тся у 80 % п ац и ен тов с ту б е­ р о зн ы м склерозом . Д ля н и х хар ак тер ен р о с т вдоль эпен ди м ы л атер ал ьн ы х ж елудочков мозга, разм еры варьирую т о т 2 до 10 мм, к о личество о б ы чн о более 1. В т о врем я как туберы со сто ят и з клеток с н ей р о н ал ь ­ н ы м и и гли альн ы м и х ар ак тер и сти к ам и , субэп ен д и ­ м альны е узлы с о сто ят только и з глиальны х кл еток и отл и ч аю тся о т ст ати ч н ы х ко р ти к ал ьн ы х тубер сп о ­ собн остью к п р о р астан и ю в окруж аю щ ие тк ан и [1]. Д р у г и е и з м е н е н и я в н е Ц Н С представлены кож ­ н ы м и ан ги о ф и б р о м ам и , «ш агреневой кожей», околоногтевы м и ф иб ром ам и , рабдом и ом ам и сердца, к и ­ ш ечны м и полипам и, висц еральны м и к и стам и (в том ч и сл е к и стам и почек, к и стам и костей), ЛАМ, АМЛ п о ­ чек (см. выше), и зм ен ен и ям и со сто р о н ы глаз: м н ож е­ Туберозный склероз ствен н ы м и н одулярны м и гам артом ам и сетчатк и гла­ за, колобом ам и радуж ки глаза [1]. Ф и б р о м ы д е с е н хар актер и зу ю тся в больш и н стве случаев ф окал ьн ой ф и б р о зн о й гип ерп лазией , о бы ч­ но это б езб ол езн ен н о е округлой и ли ово и д н о й ф о р ­ мы об р азо ван и е д и ам етр о м о т 1 до 5 мм, более свет­ лой окраски, чем окруж аю щ ие ткан и , п о вер х н о сть мож ет бы ть изъязвлена. Г истологически ф и б р о м а п редставлен а ф и б роб л астам и и коллагеновы м м а­ три ксом , иногда мож ет отм еч аться воспали тельн ая и н ф и льтрац и я. Д и ф ф ер ен ц и а л ь н ы й ди агноз п р о в о ­ дят с ги ган ток л еточн о й ф и б р о м о й , н ей р о ф и бр о м о й , п ер и ф ери ческ ой ги ган то к л ето ч н о й гранулемой, мукоцеле, лип ом ой , опухолью сл ю н н ы х ж елез [8]. И з м е н е н и я с о с т о р о н ы с е т ч а т к и г л а з встр е­ чаю тся у 87 % больны х ту берозны м склерозом и пред­ ставлены гам артом ам и и участкам и деп и гм ентац ии [9]. Г а м а р т о м а т о зн ы е п о л и п ы к и ш к и — добро­ качественн ы е полипы слизистой , чащ е обн аруж ива­ ю тся в тощ ей и п одвздош ной киш ках. Г истопатология отл и ч ается о т аден ом атозн ы х полипов: гладкомы ­ ш ечны е волокна утолщ ены в ц ен тр е о бр азо ван и й и то н к и е по п ери ф ери и , к л етки на п о вер х н о сти колон ови дн ы е и бокаловидны е, в о сн о ван и и и ближ е к м ы ­ ш ечном у ком п онен ту — к и ш ечн ы е и эндокри н ны е. Д и ф ф ер ен ц и ал ьн ы й д и агн о з п р о во д ят с аденом ам и, аден окарци н ом ам и , к ар ц и н о и д н ы м и опухолями. Р а б д о м и о м ы с е р д ц а . П ервичны е опухоли сердца встречаю тся край н е редко, и х частота в популяции к о ­ леблется в п ределах 0,001-0,28 %; в 75 % случаев оп у х о ­ ли доброкачественны е. В группе доброкачественн ы х опухолей сердца наиболее часто встречаю тся рабдо­ миомы; в больш инстве случаев рабдомиомы сердца выявляю тся у детей в возрасте до года. У детей с тубе­ розн ы м склерозом рабдомиомы встречаю тся в 47—67 % наблю дений и могут п риводи ть к развитию сердечной недостаточности. Рабдомиомы сердца в больш инстве случаев ассоциированы с туберозны м склерозом; на аутопсии и х обнаруж иваю т в 30 % случаев; частота, Морфологические проявления о ц енен н ая по ЭхоКГ, колеблется в более ш и р о к и х п р е­ делах — от 40 до 86 %. Рабдомиома сердца мож ет быть выявлена п ренатальн о н ачи ная с 21-й недели берем ен­ ности, в так и х случаях н аиболее вероятн о является м ан и ф естн ы м п ризнаком туберозного склероза. Раб­ дом иом а сердца — опухоль, способная к сп он тан н ой регрессии, поэтом у для установления диагноза не всег­ да оправдано проведение м ногократн ы х асп и рац и он н ы х биопсий. М орф ологическое подтверж дение д и а­ гноза не требуется у новорож ден ны х и детей ран него возраста с м нож ественны м и н екальц иф и ци рованн ы ми образованиям и, о со бен н о в сочетан и и с другим и кли н и ч ески м и п ризн акам и туберозного склероза. Д и ф ф ер ен ц и ал ьн ы й ди агноз проводят с пораж ением миокарда при коллагенозах, опухолям и волокон Пуркинье, гамартомами. М акроскопически рабдомиома сердца представляет собой хорош о отгран и чен н ы е о т окруж аю щ ей ткани еди н и ч н ы е или м нож ествен­ ные узлы дольчатой структуры без капсулы, разм е­ рам и о т 1 мм до 3 - 4 см, средн и й ди ам етр — 5-15 мм, ткань узлов белая и ли ж елтовато-сероватая, ти п и ч н а л о кали зац и я в стенке левого ж елудочка и межжелудочковой перегородке, мож ет такж е располагаться п рим ерно в 30 % случаев в стенке п равого ж елудочка и предсердиях. У больн ы х туберозны м склерозом в 90 % наблю дений рабдомиомы сердца м нож ествен­ ные (спорадические — в 50 % одиночны е узлы), могут бы ть представлены м нож ественны м и д и ссем и н и р о ­ ванны м и м и лиарн ы м и узелкам и до 1 мм в ди ам етре — рабдомиоматоз. К лин ические и гем одинам ические сим птом ы зависят о т числа, разм еров и л окали зац и и узлов. Узлы н ебольш и х разм еров (до 1 см в диаметре), как правило, не влияю т серьезн о на ф ункц ию сердца. Крупные узлы могут вызывать наруш ение подвиж но­ сти клапанов и изм ен ени е объем а полостей сердца. Гист опат ология. Узлы рабдом иом ы четко о т ­ гр ан и ч ен ы о т окруж аю щ ей т к ан и и представлен ы у вели ч ен н ы м и к ар д и о м и о ц и там и с п р о светл ен н ой ц итоп лазм ой . В н еко то р ы х к л етках э о зи н о ф и л ьн ая Туберозный склероз ц и топ л азм а расп олагается в н ап р ав л ен и и о т ц ен ­ т р ал ь н о расп олож ен ного яд р а к м ем бране клетки, п рид авая клеткам звездчаты й вид («звездчатые» кл ет­ ки). В больш и н стве кл ето к наблю дается вакуоли зац ия и ред к и е «разбросанны е» м и оф илам ен ты . В к л етках отм ечается такж е н ако п л ен и е гликогена. «Звездча­ тые» к л етки окруж ены н о р м ал ьн ы м и карди ом и оци тами. И м м ун н ы й проф иль. К летки эксп р есси р у ю т м а р ­ керы м ы ш ечн ой ткани: м иоглобин, десм ин, актин, вим ен ти н. В к л етках не оп ределяется эк сп р есси я м аркеров кл еточн ой п р о л и ф е р а ц и и Ki-67 и PCNA, что о п редел яет и х схож есть с гам артом ам и [10-12]. Л и м ф а н ги о л е й о м и о м а т о з л е г к и х — распро­ стр ан ен н ая и н ф и л ь тр ац и я н езр ел ы м и к о р о тк и м и в ер етен ооб разн ы м и клеткам и, н апо м и н аю щ и м и гладком ы ш ечны е клетки, о бы чн о ассо ц и и р о ван н ая с к и стозн ы м и и зм ен ен и ям и и наблю даемая в подавля­ ю щ ем больш и н стве случаев у ж енщ и н р еп р о д у к ти в ­ н ого возраста. И н ф и л ьтр ац и я р а с п р о стр ан я ется по ходу к ровен осн ы х и л и м ф а ти ч е с к и х сосудов легких, по б р о н х и о л ам [13, 14]. Заболеван ие чащ е н о си т сп о ­ р ад и ч ески й характер, а такж е т и п и ч н о для ж енщ и н с туберозн ы м склерозом : р а д и о гр аф и ч еск и е п р и зн ак и ЛАМ у н и х вы являю т в 2 6 -3 9 % наблю дений. П рак­ ти ч еск и у всех п ац и ен то к с ЛАМ, ассо ц и и р о ван н ы м с туберозн ы м склерозом , вы являю т АМЛ п очек (при сп оради ческом — у 50%). Д ан н о е п атологи ческое с о ­ сто я н и е п р и туберозн о м ск л ер о зе — тр етья п р и ч и н а см ерти после и зм ен ен и й п очек и о п ухолей головн ого мозга. М акроскопи чески и зм ен ен и я в зави си м о сти от степ ен и вы раж енн ости и р ас п р о с т р а н е н и я заболе­ ван и я варьирую т о т е д и н и ч н ы х к и ст до ди ф ф у зн ы х к и сто зн ы х и зм ен ен и й с о б е и х с то р о н о т верхуш ек до о сн о ван и й легких. К истозн ы е и зм ен ен и я в л егки х могут соп ровож даться и зм ен ен и ям и в подм ы ш ечны х л и м ф ати ч еск и х узлах с ф о р м и р о ван и ем к и ст с ж и д ­ к остны м содерж им ы м [15,16]. Морфологические проявления Г ист опат ология. ЛАМ характеризуется двумя о с­ н о вн ы м и т и п ам и изм енений: кистам и и п р о л и ф е ­ р ац и е й н езр ел ы х гладком ы ш ечны х кл ето к [14]. Раз­ л и ч н ы х разм еров ки сто зн ы е п о ло сти р асп олагаю тся в виде пятен и ли н оду л яр н ы х агрегатов в ер ет ен о о ­ бр азн ы х клеток, п о добн ы х в ер етен о о б р азн ы м к л ет­ кам. К н и м могут бы ть п рим еш аны более округлы е эп и тел и о и д н ы е клетки, п редставляю щ ие периваскул яр н ы е эп и тел и о и д н ы е к л етки и ли эп и тел и ои дн ы е гладком ы ш ечны е клетки. Сущ ествует п редп олож е­ ние, ч то п р ед ш ествен н и кам и ЛАМ служ ат и м ен н о пери васкулярн ы е эп и тел и о и д н ы е клетки. У п ац и ен тов с ту бер о зн ы м склерозом такж е мож ет отм ечаться микро н о д у л яр н ая п н евм о ц и тар н ая гип ерп лазия. В зави ­ си м о сти о т п р ео б л ад ан и я оп р едел ен н о го ти п а клеток вы деляю т ф орм ы с н ебольш и м и вер етен о о б р азн ы м и к л еткам и и крупн ы м и эп и тел и о и до п о до б н ы м и к л ет­ ками. Тяж есть течен и я оп редел яется по п роц ен ту зам ещ ени я н ор м ал ьн о й лего ч н о й тк ан и к и стам и и узловы м и и зм енениям и: I степ ень — до 25 %, II ст е­ пень — 2 5 -5 0 %, III степ ен ь — более 50 % [16,17]. И м м ун н ы й проф иль. К летки эксп р есси рую т м ар ­ керы гладком ы ш ечной ткани: а-ак ти н , десм ин, ви­ м ентин. В о тл и ч и е о т н о р м ал ьн ы х гладком ы ш ечны х волокон, мож ет такж е наблю даться п олож и тельн ая р е ак ц и я на м ел ан о ц и тар н ы й м аркер НМВ-45 (его эк сп р есси я служ и т чувствительн ы м и вы сокоспец и ­ ф и ч н ы м тестом для ЛАМ), HMSA-1, M elanA /M artl, MTF (ф актор т р а н с к р и п ц и и м и кр о о ф тал ьм и и ). В ряде слу­ чаев О пределяется эксп р есси я р ец еп то р о в эстроген ов и п ро гестер о н а, р ец еп то р о в ф акто р о в роста. Д и ф ф е ­ р е н ц и ал ь н ы й ди агн о з п р о во д ят с эм ф и зем ой легких, ги сти о ц и то зо м и з к л ето к Л ан герган са [16,18]. Литература 1. Lopes М.В.S., Wiestler O.D., Stemmer-Rachamimov А.О. et al. Tuberous sclerosis complex and subependymal giant cell astrocytoma. In: Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., et al. ed. WHO classification of tumours of the central nervous system, fourth ed. Lyon: 1ARC; 2007:218-221. Туберозный склероз КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 910. 11. 12. 1314. 15. 16. 17. 18. Mantignoni G.,Amin М. Angiomyolipoma. In: Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs Ed. By Eble J. et al, IARC Press 2004, pp. 65-69. www.pathconsultddx.com/pathCon. Graves N., Barnes W.F. Renal cell carcinoma and angiomyolipoma in tuberous sclerosis: case report. J. Urol. 1986;135:122-123. L’Hostis Я, Deminiere C, FerriereJ.-M. et al. Renal Angiomyolipoma: A Clinicopathologic, Immunohistochemical, and Follow-up Study of 46 Cases. Am. J. Surg. Pathol. 1999;23:1011-1020. Michal М., Hes 0, Havlicek F. Benign renal angiomyoadenomatous tumor: a previously unreported renal tumor. Ann. Diagn. Pathol. 2000;4:311-315. Waters DJ., Holt SA, Andres DF. Unilateral simultaneous renal angiomyolipoma and oncocytoma. J. Urol. 1986;135:568-570. www.dentistrytoday.com, 4/24/2004. Quigg М., Miller J.Q. Clinical findings of the phakomatoses: tuberous sclerosis. Neurology. 2005;65:E22-E23. Breglia R. Primary Tumors of the Heart. 2nd Virtual Congress of Cardiology, 2001. www.fac.org.ar/scvc/llave/cardio4/breglia/bregliai. htm. Burke A. et al. Benign Tumors with myocyte differentiation. In: Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Ed. By Travis W. et al., IARC Press, Lion 2004:254-256. Todros Т., Capuzzo E., Gaglioti P. Prenatal diagnosis of congenital anomalies. Images. Paediatr. Cardiol. 2001;7:3-18. ^w7«AU.,®enCC,Cta,S.C.e/e/.Pulmonarylymphangioleiomyomatosis: correlation of ventilation-perfusion scintigraphy, chest radiography, and CT with pulmonary function tests. Radiology. 2000;214:441-446. MossJ.,AvilaNA., BarnesPM etal. Prevalence and clinical characteristics of lymphangioleiomyomatosis (LAM) in patients with tuberous sclerosis complex. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001;163:669-671. Taveira-DaSilvaA.,SteagallW.K.,MossJ.etal.Lymphmgioltiomyomatosis. Cancer Control. 2006;13(4):276— 285. Tazelaar H. et al. Lymphangioleiomyomatosis. In: Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Ed. By Travis W. et al. IARC Press, Lion 2004:107-108. Johnson S, Cordier JI., Lazor R. et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. Eur. Respir. J. 2010;35:14-26. Chilosi М., Pea М., Martignoni G. et al. Cathepsin-k expression in pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Modern Pathology. 2009 ;22:161- 166. М.Ю. Дорофеева К ож ные и зм ен ен и я п р и ту бер о зн о м ск л ерозе п р ед ­ ставлены ги п о п и гм ен тн ы м и п ятн ам и , а н ги о ф и б р о ­ мам и лиц а, участкам и «ш агреневой кожи», околоногтевы м и ф иб ром ам и , ф и б р о зн ы м и бляш ками, белы м и п р яд ям и волос [1-4]. Г и п о п и г м е н т н ы е п я т н а (рис. 5.1) — одн о из н аиболее часты х кож н ы х п р о явл ен и й ту б ерозн ого склероза. О ни встречаю тся в 9 0 - 9 8 % случаев. О ни служ ат одн и м и з п ервы х м ан и ф естн ы х п р изн аков за­ болевани я и н ередко обнаруж иваю тся с рож дения. С в о зрастом наблю дается тен д ен ц и я к у вели чени ю и х числа. Гипопигм ентны е п ятн а п р и тубер о зн ом ск л е­ р о зе п реим у щ ествен н о локали зую тся на туловищ е, к о н еч н о стях и ягод иц ах, реж е на лице. Х арактерн ая о со б ен н о сть — аси м м етр и ч н о сть и х располож ения. О тм ечен а вар иаб ельн ость числа, разм ер а и ф орм ы э т и х пятен. Ч и сло ги п о п и гм ен тн ы х п ятен варьирует о т 3 - 4 до 100 и более. Чащ е всего встречаю тся п о л и го ­ н альн ы е пятна, н ап о м и н аю щ и е о тп ечатк и больш ого п альц а руки, р азм ер о м 0 ,5 -3 см. Н аиболее х а р а к т е р ­ н ая ф о р м а п ятен — овальная, п охож ая на л и ст ясеня, р азм ер и х варьирует о т 1 до 12 см. У 30 % больн ы х встречаю тся п ятн а в виде «рассы панного конф етти» (м нож ество сгр у п п и р о ван н ы х м ел ки х п ятен р азм е­ р о м 1 -3 мм). Г и п о п и гм ен тн ы е п ятн а, как п рави л о, х о р о ш о ви д н ы н ево о р у ж е н н ы м глазом. Д ля л у ч ш ей в и зуа­ л и з а ц и и ги п о п и г м е н т н ы х п ят е н п р и м е н я ет ся л а м ­ па Вуда (W o o d ’s lam p), к о т о р а я и зл у ч а ет п у ч о к св ета д л и н о й в олн ы 360 нм, с е л е к т и в н о а б с о р б и р у ю щ его ­ ся м е л ан и н о в ы м и к л е т к а м и кож и. Под св ето м э т о й л ам п ы зд о р о вая кож а в ы гл яд и т тусклой, а у ч ас тк и Туберозный склероз Кожные проявления Рис. 5.1. Гипопигментные пятна кож и, и м ею щ и е д е ф и ц и т м е л а н и н а, я р к о св етятся (ри с. 5.2). П р и н и м ая во в н и м а н и е вы сокую д и а г н о ­ сти ч еск у ю зн а ч и м о с т ь ги п о п и г м е н т н ы х п ятен , р е ­ к о м ен дуется всем д етям с у м с тв е н н о й о т с т а л о с т ь ю и су дорогам и , а так ж е р о д с т в е н н и к а м п е р в о й с т е ­ п ен и р о д ств а п р о в о д и т ь и ссл е д о ва н и е ко ж и с п о м о ­ щ ью л ам п ы Вуда. Д и ф ф ер ен ц и ал ьн ы й д и агн о з заболеваний, в к л и ­ ническую к ар ти н у к ото р ы х входят гип оп игм ен тны е п ятна, представлен в табл. 5.1. Г ипопигм ентны е п ятн а по ти п у «конфетти» д и ф ф е р е н ц и р у ю т с гип оп игм ен тн ы м и п ятн ам и п оство сп ал и тел ьн о й , п о сти н ф е к ц и о н н о й и п осттравм ати ческо й природы , саркоидозом и грибковы м п ораж ен ием кож и (mycosis fungoides). У взр о сл ы х п ятн а по т и п у «конфетти» следует о тл и ­ чать о т и ди оп ати ческо го к апельн ого (guttate) ги п о ­ м еланоза, к оторы й во зн и к ает только на о тк р ы ты х участках кожи. т Белы е п ряди волос, р е с н и ц и бровей (п о л и о з и с ), как и гип оп игм ен тны е пятна, служ ат х арак терн ы м п р и зн ак о м ту бер о зн о го скл ер о за (рис. 5.3). Н аряду с ги п о п и гм ен тн ы м и п ятн ам и п ри тубе­ р о зн о м скл ер о зе в 16 % случаев встречаю тся п и г ­ м е н т н ы е п я т н а ц в е т а « к о ф е с м о л о к о м », что не превы ш ает ср ед н и х п о п у л яц и о н н ы х значений. П ри тубер о зн о м скл ер о зе э т и п ятн а обы чн о еди н ичны е, овальны е и ли округлые, плоские, дл и н о й 1-5 см. А н г и о ф и б р о м ы л и ц а (рис. 5.4) встречаю тся в 4 7 90 % случаев у детей старш е 5 лет. А нгиоф ибромы лиц а т Рис. 5.2. Гипопигмент- ное пятно при освеще­ нии лампой Вуда Рис. 5.4. Ангиофиброма лица Туберозный склероз 68 Кожные проявления 69 Таблица 5.1 Д и ф ф е р е н ц и а л ь н ы й д и а гн о з б о лезн ей, в к л и н и ч е ск у ю Заболе­ вание Генетические данные Туберозный склероз Аутосомнодоминантный тип наследования. Ген картирован на хромосомах 9g34 и 1бр13 Витилиго Nevus anemicus Ваарденбурга синдром Предположительно аутосомнодоминантный тип наследования с неполной пенетрантностью — Аутосомнодоминантный тип наследования с неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью. Ген картирован на хромосоме 2g37 Кожные проявления ■ ■ ■ ■ ■ Гипопигментные пятна (асимметрично расположены по всему телу, преимущественно на туловище, конечностях и ягодицах) Ангиофибромы лица «Шагреневая» кожа Околоногтевые фибромы Седые пряди волос Четко ограниченные участки депигментации, усиливающиеся к периферии на фоне нормальной кожи, расположенные симметрично на руках, лице, шее, туловище, кожных складках Единичные или множественные сгруппированные бледные округлые пятна, с четкими границами, чаще локализуются на спине, лице, не краснеют при нагревании, не белеют на холоде, не потеют. При надавливании исчезает граница пятна ■ Бесцветная прядь волос надо лбом ■ Участки депигментации на коже и глазном дне ■ Сросшиеся брови к а р ти н у ко то ры х входят ги п о п и гм ен т н ы е п ятн а [5] Изменения со стороны нервной системы и органов чувств И зменения в соматическом статусе и костно­ суставной системе ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ Судорожные приступы Умственная отсталость Аутизм Поведенческие нарушения Гемисиндром ■ ■ Рабдомиомы сердца ■ Поликистоз и ангиомиолипомы почек Опухоли легких, печени, селезенки, костей, эндокринных желез ■ Гамартомы радужной оболочки глаза Не типичны Не типичны Не типичны Не типичны ■ Ш Небольшие скелетные деформации ■ Пороки сердца ■ ■ Нейросенсорная глухота Гетерохромия радужек Телекант Лабораторные и нейрорадиологические методы исследования Гистология К О Ж И : нормальное число меланоцитов; снижение числа, размера и меланизации меланосом в меланоцитах МРТ: субэпендимальные глиальные узлы, корковые и субкорковые туберы ■ КТМ: кальцинаты Гистология кожи: полное отсутствие меланоцитов Гистология кожи: полное отсутствие меланоцитов Туберозный склероз 70 Кожные проявления 71 П р о д о л ж е н и е т а б л и ц ы 5.1 Заболе­ вание Генетические данные Пегость (Piebaldism) Аутосомнодоминантный тип наследования Гипомеланоз Ито Предполагается аутосомнодоминантный тип наследования Кожные проявления Седая, часто треугольной формы прядь волос надо лбом Белое пятно в центре подбородка Сниженная пигментация кожи туловища (с полосами нормальной пигментации на задней поверхности) Белые пятна от локтя к запястью и от середины бедра к икрам Гипопигментация кожи туловища, конечностей и головы в виде пятен и полос неправильной формы с неровными границами или в виде точек и брызг, различного размера. Возможны единичные пигментные пятна цвета «кофе с молоком» Алопеция, ломкость и изменение цвета волос Седые пряди волос Витилиго Алопеция Синдром Фогта— Коянаги — ■ ■ ■ Nevus depigmentosus - Бледные пятна причудливого рисунка или в виде тонких полосок Синдром Луи-Бар Аутосомнорецессивный тип наследования. Ген картирован на хромосоме 1Iq22-g23 ■ ■ ■ ■ Телеангиэктазии Участки депигментации Пигментные пятна Склеродермия Лабораторные инейрорадиологические методы исследования Изменения со стороны нервной системы и органов чувств Изменения в соматическом статусе и костно­ суставной системе Не типичны Не типичны Гистология кожи: полное отсутствие меланоцитов ■ Непостоянно: кифосколиоз, гипогенитализм, врожденные пороки сердца ■ Дисакузия Мозговые симптомы ■ Хронический двусторонний увеит Не типичны Не типичны Гистология К О Ж И : полное отсутствие меланоцитов Не типичны ■ ■ ■ Гистология КО Ж И : снижено число меланосом (размер и меланизация в норме) Отсутствие сывороточных иммуноглобулинов (IgA, реже — IgG и IgE) ■ ■ ■ ■ Снижение интеллекта Резистентные судорожные приступы на первом году жизни Аутизм Гемигипертрофия Макроцефалия ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ Атаксия Дрожание головы и туловища Интенционный тремор Хореоатетоз Нистагм Косоглазие Гйпотония мышц Гипорефлексия Дизартрия ■ ■ Хронические респираторные инфекции Отставание в росте Риск злокачественных новообразований ■ Гистология кожи: снижено число меланосом Нейрорадиологическая картина: гемимегалоэнцефалия Туберозный склероз 72 Кожные проявления 73 О к о н ч ан и е таб л и ц ы 5.1 Заболе­ вание Кожные проявления Генетические данные Изменения в соматическом статусе и костно­ суставной системе Лабораторные и нейрорадиологические методы исследования ■ Дефекты скелета ■ Дефекты зубов ■ Пороки сердца, почек и мочеточников ■ Паховая и пупочная грыжи _ Х-сцепленный доминантный тип наследования с летальностью для плодов мужского пола Обширные сетчатые или линейные участки истончения кожи с выпячиванием жировой клетчатки И Полное отсутствие кожи на некоторых участках тела ■ Пигментные или депигментированные полосы ■ Телеангиэктазии ■ Папилломы ■ Синдром Блоха— Сульцбергера (синдром недержания пигмента) Х-сцепленный доминантный тип наследования с летальностью для плодов мужского пола. Ген картирован на хромосоме Xpl 1 и Xq28 ■ ■ Синдром Олье Предполагается аутосомнодоминантный тип наследования Синдром Гольтца ■ Изменения со стороны нервной системы и органов чувств Эритематозно-везикулезная сыпь, расположенная линейно на сгибательных поверхностях конечностей и боковых поверхностях туловища ■ Бородавчатая сыпь ■ Участки атрофии кожи и депигментации ■ Алопеция Редко —пигментные пятна или участки депигментации ■ Умственная отсталость Аномалии глаз Судорожный синдром ■ Спастические параличи ■ Умственная отсталость ■ Аномалии зрения ■ Нистагм ■ Spina bifida Не типичны ■ Врожденный вывих бедра ■ Косолапость ■ Дефекты зубов (коническая форма) Гистология КО Ж И : интраэпидермальные пузыри с эозинофильными клетками ■ На рентгенограммах выявляются ограниченные очаги овального или веерообразного просветления в метафизах длинных трубчатых костей ■ развиваются, как правило, после 2 -5 лет. Внешне они представляю т собой папулы 1 -4 мм в д иам етре с глад­ кой поверхностью розового или красного цвета. А нги­ оф ибром ы располагаю тся си м м етри чн о с двух сторон лиц а на щ еках и носу, на подбородке по ти пу «крыльев бабочки». Иногда ангиоф ибром ы образую т сливные участки. Раньше ангиофибромы лица считались патогномоничным признаком туберозного склероза. В настоя­ щее время известно, что ангиофибромы встречаются при множественной эндокринной неоплазии (тип 1) и при синдроме Бирта—Хогга—Дюба (множественные Асимметричное укорочение и деформация конечностей Редко — опухоли костей с малигнизацией в зрелом возрасте папулезные изменения на коже головы и шеи, рети н оп а­ тия, буллезная эмфизема, липомы). В общ ей популяции редко встречаю тся еди н ичны е ангиоф ибром ы лица. Л ечение ан ги оф иб ром л и ц а рекомендуется н ачи ­ нать в подростковом возрасте методом лазеротерап ии . У ч а с т о к «ш а г р е н е в о й к о ж и » (peau chagrine в переводе с ф ранц узского «недубленая, грубая, ж есткая кожа») представляет со бо й соеди н ител ьн о ткан н ы й невус, служ ит облигатны м призн аком туберозного скле­ р о за и встречается у 50 % больны х (рис. 5.5). В больш и н ­ стве случаев участки «ш агреневой кожи» появляю тся на втором д есяти лети и ж изни, п реим ущ ественно рас­ Туберозный склероз 74 Рис. 5.5. Участок «шагреневой кожи» полагаю тся в п оясн ич н о-крестцовой области, имею т плотную консистенцию , ж елтовато-коричневы й и ли розовы й цвет, ум еренно вы ступаю т над п оверхностью окружаю щ ей кожи. К оличество участков «шагреневой кожи» вариабельно, но чащ е о н и бы ваю т единичны м и. Размер и х колеблется о т 1 до 10 см и более. Ф и б р о з н ы е б л я ш к и (рис. 5.6, а) — обл и гатн ы й п р и зн ак туберозн ого склероза, о н и встр ечаю тся у 2 0 -4 0 % больны х. Ф и брозны е бляш ки и м ею т беж е­ вый цвет, ш ероховаты е на ощ упь и несколько высту­ п аю т над окруж аю щ ей кожей. О ни часто п оявляю тся уже н а первом году ж и зн и и служ ат одним и з п ервы х к л и н и ч еск и х сим п том ов заболевания. Чащ е всего ф и ­ б розн ы е бляш ки локали зую тся на лбу, н о иногда о н и встречаю тся на волоси сто й части головы (рис. 5.6, б ). Размер и число бляш ек м ож ет варьировать. Кожные проявления Рис. 5.7. Околоногтевые фибромы О к о л о н о г т е в ы е ф и б р о м ы (рис. 5.7), и ли опухоли К оэнена (J. К оепеп описал и х в 1932 г.), — обли гатн ы й п р и зн ак туберозного склероза, встречаю тся у 17-52 % больны х (до 88 %, п о д ан н ы м [4]). О ни представляю т с о ­ бой тусклые, красны е л и б о м ясного цвета папулы и ли узлы, растущ ие о т н огтевого ложа или вокруг н огте­ вой пластинки. В больш инстве случаев околоногтевы е ф иб ром ы появляю тся на втором десяти лети и ж изни. Чащ е о н и встречаю тся на ногах, чем на руках. Н аличие околоногтевы х ф ибром более х арактерно для ж енщ ин. Размер и х варьирует о т 1 мм до 1 см в диаметре. М я г к и е ф и б р о м ы (рис. 5.8) встречаю тся у 30 % больны х. О ни п редставляю т со бо й м н ож ествен ны е и л и е д и н и ч н ы е м ягки е о б р азо ван и я на нож ках, м е­ ш отч ато й ф орм ы , р асту щ и е на шее, туловищ е и к о ­ Рис. 5.8. Мягкие фибромы Туберозный склероз НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ н еч н о стях (m olluscum fib ro su m p en d u lu m ). Другой в ари ан т м ягки х ф и б р о м п редставляет со бо й м н ож е­ ственны е, несколько п р и п о д н яты е над п о верхн остью кож и (и такого же цвета) м елкие обр азо ван и я, р азм е­ ром меньш е булавочной головки, расп олагаю щ и еся н а туловищ е и ш ее и н ап о м и н аю щ и е гусиную кожу. О.В. Божко, М.Ю. Дорофеева Литература Н ейровизуали зац и я и гр ает важ ную р о л ь в д и агн о ­ сти ке ту б ер о зн о го склероза. О чаги п ор аж ен и я в г о ­ ловн ом мозге п ри ту бер о зн о м скл ер о зе встречаю тся более чем у 95 % п ац и ен то в с м ом ента р о ж ден и я [1—3]. О ни п редставляю т со б о й оп ухолевидны е о б р азо ва­ н и я — гам артом ы , р асп олагаю щ и еся субэпендим альн о на стен ках желудочков, скоплен ия ан ом ал ьн ы х н ей р о н о в и глии в коре, субко р ти кал ьн о и в белом вещ естве по ходу м и гр а ц и о н н ы х путей. К роме э т и х н аиболее х ар ак тер н ы х для дан н о го заболеван ия н а­ р уш ен ий у п ац и ен то в с ту бер о зн ы м склерозом чащ е, чем в популяции, вы являю тся ан о м ал и и м о зо л и сто ­ го тела, м озж ечка, корковы е ди сп лазии , сосудисты е м ал ьф о р м ац и и , к ал ьц и ф и каты в больш и х полуш а­ р и я х и мозжечке. С упратен торальны е и и н ф р атен то р альны е п о раж ен ия головн ого мозга п р и туберозн ом ск л ер о зе п редставлен ы в табл. 6.1. Туберы (tuber — бугорок), наиболее х ар ак тер н о е п р о явл ен и е ту б ер о зн о го склероза, являю тся ф о к ал ь ­ ны м пороком р азв и ти я коры головного мозга. М акро­ ско п и чески э т о гладкие, белесы е, слегка вы ступаю щ ие узлы, которы е вы глядят как увеличенны е, ати п и ч н о й ф о р м ы и звилины , тверды е на ощ упь, что и п р и вел о к н азван и ю бо л езн и «туберозны й склероз» (твердость, х ар ак тер н ая для клубней картоф еля). Г истологически о н и с о сто ят и з ги ган тск и х клеток, п одвергш ихся б ал ­ л о н н о й д и стр о ф и и , п ло тн о го ф и б р и л л я р н о го глиоза, ги п о м и ел и н и зи р о в ан н ы х волокон [4]. К о р к о в ы е т у б е р ы р азл и чаю тся по своим р а з ­ мерам, л о к али зац и и , к о н си стен ц и и и ф орм е. Размер корковы х туберов варьирует о т н ескольки х м и л л и ­ м етр о в до н ескольки х сан ти м етр о в. Корковые туберы 1. Jozwiak S., Schwartz R. Dermatological and Stomatological Manifestations. In: Tuberous Sclerosis complex: From Basic Science to Clinical Phenotypes. Mac Keith Press. 2003:136-169. 2. Roach E.S., Sparagana S.P. Diagnosis of Tuberous Sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004;19:643-649. 3. Rogers R.S., O’Connor W.J. Dermatologic Manifestations. In: Tuberous Sclerosis Copmplex. Ed. by Manuel R. Gomez, Julian R.Sampson, Vicky H. Whittemore. Oxford University Press. 1999:160-180. 4. Darling T.N., Moss J., Mausner M. Dermatologic Manifestations of Tuberous Sclerosis Complex. In: Tuberous sclerosis complex. Genes, Clinical features and therapeutics. Ed. by D.J. Kwiatkovski, V.H.Whittemore, E.A.Thiele. Wiley-Blackwell. 2010:285-310. 5. Темин ПЛ., Дорофеева М.Ю. Туберозный склероз. М., 2000. Туберозный склероз Таблица 6.1 С уп ратен тори ал ьн ы е и и н ф р атен то р и ал ьн ы е п ораж ения головного м озга [2] Супратенториальные поражения Туберы корковые/суб­ кортикальные Субэпендимальные узлы Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома Линейные миграционные тракты и кисты белого вещества Агенезия/дисплаз 1м мозолистого тела Корковые дисплазии (гемимегалоэнцефалия, шизенцефалия) Внутричерепные сосудистые аневризмы и васкулопатия по типу мойя-мойя Инфратенториальные поражения (< 30 % больных) Отложение кальция в мозжечке в виде прямой или извитой линии по ходу борозды Кальцинаты в белом веществе мозжечка Агенезия/гипоплазия червя или полушария мозжечка Увеличение одного из полушарий мозжечка Туберы ствола мозга и субэпендимальные узлы 4-го желудочка мозга расп олагаю тся в виде вы ступов над ед и н и ч н о й и ли п рилегаю щ и м и бороздам и . О ни расш и р яю т бо розду и сглаж иваю т гр ан ь меж ду серы м и белы м вещ еством. В 95 % случаев туберы м н о ж ествен ны е [5], о бы чн о р ас ­ полагаю тся в больш и х п олуш ариях, реж е в м озж ечке (8—15 %). В отл и ч и е о т туберов больш их полуш арий, ц еребел л ярн ы е туберы о б ы чн о н еэп и леп то ген н ы е и не н акап ливаю т ко н тр астн ы й п р еп ар ат [6]. Корковые туберы к ал ьц и ф и ц и р у ю тся в 54 % сл у ча­ ев. Ч и сло к ал ьц и ф и ц и р о в а н н ы х туберов у в ели ч и ва­ ется с возрастом больны х. С воеврем енное вы явление корковы х туберов и кальци натов м озга очен ь важ н о для д и агн о сти к и ту­ бер о зн о го склероза. Н аибольш ую зн ачи м о сть в вер и ­ ф и к ац и и туберов п ри обсл ед о ван и и больн ы х и м еет МРТ. П ри МРТ для и х вы явлен ия и спользую т Т1- и Т2- Нейровизуализация взвеш енны е и зо б р аж ен и я (Т1ВИ, Т2ВИ), и зо б р аж е­ ния, п о лучен ны е с подавлением MPT-си гнала о т воды (FLAIR — Fluid A ttennuated Inversion Recovery), ж и р а (STIR — Short T1 Inversion Recovery), Т1ВИ с и сп о л ьзо ­ ванием переноса н ам агн и чен н о сти . С помощ ью МРТ туберы удается вы явить у плода на 20-й неделе гестац и и [4]. MPT-к ар ти н а туберов зави ­ си т о т возраста п ациента. И зображ ени е корковы х туберов у детей до 1 года, п р еи м у щ ествен н о до 6 мес., о тличается о т и зо б р аж е­ н и я корковы х туберов детей старш е 2 лет, когда миел и н и за ц и я белого вещ ества п риб лиж ается к в зр о сл о ­ му состоянию . О ни м огут бы ть ги п ер и н тен си вн ы на Т1ВИ и ги п о и н тен си вн ы на Т2ВИ (рис. 6.1). До 20 % п о ­ р аж ен н ы х и зви л и н утолщ ены [7]. При УЗИ у п ац и ен ­ 6.1. М агнитно-резонансная томография ребен­ ка 7 мес., аксиальные срезы. Корковый тубер (стрелка): а — Т2-взвешенное изобра жение; б — FLAIR-изображение; в — Т1-взвешенное изображ ение Рис. 79 Туберозный склероз Рис. 6.2. М агнитно-резонансная томография. Корковые ту­ беры: а — Т2-взвешенное изображение, фронтальны й срез; б — FLAIR-изображение, аксиальный срез тов до года туберы оп р едел яю тся как су бк о р ти кал ь­ ны е гип оэхоген н ы е очаги [6]. По м ере м и ел и н и зац и и MPT-кар ти н а туберов м е­ няется, и х MPT-си гнал стан о ви тся и зо и н тен си вн ы м вещ еству мозга. У взр о сл ы х туберы о бы чн о и зо - и ли ги п ои н тен си вн ы в ц ен тр е на Т1ВИ и ги п ер и н тен си вны н а Т2ВИ (рис. 6.2,6.3). Н аиболее о тчетл и во туберы визуали зи рую тся на FLAIR-и зоб раж ен иях, где о н и гип ер и н тен си вн ы по о тн о ш ен и ю к л и квору и вещ еству мозга. П олучение Т1ВИ с п ер ен о со м н а м а гн и ч е н н о ­ сти реком ен дую т п р и и ссл едован и и детей в возрасте до 1 года [8]. О бы звествление туберов м ож ет п риво ди ть к п о ­ вы ш ению MPT-си гнал а на Т1ВИ и з-за уко р о чен и я Т1рел ак сац и и к р и стал л ам и к ал ьц и я [9]. В ряде случаев в ту б ер ах вы являю тся к исты (рис. 6.4). Н акопление ко н ­ тр астн о го п реп арата в ту б ер ах наблю дается в 3 - 4 % случаев [10]. П ри КТ туберы вы глядят к ак зон ы п о н и ж е н н о й п л о т н о сти в утол щ ен н о й и зв и л и н е (рис. 6.5). С в о з­ расто м п л о т н о ст ь и х п овы ш ается и стан о ви тся р а в ­ Нейровизуализация Рис. 6.3. М агнитно-резонансная томография. Туберы в моз­ жечке: а — Т2-взвешенное изображение; фронтальны й срез; б — FLAIR-изображение, аксиальный срез н о й окруж аю щ ей н о р м ал ь н о й т к а н и мозга. В э т и х сл у ч ая х туберы п р ак т и ч е с к и не д и ф ф е р е н ц и р у ю т ­ ся. Д о п о л н и тел ьн у ю с л о ж н о сть для ви зу ал и зац и и со зд ает и х к о н в ек си тал ьн о е р асп о л о ж ен и е вблизи к остей черепа. К 10 годам у 50 % детей в т у б ер ах о б ­ р азу ю тся п етр и ф и к аты , тогда и х м ож но вы яви ть п ри КТ [11]. Если о бы зв ествл ен и е п р о х о д и т по борозде, К Т-картина сх о дн а с так о во й п р и б о л езн и Ш турге— В ебера [12]. В настоящ ее врем я отсутствую т дан н ы е о в л и я ­ н и и количества и п олож ения туберов на к л и н и ч еск и е п р о явл ен и я заболевания. Важен другой д и агн о сти ч ек и й аспект — эп и л еп то ген н о сть туберов. П ри КТ, МРТ невозм ож н о д и ф ф е р ен ц и р о в ат ь эп и л еп тоген н ы е и н еэп и леп то ген н ы е туберы . Для реш ен ия дан н о й за­ дачи использую т р ад и о и зо то п н ы е методы и ссл едо­ вания: п ози тр о н н у ю эм и сси о н н у ю то м ограф и ю и о д н о ф о то н н у ю эм и сси о н н у ю КТ. П о зи тр он н ая эм и с­ си о н н ая то м о гр аф и я с ф то р дезо си гл ю ко зой п оказала высокую то ч н о сть в и д е н ти ф и к а ц и и эпи л еп тоген н ы х туберов. Э пи лептоген ны м и чащ е оказы ваю тся туберы со сн иж енн ы м м етаболизм ом глю козы [13]. Туберозный склероз 6.4. М агнитно-резонансная томография, акси­ альные срезы. Кисты в кор­ ковых туберах: а — Т2-взвешенное и зо­ бражение; б — FLAIR-изображение; в — Т1-взвешенное изображ ение Рис. Рис. 6.5. Компьютерная т о ­ мография. Корковые туберы Нейровизуализация Другой путь вы явления эп и л еп то ген н ы х туберов п ри п о зи т р о н н о й эм и сси о н н о й то м о гр аф и и — и сп о л ьзо ­ вани е в качестве р ади о ф ар м п р еп ар ата ан алога т р и п ­ то ф а н а — альфа-1 Ю -м етил-Ь -триптоф ан, к оторы й п р и м ер н о в 2/ случаев н акап л и вается в э п и л еп то ген ­ н ы х туб ерах [14]. П ри о д н о ф о т о н н о й эм и сси о н н о й КТ в качестве р а д и о ф ар м п р еп ар ата и спользую т п р еп а­ раты и зо то п а те х н ец и я Tc-99m (hexam ethyl-propylene am ine oxim e — Т с -9 9 т НМРАО). Н аиболее и н ф о р м а ­ т и вн о п ровед ени е и сследован и я как м ож но ран ьш е о т н ачала п ар ц и ал ьн о го эп и л еп ти ческ о го п ри п адк а (и ктальн ая о д н о ф о т о н н а я эм и сси о н н ая КТ). Г иперак­ ти вац и я н ейронов, расп о л о ж ен н ы х в эпи л еп тоген н ой зон е во врем я ф о р м и р о в а н и я н ей р о н н о го р а з ­ ряда, п р и во ди т к повы ш ению к р о во то к а в это й зоне, что п озволяет в 9 0 -9 9 % случаев вы явить очаг г и п ер ­ перф узии , соответствую щ ий по л о к ал и зац и и эп и л ептоген ном у очагу [15]. П роведение о д н о ф о то н н о й эм и сси о н н о й КТ в бл и ж ай ш ее врем я п осле п ри ступ а (п остиктальн ая о д н о ф о то н н ая эм и сси о н н ая КТ) п о ­ зво л яет вы явить очаги ги п ер п ер ф у зи и головн ого м о з­ га, соответствую щ ие л о к ал и зац и и эп и л еп тоген н ого очага, только в 7 0-75 % случаев [16]. В период меж ду п р и п адк ам и (и н тер и к тал ьн ая о д н о ф о то н н ая э м и сси ­ о н н ая КТ) м етод п озволяет вы явить очаги ги п оп ерф у­ зии, соответствую щ ие л о к ал и за ц и и эп и л еп тоген н ого очага, лиш ь в 3 0 -4 0 % случаев [17]. Для р еги стац и и эп и л еп то ген н ы х зон успеш но п р и м ен яется м етод м агн и то эн ц еф ал о гр аф и и . Эпилеп то ген н ы й участо к коры головного м озга х ар ак те­ ри зуется повы ш енны м п ровед ени ем эл ек тр и ч еск и х импульсов, вы зы ваю щ их возм ущ ения м агн и тн о го поля мозга. Р еги стр ац и я э т и х п роцессов п ри м аг­ н и т о эн ц е ф а л о гр а ф и и дает возм ож ность вы явить эп и л еп то ген н ы е очаги. С опоставлени е результатов м агн и то эн ц еф а л о гр а ф и и с ан ато м и ч еск и м и и зо б р а­ ж ени ям и, п о лучен ны м и п р и МРТ, п озволяет п о с т р о ­ ить исходн ы е м агн и тн ы е карты с то чн о й л о к ал и зац и ­ ей эп и л еп то ген н ы х очагов [18,19]. Туберозный склероз И зредка встречаю тся ед и н и ч н ы е туберы. П ри о т ­ сутстви и други х п ро яв л ен и й ту б ер озн о го скл ер о за и х следует д и ф ф ер ен ц и р о в а т ь с н еоп л асти чески м процессом . В так и х с л у чаях п олезно и спользовани е м агн и тн о -р езо н ан сн о й сп ектр о ско п и и . П р о то н н ы й сп ектр туберов содерж и т слабо п овы ш енны й п ик х ол и н а и н есколько сн и ж ен н ы й пик N-ац етиласп артата, тогда как в больш инстве оп ухолей у детей п и к хол и н а зн ачи тел ьн о п ониж ен, а N-ац ети л асп ар тата — повы ­ шен [6]. С у б э п е н д и м а л ь н ы е у з л ы у больны х туберозны м склерозом встречаю тся в 95 % случаев. О ни имею т вид округлы х узловых образований, обы чн о располож ен­ н ы х вдоль вентри кулярн ой поверхн ости хвостаты х ядер, чащ е на пласти н ке талам остри альн ой б о р о з­ ды непосредствен но за о тверсти ем Монро. Реже о н и располагаю тся на стен ках лобны х, височны х рогов, третьего и четвертого желудочков. С убэпендималь­ ны е узлы крайн е редко бы ваю т единичны м и. В боль­ ш инстве случаев он и м нож ественны е, прилегаю щ ие друг к другу. Ф орма субэпендим альны х узлов обы чн о округлая и ли вытянутая [20]. Г истологический ан ализ показывает, что субэпендим альны е узлы состоят и з ги ­ гантски х клеток и вклю чаю т множ ество сосудисты х элементов. Существует оп ределен ная ди н ам и ка и зм е­ н ени й субэпендим альны х узлов с возрастом больных. У новорож ден ны х субэпендим альны е узлы редко бы ­ ваю т к ал ьци ф и ц ирован ны м и . По м ере р о ста р ебен ка наблю дается п остепен ная кальци ф и каци я субэпенди­ м альны х узлов. Следует отм етить, ч то кальци наты в головном м озге вы являю тся п р и м н о ги х д р у ги х заболеваниях. О сновны е эти ол оги ч еск и е ф акто р ы к ал ь ц и ф и к ац и и представлен ы ниже. О сновные эт иологические факторы кальциф икации базальны х ган глиев [6]: ■ М етаболического и э н д о к р и н н о го генеза: • гипопаратиреоз; Нейровизуализация псевдогипопаратиреоз; псевдопсевдогипопаратиреоз. Врожденные: болезнь Фара; синдром Коккейна; туберозны й склероз; синдром К ернса—Сейра. И н ф ек ц и о н н о -в о сп ал и тел ьн о го генеза: цистицеркоз; поствирусны й энцеф алит; токсоплазмоз; цитомегалия; туберкулезная гранулома. Т оксического генеза: отравление окисью углерода; лучевая терапия; свинцовая энцеф алопатия; отравление метатрексатом. С осудистого генеза: ангиома; аневризма. О пухоли мозга-, эпендимома; глиома; краниоф арингиом а; олигодендроглиома. ■ Ф изиологические, зависящ и е о т возраста 60 -летн его в озраста встречаю тся редко). (до О бы звествленн ы е узлы в стен ках боковы х ж елу­ дочков х ор о ш о визуали зи рую тся п ри КТ (рис. 6.6). И х коли ч ество увели ч ивается с возрастом , до года он и редко обы звествлены . П ри МРТ хо р о ш о вы являю тся крупн ы е узлы, поскольку о н и д еф о р м и р ую т стен ку ж елудочка. На Т1ВИ су бэп ендим альн ы е узлы обы чн о и зо - и ли ги п ер и н тен си вн ы по отн о ш ен и ю к б ел о ­ му веществу, на Т2ВИ — гип ои нтен сивн ы , на FLAIRи зо б р аж ен и я х — гип ери нтен сивн ы , а в случае о б ы з­ вествлен ия — ги п о и н тен си вн ы в ц ен тр е (рис. 6.7). П осле вн у тр и вен н о го введения ко н тр астн о го п ре- Туберозный склероз Нейровизуализация Рис. 6.6. Компьютерная т о ­ мография. Стрелками обо­ значены кальциф и циро­ ванные субэпендимальные узлы в стенках боковых же­ лудочков парата н екоторы е узлы контр асти р у ю тся ч асти ч н о и ли п олн остью (см. рис. 6.7, г). К лин ич еского зн ачен и я сп особ н ость и х к к о н тр асти р о ван и ю не и м еет [6,21]. У н оворож ден н ы х субэп ендим альн ы е узлы визу­ ализирую тся п ри УЗИ, одн ако могут быть тр удн ости п ри д и ф ф е р е н ц и р о в а н и и и х с гем оррагией и ли гетер о т о п и ей [6]. Н аличие субэпендим альны х узлов важ но для д и ф ­ ф ерен ц и альн ой д и агн о сти к и туберозного склероза. Считается, что если п ри КТ и ли МРТ определяется б о ­ лее одного субэпендим ального узла и ли эти узлы соче­ таю тся с изм ен ени ям и в области о тверсти я Монро, то ди агноз туберозного склероза не вызывает сомнений. Если ж е н али ч ие субэпендим альны х узлов не доказано, ди агноз сом нителен даж е при н али ч и и к ортикальны х туберов, которы е могут им еть м есто при п оследствиях цитом егаловирусной и н ф ек ц и и и ли токсоплазм оза [6]. СЭГА встречается у 8 -1 5 % у п ац и ен то в с ту б е р о з­ ны м ск л ерозом [22-24]. Эта оп ухоль о бы чн о р ас­ полагается на стен ках боковы х ж елудочков возле о тв ер с ти й М онро, и зр ед к а — в д р у ги х м естах по эп ен ­ ди м ал ьн ой п оверхн ости. Рост опухоли н ер авн о м ер ­ ный. О на мож ет долго с о х р ан ять свои разм еры , затем начать расти в п олость ж елудочка, обтурируя меж желудочковое отвер сти е и приводя к оккл ю зи о н н о й ги- Рис. 6.7. М агнитно-резонансная томография, аксиальные срезы. Стрелками обозначены субэпендимальные узлы на стенках боковых желудочков: а —Т2-взвешенное изображение; б — FLAIR-изображение; в — Т1-взвешенное изображение; г — Т1-взвешенное изображ е­ ние после внутривенного введения контрастного препарата д р о ц еф ал и и . Чащ е всего о н а визуализируется у п а ц и ­ ен тов 11-13 лет. О пухоль развивается из астр о ц и то в су бэп енд им альн ой зо н ы и п о стр о ен а из круп н ы х к л е­ то к с о би л ьн о й э о зи н о ф и л ь н о й ц и то п л азм ой и экс­ ц е н тр и ч еск и р асп олож ен ны м ядр о м [25]. Д и ф ф е р е н ц и р о в ан и е меж ду ги ган ток л еточн ой а стр о ц и то м о й и субэп енд им альн ой гам артом ой н е ­ возм ож но по н ей р о в и зу ал и зац и о н н ы м КТ- и МРТ- 88 Туберозный склероз Рис. 6.8. Компьютерная том о­ графия. П етрификаты в ги­ гантоклеточной астроцитоме (стрелка), массивный петрификат в белом веществе (открытая стрелка) Рис. 6.9. М агнитно-резонансная томография, аксиальные срезы. Гигантоклеточная астроцитом а (стрелка), обтурирующая оба межжелудочковых отверстия: а — Т2-взвешенное изображение; б — Т1-взвешенное и зо­ бражение; в — Т1-взвешенное изображ ение после внутри­ венного введения контрастного препарата Рис. 6.10. М агнитно-резонан­ сная томография, Т2-взвешенное изображение, аксиальный срез. Гигантоклеточная астро­ цитома (стрелка) в левом боко­ вом желудочке Нейровизуализация Рис. 6.11. М агнитно-резонансная томография, Т2-взвешенное изо­ бражение, аксиальный срез. Гиган­ токлеточная астроцитома (стрел­ ка) с инфильтративны м характером роста ч - характеристи кам . Г игантоклеточн ы е астроц и том ы ди агн о сти ру ю тся по р о сту опухоли п ри п о вторн ы х исследованиях. В.Н. Braffm an и соавт. [10] п редл ож и л и рассм атри вать су бэп енд им альн ы е гам артом ы , р а с ­ полож енны е вблизи о т в ер с ти й М онро, как опухоли, если о н и и м ею т д и ам етр более 10 мм. П ри КТ и МРТ ги ган то к л ето чн ы е астроц и том ы им ею т н еодн ородн ую структуру, четки е бугристы е контуры , в и х стр у кту р е часто визуали зи рую тся к и ­ сты, п етр и ф и к аты (рис. 6.8-6.10). К о н тр асти рован и е опухолевой т к а н и неравн ом ерн ое. О бы чно опухоль и м еет тен ден ц и ю к р о с т у в полость ж елудочка, од­ нако иногда о н а и н ф и л ьтр и р у ет п ар ен х и м у мозга. В э т и х случаях п ри МРТ н а Т2ВИ вы является д и ф ф у з­ н о е п овы ш ение MPT-си гн ал а в прилеж ащ ем вещ естве мозга (рис. 6.11). Редко ги ган ток л ето чн ая астр о ц и то м а мож ет в о з­ н и к н у ть п ри о тсутстви и д р у ги х п р о яв л ен и й ту б ер о з­ н ого склероза. Д и ф ф ер е н ц и а л ь н ы й ди агн о з в т ак и х сл у чаях следует п р о во д и ть с хори оид п ап и лл ом ой , астр о ц и то м о й п р о зр ач н о й перегородки , герм и н омой, субэпендим ом ой, н ей р о ц и то м о й [26]. У читы вая т о т факт, ч то п ри ту бер о зн о м склерозе ги ган то к л ето чн ы е астр о ц и то м ы наблю даю тся о т ­ н о си тел ьн о часто, больны м детям реком ендуется д и ­ н ам и ческ о е п ровед ени е н ей р о р ад и о л о ги ч еск и х и с­ следовани й не реж е 1 р аза в 2 -3 года. В тех случаях, когда появляю тся трево ж н ы е к л и н и ч еск и е си м п том ы Туберозный склероз (головны е боли, рвота, ухудш ение зрения), н е о б ­ хо ди м о э к стр ен н о е п р о ­ ведение н ей р о р ад и о л о ги ч ески х исследований. П ораж ение белого вещ ест ва го ло вн о го м о з г а п ри тубер о зн о м с к л ер о зе п р едставляет со бо й очаги скоплен ий к л ето к без четкой ф орм ы , Рис. 6.12. Компьютерная т о ­ р асп олагаю щ и хся вдоль мография. Гипоинтесивные л и н и й , со ед и н яю щ и х очаги в белом веществе эпен ди м у стен о к ж елу­ дочков и туберы . Эти л и ­ н и и соответству ю т н о р ­ м альны м м и гр ац и о н н ы м путям сп онги областов во время эм бриогенеза. Так же как и корковы е туберы , о н и вклю чаю т ги ган тск и е ан ом альны е н ей р о н ы и ди сп л асти ч еск и е глиальны е клетки, гип ом и елин изирован н ы е волокна [27]. По св о ­ ей ф о р м е м и гр ац и о н н ы е Рис. 6.13. М агнитно-резо­ нансная томография, FLAIR- тр ак ты могут бы ть п р я ­ изображение, аксиальный м оли ней н ы м и , кр и в о л и ­ срез. Гиперинтенсивные н ей н ы м и и ли кл и н о ви д ­ очаги в белом веществе ны ми. В м озж ечке о н и (стрелки) и м ею т вид р ад и ал ьн ы х полос. О чаги в белом вещ естве вы являю тся у п ац и ен ­ тов с туберозны м ск л ер о зо м с м ом ента рож дения. Н ейрови зуали зац и о н н ая к ар ти н а м и гр а ц и о н н ы х трак тов подобна туберам . П ри КТ очаги им ею т п о н и ­ ж енную п лотн ость, четк и е контуры , не н акап ливаю т к он трастн ы й п реп ар ат (рис. 6.12). С возрастом о н и м огут обы звествляться. Ч асти чн о обы звествленны е Нейровизуализация Рис. 6.14. М агнитно-резонансная томография. Петрификаты в белом веществе (стрелки): а — Т2-взвешенное изображение; фронтальны й срез; б — Т2-взвешенное изображение, сагиттальны й срез; в — Т1-взвешенное изображение, фронтальны й срез; г — Т1взвеш енное изображение, сагиттальны й срез узлы им ею т см еш анную п лотн ость. П ри МРТ очаги в белом вещ естве и м ею т так и е же х ар ак тер и сти к и MPT-сигнала, как и туберы . У более в зр осл ы х п ац и ен ­ тов о н и не всегда визуали зи рую тся на Т1ВИ. На Т2ВИ, FLAIR о н и вы глядят как о бласти высокой и н тен си в ­ н о сти си гн ал а (рис. 6.13). MPT-си гн ал о бы звествлен ­ н ы х узлов мож ет бы ть п о н и ж ен и л и повы ш ен на Т1ВИ, что зависи т о т х ар ак тер и сти к кристаллов кал ьц и я (рис. 6.14). У н о во р о ж ден н ы х очаги в белом вещ естве, так же как и ко р ти кал ьн ы е туберы , им ею т к ороткое Туберозный склероз Рис. 6.15. Магнитно-резонансная томография, аксиальные срезы. Гиперинтенсивные очаги вдоль миграционных трак­ тов (стрелки) Т1- и Т2-время релаксаци и . В н еко то р ы х о ч агах мож ет накап ливаться к о н тр астн ы й препарат. О бы чн о в белом вещ естве на Т2ВИ у п ац и ен то в с тубер озн ы м склерозом м ож но увидеть г и п е р и н т е н ­ си вн ы е л и н ей н ы е очаги, р асп олож ен ны е меж ду э п е н ­ д и м ой желудочков и корковы м и туберам и (рис. 6.15). Д анны е л и н и и соответству ю т норм альны м м и гр ац и - Нейровизуализация он н ы м путям сп онги областов во время эм бри огенеза и п редставляю т со бо й скоплен ия ди сп л асти ч ески х клеток, не заверш и вш и х н орм альную м и грац и ю [28]. У ряда п ац и ен то в в белом вещ естве вы являю тся м елкие л и к во р н ы е кисты , чащ е о н и п рисутствую т пери вен тр и ку л яр н о , н о м огут бы ть п р акти чески везде. Их к л и н и ч еск о е зн ачен и е н еясн о (рис. 6.16). И сследования п ац и ен то в с тубер о зны м ск л ерозом методом д и ф ф у зи о н н о-взвеш ен н о й МРТ п оказали структурную д езо р ган и зац и ю белого вещ ества. Э тот метод, чу вствительн ы й к м и кр о ско п и ческом у дви ж е­ нию молекул воды в тк ан ях , дает и нф о р м ац и ю , к о т о ­ рая не присутствует на ан ато м и ч еск и х Т1ВИ и Т2ВИ. Д и ф ф у зи о н н о -взвеш ен н ая МРТ п озволяет к ол и ч е­ стве н н о о ц ен и ть ф и зи о л о ги ч ески е и зм ен ени я д и ф ­ ф узи и воды, п р о и сх о д ящ и е вследствие стр ук турн ы х и зм ен ен и й и не определяем ы е на ан ато м и ч еск и х и зо ­ браж ениях. В и сследован и и PG. Garci и соавт. [29] п ока­ зан о стати сти ч ески зн ачи м о е повы ш ение соб ств ен ­ н ого к о эф ф и ц и ен т а д и ф ф у зи и в суп р атен торал ьн ом белом вещ естве вне очагов. PS. C handra и соавт. [13] о п р едел яли сн и ж ен и е к о эф ф и ц и ен т а ф р ак ц и о н н о й а н и зо т р о п и и в белом вещ естве возле очагов, что, повидимому, бы ло следствием ги п о м и ел и н и зац и и . Литература 1. 2. 3. 4. Рис. 6.16. Магнитно-резонансная томография, аксиальные срезы. Кисты в перивентрикулярном белом веществе (стрел­ ки): а —Т2-взвешенное изображение; б —FLAIR-изображение 5. 6. Houser O.W., Gomez M.R. СТ and MR imaging of intracranial tuberous sclerosis. J. Dermatol. 1992;19:904-908. Christophe C., Sekhara Т., Rypens F. et al. MRI spectrum of cortical malformations in tuberous sclerosis complex. Brain & Development. 2000;22:487-493. DiMarioFJ. Brain abnormalities in Tuberous Sclerosis Complex. J. Child Neurol. 2004;19(9):650-657. Crino P.B., Mehta R., Vinters НУ. Pathogenesis of TSC in the brain. In: Tuberous sclerosis complex. Genes, Clinical features and therapeutics. Ed. by D.J. Kwiatkovski, V.H.Whittemore, E.A.Thiele. Wiley-Blackwell. 2010:161-185. DiPaolo D., Zimmerman RA. Solitary cortical tubers. Am. J. Neuroradiol. 1995;16:1360-1364. Barkovich A. The Phakomatoses. In: Pediatric Neuroimaging, 3rd edition, Philadelphia, Lippincott Williams&Wilkins, 2000:277-319. Туберозный склероз 7. 8. 910. 11. 12. 13. 14. Christophe С., BartholomeJ., Blum D. et al. Neonatal tuberous sclerosis. US, CT, and MR diagnosis of brain and cardiac lesions. Pediatr. Radiol. 1989;19:446-448. Girard N., Zimmerman RA., Schnur R.E. et al. Magnetization transfer in investigation of patients with tuberous sclerosis. Neuroradiology. 1997;39:523-528. Henkelman МЛ., Watts JJ, Kucharczyk W. High signal inte in MR images of calcified brain tissue. Radiology. 1991;179:206. Braffman B.H., Bilaniuk L.T., Naidich TP. et al. MR imaging of tuberous sclerosis: pathogenesis of this phakomatosis, use of gadopentate dimeglumine, and literature review. Radiology. 1992;183:227-238. Altman NR., Purser R.K., Post M.JD. Tuberous sclerosis: charac teristics at CT and MR imaging. Radiology. 1988;167:527-532. Wilms G., van Wijck E., Demaerel P.H. et al. Gyriform calcifications in tuberous sclerosis simu lating the appearance of Sturge-Weber disease. Am. J. Neurol. 1992;13:295-297. Chandra PS., Salamon N., Huang], et al. FDGPET/MRI coregistration and diffusion-tensor imaging distinguish epileptogenic tubers and cortex in patients with tuberous sclerosis complex: preliminary report. Epilepsia. 2006;47:1543-1549. Sood S., Chugani H.T. Functional neuroimaging in preoperative evaluation of children with drug-resistant epilepsy. Childs Nerv. Syst. 2006;22:810- 820. 15. Harvey AX, Hopkins I.]., BodieJM. et al. Frontal lobe epilepsy: clinical seizure characteristics and localization with ictal 99mTc-HMPAO SPECT. Neurology. 1993;43:1966-1980. 16. Newton.].MR, Berkovic SR., Austin M.C. et al. SPECT in the localization of extratemporal and temporal seizure foci. Nerol. Neurosurg. Psych. 1995;59:26-30. 17. Rowe C.C., Berkovic S.F., Austin M.C. et al. Patterns of postictal cerebral blood flow in temporal lobe epilepsy: qualitative and quantitative analysis. Neurology. 1991;41:1096-1103. 18. MakelaJ.P., Forss N.,Jaaskelainen]. et al. Magnetoencephalography in neurosurgery. Neurosurgery. 2006;59:493-511. 19- Thiele EA., Weiner HI. Epilepsy in TSC. In: Tuberous sclerosis complex. Genes, Clinical features and therapeutics. Ed. by D.J. Kwiatkovski, V.H.Whittemore, E.A.Thiele. Wiley-Blackwell. 2010:187-210. 20. Roach E.S., Sparagana S.P. Diagnosis of Tuberous Sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004;19(9):643-649. 21. Martin N., Debussche C., De Broucker T. et al. Gadolinium-DTPA enhanced MR imaging in tuberous sclerosis. Neuroradiology. 1990;31:492-497. 22. Tsuchida Т., Kamata K., Kwamata M. et al. Brain tumors in tuberous sclerosis. Childs Brain. 1981;8:271-283. 23. Morimoto K., Mogami H. Sequential study of subependyma ant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis. J. Neurosurg. 1986; 65:874-877. Нейровизуализация 24. Crino P.B., Nathanson KI., Henske E.P. The Tuberous Sclerosis Complex. Review article. The New Engl. ]. Med. 2006;355:1345-1355. 2 5. Cuccia V.,Zuccaro G., Sosa F. et al. Subependymal giant cell astrocytoma in children with tuberous sclerosis. Childs Nerv. Syst. 2003;19:232-24326. Корниенко B.H., Пронин ИЯ. Диагностическая нейрорадиология. М.: Изд-во «Андреева Т.М.», 2006. 27. Bender BL, YunisE.J. The pathology of tuberous sclerosis. Pathol. Ann. 1982;17:339-382. 2 8. Griffiths P.D., Bolton P., Verity C. White matter abnormalities in tuberous sclerosis complex. Acta Radiol. 1998;39:482-486. 29. GaraciF.G.,FlorisR.,BozzaoA. etal. Increased brain apparent diffusion coefficient in tuberous sclerosis. Radiology. 2004;232:461-465. Особенности течения и лечение эпилепсии ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЕ ЭПИЛЕПСИИ М.Ю. Дорофеева П ораж ен ия н ервн ой си стем ы до м и н и р у ю т в к л и ­ н и ч еской кар ти н е ту б ер о зн о го склероза. Н аиболее х арак терн ы судорож н ы е пароксизм ы , н аруш ени я обучения, н аруш ени я поведени я — аутизм, ги п ер ак­ ти вн ость, агрессивность; н аруш ени я сна. С удорож ны е п арокси зм ы — о ди н из н аи б о л ее зн а ­ ч и м ы х сим п том ов ту б ер о зн о го склероза, наблю да­ ю тся у 7 5 -9 2 % больны х. Э пи лепти чески е п риступы м огут м ан и ф ести р о вать в лю бом возрасте, н о в бо л ь­ ш и нстве случаев дебю т п риступ ов п р и х о д и тся на в о з­ р аст до 1 года. Чащ е всего эп и л еп ти ческ и е п риступ ы возн и к аю т в возрасте о т 3 до 11 мес. И н ф ан ти л ьн ы е спазм ы — один и з н аи б о л ее р а с п р о с т р ан е н н ы х ва­ ри ан то в судорож н ы х п арокси зм ов п ри ту бер о зн о м ск л ер о зе на первом году ж и зн и (встречаю тся у 2 0 30 % детей). П ик дебю та и н ф а н ти л ь н ы х спазм ов п р и ­ ходи тся на в озраст 4 - 5 мес. [1-3]. В больш и н стве случаев и н ф ан ти л ьн ы е спазмы тран сф о р м и р у ю тся в си м п то м ати ч ески е п ар ц и ал ь­ ны е эпи лепси и , реж е и м еет м есто «промежуточная» тр ан сф о р м ац и я в си н д р о м Л еннокса—Гасто и д а­ лее — в п арци альны е ф о р м ы эпилепсий. П ар ц и ал ь­ ны е п ароксизм ы и ногда п оявляю тся с первы х м есяцев ж изн и . У детей с туб ер о зн ы м с клерозом п арц и ал ьн ы е п ароксизм ы предш ествую т, сочетаю тся и ли эво л ю ц и ­ о н и рую т в и н ф ан ти л ь н ы е спазмы. Э пи лепти чески е п арокси зм ы п ри тубер о зн о м ск л ер о зе н ередко р ези стен тн ы к п р о ти во су до р о ж н о й терап и и . P. Curatolo [1,4, 5] отм ечено, что среди ф а к т о ­ ров, оп редел яю щ и х р е зи ст е н т н о с т ь к п р о ти в о су д о ­ р о ж н о й терап и и , наибольш ее зн ачен и е и м ею т следу­ ющие: дебю т в возрасте до 1 года, н ал и ч и е н ескольки х ти п о в приступов, вы сокая ч ас то та приступов, н а л и ­ чи е н еско л ьки х очагов и /и л и п оявление н овы х о ч а­ гов эп и л еп ти ческ о й ак ти вн о сти и в то р и ч н ой би л ате­ р ал ьн о й с и н х р о н и за ц и и п р и ЭЭГ. По м н ен ию P. Curatolo, им ею тся и оп ределен ны е п р еди кто р ы бл аго п р и ятн о го п р о гн о за э п и л еп ти ч е­ с к и х пароксизмов. К н и м относятся: дебю т судорог п осле 2-летнего возраста, о тсутстви е п о ли м орф и зм а и н и зк ая ч асто та приступов, си м м етр и ч н ы е и зо л и р о ­ ванн ы е и н ф ан ти л ь н ы е спазмы , х орош ая р еак ц и я на терапию . Риск и степ ень ум ственн ой о тстал о сти м е­ нее выраж ены , если эп и л еп си я деб ю ти рует с и н ф а н ­ т и л ьн ы х спазмов, отсутствую т ати п и чн ы е спазм ы и ф о кал ьн ы е приступы , н ет м ульти ф окальной эпи лепт и ф о р м н о й ак ти в н о сти на ЭЭГ. Р ан н и й и п олн ы й о т ­ вет на лечен и е и ко р о ткая п р о до л ж и тел ьн ость гипсар и тм и и служ ат п р о гн о с ти ч е ск и бл аго п ри ятн ы м и х ар ак тер и сти к ам и теч ен и я эп и л еп си и п р и ту б ер о з­ ном с к л ер о зе [6]. У 45 % детей с ан ам н езо м и н ф а н ти л ьн ы х сп аз­ мов р азвивается аутизм. 30 % бо л ьн ы х туберозны м скл ер о зо м им ею т глубокую ум ственную отсталость. К о эф ф и ц и ен т и н тел л ек ту альн о сти о стал ьн ы х 70 % индивидуум ов с ту б ер о зн ы м склерозом колеблется в п р едел ах 4 0 -1 3 0 еди н иц . С редн ий у ровень и н тел л ек ­ та со о тветствует 93 [7]. Н изки й и н тел л ект отм еч ает­ ся только у п ац и ен то в с эпилепсией. У всех больн ы х с глубокой степенью ум ствен н о й о тстал о сти и н ­ ф ан ти л ьн ы е спазм ы д еб ю ти р о вал и в первы е м есяцы ж и зн и и п лохо р е а ги р о в ал и на п ротиво судорож н ую тер ап и ю [8-10]. М ногим и авто р ам и отм ечается, ч то р а н н ее н ачало л ечен и я эп и л еп си и п р и во ди т к более благо п р и ятн о м у течен и ю бо л езн и и лучш ему и н тел ­ лектуальном у р азви ти ю [11—16]. Рабдомиомы сердца и корковы е туберы служ ат первы ми сим птом ам и ту берозного склероза, которы е могут быть выявлены даж е п ренатальн о [5]. Введение в повседневную п ракти ку ЭхоКГ плода и доступ н ость проведения МРТ плода у ж енщ ин, в сем ьях которы х Туберозный склероз им ею тся случаи туберозного склероза (рабдом иом ы сердца выявляю тся с 20-й недели гестации, корковые туберы — с 26-й недели), позволяю т р ан о д и а гн о с ти р о ­ вать заболевание и вести наблю дение за эти м и детьми. П роведение д и н ам и ч е с к и х ЭЭГ-исследований п о ­ зволяю т воврем я вы являть эпи л еп ти ческу ю ак ти в ­ н ость и н ачи нать п ревен тивн ую п ротиво су до р о ж н у ю тер ап и ю до дебю та судорог, что п р и во ди т к сн и ж ен и ю ри ска р азви ти я эп и л еп си и и у м ственн ой о тстал о сти у э т и х детей. Рекомендуется п родолж ать наблю дение за детьм и и п ровод ить п ро ти во су до р о ж н у ю т ер ап и ю до возраста не менее чем 24 мес. М ногие исследователи указы ваю т на то т факт, ч то чем дольш е длятся эп и л еп ­ т и ч еск и е п риступы с м ом ента и х в озни кновен ия, тем выше р и ск ум ственн ой о тс та л о сти [7,10]. Z.R. Prim ec и соавт. [17] отмечаю т, ч то н а л и ч и е ги п сар и тм и и н а ЭЭГ в теч ен и е 3 нед. у в ели ч и вает р и ск р азви ти я у м ствен ­ н ой отстал о сти у детей с эпилепсией. Н. Philippi и с о ­ авт. [18] в ретр о сп екти вн о м и сследован и и п оказали, что п оявлению ги п сар и тм и и предш ествует п о степ ен ­ ное ухудш ение ЭЭГ в теч ен и е 3 - 6 нед. Э тот момент, когда появляется «предгипсаритм ический» ф еном ен, он и н азвали «точкой невозврата». У всех детей, к о т о ­ рые, дости гн ув это й точки , не получали п р о ти в о су д о ­ р ож ную терапию , в дальнейш ем развивался си н д р о м Веста и ум ственная отсталость. Авторы отмечаю т, что дебю т и н ф ан ти л ьн ы х спазм ов следует за появлением ги п сари тм и и на ЭЭГ максим ум чер е з 26 дней. Из это го следует, что даж е если п р о ти во су до р о ж н ая тер ап и я н ачи н ается в день дебю та и н ф ан ти л ь н ы х спазмов, от «точки невозврата», с м ом ента к о то р о й н а ч и н ае т­ ся п р о ц есс сн и ж ен и я и нтеллекта, п р о х о ди т З -Ю нед. J.P. O sborne и F.J.K. O ’Callaghan [19], S. Jozw iak и соавт. [10] п оказали в сво и х и сследован и ях, что п р евен ти в ­ н ое н ачало п р о ти в осу д о р о ж н о й т ер ап и и сн и ж ает ри ск разв и ти я р е зи ст ен т н о ст и к п р еп ар атам и с п о ­ собствует со хран ен и ю и н тел л ек та у детей. П ри туберозн ом ск л ер о зе п риступы им ею т ф о ­ кальное и ли м ульти ф окальное п р о и сх о ж ден и е и т о ­ Особенности течения и лечение эпилепсии п о гр аф и ч еск и связаны с эп и л еп ти ф о р м н ы м и о ч а­ гам и на эл ектр о эн ц еф ал о гр ам м е и стр уктурн ы м и и зм ен ен и ям и головн ого мозга, вы явленны м и п ри п р о вед ен и и МРТ, что дем о н стр и р у ет преобладаю щ ую ро л ь к о р ти к ал ьн ы х туберов как эп и л еп то ген н ы х о ч а­ гов. Корковы е туберы хар актер и зу ю тся п р о л и ф е р а ­ ц ией гли альн ы х и н ей р о н а л ь н ы х клеток и отсу тстви ­ ем ш ести сл о й н о й структуры коры, присутствую щ ей в норме. И м м у н н о ги сто х и м и ческ и е и м олекулярны е и сследован и я показы ваю т, ч то н е й р о н н ы е п опуля­ ц и и ко р ти к ал ьн ы х туберов и гр аю т сущ ественную р о л ь в эп и л еп то ген езе и участвую т в ген ер ац и и п а р ­ ц и ал ьн ы х п риступ ов ч ер е з вы свобож дение в р а с п о ­ л ож енную рядом тк ан ь мозга н ей р о м еди аторов и ли н ейром одуляторов. М ногим и авто р ам и указы вается на н аиб ол ьш ий п р о ти во судо р о ж н ы й эф ф е к т п р и п р и м ен ен и и вигабатр и н а у детей с си м п то м ати ч еско й эпи лепси ей , вы званн ой к о р ти к ал ьн о й ди сп л ази ей и ту берозн ы м ск л ер о зо м [11, 20-25]. Высокая э ф ф е к т и в н о с ть вигаб атр и н а п ри ту бер о зн о м ск л ер о зе подтверж дает, ч то э п и л еп то ген ез п ри дан н о м заб олеван ии связан с п о ­ вреж дением ГАМК-эргической передачи. О днако м е­ х ан изм , леж ащ ий в о сн о ве эт о го п роцесса, остается по больш ей части н еи звестн ы м [25—29]. В и габатр и н (гам м а-винил-Г А М К ) — с т р у к т у р н ы й а н ал о г т о р м о зн о го н е й р о м е д и а т о р а гам м а-ам и н о м ас л я н о й ки сл о ты (ГАМК). В игабатр и н о б е с п е ч и в а ­ ет св о е п р о ти в о с у д о р о ж н о е дей ств и е н е о б р ат и м ы м то р м о ж ен и ем ф е р м е н т а ГА М К -ам инотрансф еразы , р азл агаю щ его ГАМК. На ф о н е п р и м е н е н и я вигабат р и н а в т к а н я х м озга и с п и н н о м о зго в о й ж и д к о сти п овы ш ается к о н ц е н т р а ц и я ГАМК, ч то вы зы вает т о р ­ м о зн о й эф ф ек т. К о н ц е н т р а ц и я ГАМК п овы ш ается ч ер е з 2 ч п о сле введ ени я в и габ атр и н а и д о сти гает м акси м у м а ч е р е з 6 - 8 ч в п е р е д н и х о тд ел ах г о л о в н о ­ го м о зга (к о н ц е н т р ац и я зн а ч и т ел ь н о вы ш е в с е т ч а ­ т о й о б о л о ч к е глаза, чем в д р у ги х о тд ел ах головн ого мозга). 100 Туберозный склероз В озмож ны е неж елательны е явлен ия п р и п рием е вигабатри на в озн и к аю т у 13 % детей. О бы чн о н еж е­ лательны е явлен ия им ею т легкую степень вы раж ен ­ н о сти и п остеп ен н о и счезаю т в течен и е недели. Б ес­ покойство, возбуж дение и бессо н н и ц а во зн и каю т вначале прием а ви габатр и н а у 5 -1 0 % п ац и ен то в и п ри водят к отм ен е п р еп ар ата только у 0,1 % детей. К райн е редко встречаю тся л егки й тр ем о р к о н еч­ ностей, повы ш енная со н л и в о сть и более п р о д о л ж и ­ тел ьн ы й сон, легкая заторм ож ен ность, затруднен ие гл отан и я и запоры. П ри п о явлени и неж елательны х я вл ен и й реком ендуется сн и ж ен и е начальн ой дозы вигабатри на с п оследую щ им более м едленны м увели ­ чением дозы [16, 3 0 ,311Риск разви ти я деф ектов полей зр ен и я у детей п е р ­ вого года ж и зн и н и зки й . К онц ен тр и ч еско е суж ение полей зрен ия, н аруш ени е п ер и ф ер и ч еск о го зр ен и я отм еч ались у 3 % детей в во зрасте до 2 лет. Д еф ект зр е ­ н и я развивался п р и дл и тел ьн о сти п рием а п р еп ар ата свыш е 6 мес. У 25-100 % п ац и ен то в п осле отм ены п р е ­ парата зр ен и е восстан авл и вал о сь [6, 32]. О тм ечено, ч то восстановлени е ф у н к ц и и зр е н и я у детей более полное, чем у в зросл ы х [33-36]. Для отсл еж и ван и я во з­ м ож ны х осл о ж н ен и й во врем я п рием а вигабатри на реком ендуется 1 р аз в 6 мес. п р о во д и ть ко н тр о л ьн ы е исследования: эл ектр о р ети н о гр аф и ю , электр о о ку л о гр аф и ю и ли м ультиф окальную э л е к т р о р ет и н о гр а­ ф и ю [6, 22, 35, 36]. В игабатрин — п ро тивосудорож ны й п репарат с д о ­ казан ной эф ф ективностью в л ечен и и и н ф ан ти л ьн ы х спазмов и ф окальн ы х эпи лепси й у детей. О н является препаратом выбора для первой л и н и и тер ап и и и н ф а н ­ ти льн ы х спазмов п ри туберозном склерозе. Лечение и н ф ан ти л ьн ы х спазмов вигабатрином эф ф ек ти в н о у 95 % детей с туберозны м склерозом. Ранняя тер ап и я п арци альны х приступов и п атологи чески х и зм ен ени й на ЭЭГ (ф окальны е изм ен ени я и ли ти п и ч н а я /а ти п и ч ­ н ая гипсаритм ия) вигабатрином предотвращ ает р а з­ витие и н ф ан ти л ьн ы х спазм ов у детей [6,16, 30]. Особенности течения и лечение эпилепсии J.P. O sborne и F.J.K. O ’C allaghan [19] реком ендую т следую щ ую схему те р а п и и и н ф а н ти л ь н ы х спазмов: в 1-й день — 50 мг/кг/сут, 2 -4 - й д н и — 100 мг/кг/сут; 5-й ден ь и далее — 150 мг/кг/сут. В озмож но повы ш е­ н ие дозы до 200 мг/кг/сут. П рием п реп ар ата через каж ­ ды е 12 ч. М иним альная п р о до л ж и тел ьн о сть лечен и я эф ф ек ти в н о й дозой — 4 мес. (н еп реры вное лечен и е в течен и е 1 года не п ри во ди т к разви ти ю к о н ц ен т р и ч е­ ского суж ения полей зрения). П ри о тсутстви и э ф ф е к ­ та ч ер е з 2 нед. реком ендуется перевод п ац и ен та на горм он альн ую терапию . В торая л и н и я т ер а п и и и н ф а н ти л ь н ы х спазм ов п ри ту бер о зн о м ск л ер о зе п роводится го рм он альн ы ­ ми п р еп ар атам и — ко р ти ко стер о и дам и . В озмож ны е н еж елательны е явлен ия э т и х препаратов: ар тер и ал ь ­ н ая ги п ер тен зи я (опасное о сл о ж н ен и е п ри н ал и ч и и п о ли к и сто зн о й бо л езн и почек), остео п о р оз, я звен н ая б олезн ь желудка, сн и ж ен и е и м м унитета. О п ти м ал ь­ н ы й р еж им введения к о р ти к о стер о и до в п р и и н ф а н ­ ти л ь н ы х сп азм ах не установлен, н о больш и н ством ав ­ то р о в реком ендуется н ачал о те р а п и и с высокой дозы: 150 ед./м 2/с у т для к о р ти к о тр о п и н а и ли 2 м г/кг/сут для п р ед н и зо н а в теч ен и е 2 нед. с п оследую щ им п о ­ степ енн ы м сн иж ени ем дозы в течен и е 1 -3 мес. п ри хорош ем ответе на л ечен и е в начальн ом периоде [30]. Если в начальн ом периоде т е р а п и и ответа на лечен и е не было, доза ко р ти к о стер о и д о в сн иж ается бы стро. С. C hiron и соавт. [37] соо бщ аю т о ку п и р о в ан и и и н ­ ф а н ти л ь н ы х спазм ов у н еко то р ы х детей п р и л ечен и и п р ед н и зо н о м п р и отсутстви и э ф ф е к т а о т введения к о р т и к о т р о п и н а и наоборот, та к что э т и п репараты не долж ны р ассм атри ваться как равнозначны е. К ор­ ти ко стер о и д ы следует с о сто р о ж н о стью п р и м ен я ть у детей с рабдом иом ам и сердц а и з-за возм ож ности р о ­ ста э т и х опухолей. П ри н едо стато чн о й э ф ф е к т и в н о с ти м о н о тер ап и и и н ф ан ти л ь н ы х спазм ов вигабатрином , вторы м п р е ­ паратом могут вводиться вальп роаты и л и топирам ат. Б ен зоди азеп ин ы , так и е как н и тр азеп ам и ли клоназе- 101 102 Туберозный склероз пам, могут бы ть э ф ф ек т и в н ы м и в случае п о ли тер ап и и и ли вводиться в тер ап и ю как п репараты «отчаяния». До си х п ор остаю тся н ер азр еш ен н ы м и следую ­ щ ие вопросы : как долго л ечи ть детей вигабатри ном и ли горм он альн ы м и п репаратам и , чтобы и збеж ать в озобн овлен ия п риступ ов и не вызвать глю кокортикоидную дем енцию ; м ож но ли п редугадать разви ти е деф екта полей зрен ия; каки м я вляется д о л го ср о чн ы й п р о гн о з р азви ти я детей, п р и н и м авш и х ви габатри н и /и л и горм он альн ы е п р еп ар аты [6]. К л и н и ч ески е и сследования, посвящ ен ны е и зу че­ н ию эф ф ек ти в н о с ти и безо п асн о сти п р о ти во су до ро ж н ы х п репаратов для л еч ен и я ф о кал ьн ы х п р и сту ­ пов п р и туберозн ом склерозе, еди н ичны . Т опи рам ат в качестве д о п о л н и тел ьн о й те р а п и и п ри р е зи стен тн о й эп и л еп си и п ри м ен яется у б о л ьн ы х тубер о зны м скле­ р о зо м в дозе 1 0 -6 0 м г/кг/сут и п ри во ди т к у реж ени ю п риступ ов более чем на 50 % у половины п ациентов. Топирамат, зон и зам и д и ац етазо л ам и д — это и н ги б и ­ торы к арбоан ги дразы и могут аггравировать сущ е­ ствую щ ий и н теллектуальн ы й дефект. О ни не п о дх о ­ д ят для п аци ен тов с п о л и к и сто зн о й болезнью почек, т. к. разв и ти е п о ч еч н о к ам ен н о й бо л езн и мож ет п р и в е­ сти к вы раж енн ом у ухудш ению ф у н к ц и и почек. У п ац и ен тов с часты м и п р и сту п ам и п р еим ущ ество п еред л ам о три дж и н о м и м ею т о к скар базеп и н и левети рац етам , т. к. могут ти тр о в ать ся бы стро и и х ко н ­ ц ен т р ац и я в плазм е крови не зависи т о т други х уже п ри м ен яем ы х п р о ти в о су д о р о ж н ы х препаратов. П роти восудорож ны е п р еп ар аты с седативны м э ф ­ ф ектом , таки е как барб итураты и бен зодиазепи ны , у больн ы х туберозны м ск л ер о зо м с н аруш ени ям и обу­ ч ен и я и поведени я д олж ны п р и м ен яться о г р а н и ч е н ­ но. П ри н е эф ф ек т и в н о с т и м о н о тер ап и и п ац и ен то в реком ен дуется п ереводить на п оли тер ап и ю п р о ти восуд орож н ы м и п р еп ар атам и с п о тен ц и ал ьн о си н ер ги ч н ы м и м ех ан и зм ам и действия. Н апример, глю там атэрги чны е п р еп ар аты л ам о тр и д ж и н и ли то- Особенности течения и лечение эпилепсии п и р ам ат могут совмещ аться с ГАМ К-эргическими п р е ­ п аратам и — вальп р о атам и и ли в и габатри ном [29]В п ер спекти ве п редп олагается п р и м ен ять для л е­ ч ен и я эпи л еп си и п р и ту бер о зн о м ск л ерозе mTORи нги би торы . В озбуж даю щ ий н ей р о м еди атор глю тамат увели ч ивает ак ти вн о сть mTOR, которы й, в свою очередь, вли яет на с и н тез р ец еп то р о в глю там ата и м о р ф о л о ги ю н ей р о н а л ь н ы х дендритов, а такж е р е ­ гулирует вольтаж зависим ы е калиевы е каналы . В оз­ мож но, mTOR и гр ает важ ную р о л ь в уси лени и д о л го ­ врем ен н о й си н ап ти ч еск о й п ередачи и в п ро ц ессах деп ресси и, которы е, в свою очередь, вовлечены в п р о ­ цесс эпи лептоген еза, п ам яти и о бучен ия [30]. 26 % п аци ен тов с ту б ер о зн ы м скл ер озом стр ад а­ ю т эпи лепси ей , р ези с т е н т н о й к п роти во судорож н ы м препаратам . Н ей р о х и р у р ги ч еско е лечение, сти м у­ л яц и я блуж даю щ его нерва и к етоген н ая д и ета могут оказать пом ощ ь эти м больн ы м в улучш ении качества и х ж изни. В больш и н стве случаев р ези с те н тн ы х к п р о ти во су д о р о ж н о й те р а п и и эп и л еп си й п ри ту б е­ р о зн о м скл ер о зе вы является несколько очагов эп и л еп ти ческ о й акти вн о сти , в осн ове к оторы х н а­ ходи тся эп и л еп то ген н ы й тубер. Б лагодаря соврем ен ­ ны м м етодам д и агн о сти к и (м агн и то эн ц еф ал ограф ия, видео-ЭЭГ-мониторинг, м агн и тн ы й р езо н ан с и п о зи тр о н н о -эм и с си о н н а я то м о гр аф и я и др.) стало возм ож но вы явить «доминирую щ ий» эп и л еп т и ч е­ ск и й очаг и «ответственны й» за н его ту бер (или зон у корковой дисплазии), к оторы й п одлеж ит удалению [38, 39]. H.L. W einer и соавт. [40] со общ аю т о 6 8 - 6 9 % бо л ьн ы х тубер о зн ы м склерозом , у к о торы х п осле удаления «доминирующ его» эп и л еп то ген н ого тубер а н аступи ла р ем и сси я в теч ен и и эп и л еп си и и ли н а ­ блю далось сн и ж ен и е часто ты п риступ ов более чем на 50 %. По дан н ы м D. M adhavan и соавт. [41], и з 70 п р о ­ о п е р и р о в ан н ы х п ац и ен то в с тубер о зн ы м склерозом и ф о кал ьн о й эп и л еп си ей у 37 (53 %) эп и л еп ти ч еск и х п риступ ов больш е не наблю далось, у 8 (11 %) отм еч а­ 103 104 Туберозный склероз лось зн ачи тел ьн ое ум еньш ение чи сл а приступов. Ис­ ходя и з э т и х д ан н ы х, все п ац и ен ты с р ези стен тн о й к м ед икам ен тозн ой тер а п и и эп и л еп си ей п р и т у б е р о з­ ном скл ерозе могут рассм атри ваться как п о т е н ц и а л ь ­ ны е кандидаты для н ей р о х и р у р ги ч еско го лечения. П ри отсутстви и п о казан и й к н ей р о х и р у р ги ч еско м у лечен и ю ц елесообразн о р еш и ть в о п р о с о в о зм о ж н о ­ сти п ри м ен ен и я сти м у л яц и и блуж даю щ его н ерва и ли кетоген н ой диеты. P. Major и Е.A. Thiele [42] со о бщ аю т об ур еж ен и и э п и ­ л еп ти ч ески х п риступ ов н а 50 % у 8 из 16 п ац и ен то в с р ези стен тн о й эпилепсией, которы м бы ли и м п л а н т и ­ р ован ы сти м уляторы блуж даю щ его нерва. У 5 п а ц и ­ ен тов отм ечалось улучш ение поведени я и обучения. С редн ий возраст п ац и ен то в со ставлял 15 лет, ср ед н и й возраст дебю та эп и л еп си и — 1 год, и н ф ан ти л ьн ы е спазм ы в ан ам н езе отм еч ал и сь у 10 п ациентов, у 3 п а­ ц и ен тов д и агн о сти р о ван аутизм. Н аблю дение за с о ­ стоян и ем п аци ен тов д л и л о сь в течен и е 4 лет. Е.Н. Kossoff и соавт. [43] наблю дали 12 п ац и ен то в в возрасте о т 8 мес. до 18 л ет с ту бер о зн ы м скл ер о зо м и тяж елы м течением эп и л еп си и (3/ 4 п ац и ен то в в ан ам ­ н езе им ели и н ф ан ти л ь н ы е спазмы), которы е бы ли на кетоген н ой ди ете о т 2 мес. до 5 л ет (в среднем — 2 года). У 11 п ац и ен тов наблю далось уреж ени е п риступ ов б о ­ лее чем на 50 %, у 5 детей б есп р и сту п н ы й период был не м енее 5 мес. При длительном п р и м ен ен и и кетогенной диеты могут развиваться неж елательны е явления: появле­ ние карн и ти н овой и селеновой н едостаточности, н а­ растан и е ум ственной отсталости, появление кам ней в почках, повы ш ение уровня липидов, гипогликемия, ж елудочно-киш ечны е симптом ы , сим птом Ф анкони, перелом ы костей, задерж ка роста. Тем не менее п ри хорош ей п ереноси м ости рекомендуется продолж ать диету не менее 2 лет п ри у реж ени и приступов более чем на 50 %. Сообщ ается, ч то при до сти ж ени и полож и­ тельного эф ф ек та в ум еньш ении приступов более чем на 90 % дети оставались на ди ете в течение 12 л ет [44]. Особенности течения и лечение эпилепсии Таким образом , за п о следн и е 15 лет бы ли до сти гн у ­ ты зн ачи тел ьны е успехи в лечен и и ту бер о зн ого ск л е­ роза. Т уберозн ы й ск л ер о з дли тельны е годы счи тал ся п ро гр есси р у ю щ и м н евр о л о ги ч ески м заболеванием , п ри к о тором п ац и ен т не мог надеяться на улучш ение своего состояни я. Благодаря п о н и м ан и ю м олекуляр­ н ой п ато ф и зи о л о ги и заб олеван ия в ближ айш ее врем я будет д о сту п н о не т олько си м п то м ати ч еское л ечен и е п р о явл ен и й ту б ер о зн о го склероза, но и п ато ген ети ­ ческая терап ия, к о то р ая п озволи т о стан ови ть п р о ­ гр есси р о в ан и е бо л езн и и улучш ить качество ж и зн и пациентов. Литература 1. Curatolo P., Seri S. Seizures. In: Tuberous sclerosis complex. From basic science to clinical phenotypes. Ed. by P. Curatolo. Mac Keith Press. 2003:47-76. 2. Roach E.S., Sparagana S£. Diagnosis of Tuberous Sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004;19(9):643—6493 ■ Crino P.B., Nathanson K.L., Henske E.P. The Tuberous Sclerosis Complex. Review article. The New Engl. J. Med. 2006;355(13):1345—1355. 4. Curatolo P., Bombardieri R., Verdecchia М., Cerminara C. Epileptic manifestations in Tuberous sclerosis. In: Neurocutaneous Syndromes in Children. Ed by: Paolo Curatolo, Daria Riva. John Libbey Eurotext. 2006 :91- 100. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Curatolo P., Bombardieri R., Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet. 2008;372:657-668. Riikonen R.S. Favourable prognostic factors with infantile spasms. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2009;13:1-6. Bombardieri R., Pinci М., Moavero R., Curatolo P. Early control of seizures improves long term outcome in children with Tuberous sclerosis complex. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2009;13:1-4. Winterkom EB., PulsiferM.B., Thiele EA. Cognitive prognosis of patients with tuberous sclerosis complex. Neurology. 2007;68:62-64. Guzzetta F., Cioni G., Mercuri E. et al. Neurodevelopmental evolution of West syndrome: a 2-year prospective study. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2008;12:387-397. Jozwiak S., Kotulska K. et al. Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2011;15:1-8. 105 106 Туберозный склероз 11. Jambaque /, Chiron С. et al. Mental and behavioural outcome of infantile epilepsy treated by vigabatrin in tuberous sclerosis patients. Epilepsy Research. 2000;38:151-160. 12. Curatolo P., Seri S. et al. Infantile spasms in Tuberous sclerosis complex. Brain & Dev. 2001;173:502-507. 13. ZaroffCM, Barr W.B. et al. Mental retardation and relation to seizure and tuber burden in tuberous sclerosis complex. Seizure. 2006;15:558562. 14. Joswiak S., Domanska-Pakiela D. et al. Treatment before seizures: New Indications for Antiepileptic Therapy in Children with Tuberous sclerosis complex. Epilepsia. 2007;48(8):l632. 15. Jansen F.E., Vincken K.L., Algra A. et al. Cognitive impairment in tuberous sclerosis complex is a multifactorial condition. Neurology. 2008;70:916-923. 16. Camposano S.E., MajorP. et al. Vigabatrin in the treatment of childhood epilepsy: a Retrospective chart review of efficacy and safety profile. Epilepsia. 2008;49(7):1186-1191. 17. Primec ZR., Stare J., Neubauer D. The risk of lower mental outcome in infantile spasms increase after three weeks of hypsarrhythmia duration. Epilepsia. 2006;47:2202-2205. 18. Philippi H., Wohlrab G, Bettendorf U. et al. Electroencephalographic evolution of hypsarrhytmia: t toward an early treatment option. Epilepsia. 2008;49(11):1859-1864. 19- OsborneJ.P., O’Callaghan FJ.K. The management of Tuberous sclerosis. Current Paediatrics. 2003;13:365-370. 20. Hancock E., Osborne J.P., Milner P. The treatment of West syndrome: a Cochrane review of the literature to December 2000. Brain & Dev. 2001;23:624-634. 21. Curatolo P., Verdecchia М., Bombardieri R. Vigabatrin for Tuberous sclerosis complex. Brain & Dev. 2001;23:649-65322. Parisi H., Bombardieri R., Curatolo P. Current role of vigabatrin in infantile spasms. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2007;11:331-336. 23. Karvelas G., Lortie A. et al. A retrospective study on aetiology based outcome of infantile spasms. Seizure. 2009;18:197-201. 24. Hunt A. Psychiatric and Psychological Aspects. In: Tuberous Sclerosis Copmplex. Ed. by Manuel R. Gomez, Julian R.Sampson, Vicky H. Whittemore. Oxford University Press. 199925. Yancock E., OsborneJ.P., Milner P. The treatment of West syndrome: a Cochrane rewiew of the literature to December 2000. Brain & Dev. 2001;23:624-634. 26. Tong X., O’ConnellM.T. et al. Vigabatrin and GABAconcentration interrelatioship in rat extracellular fluid (УАВ) from frontal cortex and hippocampus. Epilepsia. 2000;41(7):95. 27. Calcagnotto MI. Paredes M.F. et al. Dysfunction of synaptic inhibition in epilepsy associated with focal cortical dysplasia. J. Neurosci. 2005;25(42):9649-9657. Особенности течения и лечение эпилепсии 28. Napolioni V., Moavero R., Curatolo P. Recent advances in neurobiology of Tuberous sclerosis complex. Brain & Dev. 2009;31:104-11329- Thiele EA, WeinerHI. Epilepsy in TSC. In: Tuberous sclerosis complex. Genes, Clinical features and therapeutics. Ed. by D.J. Kwiatkovski, V.H.Whittemore, E.A.Thiele. Wiley-Blackwell. 2010:187-210. 30. Krueger DA., Franz D.N. Current Management of Tuberous Sclerosis Complex. Pediatr. Drugs. 2008;10(5):299-313. 31. Koo B. Vigabatrin in the treatment of Infantile Spasms. Pediatr. Neurol. 1998;2(2):106—110. 32. Coppola G., Terraciano A.M., Pascotto A. Vigabatrini as add-on therapy in children and adolescents with refractory epilepsy: an open trial. Brain & Dev. 1997;19:459-463. 33. Vanhatalo S., Nousiainen I. et al. Visual Field Constriction in 91 Finnish Children Treated with Vigabatrin. Epilepsia. 2002;43(7):748— 756. 34. Gonzales P., Sills G.J. et al. Binasal visual field defects are not specific to vigabatrin. Epilepsy Behav. 2009;16:521-526. 35. Jaseja H. Justification of vigabatrin administration in West syndrome patients? Warrating a re-consideration for improvement in their quality of life. Clin. Neurol, and Neurosurg. 2009;111:111-114. 36. Sorry I., Herrgard E. et al. Ophthalmologic and neurologic findings in two children exposed to vigabatrin in utero. Epilepsy Research. 2005;65:117-120. 37. Chiron C., Dumas C. et al. Randomized trial comparing vigabatrin and hydrocortisone in infantile spasms due to Tuberous sclerosis. Epilepsy Research. 1997;26:389-395. 38. Weiner HI., Ferraris N. et al. Epilepsy Surgery for Children with Tuberous Sclerosis Complex. J. Child Neurol. 2004;19:687-68939- Jansen FI., van Huffelen A., Algra A. et al. Epilepsy Surgery in tuberous sclerosis: a systematic review. Epilepsia. 2007;48(8):1466—1484. 40. Weiner HI., Carlson C., Ridgway E. et al. Epilepsy surgery in young children with tuberous sclerosis: results of a novel approach. Pediatrics. 2006;117(5):1494—1502. 41. Madhavan D., Schaffer S., Yankovsky A. et al. Surgical outcome in tuberous sclerosis complex: a multicenter survey. Epilepsia. 2007;48(8):1625-1628. 42. Major P., Thiele EA Vagus nerve stimulation for intractable epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsy Beh. 2008;13:357-360. 43. Kossoff E.H., Thiele EA et.al Tuberous Sclerosis Complex and the Ketogenic Diet. Epilepsia. 2005;46(10):l684-l686. 44. KossoffЕЛ., Zupec-Kania BA., RhoJM. Ketogenic Diets: An Update for child neurologists. J. Child Neurol. 2009;24(8):979— 988. 107 Нарушения умственного развития и поведения НАРУШЕНИЯ УМСТВЕННОГО РАЗВИТИЯ И ПОВЕДЕНИЯ А. И. Крапивкин, М.Ю. Дорофеева И нтеллектуальн ы й д е ф и ц и т и п оведенчески е н ару­ ш ен ия — тр етьи по зн ач и м о сти к л и н и ч еск и е п р о ­ явл ен и я тубер озн ого скл ер о за у детей. В п ервы х л и тер ату р н ы х о п и са н и ях заболевания, сд ел ан н ы х D-M. B ourneville и Е. Brissaud [1], отм ечалось, что к л и ­ н и ч еск и м и п ро яв л ен и ям и ту б ер о зн о го скл ер о за служ ат судороги, задерж ка у м ственн ого развити я, дви гательн ы е н аруш ени я и о п ухоли головного мозга. Д альнейш ие исследован и я оп редели ли , что задерж ка ум ственн ого разв и ти я п р и тубер о зн о м скл ер о зе часто сочетается с и зм ен ен и ям и поведени я в виде аутизма, гип еракти вн ости , агр есси в н о сти и др. М иним альны е наруш ени я когн и ти вн ы х ф у н к ц и й наблю даю тся у п о ­ лови н ы пациентов. Интеллектуальный дефицит (умственная отсталость) И нтеллектуальн ы й д е ф и ц и т (ум ственная о тста­ лость) наблю дается в ср едн ем чуть м енее чем у 50 % д е­ тей, страдаю щ и х тубер о зн ы м склерозом [2], и варьиру­ ет о т ум ерен н ой до глубокой степ ен и вы раж енности. В и сследован и ях M.R. G om ez [3] бы ло устан овлен о сн и ж ен и е и нтел л екту альн ы х ф у н к ц и й у 56 % б о л ь­ н ы х туберозны м склерозом . И сследования С. Join so n и соавт. [4], п роведенн ы е в В еликобри тан ии , вы явили интеллектуальн ы е н аруш ени я у 45 % обсл ед о ван н ы х детей, больш и н ство и з к о то р ы х им ели к о эф ф и ц и е н т IQ н и ж е 20, а у 55 % п ац и ен то в с тубер о зны м с к л е р о ­ зом отм еч ались н орм альны е и нтеллектуальн ы е п о ка­ затели (их к о эф ф и ц и е н т IQ был в средн ем р авен 93,6). Но и среди детей, и м ею щ их н орм альны й интеллект, у больш и н ства отм еч ались п роблем ы с речью (слож- 109 н о сти ф о р м у л и р о в ан и я ф раз, н еп р ави л ьн ое п р о и з­ н о ш ени е о б щ еп р и н яты х слов и др.), тр удн ости в обу­ чен и и , п р оявляю щ и еся д еф и ц и то м к о н ц ен тр ац и и и п роблем ам и в п ер екл ю чен и и вни м ан ия, о св о ен и и м атем ати чески х навы ков и др. [5,6]. О дна из о сн о вн ы х п р и ч и н , о п р едел яю щ и х ф о р м и ­ р о в ан и е у м ственн ой о тстал о сти у детей, с традаю щ и х ту бер о зн ы м склерозом , — эп и л еп ти ч еск и е приступы , которы е наблю даю тся у 7 5 -9 2 % п аци ен тов и д о ста­ т о ч н о часто являю тся м а н и ф естн ы м и си м п том ам и заболевания. В табл. 8.1. представлен ы дан н ы е и ссле­ дован ий , свидетельствую щ ие о взаим освязи меж ду н али ч и ем судорож н ы х п риступ ов и у м ственн ой о т ­ сталостью у 160 детей с ту бер о зн ы м склерозом. Ф о р м и р о в ан и е ум ств ен н о й о т стал о сти , а такж е степ ен ь ее в ы р аж ен н о сти н еп о с р е д с т в е н н о связан ы с во зр асто м дебю та су до р о ж н ы х п риступ ов. В и ссл е­ д о в ан и и M.R. G om ez [3] бы ло установлено, ч то п р и в о зн и к н о в е н и и п р и сту п о в до 2-летнего в о зраста п р а к т и ч е с к и все д ети и м ел и и н тел л ек ту альн ы й д е­ ф иц и т. Н аиболее в ы р аж ен н ы е н ар у ш ен и я и н тел л ек ­ ту ал ьн о го р а зв и т и я наблю д ались у детей с дебю том эп и л е п си и в во зр асте о т 1 мес. до 1 года [7, 8]. П ри д е­ бю те эп и л е п с и и в во зр асте о т 2 до 5 л ет у м ствен н ы е н ар у ш ен и я р азв и в ал и сь то л ько у 41 %, и м ен ее чем у т р е т и детей п р и в о зн и к н о в ен и и судорог в в о зрасте стар ш е 5 л ет [3]. Таблица 8.1 В заи м о свя зь судорож н ы х п ри ступ ов и ум ствен н о й о тстал о ­ сти у детей с туберозн ы м склерозом [3] Число пациентов, // Уровень интеллектуального развития без судорог Нормальный интеллект Умственная отсталость Данные не уточнены Всего 19 0 1 20 с судорогами 40 89 11 140 всего 59 89 12 160 110 Туберозный склероз Т аким образом , дебю т судорог на п ервом году ж и з­ ни служ и т п лохим п р о гн о сти ч еск и м ф акто р о м и н ­ теллектуальн ого развити я. Н аилучш им п р о гн о зо м для и нтеллектуальн ого р азв и ти я является ф ак т отсу т­ стви я судорог до 5-летнего в озраста [91Развитие и н теллектуальн ого д е ф и ц и та у детей с туберозн ы м склерозом связан о не только с н а л и ч и ­ ем судорог и возрастом и х дебю та, н о и с р е зи с т е н т ­ н остью п риступ ов к п р о ти во су до р о ж н о й терап ии . Рецидивирую щ ие эп и л еп ти ч еск и е п риступ ы сп о со б ­ ствую т п р о гр есси р о ван и ю и н теллектуальн ого д еф и ­ ц и та [8,91- Нарушения когнитивных функций у детей Н есмотря н а т о что более чем половина детей, с тр а­ даю щ и х туберозны м склерозом , имею т средн и е (н ор­ мальные) интеллектуальны е показатели, п ракти чески у всех отм ечаю тся наруш ения когн и тивны х ф ункций, п роявляю щ иеся следую щ ими проблемами: трудн ости в обучении в школе, больш инство и з которы х связаны со сп еци ф ической задерж кой ф о р м и р о ван и я р еч е­ вых навыков (слож ности вы сказы вания мыслей, «косноязычее» и др.); сн иж ени е л оги ч ески х способностей; сн иж ени е способн остей к к о н ц ен тр ац и и и п ереклю ­ чен и ю вни м ан ия [5, 6]. В больш инстве случаев дети, страдаю щ ие туберозны м склерозом, имею т п роблем ы с абстрактны м мы ш лением, созданием л оги чески х ц е­ почек п ри изучении математики. Как правило, данны е наруш ения имею т ум ерен н ы й характер, к орриги рую т­ ся дополн ительн ы м и зан яти ям и чтением, м атем ати­ кой, ч то позволяет успеш но обучаться по програм м е общ еобразовательной школы. Нарушения познавательных функций у детей, страдающ их туберозным склерозом, подразделяют на нарушения вербально-мнестической функции и нарушения внимания (табл. 8.2). Нарушения познавательной деятельности, внима­ ния, памяти, эмоциональных реакций, разные виды нарушений речевого развития и поведения могут быть Нарушения умственного развития и поведения Таблица 8.2 Н аруш ения п о зн авате л ьн ы х ф у н кц и й у детей с туберозн ы м склерозом [2] Нарушения вербально-мнестической функции Нарушения внимания ■ Плохая ■ Сужение объема памяти ■ Нарушение переключаемость воспроизведения заданной внимания ■ Инертность внимания последовательности стимулов (слов, зрительных ■ Внезапно наступающее образов) временное снижение ■ Недостаточность концентрации внимания слухоречевого гнозиса ■ Дефекты регуляции и контроля памяти связаны с и зм ен ени ем с тр у к ту р н о -ф у н к ц и о н ал ьн о й о р га н и за ц и и м озга у детей с тубер о зны м склерозом вследствие о б р азо ван и я корковы х туберов, которы е л окали зую тся в тем ен ной , височной и л о бн ой дол ях головн ого м озга [10-14]. Л о кал и зац и я д ан н ы х о б р а з о ­ в ан и й о п р едел яет к л и н и ч еск и е п р о яв л ен и я сто й к и х н аруш ени й и ли д и сф у н к ц и и стр у кту р мозга, и зм ен е­ н и я взаим одействия полуш арий. К ф у н к ц и ям п р а в о ­ го полуш ария о тн о си тся о б р аб о тка и зап о м и н ан и е сен со р н ы х стимулов, к оторы е трудно обо зн ач и ть словами. П равое п олуш арие п ерви чн о невербальное, отвеч ает за о бразное, зри тел ьно е, сен сорное, ассоц и ­ а ти вн ое м ы ш ление. В стр у к ту р ах п равого полуш ария осущ ествляется о бр аб о тка о бразной , п р о ст р ан ств ен ­ ной, зр и тел ьн о й и слуховой и н ф о р м ац и и , он о связа­ н о с ф о р м и р о ван и ем ассо ц и ац и й меж ду предм етам и, явлен иям и , со бы ти ям и в п р о ц ессе п ознавательной д е­ ятельн ости . Ф ун кци он альн ую сп ец и ал и зац и ю левого п олуш ария оп р едел яет в ер бал ьн о е логи ч еское м ы ш ­ ление, когда о б р аб о тка и н ф о р м а ц и и п р о и сх од и т ан а­ л и ти чески , последовательно. В левом п олуш арии осу­ щ ествляю тся вербальны е и аб стр ак тн о -л оги ч ески е о п ер ац и и , о п редел яется сходство меж ду предм етам и, 111 112 Туберозный склероз явлен иям и , собы тиям и. В еди н ом п ро ц ессе м ы ш ле­ н и я левое п олуш арие о твеч ает за ф о р м и р о в а н и е п о ­ н яти й , вы деление общ и х свойств, обобщ ений. В л о б ­ н ой доле левого полуш ария р асп олагается зо н а Б рока (по и м ен и ученого, впервы е описавш его ее) — участок, п рилегаю щ и й к дви гательн ой зо н е коры и у п р авл я ю ­ щ и й м ы ш цам и лиц а, язы ка, челю стей и глотки. Л ока­ л и зац и я туберов в левом полуш арии о п р едел яет о т ­ ставан и е ф о р м и р о ван и я р ечевы х ф ункц ий . Н аиболее вы раж енн ая задерж ка п си х и ч еск о го р азв и ти я н аблю ­ дается у детей с туб ер о зн ы м склерозом п р и повреж ­ д ен и и зад невисочн ой и л и в и со ч но-тем енн о-заты лочн ой о бласти п равого полуш ария. С целью и зучен и я н ар у ш ен и й ко гн и ти вн ы х ф унк­ ц и й у детей, страдаю щ и х ту бер о зн ы м склерозом , на базе к л и н и ч еск и х п одр азд ел ен и й М осковского НИИ п еди атри и и детской х и р у р ги и бы ло п ровед ен о и с­ следовани е показателей п ам яти и вним ания. В резуль­ тате у всех детей (п = 42) с ту бер о зн ы м склерозом бы ли вы явлены си м п том ы эн ц еф ало п ати и : более н изки е, о тн о си тел ьн о ср ед н естати ч еск и х для д ан н о го во з­ раста, п оказатели ак ти в н о сти вни м ан ия, вербальной и зри тел ьн о й памяти; сн и ж ен и е дви гательн ой и п си ­ х и ческ ой активности , общ его ф о н а н астр о ен и я, вербал ьн о-м н ести ческ и е н аруш ени я [15]. В группе детей дош кольного возраста к о эф ф и ц и е н т к о н ц ен тр ац и и вни м ан ия, к о эф ф и ц и е н т у сто й чи во сти в н и м ан и я бы ли стати сти ч ески до сто в ер н о ниж е, чем в ко н ­ тр о л ьн о й группе. В группе детей ш кольного возраста п оказатели к о н ц ен тр ац и и , с к о р о сти переклю чаем ости вн и м ан и я такж е бы ли стати сти ч ески д о сто вер н о ниж е, чем у здоровы х детей. Д анны е представлен ы в табл. 8.3- С тепень о тставан и я и нтел л екту альн ы х п о ­ казателей о тн о си тел ь н о с р ед н естати сти ч ески х н о р ­ м ати вн ы х д ан н ы х и м ела тен ден ц и ю к ум еньш ению с увели чени ем возраста п аци ен та, н о д ан н ая тен д ен ­ ц и я не была стати сти ч ески значим ой. У п аци ен тов, страдаю щ и х ту берозн ы м склерозом , как дош ко л ьн о ­ го, так и ш кольного возраста, бы ло установлено стати ­ Нарушения умственного развития и поведения сти ч еск и д о сто вер н о е сн и ж ен и е показателей (объем н еп о ср ед ствен н о го в осп р о и зв ед ен и я слов, о п о ср ед о ­ ван н о го зап о м и н ан и я, долго вр ем ен н о й и зри тел ьн о й п ам яти) в ср ав н ен и и с групп ой здоровы х детей д ан ­ н ого возраста. Результаты психологического исследования устано­ вили, что длительность течения заболевания определя­ ет тен ден ци ю к дальнейш ему ухудш ению вербальной памяти, усугублению деф ектов регуляции и контроля памяти, ухудш ению показателей пам яти и вним ания (р < 0,01). Наруш ение вни м ан ия с расстройством п р о ­ грам м и рован и я учебной деятельности и контроля над протеканием п роизвольной деятельности, как п рави­ ло, п риводит к значительной дезадаптации в школе. П роблемы м еж л и ч н о стн о го общ ени я о тм еч аю т­ ся у 87 % детей с тубер о зны м склерозом . П еред вы­ п олн ен ием тр е б о в ан и й детям часто необходи м о п о ­ втор и ть и нстр у кц и и , одн ако о н и не со о тн о сят и х с п о лучен ны м и р ан ее установкам и; при о б щ ен и и и с­ пы ты ваю т сло ж н о сти с п о н и м ан и ем о б р ащ ен н ы х к н и м абстрактн ы х, м е т а ф о р и ч н ы х вы раж ений. В д ал ь ­ н ейш ем у р ебен к а ф о р м и р у етс я со ц и ал ьн ая дезадап ­ тац ия, в о зн и каю т п роблем ы во в заи м о о тн о ш ен и ях со свер стн и кам и , р о д и тел ям и и учителям и. Нарушения поведения у детей Н аруш ения и нтеллекта п р и тубер о зн о м скл ерозе сочетаю тся с и зм ен ен и ям и поведения в виде аутизма, гип еракти вн о сти , агр есси в н о сти [16]. Н аиболее часто встречаю тся следую щ ие н аруш ени я поведения: ■ аутизм; ■ агр ессивны е тен ден ци и; ■ эм о ц и о н ал ьн ая лабильность; ■ и с т ер о ф о р м н ы е п роявления; ■ асоц иальн ы е п оступки; ■ повы ш енная тревож н ость, деп ресси вн ы е р ас­ строй ства. А ут и зм и л и а ут и чн ы е черт ы отм ечаю тся у 50 % детей с туберозны м скл ер о зо м [17-19]- Установлено, 113 Туберозный склероз (п — 53) в ср а вн ен и и 114 UJ +JV ‘в и н ш и н а вмэчдо чнэяос1.< склерозом ш + IV ‘кинвкиня ихэсшэвынюиДэн чхэойояэ Ш + J\[ ‘к с туберозным ихэояиьиохэА хнэийиффеон ON I С\ у детей UI + JV ‘к и н в к и н я ы и и й в с ! х н э й н о я 1+1 хн эи * 1 и ф ф е о >1 I 40 внимания UI + 1\ ‘ЧХКМЕН к в н ч 1Гэ х и (1б и свойств ш+И ‘эинэйэнеиобнэоя эоннэьос1эхо ‘чхктсвн K B H H a w a d a o j ir o f параметров ш + iv ‘эинвникон ве эоннвяоУэйэоно >нтроля (п — 20). памяти и н в и и н в S § ш + IV ‘Я01ГЭ кинэНэяеиосШэоя охоннэяхэ'п'эДэоиэн ivз 'i.yo 00 +1 гг VO о +1 с\ о с\ О О V о -н о С\ о -н С\ о С\ 00 40 с? -н чо « о с Е >» ри и « О лX к2 — X § . к S 5 а 5 у \л « О- л V X £ о И Э Х Э 1/ n ilH A d j а д' й 5 н Ю£ ^s ао t= S3c к11 р ^ о Я ч; £ £ ГО Нарушения умственного развития и поведения что среди всех п р и ч и н аутизма на долю ту б ерозн ого ск л ер о за п р и х о д и тся 5 % [20]. В ероятн ость в о зн и к н о ­ вени я аутизма у детей с ту бер о зн ы м склерозом , и м е­ ю щ их м утац ию в гене 1бр13 (TSC2), выше, чем у п ац и ­ ентов с м утац ией 9q34 (TSC1) [21]. В ряде п убли кац и й показано, что число корковы х туберов у бол ьн ы х с тубер о зн ы м склерозом ко р р ел и р у ет с н аруш ени ям и о бу ч ен и я и п р о яв л ен и ям и аутизм а [22,23]. Аутизм п ри ту бер о зн о м склерозе, как правило, во зн и кает в р ан н ем детском возрасте, п р о явл яясь н а ­ р уш ен и ям и со ц и ал ьн о го взаим одействия и о г р а н и ­ ч ен и ем и ли о тсутстви ем к о н так та с внеш ней р е а л ь н о ­ стью. Тем не м енее первы е п р и зн ак и аутизма н ередко не ф икси рую тся врачам и, поскольку во зн и к аю т на ф о н е задерж ки н ер вн о -п си х и ческ о го развития. Ран­ ним призн аком аутизм а у детей первого года ж и зн и служ и т «безразличное о тн о ш ен и е к со стоян и ю ком ­ ф орта» [24]. Ребенок равнодуш ен к роди телям , вяло реаги р у ет на голос матери, корм лени е грудью. В в о з­ р асте 12-15 мес. аутизм п р о явл яется тем, ч то р еб ен о к отказы вается о т так ти л ьн о го контакта с роди телям и, не хо чет см о тр еть им в глаза, п р едп о чи тает бы ть оди н [25]. Установить зр и тел ьн ы й к онтакт бы вает сложно, р еб ен о к см о тр и т как будто сквозь, м им о человека, его взгляд плы вущ ий, о тр еш ен н ы й , в то же врем я мож ет п р о и зв о д и ть впечатление очен ь умного, о см ы сл ен н о ­ го. О н п р акти ч еск и никогда н е улыбается, апатичен, не п р о явл яет и н тер еса к игруш кам , п р акти ч еск и не р еаги р у ет на обращ енн ую к нем у р ечь [17]. Х арактер о бщ ени я р ебен к а с бл и зк и м и лю дьми очен ь часто и м еет о со бен н о сти , д ети п оздн о н ачи н аю т вы делять мать и ли вообщ е ее не выделяю т, о н и п лохо п ер ен о ­ сят тел есн ы й к онтакт и стараю тся и збегать его. П ове­ д ен и е р ебен к а мож ет бы ть н едо стато чн о адекватны м, его ж есты «странные» и ско р ее нервны е, чем вы раж а­ ю щ ие что-либо. О гр ан и ч ен н о е, п овторяю щ ееся и с т е ­ р е о т и п н о е поведение, и н тер есы и ак ти вн ость о б н а­ руж иваю тся с р ан н его возраста. Ребенок и спы ты вает больш ую п о тр еб н о сть в со х р а н е н и и стаби л ьн ости и 115 116 Туберозный склероз н еи зм ен н о сти его п ри вы ч н о го окруж ения. О н п лохо п ер ен о си т и зм ен ен и я в своей ж изни: н овое питан ие, реж им , одежда, коляска, ван н а м огут вызы вать панику. Ч асто у р ебен к а в о зн и к аю т н ео бы чн ы е р е ак ц и и на г о ­ лос, запах, вкус, прикосн овен ие. Н аруш ения в о б щ ен и и у д етей с ту б ер о зн ы м ск л е ­ р о зо м связан ы во м н огом с о со б ен н о с т ям и р ече во го р азв и т и я вследстви е а н а т о м и ч е с к и х п о вр еж д ен и й стр у к ту р л обн ы х, ви сочны х, тем е н н ы х долей го ло в­ н ого мозга, ам игдалы [26]. В грудном в о зр асте р е б е ­ н ок часто не р еаги р у е т на о бр ащ ен н у ю речь, не о т ­ зы вается на свое имя. В дальнейш ем , в зав и си м о сти о т с о х р а н н о с т и и н тел л ек ту ал ьн о го п о тен ц и ал а, п о н и м ан и е р е ч и м ож ет бы ть д о с т ат о ч н о х о рош и м . «Гуление» и л еп ет у детей, стр ад аю щ и х ту б ер о зн ы м ск л ерозом , п оявляю тся п озж е и л и отсутствую т, л е ­ пет не о бр ащ ен к взрослому, р еб ен о к не п о вто р я ет услы ш анн ы е звуки, слова. У м н о ги х детей р ечь в о ­ общ е н е р азви вается и л и р еб е н о к в ы рабаты вает свой соб ств ен н ы й , «птичий», п о н я т н ы й только ему язык. Речь м ож ет бы ть м о н о то н н о й , к ак будто п о вто р яет зау ч ен н ы й текст, о тсу тству ет м елод и ч н о сть. Ч асты м п рояв л ен и ем речевы х н ар у ш ен и й , соп у тству ю щ и х аутизму, явл яется «эхолалия» (п о вто р ен и е слов и даж е ц елы х п ред л о ж ен и й н еп о с р ед с тве н н о п осле п р о и зн есен и я и х дру ги м и лю дьм и и ли ч ер е з н е к о ­ т о р о е время). Главная же п р о бл ем а закл ю ч ается в о т ­ сутстви и и ли в ы раж ен н о й н ед о ста то ч н о с ти ком м у­ н и к ати вн о й ф у н к ц и и р е ч и р ебен ка. В и гровой д еятел ьн о сти такж е им еется ск л о н н о сть к стереоти п и ям . В м ладенчестве р еб ен о к бы вает за в о ­ рож ен созерц ан и ем я р к и х предм етов, их движ ением , п о сто ян н о вы зы вает о д н о ти п н ы е зр и тел ьн ы е ощ у­ щ ения. Х арактерен и н тер ес к н еф у н к ц и о н альн ы м элем ентам предметов, так и м как запах, цвет, о п р ед е­ л енн ы е качества п оверхн ости. Ч асто у р ебен к а есть л ю бим ы е вещи, с кото р ы м и он не расстается: в еревоч­ ки, палочки, — он держ и т и х всегда в руках, крутит, с о ­ верш ает с н им и другие действия. П ерестановка м еб е­ Нарушения умственного развития и поведения ли, и зм ен ен и е п р и в ы ч н о го м арш рута м огут п ри вести р еб ен к а в со сто ян и е тр ево ги и гнева. В старш ем возр асте ведущ им и п р и зн ак ам и аути з­ ма стан овятся н аруш ени я ко м м у н и кац и и и «ригид­ ность» поведения. К ом м ун икац ион н ы е п роблем ы за­ клю чаю тся в первую очер едь в тру дн о стях речевого общ ения. О тм ечено, ч то у м н о ги х детей с туберозн ы м скл ер о зо м р ечь л и б о отсутствует, л иб о наблю дается сущ ественн ая задерж ка ее развития. Даже п ри н а л и ­ чи и удо влетвори тельного запаса слов дети м ало его использую т. М ногие ф р азы стр о ятся п ри этом грам ­ м ати чески неверно. Д иалог с детьм и затруднен и н е­ редко п р о текает по ти п у «вопрос-ответ» [26]. «Ригидность поведения» п р оявляется в п ато ло ­ гич еской ф и к сац и и н а каком -либо одном виде дея­ тел ьн о сти (н авязчивое стр ем л ен и е следовать к ако ­ му-либо одном у маршруту, беседовать на одну тему). Х арактерны такж е с в о ео б р азн ы е «селективные» с т р а ­ хи (наприм ер, с т р а х п р и гром ком лае собак). В т о же врем я реал ьн ы е си туаци и, угрож аю щ ие ж и зн и , часто н едооц ени ваю тся п аци ен там и. Р ан н и й дебю т эп и л е п с и и и р ези с т ен т н ы й к п р о т и в о э п и л е п ти ч е с к о й т е р а п и и х а р а к т е р судо р о ж н ы х п р и сту п о в у д етей с ту б е р о зн ы м с к л ер о зо м связан ы с ан ато м и ч е с к и м и п о вр еж д ен и я м и стр у к ту р ви со ч ­ н ы х долей голо вн о го м озга, ч то п р о яв л яется ау т и з­ мом [21, 27]. Д ругое часто встречаем ое н аруш ение п оведени я у детей с тубер о зны м ск л ер о зо м — синдром д еф и ц и т а вн и м а н и я и ги п ер а кт и вн о ст и . Д ан ны й си н д ром м о ­ ж ет бы ть как и зо л и р о ван н ы м , так и сочетаться с э п и ­ лепсией или аутизмом [28,29]. По меньш ей м ере тр е ть детей с тубер о зны м склерозом , и м ею щ их трудн ости в обучении, гип ерактивны , а у ч етв ер ти — наблю далась ги п ер ак ти в н о сть в со ч е тан и и с им пульсивностью . Д еф и ц и т в н и м ан и я м ож ет возни кать в то р и ч н о п осле появлени я судорож н ы х п риступ ов [30, 31]Как известно, си н д р о м д е ф и ц и та в н и м ан и я и ги ­ п ер акти вн о сти встр ечается у 3 -5 % детей ш кол ьн о­ 117 118 Туберозный склероз го возраста в общ ей п опуляции, н о при тубер о зн о м ск л ерозе он отм ечается зн ач и тел ьн о чащ е (у 2 5 -5 0 % детей ) и характеризуется следую щ им и си м п том ам и [32, 33]. ■ Д еф и ц и т внимания: • н еспособность поддерж ивать внимание; • н еспособность сосредотачиваться на деталях, соверш ение ош ибок из-за невнимательности; • н еспособность вслушиваться в обращ енную речь; • н еспособность доводить задания до конца; • низкие органи заторские способности; • отрицательное о тн ош ени е к заданиям, требую щ им умственного напряжения; • потеря предметов, необходим ы х для вы полнения задания; • частое отвлечение на п осто р о н н и е раздраж ите­ ли; • забывчивость. Из п еречи сл ен н ы х выш е п р изн аков хотя бы ш есть долж ны сохран яться не м ен ее б мес. ■ Г ип еракти вность и им пульсивность: • суетливость, невозм ож ность усидеть на одном месте; • вскакивает с места без разреш ения; • бесцельно бегает, ерзает, крутится на одном месте; • не может играть в ти х и е игры, отдыхать; • выкрикивает ответ, не дослушав вопрос; • не может сп окой н о дожидаться своей очереди. Из п ер ечи сл ен н ы х выш е п ризн аков хотя бы четы ­ р е д олж ны сохран яться н е менее 6 мес. A. H unt и соавт. [2], и ссл ед о вав ш и е д е т е й ш к о л ь­ н о го в о зраста, б о л ь н ы х т у б е р о зн ы м ск л е р о зо м , о тм еч аю т с п е ц и ф и ч е с к и е о с о б е н н о с т и п р о т е к а ­ н и я вы сш и х п с и х и ч е с к и х п р о ц е сс о в у д ет е й с д а н ­ ны м заб олеван и ем . Так, в н и м а н и е х а р ак т е р и зу е тс я п л о х о й п ер екл ю ч аем о сть ю и за с т р ев а н и е м на п р е ­ ды дущ ем сп о с о б е о су щ е с т в л е н и я д е я т е л ь н о с т и и л и «соскальзы ванем » н а в то р о с т е п е н н ы е детал и . Нарушения умственного развития и поведения Д ети с трудом о тр ы в а ю тся о т о д н о й д ея т е л ь н о с т и и п ер е х о д я т к другой. Д аж е когда о н и уж е п ереш л и к н о во й р аб о те, о н и все ещ е не м огут заб ы ть п р еж ­ н ей и с т р е м я т с я о п я т ь к н ей в о зв р ат и т ься [20]. Д ля д етей с т у б е р о зн ы м с к л е р о зо м х а р а к т е р н ы в н е за п ­ н о е в р е м ен н о е с н и ж е н и е у с т о й ч и в о с т и в н и м а н и я и п л о х ая п ер е к л ю ч а е м о с ть в н и м а н и я [16]. В р езу л ьта­ те и ссл ед о ван и й , п р о в е д е н н ы х в М осковском НИИ п е д и ат р и и и д етск о й х и р у р ги и , бы ла вы явл ен а д о ­ с т о в е р н ая к о р р е л я ц и я м еж ду ч а с то т о й в с т р е ч а е м о ­ с ти п о в е д е н ч ес к и х н ар у ш ен и й и тяж естью т еч ен и я заб о л ев ан и я . Т яж есть т е ч е н и я за б о л ев ан и я о ц е н и ­ валась п о н а л и ч и ю э п и л еп си и , ч ас то т е и х ар ак т ер у с у д о р о ж н ы х п р и сту п о в, р е зи с т е н т н о с т и и х к ан т и ко н в у л ь с а н тн о й т ер а п и и . У детей с ту бер о зн ы м ск л ер о зо м часты нарушения эмоциональной сферы-, б есп окойство отм еч ал ось у 45 % п ациентов, у гн етен и е н а стр о ен и я — у 29 %, с н и ­ ж ени е ур о вн я сам о о ц ен ки — у 18 %. У н еко торы х детей отм еч ались гал л ю ц и н ац и и [28,29]. С.М.С. К орр и соавт. [34] в сво и х и сследован и ях о т ­ мечают, ч то 50 % р о д и тел ей детей с ту берозны м ск л е­ р озом и спы ты ваю т п о сто ян н ы й вы раж енн ы й стресс, связан н ы й с эп и л еп ти ч еск и м и п р и ступ ам и и х р е б е н ­ ка, его п си х и ч еск и м и н аруш ениям и, н и зк и м и н т ел ­ лектом и п о веденчески м и проблем ам и. Н очной сон наруш ен у 60 % детей с туберозн ы м склерозом , а сом нам булизм отм ечается в 62 % сл уча­ ев [35]. У 2/ , бо льн ы х ту бер о зн ы м склерозом м ладш е 15 лет, обсл ед о ван н ы х A. Hunt и G. Stores [36], бы ли вы явлены каки е-ли бо н аруш ени я сна: у больш инства бы ли проблемы с засыпанием,ранним пробуждением и сомнамбулизм. В п оследн ие годы для улучш ения сна п р и м ен яется м елатон ин , ко то р ы й д о статоч н о э ф ф е к ­ тивен, безопасен, хор о ш о п ереноси тся и не вступает во взаим одействие с д руги м и препаратам и. Реком ен­ дуем ая н ачальн ая доза п р еп ар ата 1,5-3 мг за 1 ч до сна. Д ля п аци ен тов с ту бер о зн ы м склерозом реком ен ду­ ю тся более вы сокие дозы — до 12 мг. М елатонин б олее 119 120 Туберозный склероз эф ф ек ти в ен для улучш ени я п р о ц есса засы пания, чем для п оддерж и ван ия качествен н о го сна. К л и н и ч еск и й эф ф е к т обы чн о виден ч ер ез несколько дн ей с м ом ен­ та начала п рием а п репарата. М елатонин м ож ет п р и ­ м ен яться в течен и е д л и тел ьн о го времени, н о иногда требуется к о рректи ро вка дозы. На вы соких д о зах м о ­ гут п оявляться возм ож ны е н еж елательны е явления, т ак и е к ак см ена н астр о ен и я, дн евная со н ли во сть и ночн ы е кош мары [37, 38]. В настоящ ее врем я сущ ествую т р азл и ч н ы е т е о ­ р и и ф о р м и р о в ан и я задерж ки ум ственн ого р азви ти я и н аруш ени й поведения у детей, стр адаю щ и х ту б е­ розн ы м склерозом . С оврем енны е ди агн о сти ческ и е возм ож ности, дости ж ен и я в области ген ети ч еск и х исследован и й п озволяю т о п р едел и ть роль с т р у к ту р ­ н ы х и ген ети ч еск и х деф ектов в патоген езе р азви ти я п си хон еврол оги ческ и х к л и н и ч ес к и х п р о яв л ен и й за­ болевания. В и ссл едован и ях J.J. G arcia-Penas [39] у де­ тей с туберозны м ск л ер о зо м и аутизмом о п р еделялся вы сокий уровень лактата, сн и ж ен и е уровня м и то х о н ­ д р и ал ьн ы х ф ерм ентов, ч то указы вает на н аруш ени е би о эн ергети ческ ого м етаболизм а. И сследования, п ровед енн ы е С ухоруковым B.C. и соавт. [40], по и зучен и ю биоп татов ск елетной мы ш цы у отдельн ы х п ац и ен то в с ту бер о зн ы м ск л ер о зо м вы­ яви ли у н и х п р и зн ак и м и то х о н д р и ал ьн о й н едо ста­ то ч н о ст и [40-42]. Для у то ч н ен и я зави си м о сти ур о вн я п си хи ческ ого р азви ти я детей с ту бер о зн ы м с к л е р о ­ зом и вы раж ен н ости м и то х о н д р и ал ьн ы х н ар уш ени й бы ли соп оставлен ы б и о х и м и ч еск и е и ц и т о х и м и ч е ­ ские п оказатели со степ енью вы раж енн ости п с и х и ­ чески х наруш ений. В связи с эти м для о п р едел ен и я х ар ак тер а и глубины м и то х о н д р и ал ьн о й ди сф у н к­ ц и и п ри туберозн ом ск л ер о зе у 45 детей проведен ц и то х и м и ч еск и й ан ал и з ак ти в н о сти клю чевы х м и т о ­ х он д ри ал ьн ы х ф ерм ен то в (сукцинатдегидрогеназы , а-гл и ц ероф осф атд еги др о ген азы , глутам атдегидрогеназы, лактатдегидроген азы ) в л и м ф о ц и т а х п е р и ф е ­ ри ческ ой крови. Нарушения умственного развития и поведения В результате исследован и я бы ло установлено, ч то п оказатели ур о вн я м о лоч ной кислоты и со о тн о ш ен и я м олочной и п и р о в и н о гр ад н о й ки сл о т им ели зн ач е­ н и я несколько выше у детей с тубер о зны м ск л ерозом в группе с грубой задерж кой п си х и ческ о го развити я, чем в группе с н о рм альны м уровнем п си хи ческ ого р азв и ти я и легкой степенью задерж ки п си хи ческого развития. П ри и ссл едо ван и и п ер ек и сн о го о к и сл ен и я л и ­ п идов п о казатели у р о в н я м ал о н о во го ди ал ьдеги да и ги д р о п ер ек и сей и м ел и зн ач ен и я н ескол ько выш е у детей с ту б ер о зн ы м ск л е р о зо м в групп е с грубой зад ерж кой п си х и ч е с к о го р азв и ти я, чем в групп е с н о р м ал ьн ы м у ровнем п си х и ч е с к о го р а зв и ти я и л ег­ кой степ енью зад ер ж к и п с и х и ч еск о го развити я. В то же врем я п о казатели ц и т о х и м и ч е с к и х п ар ам етр о в м и т о х о н д р и а л ь н ы х ф ер м ен то в и м ели более н и з ­ к и е зн ач ен и я в групп е д етей с н о р м ал ьн ы м уровнем п с и х и ч еск о го р а зв и т и я и л егк о й степ енью зад ерж ки п с и х и ч еск о го разв и ти я, чем в группе детей с т у б е ­ р о зн ы м ск л ер о зо м с грубой зад ерж кой п с и х и ч е с к о ­ го р азв и ти я, н о р а зл и ч и я п о казателей о к азал и сь с т а ­ ти с ти ч е с к и н едо сто вер н ы м и . Таким образом , к л и н и ч е ск и е (н аличие э н ц е ф а ­ лопатии), би о х и м и ч еск и е (гиперлактат и гип ерп ируватацидем ия, н аруш ени е п роцессов п ереки сн ого о к и сл ен и я л и п и дов в сы во р о тк е крови), ц и т о х и м и ч е ­ ские (изм енение ак ти в н о сти клю чевы х м и то х о н д р и ­ альны х ф ерм ен то в в л и м ф о ц и т а х п ер и ф ери ческ ой крови) и м о р ф о л о ги ч ески е (структурны е и зм ен ен и я м ы ш ечн ой тк ан и и и зм ен ен и е ак ти в н о сти м и то х о н ­ д р и ал ьн ы х ф ерм ен тов) и зм ен ени я, вы явленны е у д е­ тей с ту бер о зн ы м склерозом , по м н огим п арам етрам совпадаю т с ан ал о ги чн ы м и н аруш ени ям и п р и м и т о ­ х о н д р и ал ьн ы х заболеван иях, ч то п озволяет сделать предполож ение, что м и то х о н д р и ал ьн ая ди сф у н к ц и я м ож ет служ и ть одн и м и з су щ ественн ы х звеньев в п а­ то ген езе тубер о зн о го склероза, и н ам ети ть н ек о то ­ ры е п ато ген ети ч ески е тер ап евти ческ и е подходы. 121 122 Туберозный склероз В л и тературе представлен ы н ем н огоч ислен ны е сведен ия об э ф ф ек т и в н о с ти п р и м ен ен и я эн ер го т р о п н о й т ер ап и и для к о р р екц и и н аруш ени й ум ствен ­ ного разв и ти я и поведени я у детей и подростков, ст р а ­ даю щ и х туберозн ы м склерозом . На базе к л и н и ч еск и х п одразд елени й М осковско­ го НИИ п еди атрии и детской х и р у р ги и бы ла р а зр а ­ б о тан а схема лечения, н ап р ав л ен н ая на повы ш ение э ф ф ек ти в н о с ти би ол о ги ч ески х п роцессов т к ан ев о ­ го ды х ан и я и о к и сл и тел ьн о го ф о с ф о р и л и р о в а н и я по вы свобож дению эн ер ги и о р ган и ч еск и х с о ед и н е­ н и й и п родук ц и и ад ен о зи н тр и ф о сф ата в организм е. П редп очтен ие отдается ком плексной тер ап и и , п о ­ скольку известно, ч то с о ч етан н о е н азн ач ен и е п р еп а­ ратов, вли яю щ и х на разн ы е у р о в н и эн ер гети ческо го метаболизм а, оказы вает си н ер ги ческ о е действие. П ри н ц и п ы лечебной так ти к и вклю чаю т н азн а­ чен и е препаратов, сп о со бн ы х акти ви зи р о вать как п ерен ос электрон ов в ды х ател ьн о й ц епи (коэнзим Q10 в дозе 3 0 -6 0 мг/кг, я н тав и т в дозе 10 мг/кг), так и акти вац и ю обм ена ж и р н ы х к и сл о т (к ар н и ти н в дозе 2 0 -3 0 мг/кг). В ы бранное со четан и е п репаратов о б е ­ сп ечи вал о оп ти м ал ьн о е воздействие на р азл и ч н ы е звенья м и тохон д ри ал ьн о го обмена. О бщ ий курс л еч е­ н и я составляет 2 мес. После проведения курса эн ерготропн ой тер ап и и у детей, страдаю щ их туберозны м склерозом, отмечалось улучш ение показателей памяти, внимания; повы ш ение уровня эм оциональной устойчивости, норм ализаци я би охи м и ческих и ц и то х и м и чески х показателей. У всех детей, проходивш их лечение, отмечалось повы ш ение двигательной и общ ей п сихи ческой активности. П олученны е результаты могут свидетельствовать о п атоген ети ч еской р о л и э н е р го д еф и ц и тн ы х нару­ ш ен и й в ф о р м и р о в ан и и н ар уш ен и й у м ственн ого р а з ­ в и ти я и поведения у детей, стр адаю щ и х ту бер о зн ы м склерозом , а такж е д ем о н стр и р у ю т н еобходи м ость вклю чен ия эн ер го тр о п н ы х п репаратов в ком плекс­ ное л ечен и е дан н о го заболевания. Нарушения умственного развития и поведения Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 910. 11. 12. 1314. 15. 16. 17. 18. 19- Bourneville DM., Brissaud Е. Encephalite ou sclerose tubereuse des circonvolution cerebrates. Arch. Neurol. 1881;1:390-412. Hunt A. Psychiatric and Psychological Aspects. In: Tuberous Sclerosis. Ed. M.Gomes, J.Sampson, VWhittemore. New York-Oxford: Oxford University Press. 1999:47-62. Gomez M.R. Clinical experience at Mayo Clinic. In: Tuberous sclerosis. 1st ed. by M.R.Gomez. 1979:11-26. Joinson C. et al. Learning Disability and Epilepsy in an Epidemiological Sample of Individuals with Tuberous Sclerosis Complex. Psychological Medicine (In Press), 2001. Prather P., de Vries P.J. Behavioral and cognitive aspects of tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004;19(9):666— 674. Ess K.C. The neurobiology of tuberous sclerosis complex. Semin. Pediatr. Neurol. 2006;13(1):37— 42. Gastaut H., RogerJ., Soulaylor R. et. al. Encephalopathie myoclonique infantile avec hypsarythmie et sclerose tubereuse de Bourneville. J. Neurol. Sci. 1965;2:140-160. Connolly M.B., Hendson G., Steinbok P. Tuberous sclerosis complex: a review of the management of epilepsy with emphasis on surgical aspects. Childs Nerv. Syst. 2006;22(8):896— 908. David WW, Alan. Ef., Osborne JP. Morbidi Associated with Tuberous Sclerosis: a population study. Dev. Med. and Child Neurol. 1996;38:146-155. Shepherd CW., Scheithauer B.W., Gomez M.R. etal. Subependymal Giant Cell Astrocytoma: AClinical, Pathological, and Flow Cytometric Study. Neurosurg. 1991;28:864-868. lnoue Y., Nemoto Y., Murata R. et al. CT and MR imaging of cerebral tuberous sclerosis. Brain & Dev. 1998;20:209-221. Torres OA., Roach E.S., Delgado M.R. et al. Early Diagnosis of Subependymal Giant Cell Astrocytoma in Patients With Tuberous Sclerosis. J. Child Neurol. 1998;13:173-177. Сакович PA., ЧижГВ. Туберозный склероз. Новости лучевой диа­ гностики. 2002;1:74-76. Peng S.S., Lee Wl, Wang УЛ., Huang KM. Cerebral diffusion tensor images in children with tuberous sclerosis: a preliminary report. Pediatr. Radiol. 2004; 34(5):387-392. Сухорукое B.C. Нарушение клеточного энергообмена у детей. Рос­ сийский вестник перинатологии и педиатрии. 2002;47(5):44—50. Темин ПА.,Дорофеева MJO. Туберозный склероз. М., 2000. Hunt A., Dennis]. Psychiatric disorder among children withn tuberous sclerosis. Dev. Med. Child. Neurol. 1987;29:190-198. Kielinen М., Rantala H., Timonen E. et al. Associated medical disorders and disabilities in children with autistic disorder: a population-based study. Autism. 2004;8(l):49-60. Wiznitzer M. Autism and tuberous sclerosis. J. Child Neurol. 2004;19(9):675-679. 123 Туберозный склероз 20. Curatolo P., Cusmai R, Cortesi F. et al. Neuropsychiatric aspects of tuberous sclerosis. Annals of the NY Academy of Sciences. 1991;6l5: 8 - 16. 21. Bolton PI. Neuroepileptic correlates of autistic symptomatology in tuberous sclerosis. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 2004;10(2):126—13122. Bolton P. Cognitive and Behavioural Developments in Tuberous Sclerosis. TSC Millennium Research Symposium 2000 «From genes to treatment», 13-15 September 2000, Edinburgh, Scotland. 23. Gillberg I.C., Gillberg C., Ahlsen G. Autistic behavior and attention deficits in tuberous sclerosis: a population-based study. Dev. Med. and Child Neurol. 1994;36:50-56. 24. Hetzler B.E., Griffin J.L. Infantile autism and the temporal lobe of the brain. J. Autism Dev. Disord. 1981;11(3):317—330. 25. Reich М., Lenoir P., Malvy J. et al. Bourneville’s tuberous sclerosis and autism. Arch. Pediatr. 1997;4(2):170-175. 26. UlayH.T., ErtugrulA. Neuroimaging findings in autism: a brief review. Turk. Psikiyatri Derg. 2009;20(2):l64—174. 27. Curatolo P., Porfirio M.C., Manzi B., Seri S. Autism in tuberous sclerosis. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2004;8(6):327— 332. 28. de VriesPI Attention deficits without ADHD. Doctoral thesis, University of Cambridge, UK, 2001. 29- de Vries PJ. The psychopathologies of attention in Tuberous Sclerosis. Doctoral thesis. University of Cambridge, 2001. 30. Dewinsky 0. Cognitive and behaviour effects of antiepileptics drugs. Epilepsia. 1995;36(2):46— 65. 31. Hant A. A comparison of the Abilities, Health and Behaviour of 23 people with Tuberous Sclerosis at age 5 and as Adults. J. Applied Research in Intellectual Disabilities. 1998;ll(3):227-238. 32. Biederman ]., Spencer T. Attention-deficit/ hyperactivity disorder as a noradrenergic disorder. Biol. Psychiatry. 1999;46(7):34—38. 33. de Vries P., Humphrey A., McCartney D., Prather P. et al. Consensus clinical guidelines for the assessment of cognitive and behavioural problems in Tuberous Sclerosis. Eur. Child. Adolesc. Psychiatry. 2005;14(4):183- 190. 34. Kopp C.M.C., Muzykewicz DA., Staley BA. et al. Behavior problems in children with tuberous sclerosis complex and parental stress. Epilepsy & Behavior. 2008;13:505-510. 35. Hunt A. Development, behavior and seizures in 300 cases of tuberous sclerosis. J. Intellect. Disabil. Res. 1993;37:41-45. 36. Hunt A., Stores G. Sleep disorder and epilepsy in children with tuberous sclerosis: a questionnaire-based study. Dev. Med. Child Neurol. 1994;36:108-115. 37. Asato МЯ., Hardan AY. Neuropsychiatric problems in tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004;19(4):241— 24938. Krueger DA., Franz DM Current management of tuberous sclerosis complex. Paediatr. Drugs. 2008;10(5):299— 313- Нарушения умственного развития и поведения 39- Garcia-PenasJ.J. Autism, epilepsy and mitochondrial disease: points of contact. Rev. Neurol. 2008;46(Suppl. 1):S79—85. 40. Сухорукое B.C. Энергодефицитный диатез и болезни клеточного энергообмена у детей. Сборник тезисов Всеукраинского науч­ ного форума «Здоровье женщины и ребнка». Киев, 2006:18-19. 41. Сухорукое B.C. Нарушение клеточного энергообмена у детей. Рос­ сийский вестник перинатологии и педиатрии. 2002;47(5):44—50. 42. Царегородцев АД., Сухорукое B.C. Актуальные проблемы и пер­ спективы развития диагностических технологий в педиатрии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006;1:3-9. ОПУХОЛИ БОКОВЫХ ЖЕЛУДОЧКОВ: ДИАГНОСТИКА И ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ С.К. Горелышев, Л.А. Сатанин, ЕЛ. Хухлаева, А.Г. Коршунов, В.И. Озерова, Ж.Б. Семенова П атологи ческие и зм ен ен и я ЦНС п ри ту бер о зн о м ск л ерозе п редставлены к о р ти к ал ьн ы м и гам артом ам и (туберами), субкорти кал ьн ы м и гли он ейрон альны м и гам артом ам и, субэп енд им альн ы м и гли альн ы м и узелкам и, субэп енд им альн ы м и ги ган то к л ето чн ы м и астроц и том ам и [1]. Туберы п редставляю т со бо й ан ом алии разви ти я коры и встречаю тся более чем у 88 % детей с т у б е р о з­ ны м склерозом . С троени е туберов х арактеризуется п о тер ей классической ш ести сл о й н о й ц и то а р х и те к ­ туры к оры м озга [2]. Т уберы х ор о ш о визуализирую тся п ри МРТ; ти п и ч н ая к ар ти н а соответствует о б р азо ва­ нию , гип ои н тен си вн о м у в Т 1-ф азе и гип ер и н тен си вном у в Т2-фазе. С читается, что туберы могут бы ть п р и ч и н о й э п и л еп ти ч еск и х расстр о й ств у 75 % бо л ь­ н ы х туберозн ы м ск л ер о зо м [2-4]. С убэпендим альны е ги ган то к л ето чн ы е а с т р о ц и т о ­ мы (СЭГА) — гл и он ей р о н ал ьн ы е опухоли, со ставля­ ю щ ие 1,4 % всех оп ухолей головного мозга у детей [5]. П ри туберозн ом ск л ер о зе часто та СЭГА колеблется в п р едел ах 5 -2 0 %, п ри это м и м ен н о СЭГА служ и т н е п о ­ ср едствен н ой п р и ч и н о й см ер ти 50 % п ац и ен то в [4, 5]. К л и н и ч ески е п р оявл ен и я оп ухолевого р о с т а вы явля­ ю тся н аиб олее часто п осле 10 лет, а ср едн и й возраст п ац и ен тов составляет около 13 л ет [6,7]. У детей с устан овлен ны м ди агнозом ту б ер о зн о го ск л ер оза важ но д и ф ф е р е н ц и р о в а т ь СЭГА и су бэп ен ­ ди м альн ы е узелки. В л и т ер ату р е продолж ается д и с­ куссия о тн о си тел ь н о связи субэп енд им альн ы х узел­ ков и СЭГА. Ряд авторов полагаю т, что астр о ц и то м ы развиваю тся и з узелков, други е вы сказы ваю т со м н е­ ния, п риводя в качестве агрум ентов то, что субэп енди- Опухоли боковых желудочков м альны е узелки могут л о кали зоваться в лю бом м есте в стен ке желудочков, час то п р о текаю т бесси м п том н о и соп ряж ены с м еньш им риском , тогда как СЭГА л о ­ кализую тся п р акти ч еск и и скл ю чи тел ьн о вблизи о т ­ вер сти я М онро и и м ею т тен д ен ц и ю к росту, ч то м о ­ ж ет соп ровож даться наруш ени ем л и к в о р о д и н ам и к и и появлением г и д р о ц е ф а л и и [5]. С убэпендим альны е у зелки — н ебольш ие гам артом ы , которы е разви ва­ ю тся в с тен ках боковы х желудочков, расп олагаю тся вблизи о твер сти я М онро, сп особн ы к р о с ту и т р а н с ­ ф о р м ац и и в СЭГА. Гипотезу о том, что СЭГА разви ва­ ю тся и з субэп енд им альн ы х узелков, п одтверж даю т д ан н ы е с ер и й н ы х визуали зи рую щ и х и сследован и й и схож есть м о р ф о л о ги и о б о и х изм ен ени й , однако на сегодня связь субэп ен д и м ал ьн ы х узелков и СЭГА до конц а не выяснена. И нтересен т о т факт, что субэп ен ­ ди м альн ы е узелки вы являю тся у 8 8 -9 5 % п ац и ен тов с тубер о зны м склерозом , тогда как СЭГА — в средн ем у 10 % (8,9). Случаи, оп исы ваю щ и е СЭГА с л о к ал и зац и ­ ей в стен ке бокового ж елудочка и л и в височном роге, ско р ее составляю т исклю чен ия, такж е р ед к и случаи неон атал ьн о го вы явления СЭГА [5, 10-12]. СЭГА и с­ клю ч ител ьн о редко встречаю тся у взрослы х, кром е случаев, когда опухоль и м елась в детском и ли под­ р о стк о во м периоде; новы е СЭГА не ди агн ости рую тся в возр асте старш е 21 года [13-15]. Д и агн оз СЭГА п ри п о явлени и п р изн аков в н у тр и чер еп н о й ги п ер тен зи и не п редставляет трудн о стей и вер и ф и ц и руется на о сн о ван и и д ан н ы х КТ и МРТ. К л и н и ч ески е си м п то ­ мы СЭГА не с п ец и ф и ч н ы и могут вклю чать п р и зн ак и повы ш ения вн у тр и ч ер еп н о го давления, ухудш ения теч ен и я эпи л еп си и и и зм ен ен и я поведения. В р ед к и х с л у чаях к л и н и ч еск ая м ан и ф е с т а ц и я СЭГА связан а с развити ем о с т р о й г и д р о ц еф а л и и и ли внутриж елуд очкового к р о во теч ен и я [16,17]. Р ади о гр аф и чески е п р и зн ак и СЭГА следую щ ие: о бъ ем н о е о бр азо ван и е > 5 мм в диам етре, р асп о л о ­ ж ен н о е в н еп о ср ед ствен н о й бл и зо сти о т отвер сти я М онро, с ч ас ти ч н о й к ал ьц и ф и к ац и ей , и н тен си в н ость 128 Туберозный склероз и зображ ен и я усиливается п р и к о н тр асти р о ван и и , д о ­ п олн и тел ьн ы м доказательством СЭГА мож ет служ и ть п одтверж ден н ы й на сер и и сн им ков р о с т опухоли [4, 5]. В табл. 9.1 п редставлен ы д и ф ф ер е н ц и а л ь н о -д и а­ гн о сти ч еск и е к р и тер и и СЭГА и субэп енд им альн ы х узлов. Но в ряде случаев бы вает слож но о тл и ч и ть н е ­ больш и х разм еров СЭГА в о бласти о твер сти я М онро и т и п и ч н ы й субэп ендим альн ы й узел, п р о гн о зи р о вать тем п ы р о ста о б разован и я, о п р едел и ть стратегию ве­ д ен и я п ац и ен та и п о казан и я к хи ру р ги ческо м у вмеш а­ тельству. Д и ф ф ер ен ц и ал ь н ы й ди агн о з СЭГА с други м и оп ухолям и н еобходим в т е х случаях, когда отсутству­ ю т классич ески е п р и зн а к и ту б ер о зн о го склероза: н ет т и п и ч н ы х п етри ф и к ато в на КТ и ли туберов на МРТ. Чащ е всего п риход ится д и ф ф е р ен ц и р о в а т ь СЭГА с н ей роц и том ам и , и злю б лен н ой л о к али зац и ей к о то ­ ры х такж е является боковой ж елудочек и п р о зр ачн ая п ерегородка. О днако в о тл и ч и е о т СЭГА н е й р о ц и то мы больш их разм еров, и сходны м местом и х р о ста служ и т п розрачн ая перегородка, течен и е бо л езн и более бы строе, вы раж енн ая ги д р о ц еф ал и я с о п р о в о ­ ж дается п ери вен три к у л яр н ы м отеком. Э пендим ом ы о б ы чн о и сходят и з эпен ди м ы боковы х ж елудочков и расп олагаю тся в боковы х ж елудочках и п рилеж ащ ем мозговом вещ естве, содерж ат м н ож ествен ны е кисты , соп ровож даю тся вы раж енн ы м п еритум оральн ы м о т ­ еком. Х ориоидпапиллом ы , как правило, р асп о л агаю т­ ся в п олости бокового ж елудочка, отчетл и во связаны с сосудисты м сп летен и ем , р авн о м ер н о н акап ливаю т к о н тр астн о е вещ ество, о б ы чн о не им ею т ки сто зн ы х п олостей и всегда соп ровож даю тся р азвити ем г и д р о ­ ц еф али и. Р ан няя, до п о яв л ен и я к л и н и ч е с к и х си м п том ов, д и агн о сти к а СЭГА важ на, п оскольку п о зво л яет вы­ п о л н и ть п о лн ое удал ен и е о п у хо ли до п о явл ен и я п р и зн ак о в повы ш ен ия в н у т р и ч е р е п н о го дав л ен и я и сн и зи т ь и н тр а о п е р а ц и о н н у ю л ет ал ь н о сть и ч ас то ту п о сл е о п ер ац и о н н ы х о сл о ж н ен и й . Н еобходи м ость удал ен и я оп ух оли п р и ее си м п то м н о м к л и н и ч еск о м Опухоли боковых желудочков 129 о * & Оо S tr IS н и о с >. 35 сие tX “§ 3 0< Я X X X §■8 it «< * з м< *u вto а ю м s ^и ф S Л * Он л * ? £ X g-s S О) у >Я (б о5- оX S аS 2 о R h VO к< % т н И к Ь! о s 1 a s У S S и I s О В >я Я аv и s яя гз оиt E Ц а 5 с о к£О sох ев о 3 ssЯ «и Q, V а С 130 Туберозный склероз т е ч е н и и не вы зы вает со м н ен и й . В п о сле д н и е годы с у четом н овы х д ан н ы х о п ато ген езе заб о лев ан и я и во зм о ж н о стях его л ек а р с тв е н н о й т е р а п и и акти в н о о бсуж дается р о л ь н ей р о х и р у р га в м у л ьти ди сц и п ли н ар н о м л еч ен и и СЭГА у детей и п о к азан и я к х и р у р ­ гич еском у лечен и ю б е сс и м п т о м н ы х СЭГА [5]. Ввиду м ед л ен н ого р о с т а оп у х о л и даж е ч а с ти ч н о е удале­ н и е гар ан ти р у ет п р о д о л ж и тел ь н ы й б езр е ц и д и вн ы й п ери од [18-20]. 15-летняя вы ж иваем ость у о п е р и р о ­ в ан н ы х б ол ьн ы х со став л я ет 80 % [6]. Не вы явл ен ная св о евр ем ен н о в н у тр и ч е р е п н а я ги п ер тен зи я , обу­ сл овл ен н ая СЭГА, сл уж и т н аи б о л ее ч асто й п р и ч и н о й см ер ти 50 % б ол ьн ы х т у б ер о зн ы м ск л ер о зо м старш е 10 лет. Редкая п р и ч и н а с м е р ти — к р о в о и зл и я н и е в оп ухоль [6,16]. А ргументами, п озволяю щ им и сделать вы бор в пользу более р ан н его х и р у р ги ч еск о го удаления опу­ холи, служ ат [4, 5]: ■ р о с т опухоли и появлени е к л и н и ч е ск и х с и м п то ­ мов п осле п редш ествую щ его бесси м п то м н о го т е ­ ч ен и я СЭГА ввиду л о к ал и зац и и вблизи о твер с ти я М онро, соп ровож даю щ и йся разви ти ем обстр у к­ ции , н аруш ени ям и л и к в о ро д и н ам и к и , внутриж елудочковы м кровотечением ; ■ р о с т СЭГА м ож ет ухудш ать теч ен и е эпи лепси и , что, ск орее всего, ассо ц и и р о ван о с р азви ти ем ги д р о ц е ­ ф а л и и и /и л и прям ы м м ех ан и ческ и м р азд р аж ен и ­ ем м еж ж елудочковой перегородки; ■ СЭГА больш ого р азм ер а могут деф о р м и р о в ать о т ­ вер сти е М онро, что затруд няет удаление опухоли и гем остаз во врем я о п е р а ц и и в н еп о ср ед ствен н о й бл и зо сти други х стр у кту р (свод, каудальные ядра, эпен ди м а, вены эпендим ы , меж ж елудочковая п е­ регородка); ■ в больш и н стве случаев о сл о ж н ен и я в п о сле о п ер а­ ц и о н н о м периоде развиваю тся п ри вы п олнен ии оп ер ац и и детям с си м п то м н ы м течен и ем СЭГА и п р и зн ак ам и п овы ш ения вн у тр и ч ер еп н о го давле­ н и я и ли гидроце’ф ал и ей до операци и . Опухоли боковых желудочков В п о сле о п ер ац и о н н о м п ериоде могут наблю дать­ ся следую щ ие ослож н ен ия: п рех о дящ и й гем и парез (10-12 %), сто й ки й м о то р н ы й д е ф и ц и т (6-12,5 %), вы­ р аж ен н ы й д е ф и ц и т п ам яти (5 %), к р о во теч ен и е и ли ком п рессия субдурального коллектора, требую щ и е п о вто р н о го х и р у р ги ч еск о го вмеш ательства (1 3 -2 0 %), п отеря зр ен и я (20 %), о с тр ая п о сле о п ер ац и о н н ая ги ­ д р о ц еф а л и я (1 0 -2 0 %); кром е того, могут такж е р а з ­ виваться когн и тивны е наруш ения, которы е затруд­ н и тел ь н о д и ф ф е р е н ц и р о в а т ь с ассо ц и и р о ван н ы м и с ту бер о зн ы м скл ер о зо м когн и тивны м и ан ом ал и ям и и и зм ен ен и ям и ко гн и ти в н о й ф у н к ц и и вследствие и н тр а о п е р а ц и о н н о го п овреж ден ия свода [4, 5]. По дан н ы м р азн ы х авторов, п овторн ы е о п ер ац и и т р е б о ­ вались п р и вн у тр и ц ер еб р ал ьн ы х гем атом ах и субдур ал ьн о м скоплен ии ж и д ко сти ( 13 -2 0 %), сообщ ается о л етал ьн ы х исходах в р ан н ем п о сле о п ерац и он н ом периоде вследствие р азв и ти я о с т р о й ги д р о ц еф ал и и (10 %), кр о во теч ен и й и л и и н ф е к ц и й (20 %) [4]. С оврем енны й ал го р и тм стр атеги и ведения п ац и ­ ентов с СЭГА п р едставлен н а рис. 9-1. Рис. 9.1. Алгоритм стратегии ведения пациентов с субэпендимальными гигантоклеточны м и астроцитомами [21] 131 132 Туберозный склероз С 1989 по 2010 г. в НИИ н е й р о х и р у р ги и им. Н.Н. Б ур­ денко РАМН бы ло обслед ован о и п р о о п ер и р о ван о по поводу СЭРА и ли сопутствую щ ей ги д р о ц еф ал и и 49 п ац и ен тов с в ер и ф и ц и р о в а н н ы м ди агнозом ту б е­ р о зн о го склероза. С редн ий возраст п ац и ен то в — 1б4 года (от 4 до 47 лет). Детей бы ло 30, п ац и ен то в старш е 16 л ет — 19. У всех п аци ен тов ди агн о з ту бер о зн о го склероза основы вался н а м еж дун ародн ы х к р и т ер и я х и был в р ан ге «несом ненного диагноза». П оводом для о б р ащ ен и я в и н сти ту т бы ло р азви ти е ги п ер тен зи о н н о го си нд р о м а, обусловленного о б ъ ем ­ н ы м образован и ем бокового желудочка. С редняя давн ость б о л езн и о т м ом ента в о зн и к н о ­ вен и я первы х п р о яв л ен и й ту бер о зн о го ск л ер о за до р азв и ти я ги п ер тен зи о н н о й си м п то м ати к и со ставила в средн ем 7 лет. Д авность ги п ер тен зи о н н о й с и м п то ­ м ати ки варьировала о т 3 мес. до 11 лет. Д ем ен ц ией и эп и л еп ти ч еск и м и п арокси зм ам и р а з ­ л и ч н о й структуры стр ад ал и 19 больны х. У 6 больн ы х си м п том ати ч еская эп и л еп си я не соп ровож далась н а­ руш ением интеллекта. М ан и ф естац и я судорож н ы х п риступ ов п рои сход и л а р а н о — в возрасте о т 1,5 мес. до 12 лет, эпи л епси я хар актер и зо вал ась р е зи с т е н т н о ­ стью к лекарствен н ой терап ии . К ожные п р о явл ен и я вы явлены в 27 случаях. У 15 больн ы х не бы ло н и кож н ы х п роявлени й , н и э п и л еп ти ч еск и х приступов, н и н аруш ений и н тел л ек ­ та. Д и агн оз ту б ерозн о го скл ер о за в это й подгруппе п ац и ен тов был устан овлен уже в И нсти туте на о с н о ­ в ан и и р ен тген ол оги ческ о й к ар ти н ы и и д е н ти ф и к а ­ ц и и о п ухоли бокового желудочка. На КТ СЭГА п редставлял а со б о й очаг п р акти ч еск и н еи зм ен ен н ой п л о тн о сти с вклю чен иям и кал ьц и н атов, иногда и с м ел ким и очагам и п о н и ж ен н о й п л о т­ н о сти за счет содерж ан ия ки сто зн ы х ком понентов. В 4 наблю дени ях кисты бы ли больш и х р азм ер о в и р асп олагали сь по краю опухоли. К онтр астн о е вещ е­ ство н акап ливается в со л и д н о й части опухоли и стен- Опухоли боковых желудочков Рис. 9.2. Компьютерная томография с контрастным усилени­ ем: а — субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома в области отверстия Монро слева, визуализируется очаг не­ больш их размеров в области отверстия Монро, равномерно накапливаю щ ий контраст, умерено выраженная гидроце­ фалия; б — гигантская опухоль бокового желудочка с круп­ ными петрификатами, множественные субэпендимальные петрификаты ке кисты . Во всех сл у чаях вы являлись п етри ф и к аты в с те н к ах боковы х ж елудочков с и зл ю б лен н ой л о к ал и ­ зац и ей в области о твер с ти й М онро (рис. 9-2,9-3, в, г). П ри МРТ в Т2- и Т 1-реж им ах оп ухоль бы ла и зо и н тен си вн а т к а н и мозга с м ел ким и ки сто зн ы м и п о л о ­ стям и в стром е, крупн ы й к и сто зн ы й ком понент, как и п ри КТ, выявлен в 4 случаях. К онтр астн ое вещ ество равно м ер н о н акап л и вал о сь в п ло тн о й части опухоли, о чер ч и вая ее край, п р и л еж ащ и й к мозговы м структу­ рам. П етри ф икаты в оп у х о ли и субэп ендим альн ы е у зел ки оп ределяли сь с трудом, в осн овн ом в тех слу­ чаях, когда п етр и ф и к аты выбухали в п р о свет ж елу­ д очка и ли бы ли до стато ч н о крупны м и. МРТ, по ср авн ен и ю с КТ, более и н ф о р м ати вн а в план е в изуали зац ии т о п о гр а ф и и опухоли. СЭГА у всех бо льн ы х расп олагалась в области о т ­ вер сти я М онро, с одн о й и ли двух сторон . Д ости гая 133 134 Туберозный склероз Рис. 9.3. Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитом а в области отверстия Монро и переднего рога правого боко­ вого желудочка: а, б — м агнитно-резонансная томография (Tl, Т2) до введе­ ния контрастного вещества; в, г — компьютерная томогра­ фия до введения контраста: изоденсная опухоль, выражен­ ная асимметричная гидроцеф алия бол ьш и х разм еров, о н и зан и м ал и п р акти ч еск и весь п ер едн и й р ог бокового ж елудочка, захваты вали о б ­ ласть п р о зр ач н о й п ер его р о д ки и м о золи стого тела, п р о н и к ал и в т р е т и й и п р о ти в о п о л о ж н ы й боковой ж е­ Опухоли боковых желудочков лудочки. О пухоль и н ф и л ь тр и р о вал а стен ку бокового ж елудочка в м есте и сходн ого р о ста — у о твер с ти я М онро. О пред елен и е вы р аж ен н о сти п еритум оральн ого о тека и степ ен и и н ф и л ь т р ац и и м озгового вещ ества п редставляет слож ную задачу даж е с и спользовани ем совр ем ен н ы х н ей р о ви зу ал и зац и о н н ы х м етодов и с­ следования. С читается, что о тек м озгового вещ ества и м еет место, когда СЭГА и н ф и льтр и р у ет стен ку б о к о ­ вого желудочка. У т р е т и бо л ьн ы х (36 %) о п ухоли бы ли ги ган тск и х р азм ер о в (диам етр более 5 см), у 53 % д и ам етр о п у х о ­ ли составлял 3 -5 см; и только у 11 % б о л ьн ы х оп ухоль бы ла н ебольш и х р азм ер о в (диам етр меньш е 3 см). Вы­ явлен а четкая зави си м о сть меж ду р азм ер ам и оп ухоли и давн остью бо л езн и (см. табл. 9-1). Г идроцеф алия, обусловленная о бстр у к ц и ей 1 и ли 2 о твер с ти й М онро, бы ла вы явлена в 37 случаях, и з н и х в 28 наблю дени ях ги д р о ц еф ал и я бы ла аси м м е­ тр и ч н о й , а в 9 — си м м етр и чн о й . Н есм отря на вы­ р аж ен н о е р асш и р ен и е боковы х желудочков, перив ен тр и ку л яр н ы й о тек бы л вы явлен в 20 случаях, ч то свидетельствовало о бы стром п р о гр есси р о ван и и п роцесса. Только у 2 бо л ьн ы х разм еры ж елудочковой си стем ы бы ли п р акти ч еск и в п ределах нормы , хотя вы являлась и х н езн ач и тельн ая асим м етрия. К л и н и ч е­ ск и е п ро явл ен и я ги п ер тен зи о н н о го си н д ром а в э т и х 2 сл у чаях бы ли обусловлены преходящ ей окклю зи ей о твер с ти я Монро. У 48 п ац и ен то в бы ло п роведено п рям ое х и р у р ги ­ ческо е удаление о п ухоли внутриж елудочковой л о ­ кализац и и. В 6 сл у чаях это м у предш ествовали ликв о рош унти рую щ ие о п ер ац и и , вы п олнен ны е ещ е до п о сту п л ен и я в И нститут. Н еобходим ость оп ерац и и на л и к в о р н о й си стем е ди ктовалась тяж елы м со сто я ­ н и ем больн ы х в связи с вы раж енн остью ги п ертен зи о н н о й си м птом атики. В одном н аблю дении х и р у р ги ческ о е лечен и е о г р а ­ н и ч и л о сь только ш унтирую щ ей о п ер ац и ей (у р е б е н ­ 135 Туберозный склероз 136 ка бы ла ум ственн ая отстал о сть степ ени деб и л ьн о сти и дл и тел ьн о сущ ествую щ ая эпилепсия, р ези стен тн ая к л ек арствен н ой терапии). Удаление опухоли осущ ествлялось через п ер ед н и й тран скал л езн ы й (72,9 %) (рис. 9-4), тр а н с к о р ти к а л ь ­ н ы й (21,6 %) и ли к о м б и н и р о в ан н ы й доступ (5,4 %)■ И н тр ао п ер ац и о н н о м ак р о ск о п и чес ки о бы чн о оп ухоль им ела вид х о р ош о о т гр а н и ч е н н о го узла сер о -р о зо в о го цвета, расп олож ен ного в области о т в е р ­ сти я М онро, м естом и сходн ого р о ст а бы ла область стри о -тал ам и ч еск о й борозды . К о н си стен ци я о п у х о ­ ли вариабельная: часто м ягкая, позволяю щ ая удалить об р азо ван и е с и спользовани ем вакуум ного асп и р ато - Рис. 9.4. Транскаллезный доступ: а — схема транскаллезного доступа, обеспечивающ его до­ ступ к обоим боковым желудочкам; интраоперационны е ф ото (вид через операционны й микроскоп); б — осущ ест­ влен межполушарный подход, визуализировано мозолистое тело; в — выполнена каллезотомия, в глубине раны — верх­ ний полюс опухоли (субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы) в правом боковом желудочке; г — с использо­ ванием м икрохирургической техники проводится удаление опухоли бокового желудочка Опухоли боковых желудочков ра, реж е — п ло тн ая и трудноудалимая. Р езекц ия оп у­ холи осущ ествлялась путем кускования. Первым э та ­ пом п р акти ч еск и всегда удаляли ц ентральн ую часть опухоли, п роизводя так н азы ваем ы й debulking, п осле чего удаляли л атер ал ьн о р асп олож ен ны е остатки. Н есм о тр я н а д о б р о к а ч е с т в е н н ы й х а р а к т е р СЭГА, в 36 с л у ч а я х п р и л е г а ю щ и е м о зго в ы е с т р у к ­ т у р ы бы л и и н ф и л ь т р и р о в а н ы о п ухолью . В м е с т а х и н ф и л ь т р а ц и и э п е н д и м а ж елу д о чко в н е о п р е д е л я ­ лась. В структуру о п ухоли бы ли вклю чены сосуды р а з­ н ого калибра, н ередко крупн ы е венозны е сосуды. К ровоснабж ение о п ухоли о сущ ествлялось из м еди ­ альны х с т р и ар н ы х а р тер и й бассейна п ередн ей м о з­ говой ар тер и и и боковы х с т р и ар н ы х ар тер и й бассей ­ на ср едн ей м озговой артери и. Э ти сосуды создавали ри ск зн ачи тел ьн о го к р о во теч ен и я в п р о ц ессе удале­ н и я опухоли, т. к. он и входи ли в опухоль сн и зу и не могли бы ть коагули рован ы до удаления больш ей ч а­ сти опухоли. П ри коагуляции и к л и п и р о в ан и и к руп н ы х вен п роявлялась о собая о с то р о ж н о сть в связи с возм ож ­ ны м н аруш ением кр о во о б р ащ ен и я в п р и л еж ащ и х стру к ту р ах мозга, в час тн о сти в подкорковы х узлах. П ри всех возм ож ны х вар и ан тах р асп р о ст р ан ен и я о п ухоли одна и з о сн о вн ы х задач состояла в освобож ­ д ен и и о твер с ти я М онро и со х р ан ен и и в н у тр ен н и х вен м озга и венозн ого угла. П осле удаления опухоли, как правило, образовы ва­ лась больш и х р азм ер о в полость. Мозг р езк о западал, п р о зр ач н ая п ер его р о д ка часто бы ла р азруш енной. М икроскопически опухоль (СЭГА) состоит из круп­ ны х клеток с обильной эози ноф ильн ой цитоплазм ой и эксцентрически располож енны м ядром, возмож на многоядерность. В субэпендим альны х астроцитом ах имеется больш ое количество тонкостен ны х сосудов без п р о л и ф ер а ц и и эндотели я. О пухолевые клетки ск л о н н ы ф о р м и р о вать п ериваскулярн ы е скопления. Н есм отря на н али ч и е п о л и м о р ф н о яд ер н ы х и ги ган т- 137 Туберозный склероз 138 Опухоли боковых желудочков 139 9.5. М икроскопи­ ческая картина гисто­ логического препарата, окраш енного гематокси­ лином и эозином Рис. Рис. 9.6. Гигантская субэпендимальная гигантоклеточная ск и х клеток, СЭГА доброкачественн ы е. Во всех сл у ча­ ях бы ли выявлены ед и н и ч н ы е ф игуры м итозов, дру­ гих п ризн аков би ологической агр есси и н е вы явлено (рис. 95). П олученная во всех о б р азц ах , о к р аш ен н ы х ге­ м атокси ли н ом и эози ном , гистологическая кар ти н а оп ухолей сущ ественно не р азличалась. П р о вед ен н о е и м м у н о ги с т о х и м и ч е с к о е и с с л е д о ­ в ан и е п оказало, ч то и н д екс м еч е н и я Ki-67 в а р ь и р о ­ вал н е зн а ч и т е л ь н о в п р е д е л а х 2 - 3 %. Э п и п р о те и н р53 во всех о б р а з ц а х о тсу тство в ал . Э п и п р о те и н р27 и р14 вы явлен в п одавляю щ ем б о л ь ш и н ств е о п у х о ­ лей, ч т о св и д етел ь ств у ет о д е л е ц и и ген а и л и э п и ­ ген ет и ч еск о м и н г и б и р о в а н и и . П р и зн а к и а п о п т о за вы явлен ы в е д и н и ч н ы х к л етк а х , и его и н д екс с о с т а ­ вил < 0,01 %. Все и ссл ед о ван н ы е о б р а зц ы о п у х о л ей о к а за ­ л и сь и и м м у н о ф е н о т и п и ч е с к и го м о ген н ы м и . Д ля п р о гн о за тем п о в р о с т а о п у х о л и и о п р е д е л ен и я ее а г р е с с и в н о с ти н ео б х о д и м о д а л ь н ей ш ее п р о в е д е н и е м о л е к у л я р н о -г е н е т и ч е с к и х и г е н е т и ч е с к и х и с с л е ­ до в ан и й . О пухоль удалена п олн остью в 44,8 % случаев, субто тал ьн о е удаление п р о и зведен о в 31,6 %, ч а с ти ч ­ н ое — 23,6 % (рис. 9-6). Р ади кальность о п ер ац и и в зн а­ чи тел ьн ой степени оп р едел ялась р азм ер ам и опухоли. Т отальное удаление о б р азо ван и й разм ер о м более 5 см удавалось край н е редко (табл. 9-2). астроцитома правого бокового и третьего желудочка: а — м агнитно-резонансная тмография (Т1) без контрастно­ го усиления до операции; б — после радикального удаления опухоли У 4 4 больн ы х ги п ер тен зи о н н ы й си н д ром п осле о п е р ац и и б ы стро р егрессировал. П роведение ш ун тирую щ и х о п ер ац и й п осле удале­ н ия оп ухоли п о тр ебо вало сь в 4 случаях. В 1 наблю де­ н и и ввиду н епо л н о го удален и я оп ухоли сохран ял ась о ккл ю зи я о твер с ти я М онро. В 3 случаях п осле удале­ н ия о п ухоли и л и к в и д ац и и о ккл ю зи и л и к в о р н ы х пу­ тей развилась а р езо р б ти в н ая сообщ аю щ аяся ги д р о ­ ц еф али я. Таблица 9.2 З ави си м о сть д авн о сти ги п ер тен зи о н н о й сим п том атики и р ад и кал ьн о сти операций о т разм еров опухоли Размеры опухоли < Зсм Количество наблюдений Давность заболевания, годы Радикальность операции, п Тотальная Субтотальная Частичная 4(10,5% ) 1 3 1 0 3 -5 см > 5 см 20 (52,6%) 14 (36,8 %) 1,5 12 6 2 2,7 2 5 7 Туберозный склероз 140 П ослеоперационны е осложнения: ■ р азв и ти е больш ой эп и д у р ал ьн о й гематомы , п о т р е ­ бовавш ей р еви зи и о п е р а ц и о н н о й р аны и удаления гематомы (1 случай); ■ об р азо ван и е гем атом ы в лож е удаленной опухоли со скоплен ием крови в п о ло сти бокового ж елудоч­ ка, по поводу чего бы ли п р ед п р и н яты п о вторн ы е хи р у р ги ч еск и е вмеш ательства (2 наблю дения); ■ и н ф ек ц и о н н о -в о сп ал и тел ь н ы е о сл о ж н ен и я (2 больны х, оди н и з ко то р ы х скончался). С реди о сл ож н ен и й следует о тм ети ть р азви ти е ам авроза на ф о н е а т р о ф и и зр и тел ьн ы х н ервов (2 н а­ блю дения), что бы ло обусловлено проведени ем о п е­ р ац и и на ф о н е уже к р ай н е вы раж енн ы х п р о яв л ен и й в н у три череп н ой ги п ер тен зи и , ч то соп ровож далось отеком дисков зр и тел ьн ы х н ервов с к р о в о и зл и я н и я ­ ми. У 3 больн ы х в р ан н ем п о слео п ер ац и о н н о м п ер и ­ оде появились п р и зн а к и п ор аж ен и я п и р ам и д н ы х трактов, обусловленны е, вероятно, и ш ем и чески м и изм ен ени ям и. Спустя м есяц п осле о п ер ац и и э т и си м ­ птом ы регрессировали. Удаление СЭГА н и к ак не сказы валось на структуре и вы раж ен н ости п аро кси зм ал ьн о й си м п то м ати к и и и нтел л ектуальн ы х ф ункц иях. О тдаленны е результаты л ечен и я п рослеж ен ы в 31 случае. Д ли тельн ость к атам н ести ч еско го наблю де­ н ия составила о т 6 мес. до 10 лет, в средн ем 2,5 года. П родол ж ен н ы й р о с т о п у х о ли вы явлен у 4 б о л ь ­ н ы х в ср о к и о т 2 до 6 л е т п осле о п ер ац и и , ч т о к л и ­ н и ч еск и п ро яв и л о сь ги п ер т е н зи о н н о й с и м п то м ат и ­ кой. У всех и з н и х п ер во н ач ал ьн о п р о и зв ед ен о л иш ь п ар ц и ал ьн о е у дален и е оп ухоли. Все 4 б о л ь н ы х бы ли п о вто р н о оп ер и р о в а н ы п о п оводу п р о д о л ж ен н о го р о с т а оп ухоли, п о в то р н о е удален и е о п у х о ли бы ло субтотальн ы м . Т аким образом , м ож но сделать следую щ ие выводы: ■ У больн ы х с туб ер о зн ы м ск л ер о зо м сущ ествует р и ск развити я внутриж елудочковы х оп ухолей о б ­ Опухоли боковых желудочков л асти о твер сти я М онро (СЭГА), что к л и н и ч еск и п роявляется р азви ти ем о к кл ю зи о н н о й си м п том а­ тики. ■ Все больны е ту бер о зн ы м склерозом нуж даю тся в еж егодном п р о вед ен и и КТ и ли МРТ с ц елью р а н н е ­ го вы явления СЭГА. ■ М етодом вы бора в л еч ен и и оп ухолей боковы х ж е­ лудочков п р и ту беро зн о м ск л ер о зе служ и т х и р у р ­ ги ческое удаление опухоли. ■ Р ади кальность удаления опухоли соп ряж ена с ее разм ерам и. Н аибольш ая в ер о ятн о сть то тал ьн ого и л и су бтотальн ого удаления опухоли п ри р азм е­ р а х оп ухоли менее 5 см. Литература 1. Lopes М. et al. TSC and subependimal giant cell astrocytoma. In: WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System. Ed. By Louis D. et al., IARC Lyon. 2007:218-221. 2. Cuccia V, Zuccaro G., Sosa F. et al. Subependymal giant cell astrocytoma in children with tuberous sclerosis. Childs Nerv. Syst. 2003;19:232-243. 3. Gomez MR. Criteria for diagnosis. In: Gomez M.R. (ed): Tuberous Sclerosis, ed 2. New York: Raven Press. 1988:9-19. 4. De Ribaupierre S. Dorfmuller G., Bulteau C. et al. Subependymal GiantCell Astrocytomasin Pediatric Tbberous Sclerosis Disease: When Should We Operate? Neurosurgery. 2007;60:83-90. 5. Berhouma M. Management of subependymal giant cell tumors in tuberous sclerosis complex: the neurosurgeon’s perspective. World J. Pediatr. 2010;6(2):103-110. 6. Shepherd C.W., Scheithauer B.W., Gomez M.R. et al. Subependymal giant cell astrocytoma: a clinical, pathological, and flow cytometric study. Neurosurg. 1991;28:864-868. 7. Tien RD. Rare subependymal giant-cell astrocytoma in a neonate with tuberous sclerosis. Am. J. Neuroradiol. 1990;11(6):1251—1252. 8. Nabbout R., Santos М., Rolland Y. et al. Early diagnosis of subependymal giant cell astrocytoma in children with tuberous sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999;66:370-375. 9. Shepherd CM, Gomez MR., LieJ.T. et al. Causes of death in patients with tuberous sclerosis. Mayo Clin. Proc. 1991;66:792-796. 10. Griffiths PD., Martland TR. Tuberous Sclerosis Complex: The Role of Neuroradiology. Neuropediatrics. 1997;28:244-252. 11. Frerebeau PH., BenezechJ., Segnarbieux F. et al. Intraventricular tumors in tuberous sclerosis. Childs Nerv. Syst. 1985;1:45-48. 141 I * 142 Туберозный склероз ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА 12. Raju GP., Urion D.K., Sahin M. Neonatal Subependymal Giant Cell Astrocytoma: New Case and Review of Literature. Pediatr Neurol. 2007;36:128-131. 13- Webb D.W., Fryer A.E., OsborneJ.P. Morbidity associated with tuberous sclerosis: a population study. Dev. Med. Child Neurol. 1996;38:146-155. 14. Kim S.K., Wang K.-C., Cho B.-K. et al. Biological Behavior and Tumorigenesis of Subependymal Giant Cell Astrocytomas. J. Neurooncol. 2001;52:217-225. 15. Gob S. et al. Subependymal Giant cell Tumors in Tuberous Sclerosis Complex. Neurology. 2004;63:1457-1461. 16. Waga S., Yamamoto Y., Kojima T. Massive hemorrhage in tumor of tuberous sclerosis. Surg. Neurol. 1977;8:99-101. 17. Fujivara S., Takaki Т., Hikita T. et al. Subependymal giant-cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis. Childs Nerv. Syst. 1989;5:43-44. 18. CooperJ.R. Brain tumors in hereditary multiple system hamar-tomatosis (tuberous sclerosis). J. Neurosurg. 1971;34:194-202. 19- Parr J.C. Tuberous sclerosis with cerebral neoplasm. N. Z. Med. J. 1948;47:550-578. 20. Rudnik PA. et al. Tuberous sclerosis complex and astrocytoma. Report of a case with successful removal of the neoplasm. JAMA. 196l;178:7375. 21. Moavero R., Pinci М., Bombardieri R. et al. The management of subependymal giant cell tumors in tuberous sclerosis: a clinician’s perspective. Childs Nerv. Syst. 2011;27:1203-1210. В. В. Березницкая, Е. Г. Верченко 10 глава Т уберозн ы й ск л ер о з — ау тосом н о-д ом ин атн тая б о ­ лезнь, для к отор ой х ар а к тер н о в о зн и к н овен и е гам артом в р а зл и ч н ы х органах. И зм енения сердечно-со су ди сто й систем ы п р и тубер о зн о м ск л ерозе проявляю тся разви ти ем рабдом иом сердца. Рабдоми­ омы сердц а о тн о сятся к осн о вн ы м ди агн о сти ч еск и м кр и тер и ям ту б ер о зн о го склероза. Н ередко служ ат первы м к л и н и ч еск и м п р и зн ак о м болезни, п редш е­ ствуя п оявлению д р у ги х си м п том ов [1, 2], т. к. он и х о ­ р о ш о д и агн ости р у ю тся в н у тр и у тр о б н о п р и п л ан о ­ вом УЗИ плода (рис. 10.1) [3,4]. Рабдомиома — н аиболее часто встречаем ая в детском во зрасте п ер ви чн ая опу­ холь сердц а (3 6 -4 2 % опухолей, вы являем ы х на ау­ то п си и [5, 6, 7], и 79 % — в кл и н и ч еск о й п р акти к е [8]). Ч астота рабдом иом со ставляет около 1 % и з всех и зм е­ н ен и й сердца, д и агн о сти р у ем ы х во врем я п р ен атал ь­ н ого УЗИ, и 75 % всех оп ухолей сердца, д и агн о сти р у е­ м ы х на п ервом году ж и зн и [9]. П ри вы явлении рабдом иом ы у н ово р о ж ден н ого в 5 1 -8 1 -9 6 % [5,10,11,12,13] случаев в дальнейш ем д и а­ гн о сти р у ю т ту б ер о зн ы й склероз. А при д и агн ости к е ту б ер о зн о го склероза п о другим п р и зн ак ам в 4 8 -6 7 % [10, 14] случаев обн аруж иваю тся рабдом иом ы сердца. Н аиболее высокая часто та обн аруж ени я рабдомиомы сердц а п ри тубер о зн о м ск л ер о зе наблю дается у н о в о ­ ро ж д ен н ы х (до 90 %), у взр о сл ы х — 20 %. Более чем у 50 % детей с установленны м ди агнозом ту б ер о зн о го скл ер о за врачи п одтверж даю т сем ей н ы е слу чаи заболевания: э т о значит, ч то оди н и л и оба р о ­ д и тел я и м ею т очен ь м ягкую ф о р м у ту бер о зн ого ск л е­ роза. В н еко то р ы х сл у чаях ди агн о з у роди тел ей ст а­ вится п осле вы явления рабдом и ом у плода (ребенка). 144 Туберозный склероз Поражение сердца Клинико-морфологические особенности рабдомиом в детском возрасте Рис. 10.1. ЭхоКГ плода, четырехкамерная позиция на 27-й неделе гестации. Множественные гомогенные рабдомиомы визуализируются, включая объемное образование в правом предсердии (7), рабдомиому в межжелудочковой перегород­ ке (2) и в верхушке правого желудочка (3). (Иллюстрация взята из статьи Var-Cohen Y., Silka M.J., Sklansky M.S. Neonatal tuberous sclerosis and multiple cardiac arrhythmias. Circulation. 2007;115:e395-e397) LA — левое предсердие; LV — левый желудочек; RA — правое предсердие; RV — правый желудочек. Тип н аследован и я — ау тосом н о-д ом ин ан тны й. Для остал ьн ы х 50 % п ац и ен то в п р и ч и н о й б о л езн и служ и т новая мутация. Г енетический ан ал и з вы являет два гена, о т в ет ­ ствен н ы х за си м п том оком плекс ту б ер о зн о го ск л е­ роза: ген TSC1 на х р о м о со м е 9q34 кодирует п р о теи н гам артин , ген TSC2 на х р о м о со м е 1бр13 — туберин. Э ти бел ки являю тся генам и-суп рессорам и , регули ­ рую щ им и р о ст и д и ф ф е р е н ц и р о в к у развиваю щ ихся кардиом иоцитов. О тм ечено, ч то рабдом иом ы чащ е встречаю тся п ри м утац и и в гене TSC2 (54 %), чем в гене TSC1 (20 %). Для Т5С2-мутации х ар актер н ы б о ­ лее серьезн ы е к л и н и ч е ск и е п роявлени я, во зм ож ное п р о гр есси р о ван и е б о л езн и [14]. С порадическое в о з­ н и к н о вен и е рабдом иом в сердц е мож ет о бъ ясн яться и зм ен ени ем ф у н к ц и и гена TSC2, не п р иводящ и м к р азви ти ю всего ком плекса ту бер о зн о го склероза [15]. Рабдом иом ы о т н о с я т ся к т а к назы ваем ы м гам арто м ам (греч. H a m a rtia — ош ибка, изъян; тер м и н в 1904 г. п р едл о ж и л А льбрехт (Е. A lbrecht)) — о п у х о ­ л еви дн ы м узловы м о б р азо в а н и я м , п р едставляю щ и м со б о й тканевую ан о м ал и ю р азв и ти я , возни каю щ ую в связи с н еп р ав и л ьн ы м ф о р м и р о в ан и е м эм б р и о ­ н а л ь н ы х тк ан ев ы х комплексов. В неш не р абдом и ом ы м огут бы ть округлой и ли н еп р ав и л ьн о й ф орм ы , п о ­ хож ей на «цветную капусту», визуально всегда ч етк о о тделен ы о т о к р у ж аю щ и х тканей . Х арактери зую тся, как прави ло, см еш ан н ы м и н т р аэк с т р а м у р ал ьн ы м (глубоко п р о н и к ая в м и окард ж елудочков) и л и экстр ам у р ал ь н ы м р остом . По р азм ер а м рабдом и ом ы ва­ р ьи р у ю т о т н еск о л ь к и х м и л л и м етр о в до н еско л ьк и х с ан ти м етр о в . Н аибольш ие р азм еры , как абсолю тны е, так и о тн о си тел ьн ы е, св о й ств ен н ы рабдом и ом ам в н ео н атал ьн о м периоде. О п ухоль не и м еет капсулы , ч то в случае н ео б х о д и м о сти затр у д н яет и х р езек ­ цию . Э ти н ео п л азм ы н икогда не м ал и гн и зи р у ю тся и н е м етастази рую т. По кол и ч еству р абд о м и о м ато зн ы е о б р азо в ан и я м огут бы ть в виде ед и н и ч н о го узла (редко) и ли м н о ­ ж ествен н ы м и (4 5 -9 2 %) [14, 16]. Л окали зоваться м о ­ гут во всех о тд ел ах сер дц а [17, 18], вклю чая к л а п а н ­ н ы й ап п ар ат [19]. Как п рави ло, о н и р асп о л агаю тся в ж елудочках, чащ е в левом ж елудочке (6 8 -1 0 0 %), чем в п р аво м (6 6 -8 1 %), м еж ж елудочковой п ерегород ке (38 %), м огут о б н ар у ж и ваться в п ап и л л я р н ы х м ы ш ­ цах. В очен ь р е д к и х сл у ч а я х рабдом и ом ы м огут л о ­ к ал и зо в аться в п р едсер ди ях , и сходя и з м еж предсердн о й п ер его р о д ки , у с о е д и н е н и я п р аво го п ред серд и я с п о лы м и венам и, а так ж е на эп и к ар д и ал ь н о й п оверх­ н о с т и сердц а [20]. Рабдом иом ы чащ е вн у тр и п о л о стн ы е (50 %), реж е у зел к и н о в о о б р а зо в а н и й д и ф ф у зн о р а с п р о с т р а н я ю т с я по всем у миокарду. С ол и тарн ы е р абд ом и ом ы чащ е л о к али зу ю тся в обл асти верхуш ки сердца. Ч р езв ы ч ай н о р ед к о встр е чаю тся д и ф ф у зн ы е 145 Туберозный склероз 146 рабдом и ом ы , н аруш аю щ ие р а б о т у сердц а м асси вн о й н есокращ аю щ ей ся тк ан ью и и м и ти р у ю щ и е к арди ом и оп ати ю [18]. Г истологически рабдом и ом а вы глядит о тчетл и во о тгр ан и ч ен н ы м о т н орм ал ьно го м иокарда узлом, без капсулы (рис. 10.2, а). Х арактерн о обн аруж ени е так н а­ зы ваем ы х п аукооб разн ы х к л ето к (рис. 10.2, б). К летки по ф о р м е округлы е и ли полигональны е, у в ели ч ен ­ ные, со светлой цитоп лазм ой . Ц итоплазм а вы глядит светлой и з-за п отери гликогена п р и стан д ар тн о й т ех н и к е и зготовл ен и я п репарата. «Паукообразные» к л етки астр о ц и ты вакуоли зи рован ны е, н апо л н ен н ы е гликогеном, м укоп оли сахари дам и , с ц ен тр ал ьн о р а с ­ п олож енны м и ли э к сц ен тр и ч н ы м ядром , зер н и сто й ц итоп лазм ой , встречаю щ им ися в ц итоп лазм е миоф и б р и л л ам и с п оп ер еч н о й и счер ч ен н о стью и т о н ­ к и м и э о зи н о ф и л ь н ы м и вы тяж ен иям и ц итоплазм ы , и дущ и м и о т ядра к к л ето чн о й мембране. Э ти клетки п редставляю т собой д еген ер и р о ван н ы е рабдом и оциты . О ни могут вы являться н ебольш и м и ско п л ен и ­ ям и в м иокарде и ли гру п п и р о ваться с обр азо ван и ем больш и х узлов. «П аукообразные» клетки окруж ены н орм ал ьн ы м и к арди ом и оци там и . П ри эл ектр о н н о й м и к р о ско п и и ц и топ л азм а кл ето к рабдом иом ы н ап о л ­ н ена гликогеном и м елким и м и то х о н д р и ям и , с бедно -v 4> Рис. 10.2. Гистологические препараты рабдомиомы: а — опухоль занимает левый угол изображения, клетки раб­ домиомы хорошо отличимы от нормального миокарда; б — типичные «паукообразные» клетки. (Иллюстрации взяты из статьи Flood Т А., Veinot J.P. Cardiac Rhabdomyoma, http:// emedicine.medscape.com/article/ 1612571-overview) Поражение сердца разви ты м и Т-тубулами и ф р агм ен ти р о ван н ы м и сарком ерам и [20]. О со б ен н о сти х и м и ч еск о го состава т к ан и р абд о­ миом ы даю т х ар ак тер н у ю д и агн о сти ческ ую к ар ти н у п ри п ро вед ен и и КТ: т к а н ь о п ухоли сходна п о х ар ак те­ ри сти к е с м иокардом п р и гликогенозе II ти п а за счет н ако п л ен и я гликогена [21]. Больш ие рабдом иом ы и з ­ редка п р етер п еваю т ж и р о в о е перерож дени е. Ф иброз и к ал ь ц и ф и к ац и я рабдом иом встречаю тся редко. За­ мечено, что рабдом иом ы сердц а плода, как правило, бы стр о у вели чиваю тся во врем я вто р о й половины бер ем ен н о сти , д о сти гая м акси м альны х в ели ч и н и зам едляя свой р о с т к м ом енту рож ден ия, и о стан ав ­ л иваю тся в р о с т е п осле рож дения. Затем он и п о сте­ п ен н о ум еньш аю тся в р азм ер а х (в 50 %) и со врем енем даж е могут и счезать (до 18 %) [14]. М аленькие опухоли о б ы чн о р астут п р о п о р ц и о н ал ь н о р о сту плода, бо л ь­ ш ие могут р асти бы стрее и п риво ди ть к о б стр у к ц и и к ровотока, сердечн ой н ед о стато чн о сти и н еи м м ун ­ н ой водянке плода. Регрессия о п ухоли о б ы чн о п р о ­ и сходи т в р ан н ем возрасте: до 4 л ет в 70 % случаев, в более старш ем возрасте подвергается обр атн ом у р а з ­ вити ю лиш ь 17 % оп ухолей [17, 22]. Регресс оп ухолей мож ет наблю даться как в разм ере, так и в и х к ол и ч е­ стве. В озмож ное р егр ес с и р о в а н и е о п ухоли не за­ виси т о т н ачальн ы х разм еров, чи сл а и локали зац и и . Рост рабдом иом к о н тро л и р у ется регу ляторн ы м и б ел ­ кам и — гам арти н о м и туберином . П осле 32-й недели гестац и и в клетках рабдом иом ы запускается п роц есс ап о п то за под воздействием регу лято р н о го п р о т еи н а у би х и ти н а, п р едставлен н о го в больш ом к оличестве в рабдомиоме. У бихи тин сти м улирует р асп ад м и оф и лам ентов, а начавш и йся ап о п то з п риво ди т к р егр ес­ си и о п ухоли [20]. О п и сан о п р о гр есси р о ван и е рабдом иом ы с увели ­ чен и ем разм еров и ли в о зн и к н о вен и ем н овы х о п у х о ­ лей (3,9 %) у л и ц ж енского пола в п убертатн ом периоде [14], ч то п редп о л о ж и тельн о объ ясн яется гор м о н аль­ н ой п ер естр о й к о й в это м возрасте, ан ал о ги ч н о й на 147 148 Туберозный склероз п ике р о ста рабдом иом во II тр и м е с т р е б ер ем ен н о сти н а ф о н е воздействия м атер и н ск и х т р а н с п л а ц е н т а р ­ н ы х эстрогенов. Диагностика рабдомиом в педиатрии В н у три утробн ая д и агн о сти к а рабдом иом зак л ю ­ чается в р ути н н ом п рен атал ьн о м УЗИ, к о то р о е п о зво ­ л яет вы явить оп ухоль сердц а н ачи н ая с 2 0 - 2 1-й н е­ дели гестации. Рабдомиомы п р и УЗИ в неонатальн ом периоде и в первы е годы ж и зн и ребен ка в изуали зи ­ рую тся как о гр ан и ч ен н ы е гом огенн ы е о б р азо ван и я в п олостях сердца и ли в м иокарде, чуть более высокой эхо ген н о сти п о сравн ен и ю с миокардом. В послед­ стви и п р и дли тельном д и н ам и ческ о м ультразвуковом наблю дени и в бол ьш и н стве случаев на ф о н е р е гр ес ­ си и рабдом иом он и п р етер п еваю т видим ы е и зм ен е­ н ия и у старш и х детей о б ы чн о вы глядят н ебольш и м и ги п ерэхоген н ы м и о б р азо ван и я м и в толщ е м иокарда, п рилегаю щ и м и к нему, и л и м ел ким и вкр ап л ен и ям и в трабекулы желудочков. Во всех сл у чаях вн у тр и у тр о б н о й д и агн о сти к и о п ухоли у н о ворож ден н о го долж ен бы ть исклю чен т уб еро зн ы й скл ероз даж е п ри о тсутстви и сем ей н ого анам неза. Н ебольш ие о п ухоли могут бы ть не видны до 22-й недели гестаци и, п о это м у если и звестн а се­ м ей н ая и стория, реко м ен до ван о с е р и й н о е п о вто р н о е УЗИ ч ер е з 4 нед. н ачи н ая с 2 0 -2 2 -й недели, с особы м ак ц ен том на сердце, нервн ую си стем у и почки. Н еоб­ х оди м о оп редел и ть коли ч ество опухолей, л о к ал и за­ цию , разм еры , п отен ц и ал ьн у ю возм ож ность вызвать о бстр у к ц и ю кровотока и н аруш ение ф у н к ц и и серд­ ца. Н еблагоп ри ятн ы м сч и тается вы явление р абд ом и ­ ом более 2 см в ди ам етре. Также необходи м о о ц ен и ть ри тм сердца для и скл ю чен ия ари тм ии , т ах и кар д и и или блокады. Так как б о л ьш и н с т в о р аб д о м и о м м н о ж е с т в ен ­ ные, п о д тв ер ж д ен и е х а р а к т е р а о п у х о л и и д и а гн о за т у б е р о з н о г о ск л е р о за в э т и х с л у ч ая х н е с о м н е н н о и в о зм о ж н о без ги с т о л о ги ч е с к о го а н а л и за [2, 12]. Поражение сердца Т акж е п о д тв ер ж д аю т р аб д о м и о м у м н о ж еств ен н ы е и л и о д и н о ч н ы е о п у х о л и в со ч е т а н и и с п о р а ж е н и ­ ем д р у г и х о р га н о в (ЦНС, п о чк и , кожа). Д и агн о з н е ­ со м н е н е н и в сл у чае о д и н о ч н о й о п у х о л и в с о ч е т а ­ н и и с сем ей н ы м ан а м н е зо м т у б е р о зн о г о ск л ер о за [16]. У стан овлен и е о с н о в н о го д и а гн о за « туберозн ы й склероз» а в то м а т и ч ес к и о п р е д е л я е т п р о гн о з оп у ­ х о л и сердца. Д о п о л н и т е л ь н а я д и а г н о с т и к а п р о в о ­ д и т с я в сл у ч ае к л и н и ч е с к и зн ач и м о й о д и н о ч н о й о п у х о л и и о т с у т с т в и я у в е р е н н о с т и в д и а гн о зе т у б е ­ р о з н о г о ск л ер о за. КТ и МРТ, обладая вы соким п р о стр ан ств ен н ы м и к о н тр астн ы м р азреш ен и ем , позволяю т у точн и ть ло к али зац и ю и к о личество рабдомиом, к оторы х н е ­ редко оказы вается больш е, чем по д ан н ы м УЗИ [16, 18, 20, 21, 23, 24, 25]. Это о со б ен н о важ но в сл учаях п л ан и р о ван и я х и р у р ги ческ о го вмеш ательства. Н е­ редко п р и это м д о п о л н и тел ьн о вы являю тся о б р а з о ­ ван и я в зонах, п лохо до сту п н ы х на УЗИ, — у свобод­ но й стен ки п равого ж елудочка, в области верхуш ки п р аво го ж елудочка [21]. Важная и н ф о р м ац и я — о п р е ­ дел ен и е степ ени п р о р а с т а н и я в миокард, поскольку эт и м етод ики п озволяю т о п р едел и ть «дем аркацион­ ную» л и н и ю опухоли, отделяю щ ую ее о т рабочего м иокарда [16]. П ри КТ и МРТ мож но д о п ол н и тел ьн о п олу ч и ть тканевую х ар ак тер и сти к у опухоли, что о со б е н н о важ но в д и ф ф е р е н ц и а л ь н о й ди агн о сти к е с други м и видам и опухолей. На КТ рабдом иом а и м е­ ет больш ую п л о тн о сть по ср авн ен и ю с м иокардом [21]. На МРТ рабдом иом а визуализируется как о б р а ­ зо в ан и е с и зо и н тен си в н ы м MPT-си гналом на Т1- и н ар астан и ем и н т е н си в н о сти си гн ал а о т оп ухоли на Т 2-п оследовательности [16]. Эти методы такж е п о зво ­ ляю т вы являть вовлечение головн ого мозга, почек, п е­ чени. Н аиболее часто п р и х о д и тся д и ф ф е р ен ц и р о в ат ь рабдом иом ы с ф иб ром ой , в то р о й по ч астоте в стр еч а­ е м о сти опухоли у детей, для к о то р о й х арак терн ы н и з ­ кая п ло тн о сть по ср авн ен и ю с м иокардом и н али ч и е к ал ьц и ф и к ато в [21]. 149 150 Туберозный склероз Клинические проявления рабдомиомы сердца в детском возрасте П реобладаю щ ее бо льш и н ство детей (5 0 -8 0 %) с туберозн ы м ск л ерозо м и рабдом и ом ам и сердца, д о ­ к у м ен ти рован н ы м и п ри рож ден и и , не им ею т к л и н и ­ чески х п рояв л ен и й со с т о р о н ы сердца [14, 17]. К ли­ н и ч ески е сим п том ы рабдом и ом у детей р азл и ч н ы в зави си м ости о т возраста, о тн о си тел ь н ы х р азм ер о в и л о к ал и зац и и опухоли. О сновны е сим п том ы — сердеч­ ная н едостаточн ость (в 5,4 % случаев), предсердн ы е и ж елудочковые ар и тм и и (23 %) [14], блокады сердца, шумы (14,9 %), ж и д кость в перикарде, кардиом егалия; оп и сан ы см ертельн ы е случаи как о т сердечной н едо ­ статочн ости , так и на ф о н е наруш ени й сердечн ого ри тм а [4]. Если си м п то м ати к а не н о си т д р ам ати ч е­ ск и й х ар ак тер и поддается м ед икам ен тозн ой коррек­ ции, т о обы чн о п р о и сх о д и т улучш ение со сто ян и я и л и п о лн ое восстановлени е ф у н к ц и и сердц а н а ф о н е регр е сси и оп ухоли и о т н о си тел ь н о го р о ста сердца. Н аиболее тяж елы е к л и н и ч ес к и е п ро явл ен и я во з­ н и к аю т у плода и ли в периоде н оворож ден ности . У плода обы чн о это тяж елая сердечн ая н едо стато ч­ н о сть вплоть до в одянки [10, 26]. В осн ове м ех ан и зм а разв и ти я тяж елой сердеч н ой н ед о стато чн о сти в п р е ­ обладаю щ ем бол ьш и н стве случаев леж и т о б стр у к ц и я полостей сердца опухолью больш и х р азм еров (более 2 см в ди ам етре) с р езк и м ум еньш ением объ ем а п о ­ раж ен н о й сердечн ой кам еры (эф ф ек т массы) [10, 14]. Также возм ож но п оявлени е о бстр у к ц и и к р о во то к а в п р и то ч н ы х и ли вы водны х о тделах ж елудочков п ри уязвим ой л о к ал и зац и и рабдом иом ы [10, 27], с о п р о в о ­ ж даю щ ееся х ар ак тер н о й аускультативной картин ой . Это п ри води т к м алом у сердечн ом у выбросу. В т а ­ к и х сл учаях н ередко наблю дается в н у тр и у тр о бн ая см ерть плода л и б о дети р о ж даю тся п р еж деврем ен н о с н и зк ой оц енкой п о ш кале Апгар, им ею т р а с п р о с т р а ­ н ен н ы е отеки и вы раж енн ы й циан оз. Рабдомиомы в ран н ем периоде ж и зн и могут такж е соп ровож дать­ ся си м п том ати ч н ы м и ар и тм и ям и , н аиб олее тяж ело Поражение сердца п р о текаю щ и м и в это м возр асте в си лу возрастн ой ф и зи о л о ги и сердца: ж елудочковой тахи кард ией , суп р авен тр и к у л яр н о й т ах и кар д и ей и си н д ром ом В оль­ ф а —П ар ки н со н а—Уайта [4, 14, 17, 19, 28-30]. С и м п то­ м ати чн ы е рабдом иом ы им ею т н еб л агоп ри ятн ы й п р огн оз, п риводя к см ер тн о сти н а первой неделе ж и з­ н и в 53 % случаев и в 78 % на первом году ж и зн и [31]. Следует учиты вать, ч то н а л и ч и е судорог у т ак и х детей зн ачи тел ьн о усугубляет со сто ян и е р еб ен к а и ухуд­ ш ает прогноз. Эти н еотло ж н ы е со сто ян и я требую т сер ьезн о й м ед и кам ен то зн о й коррекц и и. В лечен и и засто й н о й сердечн ой н ед о стато чн о сти п р и м ен я ю т н аряду с классич ески м п одходом (дигоксин, м очегон ­ ны е п репараты ) бета-адрен облокаторы , улучш аю щ ие р асслаблен ие м и окарда на ф о н е у реж ени я р и тм а и удл и н ен и я диастолы . Тяжелые ар и тм и и требую т н а­ зн ачен и я ан ти а р и тм и ч е с к и х п репаратов [14, 29]- Так как э т и сим п том ы о б ы чн о подвергаю тся обратн ом у р азви ти ю на ф о н е п р о гн ози руем ого р егресса о п у х о ­ ли, и н тер в е н ц и о н н о е л ечен и е о бы чн о отклады ваю т. Х ирургическое лечен и е детей в этом возрасте п р о в о ­ д и тся чр езвы ч ай н о редко — в случаях к р и ти ческ ой о б стр у к ц и и и ли п р и к л и н и ч еск и тяж елы х наруш е­ н и я х р и тм а сердца, не поддаю щ ихся м ед и к ам ен тоз­ ной к о р р екц и и [32]. Ч асто х и р у р ги ч еск и не удается удалить опухоль ц ели ком и з-за о тсутстви я капсулы и глубокого п р о н и к н о в е н и я рабдом иом ы в миокард, но даж е в та к и х сл у чаях дости гается х о рош и й к л и ­ н и ч еск и й результат в си лу р егр есси и оп ухоли [33]. С ообщ ается даж е о случае т р ан сп л а н т а ц и и сердца у м ладенц а с рабдом и ом ой и м ассивны м п ораж ен ием м и окарда [34]. Д оказано, что если опухоль не с о п р о ­ вож дается о бстр у к ц и ей и ли други м и к л и н и ч еск и м и п р о яв л ен и ям и в п ериоде н оворож ден ности , в д ал ь­ н ейш ем п оявление п ро бл ем со сто р о н ы сер д еч н о -со ­ судистой системы , св язан н ы х с это й рабдом иом ой, м ал о вер о ятн о [28]. В случае рож ден и я р еб ен к а с р а ­ нее д и агн о с т и р о в а н н о й рабдом иом ой с отсутстви ем си м п том ов сердечн ой н ед о стато чн о сти и ар и тм и и 151 152 Туберозный склероз п оказан о ди н ам и ческо е наблю дение с консультацией сп ец и ал и стов — кардиолога, невролога, уролога, н е­ ф ролога, дерм атолога. У детей старш его возр аста с тубер о зны м скле­ р о зо м рабдом иом ы сердц а о б ы ч н о бессим птом ны . Редко могут наблю даться п р еходящ ая блокада левой н ож ки пучка Гиса, п олн ая атр и о вен тр и к у л яр н ая б л о ­ када, си н д ром предвозбуж ден ия ж елудочков [14, 17], п редсердн ая и ж елудочковая экстр аси сто л и я и т а ­ хи кард и я [35, 36], псевдоиш ем ические и зм ен ен и я на электрокарди ограм м е (при и н тр ам у р ал ьн о м росте). О пи саны случаи п р о гр е с си р о ва н и я ари тм ии на ф о н е ум еньш ения и ли видим ого и счезн овени я рабдом и ­ омы [37]. П рич ин а ари тм и и — расп олож ен ие рабдом иом и н тр ам у р ал ьн о в зо н а х п роводящ ей систем ы сердца. Л окальное и зм ен ен и е п р о во д ящ и х свойств м иокарда п ри води т к эк то п и ческ о й активности и ли д оп ол н и тел ьн ой эл ектр и ческ о й ц иркуляц и и. П ри ту­ б ерозн ом скл ерозе отм еч ен а зн ачи тел ьн о больш ая часто та встречаем ости си н д р о м а п редвозбуж дения ж елудочков по ср ав н ен и ю с о сн о вн о й популяцией: 9 -0 ,6 5 % у больн ы х ту бер о зн ы м скл ер о зо м п р о ти в 0,15 % в общ ей п опуляци и [17, 38]. В силу п о т е н ц и а л ь ­ н о й регр есси и о п ухоли все п р о явл ен и я в это м возрас­ те о т н о си тел ьн о благоп риятны . Всем детям старш его возраста, о со б ен н о л и ц ам ж енского пола, н ео бходи м о п р овед ен и е д и н ам и ческ о го УЗИ сердц а и ЭКГ, н о и з-за вариабельн ой эволю ци и рабдом иом трудно о п р еде­ л и ть у н и версал ьн ы й вр ем ен н о й и нтервал это го н а­ блю дения. Поражение сердца 153 н ого склероза, и з н и х 56 % — м альчики и 44 % — де­ вочки. Д ли тельн ость катам н ести ч еско го наблю дения состави л а о т 6 мес. до 7 лет. Всем детям п роводилась ЭхоКГ и стан дар тн ая ЭКГ. Д о п олни тельно н екоторы м детям п ровод илось х о л тер о вско е 24-часовое ЭКГм о н и то р и р о в ан и е п ри вы явлен ии наруш ени й сердеч­ н ого р и тм а и л и п р о во д и м о сти п о дан н ы м стан д ар т­ ной ЭКГ. П ри ЭхоКГ рабдом иом ы бы ли обнаруж ены у 114 д е­ тей (68 %), п ри это м час то та и х вы явления у м альчиков бы ла выше, чем у девочек (56 и 4 4 % соответственно). У двух п ац и ен то в оп ухоль бы ла вы явлена ещ е вну­ т р и у тр о б н о при п лан овом ск р и н и н го во м УЗИ. П ри и х д и н ам и ческо м н аблю дении о тм ечено ум еньш ение оп ухолей в р азм ер ах п осле рож дения. У одн ой п ац и ­ ен тки с м н ож ествен ны м и рабдом иом ам и (в правом и левом ж елудочках, п равом предсердии) и м ела м е­ сто си м п то м н ая рабдом иом а, вызвавш ая о б струк ц и ю п равого п редсерди я и п о требовавш ая х и р у р ги ч еск о ­ го удаления опухоли. И сти н н ая вы являем ость всех рабдомиом, по наш ему м нению , зн ачи тел ьн о выше и оп редел яется п реж де всего тех н и ч еск и м и х ар ак те­ р и сти к ам и У З-сканеров, ч ас то тн ы м и возм ож ностям и УЗ-датчиков, а такж е к вал и ф и к ац и ей врача-исследователя (рис. 10.3, 10.4). Не всегда возм ож но вы явить м елкие оп ухолеви дн ы е образо ван и я, о со б ен н о в Ь | | б | Десятилетний опыт наблюдения и топической диагностики поражений сердца у детей с туберозны м склерозом (по данным Детского научно-практического центра диагностики и лечения нарушений ритма сердца) Рис. 10.3. ЭхоКГ в стандартной апикальной четырехкамер­ За период 1998-20 0 9 гг. под н аш им наблю дени ­ ем н аходи лось 167 детей и подростков в возр асте от 2 мес. до 18 л ет с подтверж ден н ы м ди агнозом ту б е р о з­ ной ПО ЗИ Ц И И : а — в обычном режиме (частота датчика 3,5 МГц); б — в гар­ моническом режиме (частота датчика 7 МГц). Множествен­ ные рабдомиомы в правом и левом желудочке Туберозный склероз 154 Поражение сердца Рис. 10.4. ЭхоКГ в стандартной апикальной пятикамерной позиции: а — в обычном режиме (частота датчика 3,5 МГц); б — в гар­ моническом режиме (частота датчика 7 МГц). Множествен­ ные рабдомиомы в правом и левом желудочке (указаны стрелками) у частках миокарда, трудн о д о сту п н ы х для визуали за­ ц и и п р и ЭхоКГ. П ри колич ествен но й х ар ак тер и сти к е зн ач и тел ь­ но п реобл адал и м н о ж ествен ны е рабдом иом ы (61 % случаев), в то врем я как о д и н о чн ы е опухоли д и а гн о ­ сти рован ы только у 39 % больны х. В группе детей с м н ож ествен ны м и рабдом и ом ам и п реобладали л и ц а м уж ского пола (59 %), а п р и ед и н и ч н ы х о п ухолях расп редел ен и е по полу бы ло одинаковы м (рис. 10.5). Рис. 10.5. Распределение детей с множественными и одиноч­ ными рабдомиомами по полу Рис. 10.6. ЭхоКГ диффузной рабдомиомы (указана стрелкой) в левом желудочке: а — в стандартной апикальной четырехкамерной позиции; б — в нестандартной апикальной двухкамерной позиции; б — в стандартной парастернальной позиции короткой оси левого желудочка на уровне папиллярных мышц с четкой демаркационной линией (указана стрелками) К оличество и разм еры рабдом иом зн ачи тел ьн о ва­ рьирую т: о п ределяю тся м ассивны е (более 10 мм) и м елкие о бразован ия, н ередко со ед и н ен н ы е меж ду собой, р азл и ч н о й ф орм ы , с четко очер ч ен н ы м и кон ­ турам и. П реим ущ ествен но им ею т экстр ам уральн ое и ли и н тр аэк стр ам у р ал ь н о е располож ение. В наш ем н аблю дении у одн ого п ац и ен та ди ф ф узная, об ъ ем ­ ная рабдом иом а им ела и н тр ам у р ал ьн ы й рост, п р и ­ водя к н аруш ению глобальной со к р ати тел ьн ой ф у н к ­ ц и и м иокарда, что п ервон ачальн о р асц ен и вал о сь как п р о явл ен и е ги п е р т р о ф и ч е с к о й к ар ди ом и опати и (рис. 10.6, 10.7). По дан н ы м ЭхоКГ, в том ч и сл е с п о м о ­ щью ЗО -рекоиструкции, вы явлена четкая д ем аркац и ­ о н н ая л и н и я, отделяю щ ая оп ухоль от здорового м и о ­ карда (рис. 10.8). Рабдомиомы могут р асп олагаться во всех отделах сердц а (рис. 10.9). П реим ущ ествен ная л о к али зац и я 155 Туберозный склероз 156 Поражение сердца 157 У* Рис. 10.7. ЭхоКГ отслеживания движения тканей в режиме тканевого допплера (Tissue tracking): а — нормальное движение тканей с распределением цвета от фиолетового в базальном отделе желудочков (соответ­ ствует максимальной амплитуде движения 10-12 мм) до белого цвета в области верхушки (соответствует минималь­ ной амплитуде движения); б — резкое нарушение движения тканей левого желудочка при диффузной рабдомиоме лево­ го желудочка (желто-оранжевая окраска) на фоне нормаль­ ного движения миокарда правого желудочка (фиолетовый цвет в базальных отделах) Рис. 10.8. ЭхоКГ в режиме ЗО-реконструкции в стан­ дартной апикальной двух­ камерной позиции. Четкая визуализация демаркацион­ ной линии (указана стрел­ ками), отделяющая рабдомиому от здорового миокарда , Ж Рис. 10.10. ЭхоКГ одиночной рабдомиомы округлой формы, с четкими контурами в левом желудочке в папиллярной мышце (указана стрелкой): а — в стандартной парастернальной позиции короткой оси левого желудочка на уровне митрального клапана; б — в стандартной апикальной четырехкамерной пози­ ции; в — в нестандартной апикальной четырехкамерной позиции, одиночная рабдомиома в задней стенке левого желудочка I Рис. 10.11. ЭхоКГ двух рабдомиом в полости левого желудоч­ ка (указаны стрелками), овоидной формы, с четкими конту­ рами: а — в стандартной апикальной двухкамерной позиции; б — в стандартной апикальной четырехкамерной позиции Рис. 10.9. Распределение рабдомиом по локализации в раз­ личных отделах сердца в группах детей с множественными и одиночными рабдомиомами как о д и н о ч н ы х (рис. 10.10), так и м н ож ествен ны х р а б ­ дом иом (рис. 10.11) — левы й желудочек: о бласть в е р ­ хуш ки, задней стен ки , п ап и л л яр н ы х мыш ц, в о бласти Туберозный склероз 158 Поражение сердца Рис. 10.1S. ЭхоКГ в стандарт­ Рис. 10.12. ЭхоКГ в нестан­ Рис. 10.13. ЭхоКГ в нестан­ дартной апикальной четы­ рехкамерной позиции. Две рабдомиомы в правом желу­ дочке (указаны стрелками), неправильной округлой ф ор­ мы, с четкими контурами дартной субкостальной п о­ зиции. Одиночная рабдомиома округлой формы, с чет­ кими контурами в правом желудочке (указана стрел­ кой) ной апикальной четырех­ камерной позиции. Рабдо­ миомы в левом и правом желудочках (указаны стрел­ ками), округлой формы, с четкими контурами 159 Рис. 10.16. ЭхоКГ в нестан­ дартной апикальной четы ­ рехкамерной позиции. Мно­ жественные рабдомиомы в правом и левом желудочках (указаны стрелками) Рис. 10.17. ЭхоКГ в пятика­ мерной позиции из субкостального доступа. Рабдоми­ омы (указаны стрелками) в левом и правом желудочках, неправильной формы, с чет­ кими контурами Рис. 10.14. ЭхоКГ массивной рабдомиомы (указана стрелкой) if в полости правого желудочка, приводящая к его обструк­ ции, овоидной формы, с четкими контурами: а — в стандартной парастернальной позиции по длинной оси приточного отдела правого желудочка; б — в нестан­ дартной парастернальной позиции по короткой оси на уровне папиллярны х мышц левого желудочка 4 & -« трабекул. В правом ж елудочке рабдом иом ы чащ е все­ го локали зую тся в области верхуш ки (рис. 10.12,10.13) и м огут зн ачи тел ьн о варьировать по количеству, ф о р ­ ме и разм ерам , приводя в р е д к и х случаях к о б стр у к ­ ц и и (рис. 10.14). М нож ественны е рабдом иом ы в б о л ь­ ш и н стве случаев расп олагаю тся в правом и левом ж елудочках (рис. 10.15-10.17). Р асполож ение опухоли в р азл и ч н ы х отделах м еж ж елудочковой п ер его р о д ­ ки такж е оп ределяется до стато ч н о часто (49 % — п ри Рис. 10.18. ЭхоКГ одиночной рабдомиомы в межпредсердной перегородке (указана стрелкой): а — в стандартной апикальной четы рехкамерной позиции; б — в режиме ЗО-реконструкции м н ож ествен н ы х и 30 % — п ри о д и н о ч н ы х рабдом и омах). Редкой л о к али зац и ей о п у х о ли служ ит м еж предсердн ая п ерегород ка (рис. 10.18): в н аш их наблю дени ­ ях 4 случая, 3 и з к о то р ы х у детей с м н ож ествен ны м и Туберозный склероз 160 Поражение сердца Рис. 10.23. ЭхоКГ в нестан­ дартной апикальной четы­ рехкам ерной позиции. Вы­ раж енная неоднородность эхоструктуры миокарда зад­ ней стенки левого желудоч­ ка (указана стрелкой) Рис. 10.19. ЭхоКГ в нестан­ дартной апикальной двух­ камерной позиции. Мно­ жественные рабдомиомы (указаны стрелками) в левом желудочке, неправильной формы, с четкими конту­ рами, неоднородность эхоструктуры миокарда Рис. 10.20. ЭхоКГ в нестан­ дартной апикальной двух­ камерной позиции. Мно­ ж ественные рабдомиомы (указаны стрелками) в левом желудочке, неправильной формы, с нечеткими конту­ рами, выраженная неодно­ родность эхоструктуры ми­ окарда и папиллярных мышц I Рис. 10.21. ЭхоКГ в нестан­ дартной апикальной че­ тырехкамерной позиции. М ножественные мелкие раб­ домиомы (указаны стрел­ ками) в левом желудочке, соединенны е хаотически расположенными хордами и трабекулами Рис. 10.22. ЭхоКГ в стандарт­ ной позиции, парастернальный доступ короткой оси левого желудочка на уровне папиллярных мышц. Мно­ жественные рабдомиомы неправильной формы с чет­ кими контурами в левом же­ лудочке (указаны стрелками), массивная опухоль в правом желудочке, выраженная не­ однородность эхоструктуры папиллярны х мышц рабдом иом ам и. Для детей, страдаю щ и х тубер о зны м склерозом , х арак терн а вы раж енн ая неодн ородн ость, иногда «зернистость» эхоструктуры м иокарда, п о ­ вы ш енная тр абек ул яр н о сть желудочков и, в н екото- ры х случаях, х ао ти ч еск о е расп олож ен ие трабекул (рис. 10.19-10.23). Н аруш ения сердечного ритм а и п роводим ости по дан н ы м стан дартн ой ЭКГ выявлены у 31 (18 %) р ебен ка из 167 детей с туберозны м склерозом (табл. 10.1). О бра­ щ ает на себя вни м ан ие отсутствие сердечны х ари тм ий у детей без рабдомиом. Среди детей с рабдом иом ам и наруш ения ритм а сердца выявлены у 27 % (31 ребен ок из 114 детей с рабдомиомами). Следует отм етить, что частота встречаем ости ф еном ена предвозбуж дения желудочков (ЭКГ-феномен В ольфа—П аркинсона—Уйата) составила 5,4 % среди всех детей с туберозны м склерозом, дости гая 8 % у детей с рабдомиомами, что значи тельно выше, чем в общ ей популяции (0,15 %), и согласуется с дан н ы м и други х исследователей. Только 1 ребен о к имел к л и н и ч еск и е п роявлени я в виде п р и ­ ступов пароксизм альной тах и кар д и и на первом году ж изни, потребовавш и х н азнач ен ия антиари тм и ческой терапии. П оказания к и нтервен ц и о н н о м у лечению ан алоги чн ы таковы м у здоровы х детей: кл и н и ч ески и гем одинам ически значим ы е приступы парокси зм аль­ ной тахикардии; н али ч ие си нкоп альн ы х со стоян и й во время приступа тахикардии; н еэф ф екти в н ость ан ти ­ аритм ической терапии. Н еспец иф и чески е н аруш ени я процесса р еп о л я р и ­ за ц и и отм ечены у 5 % детей с рабдом иом ам и. У одной п аци ен тки , имевш ей наруш ени е сердечн ого ри тм а в виде ж елудочковой экстр аси сто л и и , выявлена х а­ р ак тер н ая о со б ен н о сть по дан н ы м п о вер хн остн ого Э К Г-картирования (рис. 10.24) в виде вы раж енн ого н аруш ени я п р о ц есса р е п о л я р и зац и и в зо н е локали - 161 Туберозный склероз 162 Поражение сердца 163 Таблица 10.1 Наруш ения сердечного ритма и проводимости у детей с ту­ берозным склерозом (И = 31) [2] Н о зо л о ги ч ес к ая ф орма К о л и ч ес тв о д е те й ЭКГ-феномен Вольфа—Паркинсона—Уайта Синдром слабости (дисфункция) синусового узла Блокада передней/задней ветви левой ножки пучка Гиса Желудочковая экстрасистолия/тахикардия Суправентрикулярная экстрасистолия Атриовентрикулярная блокада I степени 9 10 2 DIPM 1 02 4 msec t 03 04 05 11. * Of, 07 -1 1 <uU> OR 04 lO 11 12 13 14 IK If. Я1 3 3 4 зац и и опухоли (с ан ом альны м р а с п р о стр ан ен и ем возбуж дения миокарда); п ри ан ал и зе п р о ц есса де­ п о л я р и зац и и (на экстраси столе) и м ен н о в это й зон е оп ределялась сам ая р ан н я я то чка ан ом альной ак т и ­ вац и и миокарда. Д ан н о е исследование подтверди ло прям ую связь меж ду р абдом и ом ой и н али ч и ем ж елу­ дочковой экстраси столии . Высокая п редставлен н о сть ж елудочковой экстр аси сто л и и в со ч е тан и и с аритм оген ной д и сф ун к ц и ей м иокарда в виде ди л атац и и п олостей сердца и сн и ж ен и я со к р ати тел ьн о й ф у н к ­ ц и и м иокарда служ и т п о казан и ем для консультации карди охирурга и реш ен и я в о п р о са о н еобх о ди м о сти п ровед ени я рад и о ч асто тн о й катетер н о й абляци и ари тм оген н ого очага. С реди сопутствую щ их ан о м ал и й р азв и ти я серд­ ца и сосудов, вы явлен ны х у 13 (7,8 %) п ац и ен то в с туберозн ы м склерозом , следует о тм ети ть н ал и ч и е отк р ы то го ар тери альн о го п р о то ка (2 пациента), н е ­ достаточ н ость аортал ьн о го клапан а 1-11 степ ени (6 пациентов), н ед остато чн о сть м и тр ал ьн о го к л апан а (2 пациента), корон ар о -л его ч н у ю и ли коро нар о -л ево желудочковую ф истулы (3 пациента). В ы явленны е п о ­ ро к и р азви ти я не им ели кл и н и ч еск о й си м п то м ати к и и н е треб о в ал и активной м ед икам ен тозн ой и ли х и ­ рурги ч еской к оррекц и и. Рис. 10.24. П оверхностное ЭКГ-картирование, изопотенци- альные карты: а — нормальная изопотенциальная карта процесса реполя­ ризации миокарда желудочков; б — патологическая и зопо­ тенциальная карта процесса реполяризации в области раб­ домиомы (увеличенная зона отрицательны х потенциалов в проекции передней стенки правого желудочка и межжелудочковой перегородки — синий цвет); в — последователь­ ность изопотенциальны х карт на 4, 8, 14, 20-й мс процесса деполяризации на желудочковой экстрасистоле с началом аномального возбуждения миокарда из правого желудочка (совпадает с аналогичной зоной нарушенного процесса р е ­ поляризации в области рабдомиомы) 164 Туберозный склероз У 69,3 % всех наблю даем ы х н ам и детей р абд о м и о ­ мы бы ли бесси м п том н ы м и. В п р о ц ессе наблю дения до сто в ер н о оп редел яли ум ен ьш ен ие количества и разм ер ов опухолевы х узлов, н о п о лн о го и х и счезн о ве­ н и я мы н е отм ети л и н и у о дн о го п ациента. Возможно, это п р ои сход и т в более п озднем возрасте, к оторы й н ахо ди тся за п ределам и к о м п етен ц и и педиатров. У 31 (27,2 %) ребен ка с туберозны м склерозом имели место наруш ения сердечного ри тм а и проводим ости, но лиш ь двум из н и х потребовалось медикам ентозное и и н терв ен ц и он н о е лечение наруш ения ритма. У остал ьн ы х 4 (3,5 %) детей ведущ им си м п том ом бы ла о б струк ц и я кам ер сердц а м ассивной рабдом иом ой и л и сердечная н едостаточн ость. В одном слу­ чае п отребовалась хи р у р ги ч еск ая р езе к ц и я одн ой из оп ухолей (в правом предсердии). У двух д р у ги х п ац и ­ ен тов (в возрасте 2 и 5 мес.) с рабдом и ом ой в правом ж елудочке и его ум ер ен н о й о б стр у к ц и ей в п р о ц ес­ се р о ст а детей отм еч ал о сь д о сто вер н о е ум еньш ение разм еров опухоли и и счезн о вен и е обстр у кц и и . О дин р еб ен о к с ди ф ф у зн о й оп ухолью левого ж елудочка п о ­ л учает си м п том ати ч еско е лечен и е сердечн ой н едо ­ статочн ости . Т аким образом , на о сн о ван и и ком плексного ан а­ л и за о со б ен н о стей ф о р м и р о ва н и я , ди агн о сти к и , те- Рис. 10.25. Алгоритм наблюдения детей с подозрением или подтвержденным туберозны м склерозом Поражение сердца 165 ч ен и я и п р о гн о за рабдом иом у детей с туберозн ы м скл ер о зо м н ам и п редлож ен алго р и тм наблю дения за дан н о й групп ой п ац и ен то в (рис. 10.25). Литература 1. Jozwiak S., Schwartz RA., Krysicka Janniger C., Bielicka-Cymerman J. Usefulness of diagnostic criteria of tuberous sclerosis complex in pediatric patients. J. Child Neurol. 2000;15:652-659. 2. Jozwiak S., Domanka-Pakiela D., Kwiatkowski D., Kotulska K. Multiple cardiac rhabdomyomas as a sole symptom of tuberous sclerosis complex: a case report with molecular confirmation. J. Child Neurol. 2005;20:988-989. 3. Chao A.S., Chao A., Wang ТЛ. et al. Outcome of antenatally diagnosed cardiac rhabdomyoma: case series and a meta-analysis. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2008;31(3>289-295. 4. Pipitone S., Mongiovi М., Grillo R. et al. Cardiac rhabdomyoma in intrauterine life: clinical features and natural history. A case series and review of published reports. Ital. Heart. J 2002;3:48-52. 5. Nadas AS, Ellison R.C. Cardiac tumors in infancy. Am. J. Cardiol. 1968;21:363-366. 6. Becker AE. Primary heart tumors in the pediatric age group: a review of salient pathologic features relevant for clinicians. Pediatr Cardiol. 2000;21:317-323. 7. ButanyJ., Nair V, Naseemuddin A. et al. Cardiac tumors: diagnosis and management. Lancet Oncol. 2005;6:219-228. 8. FreedomRM, LeeKJ.,MacDonaldC.,TaylorG.Se\ectcdaspectsofcardiac tumors in infancy and childhood. Pediatr. Cardiol. 2000;21:299-316. 9- Marx G.R. Cardiac tumors. In: Emmanouilides GC, Riemenschneider ТА, Allen HD, Gutgesell HP, eds. Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents. 5th ed. Baltimore, Md: Williams & Wilkins. 1995:1773— 1785. 10. Webb D.W., Thomas R.D., OsborneJ.P. Cardiac rhabdomyoma and their association with tuberous sclerosis. Arch. Dis. Child. 1993;68:367-370. 11. Harding C.O., Pagon RA. Incidence of tuberous sclerosis in patients with cardiac rhabdomyoma. Am. J. Med. Genet. 1990;37(4):443-446. 12. Bosi G., Lintermans J.P., Pellegrino PA. et al. The natural history of cardiac rhabdomyoma with and without tuberous sclerosis. Acta Paediatr. 1996;85:928-93113. Bader R.S., Chitayat D., Kelly E. et al. Fetal rhabdomyoma: prenatal diagnosis, clinical outcome, and incidence of associated tuberous sclerosis complex. J. Pediatr. 2003;143(5):620-624. 14. Jozwiak S., Kotulska K, Kasprzyk-ObaraJ. et al. Clinical and genotype studies of cardiac tumors in 154 patients with tuberous sclerosis complex. Pediatrics. 2006;! 18(4):el 146-1151. Туберозный склероз 15. Northrup Я, Sing Аи К. Tuberous Sclerosis Complex In: Gene Reviews site. 2009. 16. Beghetti М., Gow RM, Haney I. et al. Pediatric primary benign cardiac tumors: A 15-year review. Am. Heart. J. 1997;134:1107-1114. 17. Nir A., Tajik A.]., Freeman W.K. et al. Tuberous sclerosis and cardiac rhabdomyoma. Am. J. Cardiol. 1995;76:419-421. 18. Jozwiak S., Kawalec W., Dluzewska J. et al. Cardiac tumors in tuberous sclerosis: their incidence and course. Eur. J. Pediatr. 1994;153:155-157. 19- Bosi G., Lintermans J.P., Pellegrino PA. et al. The natural history of cardiac rhabdomyoma with and without tuberous sclerosis. Acta Paediatr. 1996;85(8):928-931. 20. Flood ТА., Veinot ].P. Cardiac Rhabdomyoma. http://emedicine. medscape.com/article/ 1612571-overview. 21. Sugiyama H., Naito H., Tsukano Sh. et al. Evaluation of cardiac tumors in children by electron-beam computed tomography. Rhabdomyoma and Fibroma. Circ. J. 2005;69:1352-1356. 22. Dimario F.J., Diana D., Leopold H., Chameides L. Evolution of Cardiac Rhabdomyoma in Tuberous Sclerosis Complex. Clin. Pediatr. 1996;35:615-619. 23. Kivelitz D.E., MuehlerM., Rake A. et al. MR1 of cardiac rhabdomyoma in the fetus. Eur. Radiol. 2004;14:1513-1516. 24. Kellenberger Cl., Zoo Shi-Foon, Valsangiocomo Bucbel ЕЯ. Cardiovascular MR imaging in neonates and infants with congenital heart disease. RadioGraphics. 2007;27:5-18. 25. Grebenc M.L., Rosado de Christenson ML, Burke A.P. et al. Primary cardiac and pericardial neoplasms: radiologic-pathologic correlation. RadioGraphics. 2000;20:1073-1103. 26. King JA., Stamilio D.M. Maternal and fetal tuberous sclerosis complicating pregnancy: a case report and overview of the literature. Am. J. Perinatol. 2005;22(2):103-108. 27. Ibrahim C.P.H., Thakker P., Miller PA., Barron D. Cardiac rhabdomyoma presenting as left ventricular outflow tract obstruction in a neonate. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 2003;2:572-574. 28. Jayakar P.B., Stanwick R.S., Seshia S.S. Tuberous sclerosis and WolfParkinson-White syndrome. J. Pediatr. 1986;108:259-260. 29- MuhlerE.G., Kienast W., Turniski-Harder V, von Bernuth G. Arrhythmias in infants and children with primary cardiac tumours. Eur. Heart J. 1994;15(7):915-921. 30. Var-Coben Y., Silka M.J., Sklansky M.S. Neonatal tuberous sclerosis and multiple cardiac arrhythmias. Circulation. 2007;115: e395-e397. 31. Fenoglio ].]. Jr, McAllister HA.Jr, Ferrans V. Cardiac rhabdomyoma: a clinico-pathologic and electron microscopic study. Am. J. Cardiol. 1976;38:241-251. 32. Stiller B., Hetzer R., Meyer R. et al. Primary cardiac tumours: when is surgery necessary? Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2001;20:1002-1006. Поражение сердца 33- Di Liang С., Ко Sf., Huang S.C. Echocardiographic evaluation of cardiac rhabdomyoma in infants and children. J. Clin. Ultrasound. 2000;28:381-386. 34. Demkow М., Sorensen K, Whitehead B.F. et al. Heart transplantation in an infant with rhabdomyoma. Pediatr. Cardiol. 1995;16:204-206. 35. Bittner H.B., Sharma AD., Landolfo KP. Surgical resection of an intracardiac rhabdomyoma. Case report. Ann. Thorac. Surg. 2000;70:2156-2158. 36. Шарыкин A.C., Шилыковская E.B., Навроцкая TK, Климанова ЕВ. Нарушения сердечного ритма при рабдомиоме сердца у детей с туберозным склерозом. Российский вестник перинатологии и педиатрии.2007;3:48. 37. De Wilde Н., Benatar A. Cardiac rhabdomyoma with long-term conduction abnormality: Progression from pre-excitation to bundle branch block and finally complete heart block. Transplant Proc. 2007;38(9):2823-2824. 38. О Callaghan F.J.K., Clarke A.C.,Joffe H. et al. Tuberous sclerosis complex and Wolff-Parkinson-White syndrome. Arch. Dis. Child. 1998;78:159162. 167 Г Шжж ■ 1 г1л а1в а Офтальмологические проявления ИМ. М осин, в И.Г. Балаян О ф тал ьм ол оги ч еск и е н аруш ени я вы являю т п р и б л и ­ зи тел ьн о у 70 % больн ы х ту бер о зн ы м склерозом . О ни вклю чаю т гам артом ы сетчатки , атр о ф и ю зр и т е л ь н о ­ го нерва, колобом ы ди ска зр и тел ьн о го нерва, х о р и о идеи и радуж ки (рис. 11.1), н аруш ени я п и гм ен тац и и радуж ки и глазного дна, и зм ен ен и я сосудов сетчатки, катаракту, субкон ъю н кти вальн ы е узелки и а н ги о ф и ­ бром ы век [1-9]. В связи с эти м о ф тальм о л о ги ческо е обследован и е и грает важ ную р о л ь п р и в ер и ф и к ац и и ту б ерозн ого склероза. « Ш а гр ен евы е» б л я ш к и о п ределяю тся п р и б л и ­ зи тел ьн о у 20 % больн ы х и о б ы ч н о располагаю тся на коже век и п оясн и ч н о -к р естц о в о й области. «Ш агре­ невые» бляш ки вы глядят как слегка возвы ш аю щ иеся над окруж аю щ ей п овер х н о стью участки у толщ ен ия кож и светло-кори чн евого и ли сер о вато -зел ен о го ц в е ­ та (ги стологи чески п редставляю т собой у частки ф и бром атозн ой и н ф и л ь т р ац и и кожи). Как правило, о н и встречаю тся у больн ы х старш е 10 лет, хотя могут вы­ являться и п ри рож дении. Г а м а р т о м ы с е т ч а т к и п р и т у б е р о зн о м с к л е ­ р о з е о п р ед ел я ю тся б о л ее чем у 50 % бол ьн ы х . В с т р е ­ ч аю тся к ак одн о-, т а к и д в у с т о р о н н и е гам ар то м ы . Б и л атер ал ьн ы е п о р а ж е н и я о тм еч аю тся п р и м е р н о у п о л о в и н ы п а ц и е н то в [2, 10]. У н е к о т о р ы х б о л ь н ы х гам ар то м ы с е тч а т к и м о гу т бы ть первы м и е д и н ­ ств е н н ы м к л и н и ч е с к и м п р о я в л е н и е м т у б е р о з н о ­ го ск л ер о за [11, 12]. О б н ар у ж и ть гам ар то м ы у д етей с т у б ер о зн ы м с к л е р о зо м м о ж н о уже в п ервы е д н и ж и зн и . М. Sham i и соавт. [12] о п и са л и гам ар то м у с е т ­ ч атк и у 7-дневн ого м л а д е н ц а с т у б е р о зн ы м с к л е р о ­ зом. 168 169 ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ <g> V * Рис. 11.1. Колобома радужки (а, б) и хориоидеи (в) С ущ ествую т тр и т и п а р е т и н а л ь н ы х гам артом . Гамартомы п ервого т и п а — п о л у п р о зр ач н ы е п л о ­ ск и е округлы е о б р а зо в а н и я с гладкой п о вер х н о стью (рис. 11.2-11.3). Э ти о б р а зо в а н и я — н аи б о л ее р а с п р о ­ с т р а н е н н ы й вид о ф т а л ь м о л о ги ч е с к и х наруш ений: и х об н ар у ж и в аю т у 5 5 -7 0 % б о л ьн ы х т у б ер о зн ы м с к л ер о зо м с в овлечен и ем в п ато л о ги ч еск и й п р о ц есс глаз [2,9]. Гам артом ы в то р о го т и п а — более круп н ы е п р о ­ м и н и р у ю щ и е бл естящ и е м н о го у зел ко вы е о б р а з о в а ­ ния, час то со дер ж ащ и е к ал ьц и й , и х д и а гн о с т и р у ю т у 4 6 -5 5 % п ац и е н то в с и зм ен ен и я м и глаз на ф о н е ту б е р о зн о го с к л е р о за (ри с. 11.3-11.9). О н и и м ею т н еско л ьк о асс о ц и ат и в н ы х н азван и й : «волчья ягода», «кетовая икра» и др. [9]. Д и ам етр гам ар то м в то р о го т и п а вар ьи р у ет о т 0,5 до 4 РД, вы сота м ож ет д о с т и ­ гать 2,2 мм. Г ам артом ы в то р о го т и п а в 80 % с л у ч а­ ев р асп о л агаю тся о к о л о д и ск а зр и т е л ь н о го н ерва (на р а с с т о я н и и м ен ее 2 РД) и л и вдоль его к р ая (см. рис. 11.5, 11.6) [9]. В т а к и х с л у ч а я х гам артом ы н ап о - 170 Туберозный склероз Офтальмологические проявления Рис. 11.2. Глазное дно (а) и результаты оптической когерент­ ной томографии (б) ребенка с туберозным склерозом и юкстапапиллярной гамартомой 1-го типа: а — прозрачное, почти плоское образование, примыкающее к краю диска зрительного нерва в секторах 3-5 часов (зеле­ ная стрелка указывает расположение скана при оптической когерентной томографии); б — незначительно проминиру­ ющее образование, состоящее из зон умеренной и высокой рефлективности в нижненосовом сегменте диска. Образо­ вание расположено в проекции слоя нервных волокон. Мож­ но видеть постепенный тангенциальный переход от гамартомы к интактной перипапиллярной сетчатке м и н аю т ги ган тск и е друзы . Как п рави ло, гам ар то м ы в то р о го ти п а п ер екр ы ваю т л еж ащ и е под н и м и со су ­ ды сетч атк и (см. рис. 11.4,11.6). Гамартомы тр етьего т и п а о б ъ ед и н яю т п р и зн ак и гам артом п ервого и в то р о го типов. Такие гам артом ы наблю даю тся п ри м ер н о в 14 % случаев. У 3 0 -3 5 % па­ ц и ен тов на одном глазу м огут развиться н есколько га­ м артом р азл и ч н о го т и п а (рис. 11.7,11.10) [2,13]. Рис. 11.3. Глазное дно (а) и результаты оптической когерент­ ной томографии (б) ребенка 8 лет с туберозным склерозом и множественными гамартомами сетчатки: а — прозрачная гамартома 1-го типа, расположенная на средней периферии (над ней проходит зеленая стрелка); гамартома 2-го типа (указана голубой стрелкой); очажок депигментации, «пробитый компостером» (белая стрелка); б —срез через гамартому 1-го типа (ход среза указан зеленой стрелкой): незначительно проминирующее образование в проекции слоя нервных волокон сетчатки (определяется плавный тангенциальный переход от гамартомы к интакт­ ной сетчатке) Гамартомы всех типов характеризую тся эн д оф и т­ ным ростом. В ходе гистологических исследований установлено, что гамартомы сетчатки представляю т собой сеть вытянуты х глиальны х астроцитов и крове­ н осны х сосудов, локализую щ ихся преим ущ ественно во внутрен ни х слоях сетчатки. Сосудистая сеть в гамартомах хорош о видна при ф лю оресцентной ангиографии. 171 Туберозный склероз 172 1 [ I ■ 1 :-,1 Ш Офтальмологические проявления 11.4. П ол у п р о зр ач н ая гам артом а 2-го ти п а, п ри м ы М каю щ ая к диску зр и те л ь н о го нерва в секторах 11-1 час. О б р азо ван и е содерж и т гиал и н о вы е вкл ю чен и я и Ри с. в перипапиллярной области Рис. 11.5. Глазное дно 7-летнего мальчика с туберозным скле­ розом. Полупрозрачная гамартома 1-го типа, расположенная на расстоянии 4 РД от диска зрительного нерва (указана зе­ леной стрелкой), и гамартома 2-го типа (тип «кетовой икры», указана голубой стрелкой) в парамакулярной области В некоторы х случаях с течением времени гамартомы подвергаю тся кистозной дегенерации, в н и х ф орм и ру­ ю тся гиалиновые и кальциевые вклю чения [2,3,14]. У больш инства бо л ьн ы х гам артом ы сущ ествую т бесси м п том н о и не п р етер п ев аю т и зм ен ен и й в т е ­ ч ен и е ж и зн и и ли п о степ ен н о регрессирую т. У п а ц и ­ ен тов с крупн ы м и гам ар то м ам и могут оп р едел яться деф екты в поле зр ен и я (см. рис. 11.7, г). В н еско л ьки х п убли кац и ях, ан ал и зи р у ю щ и х результаты д л и тел ь ­ н ого (от 19 до 34 лет) н аблю дения 93 бо л ьн ы х ту б е­ р о зн ы м склерозом с гам ар то м ам и сетчатки, устан ов­ лено, что п р и б л и зи тел ьн о у 10 % и з н и х п р о и сх о д и т б есси м п том н ое п р о гр е с си р о в ан и е р ет и н ал ь н ы х из- Рис. 11.6. Глазное дно (а) и результаты оптической когерент­ ной томографии (б) 4-летнего мальчика с туберозным скле­ розом: а — гамартома 2-го типа, примыкающая к диску зрительно­ го нерва и частично перекрывающая сосуды в перипапил­ лярной области. Вертикальная стрелка указывает распо­ ложение среза при оптической когерентной томографии; б — проминирующее образование неравномерной рефлек­ тивности, расположенное в слое нервных волокон сетчатки. Имеются признаки витреоретинальной адгезии м енений: п ло ски е гам артом ы сетчатк и с течен и ем врем ени у вели чиваю тся по высоте, в н екоторы х гам ар то м ах п оявляю тся р ан ее отсутствовавш ие и ли д о ­ п о лн и тел ьн ы е к ал ьц и ф и к аты [2,15,16]. И зредка у бо л ьн ы х с гам артом ам и сетчатк и р а з ­ виваю тся о слож н ен ия, соп ровож даю щ и еся сн и ж ен и ­ ем зрения: суб р ети н альн ая экссудация, м акулярн ы й отек, к р о во и зл и ян и я в стекл о ви дн о е тело, неоваску- 173 174 Туберозный склероз Рис. 11.7. Глазное дно правого (я) и левого (б, в) глаз, резуль­ таты периметрии (г) и оптической когерентной томографии (д, е, ж) мальчика 11 лет с туберозным склерозом. Острота зрения правого глаза — 1,0, левого — 0,3: а — гамартома 1-го типа (указана стрелкой); б — сочетание гамартом 1-го (указана зеленой стрелкой), 2-го (голубая стрелка), 3-го типа (указана звездочкой) и участка депиг­ ментации, «пробитого компостером», в фовеа (белая стрел­ ка); в —увеличенный фрагмент глазного дна левого глаза, на котором можно видеть гамартомы 2-го и 3-го типа и «проби­ тый компостером» очаг в фовеа. Стрелками указаны распо­ ложения срезов при оптической когерентной томографии; г — дефект в поле зрения левого глаза, соответствующий проекции крупной гамартомы 3-го типа; д — горизонталь­ ный срез через гамартому 2-го типа: проминирующее обра- Офтальмологические проявления зование, неоднородное по структуре (определяются участ­ ки высокой, умеренной и низкой рефлективности), в слое нервных волокон. Витреоретинальная адгезия; е — срез через гамартому 3-го типа: проминирующее образование, в котором определяются участки высокой и умеренной рефлективности, расположенное в слое нервных волокон. Кальцинат имеет вид включения высокой рефлективности, образующего вертикальную тень. На поверхности гамар­ томы эпиретинальная мембрана; ж — срез через участок депигментации в фовеа (очаг, «пробитый компостером»): локусы снижения рефлективности и истончения в проекции комплекса «пигментный эпителий сетчатки-мембрана Бруха-хориокапилляры», отсутствие третьей высокорефлек­ тивной полосы, соответствующей сочленению внутренних и наружных сегментов фоторецепторов, в фовеа 175 176 Туберозный склероз л яр н ая глаукома [17-19]. Чащ е та к и е о сл о ж н ен и я о т ­ мечены у больн ы х с гам ар то м ам и 1-го типа. В н екоторы х сл учаях астр о ц и тар н ы е гам артом ы сетчатк и могут и м и ти р о в ать х о р и о р е т и н и т [20]. Под н аш им наблю дением н ахо ди л ась 4 -летн яя девочка с туберозн ы м склерозом , в е р и ф и ц и р о ван н ы м при м о ­ л екулярн ы х ген ети ч еск и х исследован и ях, у к о то р о й бы ли обнаруж ены н ео бы чн ы е в и т р ео р ети н ал ь н ы е и зм ен ен и я (рис. 11.8): астр о ц и та р н ая гам артом а д и с­ ка зр и тел ьн ого нерва, п о м у тн ен и я в стеклови дн ом теле, «пробиты е ком постером » х о р и о р ети н ал ь н ы е очаги деп и гм ентац ии , участки г и п е р т р о ф и и п и г­ м ен тн ого эп и тел и я сетчатк и и п р о м и н и р у ю щ ая тем ­ ная гам артом а на п ер и ф е р и и сетчатки , н ап о м и н аю ­ щ ая зо н у и н тра- и э к стр ар ети н ал ь н о й п р о л и ф е р а ц и и с п игм ентацией. П ри КТ у р еб ен к а бы ли обнаруж ены м н ож ествен ны е и н тр а к р а н и а л ь н ы е кальци ф и каты , н езн ач и тельн ое расш и р ен и е боковы х ж елудочков на уровне тел, удл и н ени е заты ло ч н ы х рогов боковы х ж е­ лудочков (см. рис. 11.8, г). С ледую щее п о ч ас то те вы явления п осле гам артом сетчатк и п о раж ен и е глаз у больн ы х тубер о зны м склерозом — о к р у г л ы е о ч а ж к и д е п и г м е н т а ц и и н а г л а з н о м д н е (см. рис. 11.10; 11.7, в, ж\ 11.8, в). О ча­ ги х о р и о р ети н ал ьн о й деп и гм ен тац и и и м ею т четко очерч ен н ы е границы . И х д и ам етр варьирует о т 0,1 до 1,5 РД. В л и тер ату р е эти округлы е х о р и о р ети н ал ь н ы е очаги деп и гм ентац ии , благодаря и х ассоц иати вн ом у сходству, назы ваю т очагам и деп и гм ентац ии , «про­ би ты м и компостером» [9]. О чаги х о р и о р ети н а л ь н о й д еп и гм ен тац и и оп ределяю тся у 3 7 -3 9 % бо л ьн ы х ту­ берозн ы м склерозом , тогда как у здоровы х л и ц ан а­ л о ги ч н ы е очаги встречаю тся л иш ь в 6 % сл у чаях [1, 9, 21]. О бы чно зон ы х о р и о р е т и н а л ь н о й деп и гм ен тац и и расп олагаю тся на сред н ей п е р и ф ер и и (см. рис. 11.10), реж е — в макуле (см. рис. 11.7) и заднем полю се (см. рис. 11.8). Таким образом , в с п о р н ы х случаях о бн ару­ ж ени е «пробиты х ком постером » х о р и о р е ти н ал ь н ы х очагов д еп и гм ен тац и и м ож но тр актовать как ди агн о - Офтальмологические проявления Рис. 11.8. Глазное дно правого (а, б) и левого (в) глаз, оптиче­ ская когерентная томография (г) девочки 4 лет с туберозным склерозом. Острота зрения правого глаза — 0,8 (рефракци­ онная амблиопия), левого — 1,0: а — гамартома сетчатки, напоминающая зону экстрарети­ нальной пролиферации после перенесенного хориоретинита; б —глазное дно определяется за флером, обусловлен­ ным помутнениями в стекловидном теле. Гамартомы 1-го (зеленая стрелка) и 2-го типа (голубая стрелка), участки гипертрофии пигментного эпителия сетчатки (звездоч­ ки); в — «пробитый компостером» очаг депигментации в фовеа. Стрелкой указано расположение среза при оптиче­ ской когерентной томографии; г — горизонтальный срез через участок депигментации в фовеа (очаг, «пробитый компостером»): локусы снижения рефлективности и ис­ тончения в проекции комплекса «пигментный эпителий сетчатки-мембрана Бруха-хориокапилляры», в проекции хориоидеи определяются два высокорефлективных очага, вероятно, представляющих собой фоновую гиперрефлек­ тивность хориоидеи ниже дефектов пигментного эпите­ лия сетчатки 177 Туберозный склероз Офтальмологические проявления Рис. 11.10. Гамартомы сетчатки 1-го и 2-го типа и очаг депиг­ ментации на периферии глазного дна Рис. 11.9. Глазное дно правого (а) и левого (б) глаз, данные оптической когерентной томографии (в) девочки 6 лет с ту­ берозным склерозом: а — мультифокальная гипертрофия пигментного эпителия на периферии сетчатки; б — гамартома сетчатки 2-го типа; в — проминирующее неоднородное образование высокой рефлективности с кистообразными низкорефлективными включениями, витреоретинальная адгезия сти ч еск и й кр и тер и й в пользу ту б ер о зн о го скл ер о за [21]. Д ругой ти п н аруш ен и й п и гм ен т а ц и и сетч атк и п р и ту б ер о зн о м ск л ер о зе — с о л и тар н ая и ли м ульти­ ф о к ал ь н ая ф о р м ы г и п е р т р о ф и и п и гм ен тн о го э п и ­ тел и я сетч атк и (рис. 11.9, й), н аблю даем ы е у 9% б о л ь ­ н ы х [21]. К райн е редко у больн ы х тубер о зны м скл ер о зо м вы являю т ги ган ток л ето чн ы е астр о ц и то м ы (гам ар то ­ мы) сетчатк и (рис. 11.11,11.12), со сто ящ и е и з кру п н ы х кл еток с и зоби л ьн ой ц и то п л азм о й и п лео м о р ф н ы м и ядрам и , н апом ин аю щ ие по м о р ф о л о ги ческо м у с т р о ­ ен ию субэп ендим альн ы е о бразован ия. Г игантокле­ точн ы е астроц и том ы о б ы чн о локали зую тся в перип ап и л л яр н о й области, и х ди ам етр мож ет дости гать 5 - 6 РД, а высота — 4 мм [11, 22]. Рис. 11.11. Глазное дно (я), результаты оптической когерент­ ной томографии (б) и В-эхографии (в) глазного яблока ре­ бенка с туберозным склерозом и гигантоклеточной астроцитомой сетчатки: а — перипапиллярная астроцитома сетчатки; б — высоко­ рефлективное образование, примыкающее к диску зритель­ ного нерва; в —гиперэхогенное образование в заднем полю­ се глазного яблока 179 Туберозный склероз 180 11.12. Гигантоклеточ­ ная астроцитома сетчатки у 4-летнего мальчика с тубе­ розным склерозом Рис. ■ Диагностика Д и агн оз устан авли ваю т на о сн о ван и и х а р а к т е р ­ н ы х экстраокул ярн ы х п р и зн ако в заболеван ия и и з ­ м ен ен и й на глазном дне. В ряде случаев п р о зр ач н ы е м елкие гам артом ы п ервого ти п а могут не о п р ед ел я ть­ ся п р и п рям ой и ли о б р атн о й о ф тальм оскоп и и. Более то ч н о локали зовать су б к л и н и ческ и е п р о зр ач н ы е га­ м артом ы сетчатки, оп р ед ел и ть и х г р ан и ц ы и у ровень п р о м и н ен ц и и м ож но п р и пом ощ и оп ти ч еско й коге­ р ен т н о й том ограф и и , п озволяю щ ей п олучи ть и зо ­ браж ен и е сетчатки и ди ска зр и тел ьн о го нерва in vivo с р асш и рен и ем 3 -1 0 мкм [23-25]. В настоящ ее врем я о п ти ч еская к огерен тн ая то м о гр аф и я — н аиб олее чув­ стви тел ьн ы й и и н ф о р м ати вн ы й метод, п рим еняем ы й для м о н и то р и н га и зм ен ен и й сетчатк и и ди ска зр и ­ тел ьн ого нерва у больн ы х ту бер о зн ы м склерозом . П розрачн ы е гам артом ы п ервого ти п а р асп о л ага­ ю тся в слое н ервн ы х волокон сетчатки (см. рис. 11.2, 11.3), и м еется п остеп ен н ы й тан ген ц и ал ьн ы й переход в н ап р ав л ен и и о т гам артом ы к н ор м ал ьн о й сетчатке. П одлеж ащ ие н ей р о эп и т е л и й и п и гм ен тн ы й э п и т е­ л и й сетчатк и вы глядят и н так тн ы м и [21]. К ал ьц и ф и ц и р о в ан н ы е гам артом ы в торого т и п а такж е вы глядят как вы со кореф лекти вн ы е о б р а з о ­ ван и я в п р о ек ц и и в н у т р е н н и х слоев сетчатк и (см. рис. 11.5, 11.8). И з-за и х вы сокой оп ти ч еско й п л о т­ н ости подлеж ащ ие слои сетчатк и не определяю тся. К ал ьц и ф и ц и ров ан н ы е гам артом ы вто р о го т и п а о бл а­ даю т аутоф лю о р есц ен ц и ей (ф ильтр 675-715 нм, во з­ Офтальмологические проявления Дифференциальная диагностика Гамартомы сетчатки необходи м о д и ф ф е р е н ц и р о ­ вать о т р ети н о б ласто м ы и ам ел ан о ц и тар н ой м ел ан о ­ мы хориоидеи. П ри оп ти ч еско й к о гер ен тн о й то м о граф и и р е т и ­ н областом ы хар актер и зу ю тся р езк и м обры вом тела о п ухоли н а гр ан и ц е с и н так тн о й сетчаткой (в о т л и ­ ч и е о т п о степ ен н о го перехода, наблю даем ого п р и гам ар то м ах п ервого и в то р о го ти па) [23,24]. Лечение В л е ч ен и и б о л ьн ы е т у б е р о зн ы м ск л ер о зо м , к ак п р ави л о , н е н у ж д аю тся, т. к. гам ар то м ы с е тч а тк и о б ы ч н о не в л и я ю т н а ц е н т р а л ь н о е зр ен и е. П ри р а з ­ в и т и и у б о л ь н ы х с га м а р т о м а м и с е т ч а т к и о сл о ж ­ н е н и й , со п р о в о ж д аю щ и х с я с н и ж ен и ем зр е н и я , н а п р и м е р с е р о зн о й о т с л о й к и с е т ч а т к и в м акуле, м о ж н о и сп о л ь зо в ать следую щ ую т а к т и к у веден ия. Б о л ь н о го ц е л е с о о б р а зн о наблю дать, и сп ол ьзуя д л я к о н т р о л я о п т и ч ес к у ю к о гер е н т н у ю то м о гр аф и ю , в т е ч е н и е 1-2 мес., т. к. и зв е с тн ы с л у ч аи о т н о с и т е л ь н о б ы с т р о й (в п р е д ел а х 4 нед.) с а м о п р о и зв о л ь н о й р е ­ гр е с с и и с е р о зн о й м ак у л яр н о й о т с л о й к и у б о л ь н ы х т у б е р о зн ы м с к л е р о зо м и с п а р а ф о в е ал ь н ы м и га­ м а р то м ам и п ер во го т и п а [26, 27] и ли п а р а п а п и л л я р н о й гам а р то м о й в т о р о г о т и п а [18]. О д н о вр ем ен н о м о ж н о п р и м е н я т ь п е р о р а л ь н о и /и л и м естн о и н г и ­ б и т о р ы к а р б о а н ги д р а зы (при о т с у т с т в и и п р о т и в о ­ п о к а за н и й ). Е сли в п р о ц е с с е н е п р о д о л ж и те л ь н о го н аб л ю д ен и я р е г р е с с а с е р о зн о й о т с л о й к и с е тч а т к и не п р о и зо й д е т, то ц е л е с о о б р а зн о п р о в ед ен и е л а з е р ­ н о й к о а гу л я ц и и [1]. При развитии экссудативной отслойки сетчатки больш инство авторов предпочитаю т безотлагательное проведение лазерной коагуляции или ф отодинам ической терапии [19, 28, 29]. Самопроизвольные посте­ пенные регрессия отслойки сетчатки и рассасывание экссудата возможны, но в подобных ситуациях может от­ мечаться сущ ественное сниж ение остроты зрения [20]. 181 Туберозный склероз 182 Офтальмологические проявления S. M ennel и соавт. [29] наблю дали п о др о стка с т у б е­ р о зн ы м склерозом , у ко то р о го сп рава бы ли обнару­ ж ены м н ож ествен ны е гам артом ы п ервого ти п а и одна гам артом а тр етьего типа. В возр асте 22 лет у больн ого вокруг экстр аф о в ео л я р н о й гам артом ы п ервого ти п а развилась м акулярн ая о тсл о й к а сетчатки. В макуле бы ли обнаруж ены отлож ен и я экссудата и ради альн ы е складки сетчатки. П ац и ен т ж аловался на м етам орф опси и , его о с тр о та зр е н и я сн изи л ась до 0,25. П осле 7-недельного н аблю дения о с т р о т а зр ен и я упала до 0,1, а площ адь о тсл ой к и сетчатки увеличилась. В свя­ зи с н арастан и ем р ет и н а л ь н ы х и зм ен ен и й бо л ьн о ­ му бы ла п роведена ф о то д и н ам и ч еская терап ия. Уже через 2 нед. п осле ее п р о вед ен и я отсл о й ка сетчатки полн остью регр есси ро вал а, а о с т р о т а зр ен и я п а ц и е н ­ та увели чилась до 0,4 [29]. И нтересн о, что ч ер ез 4 года п осле п ровед ени я ф о то д и н ам и ч еско й те р ап и и а в то ­ ры устан ови ли у это го б ольн ого не только о тсутстви е о тсл о й к и сетчатк и и п олную р езо р б ц и ю экссудата, н о и зн ачи тел ьн ое ум еньш ение ди ам етр а и вы соты га­ мартомы ! О стр о та зр ен и я п равого глаза у эт о го бо л ь­ н ого в озро сл а до 0,6 [30]. зр и тел ьн о й деп ри вац ии , встречаю тся п р и б л и зи тел ь ­ но у 60 % детей с ту бер о зн ы м склерозом [21]. У читывая высокую часто ту э т и х о тк л о н ен и й , р а н н я я коррек­ ц и я ам етр о п и й и косоглазия — важ ны е этапы в р еаб и ­ л и т а ц и и детей, стр адаю щ и х ту берозны м склерозом . Офтальмологический прогноз 8. О ф тал ьм ол оги ч еск и й п р о гн о з у больш инства д е­ тей с ту берозн ы м скл ер о зо м благоп риятны й. Ф унк­ ц и он ал ьн ы е результаты ведения оп ределяю тся н а­ л и ч и ем (или отсутствием ) ам етр о п и й , косоглазия и р ети н ал ьн ы х осл ож н ен и й , которы е могут п риво ди ть к зн ачи тельном у сн и ж ен и ю ц ен трал ьн о го зрен ия. К роме того, ф атальн ы е зр и тел ьн ы е н аруш ени я могут развиваться у больн ы х с и н тр ак р ан и ал ь н ы м и н о во ­ о б р азо ван и я м и и ли и н тр ак р ан и ал ь н ы м и ан евр и зм а­ м и [6, 31] вследствие ком п р есси о н н ы х , и ш ем и ческ и х и гем орр аги ч ески х п о вр еж ден и й п р еген и ку л яр н ы х и /и л и п остген и к ул ярн ы х зр и тел ьн ы х путей, п о сле­ дую щ его ф о р м и р о ван и я а т р о ф и и зр и тел ьн ого нерва. А ном алии р е ф р а к ц и и и /и л и косоглазие, обуслов­ ливаю щ ие сто й ки е н аруш ени я зр ен и я вследствие 9- Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 10. 11. 12. 1314. 15. Мосин ИМ. Факоматозы. В кн.: Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. Под ред. А.М. Шамшиновой. М., 2001:325-351. Nyboer J.H., Robertson DM, Gomez M.R. Retinal lesions in tuberous sclerosis. Arch. Ophthalmol. 197б;94(8):1277— 1280. Robertson D.M. Ophthalmic findings. In: Ed. Gomez M.R.: Tuberous Sclerosis. New York: Raven Press, 1979. Lucchese N.J., Goldberg M.F. Iris and fundus pigmentary changes in tuberous sclerosis. J. Pediatr. Ophthalmol. Strabism. 1981;18(1):4546. Gutman I., Dunn D., BehrensM. et al. Hypopigmented iris spot: an early sign of tuberous sclerosis. Ophthalmology. 1982;89(8):1155—1159Guttman М., Tanen SM., Lambert CJD. Visual loss secondary to a giant aneurysm in a patient with tuberous sclerosis. Can. J. Neurol. Sci. 1984;11(5):472—474. Richard JM. The Phakomatoses: neurocutaneus disorders. In: Ed. Wright K.W.: Pediatric ophthalmology and strabismus. St. Louis: Mosby, 1995:673-687. Al Hindi H., Subach B., Hamilton R.L. 7 year old girl with seizures. Brain Pathol. 1997;7(3):1023-1024. Rowley SA., O’Callaghan F.J., Osborne J.P. Ophthalmic manifestations of tuberous sclerosis: a population-base study. Brit. J. Ophthalmol. 2001;85(4):420-423. Gelisken F., Gelisken 0., Sadikoglu Y. Tuberous sclerosis: ocular findings and their correlation with cranial computed tomography. Bull. Soc. Beige Ophthalmol. 1990;238(1):111-121. Margo C.E., BarlettaJ.P., StamanJA. Giant cell astrocitoma of the retina in tuberous sclerosis. Retina. 1993;13(2):155—159. Shami M.J., Benedict W.L., Myers M. Early manifestation of retinal hamartomas in tuberous sclerosis. Amer. J. Ophthalmol. 1993;115(4):539-540. Gomez M.R. Tuberous sclerosis complex. New York: Oxford Univer. Press, 1999. Shields JA., Shields Cl. Intraocular tumors: atlas and textbook. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008:405-428. Herwig М., Laqua H. Klinisches bild und verlaufsbeobachtungen beim astrozytaren hamartom der netzhaut und der papille. Monatsbl. Augenheilkd. 1984;184(2):115-120. 183 184 Туберозный склероз ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК 16. Zimmer-Galler I.E., Robertson DM. Longterm observation of retinal lesions in tuberous sclerosis. Am. J. Ophthalmol. 1995;113(3):318324. 17. Kroll A.]., Ricker DP., Robb RM, Albert DM. Vitreous haemorrhage complicating retinal retinal astrocytic hamartoma. Surv. Ophthalmol. 1981;26(l):31-38. 18. Sahli 0., Sickenberg М., Pignet B. Hamartome astrocytaire parafoveal exudatif associe a une sclerose tuberous de Bourneville evolution spontaneous. Monatsbl. Augenheilkd. 1997;210(4):332— 333. 19- Vrabec T.R., Augsburger J.J. Exudative retinal detachment due to non-calcified retinal astrocytic hamartoma. Am. J. Ophthalmol. 2003;136(7):952-954. 20. Jost BP., Oik R.J. Atipical retinitis proliferans, retinal teleangiectasis and vitreous haemorrhage in a patient with tuberous sclerosis. Retina. 1986;6(l):53-56. 21. Мосин ИМ., Балаян ИР. Изменения заднего отрезка глаза у детей с туберозным склерозом. Науч. труды Российского общенацион. офтальмологического форума. М., 2009:173-176. 22. Jakobiec FA, Brodie S.EVHaik В., lwamoto T. Giant cell astrocytoma of the retina. A tumor of possible Mueller cell origin. Ophthalmology. 1983;90(12):1565-1567. 23. Мосин ИМ. Оптическая когерентная томография. В кн.: Кли­ ническая физиология зрения. Под ред. А.М. Шамшиновой. М., 2006:785-858. 24. Shields Cl.,MashayekhiA.,Luo СК. etal. Optical coherence tomography in children: analysis of 44 eyes with intraocular tumors and simulating conditions. J. Pediatr. Ophthalmol. & Strabism. 2004;41(6):338—344. 25. Soliman W., Larsen М., Sander В. etal. Optical coherence tomography of astrocytic hamartomas in tuberous sclerosis. Acta Ophthalmol. Scand. 2007;85(4):454— 455. 26. Panzo G.J., Meyers SM., Gutman FA. et al. Spontaneous regression of parafoveal exudates and serous retinal detachment in a patient with tuberous sclerosis and retinal astrocytoma. Retina. 1984;4(5):243— 245. 27. Lee S.]., Kim YK, Lee ]H. et al. Development of parafoveal exudates and serous retinal detachment in a pregnant woman with tuberous sclerosis. Gynecol. Obstet. Invest. 2002;53(2):188—190. 28. Bloom SM., Mahl CP. Photocoagulation for serous detachment of the macula secondary to retinal astrocytoma. Retina. 1991;11(6):416— 422. 29- Mennel S., Hausmann N., Meyer CH., Peter S. Photodynamic therapy for exudative hamartoma in tuberous sclerosis. Arch. Ophthalmol. 2006;124(4):597-599. 30. Mennel S., Meyer C.H., Peter S. et al. Current treatment modalities for exudative retinal hamartomas secondary to tuberous sclerosis: review of the literature. Acta Ophthalmol. Scand. 2007;85(2):127—132. 31. Shelton J.B., Ramakrishnaiah R., Glasier CM., Phillips P.H. Cavernous sinus syndrome from an internal carotid artery aneurysm in an infant with tuberous sclerosis. J. AAPOS. 2011;15(4):389— 391- О.В. Катышева 12 глава Ч астота встречаем ости п ораж ен ия почек п ри тубероз­ ном склерозе высока: по дан н ы м 2 крупн ы х европей ­ ски х исследований, о т 60 до 80 % [1]. П атология почек, как правило, прогрессирую щ ая, ведет к ф о р м и р о ва­ н ию хро н и ч еско й п очечной недостаточности, зан и ­ маю щ ей второе место в структуре см ертн ости п ри ту­ берозном склерозе п осле патологии нервной системы. О коло 1 млн больны х ту берозны м склерозом в м и ре страдаю т хро н и ч еско й почечной недостаточностью . По дан н ы м к л и н и к и Мауо, п очечная недостаточность зан им ает лидирую щ ее м есто в см ер тн о сти у взрослы х пациентов, больны х туберозны м склерозом [2]. Структура патологии почек Т и п и чн ы м п ор аж ен ием п очек служ ат солидн ы е о б р азо ван и я — ан ги ом и ол и п о м ы и кисты (табл. 12.1). К р едк и м видам п атологи и о тн о сятся о н коц и том а, п о ч еч н о к л ето чн ы й рак, а такж е неопухолевы е заб о ­ левания: н еф р о л и ти аз, ф окал ьн о -сегм ен тарн ы й гломерулосклероз, сосудисты е ди сп лазии , м езан гио-кап и л л я р н ы й глом ерулонеф рит. Таблица 12.1 В и ды п очечной патологии при туберозном склерозе [2] В иды пораж ения Патология почек (всего) Ангиомиолипома Кисты Ангиомиолипомы + кисты Отсутствие поражения почек К о л и ч ес тв о б о л ь н ы х , ч =95 51 (54%) 45 (47%) 17(18%) 11 (12%) 44 (46%) 185 Туберозный склероз 186 А н г и о м и о л и п о м а (АМЛ) - н аи б о л ее ч ас то в с т р е ­ чаю щ ееся п ораж ен и е п о чек п р и ту б ер о зн о м ск л е ­ розе, являю щ ееся од н и м и з главн ы х его д и а г н о с т и ­ ч ес к и х п ризн аков, п р и услови и м н о ж еств ен н о сти и д в у сторон н ем п о р аж ен и и п очек (рис. 12.1, 12.2). АМЛ чащ е вы являю тся во в то р о й декаде ж и зн и , одн ако о п и сан сл учай д и а гн о с т и к и АМЛ у р е б ен к а р а н н его возраста. Как прави ло, н аи б о л ее и н т е н с и в н ы й р о с т АМЛ п р о и сх о д и т в п у б ер татн о м п ериоде и ю нош е­ стве и зам ед л яется у в зр о с л ы х [3]. П ри об сл ед о ван и и Рис. 12.2. Ангиомиолипомы почек (КТ) Поражение почек 187 детей с ту б ер о зн ы м с к л ер о зо м в в о зр асте 10 л ет у 55 % вы явлена п ато ло ги я почек, и з ко то р ы х 80 % с о ­ став л я л и АМЛ. АМЛ о тн о сятс я к сем ей ству п ер и в аск улярн ы х э п и т е л и о и д н ы х о п у х о лей и со сто я т из в ар и аб ел ь­ н ы х к о л и ч ествен н о э п и т е л и о и д н ы х и гладком ы ш еч­ н ы х клеток, ан о м ал ьн ы х сосудов и ж и р о в о й ткан и . К летки АМЛ эк с п р е сс и р у ю т на п о в е р х н о ст и м аркеры НМВ45 и м ел ан и н А, в н о р м е п р и су тству ю щ и е только н а м е л ан о ц и т а х [4]. Д и ф ф е р е н ц и р о в к а к л ето к м ож ет в ар ьи р о вать о т случая к случаю . В каж дом отдельн ом сл учае о ди н и з ти п о в к л ето к м ож ет д о м и н и ровать. Н аиб о лее ч ас то в АМЛ п р евал и р у ет ж и р о в ая ткань. Т рудн ость в д и а гн о с т и к е п р ед став ляю т АМЛ, бедны е ж и р о м , со сто ящ и е п р е и м у щ ествен н о и з э п и т е л и о ­ и д н ы х клеток, ч то вы н уж дает п р о во д и ть д и ф ф е р е н ­ ц и а л ь н ы й д и а гн о з с п о ч еч н о й к ар ц и н о м о й [5]. АМЛ, а с с о ц и и р о в а н н ы е с т у б ер о зн ы м склерозом , чащ е н а­ ходятся в п очках, н о м огут о п р ед ел я ться и в др у ги х о р г а н а х (п р еи м у щ ествен н о в п ечен и, а так ж е в се­ л езен ке, я и ч н и к ах , ф а л л о п и евы х трубах, сем ен н ы х к ан ати к ах , т о л сто й киш ке) [6]. АМЛ э к сп р есси р у ю т р ец е п т о р ы к э с т р о ге н у и п р о ге с т е р о н у и ассо ц и и р у ­ ю тся с ЛАМ легки х, п р едставляю щ и м п р о гр есси р у ­ ю щ ее к и с то зн о е п о р аж ен и е легки х , встр ечаю щ ееся п р еи м у щ ествен н о у ж енщ ин. П очечны е АМЛ ассоц ии рую тся с двумя ти п ам и п о ­ вреж дений: 1. О строе ж изнеугрож аю щ ее состояни е — р ет р о п ер и тон еальное кровотечени е со всеми п ризн акам и внутрен ней кровопотери: холодны й пот, артериальная гип отони я, слабость; у 20 % возникает п остгем оррагически й ш ок (синдром Вундерлиха). Это состояни е требует нем едленного х и р урги ческого вмешательства. Как правило, п роизводится части чная и ли тотальная неф рэктом ия. Риск кровотеч ени я из АМЛ составля­ ет о т 25 до 50 %, коррелирует с ди ам етром опухоли 4 - 5 см и более, прям о п ропо р ц и о н ал ен разм ерам АМЛ и содерж анию в н и х м и к р о - и макроаневризм. Размеры Туберозный склероз 188 Поражение почек 189 Таблица 12.2 С тр уктур а к л и н и ч е ск и х проявлени й почечной ангиомиолипом ы [9] Клинические проявления Боли в поясничной области Забрюшинные кровотечения Пальпируемая опухоль Гематурия Лихорадка Повышение АД Потеря аппетита Слабость Снижение массы тела Инфекционно-воспалительная патология мочевых путей Бессимптомное течение Число больных, % 27,5 11 23,1 3 6,6 11 1 12 2,2 )ТVANTAGE/XGV S Moscowhstlute of Pediatry 7,6 35,1 АМЛ м огут достигать 30 см в диаметре. При м и к р о ско ­ п ическом исследовании удаленной почки в участках ткани, выглядевш их на р азр езе н орм альны м и, выявля­ ю тся м и кроанги ом иоли пом ы и ли микрокисты , а при и м м уногистохим ическом исследовании среди н о р ­ м альной ткани — отдельны е клетки, даю щ ие полож и­ тельную окраску на НМВ45 и м елан ин А. 2. В торой ти п п о р аж ен и я связан с конгл о м ер ац и ­ ей н ескол ьки х АМЛ, и н ф и льтр ати вн ы м р о ст о м и х в окруж аю щ ую ткань, сдавлени ем п аренхи м ы , ч то п ри в о д и т к п остеп ен н о м у бесси м п то м н о м у ф о р м и ­ р о в ан и ю х р о н и ч еск о й п о чеч н о й н едо стато чн о сти [7], а такж е к н аруш ению у р о ди н ам и ки , и н ф е к ц и и м о ­ чевой систем ы и редко к тр о м б о зу п очеч ной вены [8]. О днако ф у н к ц и я почек чащ е всего дли тел ьн о не бы ва­ ет н аруш енн ой даж е у бо л ьн ы х с м асси вн ы м и д вусто­ р о н н и м и АМЛ (табл. 12.2). Д ан ны е о сп осо б н о сти к м етастази р о ван и ю АМЛ п р о ти в о р еч и вы [10,11]. П о л и к и с т о з п о ч е к . К исты п очек при туберозном склерозе определяю тся в 2 0 -4 5 % случаев и отмеча- Рис. 12.3. Кисты почек: а, б — УЗИ; в — КТ; г,д — МРТ ю тся п ри м утации как гена TSC1, так и TSC2 (рис. 12.3). К истозное п ораж ение варьирует о т м икрокистоза, не определяем ого п ри УЗИ и диагностируем ого только п ри биопсии почки, до т и п и ч н о го поли кистозного ф еноти па. Кисты могут развиваться в лю бом отделе н еф рона, быть как единичны м и, так и м н ож ественны ­ ми. О тли чи тельной чер то й к ист п р и туберозном скле­ 190 Туберозный склероз розе служ ит гип ерп лазия клеток канальцевого эп и те­ лия, которы е имею т сп ец и ф и ч ески е и уникальны е, не встречаю щ иеся при други х видах кист черты: п ло т­ ная эо зи н оф и л ьн ая цитоплазм а, крупное гиперхром ное я д р о с н еровны м и контурам и и выделяю щ имся ядры ш ком [4]. Гиперплазия и п р о л и ф ер ац и я э т и х к ле­ ток ведет к замедлению то ка ультраф ильтрата плазмы и расш и рен ию вы ш ележ ащ их отделов неф рона. В н астоящ ее врем я установлена ро л ь в ки сто ген езе н аруш ения ф у н к ц и и р е с н и ч ек тубулярного э п и тел и я (ц и ли арн ая гипотеза). Э тот ф а к т о р и м еет зн ачен и е и при туберозн ом склерозе. У становлена связь меж ду гам артин ом , туберином , полицистином -1 и с о сто я ­ н ием дли н ы р есн и ч ек в к л етках -п р ед ш ествен н и ц ах н еф р о т ел и я [12]. П ри м у тац и и генов ту б ер о зн о го ск л ероза им еется у к о р о чен и е р есн и ч ек н еф р о тел и я, н аруш ение п ол я р н о сти клеток, ч то такж е п р и во ди т к зам едлени ю тока ж и д ко сти в кан ал ьц ах и и х к и ст о з­ ном у расш и рен ию . Установлено, что поли ц исти н -1 и ту б ер и н связы ваю тся друг с другом п осредством СООН-групп [13]. П редполагается, что ту б ер и н ко н ­ тр о л и р у ет п ерем ещ ен ие п олицистина-1 н а п оверх­ н о сть к л ето чн ы х м ем бран, регулируя его ф ункцию . К истозн ое п ораж ен и е почек п р оявляется в 2 вар и ­ антах. У больш инства п ац и ен то в кисты о т н о с и т ел ь ­ но н евели ки по разм ер ам и не п редставляю т зн ач и ­ тел ьн ого ри ска для здоровья. О днако в 2 -5 % случаев у бол ьн ы х им ею т м есто и зм ен ени я, ан ал о ги чн ы е т а к о ­ вым п р и а утосом н о-д о м и н ан тн о й п о ли к и сто зн о й б о ­ лезни. Это связан о с со ч е тан н о й делец и ей генов TSC2 и PKD1, расп олож ен ны х на коротком плече х р о м о с о ­ мы 16 и н еп осред ствен н о п ри л егаю щ и х к друг другу [14, 15]. П ри это м п атологи я почек п роявл яет себя в более ран н ем возрасте, м ож ет бы ть д и агн о сти р о ван а п рен атал ьн о п ри УЗИ плода и п р о текает более тяжело, чем п р и аутосом н о-д о м и н ан тн о й п о ли к и сто зн о й б о ­ лезн и, связан н ой только с м утац и ей гена PKD1. К исты и н тен си в н о растут, д о сти гая 5 см и более в ди ам етре, п риводя к артери альн о й ги п ер тен зи и и х р о н и ч е с к о й Поражение почек п очеч ной н ед о стато чн ости уже к п одростковом у воз­ расту. О чевидно, п отеря эксп р есси и клеткам и п очеч­ н ого э п и тел и я ту б ер и н а и п о л и ц и сти н а дает си н ер ги ­ ч ески й э ф ф е к т в п р о ц ессе ц и сто ген еза [16]. Н аряду с ги ган тск и м и к и стам и в п о чках э т и х бо льн ы х и м ею т­ ся и м н ож ествен ны е АМЛ. К более редком у п ораж ен ию п очек (менее 2 % б ол ь­ ны х) о т н о си тся к а р ц и н о м а . С редний возраст вы яв­ лен и я кар ц и н о м ы п ри тубер зн о м скл ер о зе — 28 л ет (в более молодом возрасте, чем в популяции) [10], одн ако им ею тся со о бщ ен и я о д и агн о сти к е это й п а­ то л о ги и у детей, оп и сан о ди н случай у м ладенц а [17]. П одозрен ие н а п о чеч н о к л ето чн ы й р ак возн и кает п ри н ал и ч и и п р и УЗИ со л и д н о го о б р азо ван и я с н е­ р о вн ы м и контурам и, н ео дн о р о дн о го по структуре, бед ного ж и р о в о й тканью . Д ля у то чн ен и я ди агн оза п о ­ казан о п ровед ени е МРТ. В ряде случаев необходи м а б и оп сия о бразован ия. П ри с тан д ар тн о й окраске гем а­ то к си л и н о м -эо зи н о м к л ето чн ы й состав АМЛ, бедной ж и р о в о й тканью , и п очеч ной к арци н ом ы н еотли чим . Для д и ф ф е р е н ц и а л ь н о й д и агн о сти к и необходи м о и м м у н о ги сто х и м и ч еск о е исследование. Н али чие п о ­ лож и тел ьн о й окр аски на НМВ45 и м елан ин А служ и т д и агн о сти ч еск и м м аркером АМЛ и позволяет и скл ю ­ чи ть п о чеч н о к л ето чн ы й р ак [4]. О днако б и оп сия п оч­ ки м ож ет бы ть о сл о ж н ен а кро во теч ен и ем и з оби л ьн о в аскуляризован ной АМЛ и ли д и ссем и н ац и ей клеток п о чеч н о й карцином ы . Редкой д о б р о к ачествен н ой опухолью почек яв ­ ляется о н к о ц и т о м а . П ри ту бер о зн о м ск л ерзе он а встр ечается чащ е, чем в п опуляции. О н коц итом а п р е ­ и м у щ ественн о со сто и т и з эп и те л и о и д н ы х кл еток и является доброкачественн ой. К р едк и м неопухолевы м п о раж ен иям почек о т н о ­ сятся сосудисты е ди сп лазии , п о р о ки п о чеч н ой ткан и , м ем б р ан о-п р о л и ф ер ати в н ы й глом ерулонеф рит, ф о ­ кально-сегм ен тарн ы й глом ерулосклероз и н еф р о л и тиаз. Ф о кальн о-сегм ентарн ы й глом ерулосклероз воз­ н и к ает после ч ас ти ч н о й и ли то тал ьн о й н еф р эк то м и и 191 192 Туберозный склероз вследствие ги п ер ф и л ь тр а ц и и в оставш ихся н еф р о н ах и ведет к п рогресси рую щ ем у сн и ж ен и ю п о чеч­ ной ф ункц ии . Б ольны е туберозны м склерозом п р ед р асп о л о ­ ж ены к разви ти ю н еф р о л и ти аза. П оследни й часто развивается на ф о н е п рием а п р о ти в о су д о р о ж н о го п р еп арата топ иром ата, кото р ы й и нги би р у ет к арбоангидразу, что ведет к сн и ж ен и ю экск р ец и и ц итрата. Д ругим ф актором , увели чиваю щ и м р и ск р азв и ти я н е ­ ф рол и ти аза, служ и т п о л и к и сто з почек, п р и к отором наруш ается ф у н к ц и я канальцев, ч то ведет к гип оц ит р ату р и и и ги п ер к альц и у р и и [5]. П ри соп оставл ен и и м о л еку л яр н о -ген ети чески х исследован и й и к л и н и ч ес к и х п р о явл ен и й патологи и почек отм ечено п р ео б л адан и е м утац ий в гене TSC2 (50,1 %) над TSC1 (24,4 %) (табл. 12.3). У 16,9 % б о л ь ­ н ы х с т и п и ч н о й к л и н и ч еск о й к ар ти н о й ту б ер о зн о го ск л ероза не вы явлены стан д ар тн ы е мутации. П ри н а­ л и ч и и п о ли м орф и зм а в гене TSC2 и м еет м есто более до б р о к ачествен н ое теч ен и е заболевания. Генотип п ри ту б ер о зн о м скл ер о зе сущ ественн о вли яет на ф ен о т и п и ч е ск и е п ро явл ен и я п очеч н о го пораж ен и я [18]: п р и м у тац и и гена TSC2 к исты и AMJI бы ваю т более крупны м и, чащ е п ораж аю т о б е почки, чащ е встречается соче тан и е АМЛ и кист. Больны е, не им ею щ ие т и п и ч н ы х м утац ий , по вы р аж ен н о сти к л и ­ н и ч еск и х п рояв л ен и й п о чеч н о й п атологи и зан и м аю т пром еж уточ н ое п олож ен ие меж ду п ац и ен там и с му­ тац и я м и в генах TSC1 и TSC2. Т аким образом , результаты м олекулярн о-генети ческого и сследования служ ат важ ны м п р ед и кто р о м п рогн оза заболевания. АМЛ чащ е и в больш ем количестве встречаю тся у ж енщ ин, чем у муж чин, в то врем я как р азви ти е кист не зави си т о т пола. У ж ен щ и н такж е более часто вы­ являю тся АМЛ в о б еи х п о чк ах и со че тан и е АМЛ с к и ­ стам и (табл. 12.4). Больны е туберозны м склерозом требую т регу ляр ­ н ого м он и тори рован и я состо ян и я мочевы водящ ей Поражение почек 193 Таблица 12.3 С р авни тел ьн ая х а р актер и сти ка пораж ения п очек при тубе­ розном склерозе в зави си м о сти от ген о ти п а [19] Мутация TSC1 (»»= 36) АМЛ 1 2 -4 >4 Двустороннее поражение Кисты 1 2 -4 >4 Двустороннее поражение Мутация TSC2 (и = 75 ) Н едиф ф ерен­ ц ированная м утация (» = 23) 8 (22,2 %) 45(60%) 5 (62,5 %) 1 (2,2 %) 1 (2,2 %) 2 (25 %) 1 (12,5%) 43(95,6%) 11(7,8%) 2 (8,2 %) 0 9(81,8%) 44 (97,8 %) 2 (25 %) 6 (16,7 %) 23 (30,7 %) 4 (66,7 %) 7 (30,4 %) 2 (8,7 %) 0 1 (16,7 %) 13(56,5%) 9 (81,8 %) 6 (26,1 %) 4 (66,7 %) 0 АМ Л -Укист ы 1 (16,7 %) 2(5,6%) 12 (52,2%) 19 (25,3 %) Почечная карцинома 1 (2,8%) 2 (2,7 %) 0 2 (33,3 %) 4 (66,7 %) 0 системы: до 5-летнего возраста УЗИ почек 1 раз в год, далее п р и норм альны х д ан н ы х УЗИ — 1 р аз в 2 года, а п ри вы явлении АМЛ и ли кист — 1 раз в год. П ри п одо­ зр ен и и на почечноклеточн ы й р ак — МРТ с контролем 1 р аз в 6 мес. и ли чащ е по показаниям . П ри бы стром р о ­ сте м н ож ественны х АМЛ, п оли кистозе — регулярны й к онтроль ф у н к ц и и почек и артери альн ого давления. Лечение поражений почек К онсервативная т ер ап и я заб олеван ий почек до недавнего врем ени бы ла только си м п том атической : п о сто ян н ы й п рием ги п о тен зи в н ы х средств (п реп а­ р атам и вы бора бы ли и н ги б и то р ы ан ги о тен зи н -п р евращ аю щ его ф ер м ен та и блокаторы р ец еп то р о в ангиотензина-1), п о си н д р о м н ая тер ап и я х р о н и ч еск о й п о чеч н о й н едо стато чн о сти , а в дальнейш ем х р о н и ч е- Туберозный склероз 194 Таблица 12.4 Вли ян и е пола на пораж ение п очек при туберозном склерозе [19] АМЛ 1 2-4 >4 Двустороннее поражение Кисты 1 2-4 >4 Двустороннее поражение АМЛ + кисты Мужчины (гг = 68 ) Ж енщины (гг =66) 25 (36,6%) 1 (4%) 1 (4%) 23(92,0%) 23 (92 %) 15 (22 %) 4 (26,7 %) 2(13,3%) 8 (53,3 %) 8 (53,3 %) 7 (10,3 %) 39 (59,1 %) 7 (17,9 %) 2 (5,1 %) 30 (76,9%) 32 (82,1 %) 20 (30,3 %) 9 (45 %) 0 10 (50 %) 9 (45 %) 17 (25,8%) ск и й гем оди ализ и т р ан сп л ан тац и я. Х ирургическая так ти к а в о тн ош ен и и АМЛ бы ла вы ж идательной и заклю чалась в то тал ь н о й и ли ч ас ти ч н о й н еф р эк то м и и п р и м ассивны х АМЛ и л и п р и ж изн еу гр о ж аю щ и х кровотечени ях. П оследнее д есяти лети е подходы как к консервативному, так и х и р у р ги ческ о м у л ечен и ю су­ щ ествен н о изм енились. П р и ле ч е н и и А М Л в н астоящ ее врем я п р и о р и тетн ы м енее и нвази вн ы е орган о со х р ан яю щ и е методы [4, 5]. Х ирургическая так ти к а с вы ж идательной см енилась на упреж даю щ ую : п р и м ен яю тся селективная ар т е р и ­ альная эм боли зац ия, вы п олняем ая п р и ан ги о гр аф и и , ради о ч асто тн ая и ли к р и о д естр у кц и я АМЛ. Э ти м ето ­ ды и м ею т меньш ий р и ск о слож н ен ий , м акси м ально со х р ан яю т ф ункц ион и рую щ ую п ар ен х и м у и даю т возм ож ность п ред отв р ати ть к р о во теч ен и е и з сосудов АМЛ. С елективная эм б о л и зац и я п р овод ится с и сп о л ь­ зовани ем р азл и ч н ы х материалов: абсолю тны й спирт, ч асти ц ы п оли ви н и лово го сп и р та, ж елати н овая губ­ ка и др. [8, 9]. Н едостаток ее с о сто и т в во зн и к н о в ен и и больш ого объем а н ек р о т и ч е ск и х масс, вы зы ваю щ их так назы ваем ы й п о стэм б о л и зац и о н н ы й синдром : Поражение почек боли в ж ивоте, тош н ота, рвота. Л ечение п остэм б ол и за ц и о н н о го си н д р о м а заклю чается в одн ократн ом введении п р ед н и зо л о н а 250 м г/м 2 (м аксим альная доза 260 мг) с последую щ им н азн ач ен и ем п р ед н и зо л о н а внутрь 2 м г/кг/сут на 2 д н я с последую щ ей п остеп ен ­ ной отм ен о й в течен и е 2 нед. [20]. П роведение селек­ ти вн о й эм б о л и зац и и сп о собствует ум еньш ению р а з ­ меров АМЛ, ее ск л ер о зи р о в ан и ю и в дальнейш ем, п ри н еобходи м ости , более легком у ее о п еративном у уда­ лению . О ткры тая о п ер ац и я п р и м ен яется в тех случа­ ях, когда други е м етоды не могут бы ть использованы : п ри о с тр о м м ассивном кр о во теч ен и и , н ек о н т р о л и ­ руем ой ар тер и альн о й ги п ер тен зи и , св язан н ой с н е ­ ф у н кц и о н и ру ю щ ей почкой. Благодаря и зучен и ю регулирую щ ей р о л и белков ту б ер и н а и гам ар ти н а в генезе оп у х о лео б разован и я (р о с т и п р о л и ф е р а ц и я кл ето к и и х вы ж иваемость) в связи с и х су п рессивны м действием на m TO R l-ф ак то р стал о возм ож ны м п р и м ен ен и е и н ги б и то р а mTOR рап ам и ц и н а п р и л ечен и и ту б ер о зн о го склероза. В н а ­ стоящ ее врем я п р о х о дят м ульти цен тровы е и ссл едо­ ван и я по п ри м ен ен и ю п р еп ар ато в р ап ам и ц и н а п ри АМЛ почек. По результатам и сследований, у бол ьш и н ­ ства больны х, получавш их п репараты р а п ам и ц и н а в теч ен и е 1 года, су щ ественн о ум ен ьш и лись разм еры АМЛ (на 2 0 -8 0 % о т и сх о дн ы х величин). Доза п одби ра­ лась с целью до сти ж ен и я к о н ц ен тр ац и и в сы воротке крови 5-15 нг/мл. Ч ерез год после отм ен ы п реп арата у больш и н ства п ац и ен то в сред н и е разм еры АМЛ уве­ л и ч и л и с ь н а 2 8 -8 6 % о т и сходной, хотя у н екоторы х бо л ьн ы х ум еньш ение р азм ер о в оп ухоли с о х р ан ял о сь и п осле отм ены те р а п и и [21]. В настоящ ее время ведутся эксперим ентальны е р а­ боты по лечению ту берозного склероза препаратам и и н тер ф ер о н а [22], ан тителам и к ф акторам ро ста (антиVEGF и др.) Другой п отен ц и ал ьн о й группой п реп ара­ тов могут стать и н ги би торы ф арнезил-тран сф еразы , к оторая необходима для активаци и Rheb-ф актора — главного регулятора ки н азн о й активности mTOR. 195 Туберозный склероз 196 П ри сочетан н ой м у тац и и в ген ах TSC2 и PKD1 во з­ м ож но и зучен и е дей ствия препаратов, н ап р авл ен н ы х на ум еньш ение р о ста к и ст в почках. К н и м о тн о сятся ан тагон и сты У 2-рецеп торов вазо п р есси н а (толваптан), м одуляторы к л ето чн о го го м еостаза Са++ (триптолид), и н ги б и торов ти р о зи н к и н а зы (росковити н), аналогов сом атостати на (октреотид). Литература 1. 2. 34. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. О’Callaghan F.J., Noakes M.J., Martin C.N.,JsbomJ.P. An epidemiological study of renal pathology in tuberous sclerosis complex. BJU Int. 2004;94:853-857. Stillwell T.J., Gomez M.R., Kelalis P.P. Renal lesion in tuberous sclerosis. J. Urol. 1987;138:477-481. Ewalt DU., Sheffield E., Sparagana SI. et al. Renal lesion growth in children with tuberous sclerosis complex. J. Urol. 1998;160:141-145. Siroky В ]., Hong Y., Bissler J.J. Clinical and Molecular Insights into Tuberous Sclerosis Complex Renal Disease. Pediatr. Nephrol. 2011;26:839-852. Dixon BP., Hulbert J.C., BisslerJ.J. Tuberous Sclerosis Complex Renal Disease. Nephron Exp Nephrol. 2011;118(l):el5— 20. Siroky B.JyCzyzyk-Krzeska MI., BisslerJJ. Renal involvement in tuberous sclerosis complex and von Hippel-Lindau disease: shared disease mechanisms? Nature Clinical Practice Nephrology. 2009;5:143-156. Al-Saleem Т., Wessner LI., Scheithauer BW. et al. Malignant tumors of the kidney, brain, and soft tissues in children and young adults with the tuberous sclerosis complex. Cancer. 1998;83:2208-2216. Pea М., Bonetti F., Martignoni G. et al. Apparent renal cell carcinomas in tuberous sclerosis complex are geterogenius: the identification of malignant epithelioid angiomyolipoma. Am. J. Surg. Pathol. 1998;22:180-187. Матвеев B£., Матвеев БЛ., Волкова МЛ. Ангиомиолипома почки. Журнал Вестник РОНЦ им Н.И. Блохина РАМН. 2002;1:39-45. SchiUinger F., Montagnac R. Chronic renal failure and its treatment in tuberous sclerosis. Nephrol. Dial. Transplant. 1996;11:481-485. Nelson СР., Sanda M.G. Contemporary diagnosis and management of renal angiomyolipoma. J. Urol. 2002;168:1315-1325. Aldred М., Bonnet C.S., von Ruhland C. et al. Investigating the mechanism of pathogenesis underlying tuberous sclerosis complex. TSC international research conference. 2008:13. Kleymenova E., Ibragimov-Bescrovnaya O., Kugoh H. et al. Tuberindependent membrane localization of polycystin-1: a functional link between polycystic kidney disease and the TSC2 tumor suppressor gene. Mol. Cell. 2001;7:823-832. Поражение почек 14. Brook-CarterP.T., PeralB., Ward C.J. et al. Deletion of the TSC2 and PKD1 genes associated with severe infantile polycystic kidney disease — a contiguous gene syndrome. Nat. Genet. 1994;8:328-332. 15. Sampson J.R., Maheshwar MM, Aspinwall R. et al. Renal cystic disease in tuberous sclerosis: role of the polycystic disease 1 gene. Am. J. Hum. Genet. 1997;61:843-851. 16. Kwiatkowsky D.J. Genetic Diseases of the Kidney. 2009;30:527-542. 17. Breysem L., Nijs E., Proesmans W., Smet M.H. Tuberous sclerosis with cystic renal disease and multifocal renal cell carcinoma in a baby girl. Pediatr. Radiol. 2002;32:677-680. 18. Dabora SL.,Joswiak S., Franz DU. et al. Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2, compared with TSC1, disease in multiple organs. Am. J. Hum. Genet. 2001;68:64-80. 19- Rakowski S.K., Wintercorn E.B., Paul E. et al. Renal manifestations of tuberous sclerosis complex: incidence, prognosis and predictive factors. Kidney Int. 2006;70:1777-1782. 20. Bissler JJ., Racadio J., Donnelly L.F., Johnson M.D. Reduction of postembolization syndrome after ablation of renal angiomyolipoma. Am. J. Kidney Dis. 2002;39:966-971. 21. BisslerJ.J.,McCormackFX, YoungL.R. etal. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. N. Engl. J. Med. 2008;358:140-151. 22. Lee I , Sudentas P., Donohue B. et al. Efficacy of a rapamycin analog (CCI-779) and IFN-gamma in tuberous sclerosis mouse model. Genes Chromosomes Cancer. 2004. 197 Лимфангиолейомиоматоз легких ЛИМФАНГИОЛЕЙОМИОМАТОЗ ЛЕГКИХ И.Э. Степанян, М.Н. Ковалевская глава Л им ф ан ги ол ей ом и ом ато з (ЛАМ) — редкое заболева­ н и е легких, к о торое м ож ет р азви ться без явн ой п р и ­ чи н ы и ли в рам к ах н аследствен н о го заболеван ия — ту б ерозн ого склероза. Р асп р о стр ан ен н о с ть ЛАМ составляет 1 на 400 ООО взр о сл ы х ж енщ ин. С реди л и ц с туберозны м ск л еро зо м ЛАМ обн аруж иваю т в 3 0 40 %. О пи саны ед и н и ч н ы е случаи ЛАМ, а сс о ц и и р о ­ ван н ого с туберозны м склерозом , у м уж чин и детей. В 2010 г. бы ло о п убли ковано Руководство по д и а ­ гн ости к е и лечен и ю ЛАМ, р азр а б о т а н н о е группой эксп ертов Е вропейского р е с п и р ато р н о го общ ества на о сн ове п р и н ц и п о в доказательн ой м едиц и ны [1]. Клинические проявления ЛАМ п роявляется п рогресси рую щ ей оды ш кой, п овторн ы м и пневм отораксам и , н акоп лени ем х и л е з­ н ого вы пота в п олости плевры и р едк и м и эп и зо д ам и кровохаркан ья. В нелегочная л и м ф ад ен о п ати я и р а з ­ р астан и я к и сто зн ы х масс, к оторы е п р и н ято назы вать л им ф ан ги ол ей ом и ом ам и , могут п риводи ть к наруш е­ н и ю ц и р к у л яц и и л и м ф ы в брю ш ной п олости и т а зо ­ вы х органах. У б ол ьн ы х ЛАМ час то встречаю тся АМЛ п очек и м енингиом ы . П роявлени я ЛАМ и тем п ы п р о ­ гр есси р о в ан и я зн ачи тел ьн о варьирую т, что затруд ня­ ет оп ределен ие п р о гн о за заболевания. Диагностика Д иагноз устанавливаю т на осн ован ии результатов биопсии легких, экстрапульм ональны х л и м ф ати ч е­ ск и х узлов и л и м ф ан гиолей ом и ом и ли сочетан и я х а ­ р ак терн ы х проявлени й болезн и и картин ы и зм ен ени й в л егки х на КТ высокого разр еш ен и я (КТВР). Гистоло- гически й ди агноз основы вается на х арактерной м о р ­ ф о л о ги и клеток ЛАМ и результатах им м уногистохим и чески х исследований: полож ительной реак ц и и на актин гладких мы ш ц и НМ В45-антитела. У п а ц и ен т о в с множ ест венны м и к и с т а м и л е гк и х ус т а н о вл ен и е диагноза ЛАМ т олько н а основании ка р т и н ы КТВР соз­ дает р и с к диагн о ст и чески х ошибок. Н иже приведены категори и вер о ятн о сти ди агноза ЛАМ, с ф о р м у л и р о ­ ванны е в Руководстве Е вропейского респ и раторн ого общ ества по ди агности ке и лечению ЛАМ [1]. О пределенны й ЛАМ: ■ х ар ак тер н ая и ли сх одн ая к ар ти н а и зм ен ен и й в л егки х на КТВР и сво й ствен н ая ЛАМ п атологи че­ ская к ар ти н а в би оп тате легкого и ли ■ х ар ак тер н ая к ар ти н а и зм ен ен и й в л егк и х на КТВР в со ч е тан и и с одн и м и з следую щ их признаков: АМЛ в почках, х и л езн ы й вы пот в плевральной и ли брю ш ной полости, л и м ф ан ги о л ей о м и ом а и ли п о ­ р аж ен и е ЛАМ л и м ф а т и ч е с к и х узлов, оп ред ел ен ­ н ы й и ли в ер о ятн ы й ту б ер о зн ы й склероз. Вероятный ЛАМ: ■ х ар ак тер н ы е к ар ти н а и зм ен ен и й в л егки х на КТВР и к л и н и ч еск о е теч ен и е бо л езн и и ли ■ сходн ая с ЛАМ к ар ти н а и зм ен ен и й в л егк и х на КТВР в со че тан и и с одн и м и з следую щ их п р и зн а­ ков: АМЛ в почках, х и л езн ы й вы пот в п левральной и л и брю ш ной п олости. Возможный ЛАМ: ■ х ар ак тер н ая и ли сходн ая кар ти н а и зм ен ен и й в л егк и х на КТВР. В сл у чаях н а л и ч и я у п ац и ен то в ту бер озн ого ск л е­ р о за ЛАМ р асц ен и ваю т как ассо ц и и р о ван н ы й с ним , в п р о ч и х сл у чаях — как сп оради чески й. П риведенны е выше ди агн о сти ч еск и е к р и тер и и ЛАМ п р и м ен и м ы только у ж енщ ин. У м уж чи н ассо ц и и р о ван н ы й с ту б е­ р о зн ы м склерозом и тем более сп о р ади ческ и й ЛАМ 199 200 Туберозный склероз к р ай н е редок, п оэто м у тако й ди агн о з м ож ет быть устан овлен только на о сн о ван и и со четан и я харак­ т ер н о й и л и сходн ой к ар ти н ы и зм ен ени й в л егк и х на КТВР и свойствен н ой ЛАМ патологи ческой к ар ти н ы в би оп тате легкого. Д и агн оз ЛАМ, о со б ен н о в случаях, когда он в ероятен и ли возмож ен, требует и склю чен ия альтернати вны х заболеван ий , характеризую щ и хся к и стозн ы м и и зм ен ен и ям и в легких. Г и ст о ло ги чески е к р и т е р и и д иагн ост ики. ЛАМ характери зуется двумя ти п ам и изм енений: к и ­ стами; м н ож ествен ной узелковой п р о л и ф ер ац и ей н езр ел ы х гладком ы ш ечны х кл ето к и периваскулярн о расп ол ож ен н ы х эп и те л и о и д н ы х к леток (рис. 13.1). О ба ти п а и зм ен ени й сочетаю тся в р азл и ч н о м с о о т ­ н ош ен и и и на р ан н ей стади и заболеван ия могут быть м алозам етны м и . В сл учаях обн аруж ени я т и п и ч н о й п р о л и ф е р а ц и и н езр ел ы х гладком ы ш ечны х и э п и т е­ л и о и д н ы х клеток вне н о р м ал ьн ы х м ы ш ечн ы х струк­ тур, сочетаю щ ейся с ф о р м и р о в а н и е м кист, вкупе с х ар ак тер н ы м и си м п том ам и и КТВ Р-картиной р у т и н ­ н ой о к раск и п репаратов гем атоксили ном и эо зи н о м о б ы чн о бы вает д о стато ч н о для п остан о вки д и а г н о ­ за. И м м ун оги стохи м и ч ески е и сследования на актин гладких мы ш ц, десм ин и НМВ45 даю т ц енную д оп ол­ н ител ьн ую и нф орм ац ию , о со б е н н о важ ную п р и р а ­ боте с материалом , п олучен ны м путем т р а н с б р о н х и ­ альной биопсии. В р ед к и х сл у чаях р е ак ц и я н а НМВ45 мож ет бы ть отри ц ател ьн о й , н о н а л и ч и е х ар ак тер н ы х ги сто л о ги ч еск и х п ри зн ако в дает о сн о ван и е у стан о ­ вить ди агн о з ЛАМ. В п о добн ы х сл у чаях ко р р ел яц и я с к л и н и ч еск и м и п ро яв л ен и ям и и К ТВР-картиной повы ш ает достоверн ость диагноза. П рим ерн о в п о ­ л ови н е случаев и м м ун о ги сто х и м и ч еск и е методы п о ­ зволяю т вы явить р ец еп то р ы к эстр о ген ам и /и л и п р о ­ гестерону. Р ен т ген о ло ги чески е к р и т е р и и д иагн ост ики. КТВР реком ен дуется как м етод лучевой ди агн о сти к и и м о н и то р и н га и зм ен ен и й п р и д и ф ф у зн ы х заболева­ н и я х легки х, вклю чая ЛАМ. К истозн ы е и зм ен ен и я в Лимфангиолейомиоматоз легких 201 Рис. 13.1. Гистологический препарат биоптата легкого пациентки со спорадиче­ ским ЛАМ л егки х ти п и ч н ы для ЛАМ и и м ею тся у всех п аци ен тов (рис. 13.2). Их внеш н и й вид, р азм еры и контуры могут варьировать, о бы чн ы й д и ам етр к и ст 2 -5 мм, н о мож ет д о сти гать и 30 мм. К исты о б ы чн о имею т округлую ф о р м у и равно м ер н о расп р едел яю тся в н о рм альной п ар ен х и м е легких. Толщ ина стен ок кист о бы чн о не превы ш ает 2 мм, но м ож ет доходить до 4 мм. П ац и ен там п р и п о д о зр ен и и на ЛАМ следует вы­ п о лн ять КТВР л егки х с и спользовани ем то н кого п уч­ Рис. 13.2. Ф рагменты ком­ пью терной томограммы органов грудной клетки па­ циентки со спорадическим лим ф ангиолей ом иом атозом, ослож ненным хилотораксом 202 Туберозный склероз ка к ол ли м ац и и и вы сокого ал го р и тм а о б ъ ем н о й р е ­ конструкц ии . В ы явлен и е т убер о зн о го ск лер о за у п а ц и е н ­ т о в с л и м ф а н г и о л е й о м и о м а т о з о м . У п ац и ен то в с явн ы м сп о р ад и ч еск и м ЛАМ м ож ет бы ть вы явлен ту­ б ер о зн ы й склероз. П оскольку ф е н о т и п т у б ер о зн о го ск л ер о за очен ь в ари аб елен и в 2Д случаев в о зн и к а ет в резул ьтате с п о н т ан н ы х м у тац и й , заб о лев ан и е часто не ди агн о сти р у ется. У п а ц и е н то в с п р о яв л ен и ям и ЛАМ н еобходи м тщ ател ьн ы й сб о р как п ер с о н а л ь ­ ного, т ак и сем ей н ого ан ам н еза, н а п р ав л ен н ы й на вы явл ен и е п р и зн ак о в т у б е р о зн о го склероза. О б сл е­ д о в ан и е до л ж н о вклю чать о ц ен к у кожи, с етч а тк и и н ер вн о й си стем ы сп ец и ал и стам и , зн ако м ы м и с п р о ­ я в л ен и я м и т у б ер о зн о го ск л ер о за. В со м н и тел ь н ы х сл у ч ая х требуется кон су л ьтац и я к л и н и ч е ск о го ген е­ тика. И с с л е д о в а н и е ф у н к ц и и д ы х а н и я . П оказатели ОФВ1 и ф актора п ереноса СО (TLCO) при ЛАМ к о р ­ рел и р у ю т с К Т-картиной и ги сто л о ги ч еск и м и и зм е­ н ен и ям и л егки х и м ен яю тся по м ере п р о гр е с с и р о ­ вани я заболевания. О тк л о н ен и я TLCO, выявляемы е по сравн ен и ю с ОФВ1 у больш ей части пациентов, служ ат н аиболее чувствительн ы м и н д и к ато р о м за­ болевани я на р ан н ей стадии. Темпы сн и ж ен и я TLCO и ОФВ1 ш и роко вариабельны у о тдельн ы х п аци ен тов и не м огут бы ть и спользованы для п р о гн о зи р о ван и я кл и н и ч еск о го теч ен и я заболевания. В больш инстве случаев стан д ар тн о е ф у н к ц и о н ал ь н о е и сследование п овторяю т каж ды е 3 - 6 мес. У п ац и ен то в со стаб и л ь­ ны м течен и ем болезн и и н тер вал меж ду и ссл едован и ­ я м и м ож ет быть увели чен д о года. И с с л е д о в а н и е г а з о в а р т е р и а л ь н о й к р о в и . Ар­ тер и альн ая гипоксем ия часто встречается п р и ЛАМ. П оказатели газов крови у п ац и ен то в с легки м и уме­ р ен н о вы раж енны м заболеван ием не добавляю т п о ­ л езн о й и н ф о р м ац и и к д ан н ы м п ульс-оксим етрии. Результаты, получен ны е п р и первон ачальн ом и ссле­ д ован ии , могут служ и ть д ля о ц ен к и р азв и ти я заб о ле­ Лимфангиолейомиоматоз легких вания, о п р едел ен и я п о казан и й для о к си ген отерап и и и, о собен н о, о ц ен к и ф у н к ц и и тр ан сплан тата. Э хокард иограф ич еское оп р едел ен и е давл ени я в лего ч н о й ар тер и и мож ет бы ть вы п олнен о у п ац и ен тов с тяж елы м заболеванием , нуж даю щ ихся в дли тел ьн ой о кси ген о тер ап и и . И зм ерен ие давлени я в л егочн ой ар тер и и н ео бходи м о у паци ен тов, нуж даю щ ихся в тр а н с п л ан та ц и и легких. В ы я в л е н и е Л А М в г р у п п а х р и с к а . Д ли тельн ы й период меж ду появлением п ервы х сим п том ов и уста­ н овлен ием ди агн о за п озво л яет предполагать, что во м н о ги х сл у чаях ЛАМ л и б о не ди агности руется, ли б о о ш и б о ч н о расц ен и вается как другое заболевание. Ряд п р о с т ы х мер, вклю чаю щ и х и н ф о р м и р о в ан и е о си м п то м ах п невм оторакса, о тк аз о т и сп ользовани я эстр о ген -со д ер ж ащ и х препаратов, в акц и н ац и ю п р о ­ ти в вируса гр и п п а и пневм ококка, о тк аз о т курения, м ож ет бы ть полезен для п ациентов. Среди всех ж енщ ин с туберозны м склерозом у 2 6 39 % имею тся кистозны е изм ен ени я легких, свойствен ­ ны е ЛАМ. У больш инства и з н и х отсутствую т си м п то ­ мы легочного заболевания и ан ам н ез ЛАМ. П оскольку врачебны й осмотр, рен тген о гр аф и я грудной клетки и исследование ф у н кц и и ды х ан и я могут не вы явить па­ тологии, ж енщ инам с туберозны м склерозом п ри п о ­ явлен ии р есп и р ато р н ы х симптом ов, п рирода которы х не п онятна, показана КТВР органов грудной клетки. П ациенткам с АМЛ почек н еобходим о обследование для вы явления ту берозного склероза и, в случае его подтверж дения, дообследование на предм ет ЛАМ. Прогноз и мониторинг течения лимфангиолейомиоматоза ЛАМ при ту берозном ск л ер о зе о бы чн о х ар ак тер и ­ зуется меньш ей тяж естью и п р о текает более бл аго­ п р и ятн о , чем сп оради чески й. П реди кторы течен и я ЛАМ главны м о б р азо м о тр аж а ю т степень вы раж ен ­ н о сти и зм ен ен и й на м ом ент у стан овлен ия диагноза, ко то р ая и оп р едел яет п р о д о л ж и тел ьн о сть ж и зн и па­ 203 Туберозный склероз 204 циентов. Л учш ими текущ и м и п оказателям и п р о гр е с ­ си р о в ан и я заболеван ия и вы ж ивани я п ац и ен то в слу­ ж ат TLCO и ОФВ1. Темпы п р о гр есси р о ван и я заболеван ия м огут бы ть оц енен ы на о сн о ван и и результатов ф у н к ц и о н ал ь ­ н ы х и сследований, п о вторяем ы х каж ды е 3—6 мес. на п р о тяж ен и и п ервого года наблю дения и в последу­ ю щ ем — каж ды е 3 -1 2 мес. в зави си м ости о т тяж ести и бы строты п рогр есси р о ван и я. П аци енты с ту бе­ р о зн ы м склерозом и ЛАМ и и зн ач ал ьн о н о р м ал ьн о й ф у н к ц и ей л егки х п осле п ервого года наблю дения не н уж даю тся в регулярн ом наблю дени и пульм онолога и м о н и то р и н ге ф у н к ц и о н ал ь н ы х показателей. Не­ обходим ость регуляр н о го наблю дения и ф у н к ц и о ­ н альн ого м он и то р и н га во зн и к ает в случае появлени я р есп и р ато р н ы х сим птом ов. Врачи, наблю даю щ ие па­ ц и ен тов с туберозны м склерозом , и сам и п ац и ен ты долж ны быть и н ф о р м и р о в а н ы о н еобх о ди м о сти о б ­ ращ ен и я к пульм онологу в случае п оявлени я р е с п и р а ­ т о р н ы х симптомов. У п ац и ен тов с п рогр есси р у ю щ и м течен и ем ту бе­ р о зн о го склероза и ЛАМ регу ляр н о е наблю дение и м о н и то р и н г показателей ф у н к ц и и д ы х ан и я н ео б х о ­ ди м ы для своеврем ен н ого вы явлен ия изм ен ени й , т р е ­ бую щ их вмеш ательства. У п ац и ен то в с тубер о зны м ск л ерозом и ЛАМ и м и н и м ал ьн о вы раж енн ы м и си м ­ п том ам и р и ск тяж елого ЛАМ зн ачи тел ьн о меньше, чем п р и сп оради ческом заболевании. Осложнения ЛАМ создает п овы ш енны й р и ск р азви ти я п н е в м о ­ т оракса. П рим ерн о у 40 % п ац и ен то в э то п ервое п р о ­ явлен ие заболевания, в 66 % случаев п н евм оторакс в о зн и к ает после у стан овлен ия диагноза. Ч астота п о ­ вторн ы х пневм отораксов п р и ЛАМ со ставляет около 75 %. П аци енток как со сп оради чески м , т а к и с ЛАМ, ассоц и и рован н ы м с ту бер о зн ы м склерозом , следует п редуп реж д ать о возм о ж но сти во зн и к н о в ен и я п н ев­ м отор акса и о н еобхо ди м о сти с р о ч н о о б р ати ться за Лимфангиолейомиоматоз легких м ед иц и нской помощ ью в случае п оявления его п р и ­ знаков. Р и ск р а зв и т и я п н ев м о то р ак са повы ш ается во в р е ­ мя во зду ш н ы х перелетов. В оздуш ны е п ер ел еты н е п р о т и в о п о к азан ы п а ц и е н та м со сп о р а д и ч еск и м и и ЛАМ, асс о ц и и р о в а н н ы м с ту б ер о зн ы м склерозом , п р и х о р о ш ей ф у н к ц и и легких. П ац и ен там с далеко заш едш и м заб о леван и ем во врем я п ер ел ета н е о б х о ­ ди м а к и с л о р о д н а я поддерж ка, к о то р ая так ж е п о м о ­ ж ет л егч е п ер ен ести п н ев м о то р ак с в сл учае его р а з ­ вития. П ац и ен там с н а л и ч и е м п н ев м о то р ак са и ли п ер ен есш и м его в те ч е н и е п р еды дущ его м есяц а п е­ р ел еты п р о ти в о п о к азан ы . Х и л о т о р а к с п ри ЛАМ мож ет п р о текать п очти бес­ сим п том но, н о мож ет и п р и во ди ть к вы раж енн ой одышке. П аци ентам с х и ло то р ак со м н азнач аю т б е з­ ж ировую ди ету с добавлен ием тр и гл и ц ер и дов ср ед ­ н его разм ера. Выбор вм еш ательства для л ечен и я си м ­ п то м ати ч ески м а н и ф естн о го х и ло то р ак са п ровод ят и нд ивид уально с учетом объем а выпота, с к л о н н о сти к р ец и д и ви ро ван и ю , с о сто я н и я п ац и ен та и возмож ­ н о сти т р а н с п л а н т ац и и л егк и х в будущем. Лечение В связи с редкостью ЛАМ к онтроли руем ы е и с­ следовани я э ф ф ек т и в н о с ти лечен и я заболеван ия не п роводились. П оддерж иваю щ ая тер ап и я б р о н х о л и ти к ам и и к ислородом н ап р авл ен а н а ум ен ьш ен ие о б стр у к ц и и бр он хов и гипоксем ии. У меньш ения вы­ р а б о т к и эстр о ген о в д о сти гаю т удалением н адп очеч­ ников, п р и м ен ен и ем там окси ф ен а, п р о гестер о н а и го н ад о т р о п и н -р и л и зи н г горм она, однако д оказател ь­ ная база э ф ф е к т и в н о с ти тако го лечен и я отсутствует. Х ирургич еские вмеш ательства п роводят в случаях р азв и ти я п невм о- и х и лоторакса. Н едавнее о т к р ы т и е ан о м а л и й генов ком п лекса ту­ б е р о зн о го ск л ер о за 1/2, п р и в о д я щ и х к к о н с т и т у ц и ­ о н н о й а к т и в а ц и и mTOR, п о слу ж и л о о б о сн о в ан и ем для п р и м е н е н и я у п а ц и е н то в с ЛАМ и АМЛ и н г и б и ­ 205 Туберозный склероз 206 т о р о в mTOR, в том чи сл е с и р о л и м у са и эвер о л и м у са [ 2- 6]. П ац и ен там с ЛАМ, к ак и с д р у ги м и за б о л е в а н и ­ я м и л егк и х , н ео б х о д и м о н а п о м и н а т ь о п о л ь зе п о д­ д ер ж ан и я н о р м ал ьн о й м ассы тел а и о т к а за о т к у р е ­ ния. Б ерем ен н о сть создает п овы ш енны й р и ск р азв и ти я п невм оторакса и х и л о то р ак са п р и ЛАМ. П аци енты с и зн ач ал ьн о н и зк и м и п о казателям и легочн ой ф унк­ ц и и м огут не п ер ен ести э т и х о сл о ж н ен и й в случае и х возн и к н о в ен и я во врем я б ерем енн ости . П рием эстроген ов м ож ет вызвать п р о гр есси р о ва­ н ие ЛАМ легких. Ж ен щ и н ам с ЛАМ следует и збегать п рием а эстроген ов, вклю чая кон тр ац еп ти вы и зам е­ сти тельн ую терапию . И нгсм яционн ы е б р о н хо д и л а т а т о р ы . Ч ет­ верть п ац и ен тов с ЛАМ по стан д ар тн ы м о бъ ективн ы м к р и тер и я м отвечаю т н а и н гал яц и о н н ы е б р о н х о д и ­ лататоры . П аци ентам с о бстр у к ц и ей ды хательны х путей ц елесообразн о п р о б н о е н азн ач ен и е брон х о ди лататоров, и в случае н асту п л ен и я э ф ф е к т а и х п р и м е­ н ен и е следует п родолж ить. П р о г е с т е р о н . Результаты ряда н аблю дений п о ­ казали, что у н екоторы х п ац и ен то в такое лечен и е э ф ­ ф екти вно. П рим ен ен ие п р о гестер о н а у п ац и ен то в с б ы стро п рогресси рую щ им заболеванием , как п р ави ­ ло, н е дает результата. П р о ч и е а н т и э с т р о г е н н ы е с р е д с т в а . В ряде н аблю дений о п и сан э ф ф е к т о о ф о р эк то м и и , там окси ф ен а и агони стов го н ад о тр о п и н -р и л и зи н г гормона. И н г и б и т о р ы m TO R . Н аследуемые м утац и и генов TSC1 и TSC2 вы зы ваю т ту б ер о зн ы й склероз, в то врем я как п р и о б р етен н ы е (сом атические) м утац ии ассо ц и ­ ирую тся со сп о р ади ческ и м ЛАМ. П ри ЛАМ п р о и сх о ­ д и т кон сти тути вн ая ак ти в ац и я mTOR. В двух п р о сп ек ­ ти вн ы х откры ты х к л и н и ч е с к и х и сследован и ях бы ло п оказан о ум еньш ение объ ем а АМЛ под вли яни ем и н ­ ги б и тора mTOR си роли м у са [2,3]. Д ействие и н г и б и то ­ ра mTOR на ф ун к ц и ю л егк и х не изучено. И нгибиторы Лимфангиолейомиоматоз легких mTOR в будущем могут н а й ти п р и м ен ен и е в л ечен и и ЛАМ. И нгиб иторы mTOR не служ ат п р еп ар атам и п ер во ­ го вы бора п ри АМЛ почек, и х м ож но п р и м ен ять в сп е­ ц и а л и зи р о в а н н ы х к л и н и к а х у отдельн ы х п ац и ен то в с вы раж енн ы м и си м п то м ам и АМЛ и л и н али ч и ем лим ф ан ги о лей о м и о м ато зн ы х узлов, не п одлеж ащ их дру­ гому лечению . Н есм отря на о тсутстви е д о стато ч н о го оп ы та п р и ­ м ен ен и я и н ги б и то р о в mTOR, п ац и ен там с бы стры м ухудш ением ф у н к ц и и л егк и х и ли н ар астан и ем вы­ р аж ен н ости си м п том ов возм ож но их н азн ач ен и е в сп е ц и ал и зи р о в ан н ы х ц е н т р ах п осле тщ ательн ой о ц ен к и со о тн о ш ен и я р и ска и пользы. В период л ече­ н и я и н ги б и то р ам и mTOR н ео бходи м о тщ ательн о сл е­ ди ть за п ер ен о си м о стью п р еп ар ата и каж ды е 3 мес. к о н тр о л и р о вать п оказатели ф у н к ц и и ды хан ия. Сразу же после вклю чения п ац и ен то в в очередь на п ересад­ ку л егк и х лечен и е и н ги б и то р ам и mTOR н еобходи м о п р екр ати ть [1]. Т р а н с п л а н т а ц и я л е г к и х . П о тр еб н о сть т р а н с ­ п л а н т а ц и и в о зн и к а е т п р и н а л и ч и и ги п оксем и и в покое, тяж елом н ар у ш ен и и ф у н к ц и и л е гк и х и н е ­ п е р е н о с и м о с т и н агр у зк и (III и ли IV ф у н к ц и о н а л ь н о ­ го класса NYHA). У п ац и ен то в старш е 65 л ет т р а н с ­ п л а н т а ц и ю п р о и зв о д я т в и скл ю ч и тел ь н ы х случаях. Т р а н сп л а н та ц и я л егк и х у п ац и ен то в, р а н ее п о д в ер ­ гавш и хся то р ак ал ьн ы м о п ер ац и я м , связан а с т ех ­ н и ч ес к и м и сл о ж н о стям и и более вы соким ри ском к р о в о т е ч ен и я во врем я о п ер ац и и . Ранее п ер ен есен ­ н ы е п левр о дез и л и п л ев р экто м и я у п ац и ен то в с ЛАМ н е служ ат п р т и в о п о к а за н и ем для т р а н с п л а н т а ц и и л егки х. Т р ан сп л ан тац и ю л егк и х у п ац и ен тов, п е р е ­ н есш и х п левродез и ли п леврэктом ию , во и зб еж ан и е п л ев р о ген н ы х о с л о ж н е н и й н у ж н о п р о и зв о д и ть в ц ен тр ах , и м ею щ их о п ы т р або ты с ЛАМ. О д н олетн яя вы ж иваем ость п ац и ен то в п о сле т р а н с п л а н т а ц и и л егк и х п о поводу ЛАМ с о став и л а 86 %, 3 -л етн яя — 76 %, 5-летн яя — 65 %■ 207 Туберозный склероз 208 П ри ЛАМ вы п олняю т п ересадку как одного, так и о б о и х (чаще) легких. П осле дв усторон ней тр а н с п л а н ­ т а ц и и зн ачи тельнее улучш ается ф у н к ц и я л егк и х и м енее вы раж ены о сл о ж н ен и я ЛАМ. П аци ентам с ту бер о зн ы м склерозом и тяж елы м ЛАМ п ровод или успеш ны е п ер есадки легких. С пец и ­ ф и ч н ы е для ту б ерозн о го скл ер о за п роблем ы не уста­ новлены , но п ац и ен ты с ту бер о зн ы м склерозом и ЛАМ обы чн о им ею т больш е соп утствую щ их заболеваний, чем п ац и ен ты со сп о р ади ческ и м ЛАМ. У п ац и ен тов с ЛАМ и спользую т те ж е р еж и м ы и м ­ м ун осуп рессии , что и п осле т р а н с п л а н т ац и и по п о во ­ ду д руги х заболеваний. Развитие ЛАМ в п ер есаж ен н о м легком п осле о д н о ­ сто р о н н ей и ли д вусто р о н н ей т р а н с п л а н т ац и и п р о ­ и сходи т редко и о бы чн о н е п роявляется си м птом ам и. Р ецидив ЛАМ не вли яет на вы ж ивани е п осле т р а н с ­ п лан тац ии . Литература 1. Johnson S.R., CordierJ.F., Lazor R. et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. Eur. Respir. J. 2010;35:14-26. 2. Bissler J.J., McCormack FX, Yuung L.R. et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. N. Engl. J. Med. 2008;358:140-151. 3. Davies DMr Johnson S.R., Tattersfield A£. et al. Sirolimus therapy in tuberous sclerosis or sporadic lymphangioleiomyomatosis. N. Engl. J. Med. 2008;358:200-203. 4. Krueger DA, Franz DM Current management of tuberous sclerosis complex. Paediatr. Drugs. 2008;10:299-3135. Sampson J.R. Therapeutic targeting of mTOR in tuberous sclerosis. Biochem. Soc. Trans. 2009;37(Pt 1):259— 264. 6. Franz D.N., Bissler J.J., McCormack FX. Tuberous sclerosis complex: neurological, renal and pulmonary manifestations. Neuropediatrics. 2010;41:199-208. ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА, ЭНДОКРИННОЙ И КОСТНОЙ СИСТЕМ М.Ю. Дорофеева 14 глава И зм енения в о р ган ах ж елуд очн о-ки ш ечн ого тр ак та при ту бер о зн о м ск л ер о зе р азн о о бр азн ы , в стречаю т­ ся о тн о си тел ь н о часто и п роявляю тся п атологией р о то во й полости, печени, селезен ки , подж елудочной ж елезы и п рям ой киш ки [1]. Н аиболее т и п и ч н ы е наруш ения, выявляемы е п ри и сследован и и р о то во й п олости , — узловые опухоли, ф и б р о м ы и ли папиллом ы . Главным обр азом о н и л о ­ кализую тся на передн ем крае десен, п р еи м ущ ествен ­ но на верхней челю сти, н о такж е встречаю тся на гу­ бах, сл и зи сто й о болочке щек, сп и н к е язы ка и н ёбе (рис. 14.1). Г иперплазия десен, к о тор ая является п обочны м эф ф е к т о м п репаратов ф е н и то и н о в о го ряда, п р и м е­ н яем ы х для л ечен и я п ар ц и ал ьн ы х э п и л еп ти ч еск и х п риступ ов п ри тубер о зн о м склерозе, мож ет м аск и р о ­ вать ф и б р о м ы десен, х ар ак тер н ы е для это го заболева­ н ия, и /и л и ускорять и х р о с т [2]. Д еф ек ты эм а л и зубов о т м е ч аю т с я п р а к т и ч е с к и у всех б о л ь н ы х ту б е р о зн ы м ск л ер о зо м . О дн о и з н а и ­ б о л ее т и п и ч н ы х н а р у ш е н и й — д е ф е к т эм ал и зубов в виде у глуб лени й , ч и с л о к о т о р ы х в ар ьи р у ет о т 1 до 11 н а к аж д ом зубе, в ср ед н е м п о 3 у глу б л ен и я н а к аж ­ д ы й зуб. П р е и м у щ ес тв ен н ы х зо н л о к а л и за ц и и д ан - Рис. 14.1. Фиброма десен 209 Туберозный склероз 210 Рис. 14.2. Ангиомиолипомы печени н ы х д еф ек то в н е о п р е д е л я етс я . В озм ож ны н е с к о л ь ­ ко в ар и ан то в д еф ек то в эм ал и зубов: н еб о л ьш и е ям о ч к и , н еви д и м ы е без у в е л и ч ен и я , о к о л о 4 м км в д и ам етр е: я м о ч к и в эм ал и зубов до 60 м км в д и а ­ м етре; к р а т е р о о б р а зн ы е у глу б л ен и я в эм а л и зубов, в и д и м ы е н ево о р у ж ен н ы м глазом , около 100 м км в д и ам етр е. И мею тся ед и н и ч н ы е п у бл и кац и и о ф и б р о м ато зн ы х оп ухолях гортан и , глотки и пищ евода, ги п о п ла­ зи и и н еи н кап су л и р о ван н ы х м и к р о аден о м ах подж е­ лудочной железы, гем ан ги о м ах сел езен ки [2]. П ри туберозном ск л ер о зе у 25 % бо льн ы х в п ече­ н и появляю тся оди н очн ы е и ли м н ож ествен ны е АМЛ и ли п ом ы (рис. 14.2). В подж елудочной ж елезе АМЛ встречаю тся реж е (рис. 14.3) [2,3]. И з м е н е н и я в к и ш е ч н и к е п р и тубер о зн о м ск л е­ р о зе п роявляю тся главны м обр азо м р ектал ьн ы м и п олипам и, которы е встречаю тся, по дан н ы м р азн ы х авторов, в 5 0-78 % случаев. Как правило, ректальны е поли п ы вы являю тся у б о л ьн ы х старш е 20 лет. П оли- 14.3. Ангимиолипома поджелудочной железы Рис. Поражение органов желудочно-кишечного тракта... пы чащ е м н огочи слен н ы е, р о зо в о го цвета, разм ером 2 - 4 мм. Л окализую тся в п рям ой киш ке, п реи м ущ е­ стве н н о у ан о р ектал ьн о го соеди н ени я. К л ин ич ески о н и бесси м п то м н ы и л иш ь в отдельн ы х сл учаях воз­ м ож ны боли п ри деф екац и и . В больш и н стве случаев ректальны е полипы д и агн о сти р у ю тся п р и пальцевом исследован и и п р ям о й киш ки и с помощ ью и н стру­ м ен тальны х методов и сследован и я (р ек то р о м ан о скопии, колоноскоп ии , к о н тр астн о й р ен тген о гр аф и и п р ям о й киш ки). П олипы п ри ту бер о зн о м с к л ер о зе о бы чн о п р о гн о ­ сти ч еск и благоп риятны . Вместе с тем обн аруж ени е поли п ов обусловливает н еобх о ди м о сть п ровед ени я д и ф ф ер е н ц и а л ь н о го ди агн о за с р азл и ч н ы м и н о во ­ о бр азо ван и ям и , в ч ас тн о сти с м н ож ествен ны м м етап л асти ч ески м полипом. О днако м етап л асти ч ески й поли п более п лоски й, чем м и к р о гам ар то зн ы й полип, х ар ак тер н ы й для ту б ер о зн о го склероза, р едко бы вает м нож ествен ны м и по ц вету не отл и ч ается о т с л и зи ­ стой прям ой киш ки. Д и с ф у н к ц и я ж елез вн у т р е н н е й с е к р е ц и и во­ зн и к а е т вследстви е р о с т а оп у х о лей [4]. Н аиболее ч ас то п р и т у б ер о зн о м с к л е р о зе о б н ар у ж и в ается п а­ т о л о ги я н адп о чеч н и ко в, п р о явл яю щ аяся чащ е всего АМЛ (у 25 % больны х). Реже встр е ч аю тся о д и н о ч н ы е и л и м н о ж ествен н ы е аден ом ы коры н адп очеч ни ков. В е д и н и ч н ы х п у б л и к а ц и я х о п и сан ы аден ом ы щ и ­ то в и д н о й ж елезы , ги п е р т и р е о и д и зм и л и ги п о ти р ео и д и зм , п р еж д евр ем ен н о е п о ло во е со зр ев ан и е и д и э н ц е ф а л ь н ы й с и н д р о м , н е сах ар н ы й диабет, гип е р п р о л а к т и н е м и я и н е д о с т ат о ч н о ст ь и л и и зб ы ­ т о ч н о с т ь го р м о н а р о ста, ги п ер п ар ати р ео и д и зм . Н е­ р едк о д и с ф у н к ц и я ж елез в н у тр ен н ей с ек р е ц и и п р и т у б ер о зн о м ск л е р о зе н о с и т п лю р о глан д у ляр н ы й х а ­ р а к т е р [1,4]. П а т о л о г и я к о с т н о й с и с т е м ы встречается у 4 0 -5 0 % бо льн ы х ту б ер о зн ы м склерозом и п р о яв л я ­ ется участкам и скл ер о за костей свода черепа, чащ е в л о б н о й и ли тем ен н о й костях. О ни о б ы чн о выявля- 211 Туберозный склероз 212 Поражение органов желудочно-кишечного тракта... 213 Литература 1. 2. 3. Рис. 14.4. Участки кистозного разрежения 4. ю тся п осле десяти летн его возраста, п редставляю т с о ­ бой об р азо ван и я округлой ф орм ы , разм ер о м 0 ,2 -2 см. С хож ие о б разован и я обнаруж иваю тся в тел ах п о ­ звонков и тазовы х к остях с тен д ен ц и ей к р асп олож е­ н ию у крестцово-п одвздо ш но го сочленения. Участки склероза, расп олож ен ны е д и ф ф у зн о по п е р и ф ер и и тазовы х костей, им ею т п лохо очер ч ен н ы е грани ц ы , вследствие чего могут бы ть о ш и б о ч н о п р и н яты за м е­ тастазы остеобластом ы . П атол оги ческ и е о б р азо ва н и я , связан н ы е с ту б е­ р о зн ы м скл ерозом , в к о стях к о н еч н о стей о т л и ч аю т ­ ся о т о б р а зо в а н и й в д р у ги х час тях скелета, п р е д с та в ­ лен ы у ч астк ам и к и сто зн о го р а зр е ж е н и я (рис. 14.4) и ч ас то сочетаю тся с п ер и о с т а л ь н о й (н ад к о стн и ч н о й ) д о п о л н и тел ь н о й н овой костью . К и стозн ы е о б р а з о ­ ван и я п р еи м у щ ествен н о встр еч аю тся на р у к ах и вы являю тся на ф а л ан га х п альц ев в р ан н ем детском возрасте. Н аоборот, п ер и о стал ь н ы е до п о л н и тел ьн ы е ко сти п оявл яю тся в зр ел о м во зр асте и в стр е ч а ю т ­ ся чащ е на п лю сн евы х костях, чем на п ястн ы х. О ни п лотн ы е, сол и д н ы е и и м ею т х а р ак т е р н ы й в о л н и ­ сты й контур. П ораж ен ие р еб ер и д л и н н ы х трубчаты х костей для туб ер о зн о го склероза н ех ар актер н о [5]. 5. O’Callaghan F.JJK., Osborne JjP. Endocrine, Gastrointestinal, Hepatic, and Lymphatic Manifestations of Tuberous Sclerosis Complex. In: Tuberous sclerosis complex. Genes, Clinical features and therapeutics. Ed. by D.J. Kwiatkovski, V.H.Whittemore, E.A.Thiele. Wiley-Blackwell, 2010:369-385. Gomez MR. Liver, Digestive Tract, Spleen, Thymus, and Lymphatics. In: Tuberous Sclerosis Copmplex. Ed. by Manuel R. Gomez, Julian R.Sampson, Vicky H. Whittemore. Oxford University Press, 1999:228— 239. Thiele EA.,Jozwiak S. Natural History of Tuberous Sclerosis Complex and Overview of Manifestations. In: Tuberous sclerosis complex. Genes, Clinical features and therapeutics. Ed. by D.J. Kwiatkovski, V.H.Whittemore, E.A.Thiele. Wiley-Blackwell, 2010:11-20. Zimmerman D. The Endocrine System in Tuberous Sclerosis Complex. In: Tuberous Sclerosis Copmplex. Ed. by Manuel R. Gomez, Julian R.Sampson, Vicky H. Whittemore. Oxford University Press, 1999:218227. Hoffman AD. Imaging the Skeleton and the Great Vessels. In: Tuberous Sclerosis Copmplex. Ed. by Manuel R.Gomez, Julian R.Sampson, Vicky H. Whittemore. Oxford University Press, 1999:240-249- X /Ж к -> г 15 Возможности патогенетической терапии возм ож н ости ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ М.Ю. Дорофеева г л а в а Т уберозн ы й с к л ер о з — заб о лев ан и е с ш и р о к и м спект р о м к л и н и ч е с к и х п р о яв л ен и й , со п р о во ж даю щ е­ еся р азв и ти ем оп ухолей р а зл и ч н ы х л о к али зац и й . Гены т у б ер о зн о го ск л е р о за TSC1/2 в н орм е явл яю тся естествен н ы м и ген ам и -с у п р е сс о р а м и о п ухолевого роста; в результате и х п о вр еж д ен и я п р о и сх о д и т ак­ ти в а ц и я п ути си гн ал ьн о й п ер едач и PI3K/Akt/mTOR. Д ан н ы й каскад служ и т клю чевы м р егу л я то р о м р о ста и п р о л и ф е р а ц и и клеток; в м н о го ч и сл ен н ы х и сс л е д о ­ в ан и я х показано, ч то и м е н н о э т о т путь с и гн ал ь н о й тр ан сд у к ц и и — клю ч евое зв ен о п ато ген еза т у б е­ р о зн о го склероза. Л екар ствен н ы е п репараты , и н г и ­ б и то р ы mTOR, п осле и х в се с т о р о н н е го и зу ч ен и я в к л и н и ч е с к и х и ссл ед о ван и ях м огут стать о сн о во й п ато ген ети ч еск о й т ар ге т н о й си стем н о й т е р а п и и ту ­ б ер о зн о го склероза. Подходы к патогенетической терапии туберозного склероза Р азвернувш и еся в п о сл е д н и е д е ся ти л е ти я а к т и в ­ ны е и ссл едован и я м ех ан и зм а о п ухолевой т р а н с ф о р ­ м ац и и п р и в ел и к и д е н т и ф и к а ц и и ряда с и гн ал ь н ы х путей, о твет ств ен н ы х за р егу л я ц и ю п р о л и ф е р а ­ ц и и оп ухолевы х клеток. И н и ц и и р у ем ы е р о с т о в ы ­ м и ф акто р ам и , го р м о н ам и и ли ц и то к и н ам и , так и е си гн ал ь н ы е пути, как прави ло, н ач и н аю тся с ти р о зи н к и н а з н о г о каскада и зак ан ч и ваю тся ак ти ­ в ац и ей р а зл и ч н ы х сем ей ств т р а н с к р и п ц и о н н ы х ф акто р о в , к о н тр о л и р у ю щ и х эксп р есси ю генов к л е­ т о ч н о го деления. В ы явление т а к и х ак т и в и р о в а н н ы х п р и к ан ц ер о ген езе си гн ал ь н ы х п утей и п одавлен и е и х ак ти в н о сти сл уж и т о д н о й и з акту ал ьн ы х задач со- вр ем ен н о й си стем н о й т а р гет н о й тер ап и и . О п и сан и е клю чевой р о л и в п ато ген езе ту б е р о зн о го ск л ер о за каскада п ередач и си гн ал о в PI3K/Akt/mTOR, о т в е т ­ ств е н н о го за и н т е гр ац и ю п р о л и ф е р а т и в н ы х с т и ­ мулов и ак ти в ац и ю т р а н с л я ц и и белков, п о звол и л о сп л а н и р о в а т ь и н ачать к л и н и ч е с к и е и ссл едован и я по и зу ч ен и ю э ф ф е к т и в н о с т и и н ги б и то р о в mTOR в качестве п р еп ар ато в п ато ген ети ч еск о й т е р а п и и ту ­ б е р о зн о го склероза. Р ап ам и ц и н , м ед и ато р си н т е за белков, явл яется и н ги б и то р о м пути с и гн ал ь н о й т р а н сд у к ц и и mTOR и и м еет п р ям о е в л и я н и е на н е й р о ф и зи о л о ги ч е с к и е п р оцессы . Такж е р а п а м и ц и н в ли яет на м ед и и р о ван н о е mTOR п одавлен и е т р а н с л я ц и и ч ер ез р ец еп то р ы к гл и ц и н у и га м м а-ам и н о б у ти р о во й к и сл о те (GHR/ GABA-R). Д о к л и н и ч еск и е и ссл едо ван и я на м ы ш и ­ н ы х м о д ел ях и р а н н и е к л и н и ч е с к и е и ссл едован и я р а п а м и ц и н а и его ак ти в н о го ан ал ога эверол и м уса (RAD001) п р о д е м о н с т р и р о в а л и и х п о тен ц и ал ьн у ю тер ап евти ч еск у ю зн ач и м о сть п р и ту б ер о зн о м ск л е ­ розе. Р ап ам и ц и н и эвер о л и м у с (RAD001) ок азал и сь в ы со к о сп ец и ф и ч н ы м и и э ф ф е к т и в н ы м и в о т н о ш е­ н и и и н ги б и р о в а н и я п ути Akt/mTOR, а такж е о к а­ зы вали те р а п е вти ч ес к о е воздей стви е в о т н о ш ен и и р азм ер о в и м и е л и н и за ц и и н е й р о н о в (в м ы ш и н ы х м оделях); результаты и ссл ед о ван и й у б ед и тел ьн о п о ­ к азал и тер а п е вти ч ес к и е в о зм о ж н о сти р а п а м и ц и н а и э вер о л и м у са в л еч е н и и т у б е р о зн о го скл ер оза, в том ч и сл е а с с о ц и и р о в ан н ы х с т у б ер о зн ы м ск л ер о зо м заб о л ев ан и й голо вн о го м озга и и н ф а н ти л ь н ы х с п а з­ мов. И н ги б и то р ы mTOR м огут н о р м ал и зо вать н а­ р уш ен ную п ри п о те р е ф у н к ц и и генов т у б ер о зн о го с к л е р о за ак ти в н о сть к и н азы mTOR; ан ал о ги р а п а м и ­ ц и н а м огут бы ть э ф ф е к т и в н ы в л еч ен и и р а зл и ч н ы х п р о яв л е н и й т у б е р о зн о го ск л ер о за, вклю чая СЭГА, кож н ы е и зм ен ен и я, ЛАМ, АМЛ, п о ч еч н о к л ето ч н ы й рак и п о л и к и с т о з почек, а так ж е св язан н ы х с ту б е­ р о зн ы м ск л ер о зо м эп и л еп си и , у м ствен н о й о т с т а л о ­ сти и аути зм а [1]. 215 216 Туберозный склероз Возможности патогенетической терапии субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозны м склерозом У бол ьн ы х туберозн ы м склерозом СЭГА в стр е ­ чаю тся с ч астотой 5 -2 0 %. СЭГА п редставляет собой м едленн о растущ ую гли о н ей р о н ал ьн у ю опухоль, н е ­ сп особн ую к сп он тан н о й регрессии . О пухоль о бы чн о расп олагается в н еп оср ед ствен н о й бл и зо сти к о т в е р ­ сти ю М онро, р о с т опухоли связан с риском р азви ти я о ст р о й ги д роц еф ал и и , последстви я кото р о й могут бы ть ф атальны м и. До п о следн его врем ени ед и н ствен ­ н ы м сп особом лечен и я СЭГА бы ла х и р у р ги ческ ая р езек ц и я. О соб ен н о сти л о к ал и зац и и СЭГА делаю т х и ру р ги ч еск о е вм еш ательство затруднительны м , а удаление опухоли связан о с вы соким риском р азви ­ ти я и н тр а- и п о сл ео п ер ац и о н н ы х о сл о ж н ен и й и, тем н е менее, не исклю чает вер о ятн о сть п р о д о л ж ен н о ­ го р о ст а и ли р ец и д и ва опухоли. И н гиб итор mTOR-1 ком плекса эверолим ус (RAD001) корр екти р у ет сп ец и ­ ф и ч еск и й м олекулярны й деф ект, вы зы ваю щ ий заб о ­ л еван и е туберозны м склерозом . И мею тся отдельны е сообщ ени я, что п одавление mTOR п р и во ди т к у м ень­ ш ению объем а оп ухолей и ли стаб и л и зац и и СЭГА, АМЛ почек, ан ги о ф и б р о м лица, ЛАМ [2]. Ранее так­ ж е сообщ алось об ак ти в н о сти другого и н ги б и то р а mTOR, рап ам и ц и н а, в о тн о ш ен и и СЭГА. Авторы п р и ­ водят дан н ы е о 5 п ац и ен тах с СЭГА, ассо ц и и р о ван н о й с тубер озн ы м склерозом , к оторы е п олучали тер ап и ю р ап ам и ц и н о м в дозе 1,5 м г/м 2 еж едневно. У всех па­ ц и ен тов в результате л еч ен и я отм еч ен о ум еньш ение объ ем а опухоли, в средн ем объем уменьш ился на 65 %, во всех п яти сл учаях удалось и збеж ать вы пол­ н ен и я х и р урги ческ ого вмеш ательства [3]. В другом сооб щ ен и и приводи тся к л и н и ч еск о е наблю дение за одн и м паци ен том , кото р о м у р ан ее дваж ды вы п олня­ л и субтотальн ую р езек ц и ю о п ухоли головного мозга. П ац и ен ту было п оказан о ш ун ти р о ван и е, одн ако уста­ н ови ть п ери тон еал ьн ы й ш ун т не п редставлялось в о з­ Возможности патогенетической терапии мож ны м и з-за вы сокого содерж ан ия белка в с п и н н о ­ м озговой ж идкости. На ф о н е тер а п и и эверолим усом в дозе 4,5 м г/м 2 содерж ан ие белка сн и зи л о сь с 1400 до 4 8 9 мг/дл, что п озво л и л о устан ови ть шунт. П осле 6 мес. тер а п и и эвероли м усом у ровень белка сн и зи л ­ ся до 189 мг/дл, о тм еч ен о ум еньш ение р азм еров СЭГА: н аиб ольш ий ди ам етр о п ухоли сократился с 54 до 38 мм [4]. Э ф ф ек ти вн ость и безо п асн о сть эверолим уса для л ечен и я а ссо ц и и р о ван н ы х с ту беро зн ы м ск л ер о ­ зом ги ган то к л ето ч н ы х а стр о ц и то м головного м оз­ га у п ац и ен то в старш е 3 л ет (п = 28) была оц ен ен а в клин ич еском и ссл едован и и I—II ф азы (NCT00411619 ClinicalTrial.gov). В исследован и е вклю чали п ац и ен тов старш е 3 лет с ди агн о зо м ту б ер о зн о го склероза, уста­ новлен ны м в со о тве тств и и с м о д и ф и ц и р о ван н ы м и к р и тер и я м и Гомеса и ли п о зи ти в н ы м и ге н ети ч еск и ­ ми тестам и , и п ро гр есси р ую щ и м и СЭГА (р о с т р а з ­ меров о п ухоли подтверж ден сер и ей не м енее 2 МРТ), одн ако без к и сто зн ы х и зм ен ен и й в головном м озге или д ек о м п ен си р о ван н о й ги д р о ц еф ал и и . Э вероли ­ мус н азн ач ал и еж едневно внутрь в начальн ой дозе 3 м г/м 2, ко то р ая могла бы ть м о д и ф и ц и р о ван а до д о ­ сти ж ен и я к о н ц ен тр а ц и и п р еп ар ата в плазм е 5-15 н г/ мл. Э ф ф ек ти вн о сть о ц ен и вал и п о и зм ен ени ю о б ъ ­ ема оп ухоли СЭГА чер е з 6 мес. т е р а п и и п р епаратом (с ц ен тр ал и зо ван н ы м п ер есм о тр о м дан н ы х МРТ), такж е оц ен и вал и вли ян и е п р еп ар ата на часто ту судорож ­ н ы х приступов, качество ж изн и , н ей р о к о гн и ти вн ую ф ункцию . Всего с января 2007 г. п о декабрь 2008 г. в исследован и е бы ло вклю чено 28 пациентов. С ред­ н и й во зр аст бо льн ы х в и ссл едо ван и и составил 11 л ет (д и ап азо н 3 -3 4 года), 22 п ац и ен та бы ли молож е 18 лет. Г ен оти пи ровани е бы ло п ровед ен о у 22 (54%) п ац и ен ­ тов; м у тац и и в TSC1 вы явлены у 4 больны х, TSC2 — у 10 больны х, у 1 б ольн ого не бы ло обн аруж ено мута­ ц и й в о б о и х генах. П ри о ц ен ке объем а о п ухоли после 6 мес. тер ап и и бы ло показано, ч то у 21 (75%) п ац и ен та оп ухоль ум еньш илась не м енее чем на 30 %, у 9 (32%) 217 218 Туберозный склероз п ац и ен тов — более чем на 50 %. О тм ечено, что н а и б о ­ л ее бы строе ум еньш ение объем а р еги стр и р о вал о сь в первы е 3 мес. терап и и , п р и последую щ ем п р о до л ­ ж ен и и лечен и я э ф ф ек т со х р ан ял ся и ли усиливался. Уменьш ение общ его объ ем а оп ухолей в и сследован и и бы ло стати сти ч ески д о сто вер н ы м (р < 0,001), такж е в результате лечен и я очеви дн о ум еньш ались п р о явл е­ н и я д и сп л ази и п арен хи м ы и ги д р о ц еф ал и и . У п а ц и ­ ен тов в исследован и и не бы ло о тм ечено п оявления н овы х опухолевы х очагов, н ар астан и я г и д р о ц еф ал и и и ли ухудш ения сим птом ов, св язан н ы х с повы ш енны м в н утри череп н ы м давлением; кром е того, не возни кла п о тр еб н о сть вы п олнять хи ру р ги ческу ю р езек ц и ю опухоли. Расчетны й п оказатель ср едн его еж егодного и зм ен ен и я объем а оп ухоли на ф о н е лечен и я составил -0 ,5 7 см 3 в год по ср ав н ен и ю с ан ал о ги чн ы м п оказа­ телем без лечен и я — +0,57 см 3 в год. Д оп олни тельно бы л п роведен исследовательски й ан ал и з и зм ен ен и я объем ов левого и п равого ж елудочков мозга. Сред­ н и й объ ем левого ж елудочка до н ачала лечен и я был 15,5 см 3, ч ерез 6 мес. — 12,3 см 3, левы й ж елудочек через 6 мес. тер ап и и уменьш ился в ср едн ем на 3,2 см 3 (от -7,7 до 31,6). С редний объем п р аво го ж елудочка до начала л ечен и я был 173 см 3, ч ер е з 6 мес. — 14,4 см3, правы й ж елудочек через 6 мес. те р а п и и уменьш ился в средн ем на 3,2 см 3 (от -4 ,8 до 26,1). Т ерапия эверолим усом была ассоц и и р о ван а со сн и ж ен и ем общ ей частоты судо­ р о ж н ы х приступ ов (в средн ем -1 п ри сту п ,/) = 0,02). На м ом ент вклю чения в и сследован и е 23 (82%) п ац и ен та получали п р о т и в о эп и л еп ти ч еск и е препараты ; в слу­ чаях, когда дан н ы е п реп ар аты и н д у ц и р о вал и CYP3A4, и х п р и м ен ен и е в ком б и н ац и и с эвероли м усом п р и в о ­ ди л о к сн и ж ен и ю его ко н ц ен тр ац и и . Качество ж и зн и о ц ен и вал и по 100-балльной ш кале QUOLCE (о п р о с­ н и к и по качеству ж изн и , п р и м еняем ы е п ри детской эпилепсии). Было п оказано, что качество ж и зн и па­ ц и ен то в на ф о н е л ечен и я в целом х ар ак тер и зо вал о сь стаби льны м улучш ением: так, до н ачала лечен и я ср ед­ н и й показатель был 57,8 ± 14, через 3 мес. л ечен и я — Возможности патогенетической терапии 63,4 ± 12,4, ч ер е з 6 мес. — 62,1 + 14,2. Н ейроп сихологи ческое т е с ти р о ван и е бы ло п ровед ено у 24 п ациентов, его вы п олнен ие в бо л ьш и н стве случаев бы ло затруд­ н ено и з-за сн и ж ен н о й сп о со б н о сти к обучению , ау­ тизм а, други х р асстр о й ств поведения. По результатам те с ти р о ван и я не бы ло о тм еч ен о и зм ен ен и й в с п о со б ­ н о сти к обучению и други м изм еряем ы м показателям . К роме этого, у 13 и з 15 п ац и ен то в с ан ги о ф и б ром ам и л и ц а чер ез 6 мес. л ечен и я отм еч ен о ум еньш ение р а з ­ м еров о бразован ий . Т ерапия эверолим усом х ар ак т е­ ри зо вал ась р азвити ем к ак м и н им ум одн ого н еж ела­ т ел ьн о го явлен ия у каж дого паци ен та, в больш и н стве случаев неж елательны е явлен ия бы ли I—II степ ени вы р аж ен н о сти и со о тветство вал и известн ом у п р о ­ ф и л ю б езо п асн о сти эверолим уса. С ерьезны е н еж ела­ тел ьн ы е явлен ия III степ ен и бы ли зар еги с тр и р о в ан ы у 10 п ац и ен то в (ед ин и чн ы е случаи р азви ти я синусита, п невм онии, вирусного б р о н х и та, и н ф е к ц и й п олости рта, стом атита, лейкопении), IV степ ени — у о д н о ­ го п ац и ен та (эп и л еп ти ч ески й приступ). С вязанны е с исследуемы м п реп ар ато м н еж елательны е явлен ия III—IV степ ен и бы ли зар еги с тр и р о в ан ы у 4 п ац и ен тов (б р о н х и т III степени, п невм о н и я III степени, рвота III степени, эп и л еп ти ч еск и й п ри сту п IV степени). Ис­ следователи п р и ш л и к заклю чению , что лечен и е эве­ ролим усом п р и во ди л о к зн ачи тел ьно м у ум еньш ению о бъем а опухоли п р и СЭГА, связан н о й с п о сто ян н о й ак ти вац и ей комплекса mTORl и ассо ц и и р о ван н о й с т у б еро зн ы м склерозом , а такж е зн ачи м ом у сн и ж ен и ю часто ты судорож ны х приступов. П оследни й эф ф е к т о со б ен н о важен, т. к. д о сти гается за счет м ехан и зм а дей ствия эверолим уса, о т л и ч н о го о т т р а д и ц и о н н ы х п р о ти в о эп и л е п ти ч еск и х препаратов. С истем ная т е ­ р ап и я эверолим усом м ож ет стать прием лем ой ал ьтер ­ н ати в о й х и р у р ги ческ о й р езек ц и и . Редукция объем а оп ухоли на 30 % и более у стр ан яет и ли сн и ж ает ри ск р азв и ти я ги д р о ц еф ал и и и и нв ази и в паренхиму. У н е­ ко то р ы х п аци ен тов н а ф о н е лечен и я удалось до сти ч ь н о р м ал и зац и и о бъем а ж елудочков мозга [2]. 219 220 Туберозный склероз П олучен ны е р ан ее д о к азател ьств а э ф ф е к т и в н о ­ сти эверол и м уса п р и СЭГА бы ли у б ед и тел ьн о под­ тверж ден ы в к л и н и ч еск о м и ссл едо ван и и III ф азы EXIST-1 (N CT00789828), первы е результаты к о т о р о ­ го бы ли п редставлен ы на Е вропейском м ультидисц и п л и н а р н о м к о н гр ессе п о о н ко л о ги и в сен тяб р е 2011 г. [5]. К ли н и ч еское исследован и е NCT00789828 бы ло сп л а н и р о ван о для о ц ен к и э ф ф е к т и в н о с ти и безо п ас­ н о сти эвероли м уса у бо л ьн ы х ту бер о зн ы м с клерозом с СЭГА. Д и зай н исследован и я (д вой ное слеп ое плацеб о-кон тролируем ое) п р едп олагал делен и е п ац и ен то в н а две группы: в одн ой п ац и ен ты получали эвероли мус, в другой — плацебо. В исследование вклю чали б ольн ы х с подтверж денны м по к р и тер и ям Гомеса д и агн озом ту б ерозн ого скл ер о за и п р о гресси рую щ ей СЭГА ди ам етром не м енее 1 см. П р о гр есси р о ван и е СЭГА подтверж дали сер и ей визуали зи рую щ и х ис­ следовани й , в кл и н и ч еск о е исследован и е м огли быть вклю чены п аци ен ты как с растущ ей опухолью , так и с рец и д и в о м опухоли п осле п ровед енн ого р ан ее х и ­ рурги ч еского лечения. П ри вклю чен ии в исследова­ н ие п ац и ен тов р ан д о м и зи р о вал и в со о тн о ш ен и и 2:1 в группы эвероли м уса и п лац еб о соответствен но, с т р а ­ ти ф и к ац и ю п ровод или по EIAED (enzym e inducing antiepileptic drug — п р о ти в о эп и л е п ти ч еск ая терап ия, и н дуци рую щ ая ф ерм енты ; п о лу ч ал и /н е п олучали тер ап и ю EIAED). Э веролим ус н азн ач ал и в начальн ой дозе 4,5 м г/м 2 в день, доза могла бы ть с к о р р ек ти р о в а­ н а для дости ж ен и я тер ап евти ческ о й к о н ц ен тр ац и и в сы воротк е крови 5-15 нг/мл. В ходе исследован и я дозу эвероли м уса м огли р еду ц и р о вать п р и п р о яв л ен и ях то к си ч н ости . Л ечение п родолж али до р е ги с т р ац и и п р о гр есси р о ван и я и ли появлени я п ризн аков н еп ер е­ н оси м о й токси ч н ости , п ац и ен ты группы п лац еб о п р и р еги стр ац и и п р о гр ес с и р о в а н и я могли п ер ей ти на о тк ры ты й п рием эвероли м уса и п ро до л ж и ть н а­ блю дение в клин ич еском и сследовании. Д и зай н и с­ сл едовани я п редставлен н а рис. 15.1. Возможности патогенетической терапии Стратификация по EIAED Рис. 15.1. Дизайн клинического исследования III фазы EXIST-1 (NCT00789828) В и сследован и и о ц ен и вал и следую щ ие показатели: ■ О сновной: часто та о твета СЭГА. О твет оп редел яли как ум еньш ение сумм ы объ ем ов тар гетн ы х очагов на > 50 % п о ср авн ен и ю с исходны м п р и отсу т­ стви и ухудш ения со с т о р о н ы н етар гетн ы х очагов, появлени я новы х очагов > 1 см в диам етре, появле­ н и я и л и ухудш ения ги д р о ц еф ал и и . ■ Д оп олни тельны е о ц ени ваем ы е показатели: и зм е­ н ен и е частоты судорож н ы х приступ ов в точке б мес. п о ср авн ен и ю с и сходной, врем я до п р о гр ес­ с и р о в ан и я СЭГА, час то та о твета кож ны х очагов (у п ац и ен то в с к ож ны м и п роявлениям и). ■ И сследовательский о ц ени ваем ы й показатель: ча­ сто та о твета АМЛ (у п ац и ен то в с СЭГА и АМЛ). Н абор п ац и ен то в п р о во д и л и с августа 2009 г. по сен тябрь 2010 г. Всего в исследование вклю чили 117 п ац и ен то в с СЭГА и ту бер о зн ы м склерозом , из н и х в группу эверолим уса вклю чи ли 78 больны х, в груп­ пу п лац еб о — 39 больны х. И сследуемые группы бы ли х о р о ш о сбал ан си ро ван ы по возрасту, полу, площ ади п о вер х н о сти тела, п р о яв л ен и ям заболевания. Сред­ н и й во зр аст бо льн ы х в группе эвероли м уса составил 9,5 года, в группе п лац еб о — 7,1 года, больш и н ство п а­ циен тов, вклю чен ны х в исследование, бы ли в возрас- 221 Туберозный склероз 222 Таблица 15.1 Возможности патогенетической терапии 223 Таблица 15.2 Х ар ак те р и сти к а д ем о гр аф и чески х показателей п ац и ен тов, Х ар ак те р и сти к а п роявлений заболевания на момент начала вк л ю ч е н н ы х в исследование E X IS T -1 (N C T 00789828) л ечения Эверолимус (и = 78 ) Возраст, лет, средний (интервал) Возраст, % < 3 лет О тЗдо 18 лет > 18 лет Пол, муж./жен., % Раса, % Белые Чернокожие Другие Площадь поверхности тела, м2, средняя, (интервал) 9,5 (1,0-23,9) Плацебо (и = 39) 7,1 (0,8-26,6) 17 71 13 63/37 18 67 15 46/54 94 4 3 92 з 5 1,1 (0,42-2,16) 1,0 (0,40-2,14) те о т 3 до 18 лет. Х арактер и сти ка д ем о гр аф и ческ и х п оказателей п ац и ен тов п редставлен а в табл. 15.1, х а ­ рак тер и сти к а п ро яв л ен и й заб олеван ия на м ом ент н а­ чала л ечен и я в и сследован и и — в табл. 15.2. В ходе и сследования тер ап и ю п олучали 76 из 78 бол ьн ы х группы эвероли м уса и 31 из 39 больн ы х группы плацебо. В группе больны х, р ан д о м и зи р о в ан ­ н ы х н а п олучен ие тер ап и и эверолим усом , 1 п ац и ен т был п отерян для наблю дения, другой выбыл п о п р и ­ ч и н е отзы ва и н ф о р м и р о в а н н о го согласия; пациентов, п р екрати вш и х лечен и е по п р и ч и н е п р о гр есси р о ва­ н ия, в группе эверолим уса не было. Н апротив, в груп­ пе п лац еб о 6 п аци ен тов п р е к р а ти л и тер ап и ю вслед­ стви е п р о гр есси р о ван и я и п р и н я л и реш ен ие п ер ей ти на отк р ы ты й п рием эверолим уса, двое други х бо л ь­ н ы х выбыли: в одном случае и з-за отзы ва и н ф о р м и р о ­ в ан н ого согласия, в другом — по адм и н и стр ати вн ы м п ри ч и н ам . П олны й ан ал и з и ан ал и з безо п асн о сти п ровел и для всех больны х, р ан д о м и зи р о ван н ы х для 2 основных событий туберозного склероза, % Использование EIAED, % > 1 судорожный приступ по ЭЭГ до начала лечения, % > 1 кожный очаг, % > 1 ангиомиолипома, % Гидроцефалия, % Предшествующее лечение СЭГА, % Медикаментозное Хирургическое Объем СЭГА, см3, средний (интервал) Эверолимус (и = 78 ) Плацебо (и = 39) 100 19 100 18 35 92 38 10 33 97 36 0 0 8 0 5 1,6 (0,18-25,15) 1,3 (0,32-9,75) участи я в исследовании. На м ом ент п убл и кац и и п ер ­ вых результатов ср едн яя п р о до л ж и тел ьн о сть н аблю ­ ден и я со ставила 9,7 мес., ср ед н я я п р о до л ж и тел ьн ость т е р а п и и — 41,9 и 36,1 нед. для эверолим уса и п лац ебо соответствен но. Схема хода исследован и я п р едстав­ лена н а рис. 15.2. Результ ат ы. О сновны м оц ениваем ы м п оказате­ лем в и ссл едован и и бы ла вы брана ч ас то та о твета опу­ холи СЭГА на терапию . Для о ц ен к и частоты ответа п ац и ен там вы п олняли МРТ головного мозга на ск р и ­ нинге, ч ер е з 3 ,6 ,9 ,1 2 мес. п осле р ан д о м и зац и и , затем оди н р а з в год, п оказательр и зм еряли с и сп о л ьзов ан и ­ ем о д н о сто р о н н его теста К окран а—М антеля—Х энзеля. С тр ати ф и кац и ю п р о во д и л и по дан н ы м о п р о ти в о эпи л епти ческо м лечен и и, индуци рую щ ем ф ерм ен ты (EIAED): получали п ац и ен ты EIAED и ли нет. В группе эвероли м уса час то та о твета на тер ап и ю составила Туберозный склероз 224 Возможности патогенетической терапии 225 Отличия в частоте ответа СЭГА (эверолимус и плацебо) Все пациенты (п = 17) Получали EIAED (л = 22) Без EIAED (л = 95) 1 Г Муж. (л = 67) Жен. (л = 50) т <3 лет (л = 20) Возраст 3 -< 1 8 л е т(п = 81) т (п = 1 6 ) Ответ n/N (%) Плацебо Эверолимус 27/78 (34,6) 0/39 (0,0) 4/15 (26,7) 0/7 (0,0) 0/32 (0,0) 23/63 (36,5) 0/18 (0,0) 12/49 (24,5) 15/29 (51,7) 0/21 (0 ,0 ) 3/13 (23,1) 0/7 (0,0) 21/55 (38,2) 0/26 (0,0) 3/19 (30,0) 0/6 (0 ,0 ) Эверолимус Рис. 15.3. Анализ частоты ответа субэпендимальной гиган­ токлеточной астроцитомы в подгруппах Рис. 15.2. Ход клинического исследования III фазы EXIST-1 (NCT00789828) 35 % (95%-й довери тельн ы й и н тер вал 24—46), н аи л у ч ­ ш и й о твет — части ч н ая р егр есси я опухоли, в группе п лац еб о н е бы ло зар еги стр и р о в ан о н и одн ого ответа на терапию . Д анны е р а зл и ч и я бы ли стати сти ч ески зн ачи м ы м и (р < 0,0001) и у бедительн о подтвердили р ан ее получен ны е дан н ы е о б э ф ф е к т и в н о с ти эверолим уса в отн ош ен и и СЭГА. П ри оц енке часто ты о т ­ вета СЭГА на тер ап и ю в п о дгрупп ах бы ло выявлено, ч то эвероли м ус и м еет п реим ущ ества в о тн о ш ен и и ум еньш ения объем а оп ухоли СЭГА н езави си м о о т п о ­ лучаем ой п р о ти в о эп и л е п ти ч еск о й EIAED-терап ии , п ола и возраста п ац и ен то в (данн ы е представлен ы на рис. 15.3). И зм енение частоты судорож н ы х п риступ ов в ходе и сследован и я оц ен и вал и по результатам 24-часового Э Э Г-мониторирования, п р о вед ен н о го до н ачала ис­ следуем ой т ер ап и и и в точке 6 мес. о т начала лечен и я (или на м ом ент о к о н ч ан и я л ечен и я в случае его р а н ­ н его п рекращ ения). Д ан ны е об и зм ен ени и средн ей ч астоты судорож н ы х п риступ ов ч ер е з 6 мес. лечен и я п редставлен ы в табл. 15.3- В и сследован и и не бы ло п о ­ л учен о достоверн ого и зн ачи м ого сн и ж ен и я частоты э п и л еп ти ч еск и х п риступ ов на ф о н е т ер ап и и эверолим усом п о сравнен ию с плацебо. Н аиболее вер о ят­ н ы м и п р и ч и н а м и это го бы ли м алое ч и сл о больн ы х с э п и л еп ти ч еск и м и п р и сту п ам и до вклю чения в и ссл е­ дование, м алое чи сло п риступ ов в группе п аци ен тов с э п и л еп ти ч еск и м и п р и сту п ам и на ск р и н и н ге, а так­ же м етод ологи чески е н едо статки п р и м ен ен и я м етода 24-часового ЭЭГ для о ц ен к и часто ты эп и л еп ти ч еск и х приступов. С татистический план не предполагал ан ализа дру­ ги х дополнительны х оцениваем ы х показателей в слу­ чае, если по первому дополнительном у оцениваем ому показателю не будет дости гнута статистически зн ачи ­ мая разница. Тем не менее другие дополнительны е п о ­ казатели бы ли п роанализированы . П ри оценке времени до п р о гресси рован и я было показано, что при средней п родолж ительности наблю дения 9,7 мес. в группе эверолим уса дан н ы й показатель не был достигнут, т. е. не было зарегистри ровано ни одного случая п рогресси ­ рования, тогда как у 6 из 39 п ациентов в группе пла­ цебо отм ечено п р о гресси рован и е СЭГА. Кожные п р о ­ явления (одно и ли более) туберозного склероза были зарегистри рованы на скр и н и н ге у 110 и з 117 вклю чен­ н ы х в исследование больных. Кожные очаги оценивали 226 Туберозный склероз G\ I о? X rCQ t О а 5 а о н 5 о ° S CN o° ' РГ> 1 * 6? 00 гI и о о0 1 о сГ о сГ гчо 2» G \ со 40 о о 2 Л G\ O' 00 00 I 0\ О <5* о о о . и 0 o' оI С (S' о к он S Он и X 5 ки <L> сг I1 a m P s s 21 О 5 u 1 ? о X nC s c-m Q О 3 ё о о rt Q ьУ QJ О *Г w g 9 rt s a g a& s * S Ь иCJ < S к о В к Я4 5 ч £ 2 аV х~ ЕГ с 8 3 Ё и £ к 5 g я в р-4 (TJ я S VR0 (в н . зя § в и U i5 g 3 X •& у £ О ж о >Г1 10 §с x u S ^ If d- I g ¥ g g С S rtito |CQ ГГ К H л Q, < 2u ^Я w s EО£ О у b£ ® £rt5 na ^w s£a С? Возможности патогенетической терапии каждые 3 мес., ответом на лечение счи тали уменьш ение суммы н аибольш их диам етров кож ны х очагов на 50 % и более. Н аилучш им ответом на лечение была части ч­ ная р егрессия кож ны х очагов, о твет на лечение зареги­ стри р о вал и у 42 % пациентов из группы эверолимуса и у 11 % больны х из группы плацебо (р = 0,0004). АМЛ почек на скрин и нге выявили у 44 пациентов, из н и х 30 получали терапию эверолимусом, 14 — плацебо. П аци­ ентам с АМЛ вы полняли МРТ/КТ почек на скри н и н ге и через 3 ,6 ,1 2 мес., затем еж егодно п ри АМЛ > 1 см в диа­ метре. О твет АМЛ на лечение определяли как уменьш е­ ние объем а опухоли > 50 %, о пределение зн ачен и яр не п роводили в соответствии со статистическим ан али ­ зом. П ри оценке оказалось, что ответ АМЛ на лечение отм ечен у 53 % пациентов группы эверолимуса и н и од­ ного п ациента группы плацебо. А нализ м утац ий TSC1/TSC2 был п роведен у всех п ациентов. М утации вы явлены у 84 % (98/116) п ац и ­ ентов, п р и этом м утац ии TSC2 вы являлись чащ е му­ та ц и й TSC1. Ни у одного п ац и ен та с м у тац ией только TSC1 (п = 13) не бы ло АМЛ почек с разм еро м опухоли > 1 см. Следует о со б о о тм ети ть т о т факт, ч то о твет на эвероли м ус отм ечался н езави си м о о т генотипа. Д ан ны е о п ер ен о си м о сти тер ап и и представлены в табл. 15.4. С редняя п р о до л ж и тел ьн о сть наблю дения п ац и ен то в в и ссл едован и и со ставила 9 мес. В ходе и с­ сл едовани я см ертельн ы х исходов зар еги с тр и р о в ан о не было, серьезн ы е неж елательны е явления, св язан ­ ны е с исследуемы м препаратом , отм ечены у 5 % (4/78) п аци ен тов, п олучавш их эверолим ус, и у 0 % (0/39) и з группы плацебо. Н аиболее часто о тм ечалось р азви ­ ти е язв сл и зи сто й п о ло сти р та и стом атита, и н ф ек ц и й в е р х н и х ды хательны х путей. А менорея развилась у 3 из 8 п ац и ен то к в возрасте > 1 3 лет, получавш их эв е­ ролим ус, по ср авн ен и ю с 0 и з 5 п ац и ен то к группы п лац еб о такого же возраста. У п ац и ен тк и 19 л ет п р о ­ до л ж и тел ьн о сть ам ен ореи составил а 8 нед., лечен и е по поводу ам ен ореи н е проводилось, неж елательное явлен ие р азреш и лось, н а м ом ент п у бли кац и и ре- Туберозный склероз 228 Таблица 15.4 Н еж елательн ы е явл ен и я, з а р еги стр и р о ва н н ы е у > 15 % п ациен­ то в Эверолимус (п =78) явление, п% Степень I-II Степень III-IV Плацебо (п = 39) Степень III Степень III-IV Всего 67 63 33 23 Язвы в полости рта 1 31 5 0 Стоматит 8 18 23 3 Конвульсии 18 21 5 5 Пирексия 6 15 0 15 Назофарингит 18 0 0 23 Рвота 1 15 0 13 Инфекции верхних дыхательных путей* 1 14 18 0 Согласно протоколу, все инфекционные события регистрировались как связанные с исследуемым препаратом. зультатов у п ац и ен тк и отм ечаю тся нерегулярны е м енструации. У двух др у ги х п ац и ен то к 17 и 19 лет п р о дол ж и тел ьн ость ам ен о р еи со ставила 7 и 14 мес. соответствен н о, первая п ац и ен тк а получала т ер ап и ю пром етриум ом , вторая — м ед р о кси п р о гестер о н о м и эти н и л эстр ад и о л о м (с ц елью к о нтрац еп ци и), на м о ­ м ент п убл и кац и и результатов у о б е и х п ац и ен то к ам е­ н орея разреш илась. В ц елом дан н ы е о п ер ен о си м о сти т ер ап и и эверолим усом со о тветству ю т получен ны м ран ее в д руги х к л и н и ч е с к и х и сследован и ях и уже и з­ в естн ы х специалистам . Таким образом , в и сследован и и III ф азы EXIST-1 (N CT00789828) у бедительн о показано, что: ■ эвероли м ус п р и води т к зн ачи м ом у со кращ ен ию объ ем а опухоли СЭГА п о ср авн ен и ю с плацебо; ■ эвероли м ус п р и води т к к л и н и ч е с к и зн ачи м ы м п о ­ зи ти вн ы м результатам по показателям врем ени до п р о гр есси р о ван и я СЭГА и ч ас то те ответа на л ече­ н и е к ож ны х очагов; Возможности патогенетической терапии ■ п р о ф и л ь п ер ен о си м о сти эвероли м уса со о тв е т ­ ствует уже и звестн ом у для п репарата, б ол ьш и н ­ ство н еж елательны х явл ен и й бы ли I—II степ ен и вы раж енн ости. Возможности патогенетической терапии ангиомиолипом почек, ассоциированных с туберозны м склерозом А нгиом иолипом ы почек встречаю тся более чем у половины больны х туберозны м склерозом. Ангиом иолипом а — доброкачественн ая м езенхим альная опухоль, состав кото р о й в р азл и ч н ы х соотн ош ени ях представлен ж ировой тканью , веретенообразны м и и эп и телиои дн ы м и гладкомы ш ечны ми клеткам и, ан о ­ мальны м и тон ко стен н ы м и кровеносны м и сосудами. У ж енщ ин в опухолях нередко определяю тся р ец еп ­ торы к прогестерону. АМЛ п очек составляю т около 1 % всех удаляемы х х и ру р ги чески опухолей этого органа; при этом 33 % всех случаев АМЛ почек определяется у больны х туберозны м склерозом. При туберозном склерозе опухоли чащ е множ ественны е, могут соче­ таться с ЛАМ [6]. Другой и н ги б и то р mTOR — си роли м ус — бы л изу­ чен у 25 взр о сл ы х п ац и ен то в с АМЛ почек, ассо ц и и ­ р о в ан н ы м и с ту бер о зн ы м ск л ер о зо м и ли с п о р ад и ч е­ ским ЛАМ (N CT00457808 ClinicalTrial.gov). По д и зай н у и сследован и я п аци ен ты п о лучали лечен и е си роли мусом в течен и е 12 мес. П ациентов, заверш и вш и х л е­ чение, п родо л ж ал и наблю дать ещ е 12 мес. Было п ока­ зано, ч то объем АМЛ п осле 12 мес. лечен и я составил в средн ем 53,2 ± 26,6 % п о ср авн ен и ю с объем ом до начала те р а п и и (р < 0,001). У 5 п ац и ен то в ум еньш е­ н и е объ ем а более чем на 30 % со х р ан ял о сь в течен и е 24 мес. Д о п олни тельно бы ла п роведена о ц ен ка ф ун к ­ ц и и внеш него ды хан ия; ч ер е з 12 мес. тер ап и и о тм е­ чено улучш ение по всем оцени ваем ы м показателям (объем ф о р си р о в ан н о го вы доха за 1 секунду (ОФВ1), ф о р си р о в ан н ая ж и зн ен н ая ем кость легких, о стато ч ­ н ы й о бъ ем легких). У 5 п ац и ен то в о тм ечено р азви ти е 229 230 Туберозный склероз сер ьезн ы х н еж елательны х я вл ен и й (диарея, п и е л о ­ неф ри т, стоматит, р есп и р а то р н ы е и н ф ек ц и и ) [7]. О публикованы со общ ен и я об э ф ф е к т и в н о с ти с и ­ ролим уса в сл учаях трудн о поддаю щ ейся лечен и ю эпи лепси и , ассо ц и и р о ван н о й с тубер о зны м скле­ розом . В группе 15 п ац и ен то в с еж едневны м и судо­ ро ж н ы м и п риступ ам и на ф о н е п р ием а си роли м уса сн и ж ен и е частоты п риступ ов более чем на 90 % д о ­ сти гн у то у 3 (20 %) п аци ен тов, более чем на 50 % — у 8 (53 %) пациентов. О твета на тер ап и ю си роли м усом не зар еги с тр и р о в ан о у 4 (27 %) пациентов. И н тер ес­ но, ч то п олож и тельн ы й э ф ф е к т си роли м уса в о т н о ­ ш ен ии частоты эп и л еп ти ч е с к и х п риступ ов у 8 (53 %) бол ьн ы х со хран ял ся в теч ен и е 18 мес. последую щ его наблю дения [8]. О публикованы такж е результаты кл и н и ч еск о го исследован и я II ф азы NCT00490798 т ер ап и и с и р о л и ­ мусом АМЛ почек, ассо ц и и р о ван н ы х с тубер о зны м склерозом , и сп оради ческ о го ЛАМ. В и сследование вклю чи ли 16 п ациентов, у 10 и з н и х бы л установлен д и ­ агн оз ту б ерозн ого скл ер о за (в том чи сле у 3 — с ЛАМ), у 6 бол ьн ы х — только сп о р ад и ч еск и й ЛАМ. П ац и ен ­ ты п олучали си роли м ус в н ачал ьн о й дозе 0,5 м г/м 2 еж едневно с последую щ ей к о р р екц и ей до до сти ж е­ н и я к о н ц ен тр ац и и п р еп ар ата в плазм е в п редел ах 3 - 6 нг/мл, дл и тел ьн ость те р а п и и в и сследован и и — 2 года. Ч астота общ его о твета на лечен и е АМЛ по к р и ­ тер и ям RECIST составила 50 % (8 из 16) в общ ей группе и 80 % в группе больн ы х т у бер о зн ы м склерозом (8 из 10). Ч асти чн ы й о твет в группе бо льн ы х с АМЛ и ту­ б ерозн ы м склерозом чер ез 2 года т е р ап и и о тм ечен у 40 % (4 из 10). У п ац и ен то в к ак со сп ор ад и ческ и м ЛАМ, так и с ЛАМ п ри туб еро зн о м ск л ер о зе на ф о н е т ер а ­ п и и отм еч ен о н еко то р о е улучш ение ф у н к ц и и легких, одн ако зн ачи м ы х и зм ен ен и й в л егочн ой т к а н и при визуали зи рую щ и х и ссл едо ван и ях (серийны е КТ о р ­ ганов грудной клетки) не бы ло за р еги с тр и р о в ан о [9]. В настоящ ее время продолж аю тся два кл и н и ч ески х и сследования эверолимуса III фазы: NCT00789828 при Возможности патогенетической терапии гиган токлеточн ой астроцитом е, ассоц ии рован н ой с туберозны м склерозом, и NCT00790400 п ри сп оради ­ чес ки х и ассоц и и р о ван н ы х с туберозны м склерозом АМЛ почек. Результаты д ан н ы х исследований п осле и х заверш ения могут полож ить начало п атогенетической таргетн о й систем ной тер ап и и туберозного склероза. Эпилепсия и аутизм Т уберозн ы й скл ер о з — ф ак то р вы сокого ри ска р азв и ти я у детей р а н н и х э п и л еп ти ч еск и х п риступ ов и аутизма. Ф акторам и р и ск а р азв и ти я аутизм а служ ит как л о к ал и зац и я ко р ти к ал ьн ы х туберов, т ак и нару­ ш ение регуляц ии п ередачи си гн алов вн утри кл еток за счет ак ти вац и и mTOR п ути си гн ал ьн о й передачи. С о­ врем енн ы е д о сти ж ен и я в н ей р о б и о л о ги и ту б е р о зн о ­ го ск л ер о за — о т ф у н д ам ен тальн ы х и сследован и й м о ­ лекулярн ой би ологии и ген ети к и до д о к л и н и ч еск и х и сследован и й на эксп ер и м ен тальн ы х м оделях ж и ­ в о тн ы х — п ри вел и к лучш ем у п о н и м ан и ю патоген еза н евр о л о ги ч еск и х си м п том ов п р и тубер о зн ом ск л е р о ­ зе, вклю чая аутизм. И звестно, ч то у л и ц с м утац и ям и в гене TSC2 более в ер о ятн о р азви ти е и н ф ан ти л ьн ы х спазмов, сн и ж ен и е к о эф ф и ц и ен т а и н тел л ек туальн о­ го р азвити я, п оявление аутизм а п о сравнен ию с л и ц а ­ ми, у к о то р ы х им ею тся м у тац и и в гене TSC1. О пи сана ассо ц и ац и я р азл и ч н ы х м у тац и й в гене TSC2 и ф е н о ­ типа, х ар актеризую щ егося тяж елы м к л и н и ч еск и м течен и ем и эпилепсией, вклю чая с и н д р о м Л енн окса— Гасто, си н д р о м Веста и аутизм, р асстр о й ства н а с т р о е ­ ния, трево ж н ы е р асстр о й ства [10]. Р ац ион альная стр атеги я п реду п р еж д ен и я эп и л еп ­ си и со сто и т в н а п р ав л ен н о сти л ечен и я на п ерви чн ы й си гн ал ьн ы й путь, запускаю щ ий другие м ехан и зм ы эпи лептоген еза. Л оги чн ы м кандидатом н а м иш ень подобн ой т е р ап и и служ и т путь си гн ал ьн о й передачи mTOR, к о н тр о л и р у ю щ и й с и н тез белков, к л еточн ы й р о с т и п р о ли ф ер ац и ю , си н ап ти ч еск у ю пласти чность. Н акапливается все больш е дан н ы х, что путь mTOR в о ­ влечен не только в п атоген ез эп и л еп си и п р и т у б ер о з­ 231 232 Туберозный склероз ном склерозе, но такж е участвует в эп и л еп то ген езе по други м п ри ч и н ам , в том ч и сл е п р и ф о кал ьн о й к о р ти ­ к альной д и сп л ази и и п р и о б р е т е н н ы х п о вреж ден иях головн ого мозга. П одавление ак ти вн о сти п ути mTOR мож ет рассм атри ваться как подход к п р о ти во эп и леп ти ч еск о й тер ап и и как п р и ген ети ческ и обусловлен­ ной, так и п р и о б р етен н о й эп и л еп си и [11]. М утации в генах TSC предрасполагаю т, но не о п р е­ деляю т развити е аутизма. П редполагается, что на развити е к л и н и к и аутизма могут оказывать вли яни е другие генети чески е и эпи ген ети чески е ф акторы , а такж е ф акторы м икроокруж ения. И сследования на ж и вотн ы х моделях позволяю т провери ть п редп оло­ ж ение, ч то в основе м ан и ф естац и и неврологических п роявлени й при туберозном склерозе лежат наруш е­ н ия вн утри клеточной передачи сигналов. У мыш ей с инактивирую щ ей м утацией в гене TSC2 наблю даю т­ ся наруш ения п ам яти и сп особн ости к обучению . Ак­ ти вац и я mTOR в гип п окам пе п риводи т к его патоло­ гической долговрем енной п отенц иац и и, что ведет к наруш ению способн остей к обучению , связан н ы х с гиппокам пом. А налогичны е наруш ения наблю даю тся у мы ш ей с м утациям и в гене TSC1, кром е это го у н и х отм ечаю тся наруш ения соц иальн ого поведения. В дисп ласти ч н ы х клетках корти кал ьн ы х туберов отм ечает­ ся уникальная экспрессия и о н о тр о п н ы х р ец епторов к глутамату в сочетан и и с повы ш енной возбудимостью. Это п редрасполагает к наруш ению си нап тической п ласти чности , наруш ениям в поведении и сп о со б н о ­ сти к обучению . В озмож ны й м еханизм эпи лептоге­ неза п ри туберозном склерозе связан со сниж ением GABA-эргической м еж ней рон альной п ло тн о сти со сн иж ени ем вы свобож дения ГАМК в п р есин ап ти ческ и х ок о н ч ан и ях и повы ш енны м возбуждением. Д ан­ ны е изм ен ени я могут такж е возни кать вто р и ч н о из-за молекулярны х изм ен ени й р ец епто р о в к глутамату, что тож е является звеном патогенеза эпи лепси и и аутизма при туберозном склерозе. А ктивация пути сигнальной передачи PI3K/mTOR ассо ц ии рован а с наруш ениям и в Возможности патогенетической терапии гом еостазе синапсов и такж е служ ит ф актором риска развити я аутизма. Еще одн о изменение, п редрасп ола­ гаю щ ее к аутизму, — наруш ение сп о собн ости н ейрон ов к взаимодействию . Эти дан н ы е легли в основу исследо­ вани й активности и нги би то р о в mTOR. На м ы ш ины х моделях показано, что р ап ам и ц и н п редупреж дает р аз­ витие эпи лепси и и п р иводи т к обратном у развити ю п ризнаков ум ственной отсталости, подтверждая, что наруш ения мозговы х ф у н к ц и й при ран нем начале л е­ чен и я могут бы ть обратим ы м и. На мы ш ины х моделях аутизма такж е показана эф ф ек ти в н о с ть р ап ам и ц и н а в улучш ении к лин ического течен и я п атологи чески х п р оявлени й при морф ологическом , биохим ическом и поведенческом ф ен о ти п ах [10]. На м ы ш и ной модели эпи лепси и , и н д у ц и р о ван н о й каинатом , показано, ч то р а п ам и ц и н эф ф е к т и в н о и н ­ ги б и р о вал ак ти в и р о в ан н ы й судорож ны м и п ри ступ а­ ми си гн ал ьн ы й путь mTOR как в острую , так и в х р о ­ н ическую фазы. Р ап ам и ци н, введенны й мы ш ам п еред каинатом , сн и ж ал связан н ую с его введением гибель н ер вн ы х клеток, н ейроген ез, ф о р м и р о в а н и е «мши­ сты х волокон» (mossy fiber sprouting) и р азви ти е сп о н ­ т ан н о й эпи лепси и . Р ап ам и ци н, введенны й мы ш ам позднее, после р азв и ти я и н д у ц и р о ван н о го каин атом эп и л еп ти ческ о го статуса, бло ки р о вал х р о н и ч ескую ф азу ак ти вац и и mTOR и п редуп реж д ал ф о р м и р о в а­ н ие «мш исты х волокон» и эпи л еп си ю [12]. На м ы ш и­ ной м одели с м утац ией в гене TSC1 бы ло п оказано, что р ан н ее п р и м ен ен и е р ап а м и ц и н а (с 14-го дн я ж изни) предуп реж д ает р азви ти е эпи лепси и , а поздн ее н ача­ ло л ечен и я р ап ам и ц и н о м (по д о сти ж ен и и возраста 6 нед.) п озволяет подавить эп и л еп ти ческ и е п ристу­ пы и у в ели ч и ть п р о д о л ж и тел ьн о сть ж и зн и м ы ш ей с и н акти ви рую щ ей м у тац и ей в гене TSC1 [13]. У мы ш ей с гет ер о зи го тн о й и н акти ви рую щ ей м утац ией в гене TSC2 в эксп ер и м ен те р азвивались р асстр ой ства п а­ м яти и н аруш ение сп о со б н о сти к обучению , тем не менее к о гн и ти вн ы й д е ф и ц и т не сопровож дался р а з ­ витием н ей р о п ато л о ги и и судорож н ы х приступов. 233 234 Туберозный склероз Н епродолж и тельн ое введение эти м мы ш ам р а п а м и ­ ц и н а оказы вало п олож и тельн ое в л и ян и е на си н а п т и ­ ческую п ласти ч н о сть и п оведени е [14]. Результаты до к л и н и ческ и х исследований позволи ­ л и п еренести изучение и н ги би то р о в mTOR при эпи леп ­ си и в клинику. На сегодн яш н и й день опубликованы как отдельны е сообщ ения, так и первые результаты р а н н и х к л и н и ч еск и х исследований mTOR-инги би торов при н еврологических п роявл ен и ях туберозного склероза. Н апример, сообщ алось об эф ф ек ти в н о с ти р ап ам и ц и ­ на в отн ош ени и частоты эп и л еп ти ческ и х приступов у п ац и ен тки с туберозны м склерозом , у к оторой на м о ­ м ент начала тер ап и и р ап ам и ц и н о м наблю далась р ези ­ стен тная к лечению эпи лепси я с частотой приступов 5 -1 0 в сутки, сопровож давш ихся парезом п равой руки. Л ечение рап ам и ц и н ом бы ло предлож ено в качестве альтернативы хирургическом у лечению. П ациентка с 9-летнего возраста начала получать р ап ам и ц и н в дозе 0,05 м г/кг в день (уровень в плазм е 3,8 нг/мл), затем доза была п остепен но увеличена до 0,15 мг/кг в день. В тече­ н ие 10 мес. терап ии был дости гн у т контроль над часто­ той приступов. При к онтрольн ы х М РТ-исследованиях головного мозга не бы ло отм ечено уменьш ения числа и ли разм еров к ортикальны х туберов, тем не менее ча­ стота эп и лепти чески х п риступов значительно сн и ­ зилась и составляла о т 1 до 5 в день. С ерии приступов, отм еченны е до начала лечения, на ф о н е лечения не р е ­ гистри ровали сь [8]. В к л и н и ч еск о м и ссл ед о ван и и II ф азы N CT00490798 к ром е н еп о ср е д ст в е н н о го о т в е т а АМЛ н а т ер ап и ю си роли м усо м и в л и я н и я си р о ли м у са на ф у н к ц и ю л егк и х п р и ЛАМ о ц ен и в ал и такж е н е й р о к о гн и ти в н у ю ф у н к ц и ю у б о л ь н ы х с устан о вл ен н ы м д и агн о зо м ту б ер о зн о го ск л ер о за и с п е ц и ф и ч е с к и ­ м и и зм ен ен и я м и в ЦНС. 4 п а ц и ен та в и ссл едо ван и и п о л у ч ал и п р о ти в о эп и л е п т и ч е с к о е лечение. В ходе и ссл едован и я у н и х не бы ло за р е ги с тр и р о в а н о слу­ чаев э п и л еп ти ч еск и х п риступ ов. К р атко ср о ч н у ю па­ м ять о ц ен и л и с пом ощ ью о п р о с н и к о в у 8 п ац и ен то в, Возможности патогенетической терапии у 7 п ац и ен то в о т м еч ен о улучш ени е к р а т к о ср о ч н о й п ам яти , о с н о в а н н о й на в о с п о м и н ан и и о б объ екте, о дн ак о не о тм еч ен о улучш ен и й к р а т к о с р о ч н о й п а­ м яти, о с н о в а н н о й на о то ж д ествл ен и и в о с п р и н и м а е ­ м ого о б ъ ек та [91Роль и н ги б и то р а mTOR эвер о л и м у са у б о л ьн ы х с н е вр о л о ги ч ес к и м и п р о яв л ен и ям и ту б е р о зн о го ск л е­ р о за о ц ен и ваю т в ряде п р о до л ж аю щ и х ся к л и н и ч е ­ с к и х и сследован и й. В к л и н и ч ес к о м и ссл едован и и I—II ф азы NCT00789628 п р и к о н тр о л е п о сле 6 мес. т е р а п и и о тм еч ен о ум ен ьш ен и е общ ей ч асто ты э п и ­ л еп т и ч е с к и х п р и сту п о в н а 1 п р и сту п у 16 и з 28 п а ц и ­ ен то в с ту б ер о зн ы м ск л е р о зо м и СЭГА. Т ечение э п и ­ л еп си и у б о л ьн ы х т у б ер о зн ы м ск л ер о зо м на ф о н е т е р а п и и эвер о л и м у со м о ц ен и ваю т в к л и н и ч еск о м и ссл едо ван и и I—II ф азы NCT01070316 и в к л и н и ч е ­ ском и ссл едо ван и и III ф азы N CT00789828. Э ф ф ек ­ т и в н о с т ь и б езо п а с н о сть эвер о л и м у са о ц ен и ваю т в п р одолж аю щ ем ся и ссл едо ван и и , в к о т о р о е п л ан и р у ­ ется вклю чи ть 100 п а ц и е н то в с ту б ер о зн ы м с к л е р о ­ зом и н е й р о к о гн и т и в н ы м и наруш ени ям и ; осн овн ы е о ц ен и ваем ы е п о казател и в дан н о м и сследовании: в ер бал ьн ая пам ять, в и зу а л ь н о -п р о с т р а н ст в ен н ая пам ять, вни м ан ие, ф у н к ц и и и сп о л н ен и я, д о п о л н и ­ те л ь н о о ц ен и ваю т так ж е ч асто ту э п и л е п т и ч еск и х п р и сту п о в и ф у н к ц и о н а л ь н ы й статус п аци ен тов. В другом и ссл едо ван и и эвер о л и м у са у п ац и ен то в с т у б ер о зн ы м ск л ер о зо м и н ей р о к о гн и т и в н ы м и н ару­ ш ен и ям и о ц ен и ваю т н ей р о к о гн и ти в н у ю ф ун кц и ю , а так ж е э п и л е п т и ф о р м н ы е п р иступ ы , н ар у ш ен и я сна, аутизм [15]. Д ан ны е д о к л и н и ч е с к и х и сследован и й и н ги б и ­ то р о в mTOR и обн адеж и ваю щ и е первы е результаты р а н н и х к л и н и ч еск и х и ссл едо ван и й позволяю т н а­ деяться, ч то в ближ айш ем будущем у врачей п оявится возм ож ность п р о во д и ть п ато ген етическую терап и ю ту б ер о зн о го склероза, ч то п озволи т улучш ить резуль­ таты лечен и я п ац и ен то в с р азл и ч н ы м и п р о яв л ен и я ­ ми эт о го заболевания. 235 Туберозный склероз Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 1314. 15. Napolioni V, Moavero R., Curatolo P. Recent advances in neurobiology of Tuberous Sclerosis Complex. Brain and Dev. 2009;31:104-113. Krueger D., Care М., Holland K. et al. Everolimus for Subependymal Giant-Cell Astrocytomas in Tuberous Sclerosis. New Eng. J. Med. 2010;363:1801-1811. Franz O, Leonard ]., Tudor C. et al. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex. Annals of Neurology. 2006;59(3):490— 498. Jozwiak S., Perek-Polnik М., Kotulska K. et al. Eur. J. Neurol. 2011; Suppl. 70-P 09.6-870. BebinM., FranzD., Sahmoud T. et al. Everolimus in Subependymal Giant Cell Astrocytomas (SEGA) Associated with Tuberous Sclerosis Complex (TSC): Results of EXIST-1, a Double-Blind Placebo-controlled Phase III Trial. Eur. J. Cancer. 2011;47(Suppl. 2):4-5. Mantignoni G.,AminM. Angiomyolipoma./я: Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs Ed. By Eble J. et al., IARC Press, 2004:65-69. Bissler/, McCormack F., Young L.R. et al. Sirolimus for Angiomyolipoma in Tuberous Sclerosis Complex or Lymphangioleiomyomatosis. New Eng.J. Med. 2008;358:140-151. Muncy ]., Butler J., Koenig M.K. et al. Rapamycin Reduces Seizure Frequency in Tuberous Sclerosis Complex. J. Child Neurol. 2009;24:477. Davies М., de Vries P., Johnson P. et al. Sirolimus Therapy for Angiomyolipoma in Tuberous Sclerosis and Sporadic Lymphangioleiomyomatosis: A Phase 2 Trial. Clin. Cancer Research. 2011;17(12):4071— 4081. Curatolo P., Napolioni V., Moavero R. Autism Spectrum Disorders in Tuberous Sclerosis: Pathogenetic Pathways and Implications for Treatment.]. Child Neurol. 2010;25(7):873—880. Wong M. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibition as a potential antiepileptogenic therapy: From tuberous sclerosis to common acquired epilepsies. Epilepsia. 2010;51(1):27—36. ZengL.,RensingN., WongM. J. Neurosci. (2009) 29 (40): 12372-12373 Zeng L., Xu L., Guttmann D., Wong M. Rapamycin prevents epilepsy in a mouse model of tuberous sclerosis complex. Ann. Neurol. 2008;63(4):444-453. Ehninger D., Han S., Shilyansky C. et al. Reversal of learning deficits in a Tsc2+/- mouse model of tuberous sclerosis. Nature Medicine. 2008;14(8): 843-848. WilfongA., Sahin М., BisslerJ. et al. Poster 1.260, presented at the 64th Annual Meeting of the AES, Dec 3-7,2010; San Antonio, Texas, USA.
