трансплантация почки у больных с урологическими заболеваниями
реклама
Министерство здравоохранения Московской области Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского Факультет усовершенствования врачей «Утверждаю» Декан факультета усовершенствования врачей МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского профессор Б.В. Агафонов Протокол № 3 от 27 ноября 2013 г. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ У БОЛЬНЫХ С УРОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ Учебное пособие Москва 2014 1 Представлен разработанный комплекс лечебно-диагностических мероприятий, проводимый при трансплантации почки у больных с урологическими заболеваниями в зависимости от их этиологии, с целью индивидуализации предоперационной подготовки и последующей хирургической тактики. Определены возможности трансплантации почки и нефрэктомии как единой операции. Впервые при хронической почечной недостаточности у урологических больных изучены результаты применения бифильтрационного каскадного обменного плазмафереза и автоматизированного перитонеального диализа. Предложен алгоритм выбора метода детоксикации в зависимости от ведущих проявлений синдрома полиорганной недостаточности. Пособие предназначено для нефрологов, хирургов, урологов, занимающихся вопросами трансплантации почки. Авторы: А.Г. Янковой, д-р мед. наук А.В. Ватазин, д-р мед. наук, профессор А.А. Смоляков, канд. мед. наук А.А. Синютин, канд. мед. наук В.А. Степанов, канд. мед. наук В.И. Гранкин Рецензенты: Я.Г. Мойсюк, зав. отделом клинической трансплантологии ФГБУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. В.И. Шумакова», д-р мед. наук, профессор С.Б. Уренков, ведущий научный сотрудник отд. урологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, д-р мед. наук ISBN 978-5-98511-231-3 2 ВВЕДЕНИЕ Пересадка почки, наряду с гемо- и перитонеальным диализом, является одним из самых эффективных методов лечения больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ТХПН), а существенное улучшение результатов операции привело к расширению показаний к трансплантации почки. Если 25-30 лет назад пересадка почки проводилась в основном при хроническом диффузном гломерулонефрите, то в последнее время она осуществляется при хроническом пиелонефрите, поликистозе почек, мочекаменной болезни, а некоторые хирурги выполняют трансплантацию почки и при системных заболеваниях: амилоидозе, системной красной волчанке, узелковым периартериите, цистинозе. Несмотря на успехи, достигнутые в области трансплантации почки, всё ещё остаётся ряд вопросов, от правильности решения которых зависят ближайшие и отдалённые результаты этой операции. Одним из них является трансплантация почки при урологических заболеваниях, осложнённых ТХПН, которая, по данным литературы, встречается в 25-30%. Частота возникновения ТХПН у больных с различными урологическими заболеваниями бывает различной и имеет свои особенности. Продолжительность латентной стадии ХПН при аномалиях мочевой системы зависит от степени нарушения уродинамики и тяжести мочевой инфекции. Пиелонефрит у таких больных отличается своеобразным малосимптомным течением, его клинические проявления во многом зависят от особенностей течения основного урологического заболевания, а поскольку оно характеризуется неравномерным поражением почек и склонностью к более или менее продолжительным ремиссиям, особенно после восстановления пассажа мочи, то ХПН у данной категории больных проявляется в более пожилом возрасте на фоне выраженных функциональных изменений со стороны сердца, лёгких, печени, желудочно-кишечного тракта. Наиболее частой причиной ХПН у урологических больных служит пиелонефрит, на втором месте – мочекаменная болезнь. Нередкими причинами ХПН являются врождённые изменения в почках, мочевых путях, инфравезикальная обструкция. Причём, если при приобретённых урологических заболеваниях ХПН развивается к 30-40 годам, то при врождённых она проявляется уже к 25 годам. Многие центры трансплантации в нашей стране и за рубежом считают трансплантацию почки при урологических заболеваниях задачей беспер3 спективной из-за возникающих осложнений в посттрансплантационном периоде (Н.А. Лопаткин, 1994; О.С. Белорусов, В.А. Горяйнов, 1994; J.H. Thaysen, 1998; E. Toronyi, 2004). Некоторые хирурги полагают, что пересадка почки при ТХПН, развившейся у урологических больных, особенно при врождённых заболеваниях, вообще противопоказана в связи с тем, что трансплантация почки при урологических заболеваниях имеет ряд неблагоприятных особенностей: длительную предоперационную подготовку, проведение большого числа гемодиализов, истощающих больных, высокий процент инфекционных осложнений и связанную с этим, как правило, нерациональную антибиотикотерапию, частое сочетание врождённой урологической патологии с другими пороками развития. Всё это обусловливает частые неудовлетворительные результаты. Особое значение имеют особенности послеоперационного ведения этой категории больных. Именно в этом периоде происходит наибольшее число осложнений, приводящих к неудовлетворительным результатам. Вместе с тем, урологические осложнения после трансплантации почки до сих пор остаются одной из основных причин ухудшения результатов операции. Мочевые свищи, стенозы и несостоятельность вновь созданных анастомозов, наблюдающиеся у 4-30% реципиентов, остаются наиболее частыми осложнениями и являются непосредственной причиной смерти почти у 50% больных. Многие авторы связывают это с дистрофическими процессами в стенке мочевого пузыря, обусловленные тем, что он длительное время не функционирует. В этой связи разработка комплекса мероприятий, направленных на адекватную предоперационную подготовку, позволит улучшить результаты трансплантации почки у больных с урологическими заболеваниями и, в конечном итоге, достигнуть биологической, медицинской, социальной и трудовой реабилитации пациентов этой категории. В этот комплекс входят коррекция нарушений, связанных с предшествующими урологическими заболеваниями, изучение особенностей техники операции и послеоперационного периода. В отечественной и зарубежной литературе имеется незначительное число работ, посвященных комплексному изучению этой проблемы. Данные разных исследователей противоречивы, обобщающих сведений нет. Отсутствуют также чёткие показания и противопоказания к пересадке почки, методы подготовки, ведение послеоперационного периода у больных с урологическими заболеваниями. Нами разработано теоретическое и практическое обоснование целесообразности и возможности трансплантации почки у больных с урологическими заболеваниями, предложен комплекс мероприятий, направлен4 ных на коррекцию адаптационно-компенсаторных нарушений в пред- и посттрансплантационном периоде. Характеристика больных Основу клинического материала составили пациенты, находившиеся на лечении в отделении хронического гемодиализа с пересадкой почки МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с 1992 по 2012 гг. Анализу подвергнуты результаты лечения 960 больных, страдающих терминальной стадией ХПН, вызванной различной этиологией, получавших программный гемодиализ, 124 больных, находящихся на программном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД), и 1122 реципиентов почечных трансплантатов. К группе нефрологических больных были отнесены пациенты с хроническим гломерулонефритом (55,5%), к урологическим (44,5%) – лица, страдающие хроническим пиелонефритом (13,5%), поликистозом почек (8,1%), мочекаменной болезнью (13,5%), обструктивной уропатией (2,0%), рефлюкс-нефропатией (4,98%), а также больные с опухолью почек (1,7%). Распределение больных по полу и возрасту в двух указанных группах было следующим. Среди нефрологических больных ТХПН развивается в возрасте от 20 до 40 лет, что составило 67,94%. Мужчин было в три раза больше, чем женщин. Среди урологических больных возраст сдвигается в сторону увеличения и составляет от 30 до 60 лет (68%). Соотношение мужчин и женщин – 1,5:1. Урологические больные в среднем на 9 лет стар­ше, чем нефрологические – 40±9,7 и 31,7±9,3 лет соответственно. Средний возраст нефрологических больных составил 31,7±9,3 года, урологических – 40,9±9,7 лет. Самого старшего возраста были больные с поликистозом почек – 45,7±8,7 лет, наиболее молодые – с рефлюкснефропатией – 24,5±2,5 лет. Время развития ХПН при урологических заболеваниях в два раза превышает таковое у нефрологических больных (11,42 и 6,8 лет соответственно). Это объясняется тем, что течение урологических заболеваний происходит медленно, многие годы, на смену ремиссии часто приходит обострение, постепенно истощая больных. До поступления на лечение систематическим гемодиализом многие урологические больные перенесли оперативные вмешательства на мочевыводящих путях. Нередко послеоперационный период про­текал с осложнениями в виде нагноения раны, что вызывало разви­тие рубцово-склеротической ткани вокруг почки и нередко делало крайне затруднительным выполнение 5 нефроуретерэктомии, повышая процент интраоперационных осложнений (табл. 1). Таблица 1 Количество операций на почках и мочевыводящих путях, перенесенные до начала лечения гемодиализом Число больных Количество перенесенных операций Количество операций на одного больного Диффузный гломерулонефрит 1224 - - Хронический пиелонефрит 290 - - Поликистоз почек 194 50 0,26 Мочекаменная болезнь 297 602 2,03 Обструктивная уропатия 62 193 3,12 Рефлюкс-нефропатия 108 69 0,64 Опухоли почек 37 7 0,2 Заболевания Наиболее часто тромбирование шунтов и фистул происходит при мочекаменной болезни – 46,38%. Одной из главных причин тромбоза венозного колена шунтов и фистул мы считаем неразвитые периферические вены из-за частых венопункций, резкое сужение их просвета, плохой веноз­ный отток крови. Очаг хронической инфекции был у 91,2% урологических больных, и только у 8,8% нефрологических больных. Наиболее часто отмечался рост палочки протея (24%) и кишечной палочки (16%). При этом у больных с мочекаменной болезнью и обструктивной уропатией рост микрофлоры отмечен во всех случаях. Отсутствие инфекции зафиксировано при хроническом пиелонефрите у 78% больных, при рефлюкс-нефропатии – у 79%, опухолях почек – у 100%. При поликистозе почек инфицированность со­ ставила 44%, мочекаменной болезни – 48%, обструктивной уропатии – 50%. Из 281 больного с урологическими заболеваниями у 95 нами была выполнена нефрэктомия, что составило 33,8%. Из них до трансплантации почки нефрэктомия была осуществлена у 69 (24,5%) больных, у 5 (1,77%) – во вре­мя трансплантации почки и 21 (7,47%) – после. У уро­логических больных в 38,4% случаев выполнена поэтапная нефрэктомия в 43,3% – односторонняя, в 18,3% – одномомент­ная билатеральная нефрэктомия. Напротив, 6 у нефрологических больных поэтапная нефрэктомия выполнена в 22,3% случаев, а одномоментная билатеральная нефрэктомия – в 77,7% (табл. 2). Таблица 2 Количественное соотношение нефрэктомий у обследуемых больных во время после Всего % нефрэктомий в каждой группе % нефрэктомий от всех больных Хронический гломерулонефрит Хронический пиелонефрит Поликистоз почек Мочекаменная болезнь Обструктивная уропатия 156 9 - 13 22 14,1 7,8 37 23 38 8 9 13 21 5 3 1 4 3 - 13 19 21 6 35,1 82,6 55,2 75,0 4,6 6,7 7,4 2,1 Рефлюкс-нефропатия 14 7 1 1 9 64,2 3,2 Опухоли почек Всего 5 281 5 69 5 21 5 95 100 - 1,7 33,8 Число больных до Трансплантация почки Нозология Изложенные выше показатели позволили выявить следующие факторы риска для урологических больных при выполнении трансплантации почки: возраст, длительность развития заболевания, гнойно-септические осложнения, инфицированность мочевых путей, большое количество предшествующих оперативных вмешательств, неадекватность сосудистого доступа, частые тромбозы фистул. Всё это делает урологических больных группой риска высокой степени для выполнения трансплантации почки по сравнению с нефрологическими. Методы исследования Для установления диагноза, определения тактики лечения и выбора показаний к трансплантации почки всем больным проводилось клиническое обследование, включавшее комплекс рентгеноурологических исследований по стандартным методикам, ультрасонографию в реальном масштабе времени, оценку лабораторных и функциональных показателей. Выполнялись посевы мочи на бактериурию с идентификацией возбудителя и определением степени обсеменённости по стандартным методикам. 7 Чтобы выяснить функциональную способность мочевого пузыря проводилось урофлоуметрическое исследование по стандартной методике на аппарате «ДИЗА» с определением скорости, объёмной скорости и максимальной объёмной скорости мочеиспускания. Для оценки функции пересаженной почки использовались те же функциональные и лабораторные показатели, что и до пересадки. Для оценки выживаемости трансплантата применялся метод расчета актуриальной выживаемости. Изучение параметров кислотно-щелочного состояния (КЩС), концентрации электролитов, осмолярности плазмы и кислородной ёмкости крови осуществляли с помощью полианализатора Stat Profil 5 фирмы Nova biomedical (США). Лабораторную оценку тяжести эндотоксикоза осуществляли с помощью определения показателей общей токсичности крови. Исследовали лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), концентрацию средних молекул скрининговым методом, время гибели парамеций, концентрацию В-2-микроглобулина. Для изучения показателей центральной гемодинамики использовали комплекс методик тетраполярной реографии по W���� ����� .��� G��. �������������� Kubicek.������ Количественная оценка кровотока при полиреографии проводилась на основе метрологического обеспечения прибора Р2-04. Регистрация реосигнала осуществлялась на 6-канальном регистраторе Н-338. Программный бикарбонатный гемодиализ проводили на аппаратах фирм Gambro, Altin и Fresenius. Перитонеальный диализ осуществлялся с применением систем мешков типа «twinge» (двухконтейнерная система) фирм Baxter и Fresenius (Stay-Safe). При сепсисе мы применяли разработанный проф. А.В. Ватазиным и соавт. бифильтрационный каскадный обменный плазмаферез1, при котором, помимо фильтрационного плазмафереза, осуществляется отмывание и оксигенация эритроцитов. Для осуществления бифильтрационного каскадного обменного плазмафереза в единую систему были объединены аппарат PFM 10-1 фирмы Gambro (Швеция), на котором проводили фильтрационный плазмаферез и гемофильтрационный блок 4008 фирмы ������������������������������� Fresenius���������������������� . Использовали сочетание гемофильтра F60S и плазмофильтра P/2 фирмы Fresenius. Обменный плазмаферез сочетали с экстракорпоральным лазерным облучением аутокрови, для чего использовали лазерный излучатель «Узор». Нефрэктомию выполняли по стандартной методике из бокового люмботомического разреза по Фёдорову. Авторское свидетельство на изобретение № 1659058 от 01.03.91. 1 8 Трансплантацию почки проводили ортотопически по стандартной методике с использованием почек, изъятых у доноров, которым был поставлен диагноз биологической смерти. Трансплантация донорской почки проводилась при отрицательной перекрёстной пробе и совместимости по лейкоцитарным антигенам системы НLA – A, В и Dr. В различное время использовались пять основных протоколов иммуносупрессии: – высокие дозы преднизолона (П) с азатиоприном (Аза) применялись у 184 реципиентов; – высокие дозы (10-17 мг/кг/сут) циклоспорина А (ЦсА) в сочетании с кортикостероидами (КС) – у 381 больного; – ЦсА в дозе 6 мг/кг/сут с КС и Аза – у 283 больных; – ЦсА в дозе 2-4 мг/кг/сут в сочетании с П, Аза и кетоконазолом (Кето) в дозе 100 мг/сут, который назначался с целью сохранения терапевтической концентрации ЦсА при снижении его дозы, – у 366 больных; – ЦсА 4 мг/кг с П, Кето и мофетила микофенолатом (ММФ) – у 62 реципиентов. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Из 37 больных с хроническим пиелонефритом у 13 были показания к удалению почек (35,1%), причем у 9 – до трансплантации (24,3%), у 4 – после нее (6,8%). Только у одного больного билатеральная нефрэктомия была выпол­нена по поводу злокачественной гипертензии. У остальных 8 нефрэктомия проводилась по поводу хронической инфекции. При этом у 4 из них наблюдалась выраженная гипертензия, которая хорошо под­ давалась коррекции гемодиализом и гипотензивной терапией. У 5 пациентов после удаления одной из почек бактериурия исчезла, в связи с чем решено было нефрэктомию со второй стороны не проводить. В да­льнейшем этим же больным с успехом была выполнена трансплантация почки. Опыт трансплантации почки у больных с хроническим пиелонефритом позволил нам разработать алгоритм ведения этих больных в предтрансплантационном периоде (рис. 1). У больных с хроническим пиелонефритом в терминальной стадии ХПН инфекционный процесс, как правило, регрессирует. Почка полностью замещается соединительной тканью, уменьшается в размерах и к тому времени не представляет опасности как источник хронической инфекции. Поэтому если нет гипертензии, не имеет смысла проводить нефр­ эктомию. У больных с рефлюкс-нефропатией отсутствие инфекции зафик­ сировано в 79% случаев, что сопоставимо с частотой хронического пиело9 нефрита. Однако наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса несколько меняет тактику подготовки больных к трансплантации почки. Отсутствие инфекции в самих погибших почках может компенсироваться наличием латентной инфек­ции в рефлюксирующих мочеточниках. Поэтому удаление таких почек всегда сочетается с уретерэктомией с целью ликвидации дополнительного резервуара мочи. Рис. 1. Алгоритм предтрансплантационной подготовки больных с хроническим пиелонефритом В связи с вышеизложенным наша тактика в отношении рефлюкснефропатии состоит в следующем. При наличии бактериурии и отсутст­ вии эффекта от бактериальной терапии проводится нефроуретерэктомия. При отсутствии бактериурии выполняется трансплантация без удаления собственных почек. Такая тактика лечения применена у 14 больных с 10 рефлюкс-нефропатией. В 6 случаях осуществлялась одномоментная, в одном наблюдении – поэтапная нефрэктомия (рис. 2). Рис. 2. Алгоритм лечебной тактики у больных с рефлюкс-нефропатией при подготовке к трансплантации почки У 7 больных с неудаленными собственными почками выполнена трансплантация почки. Ни в одном случае не было осложнений, связанных с инфекционным процессом. Наши наблюдения позволяют предположить, что у больных с рефлюкс-нефропатией, при наличии стерильного пузырно-мочеточникового рефлюкса (ПМР), выполнение нефроуретерэк11 томии не является строго обязательной процедурой. Необходимость этой операции возника­ет в случае резистентной инфекции и при наличии гипертензии. Окончательное решение следует принимать после определения фун­кции мочевого пузыря и неоднократного исследования мочи на бактериальную флору. У больных с обструктивной уропатией, приводящей к развитию гидронефроза, тактика подготовки к трансплантации почки иная. В связи с тем, что собственные почки больных являются оча­гом хронической инфекции, для ликвидации этого очага, а также для профилактики гнойносептических осложнений после трансплантации почки, нами проводилась нефроуретерэктомия. Удаление мочеточников являлось необходимой процедурой, так как во всех случаях имелся пузырно-лоханочный рефлюкс, изменения мочеточников, наличие ин­фекции в самих почках. При оставлении мочеточников образуется дополнительная инфицированная полость, где может собираться моча. При выполнении нефроуретерэктомии у больных не только с обструктивной уропатией, но и с мочекаменной болезнью, основные трудности были связаны с выделением почки, подходом к сосудистой ножке. Причиной этого было не только наличие хронической инфекции в пораженных почках, вызывающее воспаление в окружающих тканях, но и множество выполненных на почках предшествующих операций, и, как следствие, – развитие склеротическо-спаечного процесса в паранефральной клетчатке. В этой связи удаление почек мы проводили в два этапа, так как одновременная билатеральная нефроуретерэктомия вследствие ре­зорбции часто инфицированной обширной раневой поверхности может отрицательно сказаться на больном. Из 8 пациентов у 5 выполнена нефроуретерэктомия. Особую сложность представляют больные, перенесшие кишечную пластику мочеточника, когда удаление отрезка кишки при выполне­нии нефроуретерэктомии крайне затруднено или невозможно из-за резко выраженного спаечного процесса. У ряда тяжелых больных, по-видимому, можно ограничиться нефрэктомией, не удаляя мочеточника и отрезка кишки. Вместе с тем, надо быть готовым к развитию тяжелого воспалительного процесса после пересадки почки, что требует проведения антибиотикопрофилактики и строгого контроля течения послеоперационного периода. Актуриальная выживаемость трансплантата у больных с обструктивной уропатией в терминальной стадии ХПН с билатеральной нефрэктомией и без неё практически одинакова, в нашей практике она составила 78 и 74% соответственно (рис. 3). 12 У больных с мочекаменной болезнью (36 пациентов) нефрэктомия была выполнена у 21 больного с хронической мочевой инфекцией, причём из-за тяжёлого состояния и травматичности операция выполнялась в два этапа. Наиболее часто высевался золотистый стафилококк и палочка сине-зелёного гноя. При назначении антибактериальных препаратов у 32 больных бактериурия стала носить транзиторный характер, у осталь­ных антибактериальная терапия оказалась неэффективной. Причинами этому, по-видимому, могли явиться препятствие оттоку мочи из-за на­личия конкрементов в почках, поддерживающих воспалительный процесс, а также развитие резко выраженной рубцово-склеротической ткани, затрудняющей выполнение нефрэктомии и проникно­вение антибактериальных препаратов в почку. Рис. 3. Актуриальная выживаемость трансплантата у больных с обструктивной уропатией Воспалительная активность в собст­венных не удалённых до трансплантации почках при мочекаменной болезни может привести к развитию сепсиса и гибели больного. Поэтому мы считаем, что, несмотря на тяжесть состояния, высокий риск операции, у всех без исключе­ния больных с этим заболеванием необходимо проводить нефрэктомию до трансплантации почки. Из 23 больных с поликистозом почек, у 13 проведено удаление почек. Показанием к нефрэктомии было значительное увеличе­ние в размерах почек, которые у 6 больных занимали всю подвздошную область. Кроме того, пациенты страдали от постоянных ноющих болей в поясничной области, макрогематурии во время и после проведения гемодиализа, ча13 стого повышения температуры тела. Во время удаления поликистозных почек найдены нагноившиеся кисты. Вес удаленных почек составил от 2,5 до 3,5 кг. Почки удалялись поочередно с интервалом 1-1,5 месяца. Ни в одном случае билатеральная нефрэктомия не была проведена одномоментно. Показанием к удалению одной почки явилось то обстоятельство, что после односто­ронней нефрэктомии у 10 больных боли исчезли, ознобы ликви­дировались. Сначала удалялась почка бóльших размеров или та, которая причиняла боль. После её удаления состояние ряда больных значительно улучшалось, и в связи с тем, что данная операция небезопасна, а оставшаяся почка была небольших размеров и не причиняла беспокойство больному, вторую почку не удаляли. Однако в этом случае существует реальная опасность активизации пиелонефрита в оставшейся почке после трансплантации, что может привести к самым нежелательным последствиям. Мы наблюдали данное осложнение у одного больного на 15-е сутки после пересадки и были вынуждены по жизненным показаниям выполнить удаление поликистозной почки. Кроме того, даже при длительно хорошо функционирующем транс­плантате оставленные поликистозные почки могут способствовать активации пиелонефрита, что ухудшает работу трансплантата. Данное осложнение наблюдалось нами у больного через 5 лет после пересадки почки, что привело к его септическому состоянию, сердечно-сосу­дистой недостаточности и гибели. Наш опыт выполнения трансплантации почки при поликистозе позволил нам разработать алгоритм предтрансплантационной подготовки урологических больных (рис. 4). Таким образом, в соответствии с нашими данными, удаление поликистозных почек следует проводить при их значительном увеличении, наличии гематурии, болей и активном воспалительном процессе. При отсутствии пе­речисленных признаков почки можно не удалять. Подход к ведению больных и удалению поликистозных почек должен быть строго дифференцированным. У больных с опухолями почек нефрэктомия выполняется всегда, и этот вопрос всеми авторами решается однозначно: удаление пер­вично пораженной почки перед трансплантацией. До недавнего време­ни считалось, что наличие опухолевого процесса в организме боль­ного является прямым показанием к трансплантации почки. Наша клиника располагает наблюдением за 5 больными с пер­вичными опухолями почек. Четырём из них выполнена пересадка почки (табл. 3). Один пациент находился на лечении гемодиализом. Через четыре месяца после удаления почки обнаружено онкологическое поражение печени. Трансплантация почки этому больному не выполнялась. Больной умер от раковой интоксикации. 14 Рис. 4. Алгоритм предтрансплантационной тактики ведения больных с поликистозом почек 15 Таблица 3 Клиническая характеристика больных со злокачественными опухолями почек после трансплантации Время, прошедшее от нефрэктомии до трансплантации почки, мес № п/п Возраст, лет 1. 42 мезенхимальная саркома 7 2. 23 аденокарцинома 5 3. 35 аденокарцинома 3,0 4. 52 аденокарцинома 3,5 Диагноз Исход жив по настоящее время (7 лет) жив по настоящее время (2 года) умер в послеоперационном периоде (метастазы в печень и поджелудочную железу) умер через 4 месяца после трансплантации почки (метастазы в мозг) В трех случаях диагностирована аденокарциома, в двух – мезенхимальная саркома. Трансплантация почки была выполнена у двух больных через девять месяцев после нефрэктомии. Первый больной жив в течение семи лет, второй – в течение двух лет. При контрольном обследовании у них метастазов не выявлено. Функция трансплантата удовлетворительная. У двух других больных трансплантация выполнена через 3 и 3,5 месяца. Оба погибли. На аутопсии у первого больного выявлено метастатическое поражение печени и поджелудочной железы. У второго – метастатическое поражение головного мозга. Наблюдая наших онкологических больных и анализируя данные литературы, мы пришли к выводу, что промежуток между удалением собственных почек и трансплантацией донорской почки должен быть не менее 6 месяцев, для того, чтобы выявить возникновение метастазов. По прошествии этого времени, необходимо вновь тщательное обследование больного на наличие метастазов, и только при их отсутствии можно проводить трансплантацию почки. Нефрэктомию у этих больных следует выполнять всегда, так как иммунодепрессивная терапия после трансплантации почки способствует диссеминации раковых клеток. Наш клинический опыт позволил нам определить алгоритм лечебных действий при опухолях собственных почек (рис. 5). 16 Рис. 5. Алгоритм хирургической тактики при опухолях почек При анализе актуриальной выживаемости трансплантата в отдельных группах урологических больных существенной разницы не отмечено. В первые три месяца выживаемость трансплантата составила в среднем 92%, за год – 85%. Основной причиной гибели трансплантатов была острая реакция их отторжения. Поэтому сбалансированность имму17 нодепрессивной терапии и тщательный контроль состояния реципиента, включая мониторинг хронической инфекции, являются основными факторами успешной трансплантации почки. Был проведен сравнительный анализ кривых выживаемости реципиентов при различных протоколах иммуносупрессии. Наилучшей была выживаемость больных при использовании небольших доз ЦсА с Кето, преднизолона и Аза; и той же схемы, но с заменой Аза на ММФ. На фоне применения ММФ выживаемость в ранние сроки после трансплантации почки оказалась наиболее высокой (рис. 6). Рис. 6. Кривые выживаемости реципиентов при разных схемах иммуносупрессии Нами проанализирован характер артериального давления (АД) при выполнении нефрэктомии у урологических и нефрологических больных. Во всех наблюдениях зафиксирован подъем АД в первые сутки на 7-10% от исходного уровня. Именно этот период наиболее опасен из-за возможности развития кровотечения, нарастания отека мозга, кровоиз­лияния в мозг. Тенденция к снижению АД у урологических больных была более быстрой, чем у нефрологических. Стойкое снижение АД происходило на 6-8-й день после операции у урологических и на 10-12-й – у нефрологических больных. Актуриальная выживаемость трансплантата у больных с арте­риальной гипертензией показала, что в первые 6 месяцев этот по­ казатель составил 73%, годовая выживаемость – 57%. Основные причи18 ны гибели трансплантата – острая реакция его отторжения, разрыв. Ни в одном случае гибель трансплантата не была связана с оставлением собственных почек в организме больного. Нефрэктомия во время пересадки почки выполнена у 5 больных. Все они были с урологическими заболеваниями, что сос­тавило 4% от урологических и 1,77% от всех больных. При­чины удаления почек во время трансплантации были следующие: опасность развития осложнений после нефрэктомии, которые могут резко увеличить время ожидания трансплан­ тации, выявление во время трансплантации резко измененных собственных почек, мочеточников. Ни в одном случае увеличе­ние времени операции у этих больных не сказалось на результате. Осложнений, связанных с самим оперативным вмешательством, не было. После трансплантации почки у 21 больного выполнена нефрэктомия (9,9%): у нефрологических больных – в 13 случаях, у урологических – в 8. Основной причиной удаления почек у нефрологических больных является злокачественная гипертензия, у урологических – инфекция в почках. Основным показанием к нефрэктомии являлся возраст пациента или сохранение высокого АД. По поводу тяжёлой гипертензии нефрэктомии подверглись 15 больных: 13 с гломерулонефритом, один с пиелонефритом и один с рефлюкс-нефропатией. У 9 из 15 больных получены непосредственные хорошие результаты. Снижение АД происходило в течении одного-двух месяцев. Для дифференцирования причин артериальной гипертензии у 3 больных была выполнена артериография трансплантата, при этом во всех случаях выявлен стеноз артерии трансплантата, который требовал хирургической коррекции. Таким образом, наличие тяжёлой злокачественно протекающей гипертензии после трансплантации почки, некорригируемой медикаментозно, при хорошо «работающем» трансплантате и отсутствии стеноза артериального анастомоза трансплантата является показанием к выполнению билатеральной нефрэктомии. Показанием к нефрэктомии после пересадки почки являлись также наличие инфекции в оставленных собственных почках и опас­ность «наведённого» пиелонефрита в пересаженной почке. Опасность удаления почек во время атак пиелонефрита особенно высока, так как большие дозы иммунодепрессантов способствуют генерализации процесса и развитию сепсиса. При этом даже отмена иммунодепрессантов не выводит больного из тяжёлого состояния. Особенно тяжёлое послеоперационное течение отмечалось после удаления почек у больных с поликистозом. Эта операция очень травматична, рана представляет собой гнойную полость, происходит резорбция 19 гнойного отделяемого, в результате резко ухудшается состояние больного и нарушается работа пересаженной почки. Из 3 больных у одного наступила смерть в результате гнойной интоксикации. Высокая летальность (до 40%) свидетельствует о том, что нефрэктомия после пересадки почки представляет собой высокую степень риска для пациента с трансплантированной почкой. Следует максимально подготовить больных к трансплантации, необходимо санировать все возможные очаги инфекции. В случае оставления почек в организме необходимо быть уверенным, что после пересадки трупной почки собственные почки не дадут осложнений и не приведут к гибели трансплантата и больного. Значительная часть урологических больных, особенно с мочекаменной болезнью и гидронефрозом, имеют многочисленные оперативные вмешательства как на самих почках, так и на мочевых путях. У части из них имеется по две и три трансплантации почки, в результате чего в подвздошных областях развивается рубцово-спаечный процесс. Подвздошные сосуды настолько интимно спаяны с окружающими тканями, что выполнение трансплантации почки не представляется возможным. В связи с этим нами было предложено выполнение трансплантации почки на общие подвздошные сосуды ближе к бифуркации аорты, где рубцовый процесс менее выражен. При резком несоответствии диаметра наружной и внутренней подвздошных артерий с артерией трансплантата пересадка почки выполнялась на общую подвздошную артерию. Как правило, такие операции проводятся у детей. В нашей практике эта операция была выполнена у ребёнка 8 лет. При резко выраженном рубцово-спаечном процессе трансплантацию почки на подвздошные сосуды выполнять крайне сложно, а порой и невозможно. В таких случаях трансплантации почки мы используем селезёночную артерию и собственную вену почки. Невозможность использования собственной артерии поражённой почки объясняется тем, что, как правило, артерия частично облитерированна, проходимость её нарушена. Диаметр артерии почки мал и не соответствует диаметру артерии трансплантата. Этот спленоренальный анастомоз нередко используют во время резекции почечной артерии в связи с её дисплазией или облитерацией. При этом селезёнка не удаляется. Кровообращение осуществляется за счёт дополнительных артерий, которые отходят от левой желудочной артерии. Такая операция должна выполняться в исключительных случаях, только у больных с резко выраженным рубцово-спаечным процессом в подвздошных областях, как результат неоднократных оперативных вмешательств на мочеточниках, мочевом пузыре, повторных транспланта20 циях почек, нагноении в подвздошной области. Всё это характерно для урологических больных, для которых операция может быть единственно возможной. Одной из наиболее распространённых проблем посттрансплантационного периода, как у нефрологических, так и у урологических больных, являются урологические осложнения (табл. 4). Таблица 4 Частота урологических осложнений у нефрологических и урологических больных № п/п Осложнение Нефрологические больные, % Урологические больные, % 1. Экстравазация мочи 2,2 2,27 2. Кровотечение 1,4 1,7 3. Некроз мочеточника 3,3 3,6 4. Осложнения вследствие атрофии мышечного слоя мочевого пузыря 1,8 2,6 5. Окклюзия мочеточника 0,7 1,9 6. Несостоятельность мочеточникопузырного анастомоза 1,9 2,3 1,0 1,3 2,8 3,5 7. 8. Тампонада мочевого пузыря Осложнения вследствие дефектов при изъятии органа (почки) Одной из причин возникновения урологических осложнений является нарушение функции мочевого пузыря в результате длительного периода анурии у больных с терминальной стадией ХПН. Кроме того, у ренопривных больных контакт мочевых путей с мочой полностью прекращается. При этом в мочевом пузыре возникают дистрофические процессы. Особенно это актуально у урологических больных, у которых кроме изменения мочевого пузыря, связанного с отсутствием мочи, имеются многочисленные реконструктивные операции на мочеточнике и мочевом пузыре. Часто возникают рубцовые изменения в паравезикальной клетчатке, явления хронического воспаления в мочевом пузыре. В результате этого стенка мочевого пузыря может резко утолщаться, появляется трабекулярность слизистой оболочки мочевого пузыря. Поэтому профилактика урологических осложнений, связанных с формированием уретероцистоанастомоза, имеет огромное значение у больных с патологией мочевого пузыря. 21 Нами было проанализировано два варианта уретероцистоанастомоза при выполнении трансплантации почки с 1992 по 2003 г. у 1224 больных. С 1992 по 1996 г. выполнено 356 трансплантаций почки с формированием уретероцистоанастомоза по Брауну–Мебелю–Шумакову. С 1997 по 2003 г. выполнено 868 операций трансплантации почки с формированием уретероцистоанастомоза по разработанной в МОНИКИ методике погружным методом. В группе больных с анастомозом по принятой в нашей клинике методике количество мочевых свищей (0,9%) было в два раза ниже, чем в группе больных с классическим анастомозом (2,2%). Относительно большее количество обструктивных осложнений, в основном за счёт стриктуры мочеточника после выполнения пузырно-мочеточникового анастомоза по новой методике, вероятно, объясняется контактом мочи непосредственно с адвентицией мочеточника трансплантата и мышечного слоя мочевого пузыря. В результате такого контакта может развиться асептическое воспаление, а затем склероз терминального отдела внутрипузырной части мочеточника, а также фиброз стенки мочевого пузыря в области анастомоза (табл. 5). Таблица 5 Частота осложнений при формировании неоуретероцистоанастомоза двумя методами Осложнение Неоуретероцистоанастомоз по Брауну–Мебелю– Шумакову (n=356) Неоуретероцистоанастомоз погружным методом (n=868) Число больных % Число больных % Свищ анастомоза 8 2,2 7 0,9 Стеноз анастомоза Некроз мочеточника Обструкция мочеточника Конкременты трансплантата Тампонада пузыря 1 0,3 - - 6 1,7 8 1,0 6 1,9 22 2,6 2 0,6 2 0,3 - - 7 0,9 Всего 24 6,7 46 5,7 В ходе работы мы предложили способ профилактики несостоятельности уретероцистоанастомоза, который заключается в укреплении мочепузырного анастомоза современным гетеропластическим материалом 22 «Тахокомб». Применение этого способа наиболее целесообразно при олигоанурии и в ренопривном состоянии, когда мочевой пузурь длительно не функционирует. Нами было проведено 24 аллотрансплантации почек с использованием «Тахокомба». При динамическом наблюдении в сроки от 2,5 до 36 месяцев ни у од­ного из этих пациентов мы не выявили несостоятельности уретероцистоанастомоза. Не отмечено также стенозов пузырно-мочеточникового соустья, что наблюдается чаще в отдалённом посттрансплантационном периоде. Таким образом, приме­нение «Тахокомба» с целью профилактики несостоятельности мочепузырных анастомозов у урологических больных следует считать оправданным. Для выявления характера морфологических изменений в мочевом пузыре у 25 больных было выполнено гистологическое исследование его стенки, взятой во время операции (табл. 6). В 4 случаях исследование проведено при нормальной функции мочевого пузыря: количество мочи за сутки было до 1000,0 мл. У 11 больных было ренопривное состояние, у 8 – олигоанурия. Двое больных имели инфравезикальную обструкцию – склероз шейки мочевого пузыря. Таблица 6 Данные гистологического исследования мочевого пузыря Характер гистологических изменений Число больных Атрофия гладкомышечной ткани стенки мочевого пузыря, склероз, гиалиноз, периваскулярные скопления лейкоцитов 11 Атрофия стенки мочевого пузыря, склероз, липоматоз, лимфогистиоцитарная инфильтрация 8 Умеренный склероз мышечной ткани 4 Гипертрофия мышечного слоя мочевого пузыря, явления дегенерации мышечных волокон в виде вакуолизации, участки некроза мышечных волокон 2 У всех больных была обнаружена различной степени выраженности атрофия гладкомышечной ткани стенки мочевого пузыря, сочетающаяся со склерозом, гиалинозом, липоматозом стромы. В двух наблюдениях выявлена гипертрофия мышечных волокон с явлениями дистрофии и некроза. Отмечены также выраженные изменения в сосудистой системе мышечного слоя мочевого пузыря: облитерация капилляров, отдельные артериолы и венулы принимали извитую форму, определялись перива23 скулярные скопления лимфогистиоцитарных инфильтратов. У больных с длительно существующей инфравезикальной обструкцией морфологические изменения детрузора также претерпевали изменения: гипертрофию, атрофию и замещение волокон фиброзной тканью. Определялось разрастание соединительной ткани между мышечными волокнами. Репаративные возможности морфологически неполноценных тканей мочевого пузыря больного и мочеточника донорской почки значительно снижены. Кроме того, следует принимать во внимание, что при создании пузырно-мочеточникового анастомоза требуется определённая мобилизация мочевого пузыря, что сопровождается дополнительной денервацией и нарушением крово- и лимфообращения его стенки. В результате хирургических манипуляций возникают ещё более выраженные ишемические повреждения анастомозирующих тканей, которые могут вызывать как несостоятельность анастомоза в ближайшем посттрансплантационном периоде, так и развитие рубцовых изменений уретеровезикального анастомоза в виде стеноза в более поздние сроки. В связи с изложенным мы считаем обязательной установку стента в донорский мочеточник во время операции трансплантации почки совместно с аппликацией «Тахокомба» особенно у больных с длительно нефункционирующим мочевым пузырём. Эта мера была предпринята для профилактики возможного возникновения мочевого свища в области создания уретероцистоанастомоза и некроза донорского мочеточника, особенно в его дистальной части. У 54 больных в донорский мочеточник был установлен стент при формировании уретероцистоанастомоза, который выполнялся по классической антирефлюксной методике Брауна–Мебеля–Шумакова или по методике, принятой в МОНИКИ (табл. 7). Из 54 больных 35 (64,8%) являлись урологическими, 15 (27,7%) находились в ренопривном состоянии, у 28 (51,8%) отмечалась стойкая олигоанурия. Время ожидания трансплантата составило от 3 до 26 месяцев. Процент урологических осложнений с установкой стента был значительно ниже, чем без него (соответственно 1,85 и 15,12%). Кроме того, выявлено значительное количество осложнений вследствие атрофии мышечного слоя мочевого пузыря, причём они возникли без применения стента, а у больных с установкой стента этих осложнений не отмечено. Из этих больных 64,8% являлись урологическими, у которых функция мочевого пузыря нарушена за счет атрофии мышечного слоя. У 8 больных с установленным во время операции стентом стенка мочевого пузыря укреплялась «Тахокомбом». Ни в одном случае не было урологических осложнений. 24 Таблица 7 Урологические осложнения при установке мочеточникового стента и без него Осложнение Уретероцистоанастомоз без стента (n=1170) Уретероцистоанастомоз с установкой стента (n=54) абс. % абс. % Осложнения вследствие дефектов изъятия почек 32 2,8 - 0 Экстравазация мочи 25 2,2 - 0 Кровотечение 16 1,4 - 0 Некроз мочеточника 38 3,3 - 0 Окклюзия мочеточника 8 0,7 1 1,85 Осложнения вследствие атрофии мышечного слоя мочевого пузыря 21 1,8 - 0 Несостоятельность мочеточникового анастомоза 22 1,9 - 0 Тампонада мочевого пузыря 11 1,02 - 0 Исходя из изложенного, можно сделать вывод о том, что как у нефрологических, так и у урологических больных урологические осложнения представляют собой серьёзную проблему, непосредственно влияющую на результаты трансплантации почки. Без сомнения эти осложнения связаны в основном с техническими проблемами, возникающими во время трансплантации почек, нарушением кровоснабжения мочеточника трансплантата и морфологическими изменениями в стенке мочевого пузыря. Морфологические исследования показали, что уретероцистостомия при трансплантации почки выполняется путем создания анастомоза между мочеточником и морфологически неполноценным мочевым пузырем реципиента. Поэтому одним из важнейших моментов в профилактике урологических осложнений во время трансплантации почки является профилактическое укрепление мышц мочевого пузыря и линии уретероцисто­ анастомоза гетеропластическим материалом, установкой стента в донорский мочеточник во время формирования уретероцистоанастомоза. Гнойно-септические осложнения, развивающиеся после аллотрансплантации трупной почки являются крайне серьезной проблемой, влияющей на судьбу трансплантата и реципиента. Нами проанализированы 25 результаты 1122 трансплантаций почек, выполненных в отделении хронического гемодиализа с пересадкой почки в МОНИКИ в период с 1989 по 2002 г. (табл. 8). Гнойно-септические осложнения развились у 122 больных (9,98%): с хроническим пиелонефритом – у 18,9%, с поликистозом почек – у 11,5%, с аномалиями развития мочевых путей – у 10,7%. Таблица 8 Частота развития гнойно-септических осложнений в зависимости от исходного заболевания Нозологическая форма Число больных Число больных с гнойно-септическими осложнениями абс. % Хронический гломерулонефрит 895 76 6,77 Хронический пиелонефрит 137 26 2,31 Аномалия развития мочевых путей 28 3 0,26 Поликистоз 26 3 0,26 Синдром Альпорта 6 1 0,089 Ренопривное состояние 8 1 0,089 Прочие заболевания 22 2 0,17 1122 122 9,98 Итого Наиболее часто гнойно-септические осложнения развивались у урологических больных. Вместе с тем, процент осложнений от общего числа оперированных невысок. Безусловно, больные с хроническими урологическими заболеваниями представляют собой группу риска в плане развития гнойных осложнений. Это обусловлено наличием хронического очага гнойной инфекции, что на фоне иммуносупрессии, с одной стороны, приводит к обострению основного заболевания (гнойный пиелонефрит, нагноение кист почек и др.), с другой – способствует развитию гнойных осложнений со стороны раны в связи с исходными нарушениями общей противоинфекционной защиты организма. 26 Заключение Трансплантация почки у больных с урологическими заболеваниями, безусловно, представляет собой особую и весьма сложную проблему трансплантологии. Наш опыт позволяет сделать определенные выводы относительно возможности трансплантации почки у больных с урологическими заболеваниями и сформулировать алгоритм лечебной тактики в пред- и посттрансплантационном периодах в зависимости от урологической этиологии терминальной стадии ХПН. 1. Для улучшения результатов трансплантации почки при урологических заболеваниях необходимо проведение полного комплекса пред­ операционных мероприятий, направленных на создание оптимальной и благоприятной клинической ситуации для трансплантации почки в зависимости от характера урологических заболеваний. 2. Показания к нефрэктомии в предтрансплантационном периоде возникают примерно у четверти больных при наличии злокачественной гипертензии и инфекционного процесса в почках. В некоторых случаях нефрэктомия может быть вынужденно выполнена во время трансплантации почки при выявлении патологически изменённого собственного мочеточника – в качества меры профилактики развития артериальной гипертензии после трансплантации и при необходимости создания уретероуретероанастомоза с собственным мочеточником. Принятие решения о нефрэктомии должно строиться по строгому алгоритму в зависимости от этиологии ХПН, тяжести основного заболевания, наличия и активности хронической инфекции, выраженности артериальной гипертензии. 3. Выполнение трансплантации почки у больных с урологическими заболеваниями диктует необходимость применения в некоторых случаях нестандартных хирургических приемов при формировании сосудистых анастомозов с общей подвздошной артерией и, как исключение, – с селезёночной артерией. Формирование мочепузырного соустья включает обязательное стентирование донорского мочеточника, а также использование гетеропластических материалов, что является мерой профилактики урологических осложнений в посттрансплантационном периоде. 4. У больных с длительной олигоанурией изменения в мочевом пузыре, проявляющиеся лимфогистиоцитарной инфильтрацией, склеротическими изменениями мышечного и подслизистого слоёв мочевого пузыря, развитием атрофических изменений с элементами хронического воспаления, может быть причиной урологических осложнений в посттрансплантационном периоде и должно учитываться при формировании неоуретероцистоанастомоза. 27 5. Проведение успешной трансплантации почки при опухолях собственных почек возможно при соблюдении строгого лечебнодиагностического алгоритма, включающего нефрэктомию (бинефрэктомию), перевод на программный гемодиализ, тщательное обследование в предтрансплантационном периоде для исключения метастазов. 28 Литература 1. Томилина Н.А., Ким И.Г. Факторы риска позднего прекращения функции трансплантата // Нефрол. диал. 2003. №4. С. 260-273. 2. Jaisuresh K., Bavaharan R. Successful conservative treatment of bilateral emphysematous pyelonephritis in autosomal dominant polycystic kidney disease // Indian. J. Nephrol. 2013. V. 23, No.3. P. 229-231. 3. Mosconi G., Persici E., Cuna V. еt al. Renal transplant in patients with polycystic disease: the Italian experience // Transplant. Proc. 2013. V. 45, No.7. P. 2635-2640. 4. Neeff H.P., Pisarski P. One hundred consecutive kidney transplantations with simultaneous ipsilateral nephrectomy in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2013. V. 28, No.2. P. 466-471. 5. Prakash J., Ghosh B., Singh S. Causes of death in renal transplant recipients with functioning allograft // Indian. J. Nephrol. 2012. V. 22, No.4. P. 264-268. 6. Soliman A., Zamil S. Sirolimus produced S-shaped effect on adult polycystic kidneys after 2-year treatment // Transplant. Proc. 2012. V. 44, No.10. P. 2936-2939. 29 Тестовые вопросы 1. Что из перечисленного является противопоказанием к трансплантации почки? а) возраст больного б) артериальная гипертензия в) онкологическое заболевание г) хроническая инфекция д) психическое заболевание 2. Какие показания к нефрэктомии имеются у больных с поликистозом почек? а) незначительное увеличение в объёме почек б) отсутствие пиелонефрита в) отсутствие болей в почках г) гематурия 3. Через какое время после начала гемодиализа возможна трансплантация почки у больного с опухолевым поражением почек? а) через 2 месяца б) через 6 месяцев в) через 1 год г) через 1,5 года д) через 2 года 4. Какие показания к нефрэктомии имеются у больных с урологическими заболеваниями? а) наличие хронической инфекции в почках б) отсутствие хронической инфекции в почках в) гидронефроз г) пузырно-мочеточниковый рефлюкс 5. Является ли наличие нейрогенного мочевого пузыря противопоказанием к трансплантации почки? а) да б) нет 30 6. Является ли обязательным стентирование донорского мочеточника во время трансплантации почки? а) да б) нет в) по усмотрению оперирующего хирурга 7. Можно ли выполнять трансплантацию почки у больных с хроническим пиелонефритом без нефрэктомии? а) возможно, при отсутствии инфекции в моче б) нет, необходимо выполнение билатеральной нефрэктомии Ответы 1 – д; 2 – г; 3 – д; 4 – а; 5 – а; 6 – в; 7 – а. 31 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (129110, Москва, ул. Щепкина, 61/2) ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ У БОЛЬНЫХ С УРОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ Учебное пособие Редактор: Л.И. Шахриманьян Корректор: Ю.Н. Мачульская Оригинал-макет: М.Ю. Грибкова Подписано в печать 28.11.2013 г. Тираж 200 экз. Заказ 08/14 Отпечатано в МОНИКИ 32
