4. 2011 - Вестник лимфологии

ВЕСТНИК
ЛИМФОЛОГИИ
Messenger
of Lymphology
Рецензируемый
научно-практический журнал
Выходит один раз в квартал
Основан в 2003 г.
4. 2011
НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН
Москва
Учредитель и издатель
НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН
Лицензия на издательскую деятельность
ИД № 03847 от 25.01.2001 г.
Все права защищены. Ни одна часть этого
издания не может быть занесена в память
компьютера либо воспроизведена любым
способом без предварительного письменного разрешения издателя.
Ответственность за достоверность
информации, содержащейся
в рекламных материалах,
несут рекламодатели.
Адрес редакции:
119049, Москва, Ленинский пр., 8
НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН
Отдел интеллектуальной собственности
Телефон редакции (499) 236-92-87
Факс (499) 236-99-76
E-mail: izdinsob@yandex.ru
http: // www.bakulev.ru
Свидетельство о регистрации средства
массовой информации ПИ № 77-14891
от 14.03.2003 г.
Зав. редакцией Радионова В. Ю.
т. (499) 236-92-87
Литературный редактор,
корректор Шишкова Э. В.
Компьютерная верстка
и обработка графического
материала Матвеева Е. Н.,
Тарасова М. А.
Сдано в набор 12.01.2012
Подписано в печать 27.01.2012
Формат 60×88 1/8
Печ. л. 5,5
Уч.-изд. л. 4,1
Усл. печ. л. 5,39
Печать офсетная
Отпечатано в НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН
Тираж 500 экз.
119049, Москва,
Ленинский просп., 8
Тел. (499) 236-92-87
Подписной индекс 36798
Вестник лимфологии. 2011. № 4. 1–44
Главный редактор Л. А. Бокерия
Редакционная коллегия
В. Г. Андреев (Оренбург),
Р. П. Борисова (Санкт-Петербург),
Н. А. Бубнова (Санкт-Петербург),
В. И. Вторенко (Москва),
Ю. Е. Выренков (зам. гл. редактора, Москва),
В. В. Евдокимов (Москва),
А. В. Есипов (Красногорск МО),
Н. А. Калашникова (Иваново),
Л. Я. Канина (Санкт-Петербург), В. И. Карандин (Москва),
С. И. Катаев (Иваново),
С. В. Колобов (Москва), В. И. Коненков (Новосибирск),
И. С. Круглова (секретарь, Москва),
В. В. Кунгурцев (Москва), Э. В. Луцевич (Москва),
А. А. Малинин (ответств. секретарь, Москва),
А. И. Марченко (Москва), В. В. Мельников (Астрахань),
В. И. Москаленко (Красногорск МО),
Б. М. Уртаев (Москва), Н. Е. Чернеховская (Москва),
А. И. Шиманко (Москва), В. К. Шишло (Москва),
И. В. Ярема (Москва)
Редакционный совет
Ю. И. Бородин (Новосибирск), В. В. Вапняр (Обнинск),
Э. С. Джумабаев (Узбекистан), А. С. Ермолов (Москва),
Д. Д. Зербино (Львов), Г. М. Кавалерский (Москва),
И. Д. Кирпатовский (Москва), В. С. Крылов (Москва),
Л. В. Лебедев (Москва), Ю. М. Левин (Москва),
Н. О. Миланов (Москва), А. А. Миронов (Италия),
В. Ольшевский (Польша), Р. С. Орлов (Санкт-Петербург),
М. И. Перельман (Москва), А. В. Покровский (Москва),
Л. В. Поташов (Санкт-Петербург),
В. С. Савельев (Москва), М. Р. Сапин (Москва),
А. Ф. Цыб (Обнинск), З. А. Шевхужев (Черкесск)
Выренков Ю. Е., Макарова В. С., Епанчинцева А. В., Макаров И. Г.
Лимфедема
CONTENTS
4
Vyrenkov Yu. E., Makarova V. S., Epanchintseva A. V., Makarov I. G.
Lymphedema
Повещенко А. Ф., Повещенко О. В., Коненков В. И.
Методы изучения миграции лимфоидных
клеток в условиях эксперимента и клиники
34
Poveshchenko A. F., Poveshchenko O. V., Konenkov V. I.
Methods of studying lymphoid cell migration
in experimental and clinics conditions
Информация
42
Information
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
СОДЕРЖАНИЕ
3
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2011
УДК 616-005.93/.96+616-006.441
Л
ИМФЕДЕМА
Ю. Е. Выренков 1, В. С. Макарова 2, А. В. Епанчинцева 2,
И. Г. Макаров 2*
1Российская
медицинская академия последипломного образования; 2Национальная
пациентская организация помощи больным, страдающим лимфедемой, АНО «ЛИМФА»,
Москва
Рассмотрены основные проблемы, с которыми сталкивается практикующий врач в лечении
лимфедем различной этиологии, и приводится патогенетическое обоснование для лечения
данного заболевания. Все данные подкрепляются клиническими результатами.
К л ю ч е в ы е с л о в а: лимфедема, лимфостаз, лимфатический отек, лечение лимфедемы, лимфостаза.
The magazine considers the main problems the medicine doctor encountered in treatment for lymphedema of different etiology and cites the pathogenetic explanation of treatment for this disease. All
data are provided clinic results evidence.
K e y w o r d s: lymphedema, lympha, lymphostasis, lymphatic edema, treatment of lymphedema.
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Введение
4
В начале 80-х годов ХХ столетия, несмотря
на многовековую историю исследования
строения и функций различных систем человеческого организма, основные движущие
силы лимфотока по-прежнему представлялись недостаточно изученной частью общей
системы циркуляции жидкостей. По мнению
M. G. Johnston, каждую неделю появляются
сотни научных сообщений о системе кровообращения. Найти статью о лимфатической системе достаточно трудно, скорее всего, не удастся найти ни одной [32]. Следует признать, что
такая ситуация с публикациями имела место не
только в США, Канаде и Европе, но и в России
[9]. Санкт-Петербург (в те годы – Ленинград)
стал местом, где с 1972 г. начала интенсивно
развиваться экспериментальная и клиническая
лимфология. Фундаментальная лимфология
неоспоримо способствовала развитию качественно новых подходов в диагностике и лечении
заболеваний лимфатических и кровеносных
сосудов [9, 10, 17, 18]. С того времени отечественными и зарубежными учеными было сделано немало открытий в изучении лимфатической системы.
*Адрес для переписки: e-mail: mig@limpha.ru
Известно, что до 2004 г. включительно существовало, по крайней мере, три основных
тематических журнала по лимфологии:
Lymphology, издававшийся Международным
обществом лимфологов, The European
Journal Lymphology & Related Problems, основанный европейской группой лимфологов,
и Phlebolymphology, выпускавшийся при поддержке компании «Сервье» в России.
В 2005 г., благодаря поддержке администрации НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН и лично его директора академика Л. А. Бокерия, вышел в свет первый выпуск научно-практического рецензируемого журнала «Вестник
лимфологии». Журнал был призван объединить интересы клиницистов, анатомов, морфологов, физиологов, интернистов разных
направлений, эколимфологов и докторов
всех специальностей, вооруженных лимфологией как методикой в повседневной деятельности.
За годы существования в журнале было
опубликовано множество информационных
материалов из различных областей лимфологии – статьи, научные доклады, тезисы иссле-
Характеристика лимфедемы
Лимфедема (лимфостаз, слоновость,
или хронический лимфатический отек) – это
следствие хронического заболевания лимфатической системы, приводящего к нарушению оттока лимфы и увеличению размеров
пораженного органа. В России статистика
лимфедемы не ведется, но, по оценке ВОЗ,
в мире более 300 млн людей страдают от лимфатических отеков различной этиологии.
Опираясь на эту статистику, можно предположить, что в России число больных с лимфедемой составляет порядка 10 млн человек.
У детей болезнь возникает, как правило,
в результате порока развития лимфатических
сосудов и узлов. Среди взрослых преобладают больные с лимфедемой, возникшей
вследствие лечения онкологического заболевания (например, после радикального лечения рака груди лимфедема возникает, по разным данным, в 40–80% случаев). Поскольку
заболевание имеет прогрессирующий характер, при отсутствии адекватной терапии
следствием течения лимфедемы может стать
полная инвалидизация больного, вплоть до
развития злокачественной опухоли – ангиосаркомы.
Среди больных с лимфедемой преобладают лица женского пола. Соотношение женщин и мужчин, больных лимфедемой, по данным разных авторов, составляет 3:1, 4:1. Причем первичная лимфедема у женщин
наблюдается чаще, чем у мужчин, в 7 раз, вторичная – в 4,5 раза.
Возрастной состав болеющих различный.
Первые признаки заболевания при первичной лимфедеме могут проявляться в детском
и юношеском возрасте, поэтому она чаще
встречается у лиц молодого возраста. Для вторичной лимфедемы возраст принципиального значения не имеет. Следует отметить, что
наибольшее число больных с любой формой
лимфедемы в целом встречается в возрасте
от 15 до 40 лет.
Этиология
Различают первичную (или врожденную)
и вторичную (или приобретенную) лимфедему.
Первичная (врожденная) лимфедема. Обусловлена врожденной патологией лимфатических сосудов – нарушением закладки и формирования лимфатической системы (аплазия,
атрезия, гипоплазия, эктазия лимфатических
сосудов с недостаточностью клапанного аппарата).
Аплазия начальных отделов лимфатических
путей – врожденное отсутствие лимфатических капилляров.
Атрезия лимфатических сосудов – врожденное отсутствие (заращение) просвета лимфатических сосудов.
Гипоплазия лимфатических сосудов – врожденное недоразвитие, проявляющееся уменьшением диаметра и/или количества лимфатических сосудов.
Эктазия – врожденное расширение просвета лимфатического сосуда, приводящее
к недостаточности клапанного аппарата.
Отек может проявиться уже при рождении
(lymphedema congenita), развиться в подростковом возрасте (lymphedema praecox) или в возрасте до 35 лет (lymphedema tardum). В анамнезе
у некоторых пациентов можно выявить некое
провоцирующее событие, которое способствовало возникновению лимфедемы (беременность, выраженная нагрузка на конечность
в течение ограниченного промежутка времени, незначительная травма, иногда небольшое
повреждение кожных покровов в виде укуса
насекомого). Как правило, имеет место двустороннее поражение конечностей, отек нарастает медленно, годами (рис. 1–3).
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
дований и описания клинических случаев.
Более 10% статей, опубликованных в журнале, были посвящены проблеме диагностики
и лечения такого заболевания, как лимфедема, что говорит о высокой актуальности этой
проблемы для клиницистов, ученых-лимфологов и пациентов в нашей стране.
Однако на сегодняшний день в нашей
стране проблема лечения больных с лимфедемой до сих пор остается нерешенной. Практикующие врачи и их пациенты с лимфедемой не имеют информации о диагностике
и лечении заболевания. В медицинских вузах
за весь курс обучения проблеме лимфедемы
выделяется полстраницы учебного пособия,
как правило, с устаревшей информацией.
И это несмотря на то, что, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ),
у 10% людей на земном шаре есть лимфедема
той или иной этиологии.
В связи с высокой актуальностью данной
проблемы нами принято решение собрать
в журнале максимум информации об этом заболевании, рассмотреть все заслуживающие
внимания факты о лимфедеме, в том числе те,
которые были освещены на страницах нашего журнала с момента начала его издания.
5
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Рис. 1. Врожденная лимфедема у ребенка 3 мес
6
В 6% случаев врожденная лимфедема
обусловлена наследственными факторами.
К семейной форме относится болезнь Милроя – врожденная первичная лимфедема,
имеющая аутосомно-доминантный тип наследования. Для этой болезни характерны
двустороннее поражение, выраженная гипоплазия лимфатических сосудов нижних конечностей, сочетающаяся с патологией почек, гипогонадизмом, низким ростом, умственной отсталостью.
Limphedema distichiasis была впервые описана немецким ученым Кунтом (Kuhnt)
в 1899 г. Этот тип первичной лимфедемы ассоциирован с началом в пубертатном периоде, наличием избыточных ресниц, гиперплазией лимфатических сосудов, варикозных
вен, птоза, врожденных пороков сердца, заячьей губы. Известно, что такая первичная
лимфедема имеет доминантный тип наследования. Как было продемонстрировано, ген,
отвечающий за эту мутацию, связан также
с ожирением и инсулинрезистентностью. Исследования показывают, что больные имеют
рефлюкс в системе как глубоких, так и поверхностных вен [3].
Вторичная (приобретенная) лимфедема.
Обусловлена воздействием на здоровые ткани
различных факторов, приводящих к лимфо-
Рис. 2. Первичная ранняя лимфедема у девочки 5 лет.
Манифестация отека в возрасте 2 лет
торного выведения избытка тканевой жидкости лимфатические сосуды расширяются,
снижается их тонус, развивается недостаточность клапанов, то есть возникает лимфовенозная недостаточность;
– бластоматозную форму – при наличии
распространенных доброкачественных опухолей: гемангиом, лимфангиом, миом, нейрофибром, препятствующих нормальному
току лимфы;
– сердечную форму – чаще при врожденных, реже при длительно существующих приобретенных пороках сердца с резко выраженным нарушением кровообращения;
– почечную форму – при длительном
и стойком нарушении выделительной функции почек.
Вероятнее всего, в развитии стойкого лимфостаза имеет значение воздействие не одного фактора, а сочетания нескольких различных факторов. Вторичную лимфедему выявляют обычно у людей в возрасте старше 40 лет
и с одинаковой частотой – у мужчин и женщин. Отек при вторичной лимфедеме нарастает быстро. Чаще поражается одна конечность, больные могут определенно отметить
Рис. 3. Первичная поздняя лимфедема у мужчины
53 лет. Манифестация отека в возрасте 48 лет
Рис. 4. Вторичная лимфедема после удаления лимфангиомы
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
стазу и фиброзу. В зависимости от вида фактора выделяют:
– невоспалительную форму: лимфедема
может возникнуть после травм конечностей,
в том числе ожогов; пересечения или перевязки крупных лимфатических коллекторов или
лимфатических узлов при хирургических
вмешательствах; в результате сдавления лимфатических путей рубцами; вследствие радио- и рентгенотерапии (рис. 4, 5).
– воспалительную форму – после рецидивирующего рожистого воспаления, хронических специфических инфекционных заболеваний, местных гнойных процессов. В некоторых странах вторичный лимфостаз является
следствием филяриоза – паразитарного поражения лимфатических сосудов, вызванного
Wuchereria bancrofti;
– лимфедему как компонент хронической
венозной недостаточности: лимфостаз развивается вторично при хронической венозной
недостаточности у больных с декомпенсированными формами варикозного расширения
вен конечностей, тромбофлебитами, посттромбофлебитическим синдромом, артериовенозными свищами. В результате компенса-
7
Рис. 5. Вторичная лимфедема после мастэктомии у женщины 45 лет (постмастэктомический синдром)
время и предполагаемую причину заболевания. Это значительно облегчает дифференциальную диагностику отечного синдрома.
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Патогенез
8
Основные звенья патогенеза – это недостаточность транспортной функции лимфатической системы, нарушения оттока лимфы
из тканей. Нарушение лимфодинамики
врожденного или приобретенного характера
на различных уровнях лимфатической системы приводит к потере нормальной резорбционной способности лимфатических капилляров.
Объем транспортируемой лимфы может
увеличиваться только до определенного значения, которое называется транспортной емкостью лимфатических сосудов. При снижении лимфооттока более чем на 80% объем
ультрафильтрата, образующегося за единицу
времени, превышает транспортную емкость
лимфатических сосудов.
Для того чтобы поддержать лимфоотток,
необходимо увеличить давление лимфы.
Вследствие повышения давления происходит
расширение лимфатических сосудов и развивается недостаточность их клапанов. Лимфа
начинает просачиваться сквозь стенку лимфатических сосудов в окружающую соединительную ткань. Возникает лимфатическая недостаточность.
В результате этого белки высокого молекулярного веса, не способные проникать через
стенки венозных капилляров, начинают депонироваться в интерстиции. Высокое онкотическое давление в интерстиции помогает аккумуляции добавочного количества воды.
Развивается отек, характеризующийся очень
высокой концентрацией белка (1,0–5,5 г/мл).
Отложение белка в интерстиции также провоцирует воспалительную реакцию. Активация
макрофагов приводит к деструкции эластических волокон, стенки лимфатических сосудов
фиброзируются. В их просвете образуются
фибриновые тромбы, облитерирующие большинство оставшихся лимфатических каналов,
что еще больше ухудшает лимфоотток. Позднее нарушается локальный иммунный ответ,
присоединяются хронические инфекции.
Патолого-анатомическая картина
Особенностью лимфатических отеков является то, что они приводят к фиброзным изменениям в тканях, так как в лимфе содержится до 2–4% белка, вызывающего своеобразную гистопатологическую реакцию.
Белки, как и тканевые белково-полисахаридные комплексы, подвергаются изменениям,
что приводит к патологической коллагенизации, затем к гиалинизации и склерозу.
В межклеточном пространстве при лимфедеме формируется белково-полисахаридная
Клиническая картина
Несмотря на полиэтиологичность заболевания, клиническое проявление лимфедемы
для всех форм более или менее типично. Имеются лишь некоторые различия в деталях
клинического течения в начале заболевания
при различных формах.
Жалобы больных с лимфедемой связаны
в основном с косметическим дефектом, изменением внешнего вида пораженной части тела, затруднением в ношении обуви и одежды.
При прогрессировании болезни появляются
деформация и нарушение функции конечности, чувство распирания и тяжести в ней,
утомляемость, общая слабость, а также сердцебиение.
Характерные признаки лимфедемы:
– наличие плотного и при этом безболезненного отека;
– утолщение кожной складки;
– исчезновение рисунка сети подкожных
вен пораженного участка;
– деформация пораженной части конечности;
– бледность кожных покровов.
Лимфедема может быть доброкачественной
и злокачественной. Лимфедема считается злокачественной в тех случаях, когда транспортная функция лимфатических сосудов снижается в результате злокачественного процесса.
Все остальные разновидности лимфедемы
считаются доброкачественными.
По клиническому течению принято различать четыре стадии заболевания.
При I стадии отек локализуется в дистальных отделах конечности (стопа, область голеностопного сустава, кисть, лучезапястный сустав) и носит интермиттирующий характер.
После отдыха и часто в зимний период отек
исчезает, при физической нагрузке и в жаркое
время года – увеличивается. Отек мягкой
консистенции, кожа гладкая, бледная, холодная на ощупь, при пальцевом надавливании
на отечный участок образуются глубокие ямки. Появляется отек в большинстве случаев
спонтанно, без видимой причины. Увеличение окружности пораженной части конечности в целом не превышает 1–3 см по сравнению со здоровой конечностью на этом же
уровне. Применение комплексной противоотечной терапии на этой стадии позволяет
полностью устранить отеки.
При II стадии отек распространяется на
голень (предплечье), становится более плотным. В тканях начинают развиваться фиброз-
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
среда, в которой фибриллярные белки начинают выпадать в осадок с образованием коллагеновых волокон, имеющих неправильную
форму. Эти волокна сливаются в гомогенные
пучки, которые затем утолщаются и грубеют.
Развивается внеклеточный склероз. Склерозированная ткань вызывает механическое
сдавливание лимфатических и кровеносных
сосудов, что приводит к ухудшению резорбции лимфы из пораженных тканей, еще большему накоплению, концентрации и выпадению в осадок белков.
В организме возникает порочный круг патологических процессов, в основе которых
лежат биофизико-химические изменения
в белках и полисахаридах и нарушение обмена веществ. Кроме того, в зоне лимфатического отека развиваются пролиферативные явления, связанные с накоплением вокруг лимфатических и венозных сосудов большого
количества клеток соединительной ткани,
которые вскоре организуются в соединительнотканные волокна. Этот процесс вместе
с коллагенизацией белков приводит к формированию фиброзной ткани, в результате чего
одни лимфатические сосуды сдавливаются,
другие – переполняются лимфой, сильно расширяются, образуя эктазии или кисты, наполненные лимфой. Расширенные сосуды
и кисты лопаются, возникает лимфорея.
Внешний вид пораженного органа изменяется. На начальных стадиях конечность увеличивается в объеме, кожа остается гладкой,
без трофических нарушений. Гистологически
при этом отмечается умеренный фиброз клетчатки, в которой расширены лимфатические
сосуды. Позже появляются трофические расстройства, прогрессирует индурация дермы
и подкожной жировой клетчатки. Ткани становятся плотные на ощупь, бугристые, покрытые толстым слоем ороговевшего эпидермиса, как бы изрезаны в разных направлениях мелкими и глубокими бороздами.
При запущенном процессе дерма и подкожная клетчатка имеют вид однородной массы
белого или бело-розового цвета, плотной
консистенции. В них становится трудно дифференцировать границы кожи, жировой клетчатки, фасции.
В структуре лимфатической системы кожи
наблюдаются рост лимфатических капилляров, деформация как старых, так и вновь образованных лимфатических капилляров и сосудов, варикоз отводящих сосудов, эктазия
и образование атипичных спиралевидных
лимфатических сосудов.
9
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
10
ные изменения. После отдыха и эластичной
компрессии отек уменьшается, но не проходит. Разница в окружности со здоровой конечностью колеблется в пределах 1–5 см.
При III стадии зона отека и его величина
расширяются. Отек плотный, постоянный.
Разница в окружности со здоровой конечностью может быть значительной. Выражены
фиброзные изменения кожи, подкожной
клетчатки и фасции. Кожа становится плотной, сухой, с явлениями гиперкератоза.
По внешнему виду напоминает корку апельсина, спаяна с подкожной клетчаткой, трудно
или совсем не берется в складку. При пальцевом надавливании ямка не образуется. Эта
стадия является истинно необратимой только
в том случае, если больной не получает лечения. Иногда провоцирующим фактором к переходу в следующую стадию может послужить
рожистое воспаление.
При IV стадии отек приобретает плотную,
деревянистую консистенцию. На фоне выраженной деформации конечности появляются
папилломатозные разрастания, трофические
нарушения в виде трещин с лимфореей, изъязвлений, мокнущей экземы. Функция конечности нарушается. Отмечаются общая
слабость, утомляемость, сердцебиение.
По
классификации,
предложенной
M. Foeldi (Германия), в развитии лимфедемы
различают также четыре стадии.
0 стадия – латентная: имеются морфологические изменения в тканях, отек отсутствует. У пациентов с ранней и поздней формами
первичной лимфедемы при рождении уже
есть латентная стадия заболевания (рис. 6).
I стадия – самостоятельно обратимая, так
как за ночь отек может уменьшаться или исчезать вовсе. Отек мягкой консистенции, кожа гладкая, бледная, холодная на ощупь,
при пальцевом надавливании на отечный
участок образуются глубокие ямки. Появляется отек в большинстве случаев спонтанно,
без видимой причины, чаще в дистальных отделах конечности с последующим распространением в проксимальном направлении.
Отек безболезненный, иногда сопровождается чувством тяжести в конечности, особенно
заметен вечером, после физической нагрузки.
Применение комплексной противоотечной
терапии на этой стадии позволяет полностью
устранить отеки. I стадия заболевания постепенно переходит во II стадию.
II стадия – самостоятельно необратимая,
так как за ночь отек не уменьшается. Он плотный, при пальцевом надавливании ямка не
образуется. Кожа по своему виду напоминает
корку апельсина, спаяна с подкожной клетчаткой, трудно или совсем не берется в складку, тестоватая консистенция тканей переходит в более плотную. Эта стадия является истинно необратимой только в том случае, если
больной не получает лечения. II стадия может
перейти в III стадию. Провоцирующим фактором к такому переходу может послужить
рожистое воспаление.
III стадия – слоновость: отек приобретает
плотную, деревянистую консистенцию, с наличием явлений гиперкератоза, лихенизации,
Рис. 6. 0 стадия (левая нога) и II стадия (правая нога)
лимфедемы у пациента Д. 17 лет. На радионуклидной
лимфограмме (РНЛГ) правой ноги: замедление лимфотока за счет отсутствия фагоцитарной функции
подвздошных лимфоузлов, снижения накопительной функции паховых лимфоузлов, наличия рефлюксов в переднемедиальный коллектор верхней
трети бедра с депонированием лимфы, замедлением
ее транспорта по переднемедиальному коллектору
голени с рефлюксами в заднелатеральный коллектор; на РНЛГ левой ноги: замедление транспорта
лимфы по переднемедиальному коллектору голени
с рефлюксами в заднелатеральный коллектор. Гипертрофия паховых лимфоузлов с повышением накопления радиофармпрепарата
папилломатозных и бородавчатых образований. Асимметрия окружностей на верхних
и нижних конечностях может достигать
15–20 см и более. Возможно появление коричневато-серого оттенка кожи. Образуются
Рис. 8. Гиперкератоз, папилломатоз, гипертрихоз у девочки 4 лет с первичной лимфедемой III стадии
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Рис. 7. Пример III стадии первичной лимфедемы
(слоновость) у пациентки 45 лет
глубокие складки кожи с изрезанными краями (рис. 7).
В 2006 г. К. Г. Абалмасов и А. А. Малинин
сделали попытку предложить клиническую
классификацию лимфедемы. В статье были
рассмотрены классификации лимфедемы,
выполненные разными авторами. Предложена новая клинико-симптоматическая, унифицированная, модифицированная классификация лимфатических отеков верхних
и нижних конечностей [1].
Для клинической практики уницированная клинико-симптоматическая классификация дополнена количественными характеристиками каждой стадии, что значительно облегчает ее использование в работе. По этой
классификации II стадия является переходной, то есть это стадия, когда, по мнению авторов, можно использовать хирургическое лечение. В то же время консервативное лечение
можно и нужно проводить при всех стадиях
патологического процесса.
У некоторых больных на пораженной конечности отмечаются повышенная потливость
и избыточный рост волос, что, по-видимому,
объясняется вовлечением в патологический
процесс симпатической нервной системы. Повышенная потливость способствует рецидивированию рожистого воспаления.
11
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Рис. 9. Изменения кожи у пациента 53 лет с лимфедемой III стадии (гиперкератоз)
12
Рис. 10. Лимфоцисты
Рис. 11. Лимфатический отек гениталий
увеличиваются в размерах. Отмечена более
бледная окраска головки полового члена изза нарушения процесса кровообращения
в органе.
При поражении женских половых органов
отмечается умеренная отечность мягких тканей вульвы, которая часто распространяется
на переднюю стенку живота.
Осложнения
У больных, страдающих пороком развития лимфатических сосудов различной локализации, понижена сопротивляемость
пораженных тканей, что приводит к присоединению вторичной инфекции. Воспалительные процессы (в том числе рожистые)
часто повторяются, протекают с высокими
подъемами температуры тела и картиной
септикопиемии. Инфекция может развиваться в тканях как отечной, так и внешне
здоровой конечности. Основными признаками и симптомами развития рожистого
воспаления являются:
– высокая температура тела;
– недомогание, озноб;
– появление сыпи и зуда на коже пораженной конечности;
– изменение цвета кожи конечности (покраснение или появление красных пятен);
– увеличение отека;
– появление болей.
Важно знать, что эти симптомы могут наблюдаться как одновременно, так и по отдельности. Каждое последующее обострение
инфекции способствует увеличению отека.
При лимфедеме нарушается питание тканей. Возникают участки гиперкератоза. Измененная кожа трескается, появляются язвы.
Иногда развиваются лимфатические свищи
между пальцами.
У больных, страдающих лимфедемой конечностей IV стадии, может развиться контрактура суставов. Иногда отмечается повышенная ломкость костей.
Кроме того, для этих больных характерны
общие расстройства, в частности нарушения
психики: такие больные замкнуты, раздражительны, плаксивы, подавлены.
При длительном течении болезни (особенно в случае вторичной лимфедемы) может
развиться лимфоангиосаркома. Лимфангиосаркома (злокачественная лимфангиоэндотелиома) встречается главным образом
у больных, длительно страдающих лимфостазом верхней конечности после перенесенной
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Кожная чувствительность при лимфедеме
обычно бывает сохранена. В запущенных случаях наблюдается снижение температуры, болевой и тактильной чувствительности, это
объясняется тем, что периферические нервы
сдавливаются грубой фиброзной тканью.
Цвет кожных покровов может измениться
после перенесенных рожистых воспалений
и при развитии трофических нарушений. Появляется пигментация, иногда с цианотичным оттенком.
При тяжелом течении заболевания на коже
появляются различные разрастания в виде
бородавок, папиллом, везикул. Эти образования не превышают 2–3 мм в диаметре, иногда
они сливаются, образуя неровную, бугристую
поверхность. Часто из этих разрастаний выделяется мутная жидкость с неприятным запахом, то есть возникает лимфорея (рис. 8–10).
При первичной лимфедеме наружных половых органов у мужчин наблюдается отек
крайней плоти и мошонки (рис. 11), кроме
того, отек часто распространяется на переднюю стенку живота. Он локализуется в подкожной клетчатке, в связи с чем головка полового члена, кавернозные тела, яички не
13
радикальной мастэктомии по поводу рака
молочной железы. В течение первых 5 лет после этой операции она выявляется в 0,45%
случаев. Однако при значительном отеке
верхней конечности вероятность развития
лимфангиосаркомы достигает 10%. Причина
возникновения этой опухоли не выяснена.
Хронический лимфостаз и фибросклеротическая перестройка ткани являются важными предрасполагающими факторами, однако
наблюдаются далеко не всегда.
Диагностика
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Диагноз ставится на основании тщательно
собранного анамнеза, жалоб больного, характера развития заболевания, клинической
симптоматики.
При поражении обеих конечностей отмечается асимметрия. Болевой синдром не характерен, за исключением злокачественной
лимфедемы и лимфедемы в сочетании с постлучевым плекситом. При неосложненной
лимфедеме и отсутствии опухолей язвы не образуются (при лимфорее возможно местное
раздражение кожи). Цвет кожи в области отека обычно не изменен (в IV стадии заболевания, а также в случае сочетанной патологии
возможно изменение цвета кожи).
14
I стадии лимфедемы присуще появление
глубокой ямки при пальцевом надавливании
на кожу в области отека (рис. 12), при прогрессировании заболевания характерен симптом Стеммера.
Симптом Стеммера – один из важнейших
признаков лимфедемы. Он заключается
в том, что пальцы утолщаются, кожа на тыльной поверхности фаланг уплотняется и ее не
удается захватить в складку. Симптом Стеммера никогда не бывает ложноположительным, однако его отсутствие не исключает наличие проксимальной формы лимфедемы.
Для дистальной лимфедемы характерно поражение тыльной поверхности стопы.
При осмотре больного следует обращать
внимание на наличие лимфоцист, что является признаком рефлюкса лимфы в кожу.
Дополнительные исследования обычно не
требуются, тем более что при расхождении
данных таких исследований и физикального
осмотра специалисты полагаются на результаты последнего.
Дополнительные методы обследования
Термометрия. Кожную температуру симметрично расположенных участков конечности измеряют с помощью ртутного термометра
Рис. 12. Симптом ямки у пациента с I стадией лимфедемы
Радионуклидная лимфография. РНЛГ помогает диагностировать латентную стадию
лимфедемы. При ее проведении используется
подкожное введение радиофармпрепарата.
РНЛГ позволяет одновременно оценить
транспортную и резорбционную функции
лимфатической системы пораженного органа
в так называемых ангиофазе и аденофазе. Основным признаком лимфедемы в ангиофазе
(визуализация лимфатических сосудов конечности) является блок лимфатического сосуда на любом уровне конечности при полном или частичном отсутствии его контрастирования. В аденофазе (визуализация
бедренных и тазовых, а также подмышечных
лимфоузлов) отмечаются уменьшение количества и размеров лимфатических узлов, снижение контрастности и даже полное отсутствие накопления радиофармпрепарата лимфоузлами (рис. 13).
С целью исключения сочетанной патологии лимфатической системы и артериовенозного русла всем больным с лимфедемой
желательно проводить ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) или ультразвуковое ангиосканирование (УЗАС) для определения состо-
Рис. 13. Радионуклидная лимфография пациента с лимфедемой левой нижней конечности
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
или, что предпочтительнее, с помощью электротермометра. При лимфедеме кожная температура на пораженных зонах может быть несколько ниже, чем на здоровых участках.
Проба Мак-Клюра – Олдрича (волдырная
проба). Она основана на повышенной способности отечных тканей резорбировать жидкость, так как происходит нарушение равновесия между гидростатическим и онкотическим давлением.
Проба проводится при горизонтальном
положении больного. Однограммовым шприцем с тонкой иглой в эпидермис здоровой
и пораженной конечностей на симметричных
участках вводят по 0,2 мл физиологического
раствора. Отмечают время и наблюдают за
исчезновением образовавшихся волдырей.
При нормальном состоянии тканей полное
рассасывание наступает через 40–50 мин,
а при отеках на это уходит значительно меньше времени (5–15 мин).
Рентгенография. Это исследование симметричных участков конечностей используется для дифференциальной диагностики парциального гигантизма или гипертрофии конечности у детей.
15
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
16
яния магистральных кровеносных сосудов
и состоятельности клапанного аппарата глубоких вен.
Непрямая лимфография. Проводится с использованием водорастворимого рентгеноконтрастного вещества для выявления архитектоники лимфатических сосудов перед оперативным вмешательством.
Магнитно-резонансная томография (МРТ).
Используется для дифференциальной диагностики с лимфангиомами.
Методики с использованием красителей,
прямая рентгеноконтрастная лимфография,
биопсия лимфоузлов (за исключением случаев подозрения на злокачественные новообразования), микролимфография, измерение
давления в начальных отделах лимфатических путей в настоящее время в клинической
практике не применяются, так как провоцируют рубцевание и облитерацию оставшихся
лимфатических сосудов вследствие воспаления эндотелия.
Диагностике лимфедемы большое внимание уделялось в журнале на протяжении
многих лет. Например, А. И. Шиманко
и М. Д. Дибиров для оценки состояния лимфатического русла и определения блока лимфооттока отдают предпочтение методу радионуклидной лимфосцинтиграфии [24].
В послеоперационном периоде у больных
с лимфовенозным анастомозом во всех случаях успешного оперативного лечения определялось накопление меченого коллоида
в печени. По крутизне подъема кривой накопления радиофармпрепарата в печени
констатировали факт функционирования или
нефункционирования лимфовенозных анастомозов в послеоперационном периоде. Также метод лимфосцинтиграфии был рассмотрен в статье М. О. Мясниковой и В. М. Седова [16]. Радионуклидная динамическая
лимфосцинтиграфия позволяет получить
прижизненное контрастирование функционально полноценных лимфатических сосудов
и узлов, а также достоверно оценить дренажную функцию лимфатического коллектора,
выявить уровень его блока и механизмы коллатерального лимфотока, что делает это исследование методом выбора для прогнозирования, диагностики и оценки эффективности
лечения постмастэктомической лимфедемы.
В 2006 г. был представлен алгоритм диагностики и лечения лимфедемы нижних конечностей, разработанный О. В. Фионик
и соавт. В их статье изложены современные
подходы к выбору способов диагностики
и эффективных методов лечения больных
с лимфедемой нижних конечностей. Каждый
из методов исследования лимфатического
русла: лимфография, лимфосцинтиграфия,
компьютерная томография (КТ) и морфологический анализ биоптатов лимфатических
сосудов (тотальный препарат) – имеет свои
особенности. При этом они хорошо дополняют друг друга. Только при оптимальном использовании этих методов возможны получение полной информации о состоянии лимфатического русла и правильное определение
тактики лечения лимфедемы нижних конечностей. Патогенетически обоснованный подход к выбору метода лечения позволяет получить удовлетворительный результат у 60–70%
больных [20].
Интересны методы, рассмотренные в статье А. Е. Червяковой [22], в которой дан анализ методов обследования 296 пациенток
с диагнозом «вторичный лимфостаз нижних
конечностей» после лучевой терапии рака
шейки матки. Применявшиеся методы обследования дали возможность не только исключить прогрессирование или рецидивы заболевания, но и выявить метастазы или местный
рост опухоли, установить причину изменений
в костях.
Для оценки состояния лимфатического
аппарата и венозного оттока использовались
ультразвуковое ангиосканирование и радиоизотопная сцинтиграфия, а также рентгеноконтрастная флебография, различные виды
томографии. Результаты исследований позволяют получить представление о патогенетических особенностях развития и течения вторичного лимфостаза нижних конечностей,
а также адекватно планировать реабилитационные мероприятия.
Дифференциальная диагностика отеков
Дифференциальный диагноз. Лимфедему
необходимо дифференцировать с отеками,
обусловленными посттромбофлебитическим
синдромом, остеоартрозом, заболеваниями
артериальных и венозных сосудов, сердца,
почек, гипотиреозом и аллергической реакцией (отек Квинке) (см. таблицу).
Отеки при нефротическом синдроме носят
симметричный характер, поражая обе нижние конечности. Увеличение объема отмечают в нижней трети голени и окололодыжечной зоне. В некоторых случаях развивается
отек тыла стопы, что может вызвать сложности в дифференциации с лимфедемой. Кож-
межклеточной жидкости происходит в результате «выключения» из активной работы
мышечно-венозной помпы голени в неподвижном ортостазе. Наиболее часто подобные
отеки возникают у лиц, совершающих многочасовые перелеты и переезды (синдром путешественников), работающих за компьютером
в течение длительного времени (синдром хакера) или сидящих неподвижно на протяжении нескольких часов (синдром тренера). Ортостатические отеки часто развиваются у пожилых и стариков с ограниченными в силу
возрастных и соматических причин возможностями передвижения.
Визуальные особенности отека в данных
ситуациях неспецифичны. Увеличиваются
в объеме нижняя треть голеней и окололодыжечная зона. Характер отека мягкий. У лиц
молодого возраста, адаптивные возможности
сосудистой системы которых высоки, выраженность отека невелика. В старческом возрасте нередко регистрируется значительный
отек, сглаживающий контуры конечностей
и распространяющийся на тыл стопы (симптом «ножек кресла»).
Определению правильного диагноза помогают четкая взаимосвязь манифестации отечного синдрома и предшествующей ортостатической перегрузки, а также быстрый регресс
отека при восстановлении достаточного уровня физической активности или отдыхе больного в горизонтальном положении.
Отеки (флебопатия) беременных возникают
после 23–25-й нед вынашивания плода и являются естественным следствием физиологических процессов – замедления венозного
кровотока в результате сдавления нижней полой и подвздошных вен растущей маткой,
снижения венозного тонуса и увеличения
объема циркулирующей крови.
Отекают всегда обе конечности, увеличение их в объеме, как правило, практически
одинаково. Отек локализуется в нижней трети голеней, не сопровождается болями, пациентки обычно испытывают лишь слабую или
умеренную тяжесть в ногах. После отдыха
в горизонтальном положении отек исчезает.
Диагноз флебопатии как причины отечного
синдрома окончательно устанавливают, исключив нефропатию беременных и заболевания венозной системы.
Отечный синдром при заболеваниях суставов
имеет весьма специфичную картину. В отличие от всех остальных вариантов отека конечностей, «суставной» отек носит локальный
характер. Он появляется в зоне пораженного
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
ные покровы нижней конечности бледны.
«Почечный» отек имеет незначительную суточную динамику – после ночного отдыха
уменьшение объема конечности почти незаметно.
Обычно отек при нефротическом синдроме появляется одновременно с другими клиническими и лабораторными признаками
(диспротеинемия, протеинурия), которые
позволяют точно определить причину заболевания, или после их манифестации. У многих
пациентов с нефротическим синдромом отмечают отеки лица (facies nephritica) и поясничной области.
В редких случаях отечный синдром является первым признаком патологии почек.
В этой клинической ситуации от врача требуются особое внимание и тщательная оценка
симптоматики с целью исключения других
заболеваний, вызывающих схожий отек.
Отеки при заболеваниях сердца связаны
с декомпенсацией сердечной деятельности
и развитием застойных явлений в большом
круге кровообращения. Отечный синдром
«сердечного» происхождения характеризуется симметричным поражением обеих нижних
конечностей. Отек появляется уже при недостаточности кровообращения (НК) I стадии.
В этих случаях объем конечностей может
уменьшаться после отдыха пациента в горизонтальном положении. При тяжелых нарушениях гемодинамики (НК II–III стадии)
отек стабилен, не изменяется в течение суток
и зависит исключительно от успешности терапии, направленной на ликвидацию сердечной недостаточности.
Кожные покровы в отечной зоне розоватого оттенка. Вначале отек мягкий, при надавливании пальцем на ткани легко образуется
глубокая ямка. В запущенных случаях,
при длительно некорригируемой НК, отек
приобретает плотную консистенцию, появляется вид «налитости» конечностей, кожные
покровы становятся блестящими.
Как правило, установление точного диагноза не вызывает затруднений, поскольку
клиническая симптоматика основного заболевания ярко выражена. Диагностические
проблемы могут возникнуть, если пациенты
предъявляют жалобы на болевые ощущения
в конечностях, что может натолкнуть на
мысль о тромботическом поражении глубоких вен.
Ортостатические отеки появляются при
длительном пребывании в вынужденном положении стоя или сидя. Нарастание объема
17
18
ХВН
Суточная
динамика
Бледный
Мягкий
Голень,
окололодыжечная
область
(+/- тыл
стопы)
На ранних стадиях Нет
уменьшается, но
не исчезает утром; на поздних
стадиях динамика
отсутствует
Слегка циано- Бледный
тичный
Отек преходя- Объем конечщий (исчезает ности в остутром)
ром периоде
не меняется
От обычного
Оттенок
кожных по- до цианотичкровов в зо- ного
не отека
Мягкий
Характер
отека
«Нефроти«Сердечческий»
ный» отек
отек
Ортостатический отек
Нет
Отек бере- Отеки при
менных гипотиреозе
Связан с на- Нет
хождением в
неподвижном ортостазе, исчезает
с восстановлением двигательной активности
Обычный
Мягкий
Преходящий
Бледный
Мягкий
Плотные, не оставляют ямки
при надавливании
Губы, веки, щеки, слизистые
оболочки полости рта, мошонки
Чаще двусторонняя
Аллергический отек
Бледновато- Цвет лица прижелтоватый обретает синюшный оттенок, затем резко бледнеет
Нет
Держится от нескольких часов
до 2–3 сут,
затем бесследно проходит
Лицо одутловатое с
выраженным
периорбитальным отеком, веки
припухшие,
губы утолщены; руки и
ноги отечны
Плотные, не
оставляют
ямки при надавливании
Чаще дву- На обеих
Чаще двусторонняя нижних ко- сторонняя
нечностях
«Суставной» отек
Нижняя
В зоне по- Нижняя
треть голе- раженного треть голени, окололо- сустава
ни
дыжечная
область, может быть
отек тыла
стопы
Мягкий
Мягкий,
плотным
становится
при длительно существующей НК
Розоватый Бледный
Голень,
окололодыжечная
область
(+/- тыл
стопы)
Первичная лимфе- Всегда дву- Всегда дву- Всегда двудема – чаще дву- сторонняя сторонняя сторонняя
сторонняя; вторичная лимфедема –
чаще односторонняя; отек всегда ассиметричен
Лимфедема
Дифференциальная диагностика отеков
Характерный отек
на нижних конечностях: тыл стопы
+ отек голени (+/отек бедра), на
верхних конечностях: тыл кисти,
преплечье, плечо;
возможен отек лица
Отек подкож- Мягкий вначале,
ной клетчатки плотный на поздних стадиях
не выражен,
увеличен объем мышц
Нижняя треть Отек всей гоголени, над- и лени (+/- отек
окололодыжеч- всего бедра)
ная зона, стопа
отекает очень
редко
Односторонняя
Венозный
тромбоз
Локализация отека
Чаще двустоЛокализация пораже- ронняя
ния
Признак
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
19
Отек, как правило, появляется внезапно, обычно за
несколько
дней до обращения к врачу,
нарастает в
течение нескольких часов или дней
На момент осмотра отек существует или
периодически
появляется
уже в течение
длительного
времени (недели, месяцы,
годы)
При первичной
лимфедеме отек
появляется в возрасте до 35 лет,
при вторичной
лимфедеме – чаще после 40 лет
Нет
Нет
У 10–15% пациентов
Лимфедема
Не характерно Не характерно
Венозный
тромбоз
Очень часто
ХВН
Выраженные признаки основного
заболевания
Выраженные признаки основного
заболевания
Всегда есть
прямая
связь с многочасовым
нахождением в неподвижном ортостатическом положении
Выраженный болевой синдром, ограничение
движений,
«стартовые» боли
и скованность
Нет*
Нет*
Нет*
Нет*
Не характер- Не харакно*
терно*
Не характерно*
Не характерно*
«Суставной» отек
Ортостатический отек
«Нефроти«Сердечческий»
ный» отек
отек
Возникает
во второй
половине
беременности. Не
сопровождается болевым синдромом
Нет
Не характерно*
Аллергический отек
Обращают
на себя внимание грубая, шероховатая, плотная кожа,
избыток
массы тела,
брадикардия
и артериальная гипотония
Нет*
Сначала отмечается охриплость голоса,
«лающий» кашель, затем нарастает затруднение дыхания
с одышкой. При
отсутствии рациональной терапии больные
могут погибнуть
от удушья
Нет*
Не характер- Не характерно*
но*
Отек бере- Отеки при
менных гипотиреозе
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
* Варикозное расширение вен и трофические расстройства могут существовать у пациентов независимо от наличия или отсутствия той или иной патологии,
вызывающей развитие отека.
Варикозное
расширение
вен
Трофические расстройства
Дополнительные
критерии
Признак
Окончание таблицы
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
20
сустава, не распространяясь в дистальном или
проксимальном направлении. Манифестация
отека четко связана с появлением других
симптомов – болей в суставе, значительно
усиливающихся при его сгибании и разгибании, ограничения объема активных и пассивных движений. Многие пациенты отмечают
так называемые стартовые проблемы – скованность сустава утром после ночного отдыха, проходящую после 10–20 мин движения.
Регресс отека наблюдается по мере купирования воспалительных явлений, при следующем же остром эпизоде отечный синдром появляется вновь.
У некоторых пациентов с гонартрозом возможны отечность или пастозность голени
и надлодыжечной области. Механизм появления этого симптома связан со сдавлением сосудов медиального лимфатического коллектора при выраженном отеке подкожной клетчатки в зоне коленного сустава.
Выделяют отеки венозного происхождения.
При остром тромбозе глубоких вен отек является основным, наиболее ярким признаком.
Он развивается внезапно, часто у вполне здоровых людей, и поражает обычно лишь одну
конечность. В течение нескольких часов, реже – дней, отек нарастает, полностью охватывая голень и/или бедро в зависимости от распространенности тромботического процесса,
и сопровождается распирающими болями
в глубине мышечного массива. Для венозного
тромбоза характерны отсутствие отека стопы
и полное сохранение анатомических очертаний конечности. Это происходит благодаря
преимущественно равномерному увеличению
объема мышечной ткани, а не подкожной
клетчатки. Суточные изменения отечного
синдрома в первые дни и недели заболевания
почти незаметны. Лишь спустя несколько месяцев, после формирования хронической венозной недостаточности (ХВН), появляется
временная динамика отека, характерная уже
для этого патологического состояния.
Отеки при ХВН имеют несколько различающиеся особенности развития при поражении глубоких (посттромбофлебитическая болезнь) и поверхностных вен (варикозная болезнь). В первом случае отек появляется
в период острого венозного тромбоза, несколько уменьшается спустя 10–12 мес, однако очень редко исчезает полностью. При этом
сохраняется хорошо различимая визуально
разница в объеме между пораженной и здоровой конечностями. Это особенно отчетливо
проявляется при илеофеморальной локализа-
ции предшествующего тромбоза, когда формируется выраженный отек бедра. Варикозное расширение поверхностных вен и трофические расстройства при посттромбофлебитической болезни развиваются через 5–7 лет
после манифестации отека. Часто при выраженной пигментации кожи на голени варикозный синдром отсутствует.
Типичный отек при ХВН носит преходящий характер и связан с нарастанием количества интерстициальной жидкости в подкожной клетчатке. Объем дистальных отделов
(нижняя треть голени, окололодыжечная зона)
конечности увеличивается во второй половине
дня, однако отек полностью исчезает после
ночного отдыха у большинства пациентов. Он
обычно умеренно выражен, и при надавливании пальцем на отечные ткани следа в виде
ямки не остается. Лишь в очень запущенных
случаях варикозной болезни и у пациентов
с посттромбофлебитическим поражением венозного русла отек может достигать значительной степени выраженности. При этом утром
сохраняется заметная разница объемов больной и здоровой конечностей. Характерным
для ХВН является возникновение отека вместе
с субъективными признаками хронического
венозного застоя – болями, тяжестью в икроножных мышцах и их утомляемостью, имеющими схожую суточную динамику.
При подозрении на первичную лимфедему
проводится дифференциальная диагностика
с липедемой (синдром болезненного ожирения ног). В отличие от лимфедемы, для липедемы характерны симметричное поражение
голеней и мягкая консистенция отечных тканей. Кожа не изменена или несколько истончена, легко собирается в складку. Пальцы
и стопа не увеличены в объеме. При надавливании на отечные ткани больные отмечают
болезненность. При прогрессировании заболевания у этих больных развиваются явления
вторичной лимфатической или лимфовенозной недостаточности. В патогенезе ожирения
ведущими являются нарушения со стороны
центральной нервной системы и желез внутренней секреции.
Для отеков при гипотиреозе характерно отсутствие следа после надавливания. При осмотре обращают на себя внимание грубая,
шероховатая, плотная кожа, избыток массы
тела, брадикардия и артериальная гипотония.
Больные отстают в психомоторном развитии.
Для подтверждения диагноза важным является определение содержания гормонов щитовидной железы.
Лечение
Существует два основных направления лечения лимфедемы: хирургическое и консервативное.
Хирургическое лечение
Многочисленные методы хирургического
лечения лимфедемы можно разделить на две
основные группы:
1) вмешательства, направленные на улучшение оттока лимфы из пораженной конечности, – наложение лимфовенозных анастомозов;
2) удаление фиброзно-измененной разросшейся подкожной жировой клетчатки.
Из операций первой группы наиболее эффективно наложение лимфангиовенозного анастомоза с применением микрохирургической
техники.
Идея наложения прямого лимфовенозного
анастомоза, то есть анастомоза непосредственно между лимфатическим сосудом и веной давно привлекла внимание хирургов.
Впервые подобную операцию осуществил
Н. И. Махов в 1950 г. Начиная с 1962 г. в литературе все чаще стали появляться сообщения
о выполнении подобных операций как в эксперименте, так и в клинике. Однако малый
диаметр лимфатических сосудов, их тонкость
и нежность не позволяли выполнить анастомоз достаточно качественно. Только развитие
микрохирургической техники и средств оптического увеличения дали возможность проводить подобные вмешательства на более высоком уровне.
Интерес к созданию таких анастомозов
объясняется в первую очередь тем, что другие
вмешательства (такие как пластика лимфатических сосудов, выведение лимфы из надфасциальных путей в подфасциальные и др.) оказались малоэффективными. Одним из видов
лимфовенозного анастомоза является наложенное соустье между лимфатическим узлом
и какой-либо близлежащей веной (например,
между одним из паховых лимфатических узлов и большой подкожной веной).
Прямые лимфовенозные анастомозы на
нижних конечностях накладывают на уровне
подколенной и/или паховой области между
магистральными лимфатическими сосудами
медиального коллектора и подкожными венами из системы малой или большой подкожной вены. Операции выполняются с помощью микрохирургического инструментария
при увеличении до 40 раз.
Техника операции. За 1–1,5 ч до операции
в I, II, IV межпальцевые промежутки пораженной конечности вводят по 1 мл метиленового
синего. Под интубационным наркозом при
положении больного на боку в подколенной
области делают разрез, начинающийся на середине подколенной области и идущий на медиальную поверхность голени. С помощью
операционного микроскопа проводят препарирование подкожной клетчатки и выделяют
максимально возможное количество прокрашенных лимфатических сосудов. Затем выделяют лежащие поблизости подкожные вены,
по диаметру приблизительно соответствующие выбранным лимфатическим сосудам. Выделенные лимфатические сосуды пересекают.
Центральные концы их коагулируют. Если диаметр вены соответствует диаметру выделенного лимфатического сосуда, то после выделения вены выполняют лимфовенозный анастомоз по типу конец в конец. Если же диаметр
выделенной вены превышает таковой лимфатического сосуда, то анастомоз выполняют по
типу конец в бок атравматической иглой
с нитью 10/0 (25 мкм). На один анастомоз накладывают от 4 до 8 отдельных узловых швов.
Лимфовенозные анастомозы накладывают
на разных уровнях пораженных конечностей.
Чем больше количество наложенных анастомозов, тем лучше непосредственные и отдаленные результаты вмешательства. Эти операции противопоказаны при аплазии и гипоплазии лимфатической системы. Чем
продолжительнее заболевание, чем значительнее выражен фиброз, тем хуже результаты
создания лимфангиовенозных анастомозов.
При выраженном фиброзе и значительном
прогрессирующем увеличении конечности,
стойкой ее деформации и частых рецидивах рожистого воспаления может быть проведено радикальное удаление измененной подкожной клетчатки с последующей реимплантацией кожи.
Резекционный подход к уменьшению объема конечности предусматривает иссечение
подкожной клетчатки, который может включать или не включать иссечение кожного
покрова.
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Для аллергических отеков характерны острое начало и связь с воздействием аллергена
(пищевого, бытового, пыльцевого, контактного и др.). Эти отеки чаще появляются на лице,
в области гортани (отек Квинке), но могут
быть и на стопах. Отеки аллергического происхождения купируются после приема антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов.
21
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
22
Противопоказаниями к тотальному иссечению пораженных тканей являются: тяжелые заболевания сердца, сосудов, легких, печени, почек; врожденная или приобретенная
недостаточность либо тромбоз глубоких вен
конечностей; вторичная лимфедема, развившаяся при злокачественных опухолях.
Тотальная поверхностная лимфангиэктомия
была первой успешной операцией при лимфатическом отеке, ее описал Servelle. Вмешательство выполняется в два или более этапов.
Разрез проводится на медиальной стороне
нижней конечности до мыщелка стопы. Затем кожу широким лоскутом отпрепаровывают в обе стороны от разреза, и утолщенную
подкожную клетчатку удаляют вместе с фасцией. Кожный лоскут после иссечения избытка кожи накладывают прямо на мышцы
и соединяют швами. При выраженной лимфедеме вторым этапом следует провести такое же вмешательство с латеральной стороны.
Основной опасностью при операции по
Servelle является довольно частое возникновение некроза препарованной кожи.
Сегодня все еще используется тотальная
наружная одноэтапная лимфангиэктомия,
описанная в 1912 г. Charles. Эта операция состоит в удалении кожных покровов со всей
измененной части конечности, осуществляемом дерматомом, в виде лоскутов. После этого проводится циркулярное удаление отечной
подкожной клетчатки вместе с фасцией. Операция завершается покрытием обнаженных
мышц кожными трансплантатами. Операция
дает хорошие результаты, однако далеко не
всегда с удовлетворительным косметическим
эффектом. Данное оперативное вмешательство часто приводит к анемии, неприживлению
аутодермотрансплантатов, в том числе из-за
скопления подлоскутных гематом. В таких
случаях с успехом применяется вакуум-дренирование иссеченных ран для подготовки
к отсроченной на 5–7 дней аутодермотрансплантации. Как поздние осложнения отмечаются гиперкератозы, иногда с папилломатозными разрастаниями.
Трансплантация лимфатических сосудов
в кожном лоскуте по Thompson и Kinmonth преследует цель после резекции отечной подкожной клетчатки с одновременным удалением
апоневроза соединить эпи- и субфасциальную
циркуляцию лимфы погружением лишенного
эпителия кожного лоскута в глубокие мышечные слои. По наружной поверхности конечности производят разрез, начиная от мыщелка
стопы, и продолжают его через голень на бед-
ро, на 15 см выше колена или даже до тазобедренного сустава в том случае, когда процесс
распространился на бедро. Из дорсального
края раны дерматомом удаляют полосу эпидермиса шириною 5–6 см (эта полоса эпидермиса может быть использована впоследствии
при возникновении некроза кожи и поэтому
подлежит консервации). Оба кожных лоскута
по направлению в глубину клиновидным разрезом освобождают от жировой клетчатки так,
чтобы на внутренней поверхности кожи осталась жировая клетчатка лишь толщиною
2–3 см. Затем выделяют и удаляют на протяжении половины ширины конечности фасцию. Между обнаженными мышцами образуется карман (на бедре – между прямыми и отводящими мышцами, на голени – между
передними большеберцовыми мышцами
и длинным сгибателем пальцев). Кожный лоскут, лишенный эпидермиса, заводят после
снятия жгута и гемостаза в межмышечный
карман. На уровне колена этот лоскут фиксируется к суставной капсуле.
Повышение лимфатического давления
первичного или вторичного происхождения
нередко связано с ретроградным заполнением межтканевых пространств. Когда имеет
место такой внутрикожный ретроградный ток
лимфы, должен деэпителизироваться не дорсальный, а вентральный кожный лоскут, его
помещают вглубь ткани. Погруженный деэпителизированный кожный лоскут покрывают передним кожным лоскутом и соединяют транскутанными матрацными швами.
Операция завершается активным дренированием и наложением компрессионной повязки. При выраженной слоновости аналогичное вмешательство проводится на внутренней
стороне. В таком случае кожный лоскут подшивается к сосудистому влагалищу вдоль
портняжной мышцы.
Иногда хирургическое иссечение измененных тканей носит гигиеническую направленность (уменьшение давления в путях лимфатического оттока и профилактика инфекции), что актуально для дистальных отделов
стоп. Фиброз мягких тканей со сниженным
кровообращением в пальцах способствует инфекционным осложнениям.
Способы предотвращения инфекции могут
быть довольно радикальными. Так, H. C. Chen
и соавт. (2009 г.) на большом количестве наблюдений показали, что только 20% пациентов, перенесших избирательную ампутацию
пальцев ног, имели рецидив инфекции, и ни
одному не потребовалась подобная операция
Консервативное лечение
Результаты операций, как правило,
не удовлетворяют ни больного, ни хирурга
вследствие длительности предоперационной
подготовки и послеоперационного периода,
травматичности самих операций, а также частых послеоперационных осложнений, таких
как некроз кожных трансплантатов, длительная лимфорея, а в поздние сроки – развитие
грубых келоидных рубцов, папилломатоз, гиперкератоз, вплоть до ракового перерождения кожи в зоне образующихся трофических
язв. В последнее время от оперативного лечения больных с лимфедемой все чаще отказываются и отдают предпочтение патогенетическим методам консервативного лечения.
Важно знать, что, согласно решению Международного общества лимфологов в 2003 г.,
оперативные вмешательства пациентам
с лимфедемой не рекомендованы [15].
Консервативное лечение лимфедемы
должно быть комплексным, направленным
на уменьшение лимфосекреции, стимуляцию лимфооттока, нормализацию трофической функции тканей, снижение аллергических и воспалительных реакций, нормализацию реологических свойств крови
и профилактику рожистых воспалений. Оно
включает в себя:
– мануальный лимфодренаж (МЛ);
– наложение компрессионного бандажа;
– подбор и ношение специального компрессионного белья;
– специальные комплексы лечебной
физкультуры (ЛФК);
– специальный уход за кожей пораженной конечности;
– адекватную медикаментозную терапию.
Мануальный лимфодренаж. В комплексном
лечении лимфедемы имеет особое, даже исключительное значение, позволяет прежде
всего поддерживать и усиливать дренажную
функцию лимфатических сосудов, а также
впитывающую и транспортную функции
лимфатической системы. МЛ не только поддерживает транспорт лимфы, но и отводит ее
накопления из тканевых депо в соответствующий коллектор. Кроме того, мануальный
лимфодренаж интенсифицирует процесс
лимфангиомоторики, которая остается повышенной и некоторое время после применения
МЛ в результате так называемого автоматизма действия лимфатических сосудов.
МЛ можно разделить на «транспортный»
и «абсорбционный». «Транспортный» массаж
преследует цель отвода лимфы. Начинать его
следует с проксимальных (!), а не с дистальных частей лимфедемы, как это часто ошибочно делают, потому что необходимо сначала освободить проксимальную область лимфатического русла для свободного пассажа
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
в отдаленном периоде. Среди пациентов, отказавшихся от превентивной ампутации пальцев
ног, 83% больных перенесли бактериальный
панникулит, который у 88% больных в конечном счете закончился удалением пальцев.
Пальцы ног могут быть сохранены, если отек
не сопровождается целлюлитом, бородавчатым гиперкератозом, деформациями и остеомиелитом. Хирургическая техника включает:
– удаление мягких тканей на тыльной поверхности пальцев ног с сохранением сухожилия разгибателя и его перитендиальных
тканей для увеличения шансов приживления
свободных кожных трансплантатов;
– сохранение кожи в функциональных зонах суставов для профилактики контрактуры
и компрессии пальцев.
Отсутствие гарантии рецидива болезни,
длительность стационарного и амбулаторного лечения обусловливают большие финансовые затраты. Все вышеперечисленное делает
радикальные операции малопривлекательными. Большую осторожность при согласии на
радикальную операцию проявляют не только
взрослые больные, но и особенно родители
больных детей. Вышеназванные причины
сдерживают активность применения радикальных операций не только среди хирургов
общего профиля, но и среди врачей специализированных клиник.
В последнее десятилетие широкую популярность получили минимально инвазивные
оперативные вмешательства. Оперативное лечение лимфатического отека путем проведения подкожного дренирования в направлении
от отечных патологических тканей, находящихся под давлением, к здоровым также связана с очень частым неуспехом вмешательств.
Незначительная эффективность комбинированного применения малотравматичных дренирующих операций при лимфедеме вызвана
несоответствием площади предлагаемых дренажей площади тканевого поражения и объему депонирования жидкости, что препятствует в полной мере разрыву патологического порочного круга, приводя к рецидиву и даже
прогрессированию болезни. Безусловно,
при этом и появляются пессимистические выводы в трактовке таких операций.
23
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
24
лимфы из дистальных отделов конечности.
Массажные движения выполняют точно
вдоль лимфатических сосудов. «Абсорбционный» массаж характеризуется ритмическим
сдавлением конечности по окружности посредством несильных движений пальцев
и ладони массажиста. Массаж начинают
с проксимальных частей лимфедемы и продолжают дистально. При этом происходит
разрыхление фиброзно-измененной подкожной клетчатки. Сила и давление массажных
движений не должны вести к нарушению
хрупких лимфатических капилляров и к их
постоянной компрессии, а тем самым –
к блокаде, ухудшающей функцию лимфатического насоса.
МЛ проводится только обученным специалистом, ежедневно в течение 40–90 мин,
курс – 20 дней.
Компрессионное бандажирование. Применяется как составная часть комплексной терапии лимфедемы и проводится после сеанса
МЛ. Наложение бандажа приводит к повышению давления на всех участках ткани (нади подфасциальных). За счет этого оказывается воздействие на соотношение ультрафильтрации и реабсорбции в зоне микроциркуляторного русла, которым противостоит повышенное тканевое давление. Исследования
показывают, что при правильном наложении
бинтов артериальные сосуды суживаются
лишь ненамного. Объем крови на венозном
участке становится меньше, просвет вен
уменьшается, в результате чего увеличивается скорость кровотока (обеспечивается профилактика тромбозов).
Еще одно позитивное воздействие компрессионного бандажирования заключается
в снижении проницаемости капиллярной
стенки для протеинов плазмы, в результате чего уменьшается белковая нагрузка на лимфу.
Противопоказанием к применению компрессионного бандажирования является наличие признаков нарушения артериального
кровотока.
Существует три вида бандажных бинтов:
– низкоэластичные, растягивающиеся
максимум на 70%;
– среднеэластичные, растягивающиеся
на 70–140%;
– высокоэластичные, растягивающиеся
больше чем на 140%.
В терапии лимфедемы используются бинты только низкой и средней растяжимости.
Бинт высокой растяжимости из-за усиленного
возврата резиновых нитей обеспечивает высо-
кое давление в состоянии покоя и относительно малое рабочее давление. Низкоэластичный
бинт поддерживает низкое давление в состоянии покоя и высокое рабочее давление (под
давлением в состоянии покоя понимается
давление в результате наложения бинта при
расслабленных мышцах; под рабочим давлением понимается давление, возникающее
в ткани при движении, когда сокращенная
мышца давит на ткань, находящуюся между
мышцей и повязкой).
При наложении бандажа на конечность
возникает проблема: на выступающие части
конечности оказывается избыточно высокое
давление, вследствие чего появляется необходимость применения различных прокладок.
Таким образом формируется цилиндрический профиль конечности для предотвращения пережатия поверхностных лимфатических сосудов краями эластичного бинта.
Для того чтобы предотвратить раздражение
кожных покровов, трение повязки о раневую
поверхность и возможную аллергическую реакцию, перед наложением повязки на конечность надевают рукав из хлопчатобумажной
ткани. Такой рукав служит также для впитывания пота. При наложении повязки необходимо добиваться как можно более равномерного натяжения эластичного бинта. Направление бинтования само по себе не имеет
значения, если бинт натянут равномерно,
без карманов и поперечных складок (рис. 14).
Эффективность компрессионной повязки
потенцируется адекватной двигательной нагрузкой.
Комплекс лечебно-физкультурных упражнений. Он направлен на преодоление симптомов отека, является составной частью восстановительного лечения лимфедемы. Эти упражнения должны выполняться только
с компрессионной повязкой (либо с индивидуально подобранным компрессионным трикотажем) на пораженной конечности.
При занятиях ЛФК за серией мышечных
сокращений обязательно должна следовать
пауза расслабления приблизительно той же
продолжительности, и ее необходимо заполнить дыхательной гимнастикой.
Дыхательная гимнастика. Известно, что во
время форсированного вдоха повышается
давление в брюшной полости при одновременном снижении давления в грудной клетке, вены в которой расширяются, и происходит всасывание крови. Упомянутые изменения давления обеспечивают возвратный
транспорт лимфы по лимфатическим сосудам
в направлении от периферии к главным лимфатическим коллекторам – ductus thoracicus
и ductus lymphaticus dexter. К этому добавляется «эффект водоструйного насоса»: улучшение венозного транспорта во время вдоха благоприятно воздействует на подачу лимфы
в оба венозных угла по ductus thoracicus и ductus lymphaticus dexter.
В комплекс лечебной гимнастики целесообразно включить упражнения с использованием мячей Боббата крупного и среднего диаметра в зависимости от роста пациента (рис. 15).
Всем больным с неосложненной лимфедемой любой локализации показаны занятия
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Рис. 14. Общий вид компрессионного бандажа
лечебным плаванием, которое представляет собой один из лучших вариантов противоотечной гимнастики. Температура воды в бассейне не должна превышать 28 °С. Стиль плавания произвольный, длительность сеанса
составляет 30–40 мин. По окончании занятий
пациенту должна быть предоставлена возможность отдыха с укладыванием пораженной конечности в приподнятом положении.
Особо хотелось бы отметить роль «сухого»
бассейна в организации реабилитационного
процесса у больных с лимфедемой (рис. 16).
«Сухой» бассейн представляет собой резервуар, заполненный специальными шариками из
экологически чистого пластика, что заменяет
водную среду. В «сухом» бассейне возможно
выполнение любых произвольных движений,
включая имитацию плавания. Однако при
этом, в отличие от условий водного бассейна,
больному нет необходимости снимать компрессионный бандаж, который, как мы уже
убедились ранее, несет одну из основных нагрузок патогенетического лечения.
Занятия в «сухом» бассейне проводятся
в течение 30 мин, ежедневно, продолжительность курса – 3–4 нед.
Некоторые общие рекомендации. Во время
сна необходима элевация больных конечностей – «дренаж положения». Эффект элевации
повышается пропорционально продолжительности ее действия, и только через 60 мин
наступает значительное уменьшение объема
конечности. Элевация обеспечивается подкладыванием под ноги жесткого валика высотой 10–15 см, а под верхние конечности –
жесткой подушки.
Учитывая сниженную сопротивляемость
организма у больных с лимфедемой внедрению вирусов и бактериальной флоры, большое значение имеет санация очагов инфекции
с использованием всех необходимых средств
(медикаментозных, физиотерапевтических,
хирургических).
Лимфедема у больных с избыточной массой
тела является серьезной труднорешаемой проблемой. Улучшить отток лимфы от конечностей при ожирении практически невозможно.
Это связано с увеличением гидростатического
давления в венозной и лимфатической системах, а также в интерстиции, с повышенным
внутрибрюшным давлением и большим объемом подкожной жировой клетчатки. Кроме
того, существуют сложности в применении
разных методов лечения. Крайне затруднено
выполнение всех видов операций, прежде всего микрохирургических. Возникают трудности
25
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Рис. 15. Занятия ЛФК с использованием мячей Боббата
26
Рис. 16. Занятия в «сухом» бассейне
Аппаратные методики лечения
Применяются различные виды физиотерапевтического воздействия (амплимпульс,
электрофорез, электростимуляция, пневмокомпрессия, баротерапия, ультрафиолетовое
облучение (УФО) крови).
Пневмокомпрессия. В последнее время широкое применение получила методика перемежающейся пневмокомпрессии (ППК). Конечность помещают в надувную манжету, которая наполняется воздухом под давлением,
передаваемым на конечность. Происходит
постепенное механическое сжатие конечности давлением от 40 до 70 мм рт. ст. в режиме
«нарастающей волны», характеризующемся
последовательным нагнетанием воздуха
в секции манжеты в направлении от дистальных отделов конечности к проксимальным.
Затем следуют сброс давления, пауза и повторение цикла. Длительность паузы между циклами составляет 15 с, длительность процедуры – 30 мин. Курс – 10–15 сеансов. Используются специальные аппараты: АПКУ-5
(Россия), «Лимфопресс» (Израиль), PressoProgram (Италия).
Терапевтическое воздействие ППК основано на стимуляции деятельности мышечно-венозной помпы. Прерывистое внешнее сдавление мышц с помощью пневматических устройств имитирует работу и замещает функцию
мышечно-венозной помпы, увеличивает скорость регионарного кровотока, способствует
выведению интерстициальной жидкости
в лимфовенозную циркуляцию. Вместе с тем
следует отметить, что исследованиями, проведенными в 1999 г. группой ученых – Leduc,
Partsch, Perez, было доказано, что во время
процедур пневматического массажа при лимфедеме из пораженной конечности удаляется
лишь вода, а белок остается. Следовательно,
крупнодисперсные белки, остающиеся в межклеточном пространстве и являющиеся осмотически активными веществами, очень быстро «натягивают» на себя обратно количество
жидкости, необходимое для создания равновесия между силами ультрафильтрации и реабсорбции, что приводит к рецидиву отека.
Кроме того, в связи со значительным врéменным увеличением концентрации белка в интерстиции подкожной жировой клетчатки
происходят его организация и ускорение процессов, способствующих развитию фиброза
и склерозирования, появлению так называемой фибредемы. Все эти процессы приводят
к усугублению течения лимфедемы, к нарушению местного иммунитета и развитию таких
осложнений, как микозы, вирусные и бактериальные заболевания. Также интересны данные, приведенные в статье M. Boris и соавт.,
в которой дана статистика развития генитальной лимфедемы в группе пациентов без проведения пневмомассажа (подобное осложнение наблюдалось в 4% случаев) и в группе,
которой регулярно проводились курсы пневмомассажа (появление лимфедемы гениталий
наблюдалось в 43% случаев) [28].
Таким образом, часто применяемый в лимфологии лимфопресс, если и назначается специалистом, то по строго определенным показаниям, обычно между сеансами мануального
лимфодренажа для поддержания ремиссии,
при отсутствии противопоказаний и обязательно под наблюдением врача-специалиста.
Баротерапия. Механизм действия повышенного давления частично напоминает эффект массажа, а частично – эффект компрессии. За счет повышения внешнего давления
улучшается сократительная активность лимфатических сосудов, ускоряется отток лимфы, снижается концентрация белка в тканях.
Пациенты после данной процедуры отмечают
чувство легкости в пораженной конечности.
Противопоказаниями к лечению в барокамере служат заболевания вен нижних конечностей, воспалительные процессы, сердечно-сосудистые заболевания.
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
при использовании компрессионного, физических методов лечения и пр. Все перечисленное убедительно свидетельствует о том, что
снижение избыточной массы тела – обязательный компонент лечения лимфедемы. Как
правило, добиться этого очень сложно,
но возможно и крайне необходимо. Важно
обращать внимание пациента на его образ
жизни, режим питания, влияние избыточной
массы тела на лимфатический отек и на весь
организм в целом.
Уход за кожей. Вследствие снижения местного иммунитета особое внимание нужно
уделить уходу за кожей пораженной конечности. При любых повреждениях и травмах (даже самых незначительных, например укус комара) обязательно следует обработать кожу
антисептическими средствами. При возникновении лимфоцист их также следует обрабатывать антисептиками. Из антисептиков используются: октенисепт, пронтосан С или
пронтосан гель, софтасепт Н. При выраженной лимфорее применяются сорбционные
повязки Zetuvit (Paul Hartmann) под бандаж.
27
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
28
УФО аутокрови. Применение УФО аутокрови у больных с лимфедемой патогенетически оправдано, так как метод способствует
оксигенации тканей, улучшению реологических свойств крови (при лимфедеме отмечена
высокая вязкость крови), активации иммунитета и неспецифической резистентности организма. Курс лечения состоит из 5 сеансов,
проводящихся через день, бывает однократным и повторным (не чаще 1 раза в 6 мес).
Следует отметить, что при лимфедеме без рожистого воспаления обычно выполняется
один курс УФО аутокрови, а при рецидивирующем рожистом воспалении пациент может
проходить повторные курсы.
Электростимуляция. Методика была разработана на основании исследования электрической активности лимфатических сосудов.
Для этой цели используются амплипульстерапия, синусоидальные модулированные токи, которые стимулируют нервно-мышечный
аппарат, повышают тонус лимфатических
и венозных сосудов, способствуют развитию
коллатералей и улучшают трофику тканей.
Электрические импульсы подводят с помощью двух пар электродов. Силу тока подбирают индивидуально, до ощущения пациентом
характерных легких мышечных сокращений.
Продолжительность процедуры составляет
20 мин. Курс проводится ежедневно и включает 8–10 процедур.
Упомянутые выше методы лечения дают
непосредственный эффект, но продолжительность его недостаточна: срок ремиссии не
превышает 2–4 мес. Это можно объяснить отсутствием прямого воздействия на ведущее
звено патогенеза лимфедемы – нарушенную
функцию сократительного аппарата лимфатических сосудов.
Таким образом, физиотерапевтические
процедуры целесообразно проводить курсом
как минимум 2 раза в год, что в большинстве
случаев может гарантировать длительную
стойкую ремиссию.
Медикаментозное лечение лимфедемы
С учетом современных представлений
о механизмах транспорта лимфы необходимо
оценивать действие на сократительную активность лимфатических сосудов тех препаратов, которые традиционно применяются
для лечения лимфедемы. При этом принципиально важно, что лимфатические сосуды
отличаются от кровеносных тем, что объединяют одновременно свойства сердца и сосу-
дов, выполняя насосную функцию и являясь
коллекторами с переменной емкостью. Эта
двойственность функции лимфатических сосудов требует принципиально нового подхода
к выбору лекарственных средств для фармакологической коррекции лимфотока.
Необходимо учитывать влияние фармакологических препаратов, во-первых, непосредственно на лимфатические сосуды, вовторых, на моторику сосудов и лимфообразование, поскольку несоответствие между
этими двумя процессами может привести
к задержке лимфы в лимфатических капиллярах и в интерстиции.
В настоящее время в медикаментозном лечении лимфедемы можно выделить традиционную терапию, а также новые направления
лечения, включающие в себя применение
бензопиронов, системную энзимотерапию,
а также иммунокоррекцию.
Традиционные средства фармакотерапии.
Солкосерил является одним из распространенных средств в лечении сосудистых заболеваний. В лимфатических сосудах человека
в концентрации 1×10-6 г/л препарат стимулирует фазную сократительную активность,
а дальнейшее увеличение его концентрации
приводит к учащению ритма сокращений.
После 2–3 введений препарата большинство
пациентов отмечали уменьшение отеков, чувство легкости в конечностях. Зафиксировано
улучшение реологических показателей, что,
наряду с прямым влиянием на сократительную активность лимфангионов, определяет
эффективность препарата при лимфедеме.
Традиционно для лечения лимфедемы, особенно при рецидивирующем рожистом воспалении, применяются антигистаминные препараты. Была изучена эффективность использования диазолина. В эксперименте этот
препарат уменьшал тормозное влияние гистамина на моторику лимфатических сосудов.
Следует подчеркнуть, что практически все пациенты отмечали положительный эффект.
У гистаминзависимых пациентов удалось добиться ремиссии до 6 мес только благодаря диазолину. Более заметное действие препарата наблюдалось при I степени лимфедемы. Однако
и у части пациентов со II степенью лимфедемы
отмечены положительные сдвиги в течении заболевания, что свидетельствовало о наличии
у них сосудов с сохраненной моторикой. Некоторые пациенты, длительное время находившиеся под наблюдением, при ухудшении состояния (увеличение отека) сами начинали прием
диазолина и отмечали при этом облегчение.
Оксерутины (гидроксиэтилрутозиды) – паровен, венорутон, троксевазин, релвен –
обычно используются при лечении заболеваний вен (500–1500 мг/день). Они также
уменьшают отеки при лимфедеме. При этом
считается, что в случае лимфедемы доза
должна быть увеличена вдвое.
Производные флавоноидов – диосмин, гесперидин, кверцетинглюкуронид, изокверцетин. На сегодняшний день существует три
препарата на их основе: детралекс (представляет собой смесь диосмина и гесперидина
в отношении 90/10 в виде микронизированной фракции), флебодиа (монокомпонент
диосмин), антистакс (кверцетинглюкуронид
и изокверцетин). В патофизиологии отеков,
связанных с нарушением дренажа интерстициальной ткани, определенная роль принадлежит нарушениям микроциркуляции в венозной и лимфатической системах. Флавоноиды действуют на все три перечисленных
компонента: оказывают защитное действие
на микроциркуляцию, улучшают венозный
тонус и лимфатический дренаж.
Проведенные клинические испытания
бензопиронов продемонстрировали их эффективность при всех видах лимфедемы. Однако уменьшение отека и смягчение тканей
происходили достаточно медленно, симптомы заболевания начинали купироваться лишь
через несколько месяцев лечения, при этом не
применялась компрессия, что является положительным моментом для больных в странах
с жарким климатом, где ношение эластичных
бинтов и трикотажа связано с определенными
проблемами. Таким образом, бензопироны –
это та группа препаратов, с которой в будущем
может быть связан определенный прогресс
в медикаментозном лечении лимфедемы.
Особенно эффективной представляется разработка мазевых форм бензопиронов.
Иммунокоррекция. Это относительно новое направление в лечении лимфедемы, лимфовенозной патологии и профилактике рожистых воспалений. Как правило, используются традиционные препараты: тималин,
продигиозан, иммуноглобулины, метилурацил, поливитамины и др. Несмотря на большое разнообразие иммуностимулирующих
препаратов, данное направление является
весьма актуальным и продолжает активно
разрабатываться. В частности, ведется поиск
более эффективных иммуномодулирующих
средств для профилактики иммунных нарушений, возникающих на фоне лимфедемы
нижних конечностей.
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
До сих пор в лечении лимфедемы используются спазмолитики периферического действия
(но-шпа, папаверин и др.). Но-шпа и папаверин вызывают расслабление сосудов и дозозависимое угнетение их спонтанных сокращений
вплоть до полного исчезновения моторики.
Следовательно, использование перечисленных
препаратов при лимфедеме патогенетически
нецелесообразно.
Важным направлением лечения больных
с лимфедемой и рецидивирующим рожистым
воспалением является антибактериальная
терапия. Следует отметить, что обязательное
применение при рожистом воспалении таких
групп антибиотиков, как полусинтетические
пенициллины, цефалоспорины, макролиды
и тетрациклины, предупреждает не только
ранние, но и поздние рецидивы заболевания.
Особенно хорошо зарекомендовало себя лимфотропное и эндолимфатическое введение
препаратов. Следует отметить также высокую
эффективность лимфотропного и эндолимфатического введения антибиотиков (предпочтение отдается линкомицину и цефалоспоринам) в «холодном периоде» как средства
профилактики очередных рецидивов рожи.
Кроме антибиотиков во время рецидива рожи
считаем необходимым применять сульфаниламидные препараты (сульфадиметоксин,
сульфален и др.).
Бензопироны. Это обширная группа веществ, оказывающих разнообразное действие на организм. Однако все испытанные
бензопироны (их около 25) имеют одно общее свойство: они приводят к уменьшению
всех видов высокобелковых отеков. Данное
свойство связано с возможностью усиливать
нормальный протеолиз с помощью увеличения количества и активности макрофагов
в зоне отека. Наряду с этим бензопироны
оказывают и иные виды благоприятного
воздействия при высокобелковых отеках:
увеличивают лимфоотток, уменьшают
хрупкость капилляров у пожилых людей,
но главным механизмом их действия является активация макрофагальной системы, что
обеспечивает лимфатической системе альтернативный путь эвакуации белков из тканей. Примечательно, что бензопироны не
влияют на уровень белков в плазме крови.
Побочные эффекты бензопиронов незначительные: небольшое головокружение, сонливость, слабо выраженные диспептические
явления. В клинической практике наиболее
часто из препаратов этой группы используются оксерутины и флавоноиды.
29
Оценка эффективности лечения
Самым доступным способом оценки эффективности лечения является измерение окружности различных сегментов конечностей
с помощью сантиметровой ленты. Замеры
производятся в симметричных точках обеих
конечностей до начала лечения, затем через
каждые 5 лечебных процедур и по окончании
лечения.
Для осуществления замеров достаточно
соблюдать следующие условия:
– избегать пережатия сегмента конечности во время измерения (с этой целью к концу
ленты прикрепляется гирька, которая обеспечивает постоянное давление ленты на конечность в момент измерения);
– снимать мерки в точно фиксированных
ориентировочных местах. Их маркировка
проводится на расстоянии 5 см друг от друга
на протяжении всей конечности. Отметка
ориентировочных мест и измерения должны
выполняться при одном и том же положении
больной конечности. Двустороннее измерение позволяет установить разницу между показателями соответствующих окружностей на
той и другой конечности.
Для объективизации процесса преодоления отечных проявлений на пальцах как верхних, так и нижних конечностей используются
наборы колец.
Следует подчеркнуть, что вес больного до
и после лечения также является важным параметром, который необходимо фиксировать наряду с другими клиническими показателями.
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Рекомендации после окончания
курса лечения
30
Режим дня больного с лимфедемой вне лечебного учреждения должен быть построен
так, чтобы в него можно было включить систематическое применение мер, поддерживающих нормализованное (в той или иной степени) лимфообращение и, кроме того, исключить влияние тех факторов, которые
приводят к перегрузке системы лимфообращения. Для этого необходимо:
– соблюдать режим питания, ограничивая
прием соленой пищи и углеводов. При избыточном весе гипокалорийная диета и нормализация массы тела обязательны;
– систематически осуществлять гигиенический уход за кожей, опасаясь любых повреждений конечности, которые могут быть
воротами для внедрения инфекции (порез,
царапина, ожог, укус, ссадина, мозоль, заусенец и т. д.);
– избегать по возможности инвазивных
процедур на пораженной конечности (забор
крови, инъекции);
– не применять классический массаж
в зоне отека (является противопоказанием);
– не допускать физических перегрузок конечностей, термических и прочих ожогов, избыточной инсоляции;
– обеспечивать приподнятое положение
пораженной конечности во время ночного
сна и не менее чем часовой отдых с приподнятой больной конечностью в течение дня;
– на ночь следует обмывать пораженную
конечность прохладной водой;
– постоянно использовать эластичное
бинтование пораженной конечности, которое можно чередовать с ношением компрессионного трикотажа плоской вязки II–IV
класса компрессии, изготовленного по индивидуальным меркам;
– проводить регулярные занятия лечебной гимнастикой, рекомендованной больному в стационаре, по 10–15 мин несколько раз
в день;
– посещать плавательный бассейн не менее 1 раза в неделю;
– от уроков физкультуры в школе ребенок
или подросток должен быть освобожден;
– проводить повторение курса восстановительного лечения в условиях специализированного стационара 2–3 раза в год;
– наблюдаться у врача-лимфолога;
– контролировать изменения отека (с помощью обычной сантиметровой ленты
в строго определенных местах). При нарастании отека необходимо обратиться к врачулимфологу.
Обзор работ по лечению
лимфедемы
Разработка и совершенствование методов
лечения лимфедемы активно ведутся в различных научных школах нашей страны. Ученые из Санкт-Петербурга – Н. А. Бубнова,
О. В. Фионик, А. Ю. Семенов – разработали
методы региональной иммуномодуляции
и лимфотропной антибиотикопрофилактики
в лечении больных с лимфедемой нижних конечностей. Они исследовали изменения отдельных параметров иммунитета у больных
с лимфедемой нижних конечностей и рецидивирующим рожистым воспалением, представили методики региональной иммунокор-
ное лечение, 2-я – 18 больных с постмастэктомическим отеком, которым выполнена
операция лимфовенозного шунтирования,
и 3-я группа – 7 больных с илеофеморальным
тромбозом, которым проводилось консервативное лечение [14].
Результаты клинических исследований показали, что флавоноиды могут быть использованы в качестве стимуляторов резорбционной и транспортной функций лимфатической
системы для создания противоотечного эффекта и постоянного лимфатического потока
в зоне лимфовенозных анастомозов. Назначение стимуляторов лимфатического потока
оправданно при сохранности транспортных
лимфатических путей. Использование тактики стимуляции лимфодинамики дает возможность продлить «жизнь» лимфовенозным
анастомозам и тем самым пролонгировать
эффективность этой операции.
Со временем сформировалась четкая тенденция к переходу от применения отдельных
консервативных методов лечения (физиотерапевтических, фармакологических) к проведению комплексной физической противоотечной терапии (КФПТ), которую легко
проследить по публикациям за последние несколько лет. Например, еще в 2006 г.
В. С. Макарова и А. В. Быстров описали комплексную терапию лимфедемы, проанализировали методы лечения лимфедемы различной локализации у детей [11]. В этой работе
обосновывается предпочтение консервативной терапии, рассматриваются способы психологической реабилитации пациентов.
В 2008 г. в статье Й. Винтера «Лимфатический
ребенок. Лимфостаз в области головы. Лимфостатическая энцефалопатия и офтальмопатия» рассматривались этиология, патофизиология, симптоматика и принципы терапии
первичного и вторичного лимфатического
отека в области головы, лимфатической энцефалопатии и офтальмопатии у детей. Особое
внимание уделено описанию возможностей
физиотерапии этой патологии [7]. В 2011 г.
А. Е. Червякова проанализировала опыт лечения пациенток со вторичным лимфостазом
нижних конечностей, который является осложнением оперативного или комбинированного лечения рака шейки матки [23].
Отмечается, что методы лечения вторичного
лимфостаза зависят от степени отека, его длительности и наличия сопутствующей патологии. Консервативное лечение направлено на
улучшение пассажа лимфы и включает сосудистую терапию, применение антикоагулян-
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
рекции и лимфотропной антибиотикопрофилактики, проводившиеся в период ремиссии
у данной группы больных. Отмечено значительное снижение частоты рецидивов рожистого воспаления у пациентов в отдаленном
периоде [4]. Московские специалисты завершили исследование воздействия переменного
электромагнитного поля и электрической
стимуляции при вторичной лимфедеме в эксперименте, что нашло отражение в статье
А. А. Малинина и С. И. Катаева [13]. Проведена работа по изучению механизмов воздействия электростимуляции и электромагнитной терапии на экспериментальных животных с использованием гистохимических
исследований окислительно-восстановительных ферментов в гладкомышечных клетках
лимфангионов лимфатических сосудов. Она
позволила установить, что как электростимуляция, так и электромагнитная терапия влияют на баланс окислительно-восстановительных ферментов сократительного аппарата
лимфатических сосудов. Доказано, что многократные сеансы электростимуляции и электромагнитной терапии вызывают эффект активизации сократительной способности лимфангионов, чем и достигается клиническое
противоотечное воздействие [13].
М. М. Алиев представил данные о лимфодренирующих операциях при хроническом
лимфатическом отеке нижних конечностей,
проанализировал оптимальные методы диагностики, рассмотрел возможности применения различных лимфодренирующих вмешательств в комплексном лечении хронического
лимфатического отека нижних конечностей
различного генеза. При этом значительно
улучшаются результаты лечения [2].
Постепенный отказ от оперативных вмешательств проявился в повышении интереса
к воздействию на лимфатическую систему пациентов с лимфедемой различных химических веществ. Так, в 2009 г. А. А. Малинин
и А. В. Каралкин представили информацию
о проведеном изучении лимфодинамики по
данным радиоизотопной лимфографии
у 39 больных с лимфатической и венозной
этиологией (при постмастэктомическом
и посттромбическом отеке) отека верхней конечности. У всех больных в комплексном лечении применялась фармакологическая стимуляция лимфодинамики с использованием
препаратов из класса флавоноидов. Пациенты были разделены на три группы: 1-я группа – 14 больных с постмастэктомическим
отеком, которым проводилось консерватив-
31
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
32
тов и антиагрегантов, витамино- и физиотерапию. В статье также приведено утверждение,
что при неэффективности консервативных
мероприятий методом выбора является оперативное лечение, объем которого зависит от
степени отека – от лимфовенозного шунтирования до тотальной дермосубдермофасциэктомии всей отечной конечности с одномоментным восстановлением кожного покрова
расщепленным кожным лоскутом [23]. Метод
противоречит официальной позиции Международного общества лимфологов, которая заключается в том, что наиболее целесообразным на данный момент методом лечения
лимфедемы является методика КФПТ. Эффективность применения этой методики в нашей стране доказывалась в статье В. С. Макаровой и И. Г. Макарова на примере 16-летнего
опыта лечения более 1000 больных с лимфедемой различной этиологии [12].
У редакционной коллегии вызвали интерес еще несколько работ, посвященных лимфедеме. Так, в статье А. И. Шиманко и соавт.
описана морфология лимфатических сосудов
и узлов у больных с вторичной лимфедемой
воспалительного характера. Рассмотрены
различные нарушения стенок и микрорельефа сосудов. Показано, что в послеоперационном периоде происходит восстановление
лимфоциркуляции [25].
В статье А. Е. Червяковой и В. В. Пасова
анализируются причины возникновения
лимфостаза нижних конечностей после лучевого и/или хирургического лечения рака
шейки матки, рассматриваются вопросы диагностики и лечения [21].
М. П. Вавиловым и А. В. Мартыненко
описаны 4 случая особого типа лимфатического отека после радикального лечения рака
молочной железы [5]. По клиническому течению травматический тип отека верхней конечности отличается внезапностью и быстротой развития вследствие своеобразной
позиционной травмы плечевого пояса. Развивается такой отек спустя 4–17 лет после мастэктомии и лучевой терапии, у пожилых женщин в постменопаузе, страдающих хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой
системы, позвоночника и щитовидной железы. Предполагают, что причинами такого отека могут быть растяжение и сдавление сосудисто-нервного пучка головкой плечевой кости при поднятых руках [5].
М. П. Вавилов и соавт. описали случай,
когда у больной с тяжелой поздней стадией
рака молочной железы через 3,5 года после об-
лучения опухоли и конгломерата подмышечных лимфатических узлов (оно проводилось
в дозах, превышающих обычные примерно
в 1,5 раза, в комбинации с полихимиотерапией) остро развился поздний лимфатический отек верхней конечности на стороне поражения. Несмотря на то что мастэктомия не
выполнялась, этот отек после позиционной
травмы плечелопаточного региона развивался
с типичными признаками сдавления сосудисто-нервного пучка в области верхней апертуры грудной клетки, со спазмом мышц плечелопаточного региона, с брахиоплексопатией
и блокадой I ребра [6].
Данный случай свидетельствует о патогенетической значимости облучения в возникновении и развитии лимфедемы верхней конечности, о необходимости соблюдения такими
пациентами профилактических мероприятий
по ее предупреждению, а также о возможности
самопроизвольного разрешения лимфедемы.
Л И Т Е РАТ У РА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Абалмасов, К. Г. Клиническая классификация лимфедем / К. Г. Абалмасов, А. А. Малинин // Вестн.
лимфол. – 2006. – № 1.
Алиев, М. М. Лимфодренирующие операции при
хроническом лимфатическом отеке нижних конечностей / М. М. Алиев // Вестн. лимфол. – 2006. –
№ 2.
Бернард, К. Этиология и генетика лимфедемы /
К. Бернард // Вестн. лимфол. – 2006. – № 1.
Бубнова, Н. А. Методы региональной иммуномодуляции и лимфотропной антибиотикопрофилактики в лечении больных лимфедемой нижних конечностей // Н. А. Бубнова, О. В. Фионик, А. Ю. Семенов // Вестн. лимфол. – 2006. – № 1.
Вавилов, М. П. Пятый (травматический) тип лимфатического отека после радикального лечения рака молочной железы / М. П. Вавилов, А. В. Мартыненко // Вестн. лимфол. – 2009. – № 2.
Вавилов, М. П. Самопроизвольное разрешение
пострадиационного лимфатического отека верхней конечности / М. П. Вавилов, Е. В. Кижаев,
А. В. Мартыненко, А. В. Усов // Вестн. лимфол. –
2010. – № 4.
Винтер, Й. Лимфатический ребенок. Лимфостаз
в области головы. Лимфостатическая энцефалопатия и офтальмопатия / Й. Винтер // Вестн. лимфол. – 2008. – № 4.
Горшков, С. З. Слоновость конечностей и наружных
половых органов / С. З. Горшков, Х. А. Мусалатов. – М.: Медицина, 2002.
Ерофеев, Н. П. Лимфатическая система – необходимый элемент жидкостного гомеостаза организма
человека: новый взгляд на старые проблемы /
Н. П. Ерофеев, Р. С. Орлов // Вестн. С.-Петерб. унта. – 2008. – Сер. 11, вып. 4.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
нечностей» после лечения рака шейки матки /
А. Е. Червякова // Вестн. лимфол. – 2011. – № 1.
Червякова, А. Е. Принципы и эффективные методы
комплексного лечения вторичного лимфостаза
нижних конечностей / А. Е. Червякова // Вестн.
лимфол. – 2011. – № 1.
Шиманко, А. И. Принципы диагностики и комплексного лечения вторичной лимфедемы конечностей / А. И. Шиманко, М. Д. Дибиров // Вестн.
лимфол. – 2005. – № 1.
Шиманко, А. И. Функциональная морфология лимфатических сосудов и узлов у больных вторичной
лимфедемой воспалительного генеза / А. И. Шиманко, М. Д. Дибиров, С. В. Цуранов и др. //
Вестн. лимфол. – 2006. – № 2.
Arbitmann, S. Arztlicher Unterricht Teil / S. Arbitmann. – Foeldi Schulle, 2010.
Becker, C. Лимфедема после мастэктомии: отдаленные результаты микрохирургической пересадки
лимфатических узлов / C. Becker // Вопр. реконструкт. и пластич. хир. – 2008. – № 2 (25). – С. 5–10.
Boris, M. The risk of genital edema after external pump
compression for lower limb limphedema / M. Boris,
S.Weindorf, B. Lasinski// Lymphology. – 1998. – № 3.
Foeldi, E. Conservative treatment of lymphoedema
of the limbs / E. Foeldi, M. Foeldi, H. Weissleder //
Angiology. – 1985. – Vol. 36. – P. 171–180.
Foeldi, E., Foeldi M. BEIRSDORF/JOBST
Lymphoedema treatment today 1999 – Accompanying
booklet to the medical-scientific training video of the
same name.
Foeldi, M. Атлас лимфатической системы нижних
конечностей / M. Foeldi. – Servier, 2000.
Johnston, M. G. New research developments in understanding Iymphovenous disorders / M. G. Johnston. –
Toronto, Ontario, 1997.
Rusznyak, I. Физиология и патология лимфообращения / I. Rusznyak, M. Foeldi, D. Szabo. – Будапешт: Изд-во Академии наук Венгрии, 1957.
Weissleder, H., Schuchhardt C. (eds.). Lymphedema
diagnosis and therapy. – GmbH, Koln: Viavital Verlag,
2001.
Авторы благодарят академика Академии
проблем качества В. К. Шишло за предоставленную для работы над номером подборку
журналов «Вестник лимфологии».
Поступила 21.12.2011
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
10. Ерофеев, Н. П. Функция лимфатических сосудов
в условиях стрессорных экспериментальных воздействий: дис. … д-ра мед. наук / Н. П. Ерофеев. –
СПб., 1993. – 305 с.
11. Макарова, В. С. К вопросу совершенствования реабилитационной помощи детям, страдающим лимфедемой / В. С. Макарова, А. В. Быстров // Вестн.
лимфол. – 2006. – № 1.
12. Макарова, В. С. Лимфедема: проблемы и решения /
В. С. Макарова, И. Г. Макаров // Вестн. лимфол. –
2010. – № 4.
13. Малинин, А. А. Воздействие переменного электромагнитного поля и электрической стимуляции при
вторичной лимфедеме в эксперименте / А. А. Малинин, С. И. Катаев // Вестн. лимфол. – 2006. –
№ 2.
14. Малинин, А. А. Фармакологическая стимуляция
лимфодинамики при постмастэктомическом
и посттромбическом отеке / А. А. Малинин,
А. В. Каралкин // Вестн. лимфол. – 2009. – № 3.
15. Марлис, Г. Диагностика и лечение периферической
лимфедемы. Согласительный документ исполнительного комитета Международного общества
лимфологов / Г. Марлис // Флеболимфология. –
2003. – № 18. – С. 2–6.
16. Мясникова, М. О. Роль динамической лимфосцинтиграфии в оценке лимфотока верхних конечностей у больных с постмастэктомической лимфедемой / М. О. Мясникова, В. М. Седов // Вестн. лимфол. – 2006. – № 1.
17. Орлов, Р. С. Механизмы сократительной активности / Р. С. Орлов, А. В. Борисов. – Л., 1983. – 254 с.
18. Поташов, Л. В. Хирургическая лимфология /
Л. В. Поташов, Н. А. Бубнова, Р. С. Орлов и др. –
СПб., 2000. – 270 с.
19. Степанченко, О. В. Консервативное лечение лимфедем у детей / О. В. Степанченко, В. С. Макарова. – М., 1998.
20. Фионик, О. В. Алгоритм диагностики и лечения
лимфедемы нижних конечностей / О. В. Фионик,
А. Ю. Семенов, Н. А. Бубнова, С. В. Петров //
Вестн. лимфол. – 2006. – № 1.
21. Червякова, А. Е. Вторичный лимфостаз нижних конечностей у онкогинекологических больных (обзор) / А. Е. Червякова, В. В. Пасов // Вестн. лимфол. – 2008. – № 1.
22. Червякова, А. Е. Методы обследования пациенток
с диагнозом «вторичный лимфостаз нижних ко-
33
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2011
УДК 576.3:612.423]-092.9
М
ЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ МИГРАЦИИ
ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК В УСЛОВИЯХ
ЭКСПЕРИМЕНТА И КЛИНИКИ
А. Ф. Повещенко*, О. В. Повещенко, В. И. Коненков
Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии
Сибирского отделения РАМН, Новосибирск
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Обзор посвящен сравнительному анализу методов исследования миграции лимфоидных клеток, клеток-предшественников, стволовых клеток (СК) в условиях эксперимента и клиники,
оценке их преимуществ и недостатков.
К л ю ч е в ы е с л о в а: лимфоидные клетки, стволовые клетки, миграция.
Review is devoted to a comparative analysis of methods for studying the migration of lymphoid stem
cells in experimental conditions, clinics, assessing their strengths and weaknesses.
K e y w o r d s: lymphoig cells, stem cells, migration.
34
Последние достижения лимфологии тесно
связаны с клеточной биологией и применением клеточных технологий в регенеративной медицине. Стволовые клетки могут выполнять восстановительные функции у пациентов с различными нарушениями, и,
следовательно, лечение стволовыми клетками может быть альтернативой трансплантации органов. В последние годы у представителей всех отраслей медицинской науки
большой интерес вызывают свойства мультипотентных и плюрипотентных стволовых
клеток и возможности их применения в клинических условиях. В течение последних десятилетий в мировой и отечественной лимфологии активно разрабатываются методы
клеточной терапии, в частности трансплантации лимфоидных клеток, стволовых клеток, в том числе стволовых клеток костного
мозга, в целях замещения в организме поврежденных клеток и тканевых структур
и восстановления функций органов. Увеличение интереса к трансплантации клеток
костного мозга во многом связано с пластичностью его стволовых клеток и появлением
новых технических возможностей в исследовании их свойств и применении таких
клеток как наиболее перспективного материала в регенеративной медицине. Изучение
*Адрес для переписки: e-mail: lymphology@soramn.ru
свойств и функций стволовых клеток остается важнейшим, фундаментальным направлением современной лимфологии, биологии
и медицины в целом. Область применения
клеточных технологий в лечении многих патологий неуклонно расширяется. Успешность клеточной терапии зависит не только
от способности СК восстанавливать поврежденные ткани, но также главным образом от
их свойства мигрировать в ткани и органы.
Иными словами, актуальность исследования
миграции транплантируемых СК обусловлена тем, что эффективность регенерации тканей и органов во многом определяется направлением и интенсивностью их миграции.
Изучение миграции клеток (как важнейшей
их функции) имеет фундаментальное и прикладное значение.
Таким образом, создание, изучение и применение новых надежных методов визуализации миграции стволовых клеток в эксперименте и в клинической практике является
важнейшей научной задачей.
Активное изучение миграции СК в экспериментальных условиях индуцировали работы Дж. Тилла и Е. МакКулоха (1961 г.), в которых было показано, что внутривенная
трансплантация клеток костного мозга сингенным летально облученным реципиентам
терная томография (ОФЭКТ, Single Photon
Emission Computed Tomography – SPECT),
позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ,
Positron Emission Tomography – PET), метод
квантовых дотов (точек) (Quаntum dots), микрокомпьютерная томография (МикроКТ,
MicroCT). Совершенствуются методы изучения миграции клеток, основанные на меченье
гена-репортера, биолюминесценция и флуоресценция – техники оптической визуализации в рамках вышеперечисленных методов,
а также ультразвуковые и сцинтиграфические
методы исследования миграции клеток.
Изучение миграции клеток
с применением
рентгенографических методов
и компьютерной томографии
Рентгеноконтрастные исследования и компьютерная томография являются наиболее
доступными методами изучения миграции
стволовых слеток в эксперименте, при этом
они относительно дешевы. Для получения
изображения, на котором стволовые клетки
были бы видны, требуются контрастные материалы высокой концентрации, высокой
плотности и высокой атомной массы, с этой
целью применяются радиофармпрепараты
йода, гадолиния или металлов [4]. К радиоизотопным методам изучения миграции клеток относятся однофотонная эмиссионная
компьютерная, позитронно-эмиссионная,
микрокомпьтерная томографии. Радионуклидные методы позволяют визуализировать
клетки, меченные этими маркерами, и изучать их взаимодействие с биохимическими
процессами в живых организмах. Указанные
методы обладают наномолярной (менее 9–10 М) чувствительностью и высоким
пространственным разрешением (менее
2 мм), что делает возможным их применение
в условиях in vivo.
Микрокомпьютерная томография –
новый метод изучения миграции
клеток in vivo
МикроКТ (новейшая разновидность рентгеноконтрастного компьютерного исследования) дает возможность обнаружить при высоком разрешении (1–10 мкм и даже до 0,3 мкм)
стволовые клетки человека после трансплантации, а также позволяет длительно отслеживать их судьбу в условиях in vivo. Кроме того,
она дает возможность выявить при высоких
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
сопровождается образованием в селезенке
видимых на глаз колоний дифференцированных клеток [20].
В 70-е годы XX в. Р. В. Петровым
и Р. М. Хаитовым была предложена модель
для изучения веществ, влияющих на миграцию стволовых клеток у линейных мышей [2].
Модель представляет собой систему для
оценки препаратов, усиливающих или тормозящих миграцию СК. До летального облучения животного экранировали участок его
костного мозга (часть задней конечности
обычно до середины голени мыши). Спустя 8
сут после облучения определяли число колоний в селезенке, образовавшихся в результате
миграции стволовых клеток из защищенного
участка костного мозга. Введение сразу после
облучения препарата, активного в отношении
процесса миграции стволовых клеток, соответственно отражается на количестве колоний в селезенке [2]. Первоначально были
созданы методы исследования миграции
стволовых клеток только в условиях эксперимента. Впоследствии были разработаны методы изучения этого процесса in vivo в условиях
клинической практики. Наметился ряд критериев, характеристик, которым должны соответствовать методы исследования миграции стволовых клеток: 1) биосовместимость,
безопасность, нетоксичность; 2) отсутствие
генетической модификации стволовых клеток; 3) возможность определения единичной
клетки любой анатомической локализации;
4) возможность количественной оценки миграции клеток; 5) минимальное снижение степени визуализации при клеточном делении;
6) отсутствие контрастного вещества в нестволовых клетках; 7) неинвазивность метода
(отсутствие повреждений клетки в течение
длительного времени); 8) отсутствие изменений контраста (метки) с течением времени
(с изменением возраста клетки) [4].
Цель обзора – провести сравнительный анализ методов исследования миграции стволовых клеток в условиях эксперимента и клиники, оценить их преимущества и недостатки.
В настоящее время перечень методов визуализации СК in vivo и подходов к ней неуклонно расширяется, среди методов изучения СК в клинических условиях радиоактивное меченье с использованием радиофармпрепаратов и магнитно-резонансной томографии (МРТ) являются наиболее широко
используемыми. Интенсивно развиваются
рентгенография и компьютерная томография
(КТ), однофотонная эмиссионная компью-
35
четкости и разрешении стволовые клетки человека в условиях клиники. Объединение меченья клеток наночастицами и рентгеновской
микроКТ может дать более подробную информацию о миграции стволовых клеток в
3D-формате, которую нельзя получить традиционными методами, основанными на
2D-технологии, такими как гистологические
исследования, с использованием сканирующей электронной и флуоресцентной микроскопии. Микрокомпьютерные изображения
могут быть применены в исследованиях хоминга различных субтипов стволовых клеток
или стволовых клеток, измененных генноинженерными методами (например, iPs-CK),
в разных направлениях клеточной терапии.
Микрокомпьютерные методы изучения миграции стволовых клеток, меченных наночастицами оксида железа, дают возможность получения количественной оценки числа клеток, которые способны мигрировать из крови
в мышечную ткань, а также визуализации
в 3D-режиме их распространения и обнаружения в моделях на животных в условиях
in vivo. В качестве примера можно привести
результаты исследований, в которых меченные наночастицами оксида железа (Endorem)
клетки человека CD133+ были введены интраартериально в организм мышей, страдающих дистрофией. В дальнейшем эти стволовые клетки были успешно визуализированы
в организме живых мышей в различные моменты времени после трансплантации, обеспечивая понимание биологических процессов хоминга стволовых клеток в мышечной
системе [21].
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Однофотонная эмиссионная
компьютерная томография
36
Для прижизненного исследования in vivo
стволовых клеток используют прямое меченье радиоактивной меткой, которая является
источником высокоэнергетического гаммаизлучения. Для прямого меченья применяются известные метки радиофармпрепаратов,
таких, например, как 99mTc-HMPAO. Технеций (99mTc) является часто используемым радиофармацевтическим препаратом для меченья лейкоцитов и исследования локальных
инфекций, воспалительных кишечных заболеваний. За счет короткого периода полураспада (почти 6 ч) он полностью адаптирован
к обычным гамма-камерам. Обеспечивая высокое качество изображения, 99mTc-HMPAO
хорошо подходит для короткого времени от-
слеживания стволовых клеток in vivo (даже
лучше, чем 111In) [3].
111In-оксин (Индий-111) является электронным эмиттером, который поглощается
неспецифически нормальными клетками
и клетками злокачественных опухолей. Индий-111 одобрен для клинических исследований и используется уже более 20 лет, в том
числе для меченья и визуализации мигрирующих клеток, поскольку стабилен в течение
длительного времени в условиях in vivo. Возможно отслеживание миграции клеток (меченных Индием-111) в течение 10 дней с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Описанный метод
имеет как достоинства, так и недостатки.
Стволовые клетки в клинике и научных исследованиях могут быть визуализированы in
vivo в естественных условиях в срок до 10 дней
после первого вливания, и это дает возможность оценивать их миграцию количественно
с помощью радиоактивных изотопов 111In [6].
После внутривенной инфузии было обнаружено, что радиофармпрепарат первоначально
накапливается в легких, а затем постепенно,
в течение последующих часов и в период до
нескольких дней, в других органах, но более
всего – в печени и селезенке. Нельзя исключать возможность того, что обнаружение радионуклидных сигналов исходит от клеток
ретикулоэндотелиальной системы, которые
фагоцитируют нежизнеспособные, поврежденные, «меченые» стволовые клетки. Например, в связи с цитотоксическим эффектом препарата 111In-оксина после инфузии
последнего часть стволовых клеток теряют
жизнеспособность [6].
Таким образом, нельзя однозначно полагать, что радионуклидные сигналы, наблюдаемые в естественных условиях, отражают наличие жизнеспособных стволовых клеток
в органах, кроме того, период наблюдения за
миграцией клеток, как правило, достаточно
короток.
Позитронно-эмиссионная
томография
ПЭТ – новейший диагностический метод
исследования миграции клеток, в котором изображения получаются за счет излучения позитронов. Контрастное вещество (радиофармпрепарат) – 18F-ФДГ (2-(18F) фтор-2-дезоксиглюкоза), период полувыведения которого
составляет 110 мин. За счет высокого пространственного разрешения и высокой чувстви-
Изучение миграции клеток
методом квантовых дотов
Для меченья объектов используется новый
класс соединений (квантовые доты) – полупроводниковые нанокристаллы размером
2–5 нм в диаметре, способные светиться
в ультрафиолетовом свете (флуоресцентные
зонды). Так, кремний-германиевые наноструктуры (MNPs@SiO2(RITC)) применяются для исследования миграции СК в условиях
клиники [16].
Интерес к изучению миграции клеток с использованием указанных молекул связан
с размером и составом этих зондов, они могут
быть применены для излучения различных
длин волн света, начиная от ультрафиолетового до почти инфракрасного. В настоящее
время опыт их применения для исследования
миграции стволовых клеток in vivo в клинических условиях незначителен, но такие характеристики полупроводниковых квантовых
дотов, как нетоксичность для СК, весьма хорошие флуоресцентные свойства (широкая
полоса спектра поглощения, узкая полоса излучения, а также высокая фотостабильность),
делают их привлекательными инструментами
для изучения миграции стволовых клеток in
vivo в условиях клиники [12, 14, 18].
В эксперименте показано, что кремнийгерманиевые наноструктуры (квантовые точки), покрытые D-маннозой, D-галактозой
и D-галактозамином, накапливаются в ткани
печени, специфически связываясь с рецепторами клеток органа. Таким образом, конъюгированные с сахарами кремний-германиевые
наноструктуры (квантовые доты или квантовые точки) успешно находили путь к ткани печени и накапливались в ней, не осаждаясь
в других органах. Доказана высокая селективность распределения наночастиц в различных
органах. Метод основывается на использовании определенных молекулярных меток, могущих накапливаться и специфически связы-
ваться в определенных органах и тканях, успешно применяется в условиях in vivo на мышах, при этом квантовые доты проявляют стабильность и хорошо визуализируются с помощью ультрафиолета.
Таким образом, разработки в области использования нанотехнологий внесли свой
вклад в продвижение методов исследования
миграции клеток с высокой разрешающей
способностью, включая позитронно-эмиссионную, однофотонную эмиссионную компьютерную и микрокомпьютерную томографии. Очевидно, что изучение меченых стволовых клеток и клеток-предшественников
будет способствовать пониманию не только
миграционных процессов, но и дифференцировки указанных клеток, а также оценке их
терапевтического эффекта при использовании в клеточной терапии болезней нервной
системы, онкологических заболеваний, инфаркта миокарда, а также многих других патологий [5, 22].
Возможность неинвазивного исследования миграции стволовых клеток в условиях in
vivo в течение длительного времени – насущная потребность при реализации новых стратегий клеточной терапии. В связи с этим в последние годы интенсивно совершенствуются
методы, основанные на мониторинге распределения и миграции in vivo меченых стволовых клеток. Примером использования указанного метода является работа, в которой
показано, что меченые эмбриональные стволовые клетки, введенные в неишемизированную сторону головного мозга крысам с частичной его ишемией, обнаруживаются во
время их миграции вдоль мозолистого тела
и в ишемизированной области контралатерального полушария [11].
Наночастицы для прижизненной
МРТ-визуализации
трансплантированных
стволовых клеток
Магнитно-резонансная томография нашла широкое применение в изучении миграции стволовых клеток как в научных, так
и в клинических исследованиях [23]. Изучение миграции стволовых клеток с помощью
МРТ основано на предварительном ex vivo
меченье СК магнитными наночастицами, которые, попав в клетку, генерируют сильный
МРТ-контраст [7]. Магнитно-резонансная
томография применяется часто для изучения
миграции стволовых клеток in vivo в доклини-
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
тельности ПЭТ может считаться высокоэффективным методом для изучения миграции
стволовых клеток в клинической практике [9].
Позитронно-эмиссионная томография обладает преимуществом – более высокой чувствительностью, чем однофотонная эмиссионная компьютерная томография, что позволяет более точно количественно оценить
число СК [4], но период наблюдения за миграцией клеток также остается достаточно коротким.
37
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
38
ческих исследованиях. Трехмерное изображение анатомических областей с высоким разрешением и высокий профиль безопасности
являются основными преимуществами метода. С целью изучения миграции стволовых
клеток с помощью МРТ используют целый
ряд методов: неспецифическое прямое меченье клеток; специфическое непрямое (то есть
рецепторопосредованное) меченье клеток,
которое достигается путем образования комплекса меченного контрастным веществом
(МR-видимым) лиганда, который связывается специфическим рецептором СК; меченье
зонда к гену-репортеру либо трансфекция
в стволовую клетку гена-репортера, экспрессия которого (либо его фермента или рецептора) выявляется с помощью МРТ или других
методов визуализации [10].
Чтобы изучать миграцию стволовых клеток в организме человека и в органах-мишенях животных, эти клетки должны быть помечены контрастным веществом, а сигнал
должен быть достаточным, чтобы отличить их
от фона (нестволовых клеток). Важным аспектом является изучение миграции разных
субтипов стволовых клеток, обладающих разными свойствами и особенностями применения в медицинской практике. Так, способность мезенхимальных стволовых клеток
(МСК) мигрировать, инфильтрировать опухоли дает возможность использовать их как
переносчиков противоопухолевых средств,
что является важным направлением исследований. Интеграция МСК в опухоли доказана
на моделях у животных с помощью гистологических методов. Для доказательства передвижения и внедрения мезенхимальных стволовых клеток в опухоль у человека требуются
визуализирующая техника in vivo. С этой целью использовались меченные наночастицами оксида железа МСК, способные к движению in vivo, что можно зафиксировать при
МРТ. МСК донора пометили in vitro наночастицами оксида железа, что не оказало эффект
на их дифференцировку, пролиферацию, выживание или миграцию. В первоначальных
экспериментах показано, что всего 1 тыс. меченых мезенхимальных стволовых клеток визуализируется на МРТ в опухоли молочной
железы, формирующей подкожные узлы, через месяц после их введения. Позже показано, что меченые МСК могут передвигаться in
vivo в множественные легочные метастазы, и
это визуализируется при помощи МРТ и подтвердилось гистологическими исследованиями. В клинических исследованиях на челове-
ке неинвазивные методы изучения миграции,
выживаемости и приживления стволовых
клеток необходимы для оценки их терапевтической эффективности. Преимущество визуализации МРТ-метода в том, что он обладает
высоким пространственным разрешением,
что имеет решающее значение для описания
миграционных процессов СК. Тем не менее
уровень чувствительности, достигаемый с помощью этой техники, зависит от разбавления
контрастирующего агента: из-за деления клеток или перехода некоторых из них в нестволовые клетки сигнал уменьшается и не представляется возможным соотнести его с вводимым количеством клеток. В целом меченье
стволовых клеток контрастными магнитными наночастицами обеспечивает возможность неинвазивно отслеживать миграцию
этих клеток. Различные наночастицы могут
быть сформированы для получения МРТконтраста, так, способ коньгирования пептида может быть реализован для маркировки
клеток с мультидетектируемыми наночастицами (магнитные, люминесцентные, изотопные) [13]. Возможно применение суперпарамагнитных оксидов железа, которые, как правило, покрыты декстраном или другими
полимерами для поддержания растворимости
и уменьшения агломерации частиц. Наночастицы представляют собой наиболее широко
используемые контрастирующие агенты для
обнаружения имплантированных клеток в условиях клинических исследований.
Методы изучения миграции
клеток, основанные на меченье
гена-репортера
Визуализация так называемых генов-репортеров представляет собой инструмент для
локализации конкретных молекул внутри
биологических объектов [1, 8]. Ген-репортер
обычно кодирует определенный белок, который обладает потенциалом взаимодействия
с зондом, что делает возможным накопление
захваченного сигнала и перевод изображений
в таких исследованиях, как магнитно-резонансная, однофотонная эмиссионная компьютерная, позитронно-эмиссионная, микрокомпьтерная томографии или при других
способах оптический визуализации, например при полимеразной цепной реакции. Геном-репортером является или ген, кодирующий зеленый флуоресцентный белок (GFP),
или ген SRY Y-хромосомы, или ген люциферазы. Репортерный ген люциферазы можно
Биолюминесценция
и флуоресценция
Биолюминесценция использует свет, генерируемый ферментом люциферазой для обнаружения клеток in vivo, эффективность которых была подтверждена в модели на животных [17, 24]. К сожалению, гены люциферазы
и другие субстраты, применяемые для изучения миграции стволовых клеток в клинике
и научных исследованиях, генерируют только
видимый свет (спектр от 400 до 700 нм).
У него очень высокие поглощение и рассеяние в живой ткани, исключающие его применение у животных, бóльших по размерам, чем
крысы. Имеются и другие ограничения для
применения этого метода в клинической
практике. Поэтому маловероятно, что биолюминесценция для изучения миграции клеток
найдет клиническое применение [25].
Метод флуоресценции – широко используемая техника оптических изображений,
в которой флуоресцентный белок (например,
зеленый флуоресцентный белок, или малые
молекулы полиметинов) применяется для
изучения миграции СК in vivo или органических/неорганических гибридов (например,
метод квантовых точек). Метод инфракрасной флуоресценции имеет поглощение и рассеяние фотонов при 700 до 1000 нм, что дает
преимущество этой техники над биолюминесценцией. Тем не менее применение инфракрасной флуоресценции ограничивается
исследованием поверхностных тканей на глубину 4–10 см, даже при использовании томографических методов визуализации. Таким
образом, клиническое применение флуоресценции, вероятно, будет ограничено приповерхностными изображениями при проведении интраоперационных процедур [15, 19].
Несколько исследований подтвердили эффективность и целесообразность использования маркировки генов-репортеров для биолюминесценции и флуоресценции, для визуализации и отслеживания распределения
и приживления стволовых клеток в экспериментах на животных с использованием оптического изображения. Хотя сигналы, генерируемые в данных методах, более чувствительны, чем при других методах визуализации
у небольших животных, они могут быть легко
рассеяны в глубоких тканях. Таким образом,
невозможность точно определить глубину
клеток является основным ограничением
данного метода.
Заключение
На данный момент невозможно выделить
какой-либо один преимущественный метод
исследования, идеальный во всех аспектах.
Каждый метод имеет свой набор достоинств
и недостатков. Рентгеновские методы (обычная рентгенография и КТ) отличаются неспецифическим связыванием контрастной метки с последующей быстрой деградацией и выделением из организма, а также достаточно
высокой стоимостью, что является барьером
для крупномасштабных исследований миграции стволовых клеток in vivo в клинических
условиях. Использование метода квантовых
точек может вызвать изменение профиля
дифференцировки стволовых клеток и нарушение эмбрионального развития, что также
нередко неприемлемо для клинических условий. МРТ имеет преимущества по безопасности и возможность трехмерного изображения,
при этом низкую чувствительность и противопоказания к применению у пациентов
с имплантированными устройствами (например, кардиостимуляторами). Недостатком
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
визуализировать, соединив его с промотором,
чувствительным к наличию человеческого
гормона роста. Когда гормон оказывает влияние на клетку, наблюдается флуоресценция.
Генетические метки с использованием генарепортера применяются для определения миграции мезенхимальных стволовых клеток
в поврежденных тканях [1]. МСК из костного
мозга самцов крыс Sprague-Dawley были транплантированы самкам крыс с созданной в эксперименте ишемией миокарда (ИМ)
путем лигирования левой передней нисходящей коронарной артерии. Трансплантацию
МСК проводили через хвостовую вену спустя
3 ч после ИМ. Характеристики миграции мезенхимальных стволовых клеток к сердцу были исследованы по экспрессии гена SRY на
Y-хромосомы с помощью флуоресцентной
гибридизации (FISH). В течение 8 нед после
трансплантации SRY-позитивные клетки обнаруживались в сердечной ткани крыс с ишемией миокарда и в контрольной группе
(у ложнооперированных животных), причем
число SRY-позитивных клеток было достоверно выше в группе с ИМ [23]. Эти результаты показывают, что миграция МСК в поврежденный миокард достоверно выше, чем в неповрежденный, то есть повреждение тканей
миокарда стимулирует миграцию в них мезенхимальных стволовых клеток.
39
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
40
метода также является постепенная потеря
МРТ-сигнала за счет деления клеток. Кроме
того, трудно соотнести сигналы магнитного
резонанса с числом обнаруженных клеток.
На нынешнем этапе исследования стволовых
клеток метод микрокомпьютерной томографии как неинвазивный метод может быть
применен для отслеживания судьбы трансплантированных стволовых клеток и стать
важным инструментом для мониторинга их
миграции и определения эффективности терапии. Если исследуется только краткосрочное биораспределение трансплантированных
клеток, то сцинтиграфические методы являются более предпочтительными. Если необходимо изучить миграцию трансплантированных стволовых клеток в течение длительного временнóго интервала, то визуализация
гена-репортера – наилучший из имеющихся
методов (например, биолюминесценция с использованием люциферазы), так как этот метод может обеспечить неинвазивный мониторинг анатомического расположения в тканях
организма единичных стволовых клеток в реальном времени и оценку их жизнеспособности и пролиферации. Главным недостатком
сцинтиграфических методов, как и МРТ-техник изучения миграции стволовых клеток,
с использованием флуоресценции является
разведение агента с каждым делением клетки
и возможность включения метки в нестволовые и мертвые клетки [25].
Наиболее привлекательными среди агентов для отслеживания являются эндогенные,
то есть природные составляющие стволовых
клеток, например такие генетические маркеры, как ген, кодирующий зеленый флуоресцентный белок, или ген SRY Y-хромосомы
[21]. Конфокальная и многофотонная микроскопия, покадровая технология, трансфекция
генов-репортеров и другие неинвазивные методы визуализации в клинических условиях
предоставляют возможность наблюдать поведение клеток в живом организме [4]. Реализация комплексного подхода – комбинация из
двух или более методов визуализации – может минимизировать потенциальные недостатки использования каждого метода, обеспечить идеальный информационный профиль для клинического применения.
Очевидно, что критерии для использования методов изучения миграции СК в условиях клиники и эксперимента имеют существенные различия. Главными критериями для
методов исследования миграции СК в клинических условиях, очевидно, должны быть био-
совместимость, безопасность, нетоксичность,
неинвазивность. Соответственно, главными
критериями для экспериментальных методов
изучения миграции стволовых клеток следует
признать точность, возможность количественной оценки, стабильность метки и возможность достаточно длительно изучать миграцию клеток.
Л И Т Е РАТ У РА
Касинская, Н. В. Ген зеленого белка как маркер при
трансплантации стволовых и прогениторных клеток костного мозга / Н. В. Касинская, О. И. Степанова, Н. Н. Каркищенко и др. // Биомедицина. –
2011. – Т. 2. – С. 30–34.
2. Петров, Р. В. Миграция стволовых клеток из экранированного костного мозга при неравномерном
облучении / Р. В. Петров, Р. М. Хаитов // Радиобиология. – 1972. – Т. 12, № 1. – С. 69–76.
3. Detante, O. Intravenous administration of 99mTcHMPAO-labeled human mesenchymal stem cells after
stroke: in vivo imaging and biodistribution / O. Detante,
A. Moisan, J. Dimastromatteo et al. // Cell Transplant. – 2009. – Vol. 18, № 12. – P. 1369–1379.
4. Frangioni, J. V. In vivo tracking of stem cells for clinical
trials in cardiovascular disease / J. V. Frangioni,
R. J. Hajjar // Circulation. – 2004. – Vol. 110. –
P. 3378–3384.
5. Gera, A. In vivo neural stem cell imaging: current
modalities and future directions / A. Gera,
G. K. Steinberg, R. Guzman // Regenerative
Medicine. – 2010. – Vol. 5, № 1. – P. 73–86.
6. Gholamrezanezhad, A. In vivo tracking of 111In-oxine
labeled mesenchymal stem cells following infusion in
patients with advanced cirrhosis / A. Gholamrezanezhad, S. Mirpour, M. Bagheri et al. // Nucl. Med.
Biol. – 2011. – Vol. 38, № 7. – P. 961–967.
7. Himmelreich, U. Stem cell labeling for magnetic resonance imaging / U. Himmelreich, M. Hoehn //
Minim. Invasive Ther. Allied Technol. – 2008. –
Vol. 17. – P. 132–142.
8. Higuchi, T. Combined reporter gene PET and iron
oxide MRI for monitoring survival and localization of
transplanted cells in the rat heart / T. Higuchi,
M. Anton, K. Dumler et al. // J. Nucl. Med. – 2009. –
Vol. 50, № 7. – P. 1088–1094.
9. Kang, W. J. Tissue distribution of 18F-FDG-labeled
peripheral hematopoietic stem cells after intracoronary
administration in patients with myocardial infarction /
W. J. Kang, H. J. Kang, H. S. Kim et al. // J. Nucl.
Med. – 2006. – Vol. 47, № 8. – P. 1295–1301.
10. Kraitchman, D. L. In vivo imaging of stem cells and Beta
cells using direct cell labeling and reporter gene methods / D. L. Kraitchman, J. W. Bulte // Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. – 2009. – Vol. 29, № 7. –
P. 1025–1030.
11. Kustermann, E. Stem cell implantation in ischemic mouse
heart: a high-resolution magnetic resonance imaging
investigation / E. Kustermann, W. Roell, M. Breitbach
et al. // NMR Biomed. – 2005. – Vol. 18. – P. 362–370.
1.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
E. K. Moioli et al. // Nano Lett. – 2007. – Vol. 7. –
P. 3071–3079.
Sung, C. K. Dual-modal nanoprobes for imaging of mesenchymal stem cell transplant by MRI and fluorescence
imaging / C. K. Sung, K. A. Hong, S. Lin et al. //
Korean J. Radiol. – 2009. – Vol. 10, № 6. – P. 613–622.
Till, J. E. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells / J. E. Till,
E. A. McCulloch // Rad. Res. – 1961. – Vol. 14,
№ 2. – P. 213–222.
Torrente, Y. High resolution X-ray microtomography for
three-dimensional visualization of human stem cell
muscle homing / Y. Torrente, M. Gavina, M. Belicchi
et al. // FEBS Lett. – 2006. – Vol. 580. – P. 5759–5764.
Villa, C. Stem cell tracking by nanotechnologies /
C. Villa, S. Erratico, P. Razini et al. // Int. J. Mol.
Sci. – 2010. – Vol. 11. – P. 1070–1081.
Walczak, P. Dual-modality monitoring of targeted
intraarterial delivery of mesenchymal stem cells after
transient ischemia / P. Walczak, J. Zhang, A. A. Gilad
et al. // Stroke. – 2008. – Vol. 39. – P. 1569–1574.
Zhang, H. Utility of dual-modality bioluminescence
and MRI in monitoring stem cell survival and impact
on post myocardial infarct remodeling / H. Zhang,
H. Qiao, A. Bakken et al. // Acad. Radiol. – 2011. –
Vol. 18, № 1. – P. 3–12.
Zhang, S. J. Comparison of imaging techniques for
tracking cardiac stem cell therapy / S. J. Zhang,
J. C. Wu // J. Nucl. Med. – 2007. – Vol. 48, № 12. –
P. 1916–1919.
Поступила 06.12.2011
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
12. Michalet, X. Quantum dots for live cells, in vivo imaging, and diagnostics / X. Michalet, F. F. Pinaud,
L. A. Bentolila et al. // Science. – 2005. – Vol. 307. –
P. 538–544.
13. Modo, M. Tracking transplanted stem cell migration
using bifunctional, contrast agent-enhanced, magnetic
resonance imaging / M. Modo, D. Cash, K. Mellodew
et al. // Neuroimage. – 2002. – Vol. 17. – P. 803–811.
14. Plotkin, J. R. In vivo quantum dot labeling of mammalian stem and progenitor cells / J. R. Plotkin,
L. Chakrabarti, H. N. Dai et al. // Dev. Dyn. – 2007. –
Vol. 236. – P. 3393–3401.
15. Polzer, H. Quantification of fluorescence intensity of
labeled human mesenchymal stem cells and cell
counting of unlabeled cells in phase-contrast imaging:
an open-source-based algorithm / H. Polzer,
F. Haasters, W. C. Prall et al. // Tissue Engineering
Part C: Methods. – 2010. – Vol. 16, № 6. –
P. 1277–1285.
16. Ramot, Y. Pulmonary thrombosis in the mouse following
intravenous administration of quantum dot-labeled mesenchymal cells / Y. Ramot, M. Steiner, V. Morad et al.
// Nanotoxicology. – 2010. – Vol. 4, № 1. – P. 98–105.
17. Reumers, V. Noninvasive and quantitative monitoring of
adult neuronal stem cell migration in mouse brain using
bioluminescence imaging / V. Reumers, C. M. Deroose,
O. Krylyshkina et al. // Stem Cells. – 2008. – Vol. 26,
№ 9. – P. 2382–2390.
18. Shah, B. S. Labeling of mesenchymal stem cells by bioconjugated quantum dots / B. S. Shah, P. A. Clark,
41
УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!
Приглашаем Вас принять участие в работе Российской научной конференции по клинической
лимфологии, которая состоится 23 мая 2012 г. на базе Филиала № 1 ФГУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н. Н. Бурденко» МО РФ.
В программе конференции вопросы лечения лимфедемы, лимфосорбции, эфферентная терапия в хирургической клинике, методы лимфодетоксикации, лимфогенная терапия в хирургической практике, общие вопросы лимфологии.
Участие в данной конференции даcт Вам возможность вступить в Ассоциацию лимфологов
России, получить именные сертификаты от Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО) и опубликовать Ваши научные работы в журнале «Вестник лимфологии».
Подробную информацию о конференции Вы можете найти на сайте www.limpha.ru или узнать по телефону (495) 946-04-61.
Заявки на участие в конференции или тезисы докладов принимаются по электронной почте
al@limpha.ru
До 1 мая 2012 г. Вам будет выслана официальная программа съезда.
ПРАВИЛА ПОДАЧИ И ОФОРМЛЕНИЯ ТЕЗИСОВ
Не позднее 5 апреля необходимо подать тезисы выступления на конференции для их опубликования. Тезисы будут бесплатно напечатаны в специальном выпуске журнала «Вестник лимфологии».
Правила оформления тезисов: тезисы принимаются только в электронном виде в текстовом
редакторе Word, объемом до 1 страницы текста формата А4, интервал 1, шрифт Arial или Times
New Roman, размер – 12 кегль, поля 2 см со всех сторон. Количество тезисов от одного автора
не ограничено. Таблицы, формулы и графические рисунки в тезисах недопустимы.
Структура тезисов: цель исследования, материал и методы, результат исследования, заключение и выводы.
Порядок оформления тезисов: название работы, фамилии и инициалы авторов, учреждение,
город, страна, адрес организации, контактный телефон, e-mail.
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Тезисы отправлять по электронной почте: al@limpha.ru
Телефон для справок: (495) 946-04-61.
42
Тезисы докладов принимаются только по электронной почте в виде прикрепленного файла,
который должен быть назван фамилией первого автора, например: Иванов.doc; Петров.doc,
если несколько тезисов, то Иванов1.doc; Иванов2.doc; Иванов3.doc и т. д. Ранее опубликованные тезисы печататься не будут. Все тезисы будут проходить научное рецензирование. Оргкомитет оставляет за собой право решения вопроса о форме представления работы, а также отказа
в публикации материалов без объяснения причин.
Оргкомитет конференции
К сведению авторов
1. Статьи, присылаемые в редакцию, должны иметь визу научного руководителя и сопроводительное письмо руководства учреждения в редакцию журнала.
2. Статья должна быть напечатана на компьютере с лазерным принтером на одной стороне листа через два интервала (на странице 30 строк, 60 знаков в строке). Статья представляется в двух экземплярах, к ней прикладывается электронный носитель. Запись на электронном носителе должна
быть идентична оригиналу на бумаге.
3. Объем статьи не должен превышать 10–12 страниц, отдельные казуистические сообщения
и заметки должны быть не более 3–4 страниц.
4. В начале 1-й страницы указываются инициалы и фамилии авторов, название статьи, учреждение, из которого вышла работа, инициалы и фамилия руководителя учреждения. Каждая статья должна сопровождаться рефератом (оригинальная статья – структурированным
рефератом) и перечнем ключевых слов (на русском и английском языке). Объем реферата должен
составлять 200–350 слов. В статье должны быть разделы: материал и методы, результаты и
обсуждение, заключение или выводы по пунктам (для оригинальных статей). В конце статьи
должны стоять подписи всех авторов с указанием полностью (для размещения на сайте журнала): имени, отчества, должности, точного адреса с почтовым индексом организации.
Для размещения в журнале необходимо представить e-mail первого автора. Для связи должны
быть указаны номера телефонов (служебного и мобильного).
5. Рисунки могут быть представлены в виде оригиналов или на электронном носителе, при этом
обязательно должна быть приложена распечатка рисунков. Рисунки и фотографии (изображения) могут быть представлены в форматах TIF (*.tif) либо EPS (*.eps). Разрешение изображений
должно быть не менее: 1) 300 точек на дюйм для цветных и черно-белых полутоновых изображений; 2) 1200 точек на дюйм для черно-белых штриховых рисунков. Изображения должны быть
«обрезаны» по краям и очищены от «пыли» и «царапин».
6. Количество графического материала должно быть минимальным. Фотографии должны быть
контрастными, рисунки четкими.
7. Подписи к рисункам, названия таблиц и ссылки на них в тексте обязательны, все условные обозначения должны быть раскрыты. В подписях к микрофотографиям необходимо указывать увеличение окуляра и объектива, метод окраски (или импрегнации срезов).
8. Фамилии отечественных авторов в тексте статьи даются обязательно с инициалами, фамилии зарубежных авторов – также с инициалами, но в иностранной транскрипции. Библиографические
ссылки в тексте приводятся в квадратных скобках с указанием соответствующего номера по списку литературы.
9. Сокращения слов, имен, названий (кроме общепринятых сокращений мер, физических, химических и математических величин и терминов) не допускаются.
10. Специальные термины следует приводить в тексте в русской транскрипции.
11. В конце статьи дается список литературы в строгом соответствии со следующими требованиями: его объем в оригинальных статьях не должен превышать 25, в обзорах – 50 источников.
Сначала в алфавитном порядке (фамилия, затем инициалы) приводятся отечественные авторы, потом зарубежные. При оформлении списка литературы должны соблюдаться правила библиографического описания (ГОСТ 7.1-2003).
Примеры:
Константинов, Б. А. Аневризмы восходящего отдела и дуги аорты / Б. А. Константинов,
Ю. В. Белов, Ф. В. Кузнечевский. – М.: Астрель, 2006. – 335 с. (описание книги).
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Правила оформления статей, направляемых в Издательство НЦССХ
им. А. Н. Бакулева РАМН для опубликования в журналe
43
ВЕСТНИК ЛИМФОЛОГИИ, № 4, 2011
Бокерия, Л. А. Выбор метода хирургического лечения расслаивающей аневризмы восходящей
аорты и дуги / Л. А. Бокерия, А. И. Малашенков, Н. И. Русанов и др. // Анналы хир. – 2001. –
№ 4. – С. 39–44 (описание статьи из журнала).
Robotin, M. C. Unusual forms of tracheobronchial compression in infant with congenital heart disease / M. C. Robotin, J. Bruniaux, A. Serraf et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 1996. – Vol. 112,
№ 5. – P. 415–423 (Suppl. 2) (описание статьи из иностранного источника).
Гаприндашвили, Т. В. Хирургическое лечение расслаивающих аневризм восходящей аорты:
дис. … д-ра мед. наук / Т. В. Гаприндашвили. – М., 1989. – 278 с. (описание диссертации).
12. Редакция оставляет за собой право сокращать и исправлять присланные статьи.
13. На статьях, принятых к печати без переработки, ставится дата первоначального поступления в редакцию, на статьях, принятых в печать после переработки, – дата поступления после
переработки.
14. Плата за опубликование для всех категорий авторов отсутствует.
15. Направление в редакцию работ, которые уже были опубликованы или же готовятся к публикации в других изданиях, не допускается.
16. Статьи направлять по адресу: 119049, Москва, Ленинский пр., 8, НЦССХ им. А. Н. Бакулева
РАМН, Отдел интеллектуальной собственности. Не принятые к печати рукописи авторам
не возвращаются, авторам направляется мотивированный отказ.
17. С правилами, всеми изменениями и дополнениями можно ознакомиться на сайте НЦССХ
им. А. Н. Бакулева РАМН: www.bakulev.ru, на странице издательства.
44