O предстоящей стажировке на кафедре генетики человека

Анна Иголкина
O предстоящей стажировке на кафедре генетики человека
Медицинского центра Университета Гронингена
Медицинский центр университета Гронингена является вторым старейшим медицинским
факультетом Нидерландов. В этом центре поводятся исследования по большому спектру
медицинских проблем, включая направление «Генетика». Цель моей стажировки в Университете
Гронингена – выбор темы магистерской работы.
Технологий секвенирования ДНК и ДНК-чипов, расширили спектр методов для
исследования наследуемых признаков человека, например роста, цвета глаз. Одними из задач
медицинской генетики являются выявление и изучение причин наследственных заболеваний.
Такими причинами могут быть изменения либо одного гена (моногенные болезни), либо
большого числа генов (полигенные заболевания). Поиском и анализом генетических механизмов
заболеваний активно занимаются в Медицинском центре Университета Гронингена.
Современные исследования показали, что большинство заболеваний полигенны, то есть для
каждого такого заболевания существует много факторов (генов или маркеров), его
обуславливающих [1]. Такими факторами могут быть, например, определенные мутации в ДНК
или эпигенетические изменения.
У человека невозможно направленное получение мутаций, поэтому для выявления
факторов, вызывающих болезни, используют естественную вариацию последовательности ДНК в
популяциях. Такая вариация проявляется как однонуклеотидные полиморфизмы (Single nucleotide
polymorphism SNP, когда в одной и той же позиции хромосомы у разных индивидуумов
представлены разные нуклеотиды). Поскольку исследования проводятся на больших группах
людей (десятки и сотни тысяч) в медицинской генетике широко используется статистика. А
использование SNP, а также других типов высокопроизводительных данных обуславливает также
широкое использование биоинформатических методов.
Предварительно, перед началом стажировки мне было предложено ознакомиться с
несколькими статьями, которые могут послужить отправной точкой для моей магистерской
диссертации (см. Список литературы).
Одна статья посвящена разработке метода оценки степени риска появления аутоиммунного
заболевания. Выявление рисковых SNP аллелей (приводящих к болезни) проводится с помощью
вычислений корреляций: появления SNP – присутствие заболевания. В работе [2] предложено
оценивать риск заболевания с помощью логистической регрессионной модели, построенной по
интегрированным данным SNP. Одним из возможных направлений моей магистерской работы
могло бы быть создание более надежной модели оценки риска заболевания и использование ее
для интеграции данных, получаемых и анализируемых на кафедре генетики человека.
Для многих полигенных заболеваний полный набор генетических факторов, ответственных
за возникновение болезни, до сих пор не известен. Предложенный способ [3] нахождения
дополнительных, более слабо ассоциированных с болезнью SNP, основан на отличной от [2]
модели риска. Параметры модели оцениваются с помощью приблизительных Байесовских
вычислений (Approximate Bayesian computation, ABC). В рамках магистерской работы я могла бы
заняться построением новых полигенных моделей заболеваний.
В настоящее время на кафедре генетики человека получено много новых типов данных
высокопроизводительных экспериментов. (метилирование ДНК, экспрессия на уровне РНК, число
копий генов, генотипы). Обычно взаимовлияние этих данных изучают путем вычисления попарных
корреляций. Актуальной задачей является интеграция всех этих типов данных. Такая работа
позволила бы ответить на вопрос как генетические и эпигенетические изменения влияют на
возникновение заболеваний в комплексе [1]. В работе [4] предложен способ нахождения сразу
целого кластера (модуля, пути молекулярных взаимодействий) генетических маркеров, связанных
с наследственным заболеванием. Авторы предложили функционал, зависящий от матриц
экспрессий исследуемых генетических факторов, минимизация которого приводит к получению
интересующих модулей. Тема моей магистерской работы может быть связана с
усовершенствованием и доработкой предложенного подхода.
Список Литературы:
1. Lorenzo de la Rica et al., Identification of novel markers in rheumatoid arthritis through
integrated analysis of DNA methylation and microRNA expression, Journal of Autoimmunity 41 (2013) 616.
2. Jihane Romanos et al., Improving coeliac disease risk prediction by testing non-HLA variants
additional to HLA variants, Gut Online First 2013, 10.1136/gutjnl-2012-304110.
3. Eli A Stahl et al., Bayesian inference analyses of the polygenic architecture of rheumatoid
arthritis, Nature Genetics VOLUME 44 | NUMBER 5 | MAY 2012.
4. Wenyuan Li, Shihua Zhang, et al., Identifying multi-layer gene regulatory modules from multidimensional genomic data, Bioinformatics, Vol. 28 no. 19 2012, pages 2458–2466.