P19-2007-132 Н. А. Колтовая АКТИВАЦИЯ РЕПАРАЦИИ И

P19-2007-132
. . Šμ²Éμ¢ Ö∗
Š’ˆ‚–ˆŸ …–ˆˆ ˆ —…Š‰’-Š’‹Ÿ
„‚“ˆ’…‚›Œˆ ‡›‚Œˆ „Š.
Š‘Š„ Š’ˆ‚–ˆƒ
”‘”ˆ‹ˆ‚ˆŸ …‹Š‚
¶· ¢²¥´μ ¢ ¦Ê·´ ² ®ƒ¥´¥É¨± ¯
∗
E-mail: koltovaya@jinr.ru
Šμ²Éμ¢ Ö . .
P19-2007-132
±É¨¢ ꬅ ·¥¶ · ͨ¨ ¨ Î¥±¶μ°´É-±μ´É·μ²Ö ¤¢Ê´¨É¥¢Ò³¨
· §·Ò¢ ³¨ „Š. Š ¸± ¤ ±É¨¢ Í¨μ´´μ£μ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ¡¥²±μ¢
¸¸³ É·¨¢ ÕÉ¸Ö ³μ²¥±Ê²Ö·´Ò¥ ³¥Ì ´¨§³Ò ±É¨¢ ͨ¨ ¤¢Ê´¨É¥¢Ò³¨ · §·Ò¢ ³¨ „Š ·¥¶ · ͨ¨ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨° ¨ Î¥±¶μ°´É-±μ´É·μ²Ö, ¢ Éμ³ Î¨¸²¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ¶·μÉ¥¨´±¨´ § ³¨ ·¥¶ · Í¨μ´´ÒÌ ¨ Î¥±¶μ°´É´ÒÌ ¡¥²±μ¢, ¶μ¸²¥¤¸É¢¨¥³ ±μÉμ·μ£μ Ö¢²Ö¥É¸Ö ¨Ì ±É¨¢ ͨÖ, ¨§³¥´¥´¨¥ ¸·μ¤¸É¢ ± ¡¥²± ³ ¨ ²μ± ²¨§ ͨ¨.
¡μÉ ¢Ò¶μ²´¥´ ¢ ‹ ¡μ· Éμ·¨¨ · ¤¨ Í¨μ´´μ° ¡¨μ²μ£¨¨ ˆŸˆ.
·¥¶·¨´É ¡Ñ¥¤¨´¥´´μ£μ ¨´¸É¨ÉÊÉ Ö¤¥·´ÒÌ ¨¸¸²¥¤μ¢ ´¨°. „Ê¡´ , 2007
Koltovaya N. A.
Activation of Repair and Checkpoints by Double-Strand Breaks
of DNA. Activational Cascade of Protein Phosphorylation
P19-2007-132
Molecular mechanisms of double-strand breaks repair and checkpoints include
phosphorylations of repair and checkpoint-proteins by protein kinases. Chemical
modiˇcation of proteins has different consequences including activation, changing of
afˇnity to proteins and localization.
The investigation has been performed at the Laboratory of Radiation Biology,
JINR.
Preprint of the Joint Institute for Nuclear Research. Dubna, 2007
³Öɨ ³μ¥£μ ÊΨɥ²Ö ¨ ³¥´Éμ· ²¥±¸ ´¤· μ·¨¸μ¢¨Î „¥¢¨´ ¶μ¸¢ÖÐ ¥É¸Ö
ˆμ´¨§¨·ÊÕÐ Ö · ¤¨ ꬅ ¨´¤Êͨ·Ê¥É Ϩ·μ±¨° ¸¶¥±É· ¶μ¢·¥¦¤¥´¨° „Š,
¢ Éμ³ Î¨¸²¥ ¤¢Ê´¨É¥¢Ò¥ · §·Ò¢Ò („) „Š, ¨£· ÕШ¥ ¢ ¦´ÊÕ ·μ²Ó ¢ £¨¡¥²¨ ±²¥Éμ± ¨ ¶¥·¥¸É·μ°± Ì £¥´μ³ [1]. É¢¥ÉÊ ±²¥É±¨ ´ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š,
¢ Î ¸É´μ¸É¨ μ¸É ´μ¢±¥ ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² ¨ ·¥¶ · ͨ¨ „ „Š, ¶μ¸¢ÖÐ¥´Ò
³´μ£μΨ¸²¥´´Ò¥ μ¡§μ·Ò, · ¸¸³ É·¨¢ ÕШ¥ £¥´¥É¨±Ê ¨ ³¥Ì ´¨§³Ò · §²¨Î´ÒÌ
¶ÊÉ¥° ·¥¶ · ͨ¨ „ [¸³. μ¡§μ·Ò 2Ä4]. ¸μ¢·¥³¥´´μ³ ÔÉ ¶¥ ¨¸¸²¥¤μ¢ ´¨° ¶·¨μ¡·¥É ÕÉ ¢¸¥ ¡μ²ÓÏÊÕ ±ÉÊ ²Ó´μ¸ÉÓ ¢μ¶·μ¸Ò ¤μ³¥´´μ° ¸É·Ê±ÉÊ·Ò
¡¥²±μ¢, ˨§¨Î¥¸±μ£μ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨Ö ³¥¦¤Ê ·¥¶ · Í¨μ´´Ò³¨ ¨ Î¥±¶μ°´É´Ò³¨ ¡¥²± ³¨, ¨Ì ¸É·Ê±ÉÊ·´ÒÌ ¨§³¥´¥´¨° ¨ ±É¨¢ ͨ¨ ¢ ¶·μÍ¥¸¸¥ ·¥¶ · ͨ¨ ¨ Î¥±¶μ°´É-μÉ¢¥É . ËË¥±É¨¢´Ò³ ¨ Ϩ·μ±μ · ¸¶·μ¸É· ´¥´´Ò³ ¸¶μ¸μ¡μ³ ·¥£Ê²Öͨ¨ ±É¨¢´μ¸É¨ ³´μ£¨Ì Ë¥·³¥´Éμ¢ ¨ ¡¥²±μ¢ Ö¢²Ö¥É¸Ö ̨³¨Î¥¸± Ö
³μ¤¨Ë¨± ꬅ ³μ²¥±Ê²Ò ¡¥²± , ¶·μ¨¸Ìμ¤ÖÐ Ö ¶μ¤ ¤¥°¸É¢¨¥³ ¶·μÉ¥¨´±¨´ §
[5, 6]. ·μÉ¥¨´±¨´ §Ò Å ³´μ£μΨ¸²¥´´μ¥ ¸¥³¥°¸É¢μ Ë¥·³¥´Éμ¢, ± É ²¨§¨·ÊÕÐ¨Ì ¶¥·¥´μ¸ ±μ´Í¥¢μ£μ μ¸É ɱ Ëμ¸Ë É ¸ ’” ´ · §²¨Î´Ò¥ £·Ê¶¶Ò ¢
¸É·Ê±ÉÊ·¥ ¡¥²± . ¥·¥´μ¸ μÉ·¨Í É¥²Ó´μ § ·Ö¦¥´´μ° £·Ê¶¶Ò ¸μ¶·μ¢μ¦¤ ¥É¸Ö
±·Ê¶´Ò³¨ ¸É·Ê±ÉÊ·´Ò³¨ ¶¥·¥¸É·μ°± ³¨ ¢ ³μ²¥±Ê²¥ ¡¥²± -³¨Ï¥´¨ [7]. ”μ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ³¨Ï¥´´μ£μ ¡¥²± ³μ¦¥É ¢Ò§Ò¢ ÉÓ · §²¨Î´Ò¥ ¶μ¸²¥¤¸É¢¨Ö,
´ ¶·¨³¥·, ³μ¦¥É ±É¨¢¨·μ¢ ÉÓ Ë¥·³¥´É, ¶μ¢ÒÏ ÉÓ ¸·μ¤¸É¢μ ± ¤·Ê£¨³ ¡¥²± ³ ¨²¨ ³¥´ÖÉÓ ²μ± ²¨§ Í¨Õ ¡¥²± . ¸´μ¢´Ò¥ ³¥Ì ´¨§³Ò ³μ²¥±Ê²Ö·´ÒÌ
¶·μÍ¥¸¸μ¢ ·¥¶ · ͨ¨ ¨ Î¥±¶μ°´É-±μ´É·μ²Ö ¢ ±²¥É±¥ ¸Ì즨 ¤²Ö ¢Ò¸Ï¨Ì ¨
´¨§Ï¨Ì Ôʱ ·¨μÉ, ´ °¤¥´Ò μ·Éμ²μ£¨Î´Ò¥ ¡¥²±¨ (¸³. É ¡²¨ÍÊ). ‚ ´ ¸ÉμÖÐ¥³ μ¡§μ·¥ ¶μ¤·μ¡´μ · ¸¸³ É·¨¢ ÕÉ¸Ö · ´´¨¥ ÔÉ ¶Ò ±É¨¢ ͨ¨ ·¥¶ · ͨ¨ ¨ Î¥±¶μ°´É-±μ´É·μ²Ö ´ ¶·¨³¥·¥ ¤·μ¦¦¥°-¸ Ì ·μ³¨Í¥Éμ¢, ± ± ´ ¨¡μ²¥¥
¨§ÊÎ¥´´μ³ μ¡Ñ¥±É¥. ¸μ¡μ¥ ¢´¨³ ´¨¥ ʤ¥²¥´μ ±É¨¢ ͨ¨ ¶·μÉ¥¨´±¨´ § ³¨
¡¥²±μ¢ ·¥¶ · ͨ¨ ¨ Î¥±¶μ°´É .
‚› “’ˆ …–ˆˆ „ „Š
‘ ±μ´Í ³¨ „ ¸¢Ö§Ò¢ ÕÉ¸Ö ¡¥²±μ¢Ò¥ ±μ³¶²¥±¸Ò MRX (MRE11/RAD50/
XRS2) ¨ Ku, ʤ¥·¦¨¢ ÕШ¥ ¨ ¶·μÍ¥¸¸¨·ÊÕШ¥ ±μ´ÍÒ „ (·¨¸. 1). Šμ³¶²¥±¸ MRX ÊÎ ¸É¢Ê¥É ¢ ¨´¨Í¨ ͨ¨ ¤¢ÊÌ ¢¥É¢¥° ·¥¶ · ͨ¨ £μ³μ²μ£¨Î´μ°
(HR Å homolog recombination) ¨ ´¥£μ³μ²μ£¨Î´μ° (NHEJ Å nonhomologous
1
·Éμ²μ£¨Î¥¸±¨¥ £·Ê¶¶Ò ¡¥²±μ¢
Yeast (Saccharomyces cerevisiae)
MRX (Mre11-Rad50-Xrs2)
Ku (Yku70/Hdf1-Yku80/Hdf2)
RPA (Rpa1-Rpa2-Rpa3)
Dnl4 /Lif1
Pol4 („Š-¶μ²¨³¥· § 4)
Fen1
Sae2
Pso2
Rad51
Rad52
Exo1
Rad27
Srs2
Human
MRN (Mre11-Rad50-Nbs1)
Ku (Ku70-Ku80)
RPA
DNA-PK
„Š-²¨£ § 4/Xrcc4
(pol μ, pol λ)
Artemis
Rad51
Rad52
CDC28
Mec3/Rad17/Ddc1
Rad24/Rfc2-5
Mec1, Tel1
Chk1
Rad53
Rad9
Mrc1
Dun1
CDK1
Rad9/Hus1-Rad1 (9-1-1)
Rad17/RFC
ATR, ATM
Chk1
Chk2
Claspin
Brca1
Cds1
end joining). Šμ³¶²¥±¸ ¡¥²±μ¢ Ku μ¡¥¸¶¥Î¨¢ ¥É ¨´¨Í¨ Í¨Õ ´¥§ ±μ´´μ° ·¥±μ³¡¨´ ͨ¨ (NHEJ).
¥¶ · ꬅ „ ¶μ ³¥Ì ´¨§³Ê HR ³μ¦¥É ¶·μ¨¸Ì줨ÉÓ ¢ £ ¶²μ¨¤´ÒÌ ¨ ¢
¤¨¶²μ¨¤´ÒÌ ±²¥É± Ì ¶·¨ ´ ²¨Î¨¨ ¢ ±²¥É±¥ £μ³μ²μ£¨Î´ÒÌ Ì·μ³μ¸μ³ ¨²¨ Ì·μ³ É¨¤. ‚ ¶μ§¤´¥° S-Ë §¥ ¨ ¢ Ë §¥ G2 £ ¶²μ¨¤´μ° ±²¥É±¨ ¶·¥¨³ÊÐ¥¸É¢¥´´μ°
Ö¢²Ö¥É¸Ö HR ³¥¦¤Ê ¸¥¸É·¨´¸±¨³¨ Ì·μ³ É¨¤ ³¨ [8]. C¶μ¸μ¡´μ¸ÉÓ ± ·¥¶ · ͨ¨ ¶ÊÉ¥³ HR μ¶·¥¤¥²Ö¥É¸Ö ´¥ Éμ²Ó±μ ´ ²¨Î¨¥³ £μ³μ²μ£ , ´μ ¨ ±É¨¢´μ¸ÉÓÕ
±¨´ §Ò CDC28 [9, 10].
·μÉ¥¨´±¨´ § CDC28/CDK1 Ö¢²Ö¥É¸Ö Í¥´É· ²Ó´μ° ±¨´ §μ°, ·¥£Ê²¨·ÊÕÐ¥° ¶·μÌ즤¥´¨¥ ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² , ¨ μÉ´μ¸¨É¸Ö ± ¸¥³¥°¸É¢Ê ͨ±²¨´§ ¢¨¸¨³ÒÌ ¸¥·¨´/É·¥μ´¨´μ¢ÒÌ ±¨´ § CDK (cyclin dependent kinase) [11]. „²Ö
±É¨¢ ͨ¨ ± É ²¨É¨Î¥¸±μ° ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨ÍÒ CDK É·¥¡Ê¥É¸Ö ¸¢Ö§Ò¢ ´¨¥ ¸ ·¥£Ê²ÖÉμ·´μ° ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨Í¥° Šͨ±²¨´μ³. “ ¤·μ¦¦¥° ±¨´ § CDC28 ±É¨¢¨·Ê¥É¸Ö
¤¥¢ÖÉÓÕ Í¨±²¨´ ³¨: É·¨ G1-ͨ±²¨´ (Cln1, Cln2 ¨ Cln3) ÊÎ ¸É¢ÊÕÉ ¢ ·¥£Ê²Öͨ¨ ±É¨¢ ͨ¨ ¤¥²¥´¨Ö ±²¥É±¨ (É ± ´ §Ò¢ ¥³Ò° ‘’’) ¨ Ï¥¸ÉÓ Í¨±²¨´μ¢
2
3
¨¸. 1. ‘Ì¥³ ±É¨¢ ͨ¨ ·¥¶ · ͨ¨ ¨ Î¥±¶μ°´É-±μ´É·μ²Ö Ê ¤·μ¦¦¥° Saccharomyces cerevisiae. „²Ö ±É¨¢ ͨ¨ Î¥±¶μ°´É ´¥μ¡Ì줨³Ò ¤¥£· ¤ ꬅ ±μ´Íμ¢ „ „Š ±μ³¶²¥±¸μ³ MRX ¨ ¶μ¸²¥¤ÊÕÐ Ö § £·Ê§± RPA ´ μ´„Š. ‘¢Ö§Ò¢ ´¨¥ Î¥±¶μ°´É-±μ³¶²¥±¸ Mec1·/Ddc2· ¸ RPA ¶·¨¢μ¤¨É ± ±É¨¢ ͨ¨ M¥¸1. ‚§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ ±μ³¶²¥±¸ Mec3·/Rad17·/Ddc1· ¸ ±¨´ §μ° Mec1 ¶·¨¢μ¤¨É
± ¤ ²Ó´¥°Ï¥³Ê Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Õ ±¨´ §Ò Œ¥¸1 ¨ Ê¢¥²¨Î¥´¨Õ ¥¥ ±É¨¢´μ¸É¨. ¥·¥¤ Î ¸¨£´ ² μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É¸Ö ¢ ·¥§Ê²ÓÉ É¥
Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ±¨´ §μ° Œ¥¸1 ÔËË¥±Éμ·μ¢ ±¨´ § Chk1 ¨ Rad53ÄRad9· ¨ Mrc1·. „ ²¥¥ ±É¨¢´Ò¥ ±¨´ §Ò Chk1 ¨ Rad53
¶¥·¥¤ ÕÉ ¸¨£´ ² ³´μ£μΨ¸²¥´´Ò³ ³¨Ï¥´´Ò³ ¡¥²± ³ (¸³. É¥±¸É). ‚ ¸²ÊÎ ¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´ÒÌ Ëμ·³ ¡¥²±μ¢ ʱ § ´Ò ±¨´ §Ò,
μ¸ÊÐ¥¸É¢²ÖÕШ¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥, ´ ¶·¨³¥·, P CDC28 , P M ec1 ¨ É. ¤.
‚-ɨ¶ (Clb1-Clb6) ÊÎ ¸É¢ÊÕÉ ¢ ·¥£Ê²Öͨ¨ S-Ë §Ò ¨ ³¨Éμ§ [12, 13]. Œ¨ÉμɨΥ¸±¨¥ ͨ±²¨´Ò ËÊ´±Í¨μ´¨·ÊÕÉ ¶μ¶ ·´μ, É. ¥. Clb1-Clb2, Clb3-Clb4 ¨ Clb5Clb6. ƒ¥´Ò CLB ¨³¥ÕÉ ¸¶¥Í¨Ë¨Î¥¸±¨¥, ´μ Î ¸Éμ ¶¥·¥±·Ò¢ ÕШ¥¸Ö, ¨´μ£¤ ¨§²¨Ï´¨¥ ËÊ´±Í¨¨. ·Ò ͨ±²¨´μ¢ Clb5-Clb6 ¨ Cln1-Cln2 ÊÎ ¸É¢ÊÕÉ ¢ ¨´¨Í¨ ͨ¨ ·¥¶²¨± ͨ¨ „Š. ¨± ¸¨´É¥§ ÔÉ¨Ì ¶ · ´ ¡²Õ¤ ¥É¸Ö ´ £· ´¨Í¥ Ë §
G1 ¨ S. –¨±²¨´Ò Clb3-Clb4 ÊÎ ¸É¢ÊÕÉ ¢ § ¶Ê¸±¥, Clb1-Clb2 ¢ ±μ´É·μ²¥
³¨Éμ§ ¨, ¸μμÉ¢¥É¸É¢¥´´μ, ¶¨±¨ ¸¨´É¥§ ¤²Ö ´¨Ì ´ ¡²Õ¤ ÕÉ¸Ö ¢ G2 ¨ M.
±É¨¢´μ¸ÉÓ ±¨´ §Ò CDC28 ´ ¶·μÉÖ¦¥´¨¨ ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² ³¥´Ö¥É¸Ö: μ´ ¢Ò¸μ± ¢ Ë § Ì G2 ¨ M, ´¨§± , ´μ ¤¥É¥±É¨·Ê¥³ ¢ Ë §¥ G1. ’ ±¨³ μ¡· §μ³,
³ ±¸¨³Ê³ ¤μ¸É¨£ ¥É¸Ö ¶·¨ ¶·μÌ즤¥´¨¨ G2/M, É. ¥. ¸μμÉ¢¥É¸É¢Ê¥É ³¨ÉμɨΥ¸±¨³ Ëμ·³ ³. ´ ²¨§ ¶μ¸²¥¤¸É¢¨° · §·ÊÏ¥´¨Ö · §´ÒÌ £¥´μ¢ CLB ¶μ± § ²,
ÎÉμ ¨§ Î¥ÉÒ·¥Ì ³¨ÉμɨΥ¸±¨Ì ͨ±²¨´μ¢ ´ ¨¡μ²ÓÏ¥¥ §´ Î¥´¨¥ ¨³¥¥É Clb2·.
–¨±²¨´ Clb2 ¸μ¸É ¢²Ö¥É 40 % μÉ ±μ²¨Î¥¸É¢ ¢¸¥Ì ³¨ÉμɨΥ¸±¨Ì ͨ±²¨´μ¢
[14]. Š¨´ §´ Ö ±É¨¢´μ¸ÉÓ, ¸¸μͨ¨·μ¢ ´´ Ö Éμ²Ó±μ c μ¤´¨³ ±μ³¶²¥±¸μ³
CDC28/CLB2, ¢ÒÏ¥, Î¥³ ¸ É·¥³Ö μ¸É ²Ó´Ò³¨ [15]. „²Ö ±É¨¢´μ° Ëμ·³Ò
±¨´ §Ò CDC28/CLB2 ¸¨¸É¥³ ɨΥ¸±¨° ´ ²¨§ ¢ÒÖ¢¨² 360 ¸Ê¡¸É· Éμ¢ [16].
‘Ê¡¸É· ÉÒ ±¨´ §Ò CDK, ± ± ¶· ¢¨²μ, ¨³¥ÕÉ ³´μ¦¥¸É¢¥´´Ò¥ ¸ °ÉÒ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö (S/T-P-x-K/R).
Š¨´ § CDC28 μ¡¥¸¶¥Î¨¢ ¥É ¢Ò¡μ· ¶Êɨ ·¥¶ · ͨ¨ (HR ¨²¨ NHEJ) ¢
Ë § Ì G1 ¨ G2, ¶μ¸±μ²Ó±Ê ¥¥ ±É¨¢´μ¸ÉÓ ´¥μ¡Ì줨³ ¤²Ö ¶·μÉÖ¦¥´´μ° ¤¥£· ¤ ͨ¨ ±μ´Íμ¢ „ ±μ³¶²¥±¸μ³ MRX [9]. „¥£· ¤ ꬅ „ „Š ¶μÎɨ
¶μ²´μ¸ÉÓÕ § ¢¨¸¨É μÉ ±μ³¶²¥±¸ MRX ¢ Ë §¥ G2 ¨ ²¨ÏÓ Î ¸É¨Î´μ Å ¢ Ë §¥
G1 [17]. ‚ Ë §¥ G2 ´ Ëμ´¥ ¢Ò¸μ±μ° ±É¨¢´μ¸É¨ ±¨´ §Ò CDC28 ¨ ÔËË¥±É¨¢´μ° ¤¥£· ¤ ͨ¨ ±μ´Íμ¢ „ „Š ³μ£ÊÉ ·¥¶ ·¨·μ¢ ÉÓ¸Ö HR-¶ÊÉ¥³. ‚ Ë §¥
G1 μɸÊÉ¸É¢Ê¥É £μ³μ²μ£¨Î´ Ö ³ É·¨Í , ¨ ´ Ëμ´¥ ´¨§±μ° ±É¨¢´μ¸É¨ ±¨´ §Ò
CDC28 ±μ³¶²¥±¸ MRX ÌμÉÖ ¨ ¸¢Ö§Ò¢ ¥É¸Ö ¸ „ „Š, ´μ ¢Ò¸μ± Ö ¸É ¡¨²Ó´μ¸ÉÓ ±μ´Íμ¢ „ „Š ¸É¨³Ê²¨·Ê¥É NHEJ. ‚ ¶·μÍ¥¸¸¥ NHEJ ¤¥£· ¤ ͨÖ
„ „Š μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É¸Ö ´Ê±²¥ § ³¨ Mre11 ¨ Exo1. „²Ö ¤¥£· ¤ ͨ¨ „
´Ê±²¥ § Mre11 ´Ê¦¤ ¥É¸Ö ¢ 3`-5`-„Š-£¥²¨± §¥ [18].
·¥¤¶μ² £ ¥É¸Ö, ÎÉμ ±¨´ § CDC28 ¢ Ë §¥ G2 ·¥£Ê²¨·Ê¥É ¸É Éʸ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ±μ³¶²¥±¸ MRX ¨ ¤·Ê£¨Ì Ë ±Éμ·μ¢, ÊÎ ¸É¢ÊÕÐ¨Ì ¢ ¶·μÍ¥¸¸¨·μ¢ ´¨¨ „ „Š. „¥°¸É¢¨É¥²Ó´μ, ´¥±μÉμ·Ò¥ ¡¥²±¨, ÊÎ ¸É¢ÊÕШ¥ ¢ ·¥±μ³¡¨´ ͨ¨ „Š, Ö¢²ÖÕÉ¸Ö ¸Ê¡¸É· É ³¨ CDK, ¢±²ÕÎ Ö £¥²¨± §Ê Srs2 ¨ ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨ÍÒ
±μ³¶²¥±¸ MRX Å Mre11· ¨ Rad50· [19, 16]. μ± § ´μ ËÊ´±Í¨μ´ ²Ó´μ¥
¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ ³¥¦¤Ê ±¨´ §μ° CDC28/CLB2 ¨ ±μ³¶²¥±¸μ³ MRX ¢ ¶·μÍ¥¸¸¥
³¨ÉμɨΥ¸±μ£μ ͨ±² , ·¥±μ³¡¨´ ͨ¨ ¨ ·¥¶ · ͨ¨ [20, 10]. “ ¡¥²± Mre11·
μ¡´ ·Ê¦¥´μ ´¥¸±μ²Ó±μ cdk-±μ´¸¥´¸Ê¸´ÒÌ ¸ °Éμ¢, ±μÉμ·Ò¥ ¶μÉ¥´Í¨ ²Ó´μ ³μ£ÊÉ ¡ÒÉÓ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´Ò ±¨´ §μ° CDC28. ¤´ ±μ ³ÊÉ Í¨¨ ¢ ÔÉ¨Ì ¸ °É Ì
´¥ ¢²¨ÖÕÉ ´ ±É¨¢ Í¨Õ Î¥±¶μ°´É-±μ´É·μ²Ö ¨, ¶μ-¢¨¤¨³μ³Ê, ´ ¤¥£· ¤ ͨÕ
±μ´Íμ¢ · §·Ò¢ [9].
‚ ´¥μ¡²ÊÎ¥´´ÒÌ ±²¥É± Ì Ô´¤μ´Ê±²¥ § Mre11 ¢³¥¸É¥ ¸ £¥²¨± § ³¨ Srs2
¨ Sgs1 ¢Ìμ¤¨É ¢ ¸μ¸É ¢ ¡μ²ÓÏμ£μ ±μ³¶²¥±¸ . ·¨ μ¡²ÊÎ¥´¨¨ ¶·μ¨¸Ì줨É
4
¨´¤Êͨ¡¥²Ó´μ¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ £¥²¨± §Ò Srs2 ±¨´ §μ° CDC28 ¨ § ¢¨¸¨³μ¥ μÉ ±¨´ §Ò Œ¥¸1 μ¡· §μ¢ ´¨¥ μɤ¥²Ó´ÒÌ ±μ³¶²¥±¸μ¢ Sgs1p/Mre11· ¨
Srs2p/Mre11p [21]. ”μ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ μ¡μ¨Ì ¡¥²±μ¢ Srs2 ¨ Mre11 ´¥μ¡Ì줨³μ ¤²Ö μ¡· §μ¢ ´¨Ö ¸Ê¡±μ³¶²¥±¸μ¢. ·ÊÏ¥´¨¥ Ê £¥²¨± §Ò Srs2 ¸ °Éμ¢
Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ±¨´ §μ° CDC28 ¡²μ±¨·Ê¥É ¨Ì μ¡· §μ¢ ´¨¥. ‚μ§³μ¦´μ,
¡μ²¥¥ ±·Ê¶´Ò° ±μ³¶²¥±¸ ¨¸¶μ²Ó§Ê¥É¸Ö ¢ ± Î¥¸É¢¥ Í¥´É· Ì· ´¥´¨Ö Ë¥·³¥´Éμ¢ ¤μ ³μ³¥´É ¨Ì ¢μ¸É·¥¡μ¢ ´¨Ö.
¥²μ± Xrs2 (·¨¸. 2), ¢Ìμ¤ÖШ° ¢ ¸μ¸É ¢ ±μ³¶²¥±¸ MRX, ¢ ‘-±μ´Í¥¢μ³
ÊÎ ¸É±¥ ¸μ¤¥·¦¨É ¸ °É ¸¢Ö§Ò¢ ´¨Ö Mre11· MBX (Mre11-binding domain of
Xrs2), ¶μ μ¡¥ ¸Éμ·μ´Ò μÉ ±μÉμ·μ£μ · ¸¶μ² £ ÕÉ¸Ö ¸¨£´ ²Ó´Ò¥ ¶μ¸²¥¤μ¢ É¥²Ó´μ¸É¨ Ö¤¥·´μ° ²μ± ²¨§ ͨ¨ NLS (nuclear localization signal) ¢ ¶μ§¨Í¨ÖÌ 320Ä
629 ¨ 766Ä854 [22]. Xrs2· μ¡¥¸¶¥Î¨¢ ¥É ¤μ¸É ¢±Ê ¡¥²± Mre11 ¨§ ͨÉ춲 §³Ò
¢ Ö¤·μ, £¤¥ μ´ ¸¢Ö§Ò¢ ¥É¸Ö ¸ ¡¥²±μ³ Rad50. ‚ ·¥§Ê²ÓÉ É¥ μ¡· §Ê¥É¸Ö ±μ³¶²¥±¸
MRX, ¸μ¸ÉμÖШ° ¨§ ¡¥²±μ¢ Mre11, Rad50 ¨ Xrs2 ¢ μÉ´μÏ¥´¨¨ 2:2:1. Rad50·
μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É ’”-§ ¢¨¸¨³μ¥ ¸¢Ö§Ò¢ ´¨¥ ±μ³¶²¥±¸ ¸ „ „Š [23]. ‘¢Ö§Ò¢ ´¨¥ ±μ³¶²¥±¸ ¸ ’” ¢Ò§Ò¢ ¥É ±μ´Ëμ·³ Í¨μ´´Ò¥ ¨§³¥´¥´¨Ö ¡¥²± Rad50,
ÎÉμ, ¢ ¸¢μÕ μÎ¥·¥¤Ó, ¸É¨³Ê²¨·Ê¥É ´Ê±²¥ §´ÊÕ ±É¨¢´μ¸ÉÓ Mre11·. μ²Ó Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö Mre11· ¨ Rad50· ±¨´ §μ° CDC28 ¶μ± ´¥ ¨§¢¥¸É´ .
‚ ¸²ÊÎ ¥ ¤¨¶²μ¨¤´μ° ±²¥É±¨ ¢ ²Õ¡μ° ¸É ¤¨¨ ͨ±² ¸ÊÐ¥¸É¢Ê¥É ¤¢ ´ ¡μ· Ì·μ³μ¸μ³ ¨, ¸²¥¤μ¢ É¥²Ó´μ, ¢μ§³μ¦´μ¸ÉÓ HR ¤²Ö ·¥¶ · ͨ¨ „ „Š.
‚ ¤¨¶²μ¨¤´ÒÌ ±²¥É± Ì ´ ¶·μÉÖ¦¥´¨¨ ¢¸¥£μ ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² ¨ ¢ £ ¶²μ¨¤´ÒÌ ±²¥É± Ì ¢ Ë §¥ G2 ¶·¥¤¶μÎɨɥ²Ó´μ¥ ¶·μÌ즤¥´¨¥ HR ¨ ¶μ¤ ¢²¥´¨¥
NHEJ μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É ¸¶¥Í¨ ²¨§¨·μ¢ ´´ Ö ¸¨¸É¥³ ·¥£Ê²Öͨ¨. “·μ¢¥´Ó NHEJ
μ¶·¥¤¥²Ö¥É¸Ö ¸É ÉÊ¸μ³ ²μ±Ê¸ ɨ¶ ¸¶ ·¨¢ ´¨Ö M AT , ·¥£Ê²¨·ÊÕШ³ É· ´¸±·¨¶Í¨Õ: ¢ Î ¸É´μ¸É¨, Ê £¥É¥·μ§¨£μÉ ¶μ ɨ¶Ê ¸¶ ·¨¢ ´¨Ö ·¥¶·¥¸¸¨·μ¢ ´ £¥´
NEJ1. ¥¶·¥¸¸¨Ö £¥´ NEJ1, ÊÎ ¸É¢ÊÕÐ¥£μ ¢ NHEJ, ´ ¶· ¢²Ö¥É ·¥¶ · ͨÕ
¶μ ¶Êɨ HR, ´¥ NHEJ [24, 25]. „¨¶²μ¨¤´Ò¥ ±²¥É±¨, Ê ±μÉμ·ÒÌ ¶·μ¨¸Ìμ¤¨É Ô±¸¶·¥¸¸¨Ö ¨ α, ¨³¥ÕÉ ¡μ²¥¥ ´¨§±¨° Ê·μ¢¥´Ó NHEJ, Î¥³ £ ¶²μ¨¤´Ò¥
±²¥É±¨, Ô±¸¶·¥¸¸¨·ÊÕШ¥ ¨²¨ α [26Ä28]. §·ÊÏ¥´¨¥ £¥´μ¢ SIR2, SIR3
¨ SIR4, ÊÎ ¸É¢ÊÕÐ¨Ì ¢ É· ´¸±·¨¶Í¨μ´´μ³ ¸ °²¥´¸¨´£¥, ¸´¨¦ ¥É ÔËË¥±É¨¢´μ¸ÉÓ NHEJ [29]. ÉμÉ ÔËË¥±É μ¡Ê¸²μ¢²¥´ ¢ μ¸´μ¢´μ³ ¤¥·¥¶·¥¸¸¨¥° ¸ °²¥´¸¨´£ ²μ±Ê¸μ¢ HMLa ¨ HMLα, ¶·¨¢μ¤ÖÐ¥° ± ¸μÔ±¸¶·¥¸¸¨¨ - ¨ α-¨´Ëμ·³ ͨ¨
¢ £ ¶²μ¨¤´ÒÌ ±²¥É± Ì [26, 27].
‚ ¸É Í¨μ´ ·´ÒÌ ¤¨¶²μ¨¤´ÒÌ ±²¥É± Ì HR ¶·μÉ¥± ¥É ¶μ ¶Êɨ ³¥¦Ì·μ³μ¸μ³´μ° ·¥±μ³¡¨´ ͨ¨. ˆ§¢¥¸É´μ, ÎÉμ ¤²Ö ³¥¦Ì·μ³μ¸μ³´μ° ·¥±μ³¡¨´ ͨ¨ ´¥μ¡Ì줨³ £¥²¨± § Srs2, ±É¨¢ ꬅ ±μÉμ·μ° μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É¸Ö CDC28-§ ¢¨¸¨³Ò³
¸¶μ¸μ¡μ³. ƒ ¶²μ¨¤´Ò¥ ³ÊÉ ´ÉÒ srs2 ¶·μÖ¢²ÖÕÉ ¸² ¡ÊÕ ÎÊ¢¸É¢¨É¥²Ó´μ¸ÉÓ ± ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö³ „Š, ¢ Éμ ¢·¥³Ö ± ± ¤¨¶²μ¨¤´Ò¥ ±²¥É±¨ ¢Ò¸μ±μÎÊ¢¸É¢¨É¥²Ó´Ò
± γ-¨§²ÊÎ¥´¨Õ [30, 31]. ´ ²μ£¨Î´ Ö ± ·É¨´ ´ ¡²Õ¤ ¥É¸Ö ¨ ¤²Ö ³ÊÉ ´É cdc28-srm [32].
Š¨´ § CDK ¶·¥¤¸É ¢²Ö¥É ¸μ¡μ° ¡¥²±μ¢ÊÕ ³μ²¥±Ê²Ê, ¸μ¸ÉμÖÐÊÕ ¨§ ¤¢ÊÌ
£²μ¡Ê², ¢ Ð¥²¨ ³¥¦¤Ê ±μÉμ·Ò³¨ · ¸¶μ² £ ¥É¸Ö ³μ²¥±Ê² ’” [33]. ‚ Ëμ·5
³¨·μ¢ ´¨¨ Ð¥²¨ ¶·¨´¨³ ÕÉ ÊÎ ¸É¨¥ ’- ¨ G-¶¥É²¨, ²μ± ²¨§μ¢ ´´Ò¥ ¢ · §´ÒÌ
£²μ¡Ê² Ì. μ²´ Ö ±É¨¢ ꬅ ±¨´ §Ò μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É¸Ö ¢ ·¥§Ê²ÓÉ É¥ ¶·¨¸μ¥¤¨´¥´¨Ö ͨ±²¨´ , Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö μ¸É ɱ ’169 ¢ ’-¶¥É²¥ ¨ ¤¥Ëμ¸μËμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö μ¸É É±μ¢ Y19 ¨ T18 ¢ G-¡μ£ Éμ° ¶¥É²¥. ‚ ·¥§Ê²ÓÉ É¥ ¸É·Ê±ÉÊ· ±¨´ §Ò ³¥´Ö¥É¸Ö, Ð¥²Ó · ¸Ï¨·Ö¥É¸Ö ¨ Ëμ¸Ë É´ Ö £·Ê¶¶ ’” ¸É ´μ¢¨É¸Ö ¤μ¸Éʶ´μ° ¸Ê¡¸É· ÉÊ. ŒÊÉ Í¨Ö cdc28-srm ¶·¥¤¸É ¢²Ö¥É ¸μ¡μ° § ³¥´Ê ±μ´¸¥·¢ ɨ¢´μ£μ £²¨Í¨´ ´ ¸¥·¨´ G20S ¢ G-¶¥É²¥ [34]. Šμ³¶ÓÕÉ¥·´μ¥ ³μ²¥±Ê²Ö·´μ¤¨´ ³¨Î¥¸±μ¥ ³μ¤¥²¨·μ¢ ´¨¥ ¶μ± § ²μ, ÎÉμ § ³¥´ μ¤´μ£μ ³¨´μ±¨¸²μÉ´μ£μ
μ¸É ɱ ¢Ò§Ò¢ ¥É § ³¥É´Ò¥ ¨§³¥´¥´¨Ö ¸É·Ê±ÉÊ·Ò ±¨´ §Ò, ÎÉμ ¢²¥Î¥É § ¸μ¡μ°,
¶μ-¢¨¤¨³μ³Ê, ¨§³¥´¥´¨Ö ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨Ö ±¨´ §Ò ¸ ͨ±²¨´ ³¨, ¸Ê¡¸É· É ³¨ ¨
³μ²¥±Ê²μ° ’” [34].
ƒ ¶²μ¨¤´Ò¥ ³ÊÉ ´ÉÒ cdc28-srm ¶·μÖ¢²ÖÕÉ ¸² ¡ÊÕ ÎÊ¢¸É¢¨É¥²Ó´μ¸ÉÓ ± ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö³ „Š, ¢ Éμ ¢·¥³Ö ± ± ¤¨¶²μ¨¤´Ò¥ ±²¥É±¨ ¢Ò¸μ±μ-ÎÊ¢¸É¢¨É¥²Ó´Ò
± γ-¨§²ÊÎ¥´¨Õ [32]. ŒÊÉ Í¨Ö cdc28-srm ¶μ¢ÒÏ ¥É · ¤¨μÎÊ¢¸É¢¨É¥²Ó´μ¸ÉÓ
±²¥Éμ±, Ê¢¥²¨Î¨¢ ¥É ¸¶μ´É ´´Ò° ¨ ¸´¨¦ ¥É ¨´¤Êͨ·μ¢ ´´Ò° γ-μ¡²ÊÎ¥´¨¥³
Ê·μ¢¥´Ó £¥´´μ° ±μ´¢¥·¸¨¨ [32]. μ²ÊÎ¥´´Ò¥ ¤ ´´Ò¥ ¶μ§¢μ²ÖÕÉ ¶·¥¤¶μ²μ¦¨ÉÓ, ÎÉμ ±¨´ § CDC28 ¶·¨´¨³ ¥É ÊÎ ¸É¨¥ ¢ ³¥¦Ì·μ³μ¸μ³´μ° ·¥±μ³¡¨´ ͨ¨. ´ ²¨§ · ¤¨μÎÊ¢¸É¢¨É¥²Ó´μ¸É¨ ¤¨¶²μ¨¤´ÒÌ ±²¥Éμ± ¢ ¸É Í¨μ´ ·´μ°
Ë §¥ ·μ¸É ¶μ± § ², ÎÉμ ³ÊÉ Í¨Ö cdc28-srm Ê¢¥²¨Î¨¢ ¥É · ¤¨μÎÊ¢¸É¢¨É¥²Ó´μ¸ÉÓ ³ÊÉ ´É rad52 ¸ ¡²μ±¨·μ¢ ´´μ° HR [32]. μ-¢¨¤¨³μ³Ê, ÔÉμ ¸¢Ö§ ´μ ¸
´ ·ÊÏ¥´¨¥³ ³¨´μ·´μ£μ ¶Êɨ ·¥¶ · ͨ¨ NHEJ ¨²¨ Î¥±¶μ°´É-±μ´É·μ²Ö. ‚¢¥¤¥´¨¥ ¤μ¶μ²´¨É¥²Ó´μ° Î¥±¶μ°´É-³ÊÉ Í¨¨ rad53 ¢ £¥´μɨ¶ ¤¢μ°´μ£μ ³ÊÉ ´É cdc28-srm rad52 ´¥ ¶·¨¢μ¤¨É ± ¤μ¶μ²´¨É¥²Ó´μ³Ê Ê¢¥²¨Î¥´¨Õ ÎÊ¢¸É¢¨É¥²Ó´μ¸É¨ ± γ-μ¡²ÊÎ¥´¨Õ. ˆ§¢¥¸É´μ, ÎÉμ ³ÊÉ Í¨Ö rad53 ¸´¨¦ ¥É ÔËË¥±É¨¢´μ¸ÉÓ ± ±
HR [35], É ± ¨ NHEJ [36], ´μ ´¥ ¨§¢¥¸É´μ, ¸¢Ö§ ´μ ²¨ ÔÉμ ¸ É췳즥´¨¥³
±²¥Éμδμ£μ ¤¥²¥´¨Ö, ¨´¤Ê±Í¨¥° ·¥¶ · Í¨μ´´ÒÌ £¥´μ¢ ¨²¨ ·¥£Ê²Öͨ¥° Ê·μ¢´Ö
£¨¸Éμ´μ¢. μ± § ´μ, ÎÉμ ¶μ¢ÒÏ¥´¨¥ ÎÊ¢¸É¢¨É¥²Ó´μ¸É¨ ± ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö³ „Š ¨
¸´¨¦¥´¨¥ ¸É ¡¨²Ó´μ¸É¨ Ì·μ³μ¸μ³ Ê ³ÊÉ ´É rad53 Î ¸É¨Î´μ μ¡Ê¸²μ¢²¥´μ ´ ·ÊÏ¥´¨¥³ ·¥£Ê²Öͨ¨ Ê·μ¢´Ö £¨¸Éμ´μ¢ [37]. „¢μ°´μ° ³ÊÉ ´É cdc28-srm rad53
¡μ²¥¥ · ¤¨μÎÊ¢¸É¢¨É¥²¥´, Î¥³ 줨´μδҰ ³ÊÉ ´É rad53, ¶μ-¢¨¤¨³μ³Ê, § ¸Î¥É
¤μ¶μ²´¨É¥²Ó´μ° ·¥¶ · Í¨μ´´μ° ËÊ´±Í¨¨ CDC28 [38].
‚ ¦´μ¸ÉÓ ±¨´ §Ò CDK1/CDC28 ¢ μɱ²¨±¥ ´ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š ¶·μ¤¥³μ´¸É·¨·μ¢ ´ ¢μ ³´μ£¨Ì · ¡μÉ Ì [39Ä42, 9, 19, 20]. ‚ÒÖ¢²¥´μ ÊÎ ¸É¨¥ ͨ±²¨´μ¢ ¢ μɱ²¨±¥ ´ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š: É ±, ¶μÉ¥·Ö S-ͨ±²¨´μ¢ Clb5 ¨ Clb6 ¢Ò§Ò¢ ¥É ¶μ¢ÒÏ¥´¨¥ ÎÊ¢¸É¢¨É¥²Ó´μ¸É¨ ±²¥Éμ± ± ¤¥°¸É¢¨Õ ŒŒ‘, “”-¸¢¥É ¨ ¨μ´¨§¨·ÊÕÐ¥° · ¤¨ ͨ¨ [41]. Š ± ¶μ± § ² ´ ²¨§ ·¥±μ³¡¨´ Í¨μ´´μ£μ ¢μ¸¸É ´μ¢²¥´¨Ö ±²¥Éμ± ¸ ´ ·ÊÏ¥´´μ° É¥²μ³¥· §μ°, ±¨´ § CDC28/CLB2 ±μ´É·μ²¨·Ê¥É ¤¢ ¶Êɨ £μ³μ²μ£¨Î´μ° ·¥±μ³¡¨´ ͨ¨: Rad50·/Rad59· (Rad52·, Rad50·,
Mre11·,
Xrs2·,
Rad59·,
Sgs1·) ¨ Rad52·-§ ¢¨¸¨³Ò° Rad50·-,
Rad51·-´¥§ ¢¨¸¨³Ò° [20]. „²Ö ¤·μ¦¦¥° S. pombe ¶μ± § ´μ ÊÎ ¸É¨¥ ±¨´ §Ò
Cdc2/ͨ±²¨´ B ¢ ·¥£Ê²Öͨ¨ ·¥±μ³¡¨´ Í¨μ´´μ° ·¥¶ · ͨ¨ ¨´¤Êͨ·μ¢ ´´ÒÌ
· ¤¨ ͨ¥° „ „Š ¢ Ë §¥ G2 [39]. ·¨ ÔÉμ³ ¤¥Ë¥±É ±¨´ §´μ° ±É¨¢´μ6
¸É¨ CDK1 ¢²¨Ö¥É ´ μ¡· §μ¢ ´¨¥ Í¥´É·μ¢ Rhp51p (μ·Éμ²μ£ Rad51p) ¢ μÉ¢¥É ´ ¤¥°¸É¢¨¥ ¨μ´¨§¨·ÊÕÐ¥° · ¤¨ ͨ¨. Š·μ³¥ Éμ£μ, ±É¨¢´μ¸ÉÓ Í¨±²¨´-§ ¢¨¸¨³μ°
±¨´ §Ò CDK1-ͨ±²¨´ ‚ ¸μ¢³¥¸É´μ ¸ Î¥±¶μ°´É-¡¥²±μ³ Crb2 ´¥μ¡Ì줨³ ¤²Ö
¶μ¤¤¥·¦ ´¨Ö ËÊ´±Í¨μ´ ²Ó´μ° ±É¨¢´μ¸É¨ Éμ¶μ¨§μ³¥· §Ò III.
´ Î ²Ó´ÒÌ ÔÉ ¶ Ì ·¥¶ · ͨ¨ „ „Š ±É¨¢´μ¸ÉÓ ±μ³¶²¥±¸ MR•
³ ² . „¥£· ¤ ꬅ „ „Š ±μ³¶²¥±¸μ³ MRX ¶·¨¢μ¤¨É ± μ¡· §μ¢ ´¨Õ ±μ·μɱ¨Ì ÊÎ ¸É±μ¢ μ¤´μ´¨É¥¢μ° „Š (μ´„Š), ¸ ±μÉμ·Ò³¨ ¸¢Ö§Ò¢ ¥É¸Ö ¡¥²μ±
RPA, Ö¢²ÖÕШ°¸Ö ´ ²μ£μ³ ¡ ±É¥·¨ ²Ó´μ£μ ¡¥²± ssb (single strand binding
protein). RPA ¶·¥¤μÉ¢· Ð ¥É Ëμ·³¨·μ¢ ´¨¥ ¢Éμ·¨Î´μ° ¸É·Ê±ÉÊ·Ò ±μ´Í ³¨
μ´„Š. ¡· §μ¢ ´¨¥ ´Ê±²¥μ¶·μÉ¥¨´μ¢ÒÌ Ë¨² ³¥´Éμ¢ μ´„Š-RPA ¶μ§¢μ²Ö¥É ¶·¨¢²¥ÎÓ ± ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Õ „Š ±μ³¶²¥±¸ Mec3·/Rad17·/Ddc1·. ÉμÉ
±μ³¶²¥±¸ ¨£· ¥É ¢ ¦´ÊÕ ·μ²Ó ¢ ¨´¨Í¨ ͨ¨ HR [43]. ‘ɷʱÉÊ· ±μ³¶²¥±¸ Mec3·/Rad17·/Ddc1· ¸Ìμ¦ ¸μ ¸É·Ê±ÉÊ·μ° £μ³μÉ·¨³¥· PCNA (proliferating cell nuclear antigen), ʤ¥·¦¨¢ ÕÐ¥£μ „Š-¶μ²¨³¥· §Ê ´ „Š ¨ Ê¢¥²¨Î¨¢ ÕÐ¥£μ ¥¥ ¶·μÍ¥¸¸¨¢´μ¸ÉÓ [44]. PCNA § £·Ê¦ ¥É¸Ö ´ „Š ¢ ¶·μÍ¥¸¸¥ ·¥¶²¨± ͨ¨ ¸ ¶μ³μÐÓÕ ±μ³¶²¥±¸ RFC (replication factor C). PCNA¶μ¤μ¡´Ò° ±μ³¶²¥±¸ Mec3·/Rad17·/Ddc1· § £·Ê¦ ¥É¸Ö ´ ±μ´¥Í „ ¸ ¶μ³μÐÓÕ RFC-¶μ¤μ¡´μ£μ ±μ³¶²¥±¸ Rad24·/Rfc2-5, ¸μ¤¥·¦ Ð¥£μ ¡¥²μ± Rad24
¢³¥¸Éμ ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨ÍÒ Rfc1 [45Ä47]. Šμ³¶²¥±¸ Rad24·/RFC ʧ´ ¥É ¸É·Ê±ÉÊ·Ò
„ „Š ¸ ÊÎ ¸É± ³¨ μ´„Š [48] ¨ ¸¢Ö§Ò¢ ¥É¸Ö ¸ R, ¶μ±·Ò¢ ÕШ³ · °μ´
μ´„Š [49]. μ¸²¥ £¨¤·μ²¨§ ’” ±μ³¶²¥±¸ Mec3·/Rad17·/Ddc1· μ¸¢μ¡μ¦¤ ¥É¸Ö μÉ ±μ³¶²¥±¸ Rad24·/RFC [50].
ˆ´ ±É¨¢ ꬅ ²Õ¡μ£μ ¡¥²± ¢ ¸μ¸É ¢¥ ±μ³¶²¥±¸μ¢ Mec3·/Rad17·/Ddc1· ¨
Rad24·/RFC ¶·¨¢μ¤¨É ± ·¥§±μ³Ê § ³¥¤²¥´¨Õ ¶·μÍ¥¸¸¨´£ ±μ´Íμ¢ „ [51].
Œμ¦´μ ¶·¥¤¶μ²μ¦¨ÉÓ, ÎÉμ ±μ³¶²¥±¸ Mec3·/Rad17·/Ddc1· ¸²Ê¦¨É ¢ ± Î¥¸É¢¥ ®¸±·¥¶±¨¯ ¤²Ö ±μ³¶²¥±¸ MR• ¨ ¶μ¢ÒÏ ¥É ¶·μÍ¥¸¸¨¢´μ¸ÉÓ MR• ¶·¨
μ¡· §μ¢ ´¨¨ Ì¢μ¸Éμ¢ μ´„Š. ‚ ±²¥É± Ì ¸ ´μ·³ ²Ó´μ ËÊ´±Í¨μ´¨·ÊÕШ³
±μ³¶²¥±¸μ³ Mec3·/Rad17·/Ddc1· μ¡· §ÊÕÉ¸Ö ¤²¨´´Ò¥ Ì¢μ¸ÉÒ μ´„Š, ±μÉμ·Ò¥ ³μ£ÊÉ ¤μ¸É¨£ ÉÓ 10 ɶ´ ¨ ¡μ²¥¥ [52] ¨ Ö¢²ÖÕÉ¸Ö ´¥μ¡Ì줨³Ò³ ʸ²μ¢¨¥³
§ ¶Ê¸± HR. „²Ö ±μ³¶²¥±¸ Rad24·/RFC ¶μ± § ´μ ÊÎ ¸É¨¥ ¢ ¢Ò¡μ·¥ ¶ ·É´¥· ¤²Ö ·¥±μ³¡¨´ ͨ¨ [51]. ”μ·³¨·μ¢ ´¨¥ ¤²¨´´μ£μ ±μ´Í μ´„Š-RPA ¸É¨³Ê²¨·Ê¥É μ¡· §μ¢ ´¨¥ ´Ê±²¥μ¶·μÉ¥¨´μ¢μ£μ ˨² ³¥´É Rad51-Rad52-μ´„Š [4],
¶·¨Î¥³ Rad52· ¨ ±μ³¶²¥±¸ Rad55·-Rad57· ¸²Ê¦ É ±μË ±Éμ· ³¨ ¶·μÍ¥¸¸ HR
(·¨¸. 1).
„²Ö NHEJ É·¥¡Ê¥É¸Ö É·¨ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢ÊÕÐ¨Ì ¤·Ê£ ¸ ¤·Ê£μ³ ±μ³¶²¥±¸ Å
Ku (Yku70p/Yku80p), MRX (Mre11p/Rad50p/Xrs2p) ¨ „Š-²¨£ § IV
(Dnl4p/Nej1p). ƒ¥É¥·μ¤¨³¥· Ku ¸¢Ö§Ò¢ ¥É ±μ´ÍÒ · §·Ò¢ . ‡ É¥³ ¸ Ôɨ³ ±μ³¶²¥±¸μ³ ¸¢Ö§Ò¢ ÕÉ¸Ö ¤·Ê£¨¥ ±μ³¶²¥±¸Ò. ‘Ê¡Ñ¥¤¨´¨Í Yku80p ³μ¦¥É ¸¢Ö§Ò¢ ÉÓ¸Ö ¸ Mre11·, Xrs2p ¨ Dnl4· [53]. ¶·¨³¥·, ‘-±μ´Í¥¢μ° ¤μ³¥´ ¡¥²± Yku80p ¸¢Ö§Ò¢ ¥É¸Ö ¸ FHA-¤μ³¥´μ³ ¡¥²± Xrs2 (·¨¸. 2). ‚μ ³´μ£¨Ì ³¥Ì ´¨§³ Ì ±²¥Éμδμ£μ ±μ´É·μ²Ö FHA-¤μ³¥´ (forkhead-associated domain) ¸²Ê¦¨É
³μ¤Ê²¥³ ¡¥²μ±-¡¥²±μ¢μ£μ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨Ö, μ¡²¥£Î ¥É ʧ´ ¢ ´¨¥ ¨ ¸¢Ö§Ò¢ ´¨¥ ¸
7
¨¸. 2. ‘Ì¥³ ¡¥²±μ¢ Xrs2, Mec1, Rad53, Rad9, Dun1 ¨ Chk1. “± § ´μ ¶μ²μ¦¥´¨¥
¸É·Ê±ÉÊ·´ÒÌ Ô²¥³¥´Éμ¢, μ¶·¥¤¥²ÖÕШÌ: ¸ °É ¸¢Ö§Ò¢ ´¨Ö Xrs2p ¸ Tel1p Å Tel1, Xrs2pMre11p Å MBX (Mre11-binding domain), c¨£´ ² Ö¤¥·´μ° ²μ± ²¨§ ͨ¨ Å NLS (nuclear
localization signal); ±¨´ §´ÊÕ ±É¨¢´μ¸ÉÓ Rad53 Å kinase ¨ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨Ö Rad53·Rad9· Å FHA (forkhead-associated domain); ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨Ö Rad9· ¸ Chk1· Å CAD
(Chk1 activation domain); ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨Ö Rad9· ¸ Rad53· Å SCD ([S/T]Q cluster
domain); ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨Ö Rad9· ¸ Rad9· Å BRCT (BRCA1 C-terminus); ±¨´ §´Ò°
¨ FHA-¤μ³¥´ ±¨´ §Ò Dun1. μ¤ ¡μ±¸ ³¨ ʱ § ´Ò ¡¥²±¨, ¸¢Ö§Ò¢ ÕШ¥¸Ö ¸ Ôɨ³¨
¤μ³¥´ ³¨. „²Ö ¡¥²±μ¢ Rad53, Rad9, Dun1 ʱ § ´Ò ¸ °ÉÒ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö
Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´Ò³¨ ¡¥²± ³¨ [54]. §³¥· FHA-¤μ³¥´ ¸μ¸É ¢²Ö¥É ¶μ·Ö¤± 140 ³¨´μ±¨¸²μÉ´ÒÌ μ¸É ɱμ¢. FHA-¤μ³¥´ μ¡· §Ê¥É ±μ³¶ ±É´ÊÕ £²μ¡Ê²Ö·ÊÕ
¸É·Ê±ÉÊ·Ê. ´ ²¨§ ¸É·Ê±ÉÊ·Ò ¤μ³¥´ FHA1-Rad53 ¶μ± § ², ÎÉμ ³¨´μ±¨8
¸²μÉ´Ò¥ μ¸É ɱ¨ ʶ ±μ¢ ´Ò ¢ ¤¢ ´É¨¶ · ²²¥²Ó´ÒÌ β-²¨¸É c ±μ·μÉ±μ° α¸¶¨· ²ÓÕ ´ ‘-±μ´Í¥ [55]. N-±μ´¥Í ¡¥²± Xrs2 μÉ¢¥Î ¥É § ÊÎ ¸É¨¥ ¢ NHEJ,
ÊÎ ¸É¨Ö N-±μ´Í ¢ ËÊ´±Í¨μ´¨·μ¢ ´¨¨ MRX ´¥ μ¡´ ·Ê¦¥´μ [56]. ’ ±¦¥
Xrs2· ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢Ê¥É ˨§¨Î¥¸±¨ ¸ Nej1p [53], ¨ ÔÉμ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ μ¡²¥£Î ¥É ¸¸μͨ Í¨Õ MRX ¸ „Š-²¨£ §μ° 4 [57].
“ ¤·μ¦¦¥° „ „Š ¨´¤Êͨ·Ê¥É ¶¥·¥³¥Ð¥´¨¥ Yku70p, Yku80p, Sir3p
¨ Sir4p ¸ É¥²μ³¥·´ÒÌ ÊÎ ¸É±μ¢ ¤¥¶μ´¨·μ¢ ´¨Ö ± ³¥¸ÉÊ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö, ÔÉμÉ
¶·μÍ¥¸¸ Ö¢²Ö¥É¸Ö Rad9·-§ ¢¨¸¨³Ò³ [58]. ˆ¸¶μ²Ó§ÊÖ ¤¨£¨¡·¨¤´ÊÕ ¸¨¸É¥³Ê,
Tsukamoto ¸ ¸μ ¢Éμ· ³¨ μ¡´ ·Ê¦¨²¨ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ ¡¥²±μ¢ Yku70 ¨
Sir4 [29]. μ-¢¨¤¨³μ³Ê, ¸ ±μ´Í ³¨ „ „Š ¸¢Ö§Ò¢ ¥É¸Ö Yku70·, ¶·¨¢²¥± ÕШ° ± „ Sir4·, ±μÉμ·Ò° ¢ ¸¢μÕ μÎ¥·¥¤Ó ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢Ê¥É ¸ Sir2· ¨
Sir3·. ¥²μ± Sir4 Ö¢²Ö¥É¸Ö ¸Ê¡¸É· Éμ³ ±¨´ §Ò CDC28, ´μ ËÊ´±Í¨μ´ ²Ó´ Ö
·μ²Ó Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö Sir4· ´¥ ¨§¢¥¸É´ . ¥²±¨ ¸ °²¥´¸¨´£ Sir ³μ¤¨Ë¨Í¨·ÊÕÉ ¸É·Ê±ÉÊ·Ê Ì·μ³ É¨´ , ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢ÊÖ ¸ ³¨´μ±μ´Í ³¨ £¨¸Éμ´μ¢ 3
¨ 4 [59], ¶·¨´¨³ ÕÉ ÊÎ ¸É¨¥ ¢ ¸μ§¤ ´¨¨ ´¥ ±É¨¢´μ° Ì·μ³ É¨´μ¢μ° ¸É·Ê±ÉÊ·Ò, ¶·¥¤μÉ¢· Ð Ö ¤¥£· ¤ Í¨Õ ±μ´Íμ¢ μ´„Š. ¥²±¨ Sir2, Sir3, Sir4 ¢³¥¸É¥
¸ Yku70· ˨±¸¨·ÊÕÉ ¨ ³μ¤¨Ë¨Í¨·ÊÕÉ ±μ´ÍÒ · §μ·¢ ´´μ° „Š. ´ ²¨§
ÔËË¥±É¨¢´μ¸É¨ NHEJ ¶μ± § ² ÊÎ ¸É¨¥ £¥´μ¢ SIR2, SIR3 ¨ SIR4 ¢ ¢μ¸¸μ¥¤¨´¥´¨¨ ±μ´Íμ¢ · §·Ò¢ [29, 60]. ·¨Î¥³ ¡¥²±¨ Yku70, Yku80 ¨ £¥´Ò SIR2,
SIR3, SIR4, SRS2 ´¥μ¡Ì줨³Ò ¤²Ö ÔËË¥±É¨¢´μ£μ ¨ ¡¥§μϨ¡μδμ£μ ¸μ¥¤¨´¥´¨Ö ²¨¶±¨Ì ±μ´Íμ¢ · §·Ò¢ „Š [61]. „²Ö ·¥¶ · ͨ¨ ÉʶÒÌ ±μ´Íμ¢ „Š
´¥μ¡Ì줨³Ò £¥´Ò RAD50, RAD52, SRS2, ¶·μÍ¥¸¸ ¢μ¸¸μ¥¤¨´¥´¨Ö ±μ´Íμ¢ · §·Ò¢ ¸μ¶·μ¢μ¦¤ ¥É¸Ö ¤¥²¥Í¨Ö³¨. ¥²±¨ Yku70 ¨ Yku80 ¶·¨´¨³ ÕÉ ÊÎ ¸É¨¥
É ±¦¥ ¢ HR Å ¢´ÊÉ·¨Ì·μ³μ¸μ³´μ° ·¥±μ³¡¨´ ͨ¨ ³¥¦¤Ê ¶μ¢Éμ· ³¨ ¶ÊÉ¥³
SSA [62].
‚ ±²¥É± Ì ³²¥±μ¶¨É ÕÐ¨Ì ·μ²Ó ±μ³¶²¥±¸ MR• ¢ μ¡Ñ¥¤¨´¥´¨¨ ±μ´Íμ¢
¤¢Ê´¨É¥¢μ£μ · §·Ò¢ ¢Ò¶μ²´Ö¥É ± É ²¨É¨Î¥¸± Ö ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨Í „Š-§ ¢¨¸¨³μ°
¶·μÉ¥¨´±¨´ §Ò („Š-Š) [54, 63]. ·¨ ¸¢Ö§Ò¢ ´¨¨ ¸ ±μ´Í ³¨ „ „ŠŠ ¶·μ¨¸Ìμ¤¨É ¢ÉμËμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ¶μ ¤¢Ê³ ±² ¸É¥· ³ ³¨´μ±¨¸²μÉ ¨
Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ μ¡¥¨Ì ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨Í ±μ³¶²¥±¸ Ku [64]. ɨ ¸μ¡ÒÉ¨Ö ¶·¨¢μ¤ÖÉ ± ¶μÉ¥·¥ ±É¨¢´μ¸É¨ ¨ · ¸¶ ¤Ê ±¨´ §´μ£μ ±μ³¶²¥±¸ . Œμ¤¨Ë¨± ͨÖ
¶¥·¢μ£μ ±² ¸É¥· ABCDE ¨§³¥´Ö¥É ±μ´Ëμ·³ Í¨Õ ±μ³¶²¥±¸ , ±·¨É¨Î´ÊÕ ¤²Ö
¶·μÍ¥¸¸¨´£ ±μ´Íμ¢ „ „Š, ¢ ·¥§Ê²ÓÉ É¥ Î¥£μ ¡²μ±¨·ÊÕÉ¸Ö ± ± NHEJ, É ±
¨ HR [65]. ²μ±¨·μ¢ ´¨¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ¢Éμ·μ£μ ±² ¸É¥· ¶·¨¢μ¤¨É ±
¶μ¢ÒÏ¥´¨Õ ÔËË¥±É¨¢´μ¸É¨ μ¡μ¨Ì ¶ÊÉ¥° ·¥¶ · ͨ¨ [66].
Š ± ³Ò ¢¨¤¨³, ± ¸ °ÉÊ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š ¤μ¸É ¢²ÖÕÉ¸Ö ³´μ£μΨ¸²¥´´Ò¥ ±μ³¶²¥±¸Ò, ´¥±μÉμ·Ò¥ ¨§ ´¨Ì ¨£· ÕÉ ·μ²Ó ¢ ·¥¶ · ͨ¨ „Š ¨ ¶¥·¥¤ Î¥ ¸¨£´ ² μ¸É ´μ¢±¨ ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² . μ¸±μ²Ó±Ê ¶μÉ¥´Í¨ ²Ó´μ ³μ£ÊÉ ·¥ ²¨§μ¢ ÉÓ¸Ö · §²¨Î´Ò¥ ¶·μÍ¥¸¸Ò, Éμ ¤μ²¦´ ¸ÊÐ¥¸É¢μ¢ ÉÓ ¸²μ¦´ Ö ¸¨¸É¥³ ·¥£Ê²Öͨ¨ ¢Ò¡μ· ·¥ ²¨§Ê¥³μ£μ ¶·μÍ¥¸¸ . ‘μ£² ¸´μ ¶·¥¤²μ¦¥´´μ° ³μ¤¥²¨ [67], ¶μ¢·¥¦¤¥´¨¥ „Š ¢´ Î ²¥ ¤¥É¥±É¨·Ê¥É¸Ö ¸¶¥Í¨Ë¨Î¥¸±¨³¨ ·¥¶ · Í¨μ´´Ò³¨ Ë ±Éμ· ³¨, ±μÉμ·Ò¥ ¨³¥ÕÉ ¢Ò¸μ±ÊÕ Ë˨´´μ¸ÉÓ ± ¸¶¥Í¨Ë¨9
Î¥¸±¨³ ɨ¶ ³ ¶¥·¢¨Î´ÒÌ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨° „Š. ‚ ´¥±μÉμ·ÒÌ ¸²ÊÎ ÖÌ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö ³μ£ÊÉ μÉ´μ¸¨É¥²Ó´μ ²¥£±μ ·¥¶ ·¨·μ¢ ÉÓ¸Ö ¨, É ±¨³ μ¡· §μ³, ¢¸±μ·¥
¶μ¸²¥ μ¡´ ·Ê¦¥´¨Ö ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š ¡Ò¸É·μ ¢μ¸¸É ´ ¢²¨¢ ÕɸÖ. ‚ ÔÉμ³
¸²ÊÎ ¥ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨¥ ´¥ ±É¨¢¨·Ê¥É Î¥±¶μ°´É-μÉ¢¥É, ¶μ¸±μ²Ó±Ê ¸¨£´ ²Ó´ Ö ¸¨¸É¥³ Œ¥¸1·/Tel1· ´¥ ʸ¶¥¢ ¥É μ¡´ ·Ê¦¨ÉÓ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨¥. …¸²¨ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨¥
„Š ´¥ ¢μ¸¸É ´ ¢²¨¢ ¥É¸Ö ¡Ò¸É·μ ¨ ¸μÌ· ´Ö¥É¸Ö ¶·μ¤μ²¦¨É¥²Ó´μ¥ ¢·¥³Ö, Éμ
± ³¥¸ÉÊ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö ¤μ¸É ¢²Ö¥É¸Ö ±μ³¶²¥±¸ Mec1·/Ddc2·, ±μÉμ·Ò° ³μ¤¨Ë¨Í¨·Ê¥É ³¨Ï¥´¨ ¢¡²¨§¨ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö, ´ ¶·¨³¥· ·¥¶ · Í¨μ´´Ò¥ Ë¥·³¥´ÉÒ ¨
£¨¸Éμ´Ò 2. …¸²¨ § É¥³ μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É¸Ö ¶μ²´ Ö ·¥¶ · ͨÖ, Éμ ¨ ´ ÔÉμÉ
· § ¶·¥¤μÉ¢· Ð ¥É¸Ö £²μ¡ ²Ó´Ò° μÉ¢¥É ´ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š. ¤´ ±μ ¥¸²¨
·¥¶ · ꬅ „Š ¢¸¥ ¥Ð¥ ´¥ ³μ¦¥É ¡ÒÉÓ § ¢¥·Ï¥´ , Éμ ¶·¨¢²¥± ÕÉ¸Ö ¤·Ê£¨¥
±μ³¶²¥±¸Ò. Œ¥¸1·-§ ¢¨¸¨³Ò³ ¸¶μ¸μ¡μ³ ±É¨¢¨·ÊÕÉ¸Ö ±¨´ §Ò Rad53 ¨ ‘hk1
¨ § ¶Ê¸± ¥É¸Ö £²μ¡ ²Ó´Ò° μÉ¢¥É ´ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š, ¢±²ÕÎ ÕШ° μ¸É ´μ¢±Ê
±²¥Éμδμ£μ ͨ±² , ¤ ²Ó´¥°Ï¥¥ ¨§³¥´¥´¨¥ ¸É·Ê±ÉÊ·Ò Ì·μ³ É¨´ ¨ ·¥£Ê²ÖͨÕ
·¥¶ · Í¨μ´´μ£μ ¶μÉ¥´Í¨ ² ±²¥É±¨. ‚¸¥ Ôɨ ·¥ ±Í¨¨ μ¡²¥£Î ÕÉ ·¥¶ · ͨÕ
¶μ¢·¥¦¤¥´¨° ¨ ¶·¥¤μÉ¢· Ð ÕÉ ¶·μÌ즤¥´¨¥ ±²ÕÎ¥¢ÒÌ ¸É ¤¨° ±²¥Éμδμ£μ
ͨ±² . ¡Ð Ö ¸Ì¥³ ±É¨¢ ͨ¨ Î¥±¶μ°´É-μ¸É ´μ¢±¨ ¶·¨¢¥¤¥´ ´ ·¨¸. 1. ¶·μÉÖ¦¥´¨¨ ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² ¸ÊÐ¥¸É¢Ê¥É ´¥¸±μ²Ó±μ ÉμÎ¥± ¶·μ¢¥·±¨ Í¥²μ¸É´μ¸É¨ £¥´μ³ Å G1/S-Î¥±¶μ°´É, S-Î¥±¶μ°´É (¡²μ± ·¥¶²¨± ͨ¨ £¨¤·μ±¸¨³μÎ¥¢¨´μ°), intra S-Î¥±¶μ°´É (§ ³¥¤²¥´¨¥ ·¥¶²¨± ͨ¨), G2/M-Î¥±¶μ°´É ¨ M/AÎ¥±¶μ°´É.
Š’ˆ‚–ˆŸ —…Š‰’-Š’‹Ÿ
‘¨£´ ²μ³ ¤²Ö Î¥±¶μ°´É Ö¢²Ö¥É¸Ö μ´„Š [68]. ±É¨¢ Í¨Ö Î¥±¶μ°´É ¶·μ¶μ·Í¨μ´ ²Ó´ ¸É¥¶¥´¨ ¤¥£· ¤ ͨ¨ „ ¨ ¶·μÉÖ¦¥´´μ¸É¨ μ´„Š [69, 70].
„²Ö ±É¨¢ ͨ¨ Î¥±¶μ°´É ´¥μ¡Ì줨³Ò ¤¥£· ¤ ꬅ ±μ´Íμ¢ „ „Š ¨ ¶μ¸²¥¤ÊÕÐ Ö § £·Ê§± RPA ´ μ´„Š. ¥²±¨, ¶·¨´¨³ ÕШ¥ ÊÎ ¸É¨¥ ¢ Ëμ·³¨·μ¢ ´¨¨ μ´„Š ´ · ´´¨Ì ¸É ¤¨ÖÌ ·¥¶ · ͨ¨ ¨ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢ÊÕШ¥ ¸ μ´„Š,
´¥μ¡Ì줨³Ò ¤²Ö ±É¨¢ ͨ¨ Î¥±¶μ°´É . ·ÊÏ¥´¨¥ ±μ³¶²¥±¸ MRX ¢¥¤¥É ±
¤¥Ë¥±ÉÊ Î¥±¶μ°´É [71Ä75]. Mre11p ¸¸μͨ¨·Ê¥É ¸ „ ´ · ´´¨Ì ¸É ¤¨ÖÌ
[76] ¨ ÊÎ ¸É¢Ê¥É ¢ ±¨´ §´μ³ ± ¸± ¤¥ ¶¥·¥¤ Ψ ¸¨£´ ² . ƒ¥²¨± §Ò Srs2 ¨ Sgs1
É ±¦¥ ÊÎ ¸É¢ÊÕÉ ¢ ±É¨¢ ͨ¨ Î¥¶μ°´É [77]. μ± § ´μ ÊÎ ¸É¨¥ MRX ¨ £¥²¨± §Ò Sgs1 ¢ ±É¨¢ ͨ¨ intra S-Î¥±¶μ°´É [78, 79]. „²Ö Î¥±¶μ°´É ´¥μ¡Ì줨³μ
Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ £¥²¨± §Ò Srs2 ±¨´ §μ° CDC28. “ ³ÊÉ ´É srs2 ´¥ ¶·μ¨¸Ìμ¤¨É ±É¨¢ ͨ¨ ±¨´ §Ò Rad53 ¸¨£´ ²Ó´μ£μ Î¥±¶μ°´É-± ¸± ¤ , § ³¥¤²¥´¨Ö
·¥¶²¨± ͨ¨ ¢ μÉ¢¥É ´ intra S-¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š [19] ¨ ¨´ ±É¨¢ ͨ¨ Î¥±¶μ°´É ¢ ¶·μÍ¥¸¸¥ ¤ ¶É ͨ¨ ¨ ¢μ¸¸É ´μ¢²¥´¨Ö ¤¥²¥´¨Ö [52].
ˆ¸¶μ²Ó§μ¢ ´¨¥ ³ÊÉ Í¨¨ cdc28-as1 [F88G] ¶μ± § ²μ, ÎÉμ ±¨´ § CDC28
´¥μ¡Ì줨³ ¤²Ö ±É¨¢ ͨ¨ „ „Š Œ¥¸1·-§ ¢¨¸¨³μ° μ¸É ´μ¢±¨ ±²¥Éμδμ£μ
ͨ±² ¢ Ë §¥ G2 [9]. Š ¸Ê¡¸É· É ³ CD‘28 ¶μ³¨³μ ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨Í ±μ³¶²¥±¸ 10
MRX μÉ´μ¸ÖÉ¸Ö É ±¨¥ Î¥±¶μ°´É-¡¥²±¨, ± ± Rad9, Drc1/Sld2, Ddc1, Dun1
¨ Ptc3 [16, 80, 81]. ŒÊÉ Í¨Ö cdc28-srm ¸´¨¦ ¥É ÔËË¥±É¨¢´μ¸ÉÓ Î¥±¶μ°´É§ ¢¨¸¨³μ° μ¸É ´μ¢±¨ ¤¥²¥´¨Ö ¢ Ë §¥ G2 Ê ·¥¶²¨± ɨ¢´ÒÌ ³ÊÉ ´Éμ¢ cdc9-1
¨ cdc6-1 ¢ ʸ²μ¢¨ÖÌ ·¥¸É·¨±É´μ° É¥³¶¥· ÉÊ·Ò [82]. ŒÊÉ Í¨Ö cdc28-srm [83]
¨²¨ ¨´£¨¡¨·μ¢ ´¨¥ ±¨´ §´μ° ±É¨¢´μ¸É¨ CDC28 [19] ´¥ ¢²¨ÖÕÉ ´ ±É¨¢ Í¨Õ S-Î¥±¶μ°´É ¢ μÉ¢¥É ´ ¢Ò§¢ ´´Ò° £¨¤·μ±¸¨³μÎ¥¢¨´μ° (HU) ·¥¸É ¢
Ë §¥ S. ¡· ¡μɱ HU ¶·¨¢μ¤¨É ± ¨¸ÉμÐ¥´¨Õ ¶Ê² ´Ê±²¥μɨ¤μ¢ ¨ Ëμ·³¨·μ¢ ´¨Õ ¢ § ¸É·Ö¢Ï¨Ì ·¥¶²¨± ɨ¢´ÒÌ ¢¨²± Ì ¶·μÉÖ¦¥´´ÒÌ ÊÎ ¸É±μ¢ μ´„Š ´ § ¶ §¤Ò¢ ÕÐ¥° ´¨É¨.
Š¨´ § CDC28, ¶μ-¢¨¤¨³μ³Ê, ¢²¨Ö¥É ´ ±É¨¢ Í¨Õ Œ¥¸1·-§ ¢¨¸¨³μ°
μ¸É ´μ¢±¨ Éμ²Ó±μ ¢ ¸²ÊÎ ¥, ¥¸²¨ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨¥ ¶·¥¤¸É ¢²Ö¥É ¸μ¡μ° „ „Š,
´Ê¦¤ ÕШ°¸Ö ¢ ¤¥£· ¤ ͨ¨ ¤²Ö μ¡· §μ¢ ´¨Ö μ´„Š, ¨ ±É¨¢´μ¸ÉÓ ±¨´ §Ò
CDC28 ´¥ ´Ê¦´ ¤²Ö ±É¨¢ ͨ¨ Î¥±¶μ°´É ¶·¥¤¸ÊÐ¥¸É¢ÊÕШ³¨ ¨´É¥·³¥¤¨ É ³¨ μ´„Š ¢ ¶·μÍ¥¸¸¥ Ô±¸Í¨§¨μ´´μ° ·¥¶ · ͨ¨ ´Ê±²¥μɨ¤μ¢ (NER Å exicion repair of nucleotide) ¨²¨ HU-μ¡· ¡μɱ¨. ˆ´Ò³¨ ¸²μ¢ ³¨, ¨´£¨¡¨·μ¢ ´¨¥
±¨´ §´μ° ±É¨¢´μ¸É¨ CDC28 ´ ·ÊÏ ¥É ±É¨¢ Í¨Õ μ¸É ´μ¢±¨, ¨´¤Êͨ·μ¢ ´´μ° „ „Š, ´μ μ´μ ´¥ ¸ÊÐ¥¸É¢¥´´μ ¤²Ö ¤·Ê£¨Ì ɨ¶μ¢ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨°, ¨´¤Êͨ·ÊÕÐ¨Ì Œ¥¸1·-§ ¢¨¸¨³ÊÕ ±É¨¢ Í¨Õ Î¥±¶μ°´É . ¶·¨³¥·, ¢ G1-±²¥É± Ì,
μ¡· ¡μÉ ´ÒÌ “”-³¨³¥É¨±μ³ 4NQO, ´ ¡²Õ¤ ¥É¸Ö Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ±¨´ §Ò
Rad53 [42]. ‚ ¤ ²Ó´¥°Ï¥³ ¡Ò²μ ¶μ± § ´μ, ÎÉμ ¶·¨ “”-μ¡²ÊÎ¥´¨¨ ¢ Ë §¥
G1 ¨´¤Êͨ·μ¢ ´´μ¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ±¨´ §Ò Rad53 § ¢¨¸¨É μÉ ±¨´ §´μ°
±É¨¢´μ¸É¨ CDC28/CLB2 [84]. “ ³ÊÉ ´É cdc28-srm ´ ¡²Õ¤ ¥É¸Ö ¸´¨¦¥´¨¥
§ ¤¥·¦±¨ ¤¥²¥´¨Ö ±²¥Éμ± ¶·¨ “”-μ¡²ÊÎ¥´¨¨ ±Ê²ÓÉÊ·, ¸¨´Ì·μ´¨§μ¢ ´´ÒÌ ¢
Ë § Ì G0 ¨²¨ G1 [83]. ŒÊÉ Í¨Ö cdc28-5M, ¶·¥¤¸É ¢²ÖÕÐ Ö ¸μ¡μ° ³´μ¦¥¸É¢¥´´Ò¥ § ³¥´Ò (L11H, L183S, S216C, E217K, N232D), ´ ·ÊÏ ¥É μ¸É ´μ¢±Ê
±²¥Éμδμ£μ ͨ±² , ¨´¤Êͨ·μ¢ ´´ÊÕ “”-¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö³¨ ¨ ´μ±μ¤ §μ²μ³, ´μ
´¥ HU [85]. “ ³ÊÉ ´É cdc28-5M ´ ¡²Õ¤ ¥É¸Ö ¸´¨¦¥´¨¥ ±¨´ §´μ° ±É¨¢´μ¸É¨, ¢±²ÕÎ Ö CLB2-, CLB5-, CLB6-, ´μ ´¥ CLB3- ¸¸μͨ¨·μ¢ ´´μ° CDK ±É¨¢´μ¸É¨. ‘² ¡μ¥ ¢²¨Ö´¨¥ ´ Î¥±¶μ°´É μ± §Ò¢ ÕÉ É ±¦¥ ³ÊÉ Í¨¨ cdc28-9 ¨
cdc28-13. “ ³ÊÉ ´Éμ¢ cdc28-4, -9, -13, -5M ¸´¨¦¥´ ¸¶μ¸μ¡´μ¸ÉÓ ¶μ¤¤¥·¦ ´¨Ö
Í¥´É·μ³¥·´μ° ¶² §³¨¤Ò [85], É ± ¦¥ ± ± ¨ Ê ³ÊÉ ´É cdc28-srm [86].
Š ³¥¸ÉÊ · §·Ò¢ ¤μ¸É ¢²Ö¥É¸Ö ±¨´ § Œ¥¸1. „²Ö ¸¢Ö§Ò¢ ´¨Ö ±¨´ §Ò Œ¥¸1
¸ „ „Š ´¥μ¡Ì줨³ ¡¥²μ± Ddc2. ‡ £·Ê§± ±¨´ §´μ£μ ±μ³¶²¥±¸ Mec1pDdc2p § ¢¨¸¨É μÉ ¶·¥¤¢ ·¨É¥²Ó´μ£μ ¸¢Ö§Ò¢ ´¨Ö „Š ¸ RPA [87, 27] ¨ μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É¸Ö Î¥·¥§ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ μ¡μ¨Ì ¡¥²±μ¢ ¸ RPA [67, 70]. μ± § ´μ
˨§¨Î¥¸±μ¥ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ ³¥¦¤Ê Œ¥¸1· ¨ ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨Í ³¨ Rfa1· ¨ Rfa3·
[88]: ¢ Î ¸É´μ¸É¨ ‘-É¥·³¨´ ²Ó´Ò° Ë· £³¥´É Mec1· ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢Ê¥É ¸ Rfa1·
¨ Rfa2· [89].
Š¨´ § Œ¥¸1 μÉ´μ¸¨É¸Ö ± ±μ´¸¥·¢ ɨ¢´μ³Ê ¸¥³¥°¸É¢Ê É ± ´ §Ò¢ ¥³ÒÌ
Ëμ¸Ë ɨ¤¨²¨´μ§¨Éμ²-3-±¨´ § [90], ± ±μÉμ·μ³Ê ¶·¨´ ¤²¥¦ É ±¨´ §Ò Tel1 Ê
¤·μ¦¦¥° ¨ ATM, ATR ¨ „Š-Š Ê ³²¥±μ¶¨É ÕÐ¨Ì [91]. ‚ ‘-±μ´Í¥¢μ°
¶μ¸²¥¤μ¢ É¥²Ó´μ¸É¨ ±¨´ § Œ¥¸1 ¨ Tel1 μ¡´ ·Ê¦¨¢ ¥É¸Ö ± É ²¨É¨Î¥¸±¨° ¤μ11
³¥´ PI-3-±¨´ §, ´μ ´¥¸³μÉ·Ö ´ ÔÉμ ±¨´ §Ò ´¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·ÊÕÉ ¦¨·Ò. ‚³¥¸Éμ ÔÉμ£μ ¢¸¥ ¢Òϥʶμ³Ö´ÊÉÒ¥ ±¨´ §Ò Ëμ¸Ëμ·¨²¨·ÊÕÉ ¡¥²±μ¢Ò¥ ¸Ê¡¸É· ÉÒ
¶μ ±μ´¸¥´¸Ê¸´Ò³ ¶μ¸²¥¤μ¢ É¥²Ó´μ¸ÉÖ³ SQ/TQ, ±μÉμ·Ò¥ Î ¸Éμ μ¡· §ÊÕÉ ±² ¸É¥·Ò, ´ §Ò¢ ¥³Ò¥ SCD (SQ/TQ-rich cluster domains). Š¨´ § Mec1 μÉ¢¥Î ¥É ´ · §²¨Î´Ò¥ ɨ¶Ò ¶μ¢·¥¦¤¥´¨° „Š ¨ ¨£· ¥É Í¥´É· ²Ó´ÊÕ ·μ²Ó ¢
±É¨¢ ͨ¨ Î¥±¶μ°´É Å ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö³¨ „Š ¨ ¡²μ±μ³ ·¥¶²¨± ͨ¨ [45].
•μÉÖ ±¨´ § Tel1 É ±¦¥ ÊÎ ¸É¢Ê¥É ¢ ·¥¶ · ͨ¨, ·¥±μ³¡¨´ ͨ¨ ¨ ·¥£Ê²Öͨ¨ ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² [92, 93], ´μ ¨£· ¥É ³¨´μ·´ÊÕ ·μ²Ó ¢ μÉ¢¥É ´ ¢μ§´¨±´μ¢¥´¨¥ „ „Š [94Ä96]. ·¥¤¶μ² £ ¥É¸Ö, ÎÉμ Tel1p/MRX-§ ¢¨¸¨³Ò°
¶ÊÉÓ ±É¨¢¨·Ê¥É¸Ö ¢ ¶·¨¸Êɸɢ¨¨ „, · ¸Ð¥¶²¥´¨¥ ±μÉμ·ÒÌ § ɷʤ´¥´μ,
Mec1·/MRX-§ ¢¨¸¨³Ò° ¶ÊÉÓ ÊÎ ¸É¢Ê¥É ¢ μ¡´ ·Ê¦¥´¨¨ · §·Ò¢μ¢, ¶μ¤¤ ÕÐ¨Ì¸Ö ¶·μÍ¥¸¸¨´£Ê. μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š ¢Ò§Ò¢ ÕÉ Tel1·-§ ¢¨¸¨³μ¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ Mre11· ¨ Xrs2· [71, 74]. μ± § ´μ, ÎÉμ Tel1·-§ ¢¨¸¨³μ¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ Xrs2· ´¥μ¡Ì줨³μ ¤²Ö G1/S-Î¥±¶μ°´É [97], ¨ Tel1· ±μ´É·μ²¨·Ê¥É ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö, ¢μ§´¨± ÕШ¥ ¢ Ë §¥ S [95]. ´ ²¨§ ¸¨´Ì·μ´¨§μ¢ ´´ÒÌ
±Ê²ÓÉÊ· ¶μ± § ², ÎÉμ ¸ÊÐ¥¸É¢Ê¥É ¤μ¶μ²´¨É¥²Ó´Ò° MRX-´¥§ ¢¨¸¨³Ò° Tel1·§ ¢¨¸¨³Ò° Î¥±¶μ°´É, ±É¨¢ ꬅ ±μÉμ·μ£μ ¶·μ¨¸Ìμ¤¨É ¢ ¶μ§¤´¥° Ë §¥ S, ¢
¶·μÍ¥¸¸¥ ·¥¶²¨± ͨ¨ „Š ¢ ¶·¨¸Êɸɢ¨¨ „ [98]. ŒÊÉ Í¨Ö tel1 ʸ¨²¨¢ ¥É
ÔËË¥±É ³ÊÉ Í¨¨ mec1 ¢ S-Ë §¥. ‚ Ë §¥ S Tel1· Ëμ¸Ëμ·¨²¨·Ê¥É Xrs2· [94, 96].
—¥±¶μ°´É-±μ³¶²¥±¸ Mec1·/Ddc2· ¸¢Ö§Ò¢ ¥É¸Ö ¸ ±μ³¶²¥±¸μ³ RPA Î¥·¥§
¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨ÍÊ Dd¸2 [99], ¨ ÔÉμ ¸¢Ö§Ò¢ ´¨¥ ¶·¨¢μ¤¨É ± ¥£μ ±É¨¢ ͨ¨. ·¨
ÔÉμ³ ¤¢¥ ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨ÍÒ M¥¸1p Ëμ¸Ëμ·¨²¨·ÊÕÉ ¤·Ê£ ¤·Ê£ ¨ ±μ³¶²¥±¸ · §·ÊÏ ¥É¸Ö, ¢Ò¸¢μ¡μ¦¤ Ö ±É¨¢´ÊÕ Ëμ·³Ê ±¨´ §Ò M¥¸1. ‚§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ ±μ³¶²¥±¸ Mec3·/Rad17·/Ddc1· ¸ ±¨´ §μ° Mec1 ¶·¨¢μ¤¨É ± ¤ ²Ó´¥°Ï¥³Ê Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Õ ±¨´ §Ò Œ¥¸1 ¨ Ê¢¥²¨Î¥´¨Õ ¥¥ ±É¨¢´μ¸É¨. ±É¨¢´ Ö ±¨´ § Mec1 μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É ̨³¨Î¥¸±ÊÕ ³μ¤¨Ë¨± Í¨Õ RPA. ˆ§¢¥¸É´μ, ÎÉμ ¢
´¥¢μ§³ÊÐ¥´´ÒÌ ±²¥É± Ì Rfa2· ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨Í ¡¥²± RPA Ëμ¸Ëμ·¨²¨·Ê¥É¸Ö ¢
S- ¨ G2-Ë § Ì ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² [100]. ‚ μÉ¢¥É ´ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨¥ „Š ¨ ¶·¨
¡²μ±¨·μ¢ ´¨¨ ·¥¶²¨± ͨ¨ ¸ ¶μ³μÐÓÕ HU ¶·μ¨¸Ìμ¤¨É Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥
¤¢ÊÌ ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨Í Å Rfa1· ¨ Rfa2· [100, 101]. ¡ ¢¨¤ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö
RPA Å ¢μ ¢·¥³Ö ¶·μÌ즤¥´¨Ö ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² ¨²¨ ¢ μÉ¢¥É ´ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨¥
„Š ¨ ¡²μ± ·¥¶²¨± ͨ¨ Å ±μ´É·μ²¨·ÊÕÉ¸Ö Ê S. cerevisiae ±¨´ §μ° Œ¥¸1
[100Ä102]. ˆ´¤Êͨ·μ¢ ´´μ¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ § ¢¨¸¨É É ±¦¥ μÉ Rad53·.
”μ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ RPA ´¥μ¡Ì줨³μ ¤²Ö G1/S-, intra S- ¨ G2/M-Î¥±¶μ°´Éμ¢
¨ ¸μ¢³¥¸É´μ ¸ ±μ³¶²¥±¸μ³ Rad24·/RFC, ¶μ-¢¨¤¨³μ³Ê, μ¡¥¸¶¥Î¨¢ ¥É ¶μ¤ ÎÊ
¸¨£´ ² [103, 104].
Šˆ‡›‰ Š‘Š„ ……„—ˆ ‘ˆƒ‹
¥·¥¤ Î ¸¨£´ ² μÉ ¸¥´¸μ·μ¢ ± ¶¶ · ÉÊ ±²¥Éμδμ£μ ¤¥²¥´¨Ö μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É¸Ö ¢ ·¥§Ê²ÓÉ É¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ±¨´ §μ° Œ¥¸1 ¤ ¶Éμ·μ¢ (ÔËË¥±Éμ·μ¢)
12
±¨´ § Chk1 ¨ Rad53 [105Ä107]. ƒ¨¶¥·Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ¤ ¶Éμ·´μ£μ ¡¥²± Rad9 ¸¶¥Í¨Ë¨Î¥¸±¨ ¢Ò§Ò¢ ¥É¸Ö ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö³¨ „Š, ´μ ´¥ ¨´£¨¡¨·μ¢ ´¨¥³
·¥¶²¨± ͨ¨ „Š [108]. Rad9· ´¥μ¡Ì줨³ ¤²Ö ¶¥·¥¤ Ψ ¸¨£´ ² ¢ Ë § Ì G1
¨ G2/M. ‚ Ë §¥ S ¸¨£´ ² ¶¥·¥¤ ¥É ¤·Ê£μ° ¤ ¶Éμ· Å ¸¸μͨ¨·μ¢ ´´Ò° ¸
·¥¶²¨± ɨ¢´μ° ¢¨²±μ° ¡¥²μ± Mrc1 [109, 110].
‚ ±²¥É±¥ £¨¶μËμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´Ò° ¡¥²μ± Rad9 μ¡´ ·Ê¦¨¢ ¥É¸Ö ¢ ¸μ¸É ¢¥
¤¢ÊÌ ±μ³¶²¥±¸μ¢ 850 ¨ 560 ±„ , ¸μ¤¥·¦ Ð¨Ì Ï ¶¥·μ´Ò Ssa1 ¨ Ssa2, ¶μ¢¨¤¨³μ³Ê, ·¥³μ¤Ê²¨·ÊÕШ¥ ¥£μ [111]. ‚ ±μ³¶²¥±¸¥ ³¥´ÓÏ¥£μ · §³¥· μ¡´ ·Ê¦¨¢ ¥É¸Ö É ±¦¥ ±¨´ § Rad53. ¥²μ± Rad9 ¨³¥¥É ¢ ‘-±μ´Í¥¢μ° ¶μ¸²¥¤μ¢ É¥²Ó´μ¸É¨ ¤¢ BRCT-¤μ³¥´ (BRCA1 C-terminus) (·¨¸. 2), μ¡²¥£Î ÕШ¥
¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ Rad9·-Rad9· ¶·¨ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨¨ „Š [112]. ÉμÉ ³μɨ¢ μ¡´ ·Ê¦¥´ Ê ³´μ£¨Ì ¡¥²±μ¢, ÊÎ ¸É¢ÊÕÐ¨Ì ¢ ·¥¶ · ͨ¨, ·¥±μ³¡¨´ ͨ¨ „Š ¨
Î¥±¶μ°´É¥.
¤ ¶Éμ·´Ò° ¡¥²μ± Rad9 ¨³¥¥É ³´μ¦¥¸É¢¥´´Ò¥ ¸ °ÉÒ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ±¨´ §μ° Œ¥¸1 [113Ä114]. ·¨ ¢μ§´¨±´μ¢¥´¨¨ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š ¡¥²μ±
Rad9 ¸¢Ö§Ò¢ ¥É¸Ö ¸ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨¥³, £¤¥ ¶·μ¨¸Ìμ¤¨É ¥£μ ¶μ²´μ¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ±¨´ §μ° Œ¥¸1 [113]. ƒ¨¶¥·Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´Ò° ¡¥²μ± Rad9 ¢Ì줨É
¢ ¸μ¸É ¢ ±μ³¶²¥±¸ ʦ¥ ³¥´ÓÏ¥£μ · §³¥· . ƒ¨¶¥·Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ Rad9·
§ ¢¨¸¨É μÉ ±¨´ § Mec1 ¨ Tel1, ±·μ³¥ ÔÉμ£μ ¢ ´¥±μÉμ·ÒÌ Ê¸²μ¢¨ÖÌ ´¥μ¡Ì줨³Ò
É ±¦¥ ±μ³¶²¥±¸Ò Mec3·/ Rad17·/Ddc1· ¨ Rad24·/RFC [114, 115]. ƒ¨¶¥·Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ¡¥²± Rad9 ¢ ¸¨´Ì·μ´´ÒÌ ¨²¨ ¡Ò¸É·μ · ¸ÉÊÐ¨Ì ±Ê²ÓÉÊ· Ì,
¢ ¸¨´Ì·μ´¨§μ¢ ´´ÒÌ ´μ±μ¤ §μ²μ³ G2/M-±²¥É± Ì, ¶·¨ HU-¨´¤Êͨ·μ¢ ´´μ°
μ¸É ´μ¢±¥ ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² § ¢¨¸¨É μÉ £¥´μ¢ MEC1 ¨ TEL1. ‚ ¸¨´Ì·μ´¨§μ¢ ´´ÒÌ α-Ë ±Éμ·μ³ G1-±²¥É± Ì, ¶μ³¨³μ £¥´ MEC1, £¨¶¥·Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ Rad9p § ¢¨¸¨É μÉ ËÊ´±Í¨μ´¨·μ¢ ´¨Ö £¥´μ¢ RAD17, RAD24, MEC3 ¨
DDC1, ¶μ-¢¨¤¨³μ³Ê, § ¸Î¥É Ê¢¥²¨Î¥´¨Ö ¶·μÍ¥¸¸¨¢´μ¸É¨ ±μ³¶²¥±¸ MRX
±μ³¶²¥±¸μ³ Mec3·/Rad17·/Ddc1·, ¤²Ö § £·Ê§±¨ ±μÉμ·μ£μ ´¥μ¡Ì줨³ ±μ³¶²¥±¸ Rad24·/RFC. ’ ±¨³ μ¡· §μ³, ´ ¡²Õ¤ ¥É¸Ö ¸¶¥Í¨Ë¨Î´μ¸ÉÓ ÊÎ ¸É¨Ö
Î¥±¶μ°´É-£¥´μ¢ ¢ μɱ²¨±¥ ´ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š ¢ § ¢¨¸¨³μ¸É¨ μÉ ¸É ¤¨¨
±²¥Éμδμ£μ ͨ±² .
‚ “”-μ¡²ÊÎ¥´´ÒÌ ±²¥É± Ì Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´Ò° ¡¥²μ± Rad9 ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢Ê¥É ¸ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´μ° ±¨´ §μ° Rad53, Ö¢²ÖÕÐ¥°¸Ö μ·Éμ²μ£μ³ ±¨´ §Ò
Î¥²μ¢¥± hChk2 [115]. ŒÊÉ ´É´Ò° ¡¥²μ± Rad9, ÊÉ· ɨ¢Ï¨° ±²ÕÎ¥¢Ò¥ ³¨Ï¥´´Ò¥ μ¸É ɱ¨ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö SQ ¨ TQ, ÊÉ· Ψ¢ ¥É ¸¶μ¸μ¡´μ¸ÉÓ ¸¢Ö§Ò¢ ÉÓ ¨ ±É¨¢¨·μ¢ ÉÓ ±¨´ §Ê Rad53 ¢ μÉ¢¥É ´ ¢μ§¤¥°¸É¢¨¥ ŒŒ‘ [116].
‚§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ ³¥¦¤Ê Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´Ò³¨ Ëμ·³ ³¨ ¡¥²±μ¢ Rad9 ¨ Rad53
μ¶μ¸·¥¤μ¢ ´μ FHA-¤μ³¥´ ³¨ ±¨´ §Ò Rad53 [108]. Š¨´ § Rad53 ¨³¥¥É ¤¢ FHA-¤μ³¥´ , μ¡μ§´ Î¥´´Ò¥ ± ± FHA1 (N-±μ´Í¥¢μ°) ¨ FHA2 (C-±μ´Í¥¢μ°)
(·¨¸. 2). ¡ FHA-¤μ³¥´ ±¨´ §Ò Rad53 ¸¢Ö§Ò¢ ÕÉ¸Ö ´¥¶μ¸·¥¤¸É¢¥´´μ ¸
Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´Ò³ ¡¥²±μ³ Rad9 [108, 54]. ¤´ ±μ Ôɨ ¤μ³¥´Ò ¨³¥ÕÉ · §´ÊÕ ¸¶¥Í¨Ë¨Î´μ¸ÉÓ ¸¢Ö§Ò¢ ´¨Ö. FHA1 ¶·¥¤¶μÎɨɥ²Ó´μ ¸¢Ö§Ò¢ ¥É¸Ö ¸ ST(P),
FHA2 ¸¢Ö§Ò¢ ¥É¸Ö ± ± ¸ S(P)T, É ± ¨ ¸ ST(P).
13
Š¨´ § Rad53 Ö¢²Ö¥É¸Ö ´¥¶μ¸·¥¤¸É¢¥´´μ° ³¨Ï¥´ÓÕ ±¨´ §Ò Œ¥¸1. „²Ö ±É¨¢ ͨ¨ Rad53· É·¥¡Ê¥É¸Ö Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ³´μ¦¥¸É¢¥´´ÒÌ ¸ °Éμ¢ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ±¨´ §μ° Œ¥¸1 [107]. ËË¥±É¨¢´μ¥ ¶·Ö³μ¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥
Rad53· ±¨´ §μ° Œ¥¸1 ´ ¡²Õ¤ ¥É¸Ö Éμ²Ó±μ ¢ ¶·¨¸Êɸɢ¨¨ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´μ° Ëμ·³Ò Rad9·. „²Ö ¸É¨³Ê²¨·ÊÕÐ¥° ±É¨¢´μ¸É¨ Rad9· É·¥¡Ê¥É¸Ö Ëμ¸Ëμ¨ FHA-§ ¢¨¸¨³μ¥ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ ¸ Rad53·, ±μÉμ·μ¥ ¶μ§¢μ²Ö¥É Rad53· ¡ÒÉÓ
ʧ´ ´´Ò³ ¢ ± Î¥¸É¢¥ ¸Ê¡¸É· É ±¨´ §μ° Œ¥¸1. ‚ ¸¢μÕ μÎ¥·¥¤Ó, ¢μ§μ¡´μ¢²¥´¨¥
±²¥Éμδμ£μ ͨ±² ¶·μ¨¸Ìμ¤¨É ¢ ·¥§Ê²ÓÉ É¥ ¨´ ±É¨¢¨·μ¢ ´¨Ö ±¨´ §Ò Rad53.
”μ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´Ò¥ Ëμ·³Ò ¤¢ÊÌ Ëμ¸Ë É § ɨ¶ 2‘ (protein phosphatase
type 2C) Å Ptc2p ¨ Ptc3p Å ¸¢Ö§Ò¢ ÕÉ¸Ö ¸ FHA1 ¤μ³¥´μ³ Rad53· ¨ ¨´ ±É¨¢¨·ÊÕÉ Rad53·-§ ¢¨¸¨³Ò° ¶ÊÉÓ ¢ ·¥§Ê²ÓÉ É¥ ¤¥Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö Rad53·
[117]. ɳ¥É¨³, ÎÉμ Ëμ¸Ë É § Ptc3p É ±¦¥ ¤¥Ëμ¸Ëμ·¨²¨·Ê¥É ·¥£Ê²ÖÉμ·´Ò°
μ¸É Éμ± ’169 ±¨´ §Ò CDC28 [11] ¨, ¢ ¸¢μÕ μÎ¥·¥¤Ó, Ö¢²Ö¥É¸Ö ³¨Ï¥´ÓÕ ±¨´ §Ò CDC28 [16]. Œμ¦´μ ¶·¥¤¶μ²μ¦¨ÉÓ, ÎÉμ ±¨´ § CDC28 ÊÎ ¸É¢Ê¥É ´¥
Éμ²Ó±μ ¢ ±É¨¢ ͨ¨, ´μ ¢ ¨´ ±É¨¢ ͨ¨ Î¥±¶μ°´É .
Š¨´ § Œ¥¸1 ¨£· ¥É ¤¢μ°´ÊÕ ·μ²Ó ¢ ±É¨¢ ͨ¨ ±¨´ §Ò Rad53. μ¸²¥ μ¡´ ·Ê¦¥´¨Ö ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š Mec1·/Ddc2· Ëμ¸Ëμ·¨²¨·Ê¥É ¤ ¶Éμ·´ÊÕ ³μ²¥±Ê²Ê Rad9· ¶μ ³´μ¦¥¸É¢¥´´Ò³ ³μɨ¢ ³ S/T-Q. ”μ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´Ò° Rad9·
¶·¨¢²¥± ¥É Rad53· ± ³¥¸ÉÊ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö FHA-§ ¢¨¸¨³Ò³ ¸¶μ¸μ¡μ³. „μ¸É ¢± Rad53· ± ³¥¸ÉÊ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö μ¡¥¸¶¥Î¨¢ ¥É ¶·Ö³μ¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ±¨´ §μ° Œ¥¸1 ±¨´ §Ò Rad53, ¸¢Ö§ ´´μ° ¸ ¡¥²±μ³ Rad9. ”μ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ³´μ¦¥¸É¢¥´´ÒÌ ³μɨ¢μ¢ Rad53· μ¡¥¸¶¥Î¨¢ ¥É ¢μ§³μ¦´μ¸ÉÓ ¢ÉμËμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö, § ¢¥·Ï ÕÐ¥£μ ¶¥·¥Ìμ¤ ±¨´ §Ò ¢ ±É¨¢´ÊÕ Ëμ·³Ê [115, 118]. ¢ÉμËμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ Rad53· ¶·¨¢μ¤¨É ± Ê¢¥²¨Î¥´¨Õ ±É¨¢´μ¸É¨ ¢ 9 · § ¨ § ¢¨¸¨É
μÉ ±μ´Í¥´É· ͨ¨ ±¨´ §Ò [106]. μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š ¢Ò§Ò¢ ÕÉ μ²¨£μ³¥·¨§ Í¨Õ Î ¸É¨ ³μ²¥±Ê² Rad53· in vivo. ·¨ ´¨§±μ° ±μ´Í¥´É· ͨ¨ ¶·¥¨´±Ê¡ ꬅ Rad53· ¸ ±μ³¶²¥±¸μ³ Mec1·/Ddc2· ¢Ò§Ò¢ ¥É ±É¨¢ Í¨Õ ±¨´ §Ò Rad53.
ƒ¨¶¥·Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´ Ö ±É¨¢´ Ö ±¨´ § Rad53 μ¸¢μ¡μ¦¤ ¥É¸Ö μÉ Rad9·,
¢Ò¸¢μ¡μ¦¤ Ö ¥£μ ¤²Ö ¸²¥¤ÊÕÐ¨Ì · Ê´¤μ¢ ±É¨¢ ͨ¨ ±¨´ §Ò Rad53. μ± § ´μ, ÎÉμ ±¨´ §´ Ö ±É¨¢´μ¸ÉÓ Rad53· ´¥μ¡Ì줨³ ¤²Ö ¢Ò¶μ²´¥´¨Ö ËÊ´±Í¨¨
¢ Î¥±¶μ°´É-±μ´É·μ²¥ [119, 120].
ˆ´¤Êͨ·μ¢ ´´ Ö ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö³¨ „Š ³μ¤¨Ë¨± ꬅ Rad53p ¢ ±²¥É± Ì,
¡²μ±¨·μ¢ ´´ÒÌ ¢ Ë § Ì G1 ¨²¨ G2, § ¢¨¸¨É μÉ ¨´É ±É´ÒÌ ¢¥É¢¥° RAD9 ¨
RAD24/RAD17 Î¥±¶μ°´É-±μ´É·μ²Ö, ¨ ÔÉ ³μ¤¨Ë¨± ꬅ ¶·¨¢μ¤¨É ± ±É¨¢ ͨ¨ ±¨´ §Ò Rad53 [121]. Š·μ³¥ ±μ³¶²¥±¸ Rad24p/RFC μ¡´ ·Ê¦¥´ ±μ³¶²¥±¸
Elg1p/Rfc2-5p, ´¥μ¡Ì줨³Ò° ± ± ¤²Ö ·¥¶²¨± ͨ¨, É ± ¨ ¤²Ö ±É¨¢ ͨ¨ Rad53p
¶·¨ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨¨ „Š [122]. ÉμÉ ±μ³¶²¥±¸ ´¥μ¡Ì줨³ ¤²Ö ¶·μÍ¥¸¸¨´£ § ¸É·Ö¢Ï¥° ·¥¶²¨± ɨ¢´μ° ¢¨²±¨ ¨ ¢μ¸¸É ´μ¢²¥´¨Ö „Š ¢ S-Ë §¥. ‘¢¥·Ì¶·μ¤Ê±Í¨Ö Rad9p ¢ ±²¥É± Ì rad24Δ ¨²¨ ¸¢¥·Ì¶·μ¤Ê±Í¨Ö Rad24p ¢ ±²¥É± Ì
rad9Δ ´¥ ¢μ¸¸É ´ ¢²¨¢ ¥É ¤¥Ë¥±É ³μ¤¨Ë¨± ͨ¨ Rad53p ¶·¨ “”-μ¡²ÊÎ¥´¨¨,
ÌμÉÖ G1/S-Î¥±¶μ°´É, É· ´¸±·¨¶Í¨μ´´Ò° μÉ¢¥É, G2/M-Î¥±¶μ°´É ¨ ¢Ò¦¨¢ ¥³μ¸ÉÓ ±²¥Éμ± ¢ ÔÉ¨Ì Ê¸²μ¢¨ÖÌ ¢μ¸¸É ´ ¢²¨¢ ÕɸÖ. μ-¢¨¤¨³μ³Ê, ¢ ÔɨÌ
14
ʸ²μ¢¨ÖÌ ¤²Ö Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö Rad53p ´¥μ¡Ì줨³μ ´ ²¨Î¨¥ μ¡μ¨Ì ¡¥²±μ¢
Rad9 ¨ Rad24 μ¤´μ¢·¥³¥´´μ. ɸÊɸɢ¨¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ±¨´ §Ò Rad53
¢ ±²¥É± Ì rad24Δ ¸¢¥·ÌÔ±¸¶¥·¸¸¨·ÊÕÐ¨Ì RAD9 ±μ··¥²¨·Ê¥É ¸ μɸÊɸɢ¨¥³
±¨´ §´μ° ±É¨¢´μ¸É¨ ¢ ÔÉ¨Ì ±²¥É± Ì, ¶μ± §Ò¢ Ö, ÎÉμ ±¨´ §´ Ö ±É¨¢´μ¸ÉÓ
Rad53p ´¥ Ö¢²Ö¥É¸Ö ´¥μ¡Ì줨³μ° ¤²Ö ËÊ´±Í¨μ´¨·μ¢ ´¨Ö Î¥±¶μ°´É ¢ ÔɨÌ
ʸ²μ¢¨ÖÌ. MEC1-§ ¢¨¸¨³μ¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ Rad53p ¶·¨ “”-μ¡²ÊÎ¥´¨¨ ¢
Ë §¥ G1 ¶·μ¨¸Ìμ¤¨É ¢ ±²¥É± Ì rad14Δ ¢ μɸÊɸɢ¨¥ RAD9, RAD17, RAD24,
MEC3 ¨ DDC1 [123]. ‡ ¸É·Ö¢Ï Ö ·¥¶²¨± ɨ¢´ Ö ¢¨²± ¢ μɸÊɸɢ¨¥ · §·Ò¢μ¢
±É¨¢¨·Ê¥É Rad53·, Sgs1·-, Mrc1·-, Mec1·-§ ¢¨¸¨³Ò° ¶ÊÉÓ. „ ³μ£ÊÉ ¢Ò§Ò¢ ÉÓ μ¸É ´μ¢±Ê ·¥¶²¨± ɨ¢´μ° ¢¨²±¨ ¨ ±É¨¢¨·μ¢ ÉÓ intra S-Î¥±¶μ°´É, ¢ ÔÉμ³
¸²ÊÎ ¥ ±É¨¢ ꬅ Rad53p ¶·μ¨¸Ìμ¤¨É ¸ ÊÎ ¸É¨¥³ Rad24- ¨ Rad17-±μ³¶²¥±¸μ¢
¨ £¥²¨± §Ò Srs2 [124].
¥²μ± Mrc1 (mediator of the replication checkpoint) μ¶μ¸·¥¤Ê¥É ±É¨¢ Í¨Õ ±¨´ §Ò Rad53 ¶·¨ ¡²μ±¨·μ¢ ´¨¨ ·¥¶²¨± ͨ¨ ¢ μÉ¢¥É ´ ¨¸ÉμÐ¥´¨¥ ´Ê±²¥μɨ¤μ¢ ¨²¨ ´ ´ ²¨Î¨¥ ²±¨²¨·μ¢ ´´ÒÌ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨° [109, 125]. Š ± ¨
Rad9p, ¤ ¶Éμ·´Ò° ¡¥²μ± Mrc1 £¨¶¥·Ëμ¸Ëμ·¨²¨·Ê¥É¸Ö, ´μ Éμ²Ó±μ ¢ μÉ¢¥É ´ ¡²μ± ·¥¶²¨± ͨ¨. ¥²μ± ¸μ¤¥·¦¨É ± ´μ´¨Î¥¸±ÊÕ ¶μ¸²¥¤μ¢ É¥²Ó´μ¸ÉÓ c ´¥¸±μ²Ó±¨³¨ SQ/TQ ³μɨ¢ ³¨, ±μÉμ·Ò¥ Ö¢²ÖÕÉ¸Ö ¸ °É ³¨ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö
±¨´ §μ° Mec1 [126]. ‚ μɸÊɸɢ¨¥ ´¥³¥¤²¥´´μ£μ μÉ¢¥É Ê ³ÊÉ ´É mrc1 ·¥¶²¨± ɨ¢´Ò° ¸É·¥¸¸ ¢Ò§Ò¢ ¥É ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š, ±μÉμ·Ò¥ § É¥³ ±É¨¢¨·ÊÕÉ
¤ ¶Éμ·´Ò° ¡¥²μ± Rad9 ¨ Î¥±¶μ°´É, ¨´¤Êͨ·μ¢ ´´Ò° ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö³¨ „Š, ¸
¶μ¸²¥¤ÊÕÐ¥° ±É¨¢ ͨ¥° ±¨´ §Ò Rad53. “ ³ÊÉ ´É mrc1 ¢ μɸÊɸɢ¨¥ Rad9p
±¨´ § Rad53 ´¥ ±É¨¢¨·Ê¥É¸Ö [109].
±É¨¢ ꬅ ±¨´ §Ò Rad53 Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´Ò³ ¤ ¶Éμ·´Ò³ ¡¥²±μ³ Mrc1,
± ± ¨ ¢ ¸²ÊÎ ¥ Rad9·, ³μ¦¥É μ¸ÊÐ¥¸É¢²ÖÉÓ¸Ö ¶μ¸·¥¤¸É¢μ³ ¤μ¸É ¢±¨ ±¨´ §Ò
Rad53 ± ±μ³¶²¥±¸Ê Mec1·/Ddc2·, μ¡¥¸¶¥Î¨¢ Ö ¶·Ö³μ¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥
¨²¨ ¢ÉμËμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥. ±É¨¢¨·μ¢ ´´ Ö ±¨´ § Rad53 ¢ ¤ ²Ó´¥°Ï¥³
¸ ³ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·Ê¥É ¤ ¶Éμ·´Ò° ¡¥²μ± Mrc1. μ-¢¨¤¨³μ³Ê, É ±¨³ ¸¶μ¸μ¡μ³
μ¡¥¸¶¥Î¨¢ ¥É¸Ö ¤ ²Ó´¥°Ï Ö ±É¨¢ ꬅ ±¨´ §Ò Rad53 ¢ ·¥§Ê²ÓÉ É¥ μ¡· §μ¢ ¢Ï¥°¸Ö ±É¨¢ Í¨μ´´μ° ¶¥É²¨. ŒÊÉ Í¨¨ ¢ ¸ °É Ì Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ¡¥²± Mrc1 ¶·¥¤μÉ¢· Ð ÕÉ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ Mrc1· ¨ ¡²μ±¨·ÊÕÉ ±É¨¢ Í¨Õ ±¨´ §Ò Rad53, ´μ ´¥ ¢²¨ÖÕÉ ´ ËÊ´±Í¨Õ ¤ ¶Éμ·´μ£μ ¡¥²± Mrc1 ¢ ·¥¶²¨± ͨ¨.
μ¸±μ²Ó±Ê Mrc1· ´¥μ¡Ì줨³ ¤²Ö ·¥¶²¨± ɨ¢´μ£μ Î¥±¶μ°´É , ¤²Ö ·¥¶²¨± ͨ¨ „Š ´¥μ¡Ì줨³ § £·Ê§± Mrc1· ´ ·¥¶²¨± ɨ¢´ÊÕ ¢¨²±Ê, Éμ ´ ·ÊÏ¥´¨¥ ·¥£Ê²Öͨ¨ § £·Ê§±¨ Mrc1· ´ Ì·μ³ É¨´ ³μ¦¥É μ¡ÑÖ¸´¨ÉÓ, ¶μÎ¥³Ê ³ÊÉ ´ÉÒ
¶μ ³´μ£μΨ¸²¥´´Ò³ ¡¥²± ³ ·¥¶²¨± ͨ¨ (Pol ε, Rfc5p, Dpb11p, Drc1p, Sgs1p)
¤¥Ë¥±É´Ò ¶μ ·¥¶²¨± ɨ¢´μ³Ê Î¥±¶μ°´ÉÊ [127Ä129]. ‚¸¥ ¡¥²±¨ ¨³¥ÕÉ ¸ÊÐ¥¸É¢¥´´ÊÕ ËÊ´±Í¨Õ ¢ ·¥¶²¨± ͨ¨, ´μ ¢ ± ¦¤μ³ ¸²ÊÎ ¥ ¶μ± § ´μ, ÎÉμ ¨Ì ·μ²Ó
¢ S-Î¥±¶μ°´É¥ ´¥ § ¢¨¸¨É μÉ ¨Ì ËÊ´±Í¨¨ ¢ ·¥¶²¨± ͨ¨. ’ ±, ³ÊÉ Í¨¨ „Š¶μ²¨³¥· §Ò ε, ¢²¨ÖÕШ¥ ´ Î¥±¶μ°´É, ²μ± ²¨§μ¢ ´Ò ¢ ‘-±μ´Í¥¢μ³ ÊÎ ¸É±¥
¡¥²± ´ ¡μ²ÓÏμ³ · ¸¸ÉμÖ´¨¨ μÉ ± É ²¨É¨Î¥¸±μ£μ ¤μ³¥´ , ¸μ¤¥·¦ Ð¥£μ ³μɨ¢ ®Í¨´±μ¢Ò¥ ¶ ²ÓÍÒ¯ (zinc-ˇnger) ¸¢Ö§Ò¢ ´¨Ö ¸ „Š [127]. ’ ±¨¥ ³ÊÉ ´ÉÒ,
15
± ±, ´ ¶·¨³¥·, dbf4, ¶μ-¢¨¤¨³μ³Ê, ´¥ ¸¶μ¸μ¡´Ò § £·Ê¦ ÉÓ Mrc1· ´ Ì·μ³ É¨´, ¨, ± ± ¸²¥¤¸É¢¨¥, Ê ´¨Ì μɸÊÉ¸É¢Ê¥É ¸¶μ¸μ¡´μ¸ÉÓ Mrc1· ¶¥·¥¤ ¢ ÉÓ ¸¨£´ ²
¢ ¸²ÊÎ ¥ ´ ·ÊÏ¥´¨Ö ·¥¶²¨± ͨ¨. ¶¨¸ ´μ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ ³¥¦¤Ê Ë ±Éμ·μ³
¸¡μ·±¨ Ì·μ³ É¨´ Asf1 ¨ ±¨´ §μ° Rad53 [130]. μ± § ´μ, ÎÉμ ±¨´ § Rad53
· ¸¶μ² £ ¥É¸Ö ´ Ì·μ³ É¨´¥ ¸¶μ¸μ¡μ³, § ¢¨¸ÖШ³ μÉ „Š-£¥²¨± §Ò Sgs1,
ËÊ´±Í¨μ´¨·ÊÕÐ¥° ¢ S-Î¥±¶μ°´É¥ [79]. „²Ö ±É¨¢ ͨ¨ Î¥±¶μ°´É ¶·¨ ¨¸ÉμÐ¥´¨¨ ¶Ê² ´Ê±²¥μɨ¤μ¢ ´¥ ´Ê¦´ £¥²¨± §´ Ö É¨¢´μ¸ÉÓ Sgs1p, ¸ÊÐ¥¸É¢¥´´ ¸¶μ¸μ¡´μ¸ÉÓ ¸¢Ö§Ò¢ ´¨Ö ´¥¶μ¸·¥¤¸É¢¥´´μ ¸ FHA1-Rad53p [124]. ƒ¥²¨± §´ Ö
±É¨¢´μ¸ÉÓ Sgs1p ¸μ¢³¥¸É´μ ¸ Éμ¶μ¨§μ³¥· §μ° ’μ·3 ¨ ¡¥²±μ³ Rad51 ¸É ¡¨²¨§¨·Ê¥É „Š-¶μ²¨³¥· §Ê ε ¢ § ¸É·Ö¢Ï¥° ·¥¶²¨± ɨ¢´μ° ¢¨²±¥. Sgs1·/Top3·
ËÊ´±Í¨μ´¨·ÊÕÉ ¶ · ²²¥²Ó´μ ¸ Mrc1·, ÌμÉÖ ¢ μÉ´μÏ¥´¨¨ ±É¨¢ ͨ¨ Rad53·
³ÊÉ Í¨¨ sgs1 ¨ mrc1 Ô¶¨¸É ɨδÒ. ’ ±¨³ μ¡· §μ³, ±²ÕÎ¥¢Ò¥ ·¥Í¨¶¨¥´ÉÒ
¸É·¥¸¸ ·¥¶²¨± ͨ¨ ¤μ¸É ¢²ÖÕÉ¸Ö ± ·¥¶²¨± ɨ¢´μ° ¢¨²±¥ ¸ ³¨³¨ ·¥¶²¨± ɨ¢´Ò³¨ ¡¥²± ³¨. „·Ê£μ° ³¨Ï¥´ÓÕ ±¨´ §Ò Œ¥¸1 Ö¢²Ö¥É¸Ö ¡¥²μ± Esc4, ´¥μ¡Ì줨³Ò° ¤²Ö ¢μ§μ¡´μ¢²¥´¨Ö ±É¨¢´μ¸É¨ § ¸É·Ö¢Ï¥° ·¥¶²¨± ɨ¢´μ° ¢¨²±¨
[131].
¤ ¶Éμ·´Ò° ¡¥²μ± Rad9 ÊÎ ¸É¢Ê¥É ¢ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¨ ¨ ±É¨¢¨·μ¢ ´¨¨ ¤¢ÊÌ ±¨´ § Rad53 ¨ Chk1 [118, 132, 116] (·¨¸. 1). ‘μμÉ¢¥É¸É¢¥´´μ, ¡¥²μ±
Rad9 ¨³¥¥É ¤¢ ¤μ³¥´ (·¨¸. 2), ±É¨¢¨·ÊÕШ¥ · §²¨Î´Ò¥ ¸¨£´ ²Ó´Ò¥ ±¨´ §´Ò¥ ¶Êɨ ´¥§ ¢¨¸¨³μ ¤·Ê£ μÉ ¤·Ê£ [105]. ‚ N-±μ´Í¥ · ¸¶μ²μ¦¥´ ¤μ³¥´
CAD (Chk1 activation domain) Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ¨ ±É¨¢ ͨ¨ ±¨´ §Ò Chk1,
´¥μ¡Ì줨³μ° ¤²Ö ¶¥·¥¤ Ψ ¸¨£´ ² ¢ ¸²ÊÎ ¥ ·¥¸É ¤¥²¥´¨Ö ±²¥É±¨, ¨´¤Êͨ·μ¢ ´´μ£μ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö³¨ ¢ É¥²μ³¥·´μ³ ÊÎ ¸É±¥ Ì·μ³μ¸μ³ Ê ³ÊÉ ´Éμ¢ cdc13-1 ¨
yku70Δ, ´μ ´¥ ¶·¨ ¨´¤Ê±Í¨¨ “”-¸¢¥Éμ³ ¨²¨ ¨´£¨¡¨·μ¢ ´¨¨ É¥²μ³¥·´μ° ´Ê±²¥ §Ò. ‡ ³¥´ μ¸É ɱμ¢, ´ ·ÊÏ ÕÐ Ö ¨´¤Êͨ·μ¢ ´´μ¥ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö³¨ „Š
Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ³μɨ¢μ¢ SQ ¨ TQ ¡¥²± Rad9, ´ ·ÊÏ ¥É Éμ²Ó±μ Rad53·μ¶μ¸·¥¤μ¢ ´´Ò° μÉ¢¥É, ´μ ´¥ Chk1·-§ ¢¨¸¨³Ò° [116]. Š¨´ § Chk1 ´¥ ¨³¥¥É
FHA-¤μ³¥´μ¢. μ-¢¨¤¨³μ³Ê, ¤ ¶Éμ·´Ò° ¡¥²μ± Rad9 ¨¸¶μ²Ó§Ê¥É · §²¨Î´Ò¥
³¥Ì ´¨§³Ò ¤²Ö ·¥£Ê²Öͨ¨ ±É¨¢´μ¸É¨ ±¨´ § Rad53 ¨ Chk1.
“ ´¥¶μ¢·¥¦¤¥´´ÒÌ ±²¥Éμ± ¶·μ¨¸Ìμ¤¨É ·¥£Ê²¨·Ê¥³μ¥ ¨ § ¢¨¸¨³μ¥ μÉ ¸É ¤¨¨ ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ¡¥²± Rad9 [115] ¨ ¶·¨ ¢μ§´¨±´μ¢¥´¨¨ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š £¨¶¥·Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ±¨´ § ³¨ Tel1 ¨ Mec1.
¥²μ± Rad9 ¨³¥¥É ¶μÉ¥´Í¨ ²Ó´Ò¥ ¸ °ÉÒ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ±¨´ §μ° CDC28,
±μ´É·μ²¨·ÊÕÐ¥° ¶·μÌ즤¥´¨¥ ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² [16]. „μ³¥´ CAD ´¥ ¨³¥¥É
¸ °Éμ¢ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ±¨´ §μ° Mec1, ´μ ¨³¥¥É É·¨ ¶μÉ¥´Í¨ ²Ó´ÒÌ ¸ °É Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ±¨´ §μ° CDC28. ·¥¤¸Éμ¨É ¢ÒÖ¸´¨ÉÓ, ¤¥°¸É¢¨É¥²Ó´μ
²¨ CDC28-§ ¢¨¸¨³μ¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ·¥£Ê²¨·Ê¥É ¸¨£´ ²Ó´Ò° ¶ÊÉÓ Rad9pChk1p. ɳ¥É¨³ Éμ²Ó±μ, ÎÉμ ¶μÉ¥´Í¨ ²Ó´Ò¥ ¸ °ÉÒ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ±μ´¸¥·¢ ɨ¢´Ò, ¨ μ´¨ μ¡´ ·Ê¦¥´Ò Ê μ·Éμ²μ£μ¢ ¡¥²± Rad9.
”μ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ Chk1· ¨ Rad53· ¢¥¤¥É ± ±É¨¢ ͨ¨ G1/S-, intra-S¨²¨ G2/M-Î¥±¶μ°´Éμ¢ ¨ ± μ¸É ´μ¢±¥ ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² , É ±¦¥ ± ±É¨¢ ͨ¨
É· ´¸±·¨¶Í¨¨ £¥´μ¢ ·¥¶ · ͨ¨, ·¥¶·¥¸¸¨¨ É· ´¸±·¨¶Í¨¨ ͨ±²¨´μ¢ ¨ ¸É 16
¡¨²¨§ ͨ¨ ·¥¶²¨± ɨ¢´ÒÌ ¢¨²μ± (μ¡§μ·Ò [133, 134]). Š¨´ § Rad53 ¨£· ¥É
·¥Ï ÕÐÊÕ ·μ²Ó ´ ¶·μÉÖ¦¥´¨¨ ¢¸¥£μ ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² ¢ Î¥±¶μ°´É-±μ´É·μ²¥
¶μ¢·¥¦¤¥´¨° „Š ¨ ·¥¶²¨± ɨ¢´μ£μ ¡²μ± [45], ¢ Éμ ¢·¥³Ö ± ± ±¨´ § Chk1
ËÊ´±Í¨μ´¨·Ê¥É Éμ²Ó±μ ¢ G2/M-Ë §¥ ¢ μÉ¢¥É¥ ´ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š [132].
μ²Ó Chk1· ¢ S-Î¥±¶μ°´É¥ ´¥ ¶μ± § ´ , ´μ ±μ¸¢¥´´Ò¥ ¤ ´´Ò¥ ʱ §Ò¢ ÕÉ ´ ¢μ§³μ¦´μ¸ÉÓ Ë ±Ê²ÓÉ É¨¢´μ° ·μ²¨ ±¨´ §Ò Chk1 ¢ μɱ²¨±¥ ´ ¡²μ± ·¥¶²¨± ͨ¨, ¨³¥´´μ, ±²¥É±¨ dun1, ÊÉ· ɨ¢Ï¨¥ Chk1·, ¡μ²¥¥ ÎÊ¢¸É¢¨É¥²Ó´Ò ± HU,
Î¥³ ´Ê²Ó-³ÊÉ ´ÉÒ dun1 [135].
Œˆ˜…ˆ Šˆ‡ƒ Š‘Š„
Œ¨Ï¥´ÓÕ ±¨´ §Ò Chk1 Ö¢²Ö¥É¸Ö ¸¥±Ê·¨´ Pds1, ´ Ë §´Ò° ¨´£¨¡¨Éμ·
¸¥¶ · §Ò Esp1. ‘¥¶ · § · ¸Ð¥¶²Ö¥É ±μ£¥§¨´, ¸±·¥¶²ÖÕШ° Ì·μ³μ¸μ³Ò. „¥£· ¤ ꬅ Pds1· μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É¸Ö Ê¡¨±¢¨É¨´-§ ¢¨¸¨³Ò³ ¸¶μ¸μ¡μ³ ±μ³¶²¥±¸μ³
‘ (anaphase promoting complex) [136]. μ¢·¥¦¤¥´¨¥ „Š ¢Ò§Ò¢ ¥É Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ Pds1· ±¨´ §μ° Chk1, ÎÉμ ¶·¥¤μÉ¢· Ð ¥É Ê¡¨±¢¨É¨´¨·μ¢ ´¨¥
¨ ¸É ¡¨²¨§¨·Ê¥É ´ Ë §´Ò° ¨´£¨¡¨Éμ· Pds1. ±μ¶²¥´¨¥ Pds1· ¡²μ±¨·Ê¥É
¶·μÌ즤¥´¨¥ ±²¥Éμδμ£μ ͨ±² ¶¥·¥¤ ´ Ë §μ°. ¸É ´μ¢± § ¢¨¸¨É μÉ μ¡¥¨Ì
±¨´ §, · §·ÊÏ¥´¨¥ μ¤´μ£μ ¨§ £¥´μ¢ CHK1 ¨²¨ RAD53 ¢Ò§Ò¢ ¥É Î ¸É¨Î´μ¥
§ ³¥¤²¥´¨¥, ¨ Éμ²Ó±μ ´ ·ÊÏ¥´¨¥ μ¡¥¨Ì ±¨´ § ¶·¨¢μ¤¨É ± ¶μ²´μ³Ê μɸÊɸɢ¨Õ
μ¸É ´μ¢±¨ [132]. „ ²Ó´¥°Ï¨° ´ ²¨§ ³¥Ì ´¨§³ ¨´¤Êͨ·μ¢ ´´μ° ¸É ¡¨²¨§ ͨ¨ Pds1· ¶μ¤É¢¥·¤¨², ÎÉμ Rad53·-§ ¢¨¸¨³Ò° ¶ÊÉÓ ·¥£Ê²¨·Ê¥É ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥
Pds1· ¨ Cdc20· ( ´ Ë §μ-¸¶¥Í¨Ë¨Î¥¸±¨° Ë ±Éμ· ‘-Ê¡¨±¢¨É¨´²¨£ §Ò), Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ Pds1· ±¨´ §μ° Chk1 ¨´£¨¡¨·Ê¥É ·¥ ±Í¨Õ Ê¡¨±¢¨É¨´¨·μ¢ ´¨Ö [137]. Cdc20p Ö¢²Ö¥É¸Ö ¸Ê¡¸É· Éμ³ ±¨´ §Ò CDC28 [16].
Š¨´ §Ò Œ¥¸1 ¨ Rad53 ´¥μ¡Ì줨³Ò ¤²Ö intra S-Î¥±¶μ°´É , ÊÎ ¸É¢ÊÖ ¢
§ ³¥¤²¥´¨¨ ·¥¶²¨± ͨ¨ ¶·¨ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨¨ „Š. Éμ § ³¥¤²¥´¨¥ μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É¸Ö ¢ ·¥§Ê²ÓÉ É¥ ¨´£¨¡¨·μ¢ ´¨Ö · ¡μÉÒ „Š-¶· °³ §Ò ¨ ¶μ§¤´¨Ì ori·¥¶²¨± ͨ°. „Š-¶· °³ § É ±¦¥ ¶·¨´¨³ ¥É ÊÎ ¸É¨¥ ¢ ±É¨¢ ͨ¨
G1/S-Î¥±¶μ°´É [103, 138]. ±É¨¢´ Ö ±¨´ § Rad53 Ëμ¸Ëμ·¨²¨·Ê¥É ±¨´ §Ê
Cdc7·/Dbf4·, ´¥μ¡Ì줨³ÊÕ ¤²Ö ±É¨¢ ͨ¨ ·¥¶²¨± ͨ¨, ¨ ¨´£¨¡¨·Ê¥É μɱ·Ò¢ ´¨¥ ¶μ§¤´¨Ì ori-·¥¶²¨± ͨ¨ [139, 140]. μ± § ´μ ˨§¨Î¥¸±μ¥ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ ³¥¦¤Ê Dbf4· ¨ Rad53· ¨ ORC [139]. Š¨´ § Cdc7 ¶·¨¢²¥± ¥É¸Ö ±
ori-·¥¶²¨± ͨ¨ ¡¥²±μ³ Dbf4, ±μÉμ·Ò° ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢Ê¥É ¸ ORC (origin recognition complex). ¥²±¨ Dbf4, Orc1, Orc2, Orc6 Ö¢²ÖÕÉ¸Ö ¸Ê¡¸É· É ³¨ ±¨´ §Ò
CDC28 [16]. „¢¥ ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨ÍÒ „Š-¶μ²¨³¥· §Ò α („Š-¶· °³ §Ò) POL1
(·167 ±„ ) ¨ POL12 (·86 ±„ ) Ëμ¸Ëμ·¨²¨·ÊÕÉ¸Ö ±¨´ § ³¨ CDC28 ¨ CDC7
¸μμÉ¢¥É¸É¢¥´´μ [141, 16]. ¤´ ±μ ËÊ´±Í¨μ´ ²Ó´μ¥ §´ Î¥´¨¥ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ÔÉ¨Ì ¡¥²±μ¢ ³ ²μ ¨§ÊÎ¥´μ.
‚ ±¨´ §´μ³ ± ¸± ¤¥ ¶¥·¥¤ Ψ ¸¨£´ ² ÊÎ ¸É¢Ê¥É É ±¦¥ ¤·Ê£μ° ¸Ê¡¸É· É
±¨´ §Ò Rad53 Å ±¨´ § Dun1. Š¨´ § Dun1 ÊÎ ¸É¢Ê¥É ¢ ±É¨¢ ͨ¨ £¥´μ¢
17
·¥¶ · ͨ¨ ¢ ·¥§Ê²ÓÉ É¥ ¡²μ± ·¥¶²¨± ͨ¨ ¨²¨ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š [142], ¢
G2/M-Î¥±¶μ°´É¥ [143,144] ¨ ¨´¤Êͨ¡¥²Ó´μ³ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¨ ·¥¶ · Í¨μ´´μ£μ ¡¥²± Rad55 [145]. ¥²μ± Rad55 Ëμ¸Ëμ·¨²¨·Ê¥É¸Ö É ±¦¥ ±¨´ §μ°
Rad53 [146]. „¨£¨¡·¨¤´Ò° ´ ²¨§ ¶μ± § ² ´ ²¨Î¨¥ ˨§¨Î¥¸±μ£μ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨Ö ³¥¦¤Ê ±¨´ §μ° Rad53 ¨ ¡¥²±μ³ Rad55, ±¨´ § Rad53 ´¥¶μ¸·¥¤¸É¢¥´´μ
Ëμ¸μË·¨²¨·Ê¥É S14-Rad55. Š¨´ § Dun1 μÉ´μ¸¨É¸Ö ± Chk2-¸¥³¥°¸É¢Ê ¶·μÉ¥¨´±¨´ §, ¢ Ψ¸²μ ±μÉμ·ÒÌ ¢Ìμ¤¨É ¨ ±¨´ § Î¥²μ¢¥± Chk2/huCds1. ɨ ±¨´ §Ò
¨³¥ÕÉ, ¶μ ±· °´¥° ³¥·¥, 줨´ FHA-¤μ³¥´, ±μÉμ·Ò° ¸¶¥Í¨Ë¨Î¥¸±¨ ¸¢Ö§Ò¢ ¥É¸Ö ¸ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´´Ò³ μ¸É É±μ³ ³¨´μ±¨¸²μÉÒ, ¶·¥¨³ÊÐ¥¸É¢¥´´μ Ëμ¸ËμÉ·¥μ´¨´μ³ ’(). „μ³¥´ FHA ±¨´ §Ò Dun1 ´¥μ¡Ì줨³ ¤²Ö ¶·Ö³μ£μ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ±¨´ §Ò Dun1 ±¨´ §μ° Rad53 in vitro ¨ in vivo ¨, ¶μ-¢¨¤¨³μ³Ê,
ÊÎ ¸É¢Ê¥É ¢μ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¨ ³¥¦¤Ê ±¨´ § ³¨ Rad53 ¨ Dun1 [145]. ‡ ±É¨¢ Í¨Õ ±¨´ §Ò μÉ¢¥É¸É¢¥´´μ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ±¨´ §μ° Rad53 μ¸É ɱ T380
¢ ±É¨¢ Í¨μ´´μ° ¶¥É²¥ ±¨´ §Ò Dun1 [147]. μ± § ´μ, ÎÉμ ¸μμÉ¢¥É¸É¢ÊÕШ°
μ¸É Éμ± T354 ¢ ±É¨¢ Í¨μ´´μ° ¶¥É²¥ ±¨´ §Ò Rad53 ´¥μ¡Ì줨³ ¤²Ö ¥¥ ±É¨¢ ͨ¨. μ-¢¨¤¨³μ³Ê, Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ É·¥μ´¨´ ¢ ±É¨¢ Í¨μ´´μ° ¶¥É²¥
Ö¢²Ö¥É¸Ö ±μ´¸¥·¢ ɨ¢´Ò³ ³¥Ì ´¨§³μ³ ±É¨¢ ͨ¨ ±¨´ § Chk2-¸¥³¥°¸É¢ .
Š¨´ § Dun1 μ¡¥¸¶¥Î¨¢ ¥É ¨´¤Êͨ·μ¢ ´´Ò° ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö³¨ ¨²¨ ·¥¶²¨± ɨ¢´Ò³ ¸É·¥¸¸μ³ ¸¨´É¥§ ¤¥§μ±¸¨·¨¡μ´Ê±²¥μɨ¤μ¢ ¶μ¸·¥¤¸É¢μ³ ±É¨¢ ͨ¨
É· ´¸±·¨¶Í¨¨ £¥´μ¢ ·¨¡μ´Ê±²¥μɨ¤·¥¤Ê±É §Ò (RNR) [148] ¨ ¨´ ±É¨¢ ͨ¨ ¨´£¨¡¨Éμ· ·¨¡μ´Ê±²¥μɨ¤·¥¤Ê±É §Ò Sml1 [149, 142]. RNR μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É ± É ²¨§ ²¨³¨É¨·ÊÕÐ¥° ¸É ¤¨¨ ¸¨´É¥§ ¤¥§μ±¸¨·¨¡μ´Ê±²¥μɨ¤μ¢ Å ¶·¥¢· Ð¥´¨¥
´Ê±²¥μ§¨¤¤¨Ëμ¸Ë É ¢ ¤¥§μ±¸¨´Ê±²¥μ§¨¤¤¨Ëμ¸Ë É. ±É¨¢´μ¸ÉÓ RNR ´ ¶·Ö³ÊÕ ¢²¨Ö¥É ´ Ê·μ¢¥´Ó ¨ ¡ ² ´¸ ¶Ê² ´Ê±²¥μɨ¤μ¢ ¨ ·¥£Ê²¨·Ê¥É¸Ö ¢ ¶·μÍ¥¸¸¥
·¥¶²¨± ͨ¨ ¨ ·¥¶ · ͨ¨. ¥£Ê²ÖÍ¨Ö É· ´¸±·¨¶Í¨¨ £¥´μ¢ RNR μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É¸Ö
¸ ¶μ³μÐÓÕ ±μ·¥¶·¥¸¸μ· É· ´¸±·¨¶Í¨¨ Crt1·/Ssn6·/Tup1·. ·¨ ¡²μ±¨·μ¢ ´¨¨ ·¥¶²¨± ͨ¨ „Š ±¨´ § Dun1 ÊÎ ¸É¢Ê¥É ¢ Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¨ ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨ÍÒ ±μ·¥¶·¥¸¸μ· É· ´¸±·¨Í¨¨ Crt1·, ±μÉμ·μ¥ ¢Ò§Ò¢ ¥É ¤¨¸¸μͨ Í¨Õ Crt1·
¸ ¶·μ³μÉμ· , ¶·¨¢μ¤ÖÐÊÕ ± ¤¥·¥¶·¥¸¸¨¨ É· ´¸±·¨¶Í¨¨ £¥´μ¢ RNR [148].
ˆ´¤Ê±Í¨Ö É· ´¸±·¨¶Í¨¨ ·¥¶ · Í¨μ´´ÒÌ £¥´μ¢ ¶μ¸²¥ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š
μ¸ÊÐ¥¸É¢²Ö¥É¸Ö ¨´Ò³ ¶ÊÉ¥³, ¢±²ÕÎ ÕШ³ ·¥£Ê²ÖÉμ·Ò É· ´¸±·¨¶Í¨¨ Swi4·
¨ Swi6·. ¥¶μ¸·¥¤¸É¢¥´´μ° ³¨Ï¥´ÓÕ ±¨´ §Ò Rad53 Ö¢²Ö¥É¸Ö É· ´¸±·¨¶Í¨μ´´Ò° Ë ±Éμ· Swi6, ÊÎ ¸É¢ÊÕШ° ¢ É· ´¸±·¨¶Í¨¨ ´¥±μÉμ·ÒÌ ¨´¤Êͨ¡¥²Ó´ÒÌ £¥´μ¢ ¢ μÉ¢¥É ´ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨Ö „Š. Éμ ¶·¨¢μ¤¨É ± § ¤¥·¦±¥ ¢¸Éʶ²¥´¨Ö ±²¥Éμ± ¢ S-Ë §Ê ¢ ·¥§Ê²ÓÉ É¥ ¨´£¨¡¨·μ¢ ´¨Ö É· ´¸±·¨¶Í¨¨ ͨ±²¨´μ¢
CLN [150]. ’ ±¨³ μ¡· §μ³, Swi6· Ö¢²Ö¥É¸Ö ³¨Ï¥´ÓÕ G1/S-μ¸É ´μ¢±¨. Š¨´ § Dun1 ÊÎ ¸É¢Ê¥É ¢ G2/M-Î¥±¶μ°´É¥, ¨´£¨¡¨·ÊÖ ¤¥£· ¤ Í¨Õ Í¨±²¨´ Clb2
¨ ¢ÒÌμ¤ ¨§ ³¨Éμ§ , ¡²μ±¨·ÊÖ ±É¨¢ Í¨Õ ±μ³¶²¥±¸ Œ…N (mitotic exit network) [143, 144].
Š¨´ § Dun1 ÊÎ ¸É¢Ê¥É ¢ ·¥£Ê²Öͨ¨ ¶μ¸É·¥¶²¨± ɨ¢´μ° ·¥¶ · ͨ¨ [151].
²μ± ·¥¶²¨± ͨ¨ ¨´¤Êͨ·Ê¥É ¢·¥³¥´´μ¥ ¸¢Ö§Ò¢ ´¨¥ ±¨´ §Ò Dun1 ¸ ±μ³¶²¥±¸μ³ Pan2·/Pan3·, μ¡¥¸¶¥Î¨¢ Ö ¤μ¸Éʶ´μ¸ÉÓ ¨ ±É¨¢¨·μ¢ ´¨¥ ±¨´ §μ° Dun1
18
±μ³¶²¥±¸ Ccr4·/Caf1· [151]. Šμ³¶²¥±¸Ò Pan2·/Pan3· ¨ Ccr4·/Caf1· ·¥£Ê²¨·ÊÕÉ ¸É ¡¨²Ó´μ¸ÉÓ RAD5-³Š. μ¸±μ²Ó±Ê £¥´ RAD5 μÉ´μ¸¨É¸Ö ± RAD6£·Ê¶¶¥ £¥´μ¢ ¶μ¸É·¥¶²¨± ɨ¢´μ° ·¥¶ · ͨ¨, Dun1· ±μ¸¢¥´´μ ¢²¨Ö¥É ´ · ¡μÉÊ
ÔÉμ£μ ¶Êɨ ·¥¶ · ͨ¨. Rad6· ¨³¥¥É RING-ˇnger ¤μ³¥´, μ¶μ¸·¥¤ÊÕШ° ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ K63-¸¶¥Í¨Ë¨Î¥¸±μ° Ê¡¨±¢¨É¨´²¨£ §Ò Ubc13 ¨ Mms2· ¸ Rad18· ¨
K48-¸¶¥Í¨Ë¨Î¥¸±μ° Ê¡¨±¢¨É¨´²¨£ §μ° Rad6 [152]. ƒ¥É¥·μ±μ³¶²¥±¸ μ¡· §Ê¥É
¸¨£´ ², ±É¨¢¨·ÊÕШ° ·¥¶ · Í¨Õ „ ¶ÊÉ¥³ HR (É. ¥. ¡¥§μϨ¡μδμ°, ®errorfree¯) ¢³¥¸Éμ NHEJ (É. ¥. μϨ¡μδμ°, ®error-prone¯) [152Ä154]. “Î ¸É±¨ ¶μ¢¥·Ì´μ¸É¨ ¡¥²±μ¢, μ¶μ¸·¥¤ÊÕШ¥ ¢§ ¨³μ¤¥°¸É¢¨¥ Rad5· ¨ Rad18·, ³μ£ÊÉ μ¶μ¸·¥¤μ¢ ÉÓ £μ³μ¤¨³¥·¨§ Í¨Õ ¸μμÉ¢¥É¸É¢ÊÕÐ¨Ì ¸Ê¡Ñ¥¤¨´¨Í ¨ ¢Ò§Ò¢ ÉÓ ¤¨¸¸μͨ Í¨Õ ¶¥´É ³¥· ´ ¸Ê¡±μ³¶²¥±¸Ò Rad5·/Ubc13·/Mms2· ¨ Rad6·/Rad18·,
±μÉμ·Ò¥ ¨ ¨´¤Êͨ·ÊÕÉ Rad6·-§ ¢¨¸¨³Ò° ¸¨£´ ² ¤²Ö ±É¨¢ ͨ¨ μϨ¡μδμ£μ
¶Êɨ [152].
’ ±¨³ μ¡· §μ³, ³¨Ï¥´´Ò³¨ ¶·μÍ¥¸¸ ³¨ Î¥±¶μ°´É-μÉ¢¥É Ö¢²Ö¥É¸Ö ·¥£Ê²ÖÍ¨Ö Ô±¸¶·¥¸¸¨¨ £¥´μ¢ ´¥ Éμ²Ó±μ § ¸Î¥É ±μ´É·μ²Ö ±É¨¢ ͨ¨ É· ´¸±·¨¶Í¨¨ [155], ´μ ¨ ¸μÉ· ´¸±·¨¶Í¨μ´´μ° ·¥£Ê²Öͨ¨ ¶μ¸ÉÉ· ´¸±·¨¶Í¨μ´´ÒÌ ·¥ ±Í¨° ¶·μÍ¥¸¸¨´£ 3'-±μ´Í ³Š ¨ ¶μ²¨ ¤¥´¨²¨·μ¢ ´¨Ö [156]. Š¨´ § Dun1
¨³¥¥É ¶μ³¨³μ Î¥±¶μ°´É-ËÊ´±Í¨¨ μ¸É ´μ¢±¨ ±²¥Éμδμ£μ ¤¥²¥´¨Ö ´¥¸±μ²Ó±μ
¤μ¶μ²´¨É¥²Ó´ÒÌ ËÊ´±Í¨° ¢ ·¥¶ · ͨ¨ ¶μ¢·¥¦¤¥´¨° „Š. Š ´¨³ μÉ´μ¸ÖɸÖ:
¨´¤Ê±Í¨Ö É· ´¸±·¨¶Í¨¨ £¥´μ¢ ·¥¶ · Í¨μ´´ÒÌ Ë¥·³¥´Éμ¢ [148] ¨ ¶·Ö³ Ö ³μ¤¨Ë¨± Í¨Õ ¡¥²±μ¢ ·¥¶ · ͨ¨, ´ ¶·¨³¥· Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨¥ ·¥¶ · Í¨μ´´μ£μ
¡¥²± Rad55 [157] ¨ ±μ³¶μ´¥´É „Š-²¨£ §Ò IV ¡¥²± Nej1 [158]. “ ¡¥²± Nej1 μ¡´ ·Ê¦¥´ ¸ °É Ëμ¸Ëμ·¨²¨·μ¢ ´¨Ö ±¨´ §μ° Dun1, ³ÊÉ Í¨Ö ±μÉμ·μ£μ
¸´¨¦ ¥É ÔËË¥±É¨¢´μ¸ÉÓ NHEJ. “Î ¸É´¨±¨ ±É¨¢ ͨ¨ Î¥±¶μ°´É-±μ´É·μ²Ö ¡μ²¥¥ ¨²¨ ³¥´¥¥ ¨§ÊÎ¥´Ò, ¢ Éμ ¦¥ ¢·¥³Ö ³¨Ï¥´´Ò¥ ¡¥²±¨ ¨§¢¥¸É´Ò Éμ²Ó±μ ¢
μɤ¥²Ó´ÒÌ ¸²ÊÎ ÖÌ, ´Ê¦¤ ÕÉ¸Ö ¢ ¤ ²Ó´¥°Ï¨Ì ¨¸¸²¥¤μ¢ ´¨ÖÌ ¨ Ö¢²ÖÕÉ¸Ö ¶·¥¤³¥Éμ³ μɤ¥²Ó´μ£μ · ¸¸³μÉ·¥´¨Ö.
‹ˆ’…’“
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
ƒ §¨¥¢ . ˆ. // ¤¨ Í. ¡¨μ². ¤¨μÔ±μ². 1999. ’. 39. ‘. 630Ä638.
ƒ² §¥· ‚. Œ., ƒ² §Ê´μ¢ . ‚. // ƒ¥´¥É¨± . 1999. ’. 35. ‘. 1449Ä1469.
Game J. C. // Mutation Res. 2000. V. 451. P. 277Ä293.
Šμ·μ²¥¢ ‚. ƒ. // ¤¨ Í. ¡¨μ². ¤¨μÔ±μ². 2007. ‚ ¶¥Î.
Hoeksta M. F., Demaggio A. J., Dhillon N. // TIG. 1991. V. 7. P. 256Ä261.
Hoeksta M.F., Demaggio A.J., Dhillon N. // TIG. 1991. V. 7. P. 293-297.
ƒÊ¸¥¢ . . // ‘μ·μ¸. μ¡· §. ¦Ê·. 2000. ’. 6. ‘. 4Ä12.
Gonzalez-Barrera S. et al. // Mol. Cell. 2003. V. 11. P. 1661Ä1671.
Ira G., Pellicioli A., Balijja A., et al. // Nature. 2004. V. 431. P. 1011Ä1017.
Aylon Y., Kupiec M. // Cell Cycle. 2005. V. 4. P. E61ÄE63.
19
11. Mendenhall M. D., Hodge A. E. // Micriobiol. Mol. Biol. Rev. 1998. V. 62. P. 1191Ä
1243.
12. Cross F. R. // Curr. Opin. Cell. Biol. 1995. V. 7. P. 790Ä797.
13. Nasmyth K. // Trends Genet. 1996. V. 12. P. 405Ä412.
14. Cross F.R. et al. // Mol. Biol. Cell. 2002. V. 13. P. 52Ä70.
15. Grandin N., Reed S. I. // Mol. Cell. Biol. 1993. V. 13. P. 2113Ä2125.
16. Ubersax J. A., Woodbury E. L., Quang P. N. et al. // Nature. 2003. V. 425. P. 859Ä864.
17. Deide S. J., Gottschling D. E // Curr. Biol. 2001. V. 11. P. 1336Ä1340.
18. Trujillo K. M., Roh D. H., Chen L. et al. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 48957Ä
48964.
19. Liberi G., Chiolo I., Pellicioli A. et al. // EMBO J. 2000. V. 19. P. 5027Ä5038.
20. Grandin N., Charbonneau M. // Mol. Cell. Biol. 2003. V. 23. P. 9162Ä9177.
21. Chiolo I., Carotenuto W., Mafˇoletti G. et al. // Mol. Cell. Biol. 2005. V. 25. P. 5738Ä
5751.
22. Tsukamoto Y., Mitsuoka C., Terasawa M. et al. // Mol. Biol. Cell. 2005. V. 16.
P. 597Ä608.
23. Raymond W. E., Kleckner N. // Mol. Gen. Genet. 1993. V. 238. P. 390Ä400.
24. Frank-Vaillant M., Mar¸and S. // Genes Dev. 2001. V. 15. P. 3005Ä3012.
25. Valencia M. et al. // Nature. 2001. V. 414. P. 666Ä669.
26. Astrom S. U., Okamura S. M., Rine J. // Nature. 1999. V. 397. P. 310.
27. Lee S. E., Paques F., Sylvan J., Haber J. E. // Curr. Biol. 1999. V. 9. P. 767Ä770.
28. Clikeman J., Khalsa G., Baston S., Nickoloff J. // Genetics. 2001. V. 157. P. 579Ä589.
29. Tsukamoto Y., Kato J.-I., Ikeda H. // Nature. 1997. V. 388. P. 900Ä903.
30. Aboussekhra A., Chanet R., Zgaga Z. et al. // Nucleic Acids Res. 1989. V. 17.
P. 7211Ä7219.
31. Aboussekhra A., Chanet R. et al. // Mol. Cell. Biol. 1992. V. 12. P. 3224Ä3234.
32. Koltovaya N. A., Arman I. P., Devin A. B. // Yeast. 1998. V. 14. P. 133Ä146.
33. Bartova I., Otyepka M., Kriz Z., Koca J. // Protein Science. 2004. V. 13. P. 1449Ä
1457.
34. •μ²³Ê·μ¤μ¢ •.’., Š·¥Éμ¢ „. ., ƒ¥· ¸¨³μ¢ . ‘., Šμ²Éμ¢ Ö . . // ¨μ˨§¨± .
2006. ’. 51. ‘. 679Ä691.
35. Glaser V. M., Glasunov A. V., Tevzadze G. G. et al. // Curr. Genet. 1990. V. 18.
P. 1Ä5.
36. De la Torre-Ruiz M., Lowndes N. F. // FEBS Lett. 2000. V. 485. P. 205Ä206.
37. Gunjan A., Verrault A. // Cell. 2003. V. 115. P. 537Ä549.
38. Šμ²Éμ¢ Ö . ., „¥¢¨´ . . // „μ±². . 2002. ’. 387. ‘ .1Ä4.
39. Caspari T., Murray M. J., Carr A. M. // Genes Dev. 2000. V. 16. P. 1195Ä1208.
40. Esashi F., Yanagida M. // Mol. Cell. 1999. V. 4. P. 167Ä174.
41. Meyn M. A., Holloway S. L. // Curr. Biol. 2000. V. 10. P. 1599Ä1602.
42. Pellicioli A., Lucca C., Liberi G. et al. // EMBO J. 1999. V. 18. P. 6561Ä6572.
20
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
Kondo T., Matsumoto K., Sugimoto K. // Mol. Cell. Biol. 1999. V. 19. P. 1136Ä1143.
Kaur R., Kostrub C. F., Enoch T. // Mol. Biol. Cell. 2001. V. 12. P. 3744Ä3758.
Longhese M. P. et al. // EMBO J. 1998. V. 17. P. 5525Ä5528.
Lindsey-Boltz L. A. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 11236Ä11241.
Green C. M. et al. // Curr. Biol. 2000. V. 10. P. 39Ä42.
Ellison V., Stillman B. // PloS Biol. 2003. V. 1. E33.
Zou L., Liu D., Elledge S. J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003. V. 100. P. 13827Ä
13832.
Majka J., Burgers P. M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003. V. 100. P. 2249Ä2254.
Aylon Y., Kupiec M. // Mol. Cell. Biol. 2003. V. 23. P. 6585Ä6596.
Vaze M. B., Pellicioli A., Lee S. E. et al. // Mol. Cell. 2002. V. 10. P. 373Ä385.
Palmbos P. L., Daley J. M., Wilson T. E. // Mol. Cell. Biol. 2005. V. 25. P. 10782Ä
10790.
Durocher D. et al. // Mol. Cell. 1999. V. 4. P. 387Ä394.
Liao H., Byeon I. J., Tsai M. D. // J. Mol. Biol. 1999. V. 294. P. 1041Ä1049.
Shima H., Suzuki M., Shinohara M. // Genetics. 2005. V. 170. P. 71Ä85.
Chen L., Trujillo K., Ramos W. et al. // Mol. Cell. 2001. V. 8. P. 1105Ä1115.
Martin S. G. et al. // Cell. 1999. V. 97. P. 621Ä633.
Hecht A. et al. // Cell. 1995. V. 80. P. 99Ä104.
Boulton S. J., Jackson S. P. // EMBO J. 1998. V. 17. P. 1819Ä1828.
Hegde V., Klein H. // Nucleic Acids Res. 2000. V. 28. P. 2779Ä2783.
Cervelli T., Galli A. // Mol. Gene. Genet. 2000. V. 264. P. 56Ä63.
DeFazin L. G. et al. // EMBO J. 2002. V. 21. P. 3192Ä3200.
Chan D. W., Lees-Miller S. P. // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. P. 8936Ä8941.
Block W., Yu Y., Merkle D. et al. // Nucleic Acids Res. 2004. V. 32. P. 4351Ä4357.
Cui X., Yu Y., Gupta S. et al. // Mol. Cell. Biol. 2005. V. 25. P. 10842Ä10852.
Rouse J., Jackson S. P. // Science. 2002. V. 297. P. 547Ä551.
Garvik B., Carson M., Hartwell L. // Mol. Cell. Biol. 1995. V. 15. P. 6128Ä6138.
Melo J. A., Cohen J., Toczyski D. P. // Genes Dev. 2001. V. 15. P. 2809Ä2821.
Zou L., Elledge S. J. // Science. 2003. V. 300. P. 1542Ä1548.
D'Amours D., Jackson S. P. // Genes. Dev. 2001. V. 15. P. 2238Ä2249.
D'Amours D., Jackson S. P. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002. V. 3. P. 317Ä327.
Grenon M., Gilbert C., Lowndes N. F. // Nat. Cell. Biol. 2001. V. 3. P. 844Ä847.
Usui T., Ogawa H., Petrini J. H. // Mol. Cell. 2001. V. 7. P. 1255Ä1266.
Sugawara N. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. P. 9315Ä9320.
Lisby M. et al. // Cell. 2004. V. 118. P. 699Ä713.
Barbour L., Xiao W. // Mutation Res. 2003. V. 532. P. 137Ä155.
Andrews C. A., Clarke D. J. // Cell Cycle. 2005. V. 4. P. 1073Ä1077.
Frei C., Gasser S. M. // Genes Dev. 2000. V. 14. P. 81Ä96.
21
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
Toh G. W., Lowndes N. F. // Biochem. Soc. Trans. 2003. V. 31. P. 242Ä246.
Masumoto H. et al. // Nature. 2005. V. 436. P. 294-298.
Šμ²Éμ¢ Ö . ., Š ¤ÒÏ¥¢¸± Ö …. . // „μ±². . 1997. ’. 357. ‘. 710Ä712.
Šμ²Éμ¢ Ö . . „¨¸¸¥·É ꬅ ´ ¸μ¨¸± ´¨¥ ¸É¥¶¥´¨ ¤-· ¡¨μ². ´ ʱ. „Ê¡´ : ¡Ñ¥¤¨´¥´´Ò° ¨´¸É¨ÉÊÉ Ö¤¥·´ÒÌ ¨¸¸²¥¤μ¢ ´¨°, 2006. 362 ¸.
Clerici M. et al. // Mol. Cell. Biol. 2004. V. 24. P. 10126Ä10144.
Li X., Cai M. // Mol. Cell. Biol. 1997. V. 17. P. 2723Ä2734.
Devin A. B. et al. // Yeast. 1990. V. 6. P. 231Ä243.
Lee S. E., Moore J. K., Holmes A., et al. // Cell. 1998. V. 94. P. 399Ä409.
Gavin A. C., Aloy P., Grandi P., et al. // Nature. 2006. V. 440. P. 631Ä636.
Nakada D. et al. // Mol. Biol. Cell. 2005. V. 16. P. 5227Ä5235.
Carr A. M. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1997. V. 7. P. 93Ä98.
Elledge S. J. // Science. 1996. V. 274. P. 1664Ä1672.
Keith C. T., Schreiber S. L. // Science. 1995. V. 270. P. 50Ä51.
Jackson S. P. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1996. V. 6. P. 19Ä25.
Morrow D. M. et al. // Cell. 1995. V. 82. P. 831Ä840.
Nakada D. et al. // Nucleic Acids Res. 2003. V. 31. P. 1715Ä1724.
Sanchez Y. et al. // Science. 1996. V. 271. P. 357Ä360.
Menacho-Marquez M., Murguia J. R. // Cell Cycle. 2006. V. 5. P. 2509Ä2516.
Grenon M. et al. // FEMS Yeast Res. 2006. V. 6. P. 836Ä847.
Robinson J. G. et al. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 34802Ä34810.
Brush G. S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 15075Ä15080.
Brush G. S., Kelly T. J. // Nuclear Acids Res. 2000. V. 28. P. 3725Ä3732.
Bartrand A. J., Iyasu D., Brush G. S. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 2762Ä26767.
Longhese M. P. et al. // Mol. Cell. Biol. 1996. V. 16. P. 3235Ä3244.
Kim H. S., Brill S. J. // DNA Repair (Amst.). 2003. V. 2. P. 1321Ä1335.
Blankley R. T., Lydall D. // J. Cell Sci. 2004. V. 117(Pt 4). P. 601Ä608.
Ma J. L. et al. // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. P. 3954Ä3963.
Sweeney F. D., Yang F., Chi A. et al. // Curr. Biol. 2005. V. 15. P. 1364Ä75.
Sun Z., Hsiao J., Fay D. S., Stern D. F. // Science. 1998. V. 281. P. 272Ä274.
Alcasabas A. A., Osborn A. J., Bachant J. et al. // Nat. Cell. Biol. 2001. V. 3. P. 958Ä
965.
Osborn A. J., Elledge S. J. // Genes Dev. 2003. V. 17. P. 1755Ä1767.
Van den Bosch M., Lowndes N. F. // Cell Cycle. 2004. V. 3. P. 119Ä122.
Soulier J., Lowndes N. F. // Curr. Biol. 1999. V. 9. P. 551Ä554.
Naiki T. et al. // Mol. Cell. Biol. 2004. V. 24. P. 3277Ä3285.
Emili A. // Mol. Cell. 1998. V. 2. P. 183Ä189.
Vialard J. E. et al. // EMBO J. 1998. V. 17. P. 5679Ä5688.
Schwartz M. F., Duong J. F., Sun Z. et al. // Mol. Cell. 2002. V. 9. P. 1055Ä1065.
22
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
137.
138.
139.
140.
141.
142.
143.
144.
145.
146.
147.
148.
149.
150.
151.
152.
153.
Leroy C., Lee S. E., Vase M. B. et al. // Mol. Cell. 2003. V. 11. P. 827Ä835.
Gilbert C. S., Green C. M., Lowndes N. F. // Mol. Cell. 2001. V. 8. P. 129Ä136.
Fay D. S., Sun Z., Stern D. F. // Curr. Genet. 1997. V. 31. P. 97Ä105.
Kim S., Weinert T. A. // Yeast. 1997. V. 13. P. 735Ä745.
De la Torre-Ruiz M. A., Green C. M., Lowndes N. F. // EMBO J. 1998. V. 17. P. 2687Ä
2698.
Bellaoui M., Chang M., Ou J. et al. // EMBO J. 2003. V. 22. P. 4304Ä4313.
Neecke H., Lucchini G., Longdese M. P. // EMBO J. 1999. V. 18. P. 4485Ä4497.
Bjergbaek L. et al. // EMBO J. 2005. V. 24. P. 405Ä417.
Tanaka K., Russell P. // Nat. Cell. Biol. 2001. V. 3. P. 966Ä972.
Kim S. T. et al. // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 3738Ä3743.
Navas T. A., Zhou Z., Elledge S. // Cell. 1995. V. 80. P. 29Ä39.
Wang H., Elledge S. J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 3824Ä3829.
Sugimoto K. et al. // Mol. Cell. Biol. 1997. V. 17. P. 5905Ä5914.
Hu F., Wang Y., Liu D. et al. // Cell. 2001. V. 107. P. 655Ä665.
Rouse J. // EMBO J. 2004. V. 23. P. 1188Ä1197.
Sanchez Y., Bachant J., Wang H. et al. // Science. 1999. V. 286. P. 1166Ä1171.
Chen Y., Sanchez Y. // DNA Repair (Amst.). 2004. V. 3. P. 1025Ä1032.
Weinert T. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998. V. 8. P. 185Ä93.
Schollaert K., Poisson J. M., Searle J. J. et al. // Mol. Biol. 2004. V. 15. P. 4051Ä
4063.
Cohen-Fix O. et al. // Genes Dev. 1996. V. 10. P. 3081Ä3093 .
Agarwal R. et al. // Mol. Biol. Cell. 1999. V. 278. P. 45027Ä45033.
Marini F. et al. // EMBO J. 1997. V. 16. P. 639Ä650.
Duncker B. P. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. P. 16087Ä16092.
Weinreich M., Stillman B. // EMBO J. 1999. V. 18. P. 5334Ä5346.
Ferrari M. et al. // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. P. 8661Ä8666.
Zhou Z., Elledge S. J. // Cell. 1993. V. 75. P. 1119Ä1127.
Pati D. et al. // Mol. Cell. Biol. 1997. V. 17. P. 3037Ä3046.
Gardner R., Putnam C. W., Weinert T. // EMBO J. 1999. V. 18. P. 3173Ä3185.
Bashkirov V. I. et al. // Mol. Cell. Biol. 2003. V. 23. P. 1441Ä1452.
Herzberg K., Bashkirov V. I. et al. // Mol. Cell. Biol. 2006. V. 26. P. 8396Ä8409.
Chen S. H., Smolka M. B., Zhou H. // J. Biol. Chem. 2007. V. 282. P. 986Ä995.
Huang M., Zhou Z., Elledge S. J. // Cell. 1998. V. 94. P. 595Ä605.
Zhao X., Rothstein R. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. P. 3746Ä3751.
Sidorova J. M., Breeden L. L. // Genes Dev. 1997. V. 11. P. 3032Ä3045.
Hammet A., Pike B. L., Heierhorst J. // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 22469Ä22474.
Ulrich H. D., Jentsch S. // EMBO J. 2000. V. 19. P. 3388Ä3397.
Xiao W. et al. // Genetics. 2000. V. 155. P. 1633Ä1641.
23
154.
155.
156.
157.
Brusky J., Zhu Y., Xiao W. // Curr. Genet. 2000. V. 37. P. 168Ä174.
Zhou B. B., Elledge S. J. // Nature. 2000. V. 408. P. 433Ä439.
Kleiman F. E., Manley J. L. // Cell. 2001. V. 104. P. 743Ä753.
Bashkirov V. I., King J. S., Bashkirova E. V. et al. // Mol. Cell. Biol. 2000. V. 20.
P. 4393Ä4404.
158. Ahnesorg P., Jackson S.P. // DNA Repair (Amsterdam). 2007. V. 6. P. 190Ä201.
μ²ÊÎ¥´μ 7 ¸¥´ÉÖ¡·Ö 2007 £.
¥¤ ±Éμ· Œ. ˆ. ‡ ·Ê¡¨´ 줶¨¸ ´μ ¢ ¶¥Î ÉÓ 19.11.2007.
”μ·³ É 60 × 90/16. ʳ £ μ˸¥É´ Ö. ¥Î ÉÓ μ˸¥É´ Ö.
“¸². ¶¥Î. ². 1,68. “Î.-¨§¤. ². 2,03. ’¨· ¦ 220 Ô±§. ‡ ± § º 55963.
ˆ§¤ É¥²Ó¸±¨° μɤ¥² ¡Ñ¥¤¨´¥´´μ£μ ¨´¸É¨ÉÊÉ Ö¤¥·´ÒÌ ¨¸¸²¥¤μ¢ ´¨°
141980, £. „Ê¡´ , Œμ¸±μ¢¸± Ö μ¡²., ʲ. †μ²¨μ-ŠÕ·¨, 6.
E-mail: publish@jinr.ru
www.jinr.ru/publish/