010417 Объект изобретения Данное изобретение касается производных R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты, пригод-

010417
Объект изобретения
Данное изобретение касается производных R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты, пригодных для приготовления препаратов для лечения болезней центральной нервной системы (ЦНС), обусловленных пониженной глицинэргической передачей.
Предпосылки изобретения
После открытия глицинового сайта, связанного с N-метил-D-аспартат-рецептором (NMDAрецептором) на уровне ЦНС, предположено, что недостаточность глицинэргической и/или глютаминэргической передачи на уровне NMDA рецептора - одна из причин болезней, которые включают когнитивные расстройства и расстройства памяти, такие как аутизм, нарушения обучаемости у детей, шизофрения
и болезнь Альцгеймера.
Вещества, которые способны усилить глицинэргическую передачу, таким образом, способны облегчить когнитивные и мнестические расстройства, сопутствующие этим болезням.
Известный уровень техники
Известно, что глицин - один из самых мощных агонистов глицинового сайта NMDA рецептора, и
что другие D-аминокислоты, включая D-серин, являются очень хорошими агонистами, но с более слабым сродством, чем у глицина. Информация по данной проблеме была опубликована в CNS Drug Reviews, 1995, 1(2), 227-260.
Также известно, что негативные и когнитивные расстройства при шизофрении могут лечиться глицином, его предшественниками или даже антагонистами обратного захвата глицина. В частности, в патентах США 5837730 и 5854286 показано, что очень высокие пероральные дозы (>30 г/день) глицина или
соединений, вызывающих повышение в ЦНС уровня глицина, которые действуют как предшественники
глицина или способны заместить глицин на глициновом сайте NMDA комплекса, приводят к оздоровлению негативных симптомов у больных шизофренией. Среди таких соединений патенты упоминают глицинамид, треонина и D-серин.
В патенте США 6228875 показано, что психоневрологические болезни, характеризующиеся недостаточностью нейропередачи NMDA рецептора, могут быть облегчены посредством композиции, действующей как агонист глицинового сайта NMDA рецептора. Среди таких агонистов указанный патент
упоминает D-серин, эфиры D-серина, алкилированные D-серин или предшественники D-серина. Тот же
патент описывает двойной контрольный опыт, в котором D-серин вводят дозой 2 г/день, что эффективно
для лечения шизофрении, даже у больных, имеющих небольшую реакцию на традиционное лечение нейролептиками. Результаты исследования, описанные в этом патенте, приводят к заключению, что D-серин,
который, несмотря на наличие более низкого сродства по сравнению с глицином, клинически активен в
дозе в 15 раз более слабой, чем предполагаемая для глицина, является, несомненно, не только простым
заместителем глицина.
Описание изобретения
Обнаружено, что производные D-серина, а именно производные R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты, оцененные в прогностических опытах на улучшение активности глицинэргической передачи, подтвердили преимущество над D-серином.
Подробнее, обнаружено, что R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовая кислота, замещенная по азоту
фенил(C2-C6)алкенильной, гем-дифенил(C1-C6)алкильной, гем-дифенил(С2-С6)алкенильной, фенил(C1C6)алкилиденовой или гем-дифенил(С1-С6)алкилиденовой группой, несмотря на ее более низкое содержание в D-серине, способна улучшить глицинэргическую передачу у больных, страдающих болезнями
ЦНС вследствие снижения глиценергической передачи, особенно у пациентов, страдающих аутизмом,
шизофренией или болезнью Альцгеймера, при намного более слабых дозах, чем те, которые применяются для глицина, и при наиболее высоких, таких как те, которые применяются для D-серина.
Также было обосновано то, что среди указанных производных R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты, необязательно этерифицированная R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовая кислота,
N-замещенная алкильной группой, имеющей два необязательно замещенных фенильных радикала, проявляет более высокую in vivo активность, чем активность D-серина и его алкилированных производных.
Детальное описание изобретения
Таким образом, данное изобретение касается производного R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой
кислоты формулы (III)
где R - водород;
R' - водород, фенил(C2-C6)алкенильная группа, гем-дифенил(C1-C6)алкильная группа, отличная от
бензгидрила, гем-дифенил(C2-C6)алкенильная группа; или
R и R' вместе принимают форму фенил(C1-C6)алкилиденовой или гем-дифенил(C1-С6)алкили-1-
010417
деновой группы;
R" - водород или (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил(C1-C6)алкил, фенил(C1-C2)алкил или 2-оксо-2фенэтильная группа;
фенильная группа или группы являются незамещенными или замещенными атомом галогена или
гидрокси, (C1-C3)алкокси, циано, нитро или ацетильной группой, при условии, что, если и R, и R' являются водородом, тогда R" не является водородом, (C1-С6)алкилом или незамещенным бензилом; или одна из его фармацевтически приемлемых солей.
Среди соединений формулы (III), у которых R' - гем-дифенил(C1-C2)алкильная группа, отличная от
бензгидрила, те, у которых R' - ω-дифенил(С2-С6)алкильная группа, особенно предпочтительные.
Активность этих соединений была оценена с помощью прогностического опыта для оценки двигательной активности животного. Его проводили на группах, состоящих из 10 мышей, которым перорально
вводили испытываемые соединения (8 мг/кг) за 15 мин до инъекции фенилциклидина (4 мг/кг). Животные помещались на "открытую площадку", разделенную на 9 равных квадратов. С помощью камеры записывали их активность в течение 25 мин, двигательная активность выражалась как количество пересеченных квадратов в минуту.
Среди вышеупомянутых производных следующие:
2-оксо-2-фенилэтиловый эфир R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты и его фармацевтически приемлемые соли,
циклопропилметиловый эфир R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты и его фармацевтически приемлемые соли,
4-ацетилфениловый эфир R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты и его фармацевтически
приемлемые соли,
R(+)-N-(4,4-дифенил)бутил-2-амино-3-гидроксипропионовая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли,
R(+)-N-[(4,4-дифенил)-3-бутенил]-2-амино-3-гидроксипропионовая кислота и ее фармацевтически
приемлемые соли,
R(+)-N-[α-фенил-(2-гидрокси)бензилиден]-2-амино-3-гидроксипропионовая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли,
особенно предпочтительны.
Соединения формулы (III), особенно вышеупомянутые соединения, вводятся пациентам, нуждающимся в увеличении глицинэргической передачи в суточной дозе, которая не превышает 10 г/день и составляет предпочтительно от 200 до 7500 мг и более предпочтительно от 250 до 5000 мг. Предпочтительные дозы, от 500 до 3000 мг или от 750 до 2000 мг, позволяют усилить глицинэргическую передачу и
также облегчить негативные симптомы шизофрении, симптомы болезни Альцгеймера и нарушения поведения при аутизме.
Для введения пациентам соединения, которые применяются как действующие агенты для увеличения глицинэргической передачи, включены в фармацевтические композиции, сформированные в лекарственные формы и содержащие от 10 до 1200 мг, предпочтительно от 50 до 1000 мг действующего
агента.
В указанных фармацевтических композициях для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, трансдермального или ректального введения, действующий агент может вводиться животным и людям в наиболее приемлемой лекарственной форме в смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Приемлемые лекарственные формы включают пероральные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, подъязычные и буккальные, парентеральные или ректальные формы введения.
Соединения по изобретению, которые являются замещенными по азоту производными R(+)-2амино-3-гидроксипропионовой кислоты или их сложными эфирами и их фармацевтически приемлемыми
солями, синтезируются согласно традиционным методикам получения сложных эфиров аминокислоты
или замещенных по азоту производных аминокислоты и их сложных эфиров.
Сложные эфиры R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты могут быть получены реакцией
функционального производного D-серина с этерифицированным спиртом или фенолом или омылением в
положении 4 метилового или этилового эфира (R)-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметилоксазолидин-4карбоновой кислоты, этерификацией (R)-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметилоксазолидин-4-карбоновой
кислоты с помощью реакции ее функционального производного с этерифицированным спиртом или фенолом в присутствии протонного акцептора, например третичного основания, такого как 4диметиламинопиридина, метилморфолина, этилморфолина или диизопропиламина, и омылением сложного эфира трет-бутила с трифторуксусной кислотой, которая одновременно обеспечивает разложение
цикла оксазолидина и формирования целевого сложного эфира R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой
кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты, которая, в свою очередь, может быть нейтрализована
или преобразована в другую соль. Сложные эфиры, полученные таким образом, могут быть преобразованы в их производные N-замещения и в их фармацевтически приемлемые соли.
-2-
010417
N-монозамещение может быть проведено путем реакции сложного эфира R(+)-2-амино-3гидроксипропионовой кислоты с галоидным соединением формулы
где R' имеет упомянутые выше значения, в присутствии органического третичного основания, такого как
4-диметиламинопиридина, 4-метил или 4-этилморфолина, или неорганического основания, такого как
гидрокарбонат натрия.
Упомянутые выше галиды могут быть замещены соединением формулы
где X представляет собой уходящую группу, такую как алкансульфонилоксильный, метансульфонилоксильный или бензолсульфонилоксильный радикал, последний является незамещенным или замещенным
по бензольному кольцу предпочтительно метильной группой, такой как р-толуолсульфонилоксильной.
Соединения формулы (III) могут также быть получены восстановительным аминированием с помощью реакции альдегида или кетона, соответствующих соединению R'-H, с D-серином, предпочтительно в форме одного из его сложных эфиров, в присутствии восстановителя, такого как цианоборгидрид
натрия. Если сложный эфир имеет группу, которая способна реагировать с восстановителем, например
кетоном, эта группа соответственно защищена как кеталь или эфир энол его.
Получение соединений формулы (III), где R и R', вместе, образуют фенил(С1-С6)алкилдиеновую
группу, полученную реакцией D-серина или его сложного эфира с фенил(C1-С6)карбоксальдегидом при
условиях получения оснований Шиффа. Подобным образом, соединения формулы (III), где R и R' вместе
образуют гем-дифенил(C1-С6)алкилиденовую группу, получены реакцией D-серина или одним из его
сложных эфиров с бензофеноном, если целевой продукт реакции имеет формулу (III), где R и R' вместе
образуют гем-дифенил(С1)алкильную (дифенилметильную) группу; или с гем-дифенил(С2С6)карбоксальдегидом, если целевой продукт имеет формулу (III), где R и R' вместе образуют гемдифенил(С2-C6)алкильную группу, согласно условиям получения основания Шиффа.
Термин "фенил", вышеупомянутый в описании, подразумевает любую фенильную группу, которая
может быть незамещенной или замещенной атомом галогена или гидрокси, (C1-C3)алкокси, циано, нитро
или ацетильной группами.
Когда метиловый или этиловый эфир D-серина применяются как исходное соединение, Nзамещенное производное, таким образом полученное, является промежуточным звеном, которое омыляется, при получении соединения формулы (III), где R" являются водородом, тогда как N-замещенное производное, таким образом полученное, является продуктом реакции, если в качестве исходного вещества
применяется эфир, отличный от метилового или этилового.
Производные R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты могут быть выделены в свободной
форме или в форме их химически или фармакологически приемлемых солей. Учитывая амфотерное
свойство соединений по данному изобретению, солями могут быть те, которые образуются минеральными или органическими основаниями, например гидроксидом натрия или трометамолом, или минеральными или органическими кислотами, такими как хлороводородная или трифторацетатная. Химически
или фармацевтически приемлемые соли включены в изобретение. Выражение "химически приемлемый"
относится к солям, которые применяются для выделения или очистки новых продуктов.
Следующие не ограничивающие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1.
Гидрохлорид циклопропилметилового эфира 2-(R)-амино-3-гидроксипропионовой кислоты.
К циклопропилкарбинолу (15 мл), охлажденному до 0°С, прилили ацетил хлорид (1,37 мл). После
10-минутного взбалтывания при 0°С добавили D-серин (750 мг) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь сгустили, восстановили насыщенным раствором карбоната
калия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили на MgSO4, профильтровали и сгустили. Продукт восстановили минимумом метанола и добавили 1N раствор хлороводородной кислоты в
эфире. Растворитель выпарили в вакууме и получили целевой продукт в виде коричневого твердого вещества (250 мг). Температура плавления: 112-118°С.
Ядерно-Магнитный Резонанс (ЯМР) 1Н (CD3OD) d 4,07 (m, 5H); 1,18 (m, 1H); 0,64 (m, 2Н); 0,37 (m,
2H).
Пример 2.
Трифторацетат 4-ацетилфенил 2-(R)-амино-3-гидроксипропионовой кислоты.
(a) Метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметилоксазолидин-4-(R)-карбоновой кислоты.
Продукт получен по методу, описанному в статье P. Garner, J. M. Park, J. Org. Chem. 1987, 52, 23612364.
(b) 3-трет-Бутоксикарбонил-2,2-диметилоксазолидин-4-(R)-карбоновая кислота.
Метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметилоксазолидин-4-(R)-карбоновой кислоты
(3,0 г) растворили в смеси тетрагидрофурана (ТГФ) с H2O (3/1; 30 мл) и добавили LiOH⋅H2O (684 мг).
После взбалтывания в течение 3 ч при комнатной температуре, реакционную смесь подкислили 1N лимонной кислотой (11 мл). ТГФ сгустили и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую
-3-
010417
фазу высушили на MgSO4, профильтровали, выпарили и получили целевой продукт в виде вязкого оранжевого масла (1,36 г).
(c) 4-Ацетилфениловый эфир 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметилоксизолидин-4-(R)-карбоновой
кислоты.
При 0°С 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметилоксазолидин-4-(R)-карбоновую кислоту (1,0 г) растворили в этилацетате (25 мл), затем добавили дициклогексилкарбодиимид (ДЦК; 1,26 г), реакционную
смесь взбалтывали в течение 45 мин при 0°С. Последовательно добавили диметиламинопиридин
(ДМАП; 100 мг) и 4'-гидроксиацетофенон (565 мг), реакционную смесь оставили для достижения комнатной температуры. После 5 ч взбалтывания смесь профильтровали, фильтрат промыли насыщенным
раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу
высушили на MgSO4, профильтровали и сгустили. Полученное оранжевое масло очистили хроматографией на двуокиси кремния и получили целевой продукт в виде прозрачного масла (940 мг).
(d) Трифторацетат 4-ацетилфенилового эфира 2-(R)-амино-3-гидроксипропионовой кислоты.
В атмосфере азота 4-ацетилфениловый эфир 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметилоксазолидин-4(R)-карбоновой кислоты (440 мг) растворили в дихлорметане (15 мл) и добавили трифторуксусную кислоту (ТФК; 8 мл). После взбалтывания в течение 1 ч реакционную смесь сгустили и добавили диэтиловый эфир. Образованный осадок профильтровали, затем вакуумной сушкой получили целевой продукт в
виде белого порошка (280 мг). Температура плавления: 115-118°С.
ЯМР 1Н (CD3OD) d 8,12 (d, 2Н); 7,39 (d, 2Н); 4,49 (m, 1Н); 4,25 (dd, 1H); 4,08 (dd, 1H); 2,56 (s, 3H).
Пример 3.
Метиловый эфир R(+)-N-(4,4-дифенил)бутил-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты.
(a) 1,1-Дифенил-4-бромбутен.
При 0°С циклопропил-дифенил-карбинол (10,0 г) растворили в 48% растворе бромоводорода
(40 мл). После взбалтывания в течение 5 ч при 0°С реакционную среду разбавили водой и дихлорметаном, затем органическую фазу промыли три раза водой. Органическую фазу высушили на MgSO4, профильтровали, сгустили и получили целевой продукт в виде оранжевого масла (11,89 г).
(b) 1,1-Дифенил-4-бромбутан.
1,1-Дифенил-4-бромбутен (10,0 г) растворили в абсолютном этиловом спирте (100 мл) и добавили
палладий на углероде (400 мг). Реакционную смесь поместили в атмосферу водорода (Р=3,3 bar) на 6 ч.
Смесь профильтровали через целит, фильтрат сгустили и получили целевой продукт в виде оранжевого
масла (9,24 г).
(c) Метиловый эфир R(+)-N-(4,4-дифенил)бутил-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты.
Гидрохлорид этилового эфира D-серина (1,5 г) растворили в диметилформамиде (ДМФ; 20 мл), добавили гидрокарбонат натрия (1,78 г) и 1,1-дифенил-4-бромбутан (3,35 г), растворенный в ДМФ (5 мл).
Реакционную смесь выдержали при 85°С в течение 1 ч, затем сгустили на вакууме. Остаток восстановили этилацетатом и водой, затем органическую фазу промыли три раза насыщенным раствором хлорида
натрия. Органическую фазу высушили на MgSO4, профильтровали и сгустили на вакууме. Очистили
хроматографией на двуокиси кремния и получили целевой продукт в виде жидкого желтого масла
(1,38 г).
Пример 4.
Гидрохлорид R(+)-N-(4,4-дифенил)бутил-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты.
При 0°С метиловый эфир R(+)-N-(4,4-дифенил)бутил-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты
(600 мг) растворили в смеси ТГФ/H2O (3/1; 20 мл) и добавили 5N раствор гидроксида натрия (0,7 мл).
После 15 мин при 0°С реакционную смесь оставили при комнатной температуре. После 45 мин смесь
снова охладили до 0°С, добавили 1N раствор хлороводородной кислоты (4 мл), затем смесь сгустили вакуумом. Полученное твердое вещество растерли в порошок в кипящем изопропиловом спирте и горячим
отфильтровали. После выпаривания фильтрата целевой продукт получили в виде прозрачного желтого
порошка (303 мг). Температура плавления: 70-75°С.
ЯМР 1Н (CD3OD) d 7,18 (brs, 7H); 7,05 (m, 3H); 3,88 (m, 2H); 3,83 (m, 2H); 3,00 (m, 1H); 2,08 (m, 2H);
1,61 (m, 2H); 1,24 (m, 2H).
Пример 5.
Метиловый эфир R(+)-N-[(4,4-дифенил)-3-бутенил]-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты.
Гидрохлорид метилового эфира R(+)-серина (1,0 г) растворили в диметилформамиде (ДМФ) и добавили гидрокарбонат натрия (1,08 г) и 1-(4-бром-1-фенилбут-1-енил)бензол (2,03 г). После взбалтывания в течение ночи при комнатной температуре реакционную среду сгустили на вакууме. Остаток восстановили этилацетатом, затем органическую фазу промыли три раза водой. Органическую фазу высушили на MgSO4, профильтровали и сгустили. Целевой продукт получили в виде белого порошка
(600 мг).
Пример 6.
Гидрохлорид R(+)-N-[(4,4-дифенил)-3-бутенил]-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты.
При 0°С метиловый эфир R(+)-N-[(4,4-дифенил)-3-бутенил]-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты (600 мг) растворили в смеси ТГФ/H2O (3/1; 20 мл), затем добавили 5N раствор гидроксида натрия
-4-
010417
(700 мкл). После взбалтывания в течение 15 мин при 0°С реакционную смесь оставили при комнатной
температуре в течение 45 мин, и затем раствор снова охладили до 0°С. Добавили 1N раствор хлороводородной кислоты (4 мл) и смесь сгустили на вакууме. Полученное белое твердое вещество растерли в порошок в кипящем изопропиловом спирте, затем профильтровали. После выпаривания фильтрата целевой
продукт получили в виде прозрачной желтой пены (303 мг). Температура плавления: 130-135°С.
ЯМР 1Н (CD3OD) d 7,31 (m, 3H); 7,15 (m, 6Н); 6,00 (t, 1Н); 3,79 (m, 3H); 3,08 (m, 2H); 2,44 (m, 2H).
Пример 7.
R(+)-N-[α-Фенил-(2-гидрокси)бензилиден]-2-амино-3-гидроксипропионовая кислота.
В атмосфере азота R(+)-серин (1,0 г), о-оксибензофенон (940 мг), метанолат натрия (512 мг) растворили в этаноле (50 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь
сгустили вакуумом и восстановили эфиром. Добавили концентрированный раствор лимонной кислоты и
водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу высушили на MgSO4, профильтровали и сгустили. Остаток восстановили минимумом диэтилового эфира, растерли в порошок, профильтровали и получили целевой продукт в виде желтого порошка (610 мг). Температура плавления:
170°С.
ЯМР 1Н (CD3OD) d 7,58 (m, 3H); 7,34 (m, 3H); 6,95 (m, 1Н); 6,82 (m, 1H); 6,67 (m, 1H); 4,17 (m, 1H);
3,95 (m, 2H).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Производное R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты формулы (III)
где R - водород;
R' - водород, фенил(С2-С6)алкенильная группа, гем-дифенил(C1-C6)алкильная группа, отличная от
бензгидрила, гем-дифенил(С2-С6)алкенильная группа; или R и R' вместе принимают форму фенил(C1C6)алкилиденовой или гем-дифенил(C1-C6)алкилиденовой группы;
R" - водород или (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил(С1-С6)алкил, фенил(C1-C2)алкил или 2-оксо-2фенэтильная группа;
фенильная группа или группы являются незамещенными или замещенными атомом галогена или
гидрокси, (С1-С3)алкокси, циано, нитро или ацетильной группой при условии что если и R и R' являются
водородом, тогда R" не является водородом, (C1-C6)алкилом или незамещенным бензилом;
или одна из его фармацевтически приемлемых солей.
2. Производное R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты формулы (III) по п.1, где R' - ωдифенил(С2-C6)алкильная группа, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Производное R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты по п.1, которое является R(+)-N(4,4-дифенил)бутил-2-амино-3-гидроксипропионовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой
солью.
4. Производное R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты по п.1, которое является R(+)-N[(4,4-дифенил)-3-бутенил]-2-амино-3-гидроксипропионовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью.
5. Производное R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты по п.1, которое является R(+)-N-[αфенил(2-гидрокси)бензилиден]-2-амино-3-гидроксипропионовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью.
6. Производное R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты по п.1, которое является 2-оксо-2фенилэтиловым эфиром R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.
7. Производное R(+)-2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты по любому из пп.1-6, где указанная
фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, включающей гидрохлорид и трифторацетат.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-5-