каталитическое тиометилирование 1, 3

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ
ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИИ И КАТАЛИЗА
РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
На правах рукописи
Ахмадиев Наиль Салаватович
КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ТИОМЕТИЛИРОВАНИЕ
1,3-ДИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С УЧАСТИЕМ
АЛЬДЕГИДОВ И SН-КИСЛОТ
02.00.03  Органическая химия
02.00.15 – Кинетика и катализ
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени кандидата химических наук
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор
Ахметова Внира Рахимовна
Уфа – 2015
2
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………….………………... 5
ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР…………………………………………… 10
Мультикомпонентные
реакции
1,3-дикарбонильных
соединений
с
альдегидами и NH-, OH-, SH-кислотами……………………………………....... 10
1.1. Кето-енольная таутомерия 1,3-дикарбонильных соединений……….........
12
1.2. Мультикомпонентная конденсация 1,3-дикарбонильных соединений с
альдегидами и NH-кислотами (реакция Манниха)……………………………..
1.2.1. Синтез пятичленных гетероциклов…………..………………….......
16
17
1.2.2. Синтез шестичленных аза- и диазагетероциклов……………………. 23
1.3. Мультикомпонентные реакции (МКР) 1,3-дикарбонильных соединений
с альдегидами и ОH-кислотами……………………………………………….....
32
1.4. Мультикомпонентные реакции 1,3-дикарбонильных соединений с
альдегидами и SH-кислотами………………………………………………......
37
ГЛАВА II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ…………………………………...
44
2.1. Каталитическое тиометилирование 1,3-дикетонов с формальдегидом и
SH-кислотами……………………………………………………………………... 44
2.1.1. Мультикомпонентное тиометилирование алифатических 1,3дикетонов в присутствии кислот и оснований………………………...........
45
2.1.2. Мультикомпонентное тиометилирование алифатических 1,3дикетонов с участием гетерогенных катализаторов………..…………........
51
2.1.3. Агрегационное состояние в гомологическом ряду
α,ω-{бис[(2,4-пентадион-2-ил)метилсульфанил]}алканов…………….…... 53
2.1.4.
Мультикомпонентное
тиометилирование
1-фенил-1,3-
бутандиона…………………………………………………………………….
57
2.2. МКР 2,4-пентандиона с альдегидами и N,O,S-бинуклеофилами………..
60
2.3. МКР ацетоуксусного эфира с альдегидами и бинуклеофилами………...
63
2.4. Гетероциклизация диметилмалоната с формальдегидом и SH-кислотами
в присутствии катализаторов…………………………………………………….
65
3
2.5.
Каталитические
МКР
малонодинитрила
с
альдегидами
и
S-
нуклеофилами……………………………………………………………………..
70
2.6. Четырехкомпонентный синтез и свойства (сульфанилалкил)замещенных
азагетероциклов…………………………………………………………………...
2.6.1.
МКР
2,4-пентандиона
с
СН2О,
и
SH-кислотами
N-
нуклеофилами…………………………………………………………………
2.6.2.
74
74
Синтез новых хелатных цис-S,S-комплексов дихлорди(3,5-
диметилизоксазол-4-ил)-1,2-дитиаэтан палладия(II) и платины(II)……..... 78
2.7. МКР 1,3-дикарбонильных соединений с СН2О и тиофенолом……………
81
2.8. Биологическая активность синтезированных соединений………….….....
82
2.8.1.
Фунгицидная
активность
сульфанилпроизводных
1,3-
дикарбонильных соединений и 1,2-азолов…….....……………………........
82
2.8.2. Гепатопротекторная активность производных 1,2-{бис[(пентан2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}этана……...................................................
2.8.3.
Алкилсульфанилпроизводные
диметил
3,5-диметил-1Н-пиразолов
1,4-дитиепин-6,6-дикарбоксилат
–
новые
86
и
вещества,
ингибирующие α-амилазу……………………………………………............ 90
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ………………………………… 97
3.1. Общая методика каталитического тиометилирования 1,3-дикетонов с
формальдегидом и SH-кислотами……………………………………………….. 99
3.2. МКР 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами и N,O,Sбинуклеофилами с участием катализаторов……………………………………. 108
3.3. Циклотиометилирование диметилового эфира малоновой кислоты
формальдегидом и сероводородом……………………………………………… 113
3.4. Каталитическое тиометилирование малонодинитрила формальдегидом
и α,ω-дитиолами………………………………………………………………….. 117
3.5. Синтез бис(3,5-диметил)1H-пиразолов и бис(3,5-диметил)изоксазола….. 120
3.6.
Синтез
новых
хелатных
цис-S,S-комплексов
дихлорди(3,5-
диметилизоксазол-4-ил)-1,2-дитиаэтана Pd(II) и Pt(II)………………………… 128
4
3.7. МКР 1,3-дикарбонильных соединений с СН2О и тиофенолом…………… 130
ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………. 134
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………... 136
ПРИЛОЖЕНИЕ…………………………………………………………………... 156
5
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы*. Одной из актуальных задач органического
синтеза
является
разработка
методологий
«зеленого
синтеза»
ценных
биологически активных соединений, в которых реализуются минимальные
затраты материальных ресурсов, энергии, труда и времени.
К числу «зеленых» процессов относятся мультикомпонетные реакции
(МКР), позволяющие в режиме one-pot проводить многостадийные реакции без
выделения и очистки интермедиатов, способствуя снижению не только
энергозатрат и ресурсов, но и химических отходов. Среди «зеленых» МКР
продуктивными являются реакции тиометилирования, в которых наблюдается
100%-ая атомная эффективность реагентов по С, N, S и наряду с целевыми
продуктами в качестве побочного образуется только вода (E-фактор 0.1 – 0.2).
На протяжение последних лет в лаборатории гетероатомных соединений
ИНК
РАН
на
протяжении
ряда
лет
проводятся
исследования
по
тиометилированию N-нуклеофилов двухкомпонентной системой «формальдегидSH-кислота» как one-pot метода синтеза сера- и азотсодержащих гетероциклов,
ставший
эффективным
инструментом
конструирования
уникальных
биорегуляторов роста растений, а также полидентатных лигандов и сорбентов
благородных металлов.
Перспективными и малоизученными блок-синтонами для трансформаций
посредством реакций мультикомпонентного или домино тиометилирования
являются 1,3-дикарбонильные соединения (1,3-ДКС), способные реагировать по
метиленовому положению как СН-кислота и как 1,3-динуклеофилы по
карбонильным группам, открывая путь к МКР и новым биоактивным
соединениям – открытоцепным и циклическим алкилсульфанилзамещенным 1,3дикарбонильным соединениям.
В связи с вышесказанным, разработка перспективных для практического
*Автор выражает благодарность член-корр. РАН У.М. Джемилева за выбор
направления исследования и ценные советы
6
применения
методов
мультикомпонентной
синтеза
реакцией
оксосодержащих
каталитического
сульфанилалканов
тиометилирования
1,3-
дикарбонильных соединений с альдегидами и SH-кислотами в мягких условиях
является важной и актуальной задачей.
Цель работы. Разработка новой стратегии синтеза линейных и циклических
оксофункционализированных сульфанилалканов реакцией тиометилирования 1,3дикарбонильных соединений с альдегидами и SH-кислотами под действием
катализаторов. Изучение структуры полученных циклических и ациклических
серосодержащих
соединений
в
кристалле
и
в
растворе,
а
также
их
комплексообразующих свойств и биологической активности.
Научная новизна работы. Впервые разработан эффективный метод синтеза
α,ω-{бис[(1,3-дикетонил)метилсульфанил]}алканов
и
фенилсульфанилзамещенных 1,3-дикарбонилов мультикомпонентной реакцией
тиометилирования 1,3-ДКС как СН-кислот с помощью двухкомпонентной смеси
«формальдегид – SH-кислота» (сероводород, α,ω-дитиолы или тиофенол), в
присутствии различных катализаторов (основания, мягкие и жесткие кислоты
Льюиса, металлокомплексные катализаторы, элементосиликаты).
Показано, что алифатические 1,3-дикетоны и ацетоуксусный эфир
подвергаются
тиометилированию
в
енольной
форме
с
образованием
открытоцепных (метилсульфанил)алканов, тогда как ароматические 1,3-дикетоны
способны к циклотиометилированию.
Обнаружено
влияние четно-нечетного
числа углеродных
атомов в
алифатической цепи между атомами серы (эффект альтернации) на агрегационное
состояние шести представителей гомологического ряда α,ω-{бис[(1,3-пентандион2-ил)метилсульфанил]}алканов (С-1 – С-6). Показано, что бис-(2,4-пентандион-2ил)метилсульфанил производные этана (С-2), бутана (С-4), гексана (С-6) содержат
в
молекулах
транс-ориентированные
стабилизированные
формированием
2,4-пентадион-3-ильные
внутримолекулярной
псевдо-шестичленных
водородной
циклов
с
связью
фрагменты,
O-H-O,
гипервалентным
с
атомом
водорода, что способствует образованию упорядоченно структурированных
7
кластеров – кристаллов. Аналогичные производные метана (С-1), пропана (С-3) и
пентана (С-5) являются соединениями с цис-ориентацией пентадионовых
фрагментов в виде кето-енольных изомеров, в которых в силу гибкости структуры
происходит фрактальная агрегация – рыхлая и с меньшей плотностью молекул,
что затрудняет упорядоченную ориентацию, и, как следствие, соединения
являются мутными жидкостями.
Установлено, что реакция тиометилирования 1-фенил-1,3-бутандиона
проходит по двум направлениям: с образованием линейных продуктов
межмолекулярной конденсации в присутствии катализаторов на основе кислот
Льюиса или циклического 1,4-дитиепан-6-ил(фенил)метанона в присутствии
тандемных катализаторов Сp2Ti(Zr)Cl2-BuONa (1:2).
Впервые
реализована
стратегия
однореакторной
многостадийной
конденсации ацетилацетона с формальдегидом и S-нуклеофилами в присутствии
кислот Льюиса с последующим взаимодействием in situ с гидразинами или
гидроксиламином с селективным образованием сульфанилалкилзамещенных
бис(3,5-диметилпиразолов) и бис(3,5-диметилизоксазолов).
Разработан новый one-pot синтез диметил 1,3-дитиан-5,5-дикарбоксилата и
диметил 1,4-дитиепан-6,6-дикарбоксилата трехкомпонентной гетероциклизацией
диметилового эфира малоновой кислоты c системами «СН2О-Н2S» и «СН2О-1,2этандитиол» в присутствии хлоридов переходных металлов (FeCl3, CoCl2, NiCl2).
Установлена закономерность протекания данной реакции: в присутствии
катализаторов
осуществляется
образованием
–
солей,
как
метил
содержащих
домино
кристаллизационную
воду,
процесс
«гетероциклизация-декарбоксилирование»
1,3-дитиан-5-карбоксилата
и
метил
с
1,4-дитиепин-6-
карбоксилата.
Разработан новый подход к тиометилированию малонодинитрила с
помощью п-фторбензальдегида и α,ω-дитиолов, позволяющий в зависимости от
соотношения
исходных
соединений
в
присутствии
оснований
(Et3N,
тетраэтиламмоний йодистого (TEAI), алюмосиликатов), селективно получать
циано- и аминозамещенные дитиациклоалкены или пиридины.
8
Предложен синтез новых хелатных цис-S,S-дихлорокомплексов палладия(II)
и платины(II) c 4,4'-[этан-1,2-диилбис(тиометилен)]бис(диметилизоксазолом) в
соотношении лиганд-металл 1:1.
Практическая значимость. В результате проведенных исследований
разработаны перспективные для последующего использования в органическом
синтезе препаративные методы синтеза новых фенилсульфанилзамещенных 1,3дикарбонилов,
α,ω-{бис[(1,3-дикетонил)метилсульфанил]}-алканов,
сульфанилалкилзамещенных
бис(3,5-диметил-1Н-пиразолов)
и
бис(3,5-
диметилизоксазолов), диметил 1,3-дитиан-5,5-дикарбоксилата и диметил 1,4дитиепан-6,6-дикарбоксилата,
дитиепин-6-карбоксилата.
метил
1,3-дитиан-5-карбоксилата,
Наличие
функциональных
метил
групп
1,4-
делает
синтезированные соединения перспективными для дальнейшего изучения их
свойств, а также использования в качестве блок-синтонов в органическом синтезе
открытоцепных, карбо- и гетероциклических молекул, в том числе биологически
активных
и
макрогетероциклических
координированный
дихлорокомплекс
соединений.
палладия(II)
Показано,
является
что
S,S-
эффективным
катализатором реакции аллильного аминирования 1-фенокси-2,7-октадиена с
анилином. Методом скрининга биологической активности определено, что 1,3дикарбонильные соединения, содержащие тиофенольный фрагмент обладают
выраженной фунгицидной активностью по отношению к микромицетам
патогенных грибов Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum и Rhizoctonia solani,
поражающие сельскохозяйственные культуры. Установлено, что бис[(пентан-2,4дион-3-ил)метилсульфанил]этан и его изоксазольные производные относятся к
группе практически не токсичных соединений по классификации К.К. Сидорова.
Для
ранее
неописанного
дихлор(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2-диэтан
палладия(II), установлена in vivo высокая гепатопротекторная активность,
сравнимая с известным фармакологическим препаратом «Гептрал». В ряду
синтезированных соединений выявлена in vitro ингибирующая активность
деструкции крахмала ферментом α-амилаза, лидером среди которых является 1,2{бис[сульфанилметил(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)]}этан.
9
Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских
работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института
нефтехимии и катализа РАН по теме “Металлокомплексный катализ в синтезе
гетероатомных соединений” № Гос. регистрации 01201168016, а также при
финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований
(проекты 14-03-31383 мол_а, 13-03-12027 офи_м, 14-03-00240 а, 14-03-97023
р_Поволжье_а) и гранта поддержки молодых ученых и молодежных научных
коллективов республики Башкортостан (постановление Правительства РБ № 24 от
04.02.2011 г.).
Автор выражает искреннюю благодарность проф. Ибрагимову Асхату
Габдрахмановичу
за
полезные
советы
при
обсуждении
особенностей
каталитических реакций.
Автор признателен проф. Халилову Леонарду Мухибовичу за помощь в
изучении структурных особенностей полученных соединений; с.н.с. УИБ РАН
канд. биол. наук Галимзяновой Наиле Фауатовне за исследование фунгицидной
активности ряда синтезированных соединений; доц. БГМУ, канд. мед. наук
Галимовой
Розалии
Акрамовне
гепатопротекторной активности.
за
скрининг
острой
токсичности
и
10
ГЛАВА Ι. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Мультикомпонентные реакции 1,3-дикарбонильных соединений
с альдегидами и NH-, OH-, SH-кислотами
В
последнее
гетероциклов,
десятилетие
вместо
в
построении
многостадийных
схем
биологически
трендовыми
активных
методологиями
становятся однореакторные (one-pot) мультикомпонентные синтезы.
Реакции, в которых последовательно взаимодействуют более двух реагентов
с селективным образованием целевых продуктов с сохранением большинства
атомов
исходных
соединений,
называют
мультикомпонентными.
Мультикомпонентные реакции (МКР), протекающие как домино-реакции в
мягких
условиях
без
выделения
промежуточных
продуктов,
являются
исключительно перспективными и соответствуют экологическим принципам
“зеленой химии” [1–3]. Такие реакции представляют практический интерес в
качестве эффективного метода синтеза функционализированных малых и
макроорганических молекул с широким спектром биологической активности [4].
Одной из ключевых проблем препаративного синтеза практически важных
соединений с помощью мультикомпонентных и домино-реакций является выбор
высокофункционализированных
и
доступных
исходных
реагентов.
Перспективными и доступными исходными реагентами для проведения МКР
являются амбидентные 1,3-дикарбонильные соединения (1,3-ДКС), которые
имеют СН-кислотный реакционный центр, енольную гидроксильную -ОН группу
и карбонильные -С=О группы [5, 6]. С учетом этих особенностей 1,3-ДКС
успешно используют в МКР с альдегидами и нуклеофилами. Следует добавить,
что 1,3-ДКС в условиях МКР могут выступать как 1,3-динуклеофилы. В качестве
1,3-ДКС используют алифатические и ароматические дикетоны, ацетоуксусный
эфир,
1,3-циклоалкандион,
малонодинитрил,
малоновый
эфир.
Наиболее
изученной МКР является реакция аминометилирования 1,3-ДКС как СН-кислот, а
также реакции Биджинелли и Ганча (схема 1.1).
11
Схема 1.1
Синтез 1,4-дигидропиридинов по реакции Ганча
H
H
O
O
O
O
O
O
O
+
H2O
O
O
O
O
N
H
NH4OAc
Синтез 1,4-дигидропиримидинонов по реакции Биджинелли
Ph
H
H+
EtOH
O
O
O
NH2
+
O
H2N
O
Оригинальные
H
H
подходы
к
O
Ph
NH
O
построению
N
H
O
различных
классов
гетероциклических систем реализованы на основе четырехкомпонентных МКР
1,3-ДКС, а именно с участием в качестве «building blocks» соединений с
активными метиленовыми протонами (А), альдегидов (кетонов) (Б), Nнуклеофилов (B) и 1,3-динуклеофилов (Г) (таблица 1.1, рисунок 1.1).
Таблица 1.1 – Исходные соединения для МКР
Соединения с
активными
метиленовыми
протонами (А)
Карбонильные
соединения (Б)
NC
O
R4
CN
O
O
O
R4
H2N
SH
O
OH
O
O
O
H
N
O
CH3
O
H
N
O
O
O
R4
O
O
R3
R2
CN
1,3-Динуклеофилы (Г)
H2N NH2. H2O
H2N
O
O
N-нуклеофилы
(В)
O
R4
OH
O
R1
H2N
O
ОН
O
O
CN
12
Рисунок 1.1 – Различные комбинации МКР с участием соединений А, Б, В, Г
в качестве “building blocks”
В
данном
обзоре
обсуждаются
литературные
данные
по
мультикомпонентным реакциям с участием 1,3-ДКС, альдегидов и NH-, OH-, SHкислот, протекающим по принципу самосборки как домино-процесс.
1.1. Кето-енольная таутомерия 1,3-дикарбонильных соединений
1,3-Дикарбонильные соединения, имеют несколько реакционных центров и
являются универсальными интермедиатами для органического синтеза [7].
Положительный
заряд
карбонильного
углерода
обусловливает
его
восприимчивость к нуклеофильной атаке. При этом, основность карбонильных
кислородных
атомов
создает
возможность
дополнительного
увеличения
положительного заряда на карбонильном углероде за счет протонирования
кислотами, благодаря чему карбонильный углерод может успешно атаковаться
даже слабыми нуклеофилами. Подобная активация молекул карбонильных
соединений
реализуется
в
кислотном
присоединения по карбонильным группам.
катализе реакций
нуклеофильного
13
Электроноакцепторный характер карбонильных групп за счет –I и –Mэффектов обусловливает кислотность водородных атомов при α-СН2-группе 1,3ДКС, что проявляется в способности последних отщеплять протон под действием
сильных оснований. Подвижность атомов водорода при α-углеродном атоме
является предпосылкой для замещения этих атомов другими заместителями или
группами, что находит свое выражение в реакциях конденсации [8].
Вместе с тем, отличительной чертой β-дикетонов является повышенная
подвижность водородных атомов в стационарных условиях, что обусловливает
высокую степень енолизации [9].
В. Каминати и Д.-У. Грабов [10] рассмотрели енолизацию 2,4-пентандиона
1, которую можно представить в нескольких таутомерных формах, находящихся в
различных конформациях динамического равновесия (схема 1.2). Вращательной
спектроскопией, показано наличие симметрии для формы 1a и 1а` с самой низкой
энергией енольных таутомеров.
Схема 1.2
14
В работах [11–16] расчетными и презиционными рентгенодифракционными
исследованиями изучена природа энергии Н-связей, стабилизированных за счет
делокализации π-плотности. Согласно проведенному исследованию таутомер с
более прочной Н-связью должен иметь минимум энергии, поскольку в нем Нсвязанный цикл 1 оказывается ближе к псевдоароматичному. В качестве оценки
типа
и
прочности
Н-связи
кето-енолов
1,3-дикарбонильных
соединений
применяют параметр Q (сумма разностей длин связи С=О и С-ОН, С-С и С=С).
Параметр Q характеризует выравнивание длин связей, вызванных суперпозицией
таутомеров вследствие статической или динамической разупорядоченности.
Следует отметить, что для молекулы 3Z,5E-6-(4-хлорфенил)-1,1,1-трифтор-4гидроксигексен-3,5-диен-2-она
квантово-химическими
расчетами
(PBEPBE/DGDZVP2/DGA1) было установлено, что таутомер 2а на 1.78
ккал·моль-1
устойчивее
2а`,
что
подтверждается
многотемпературными
рентгенодифракционными экспериментами (рисунок 1.2). Величина Q для 2a
(0.74 Å) меньше, чем для 2а` (0.09 Å), следовательно, упрочнение Н-связи в
данной системе приводит к понижению степени делаколизации π-плотности [17].
2
a
2a
Рисунок 1.2 – Общий вид молекулы 2а` по данным рентгенодифракционного
исследования в представлении атомов вероятными (р = 50%) эллипсоидами
тепловых колебаний
Рентгенодифракционное исследование ацетилацетона при 110 и 210 К
показало, что при обоих температурах молекула расположена в частной позиции
на плоскости симметрии, проходящая через связь С(3)-Н(3) перпендикулярно
плоскости молекулы. По данным расчета методом В3LYP/6-31++G(d,pd)
проведенное мультипольное уточнение двух моделей 1 с атомом водорода
расположенного в частном 1а и общем положениях 1а` в равной мере
15
воспроизводит характер водородных связей в основном и переходном состояниях,
соответственно (рисунок 1.3) [18].
2
a
2
a
1
1a
1а’
Рисунок 1.3. Общий вид молекулы в пространственной группе Pnma при 110 К;
статические дифракционные электронные плотности 1 для моделей 1а и 1а’ по
данным мультипольного уточнения (шаг изолиний 0.1 еÅ-3)
В итоге, химические свойства 1,3-дикетонов в значительной степени
определяются кето-енольной таутомерией. Наряду с типичными реакциями,
характерными для С=О-группы, 1,3-дикетоны склонны к реакциям замещения и
конденсации по метиленовой группе и участвуют в реакциях, определяемых
связью С=С или ОН-группой. Так, реакция ацилирования проходит гладко по ОНгруппе с образованием соответствующих ацетатов 4, а бромирование проходит
постадийно, через процесс присоединения по С=С двойной связи с последующим
элиминированием
НBr,
давая
продукт
5.
В
кислой
среде
β-дикетоны
протонируются с образованием катионов 3 [9].
Схема 1.3
Подвижность атомов водорода при втором углеродном атоме обуславливает
растворение
β-дикетонов
Относительная
легкость
в
щелочах
с
образованием
образования
6
у
карбанионов
1,3-дикетонов
6.
объясняется
16
стабилизацией карбанионов при помощи двух карбонильных групп вследствие
резонанса:
Схема 1.4
Карбанионы β-дикетонов являются полифункциональными лигандами и
обладают высокой реакционной способностью. Они образуют почти со всеми
элементами
периодической
системы
хелаты
7
(рисунок
1.4),
которые
характеризуются высокой степенью делокализации π-электронной плотности в
кольце, что приводит к эквивалентности связей С-О и С-С.
Рисунок 1.4 – Циклическое внутрикомплексное строение ацетилацетона с
металлами
Таким образом, кетоны представляют теоретический интерес в плане химии
енолов, СН-кислот и 1,3-динуклеофилов.
1.2. Мультикомпонентная конденсация
1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами и NH-кислотами
(реакция Манниха)
Мультикомпонентные реакции с участием 1,3-ДКС, альдегидов, моно- и биN-нуклиофилов играют важную роль в тонком органическом синтезе и
медицинской химии в качестве универсальных методов синтеза большого числа
биологически активных соединений, например, производных пироллов, 1,2изоксазолов, пиридинов, пиримидинов.
17
1.2.1. Синтез пятичленных гетероциклов
Одним из способов построения каркаса пятичленных азагетероциклов
является трехкомпонентная реакция 1,3-ДКС с ароматическими альдегидами и
аминами. Так, осуществлен синтез 1,2,3,5-тетразамещенных пирролов 11а-г с
выходом ~ 90% из дифенилзамещенного 1,3-дикетона 8, альдегидов 9а-г и
анилинов 10а-г при комнатной температуре в присутствии титана в низкой
степени валентности, полученного из хлорида титана(IV) и элементного цинка
или самария в инертной среде (схема 1.5) [19].
Схема 1.5
O
O
O
NH2
+ R3
+ R1
H
9а-г
8
R2
TiCl4/Sm
или TiCl4/Zn
N
ТГФ, r.t.,
15 мин
R1
10а-г
R2
R3
11а-г
9, R1 = CH3(a); OCH3 (б); Cl (в); F (г);
10, 11, R2 = Cl, R3 = H (а); R2 = Cl, R3 = CH3 (б); R2 = H, R3 = F (в); R2 = H, R3 = OCH3 (г)
Разработка селективных методов синтеза соединений, содержащих 1,2изоксазольный
фрагмент,
представляет
большой
интерес
вследствие
их
выраженной биологической активности (противосудорожная, противогрибковая,
ингибиторы
деацетилазы
антиоксидантная,
гистонов,
противомикробная,
противовоспалительная,
анальгетическая,
противоопухолевая,
нематицидная,
антиноцицептивная,
противораковая,
противовирусная,
противотуберкулезная [20, 21]). Х. Кияни и Ф. Гхорбани [22] предложена
трехкомпонентная конденсация производных ацетоуксусного эфира 12а-в с
альдегидами 13а-л и солянокислым гидроксиламином 14 в присутствии
фталимида калия в воде, приводящая с выходом ~ 90% к соответствующим
изоксазолам 15а-л (схема 1.6). В работе [23] в соответствии с концепцией
«зеленой химии» описан способ получения замещенных 4-арилметилиден-3-
18
алкилизоксазол-5(4H)-онов 15а-л без участия катализатора в водной среде с
выходом ~ 80%.
Схема 1.6
R
O
O
O
+
R
O
H
Ar
+ NH2 OH . HCl
O
[M] =
Н2 О, r.t.
N
O
Ar
O
15а-л
14
13а-л
12а-в
[M]
12, R = CH3 (а); CH2 Cl (б); Ph (в);
13, Ar = C6 H5 (а); 4-CH3 C6 H4 (б); 4-CH3 OC6 H4 (в);
4-OH-3-CH3 OC6 H3 (г); 2-OHC6 H4 (д); 3-OHC6 H4 (е);
4-OHC6 H4 (ж); 4-N(Me)2 C6 H4 (з); 2-Фурил (и);
4-OH-3-NO2 -C6 H3 (й); 2-Тиенил (к); 3-Тиенил (л)
N - : K+
O
Циклизация с участием малонодинитрила 16а или метил цианоацетата 16б с
альдегидами 17а-й и ацетогидроксамовой кислотой 18а-г в среде ацетонитрила
при
комнатной
температуре
селективно
приводит
к
соответствующим
замещенным 2,3-дигидроизоксазолам 19а-й [24].
Схема 1.7
O
O
NC
16а,б
z
+
R
H
17а-й
+ R1
R
O
N
Н
18а-г
OH
CH3 CN, r.t.
6 - 15 ч
R1
N
z
O
19а-й
NH2
Z = CN (16а), CO 2 Me (16б),
17, R = 4-C6 H4 NO2 (а); C6 H5 (б); 4-ClC6 H4 (в), 4-F3 CC6 H4 (г), 2-BrC6 H4 (д), 4-FC6 H4 (е),
4-CH3 C6 H4 (ж), Pr (з), н-C5 H11 (и), C6 H11 ,C3 H5 (й),
18, R1 = CH3 (а), и-С3 H6 (б), т-C4 H9 (в), 4-MeOC6 H4 (г)
Многокомпонентная домино-конденсация по реакции Кнёвенагеля с
участием малонодинитрила 16а, карбонильных соединений 20а-з и азида натрия
21 в присутствии в качестве катализатора наночастиц NiO протекает по СНкислотному положению и СN-группе субстрата 16а с селективным образованием
2-(1Н-тетразол-5-ил)производных акрилонитрила 22а-з с выходом ~ 80% [25].
19
Схема 1.8
N N
O
СN
+
СN
H + NaN3
R
16a
ДМФА,
70оС, 6 ч
H
R
21
20а-з
N
NН
NC
нано-NiO
22а-з
20, R = H (а), R = o-Me (б), R = м-Me (в), R = п-Ме (г), R = п-OMe (д), R = п-(и-Pr) (е),
R = п-NO2 (ё), R = п-Br (ж), R = п-OH (з)
Ли
Шен
с
перфтороктаноатом
сотрудниками
иттербия
[26]
предложена
(Yb(PFO)3)
катализируемая
трехкомпонентная
конденсация
трифторацетоуксусного эфира 23 с альдегидами 24а-з и фенилзамещенными
гидразинами
25а-в
с
образованием
промежуточных
продуктов
реакции
пиразолинов 26. Последующее окисление 26 2-йодоксибензойной кислотой
приводит к фторированным производным пиразола 27а-з.
Схема 1.9
O
O
O
F3C
23
+
R2
Yb(С8F17O)3 5 мол %
O
120oC
R1CHO
R 2 NHNH2
24а-ж
25а-в
R1
N N
H
CF3
H
OH
R2
I
O
N N
O
COOEt
26а-ж
R1
CF3
COOEt
27а-ж
24, R1 = Ph (а), 4-CNC6H4 (б), Me2CHCH2 (в), 4-CF3OC6H4 (г),
Me2CH (д), 4-BrC6H4 (е), MeCH2CH2 (ж), 4-MeC6H4 (з);
25, R2 = Ph (а), 4-FC6H4 (б), 4-MeC6H4 (в)
Осуществлен
синтез
2H-индазоло-[2,1]-фталазин-трионов
33a,б
трехкомпонентной конденсацией димедона 28а, фталгидразида 29 и альдегидов
30 под действием ультразвука в присутствии 50 мол% металлического йода [27]
или нанопористого сульфокислотного диоксида кремния [28]. Авторами работы
[29] предложен оригинальный подход к синтезу 33а,б четырехкомпонентной
гетероциклизацией 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона (1,3-димедон) 28а или 1,3циклогександиона 28б, ароматических альдегидов 30, фталевого ангидрида 31 и
гидразин гидрата 32 с участием в качестве катализатора (эко-поликатализатор)
20
модифицированного серной кислотой полиэтиленгликоля 6000 (ПЭГ-ОSO3Н) при
80оС с выходом ~75%.
Схема 1.10
O
O
N NН2 +
Ar
O
29
H
30
))) , I2
O
O
O
O
R2
ПЭГ-OSO3H
O
28а,б
+
O
Ar
O
31
N
80oC
R1
O
H2N NH2 . H2O
H
O
N
R
1
Ar
33а,б
R2
32
30
R1 = R2 = CH3 (28a); R1 = R2 = Н (28б)
В работе [30] обсуждается синтез (комнатная температура, вода в качестве
растворителя, 30 – 40 мин) 2-алкил-5-арил-(1H)-пиррол-4-олов 37а-е реакцией βдикарбонильных соединений 1, 34а-в с арилглиоксалем 35а-е и ацетатом аммония
36.
Схема 1.11
O
O
O
O
H
+ Ar
R
R1
1, 34а-в
O
35а-е
+ NH4OAc
36
H2O, r.t.
30-45 мин
R
HO
Ar
N
H
37а-е
R1
R = R1 = Me (1); R = н-Pr, R1 = OMe (34а); R = н-Pr, R1 = OEt (34б), R = н-Pr, R1 = O-т-Bu (34в);
35, Ar = C6H5 (а), 4-FC6H4 (б), 4-ClC6H4 (в), 4-BrC6H4 (г), 4-PhC6H4 (д), 4-MeOC6H4 (е)
При взаимодействии циклических 1,3-ДКС 28а, 38 с бифункциональным
альдегидом 39 и ацетатом аммония 36 в среде этанола образуются производные
изоиндолин-1-имина 40а,б с выходом 83 и 90%, соответственно [31].
21
Схема 1.12
NH
O
O
NH
H
X
X
+
O
+ NH4OAc
CN
28a, 38
EtOH
OH
20 мин
O
X
36
39
X
40a, X = CH2; 40б, X = O
X = CH2 (28а), O (38)
Одним из эффективных способов конструирования 2,3,4,5-замещенных
пирролов 42 является МКР с участием 1,3-ДКС, нитроалканов 41 в качестве СНкислот, ароматических альдегидов и аминов. Данный способ представляет
интерес
для
органиков-синтетиков
вследствие
высокой
селективности
четырехкомпонентной реакции и потенциальной биологической активности
производных пиролла 42. В качестве катализаторов используются различные
ионные жидкости, кислоты Льюиса, цеолиты и графит (таблица 1.2) [32–41].
Схема 1.13
O
O
O
+
R 2 NH2
R4
R3
41
R4
O
R1
.
[M]
R2
H
N
NO2
R3
R1
42
R1 = Fu; R2 = OMe; R3 = H; R4 = C6H4Cl
Таблица 1.2 – Условия проведения реакции β-ДКС, ароматических альдегидов,
аминов и нитроалканов
№
Катализатор [M],
мол%
Растворитель
1
1
2
–
2
Ионная жидкость
[bmim]HSO4 (20)
3
Ионная жидкость
[Hbim]BF4
Ионная жидкость
Темпера- Продолжи- Выход, Ссылка
тура,оС
тельность
%
реакции,
ч
4
5
6
7
r.t.
0.6 – 1
70 – 94
[32]
90 – 95
3–6
70 – 95
[33]
22
Продолжение таблицы 1.2
1
3
2
NiCl2 · 6Н2О (10)
3
–
4
r.t.
→ 110
70 – 80
90
5
6 – 12
6
52 – 78
7
[34]
FeCl3 (10)
–
6 – 10
38 – 85
[35]
Нано
–
4–9
48 – 92
[36]
CoFe2O4SiO2∙NH2∙
Mo(acac)2 (10)
6
Диоксид кремния
–
r.t. →
4–6
72 – 88
[37]
вольфрамовой
110
кислоты (ДОКВК)
(10)
7 Монтмориллонитная
–
70
4 – 10
68 – 88
[38]
глина К10 и КFS (10)
8
Графит (20)
–
90 – 100
4–6
60 – 95
[39]
9 Глюконовая кислота
Вода
100
3 – 48
71 – 92
[40]
(50)
10 1Амберлист 15 (10)
–
r.t.
3–6
60 – 83
[41]
1
Амберлист 15 - макроретикулярная ионообменная смола на основе полистирола с
сильно кислой сульфоновой группой
4
5
Наиболее оптимальными условиями синтеза 42 является использование
ионной жидкости 1-н-бутилимидазол тетрафторбората ([Hbim]BF4) в качестве
реакционной среды (пример 1, таблица 1.2 [32]). Этими же авторами предложен
механизм реакции (схема 1.14), включающий первоначальное взаимодействие
аминов с 1,3-ДКС с получением енамина А в присутствии катализатора [M].
Схема 1.14
R2
O
O
N
42
O
R2
H
R 1 NH2
[M]
1
- HNO2
- H2O
- [M]
R1
O
.. R 1
HN
O
R2
OH
А
N
N
E
O
OH
O
R1
H
R2
R2
N OH
N O-
R2
+
N OH
D
..
NН O
R1
+ H3C NO2
O
+
O
H
R1 C
N
B
+
O
-
23
Далее нитрометан взаимодействует с ароматическим альдегидом с
образованием нитростирола В, который вступает в реакцию с енамином с
формированием
аддукта
Михаэля
С.
Последующая
внутримолекулярная
циклизация аддукта С через интермедиаты D и E c отщеплением молекул воды и
азотистой кислоты приводит к целевому продукту 42.
1.2.2. Синтез шестичленных аза- и диазагетероциклов
Мультикомпонентный
синтез
шестичленных
гетероциклических
соединений с потенциальной биологической активностью является одной из
центральных проблем в медицинской химии. Азагетероциклы, содержащие
тетрагидропиридиновый или пиримидиновый фрагмент, встречаются в составе
различных
природных
соединений,
обладают
широким
спектром
фармакологической и биологической активности [42]
Анализ литературных данных за последние пять лет свидетельствует о
большом интересе исследователей к реакциям гетероциклизации 1,3-ДКС с
альдегидами и аминами с участием различных каталитических систем, в том
числе гетерогенных катализаторов многоразового использования (примеры 10 –
14, таблица 1.3) для синтеза функционализованных дигидропиперидинов 43 [43–
60]. В зависимости от соотношения исходных реагентов можно селективно
получить
ациклические
продукты
аминометилирования
1,3-ДКС
–
2-
[анилино(фенил)метил]малонаты 44.
Схема 1.15
R2
O
O
OR1
R2
NH
OR1
R3
O
44
+
[M]
O
1:1:1
R2
NH2
NH
H
R3
O
[M]
O
OR1
1:2:2
N
R3
R
R2
43
R3
24
Таблица 1.3 – Условия конденсации β-кетоэфиров, ароматических альдегидов и
аминов
№
Катализатор, [M],
мол%
Растворитель
Выход
43, %
Ссылка
1
2
3
4
5
–
Bi(NO3)3 ·5H2O (10)
LaCl3 · 7H2O (10)
I2 (10)
VCl3 (10)
EtOH
EtOH
МеОН
МеОН
EtOH
–
51 – 81
52 – 88
36 – 85
45 – 81
[43]
[43]
[44]
[45]
[46]
6
Ni(ClO4) ·6H2O (10)
EtOH
r.t.
16 – 36
51 – 86
[47]
7
Cr(NO3)3·9H2O (20)
EtOH
r.t.
4 – 16
55 – 92
[48]
8
ZrOCl2·8H2O (20)
EtOH
r.t.
3–7
65 – 93
[49]
9
(NH4)[Ce(NO3)6] (15)
СH3CN
r.t.
15 – 45
51 – 86
[50]
[K+ПЭГ]Br3-(10)
EtOH
r.t.
30 – 85
[51]
КCК
МеОН
85
Контроль
ТСХ
6 – 18
60 – 90
[52]
FeSi-Гу-Прс (0.025
г)
Нано-КСК (0.05 г)
–
r.t.
15 – 45
90 – 96
[53]
СH3CN
65
1–6
74 – 92
[54]
1
10
2
11
12
13
14
15
16
17
3
Температура,оС
Продолжительность
реакции,
ч
r.t.
24
r.t.
12 – 55
r.t.
3.5 – 9
r.t. или 55
6 – 48
r.t.
5 – 12
nSiO2·mH2O (60-120
mesh) (200)
4
ЛУК (3 мл)
–
r.t.
2–7
68 – 71
[55]
ЛУК
r.t.
0.3 – 1
70 – 96
[56–57]
Пикриновая кислота
(10)
МеОН-Н2О
(6:4)
5 – 28
12
38 –
51са
[58]
65 – 70
12
r.t.
3 – 48
6
2,3-ДГБК (0,075 г)
МеОН
5
69 –
88а
38 – 91
5
[59]
(±)-Камфора-10–
r.t.
4 – 12
62 – 80
[60]
сульфоно-вая
кислота (10)
1
[K+ПЭГ]Br3- – трибромид калия иммобилизованный полиэтилен гликолем
2
КСК – кремния серная кислота;
3
FeSi-Гу-Прс – нано магнитный органо-неорганический гибридный катализатор (FeSi-Гу-Прс)
полученный химической анкеровкой гетерополикислоты (H14[NaP5W30O110]) на поверхности
модифицированных Fe3O4 магнитных наночастиц с гуанидин-пропил-триметоксисилановым
линкером (к 1 ммолю β-кетоэфира);
4
ЛУК – ледяная уксусная кислота (к 1 ммолю β-кетоэфира).
5
са – смесь син и анти изомеров, а – диастереоселективный синтез анти изомеров.
6
2,3-ДГБК – 2,3-дигидроксибутадионовая кислота (к 1 ммолю β-кетоэфира);
18
25
В работе [60] изучен механизм реакции селективно приводящий к продукту
43 (таблица 1.3, пример 18; схема 1.16). Авторами предложены два маршрута
реакции:
путь
А,
циклоконденсации
по
или
реакции
путь
Б,
Кнёвенагеля
и
последующей
сопровождающийся
[4+2]
–
внутримолекулярной
конденсацией по реакции Манниха, при этом катализатор (±)-камфора-10сульфоновая кислота выступает в качестве источника иона Н+.
Схема 1.16
Классическим
способом
синтеза
a
priori
биологически
активных
дигидропиридинов 45 является реакция Ганча, основанная на МКР эфиров βкетокислот с альдегидами и аммиаком (схема 1.17).
Схема 1.17
O
2
+
R1O
R2
O
O
O
Ar
H
+ NH3
[M]
MW
Ar
O
R1O
OR1
R2
N
H
45
R2
26
Авторы
публикаций
[61–63]
обсуждают
варианты
получения
1,4-
дигидропиридинов с использованием различных аммониевых солей, новых
соединений с активной метиленовой группой, гомогенных и гетерогенных
катализаторов, ионных жидкостей, а также микроволнового воздействия на
реакционную смесь.
По аналогии с реакцией Ганча осуществлен синтез производных
трифторметил
гексагидрохинолинона
четырехкомпонентной
49
реакцией
димедона 28а, 4,4,4-трифтор-1-(тиен-2-ил)-бутан-1,3-диона 47, ароматических
альдегидов 46а-и и NH4OAc 36 при мольном соотношении исходных реагентов
28а, 46 и 47 1:1:1 (rt, EtOH) [64]. Использование в качастве катализатора
триэтиламина (25 мол%) приводит к образованию тетрагидро-хромонов 50,
которые при добавлении избытка ацетата аммония 36 легко превращаются в
целевые продукты 49 с выходом 67% [65].
Схема 1.18
O
O
S
O
28a
+
Ar
O
S
S
NH4 OAc
36
r.t., EtOH
O
O
O
Ar
O
CF3
NH2
O
N
H
CF3
49
48
CF3
OH
47
O
O
Ar
H
46а-и
Ar
O
S
Et3 N, 25 мол %
CF3
r.t., EtOH
NH4 OAc (избыток)
36
r.t., EtOH
O
OH
50
46, Ar = C6 H5 (а), 3-BrC6 H4 (б), 4-BrC6 H4 (в), 3-Br-4-F-C6 H3 (г), 3,4-Cl2 -C6 H3 (д),
4-CH3 C6 H4 (е), 2,5-(CH3 O)2 C6 H3 (ж), 3,4,5-(CH3 O)3 C6 H2 (з), 3,4-OCH2 OC6 H3 (и)
Реакция с участием производных ацетоуксусного эфира, анилина или
замещенных
ароматических
аминов
и
формальдегида
51
при
мольном
соотношении эфир-амин-фомальдегид 1 : 2 : 3 в присутствии каталитического
количества FeCl3 (5 мол%) [66] или Fe2O3 (10 мол%) [67] селективно приводит к
образованию 5-ацетил-1,3-дибензилгексагидропиримидин-5-карбоксилатов 52 с
выходом 63%. Использование других кислот Льюиcа (AlCl3, ZnCl2, SnCl2,) и
кислот Брёнстеда AcOH, H3BO3, HCl) приводит к снижению выхода целевого
27
продукта 52 до ~ 40%. В случае циклического 1,3-ДКС 28а данная реакция
протекает с образованием спиро-замещенных пиперидинов 53 (73 – 89%) [67].
Авторами работы [68] предложен некаталитический синтез 53 в среде этанола с
выходом продуктов реакции 37 – 97%.
Схема 1.19
O
R1
O
O
N
O
28a
[M]
O
O
NH2
R2
O
R2
+
H
H
R1
N
[M]
R1
и
N
51
OO
53
Простой
O
O
эффективный
однореакторный
R1
52
способ
получения
конденсированных пиримидин-6-карбонитрилов 56а-к с выходом до 80%
разработан группой авторов [69] с использованием МКР малонодинитрила 16а,
ароматических альдегидов 54 и 3-амино-1,2,4-триазола 55 с участием борной
кислоты в качестве катализатора (Н2О, 20 мин).
Схема 1.20
O
H
N N
H
CN +
NC
+
R3
16а
R1
R2
N
N N
H3 BO3 (20 мол %)
NH2 H O, 60o C, 20 мин
2
N
R1
R2
H2 N
CN
56a-к
55
54
NH
R3
56, R1 /R2 /R3 = H/H/NO 2 (а); H/H/Me (б); H/H/OMe (в); H/H/NMe2 (г); H/H/F (д); H/H/Cl (е);
H/H/Br (ж); H/OH/H (з); Cl/H/H (и); H/OMe/OMe (й); Cl/H/Cl (к)
Трехкомпонентная реакция димедона 28а с альдегидами 57 и 2-амино-4арилимидазолом
58а-в
при
микроволновом
облучении
в
присутствии
каталитического количества триэтиламина в среде этанола не приводит к
продуктам по типу реакции Биджинелли – имидазо[1,2-а]пиримидинам 59 или 60.
В этих условиях образуются аддукты по реакции Кнёвенагеля-Михаэля 61а-е,
которые далее не подергаются внутримолекулярной гетероциклизации (схема
1.20) [70]. Однако авторами работы [71] получены гетероциклические продукты
28
дигидроимидазо[1,5-b]циннолин-9-оны 62а-ж и 63а-ж. Данную реакцию удалось
осуществить при использовании в качестве исходного N-нуклеофила имидазола,
имеющего диаминовые заместители в 1 и 2 положении.
Схема 1.21
Ar
R
O
+
H
+
Ar
O
28а
R
N
N
H2N
R1
57
Ar
O
N
58а-в
R1 = H
MeOH или ДМФА
R1 = NH2
Ar
O
R
или
N
H
N
N
H2N
62а-ж
N
H
59
Ar
R
HN
H2N
N
O
N
или
N
Et3N, MW
EtOH, 150oC,
15 мин
NH2
N
Ar
R
N
R
O
O
N
N
H
60
O
HO
61а-в
59, 60, Ar = 4-MeC6H4 (а); 4-MeOC6H4 (б); 4-BrC6H4 (в);
C6H5 (г); 4-COOMeC6H4 (д); 3,4-(MeO)2C6H3 (е);
61, R = 4-MeC6H4 (а); R = 4-MeOC6H4 (б); R = 4-BrC6H4 (в);
N
63а-ж
R = C6H4 (58);
62, 63, Ar = 4-MeC6H4 (а); 4-MeOC6H4 (б); 4-FC6H4(в);
4-СlC6H4 (г); C6H5 (д); 4-Me2NC6H4 (е); 4-NO2C6H3 (ж)
Варьируя
условия
проведения
трехкомпонентной
гетероциклизации
циклических 1,3-ДКС 28а,б, 38 с производными 5-аминоазола 64а-в (5-амино-3метилизоксазол 64а, 5-амино-3-метилпиразол 64б или 5-амино-3-метил-Nфенилпиразол 64в) и ароматическими альдегидами 65 можно получить
соответствующие изоксазоло[5,4]пиридины 66, 68 [72, 73], пиразоло[3,4]пиридин6(7Н)-оны 67 [74], спиро{[1,3]диоксанопиридин}-4,6-дионы 69 [75].
Схема 1.22
Ar
NH
O
N
N
H 67
O
Ar
ПЭГ-400
O
O
H2O, 90oC
O
R
MW, H2O
O
N
O
O
N
H
68
O
Ar
N
Ar
69
X
H3C
H
38
+
Ar
X
NH2
64а-в
MW, H2O
N
H
O
N
O
O
O
Ar
1
O
R 2 28а,б
O
MW или )))
H2O
65
R1 = R2 = H (28a); R1 = R2 = CH3 (28б);
64, 69, X = O (а); NH (б); N-Ph (в)
O
O
,
N
R1
O
N
H
66
R2
29
Трехкомпонентная конденсация эквимольного количества производных
димедона 70а,б, ароматических альдегидов 71а-д и 8-аминохинолина 72 при
кипячении в этаноле сопровождается перегруппировкой Гофмана-Марциуса
(интермедиаты А и Б), приводящая к производным гидробензофенантролинов
73а-д с выходом 51 – 75% [79].
Схема 1.23
R1
O
NH2
O
+
O
R2
O
N
H
EtOH,
NH
O
N
+
R1
O
O
R2
R1
70а,б
72
71а-д
R2
А
R1
R2
O
HN
R1
N
O
R1
O
R2
O
R2
O
N
N
HO
R2
R
73а-д 1
Б
70, R1 = H (а), COOCH3 (б)
71, R2 = OH (а), OCH3 (б), N(CH3)2 (в), N(C2H5)2 (г), NO2 (д)
Предложен
оригинальный
способ
синтеза
производных
1,4-
дигидропиридинов 78а-ж [76], структурных аналогов 4-аза-подофиллотоксина,
проявляющего противораковую активность [77, 78]. Реакция основана на
взаимодействии предварительно полученного анилинолактона 76а-г с димедоном
28а или 1,3-циклогександионом 28б и альдегидами 77а-ж в присутствии ионной
жидкости
в
качестве
катализатора
с
образованием
соответствующих
тетрагидрофуро[3,4]хинолин-1,8(3H,4H)-дионов 78а-ж с выходом ~ 90% (схема
1.24).
30
Схема 1.24
R4
O
O
74
[M] =
H
N
+ R2
R1
O
H
+
R3
28a,б
R1
75а-г
+
N
O
O
Диоксан
r.t.
+
O
O
NH2
O
[M]
90oC
O R
4
O
R
O
2
N
R3
77а-ж
76а-г
O
-O
N
R1
78а-ж
CF3
S
O
R2 = R3 = H (28а), R2 = R3 = CH3 (28б);
75, R1 = H (а), F (б), Cl (в), CH3 (г);
77, R4 = 4-Cl (а), H (б), 4-CH3O (в), 4-Br (г), 4-F (д), 3-NO2 (е), 4-CH3 (ж)
МКР с участием производных ацетоуксусного эфира, альдегида и мочевины
79а в стандартных условиях осуществляется в присутствии соляной или серной
кислоты в среде этанола с образованием 3,4-дигидропиримидинов 80а (реакция
Биджинелли). Высокая биологическая активность 3,4-дигидропиримидинов,
продолжительность реакции (15 – 20 ч) и невысокие выходы в классических
условиях мотивируют поиск мягких и высокоселективных методов синтеза
производных 3,4-дигидропиримидинов (схема 1.25). На сегодняшний день
имеются несколько обзоров, в которых подробно обсуждаются последние
достижения в области синтеза дигидропиримидинов по реакции Биджинелли с
описанием катализаторов, растворителей и использования дополнительных
физических воздействий (микроволновое, ультразвуковое и инфракрасное
облучение), значительно увеличивающих выходы продуктов реакции [80–83].
Схема 1.25
Ar
O
O
X
O
+
+
R
Ar
H
H2N
MW / [M] /
NH2
79а-б
79, X = O (а), S (б), NH (в)
(((
R
HN
X
O
N
H
80а-б
31
При проведении конденсации ацетоуксусного эфира 12а в метаноле (65оС, 5
ч) с формальдегидом 51 и первичными аминами 81а-е при мольном соотношении
эфир-фомальдегид-амин 1:15:4 происходит образование диацил- и ацилзамещенных гексагидропиримидинонов 82, 83 с общим выходом до 92% [84].
Схема 1.26
O
O
O
O
12а
O
+
H
H
51
+ R NH2
O
O
CH3OH,
65oC
R
81а-е
O
N
N
O
+
R
82
R
N
N
R
83
81, R = Me (a), Pr (б), i-Pr (в), Bu (г), Bn (д), (CH2)2OH (е)
Имеется пример [85] шестикомпонентной домино-реакции 1,3-ДКС 84,
глутарового альдегида 85, малонодинитрила 16а и аминов 86а-ж в условиях
микроволнового излучения в среде пиперидин-этанол при температуре 100оС с
получением поликонденсированных аза-гетероциклов 88 (схема 1.27).
Схема 1.27
32
1.3. Мультикомпонентные реакции 1,3-дикарбонильных соединений с
альдегидами и ОH-кислотами
1,3-Дикарбонильные соединения нашли применение для конструирования
аннелированных соединений с пирановым фрагментом – хроменов, которые
являются важным классом гетероциклических соединений, обладающих высокой
фармакологической и биологической активностью [86].
Михаил Элинсон с группой авторов [87, 88] разработал селективный метод
синтеза
(2-амино-3-циано-4Н-хромен-4-ил)малононитрилов
90а-е
и
2,3,4,9-
тетрагидро-1H-ксантен-1-онов 91а-е реакцией бифункционального салицилового
альдегида 89а-е с двухмольным эквивалентном малонодинитрила 16а или
димедона 28а.
Схема 1.28
O
NC
OH
O
O
R1
O
R2
91а-е
CN
O
2
O R
1
28а
EtOH
78 oC, 3 мин
H
OН
R2
89а-е
2 NC
CN
16а
NaOAc
или KF 1 мол %
r.t., 10 мин
R1
CN
O
NH2
R2
90а-е
89, 90, 91, R1 = R2 = H (а); R1 = Me, R2 = H (б); R1 = Br, R2 = H (в);
R1 = NO2, R2 = H (г); R1 = H, R2 = OMe (д); R1 = Br, R2 = OMe (е)
Сходная методология синтеза производных 4Н-хромена 94 реализована
посредством МКР производных салицилальдегида 92a-и с 1,3-ДКС 28а-б и
индолом 93 в присутствии полимерного катализатора – сополимера стирола и пстиролсульфокислоты (PS-PTSA) без растворителя. Реакция проходит с высоким
выходом продуктов 94 с формированием трех новых связей: двух С-С и одной СО [89].
33
Схема 1.29
Эффективный синтез ряда производных хромено[3.2-c]пиридинов 98а-п
осуществлен при взаимодействии предварительно полученных 3,5-((Е)-арилиден)1-алкилпиперидин-4-онов 97 в уксусной кислоте с 1,3-ДКС 28а,б в енольной
форме. Данный подход успешно реализован через тандем реакций КнёвенагеляМихаэля и O-циклизации с элиминированием Н2О [90].
Схема 1.30
OН
O
O
NaOH, EtOH,
rt,
N
R2
R
4
O
28а,б
R
O
R1
R4
N
R2
R1
97
95а-г
R3
O
4
AcOH, 12 ч
N
R1
2
3
3
R2
R
R
R
O
2 R2CHO
96а-п
O
98а-п
95, 97, R1 = Me (a); Et (б); Pr (в); Bz (г);
96, R2 = C6H5 (a); 2-ClC6H4 (б); 4-ClC6H4 (в); 2-FC6H4 (г); 3-FC6H4 (д); 4-FC6H4 (е); 3-BrC6H4 (ж);
4-BrC6H4 (з); 2-MeC6H4 (и); 4-MeC6H4 (й); 2,3-(Cl)2C6H3 (к); 2,4-(Cl)2C6H3 (л); 4-MeOC6H4 (м);
2-MeOC6H4 (н); 2, 5-(MeO)2C6H3 (о); 3,4-(MeO)2C6H3 (п)
Одновременное one-pot смешение 1,3-ДКС 28б, в виде енола, 4метоксибензальдегида
96л
и
N-метил-4-пиперидинона
95а
приводит
к
замещенным 9-(4-метоксифенил)-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1Н-ксантен-1,8(2Н)-диону
99, при этом соединение 95а выступает в роли промотора.
34
Схема 1.31
OMe
O
H
OН
O
O
N
O
95а
+
O
O
O
O
99
OMe
96л
28б
Разработан четырехкомпонентный синтез 2-амино-4-(5-гидрокси-3-метил1Н-пиразол-4-ил)-4H-хромен-3-карбонитрилов
ацетоуксусного
эфира
12а,
101а,б
гидразингидрата
конденсацией
альдегидов
32,
100а-з
и
малонодинитрила 16а в водной среде при температуре 30оС за 5 – 10 мин (схема
1.32, i) [91]. При этом использование катализатора гидроталцита MgAl-ГТ
(алюминия магния гидроксид карбонат гидрат состава CH24Al2Mg6O23) в данной
реакции селективно приводит к 4H-пирано[2,3-с]пиразолам 102а-з (схема 1.32, ii)
[92].
Схема 1.32
H
N N
OH
i
O
O
12а
R
CN + H2N NH2
+ NC
OH(SH)
100а-з
Y
101а,б
[M]
O
+
O
CN
16a
32
NH2
R
ii
OH
i = H2O, 30oC, 5 - 10 мин;
ii = EtOH, rt, MgAl-ГT
Y = O (101a), S (101б)
100, R = H (a); R = Me (б); OMe (в); Et (г); Cl (д); Br (е); OH (ж); NO2
(з)
CN
N
N
O
102а-з
NH2
МКР малонодинитрила 16a с альдегидами 103 и 1,3-ДКС, содержащими
метилен-активные протоны, с участием различных каталитических систем можно
получить широкий спектр цианзамещенных дигидропиранов: 5-оксо-4-арил5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хроменов 105, этил-6-амино-4-арил-5-циано-2-метил-4H-
35
пиран-3-карбоксилатов 106 [93], 1,4-дигидропирано[2,3-с]пиразолов 107 [94, 95],
тетрагидро-4H-пирано[3,2-c]пиридинов
108
пирано[2,3-d]-пиримидинов
[96],
110а-з [97].
Схема 1.33
Ar
CN
N
N
N
R1
O
O
NC
H2N
O
12a
O
106
O
O
R
+
R1
103
H
R 3 28a,б
NC
O
N
NH2
O
104
ДАБКО NC
16а CN
O
R1
CN
N
O
N
R5
R1
NH2
R
2
R3
O
105
N
NH2
NH2
110а-з
R4 = R5 = Me (109a); Et (109б);
110, R1 = H (а), 4-Me (б), 4-OMe (в), 4-Cl (г), 2-Cl (д),
3-Br (е), 4-F (ж), 4-NO2 (з)
N : K+
[M]1 =
2
CN
109а,б
R5
O
O
O
R
[M]1
O
4
NH2
CN
R3
R
O
108
R1
O
Электролиз,
0.1 Ф мол-1,
NaBr, EtOH
R N
4
O
CN
16а
O
N R
OН
CN
N
O
R
O
Et3N, EtOH
O
O
[M]2,
110oC
2
[M]1
R1
Ph
N
O
NH2
O
107
Ph
O
[M]2 =
O
O
O
SiO2
O
Si
N
+
или HO3SO W OSO3 H
NH
HSO4 O
Предложена one-pot реакция с участием β-нафтола в качестве Онуклеофила. Так, МКР альдегида и β-нафтола c последующим добавлением
димедона, катализируемая тиамин гидрохлоридом (витамин B1) в водномицеллярной
среде,
селективно
приводит
к
12-арил-8,9,10,12-
тетрагидробензоксантен-11-ону 112 [98]. Замена димедона на малонодинитрил и
использование в качестве катализатора фталимида калия позволило селективно
получить
Недавно
цианзамещенные
осуществлен
2-амино-4-арил-4Н-бензохромены
хемоселективный
синтез
113а,б
[99].
4-арил-3,4-дигидро-
36
бензокумаринов 115б реакцией β-нафтола 111б, диметилового эфира малоновой
кислоты 114 и ароматических альдегидов в присутствии NbCl5 в качестве
промотора [100].
Схема 1.34
O
O
R2
O
28а
O
O
O
R2
O
O
O
114
[M]
O
O
O
O
R 1 ОН +
R2
111a,б
112
R2 = Ph; 4-CH3-C6H4; 4-NO2-C6H4;
4-Cl-C6H4; 2,4-(Cl)2-C6H3;
4-OH-CCN
6H4; 4-OCH3-C6H4
[M]
H
NC
115а,б
16а
CN
O
R2 = Ph; 4-OMe-C6H4; 4-SMe-C6H4;
4,5-(OH)2-C6H3
NH2
R1 =
(а);
O
R2
(б)
NH2
R2
или
113а
CN
113б
R2 = Ph; 4-CH3-C6H4; 4-NO2-C6H4; 4-OMe-C6H4
4-Cl-C6H4; 3,4-(CН3)2-C6H3;
4-OH-C6H4; 4-OCH3-C6H4
Четырехкомпонентная реакция 2-гидроксинафталин-1,4-диона 116, 1,2фенилендиаминов 117, ароматических альдегидов 119а-л и кислоты Мельдрума
38 или циклогексан-1,3-диона 28б в ледяной уксусной кислоте при 70оС
селективно приводит к производным бензопирано[2,3-с]феназина 120, 121,
обладающим флуоресцентными свойствами [101]. Реакция протекает через
стадию образования интермедиата бензо[a]феназин-5-ола 118.
Аналогично
протекает реакция конденсации с использованием в качестве СН-кислоты
малонодинитрила 16а при микроволновом излучении [102] или в присутствии
катализатора 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (ДАБО) [103]. В результате, были
синтезированы амино- и цианзамещенные бензопирано[3,3-c]феназины 122.
37
Схема 1.35
O
H2N
R1
H2N
R
i
+
OН
O
116
HO
117а-в
O
N
R1
N
118
R
Ar
H
119а-л
O
ii
O
iii
O
CN
NC
16а
O
O
28б
38
O
O
O
O
O
N
N
N
N
N
Ar
Ar
120
CN
N
O
NH2
Ar
R1
R1
R1
R
iii
R
121
R
122
i = AcOH, 70oC или ДАБО, EtOH; ii = AcOH, 70oC; iii = MW или ДАБО
117, R = R1 = H (а); R = R1 = Cl (б); R = Н, R1 = СH3 (в);
119, Ar = С6H5 (а), 3-BrC6H4 (б); 3-OPhC6H4 (в); 3-NO2C6H5 (г); 4-FC6H4 (д);
4-ClC6H4 (е); 4-MeSC6H4 (ж); 1-Нафтил (з); 2-Нафтил (и); 3-Индолил (й); 2Тиенил (к); 3-Фурил (л)
1.4. Мультикомпонентные реакции 1,3-дикарбонильных соединений
с альдегидами и SH-кислотами
Среди природных соединений серы наиболее распространенными являются
функциональнозамещенные (-С=О, -ОН, -NH2) сульфиды, которые содержатся в
коферментах (S-аденозин-L-метионин), аминокислотах (метионин), витаминах
(биотин
и
тиамин),
обеспечивающих
нормальное
протекание
многих
физиологических процессов [104]. Практический интерес представляют βмеркаптопроизводные дикетонов как синтоны для органического синтеза и в
качестве строительных блоков биологически активных соединений. В связи с
этим разработка селективных методов синтеза серосодержащих карбонильных
соединений в органическом синтезе остается актуальной задачей.
38
Одним из способов решения этой задачи является использование 1,3-ДКС, в
которых связь С-Н активируется по реакции Пуммерера окислением охлоранилом. Данная реакция обеспечивает простой и эффективный способ
построения производных сульфида. В работе [105] обсуждается синтез 3-[(метил
сульфанил)фенил]метилпентан-2,4-дионов 125 на основе модифицированной
реакции
Пуммерера
1,3-дикарбонильных
соединений
8,
123а,б
с
бензилсульфидами 124а-в в присутствии 1.5 моль-экв о-хлоранила при
температуре 80оС в течение 30 мин с выходом 70 – 87%.
Схема 1.36
R2
R1
O
о-хлоранил
O
O
+ Ph
8, 123а,б
S
R3
80o C, 30 мин
124а-в
O
R1
Ph
R2
125
S
R3
R1 = R2 = Ph (8); R1 = Ph, R2 = OEt (123а); R1 = Ph, R2 = Me (123б)
124, R3 = Me (а), Ph (б), Bz (в)
В
рамках
концепции
«зеленой
химии»
осуществлен
синтез
β-
меркаптодикетонов 127 реакцией ацетилацетона 1 с альдегидами и тиолами 126аг в водной среде без катализатора с выходом 58 – 90% [106].
Схема 1.37
O
O
O
O
+
+ R
1
H
R 1 SH
126а-г
O
H2O
R
S
127а-г
R1
R = Ph (а), Pr (б), CF3 (в)
126, 127 R1 = C6H5CH2 (а), н-C4H9 (б), н-C12H25 (в), C6H11 (г)
Синтез
3-[[(2-аминофенил)сульфанил](фенил)метил]пентан-2,4-дионов
131а-д базируется на МКР ацетилацетона 1 с ароматическими альдегидами 128а-д
через стадию получения промежуточных 3-бензилиденпентан-2,4-дионов 129а-д,
которые далее взаимодействуют с 2-аминотиофенолом 130 в среде вода-метанол в
присутствии уксусной кислоты (pH 5 – 6 ) при температуре - 5 ~ - 7оС в течение 4
39
ч [107]. Характерно, что реакция предпочтительно проходит с участием SH-групп,
а не NH2-групп аминотиола 130.
Схема 1.38
R
O
O
O
R
128а-д
Пиперидин
1
O
O
H
R
NH2
130
129а-д
NH2
SH
O
S
H2 O-MeOH,
CH3 COOH
O
131а-д
R = OCH3 (а); CH3 (б); Br (в); Cl (г); NO 2 (д)
Мультикомпонентной реакцией ацетилацетона 1 с формальдегидом и
тиолами 132а-г в водной среде или в присутствии 0.1 моль гидроксида натрия
получены 3-[(алкилсульфанил)метил]пентан-2,4-дионы 133а-г, существующие в
растворах в дикетонной и енольной формах. Реакция в присутствии сульфида
натрия проходит весьма энергично и приводит к образованию смеси циклических
продуктов конденсации 135 и 136 [108]. Очевидно, бициклический продукт 136
образуется
вследствие
внутримолекулярной
кротоновой
конденсации
диацилтиопирана 135. Следуют добавить, что для сульфоксидного соединения
137 выявлена противовоспалительная активность [109].
Схема 1.39
O
O
0.1 экв NaOH
S
133а-г R
O
O
+ CH2O + R
1
51
SX
132а-г
Na2S
O
O
S
20 мин
+
S
S
S
135
134
Na2S
4ч
S
134
O
+
O
O
S
[O]
S
S
136
132, 133, X = H (а-в), Na (г); R = Pr (a), Bu (б), Hex (в), Me (г)
137
O
40
Хорошо изученной реакцией является тиометилирование с участием
малонодинитрила 16а с ароматическими альдегидами 138 и замещенными
тиолами 139 с участием гомогенных и гетерогенных катализаторов (таблица 1.4) с
образованием 2-амино-3,5-дикарбонитрил-6-тио-пиридинов 140 [110–124]. Как
правило, в МКР используют катализаторы на основе кислот и оснований Льюиса.
Схема 1.40
Ar
O
CN +
NC
16а
Ar
H
138
+ Ar1
SH
139
NC
[M]
H2N
CN
N
SAr
1
140
Ar = C6H4OCH3, Ar1 = C6H5
Таблица 1.4 – Условия проведения каталитической реакции циклоконденсации
малонодинитрила, ароматических альдегидов и тиолов
№
п/п
Катализатор [M]
Растворитель
Прочие
условия
1
1
2
Нано СаО
4
50oC
2
3
H3BO3–
CH3(CH2)15N
(Br)(CH3)3
Нано СuI
3
Водаэтанол
(1:1)
Вода
4
Нано SnO
Водаэтанол
(1:1)
Этанол
5
Нано MgO
Этанол
6
γ-Fe2O3–
C4H12NO6S
Нано
ZnO
3
СМ-SiO2C6H4N
Et2NН
Et3N
Нано SiO2
ZrOCl2 ∙
8H2ONaNH2
–
7
8
9
10
11
12
1
2
Этанол
80oC
Ультразвук
60oC →
78oC
60oC →
78oC
r.t.→
50oC
50oC
Н2О
50oC →
78oC
95оС
Этанол
Этанол
Этанол
Ионная
жидкость
[bmim]BF4
r.t.
–
Нагрев
Ультразвук,
25оС
Продолжительность
реакции, мин
5
100
Выход
140, %
Ссылка
6
70 – 92
7
[110]
25 – 50
08 – 15
79 – 94
83–94
[111]
85 – 200
70 – 94
[112]
56 – 157
79 – 92
[113]
120 – 540
41 – 69
[114]
5–10
79 – 91
[115]
90
75 – 94
[116]
240 – 360
76 – 95
[117]
240 – 360
120
150 – 360
5 – 10
67 – 82
21 – 47
60 – 85
91 – 98
[118]
[119]
[120]
[121]
41
1
13
14
2
ZnCl2
3
Этанол
NH4OH
Метанол
К2СО3
–
4
MW
(180 Bт)
Нагрев
r.t.
Продолжение таблицы 1.4
5
6
7
2–3
46–67
[122]
120–150
360
45–62
75 – 90
[123]
ПЭГ60 – 120
82 – 92
[124]
400,
40оС
1
CH3(CH2)15N(Br)(CH3)3 – цетилтриметиламмоний бромистый
2
C4H12NO6S – гидроксиэтиламмоний сульфонат
3
СМ-SiO2-C6H4N – сферические мезопористые наночастицы оксида кремния поддерживаемые
пиперидином
15
Анализ литературных данных за последние десять лет свидетельствуют о
широком использовании в качестве катализаторов различных нанокомпозитов на
основе оксидов 3d элементов. Нанокомпозитные катализаторы являются новым
трендом в химической технологии, обладающие рядом преимуществ, такими как
высокая удельная поверхность к объему раствора и, как следствие, большая
каталитическая активность, высокая селективность, механическая прочность,
возможность
регенерации,
небольшие
экономические
затраты,
простота
получения [125].
Лакшми Кантам и сотрудники [114] приводят предполагаемый механизм
МКР с участием нанокристаллического оксида магния (НК-MgO). На первой
стадии под действием НК-MgO реакция проходит с образованием аддукта
Кнёвенагеля А, который взаимодействует со второй молекулой малонодинитрила
по реакции Михаэля. Одновременно тиольная группа активируется катионами
Mg2+/Mg+ в НКОМ, затем тиолят анион атакует C≡N группу. Последующая
циклизация приводит к образованию 1,4-дигидропиридина, который при
ароматизации и аэробном окислении в условиях реакции, образует пиридин 140.
Катализатор НК-MgO имеет кристаллическую решетку в виде трехмерной
многогранной структуры с высокой поверхностью, концентрацией граней, углов и
различных открытых кристаллических плоскостей, что определяет высокую
42
реактивность поверхности на единицу площади. Кроме того, НК-MgO имеет
участки с кислотами Mg2+ и основаниями О2- и О- Льюиса (схема 1.41).
Схема 1.41
CN
O
Ar
H
CN
CN
CN
HК-МgO
+
+ RSH
+
Ar
А
CN
CN
HК-МgO
Ar
NC
N
HN
Ar
+
CN
H
Mg2+
O-2
MgO
O-2 +
H
Mg2+
SR
N
N
NC
CN
N
H
В
SR
Ar
Ar
H2N
Mg2+
MgO
Б
NC
Ar
CN
SR
- 2H
CN
MgO
H2N
N
= HO
Mg2+
O-2
O-2
.
.
. .
Mg2+ O-2
O-2
Mg2+
OH
Mg2+
O-2
O-2Mg2+
SR
140
Для малонодинитрила предложена методология одновременной реакции с
альдегидом и S- и О-нуклеофилами. Так, четырехкомпонентная конденсация двух
молекул малонодинитрила 16а с салициловым альдегидом 141 и тиолами 142
приводит к образованию хромено[2,3-b]пиридинов 143. В ряде сообщений
обсуждаются различные каталитические системы [M], например, Et3N (10 мол%,
безводный метанол, 3 – 3.5 ч) [126], К2СО3 (20 мол%, этанол-вода (1:1), 3 – 6 ч)
[127], нано ZrP2O7 (5 мол%, безводный этанол, 40 – 50 мин) [128], селективно
приводящие к целевым продуктам реакции 143 (схема 1.42).
Схема 1.42
O
R
H
CN +
2 NC
SR1
+ R 1 SH
[M]
R
ОH
16а
141
NH2
142
R = H, Me, NO2, Br, OMe, Cl, OH, СН3;
R1 = Ph, 4-Cl-Ph, 4-MePh, 4-F-Ph, PhСН2
CN
O
N
143
NH2
143, R = CH3, R1 = C6H5
43
Заключение
Представленные в литературном обзоре за последние 10 лет сведения о
разнообразных
МКР
иллюстрируют
высокий
синтетический
потенциал
производных 1,3-дикарбонильных соединений [129]. Наличие нескольких
реакционных центров делают данные соединения легко трансформируемыми
объектами под действием различных нуклеофилов (NH-, OH-, SH-кислоты).
Наиболее изученной реакцией 1,3-ДКС является аминометилирование с участием
различных альдегидов и NH-кислот. С помощью этой реакции осуществлен
синтез широкого класса гетероциклических соединений – производных азолов,
пиридинов, пиримидинов обладающих биологической активностью. На момент
начала нашего исследования МКР окси- и тиометилирования 1,3-ДКС с помощью
альдегидов ОН- и SH-кислот оставались малоизученными и ограничивались
несколькими примерами. Следует отметить, что полученные one-pot методом
высокофункционализированные S,O-содержащие блок-синтоны, могут найти
применение во многих оригинальных синтезах малых и сложных органических
молекул, в том числе обладающих фармакологической активностью.
44
ГЛАВА II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Современное состояние в области дизайна серосодержащих синтонов для
тонкого органического синтеза, определяется созданием бифункциональных
строительных блоков, среди которых универсальными являются дикарбонильные
производные.
Одним из эффективных подходов к формированию алкилсульфанильных
групп является реакция тиометилирования соединений, содержащих подвижные
атомы водорода. Перспективными в этой связи являются амбидентные 1,3дикарбонильные соединения, имеющие активное α-метиленовое положение как
СН-кислоты и реакционные карбонильные группы. Для построения циклических
и ациклических структур тиометилированием 1,3-дикарбонильных соединений
необходима целенаправленная активация метиленовых атомов водорода, которую
можно осуществить под действием катализаторов.
В данной работе изучены МКР 1,3-дикарбонильных соединений (1,3-ДКС)
как СН-кислот с альдегидами и SH-кислотами, такими как α,ω-дитиолы, α,ωгидрокси- и аминотиолы, сероводород и тиофенол в присутствии различных
каталитических систем.
В
качестве
объектов
исследования
использовали
1,3-дикетоны,
ацетоуксусный эфир, малоновый эфир и малонодинитрил.
2.1. Каталитическое тиометилирование 1,3-дикетонов с формальдегидом и
SH-кислотами
Исследована реакционная способность алифатических и ароматических 1,3дикетонов (2,4-пентандион 1а, 3,5-гептандион 1б, 2,6-диметил-3,5-гептандион 1в,
1г,
2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандион
1,3-циклопентандион
1д,
1,3-
циклогександион 1е, 1-фенил-1,3-бутандион 1ж, 1,3-дифенил-1,3-пропандион 1з)
в
реакции
тиометилирования.
В
качестве
тиометилирующих
агентов,
использовали смеси СН2О с α,ω-дитиолами или Н2S в соотношении 2 : 1 или 1 : 1,
образующие in situ соответствующие тиоацетали 2а-з и 2и [130] (рисунок 2.1).
45
HO
S
X
2а-з
S
OH
OH
HS
2и
X = (CH2)2 (2a), (CH2)3 (2б), (CH2)4 (2в), (CH2)5 (2г), (CH2)6 (2д), (CH2)2S(CH2)2 (2е),
(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2 (2ж), p-С6Н4ОС6Н4-p (2з)
Рисунок 2.1. Структура тиоацеталей формальдегида
2.1.1. Мультикомпонентное тиометилирование алифатических
1,3-дикетонов в присутствии кислот и оснований
На примере реакции тиометилирования ацетилацетона 1а с помощью СН2О
и 1,2-этандитиола 3а были испытаны метиленактивирующие катализаторы на
основе «жестких» BF3·OEt2, BCl3, BBr3, FeCl3 и «промежуточных» NiCl2 кислот
Льюиса [131] или промоторов Са(ОН)2, NaOH, BuONa. При этом образование
циклических соединений 4 не наблюдалось (схема 2.1). Во всех опытах
происходило
региоселективное
образование
1,2-{бис[(пентан-2,4-дион-3-
ил)метилсульфанил]}этана 5а. Выход целевого продукта 5а зависит от природы
катализатора и растворителя (таблица 2.1). Установлено, что некаталитическое
взаимодействие 2,4-пентандиона 1а с формальдегидом и 1,2-этандитиолом 3а в
воде при температуре 80–100°С в течение 8 ч [107] приводит к образованию 5а с
выходом ≤ 20% (конверсия ~30%).
Согласно полученным экспериментальным данным реакция эффективно
осуществляется при комнатной температуре в среде хлороформ-этанол (1:1,
объемные) взаимодействием 1а (2 моль) с предварительно полученной смесью
СН2О-1,2-этандитиол (2:1) в присутствии 5 мол% BF3·OEt2 или 100 мол% BuONa
(пункты 4 и 12, таблица 2.1).
Применение данной методологии в реакции тиометилирования 2,4пентандиона 1а с другими тиоацеталями (2б-е) позволило селективно получить с
высоким выходом α,ω-{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}алканы 5б-д
[131] и 1,5-{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}-3-тиапентан 5е.
46
Схема 2.1
Таблица 2.1 – Выход продуктов 5а-е в зависимости от условий
тиометилирования 2,4-пентандиона 1а1
№
α,ωдитиолы
Катализатор
[М], мол%
ПродолжиПродукт Выход,
тельность
реакции
%
реакции, ч
–
8
20
1
5а
3а
2
2
BF3·OEt2 (5)
6
23
3а
5a
3
3
BF3·OEt2 (5)
6
61
3а
5a
4
3а
BF3·OEt2 (5)
6
5a
81
4
5
BCl3 (5)
6
76
3а
5a
6
FeCl3 (5)
6
46
3а
5a
7
FeCl3·6H2O (5)
6
36
3а
5a
8
CoCl2·6H2O (5)
6
41
3а
5a
9
NiCl2·6H2O (5)
6
62
3а
5a
10
CuCl2·6H2O (5)
6
68
3а
5a
11
BuONa (5)
3
87
3а
5a
1
12
3а
BuONa (100)
5a
97
13
Ca(OH)2 (200)
1
30
3а
5a
14
NaOH (100)
6
64
3а
5a
15
BF3·OEt2 (5)
6
80
3б
5б
16
BF3·OEt2 (5)
6
81
3в
5в
17
BF3·OEt2 (5)
6
87
3г
5г
18
BF3·OEt2 (5)
6
85
3д
5д
19
NiCl2·6H2O (5)
6
68
3е
5е
1
Условия синтеза: 2,4-пентандион 1a (20 ммоль), формальдегид (20 ммоль), α,ω-дитиолы 3a-е
(10 ммоль), растворитель: CHCl3 : C2H5OH (1:1 объемные), r.t., в атмосфере аргона;
2
Без растворителя; 3Реакцию проводили в среде CH2Cl2; 4Реакцию проводили в среде C6H14
47
Аналогично протекает МКР тиометилирования с другими алифатическими
1,3-дикетонами 1б-г под действием CH2O и 1,2-этандитиола 3а в присутствии 5
мол% BuONа с образованием 1,2-{бис[(1,3-дикетон-2-ил)метилсульфанил]}этанов
6a-в (схема 2.2).
Схема 2.2
На основании выходов продуктов тиометилирования 5а (87%), 6а (85%), 6б
(79%) и 6в (18%) можно сделать следующее заключение: реакционная
способность изученных алифатических дикетонов зависит от стерических
факторов и снижается в ряду 1а ≥ 1б > 1в > 1г (рисунок 2.2).
Рисунок 2.2 – Ряд реакционной активности алифатических 1,3-дикетонов
1а-г в реакции тиометилирования
В разработанных условиях циклические 1,3-дикетоны 1д,e менее активно
вступают в реакцию тиометилирования с CH2O и 1,2-этандитиолом 3а (конверсия
~
30%)
(схема
2.3).
Выход
ил)метилсульфанил]}этана
7а
целевых
1,2-{бис[(циклопентан-1,3-дион-3-
и
1,2-{бис[(циклогексан-1,3-дион-3-
ил)метилсульфанил]}этана 7б может быть увеличен до 60% при использовании
тандемных
катализаторов
–
10
мол%
NiCl2
·
6H2O-
гексадецилтриметиламмонийбромид (HDTMAB) или NaOAc-HDTMAB при 70оС
(таблица 2.2, примеры 9-11).
48
Схема 2.3
Таблица 2.2 – Влияние природы катализатора на выход продукта 7а,б1
№
Катализатор
[М],
мол%
Растворитель
Продолжительность
реакции, ч
18
18
18
6
18
6
18
4
4
T, Выход, Выход,
С 7а %
7б %
о
–
C2H5OH
70
–
16
BF3·OEt2 (5)
CH2Cl2
70
–
–
2
BuONa (200)
CHCl3: C2H5OH
70
–
63
2
NiCl2·6H2O (5)
CHCl3: C2H5OH
r.t.
–
37
2
NiCl2·6H2O (5)
CHCl3: C2H5OH
70
–
21
NaOAc (10)
C2H5OH
70
–
58
Al2O3/SiO2 (5)
C2H5OH
70
–
5
2
HDTMAB (10)
CH2Cl2: Н2O
70
–
46
2
NaOAc +
CH2Cl2: Н2O
70
–
60
HDTMAB (10)
10 NaOAc +
H2O
4
70
58
56
HDTMAB (10)
2
11 NiCl2·6H2O +
CHCl3: C2H5OH
4
70
–
60
HDTMAB (10)
1
Условия синтеза: 1,3-циклоалкандионы 1д,e (20 ммоль), формальдегид (20 ммоль), 1,2этандитиол 3a (10 ммоль), растворитель, в атмосфере аргона;
2
Соотношение растворителей (объемные) 1: 1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Согласно рентгеноструктурным и ЯМР-исследованиям соединение 5а
находится в стабильной енольной форме, как в кристалле, так и в растворе.
Соединение 5а существует в растворе в виде кето-енольной смеси в соотношении
1:29, соответственно, что было установлено на основании
интегральных
интенсивностей в спектре ЯМР 1Н характеристических протонов в группе С(О)СН-С(О) кето таутомера (δH = 3.89 м.д.) и фрагмента О-Н-О енольного таутомера
(δН = 16.74 м.д.) [133]. Следует отметить, что в спектре ЯМР
С резонансы
13
метиленовых звеньев в кето- и енольной форме совпадают. Атомы углерода
карбонильных,
метиновых
и
метильных
групп
кето-формы
дают
49
соответствующие резонансы для кето-формы: δС = 202.0 (С=О), 68.2 (СНСН2),
29.3 (СН3) м.д., в то время как атомы углерода карбонильных и метиленовых
групп при двойной связи енольной формы резонируют в области δ С = 191.8 и
106.2 м.д., соответственно, а атомы углерода метильных групп резонируют в
области δС = 22.7 м.д. (рисунок 2.3)
Рисунок 2.3 – Кето-енольное равновесие 5а в растворе СDCl3
В спектре ЯМР HSQC углеродные сигналы δС 30.35 и 32.33 м.д. дают кросспики с синглетными сигналами протонов δН = 3.51 и 2.80 м.д., а сигналу δС = 22.68
м.д. для атомов углерода четырех метильных групп соответствует синглетный
сигнал протона в области δН = 2.27 м.д. Сигнал атома углерода при δС = 106.21
м.д. в спектре НМВС дает четко выраженные кросс-пики с сигналами
метиленовых протонов δН 3.51 и метильных протонов δН = 2.27 м.д., что
указывает
на
наличие
с
этими
протонами
выраженное
спин-спиновое
взаимодействие. Дальние протон-углеродные взаимодействия представлены на
рисунке 2.4.
Рисунок 2.4 – Дальние протон-углеродные спин-спиновые взаимодействия
в молекуле 5а
Следует добавить, что в слабопольной области спектра ЯМР HMBC сигнал
водорода ОН-группы при δН 16.7 м.д. дает соответствующие кросс-пики с δС =
191.8 (С=О), 106.2 (СН=С) и 22.7 (СН3) м.д. (рисунок 2.5).
50
Рисунок 2.5 – Фрагмент спектра ЯМР HMBC соединения 5а
Вероятный механизм МКР дикетона 1а с СН2О и 1,2-этандитиолом 3а
Можно предположить, что в условиях тиометилирования 1,3-дикетона 1а в
присутствии катализатора кислоты Льюиса [М], на начальном этапе формируется
ацетилацетонатный комплекс А. Конденсация с тиоацеталями 2а-е приводит к
формированию интермедиата B (схема 2.4).
Схема 2.4
51
Кроме того взаимодействие второй молекулы А с B после отщепления Н2О
и катализатора [М] необратимо приводит к стабильным тиометилированным бисдикетонам 5а-е c замыканием каталитического цикла. В случае катализатора
BuONa, дикетон 1a, вероятно, образует карбанион С, который преобразуется в
интермедиат B под действием 2а-е [134].
Таким образом, на основе реакции тиометилирования 1,3-дикетонов с
участием формальдегида и SH-кислот в присутствии различных каталитических
систем разработан селективный one-pot метод синтеза перспективных для
практического применения α,ω-{бис[(1,3-дикетон-2-ил)метилсульфанил]}алканов.
2.1.2. Мультикомпонентное тиометилирование алифатических
1,3-дикетонов с участием гетерогенных катализаторов
С
целью
применения
в
реакции
тиометилирования
1,3-дикетонов
многократно используемых катализаторов, нами изучена активность различных
типов элементосиликатных катализаторов. Известно, что поли(4-винилпиридин)алюмосиликат (PVP/Al2O3-SiO2) с молярным соотношением Al2O3-SiO2 от 0.31 до
0.83 селективно катализирует конденсацию 1,3-дикарбонильных соединений с
ароматическими альдегидами по реакции Кнёвенагеля [135]. С учетом этих
данных мы применили в реакции тиометилирования 2,4-пентандиона 1а с
формальдегидом
и
1,2-этандитиолом
3а
алюмосиликатные
катализаторы,
полученные на основе этилсиликата-40 [136] в присутствии ПАВ Реапон-4 (см.
таблицу 2.3, образцы № 1–4) и самарийсиликаты (образцы № 10, 11), а также
катализаторы, полученные прокаливанием и осаждением элементов в порах
термогидратированного силикагеля (образцы № 5–9, 12). Из испытанных
алюмосиликатных катализаторов (образцы № 1–5) наиболее высокую активность
проявил Al2O3-SiO2 в мольном соотношении 0.0125:1 (образец № 3). В
присутствии этого катализатора (5 мол%) реакция (Н2О, 80–100°С, 8 ч) проходит
с образованием соединения 5а с выходом 43%. При проведении реакции в смеси
С2Н5ОН–СНСl3 выход соединения 5а повысился до 60%. В разработанных
52
условиях трехкомпонентная конденсация 2,4-пентандиона 1а с формальдегидом и
H2S
с
участием
катализатора
Al2O3-SiO2,
0.0125:1,
приводит
к
тиометилированному дикетону 8 с выходом 47% (схема 2.5).
Схема 2.5
Для разработки метода синтеза 2,4-диоксопентан-3-илов, связанных
кислород- и серосодержащими цепочками, изучена реакция 2,4-пентандиона 1а с
формальдегидом
формальдегидом,
и
гетероцепными
α,ω-дитиолами.
3,6-диоксаоктан-1,8-дитиолом
В
3з
реакции
1а
или
с
4,4′-
димеркаптодифенилоксидом 3и, высокой каталитической активностью обладают
алюмосиликатные системы Al2O3-SiO2, 0.0125:1 (образец № 3) и 0.0429:1 (образец
№ 4), а также катализаторы на базе нанесенных на алюмосиликат FeCl3 (образец
№ 6) и Sm2O3 (образцы № 10–12). С участием этих катализаторов выходы 3,16диацетил-8,11-диокса-5,14-дитиаоктадекан-2,17-диона 9а и 3-{4[4-(2-ацетил-3оксобутилсульфанил)фенокси]фенилсульфанилметил}пентан-2,4-диона
9б
составили 63 – 90% [137, 138]. МКР 1а с СН2О и дитиолами 3з,и в присутствие
кислот Льюиса проходит с выходами < 60%.
Очевидно, реакционная способность гетероцепных α,ω-дитиолов 3з,и в
катализируемой
алюмосиликатами
реакции
с
ацетилацетоном
формальдегидом выше, чем у алифатических α,ω-дитиолов.
1а
и
53
Таблица 2.3 – Выход соединений 9а и 9б в зависимости от используемого
катализатора
№
образца
Состав катализатора,
(мольное соотношение)
Расход ПАВ на
единицу массы
катализатора,
%
Выход
9а, %
Выход
9б, %
1
2
3
4
5
6
Al2O3-SiO2 (0.050:1)
Al2O3-SiO2 (0.025:1)
Al2O3-SiO2 (0.0125:1)
Al2O3-SiO2 (0.0125:1)
Al2O3-SiO2 (0.0429:1)
11.7 мас % FeCl3 · 6H2O/Al2O3-SiO2
(0.0125:1)
8.9 мас % MnCl2 · 4H2O/Al2O3-SiO2
(0.0125:1)
4.1 мас % MnO2/Al2O3-SiO2 (0.0125:1)
4.1 мас % CoO/Al2O3-SiO2 (0.0125:1)
Sm2O3-SiO2 (0.0125:1)
Sm2O3-SiO2 (0.0125:1)
Sm2O3-SiO2 (0.0429:1)
1.5
1.5
1.5
3.0
–
–
36
21
86
81
71
63
27
15
91
87
68
79
–
67
42
–
–
1.5
3.0
–
74
49
72
78
63
39
33
65
74
79
7
8
9
10
11
12
Таким образом, гетерогенные катализаторы проявляют активность в
реакции тиометилирования. В результате, разработан способ получения α,ω{бис[(2,4-пентан-3-ил)метилсульфанил]}алкил(фенил)оксидов 9а,б
на основе
МКР тиометилирования 1а с СН2О и оксацепными α,ω-дитиолами 3ж,з в
присутствии алюмосиликатов.
2.1.3. Агрегационное состояние в гомологическом ряду
α,ω-{бис[(2,4-пентадион-2-ил)метилсульфанил]}алканов
Мы заметили, что в гомологическом ряду соединений 5а-д и 8 при
длительной выдержке в стационарных условиях окружающей среды появляется
способность скачкообразно изменять агрегационное состояние. Так, соединения
с четным количеством атомов углерода между атомами серы 5а (n = 1), 5в (n =
3), 5д (n = 5) являются кристаллическими, а нечетным количеством 8 (n = 0), 5б
(n = 2), 5г (n = 4) – жидкостями (рисунок 2.6).
54
Рисунок 2.6 – Кето-енольное равновесие в гомологическом ряду
α,ω-{бис[(2,4-пентандион-2-ил)метилсульфанил]}алканов
Известно [139], что в гомологических рядах определенных классов
соединений наблюдается чередование физико-химических свойств соединений.
В литературе это явление получило название четно-нечетного эффекта или
эффекта альтернации. Альтернация – широко распространенное явление в ряду
н-алканов и большей части алифатических α,ω-дикарбоновых кислот. Так,
представители с четным числом углеродных атомов имеют существенно
большую температуру плавления по сравнению с представителями с нечетным
числом атомов углерода [140].
Оказалось, что при выделении из реакционной смеси продуктов реакции
тиометилирования 2,4-пентандиона 1а, СН2О и α,ω-дитиолов 3а-д только
соединение 5а (n = 1), является кристаллическим. Молекулы соединений 5в и 5д
постепенно агрегируются с образованием аморфных осадков. После колоночной
хроматографии на SiO2 получены в виде кристаллов 5в и 5д.
Изучена скорость кристаллизации расплавов соединений 5в и 5д методом
поляризационно оптического анализа. Соединение 5а начинает кристаллизоваться
при температуре 57 – 50ºС со скоростью υ ~ 0.71 мм/сек, тогда как соединения 5в
и 5д имеют близкие значения температуры начала кристаллизации – 25ºС со
скоростью υ ~ 0.06 мм/сек. Очевидно, для короткоцепного бис-дикетона 5а
кластерообразование и большая скорость их агрегации является следствием
взаимной
комплементарности
молекул,
способствующей
большей
упорядоченности молекул в 3D пространстве.
Следует отметить, что жидкие соединения 5б и 5г при охлаждении
становятся мутными, вероятно вследствие образования фрактальных агрегаций.
55
Поляризационно-оптический анализ последних показал, что рассеяние связано с
наличием микрозародышей кристаллов (рисунок 2.7). Было также обнаружено,
что при нагревании эта система кристаллитов плавится, а при охлаждении вновь
образуется, причем средний их размер не меняется с понижением температуры
системы.
8
5в
Рисунок 2.7 – Поляризационно-оптическое изображение текстуры
соединений 5б и 8 в жидком состоянии
Характерно, что для жидких бис-пентандионов 8, 5б и 5г относительное
содержание кето-формы, определенное по интенсивности соответствующих
сигналов, составило 1 : 0.09, 1 : 3.69 и 1 : 2.96, соответственно, тогда как для
кристаллических продуктов 5а, 5в и 5д доля енольных форм заметно возрастает
до 1 : 29.07, 1 : 23.34 и 1 : 10.20, соответственно. Гипервалентный протон в ряду
соединений 5а, 5в, 5д имеет существенный слабопольный сдвиг в спектре ЯМР
1
Н в области 15 – 17 м.д., что свидетельствует о делокализации электронной
плотности на сопряженную енольную систему.
Согласно данным РСА в молекулах бис-пентандионовые фрагменты имеют
транс- ориентацию относительно оси, связывающей С3С3′ углеродные атомы и
находятся
в
енольной
форме,
стабилизированной
внутримолекулярными
водородными связями (рисунок 2.8). В результате формируются O-H-O-звенья с
гипервалентным атомом водорода в составе двух псевдо-шестичленных циклов.
56
5а
5в
5д
Рисунок 2.8 – Молекулярная структура и упаковка 5а, 5в и 5д (при 100 К) в
кристалле. Атомы представлены тепловыми эллипсоидами (р = 50%)
Как известно из литературы [141], циклические структуры, особенно
имеющие
в
своем
составе
сопряженные
молекулярные
фрагменты,
благоприятствуют формированию кристаллических структур.
Таким образом, наличие двух сопряженных енольных систем в молекулах
соединений 5а (С-2), 5в (С-4) и 5д (С-6) способствует формированию
упорядоченных структур с плотной упаковкой псевдо-шестичленных колец
между слоями (рисунок 2.8), что приводит, в конечном счете, к образованию
кристаллов. Тогда как агрегационное состояние жидких сулфанилалкильных бисдикетонов 8 (С-1), 5б (С-3) и 5г (С-5) в форме фрактальных агрегатов или
кластеров определяется размером молекул, а также соотношением таутомерных
кето-енольных форм. Причем структура фрактальных агрегатов, очевидно,
рыхлая и, соответственно, с меньшей плотностью молекул в пространстве по
57
сравнению
с
плотностью
кластеров
с
трансоидными
пентандионовыми
фрагментами в енольной псевдо-циклической форме [142].
2.1.4. Мультикомпонентное тиометилирование 1-фенил-1,3-бутандиона
Менее активно вступает в реакцию тиометилирования с помощью СН2О и
SH-кислот
дикетонами,
1-фенил-1,3-бутандион
а
1ж,
по
1,3-дифенил-1,3-пропандион
сравнению
1з
вообще
с
алифатическими
не
подвергается
трансформации в разработанных условиях. Вероятно, вследствие эффектов
сопряжения фенильные заместители в 1,3-дикетонах затрудняют образование
комплексов типа А (схема 2.4) с используемыми катализаторами. Реакция
дикетона 1ж с системой «СН2O-3а» под действием 5 мол% катализаторов
BF3·OEt2, Al2O3-SiO2 (M 1/40) или промотора Са(ОН)2 (2 моль-экв) [143] приводит
к смеси продуктов (10 – 25%), среди которых основным является 1,2-{бис[(1фенил(бутан-1,3-дион-2-илметилсульфанил]}этан 10, а минорными – 6-ацетил-6бензоил-1,4-дитиепан 11, 1,4-дитиепан-6-ил(фенил)метанон 12, 6-бензоил-7метил-6,7-дигидро-1,4-дитиепин 13 (схема 2.6).
Схема 2.6
Как видно, в отличие от дикетона 1а фенилсодержащий дикетон 1ж
частично подвергается циклотиометилированию с участием двух метиленовых
атомов
водорода
с
образованием
гетероциклических
продуктов
11-13.
58
Содержание линейно-связанного бис-дикетона 10 в смеси составило ~ 50% при
катализе реакции с помощью 5 мол% BF3·OEt2 или Al2O3-SiO2, причем
соотношение соединений 10-13 в смеси было равно 6 : 4 : 1 : 1 (таблица 2.4). Доля
продуктов 10-13 незначительно увеличивается с применением промотора Ca(OH)2
(2 моль-экв).
Таблица 2.4 – Содержание продукта 10-13 в смеси (%)
1
№
Катализатор [М], мол%
Al2O3-SiO2 (5)
Соотношение продуктов
10-13
10 : 11 : 12 : 13, 6 : 4 : 1 : 1
Общий
выход, %
10
1
2
BF3·OEt2 (5)
10 : 11 : 12 : 13, 6 : 4 : 1 : 1
25
3
NiCl2·6H2O + 2 ТМАI(5)
10 : 11 : 12 : 13, 6 : 4 : 1 : 1
20
4
Ca(OH)2 (200)
10 : 11 : 12 : 13, 8 : 8 : 3 : 3
70
5
Cp2TiCl2 + BuONa (5)
12
56
6
Cp2ZrCl2 + BuONa (5)
12
51
7
Cp2TiCl2 (5)
10 : 11, 2 : 1
30
8
BuONa (100)
11 : 12, 2 :1
60
1
Соотношение было установлено путем ГХ-МС; 2Тетраметиламмония йодид
С целью разработки селективного способа синтеза дитиепанов 11-13 нами
изучена реакция тиометилирования дикетона 1ж c СН2О и 1,2-этандитиолом 3а в
присутствии 5 мол% Сp2TiCl2-BuONa (1:2) или Сp2ZrCl2-BuONa (1:2), способных
образовывать
металлокомплексы
[144].
С
участием
вышеуказанных
катализаторов в разработанных условиях (20оС → 80оС, 8 ч) конверсия 1,3дифенил-1,3-пропандиона 1з составила 2%, в то же время 1ж подвергается
гетероциклизации с селективным образованием 1,4-дитиепана 12 (56%).
Индивидуальное использование Сp2TiCl2 в качестве катализатора (5 мол%) в
реакции проходит с низкой конверсии (34%). Однако, промотор BuONa (100
мол%)
способствует
70%-ной
конверсии
1ж
с
образованием
смеси
гетероциклических соединений 11 и 12 в соотношении 2 : 1 (таблица 2.4, пример
8).
Дитиепан 12 был выделен с помощью колоночной хроматографии (SiO2;
элюент: циклогексан-CH3Cl-EtOAc, 1: 1: 10). Согласно РСА молекулы 12
59
кристаллизуются в моноклинной кристаллической системе (рисунок 2.9).
Ориентация
фенильного
заместителя в молекуле
12
по отношению к
семичленному кольцу имеет торсионный угол С5-С4-С2-С7, величина которого
равна 165.17°. Дитиепановый цикл имеет конформацию кресла с выходом атомов
S1 и S2 от плоскости C3-C2-C7-C8-C11 на 1.10 Å – 1.12 Å (рисунок 2.9).
Рисунок 2.9 – Структура соединения 12 и его кристаллическая упаковка
Следует отметить, что тиометилирование алифатического кетона 1а с CH2O
и дитиолами 3а-е в присутствии тандемных катализаторов Сp2Ti(Zr)Cl2-BuONa не
приводит к гетероциклическим продуктам реакции. В этих условиях образуются
бис-дикетоны 5а-е с выходом 54-61%.
Вероятный механизм МКР 1-фенил-1,3-бутандиона 1ж с СН2О и 1,2этандитиолом 3а
Можно предположить, что в приведенных выше экспериментах с участием
1ж протекают две последовательные реакции – ретроальдольное расщепление
[145, 146] с формированием стабилизированного фенильным заместителем
интермедиата D, который далее под действием тиоацеталя 2а подвергается
гетероциклизации с участием двух атомов водорода метиленовой группы с
селективным образованием дитиепана 12 (схема 2.7).
Использование промотора BuONa в данной реакции, очевидно, приводит к
двум интермедиатам – карбанионам D и E, которые образуют циклические
продукты 11 и 12 в соотношении 2: 1, соответственно.
60
Схема 2.7
2.2. МКР 2,4-пентандиона с альдегидами и N,O,S-бинуклеофилами
Из литературных данных известно, что МКР 1,3-дикарбонильных СНкислот с альдегидами и N-нуклеофилами представлены такими именными
реакциями
как
Манниха,
Ганча,
Биджинелли,
Кнёвенагеля-Михаэля
и
Кнёвенагеля-Дебнера. Между тем, МКР с участием О- и S-нуклеофилов являются
малоизученными.
В развитие стратегии синтеза линейно связанных бис-1,3-дикетонов нами
изучена возможность вовлечения в МКР 2,4-пентандиона 1а, СН2О и таких
бинуклеофилов, таких как
α,ω-гидрокситиолы, 1,2-аминоэтантиол и 1,2-
этаноламин.
Реакция одновременного окса- и тиометилирования 1а с формальдегидом и
α,ω-меркаптоалканолами 14а-в селективно протекает в разработанных условиях –
в присутствии 5 мол% катализатора NiCl2 · 6H2O в растворителе СHCl3 : C2H5OH
(1:1, об.) и при комнатной температуре в течение 7 ч с образованием
линейносвязанных
α-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-
ил)метилсульфанил]алканов 15а-в (схема 2.8).
Характерно, что соединения 15а-в находятся в кето-енольном равновесии, о
чем судили по набору сигналов в спектрах ЯМР 1Н: дублет при δН ~ 2.9 м.д. (3J =
7.5 Гц) и триплет при δН ~ 3.8 м.д. (3J = 7.4 Гц) соответствуют протонам СНСН2-
61
группы кето-формы, а синглет при δН ~ 16 м.д. соответствует О-Н-О группе
енольной формы.
Схема 2.8
Так же в спектрах ЯМР 13С имеются углеродные сигналы метиновой группы
в области δ = 65 м.д. (кето-форма) и углеродные сигналы при двойной связи 107
м.д. (енольной форма). В масс-спектре MALDI TOF присутствуют пики
молекулярных ионов с m/z 325.428 [M+Na]+ 15а; 339.382 [M+Na]+ 15б; 369.423
[M+К]+ 15в. Соединения являются жидкими, очевидно, вследствие того, что
содержание енольной формы с псевдо-шестичленными циклами не превышает
70%.
Использование вместо СН2О п-фторзамещенного ароматического альдегида
16 в реакции тиометилирования дикетона 1а с 3а оказалось безуспешным. В
присутствии кислот Льюиса и кислот Брёнстеда нам не удалось получить целевые
линейносвязанные бис-дикетоны 18 или гетероциклические соединения со
структурой 19. Однако, успешный результат получен в случае
МКР
ацетилацетона 1а с п-фторбензальдегидом 16 и амбидентными нуклеофилами,
такими как 2-аминоэтанол 17а и 2-аминоэтантиол 17б, которые ведут себя
исключительно как N-нуклеофилы. В результате, в присутствии 5 вес. % Al 2O3SiO2, независимо от порядка введения реагентов, образуются продукты
карбоциклизации
–
1,5-диацетил-2-гидроксиэтиламино-4-метил-6-(4-
фторфенил)циклогексен-4-ол 20а и 1,5-диацетил-2-тиоэтиламино-4-метил-6-(4фторфенил)циклогексен-4-ол 20б (схема 2.9).
62
Схема 2.9
Согласно данным РСА в структуре соединения 20а (рисунок 2.10)
циклогексaновый цикл принимает конформацию «софа». Фторфенильный
заместитель при С(5) атоме циклогексана псевдоаксиально ориентирован
относительно плоскости данного цикла. Также для структуры 20а отмечено
наличие внутримолекулярной водородной связи на участке О(3)….Н–N(8),
значение которой составляет 1.826 Å.
Рисунок 2.10 – Кристаллическая структура соединения 20а в представлении
атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50% вероятностью
Механизм карбоциклизации 2,4-пентандиона с N-нуклеофилами
Имеется
предположение
[147],
что
образование
карбоциклического
продукта 20а происходит благодаря взаимодействию 1а с N-нуклеофилом и далее
63
промежуточный енамин F, стабилизированный водородной связью NH…O
реагирует с продуктом Кнёвенагеля G, образуя интермедиат I, который
подвергается внутримолекулярной альдольной конденсации по γ-СН-кислотному
положению и оксофункции (путь I, схема 2.10).
Другой маршрут (путь II), на наш взгляд, реализуется при изменении
порядка смешивания реагентов через домино-реакцию Кнёвенагеля-Михаэля с
получением интермедиата H, который в результате нуклеофильного замещения
1,2-аминоэтан(ти)олами
дает
ключевой
интермедиат
I,
который
далее
трансформируется в карбоцикл 20а. Следует отметить, что выход продукта 20а
выше в случае использования порядка смешивания реагентов по пути I [148].
Схема 2.10
2.3. МКР ацетоуксусного эфира с альдегидами и бинуклеофилами
Ацетоуксусный эфир 21 (АУЭ) в МКР с альдегидами и S-нуклеофилами в
присутствии 5 мол% FeCl3·6H2O вовлекается с конверсией 2 – 3%. Катализ с
помощью СоСl2·6H2O или NiСl2·6H2O повышает конверсию 21 до 20%, но при
этом снижается селективность реакции. Более эффективно реакция реализуется
при использовании каталитического количества ацетата натрия в отсутствии
растворителя, при температуре 70оС в течение 16 ч с образованием 1,2-{бис[(этил-
64
3-оксобутаноат)метилсульфанил]}этана 22 с выходом 78%. Использование воды в
качестве растворителя в вышеприведенных условиях приводит к снижению
выхода 22 до 65%.
Соединение 22 в растворе находится преимущественно в кето-форме, о чем
свидетельствует интенсивность соответствующих сигналов в спектре ЯМР 1Н.
Так, гидроксильная группа енольной формы резонирует в области δН = 12.83 м.д.,
метиновый протон кето формы в виде триплетного сигнала при δН = 3.59 м.д. (3J =
6.8 Гц) в соотношении
1 : 20. В спектре ЯМР
13
С присутствуют
характеристические сигналы атомов углерода кето-енольных форм при δС = 61.7
м.д. и 97.7 м.д. В ИК спектре имеются интенсивные полосы поглощения связи
С=О при 1715 и 1740 см-1, а так же широкая полоса при 3561 см-1,
соответствующая ОН-группе енольного таутомера. В масс-спектре MALDI TOF
соединения 16 присутствует пик молекулярного иона с m/z 401.173 [M+Na]+.
МКР АУЭ 21 с 3а и п-фторбензальдегидом в разработанных условиях образует
продукт
Кнёвенагеля
–
этил
2-(4-фторбензилиден)-3-оксобутаноат
23
и
циклический дитиаацеталь – 2-(4-фторфенил)-1,3-дитиолан 24.
Схема 2.11
65
Между тем, аналогично, как и в случае 1,3-дикетонов, протекает МКР 2
моль АУЭ 21 с п-фторбензальдегидом 16 и 1,2-этаноламином 17а с образованием
продукта
карбогетероциклизации
–
диэтил-1,5-дикарбоксилат-2-
гидроксиэтиламино-4-метил-6-(4-фторфенил)циклогексен-4-ола
25 с выходом
47%.
2.4. Гетероциклизация диметилмалоната с формальдегидом и SH-кислотами
в присутствии катализаторов
Для
целенаправленной
активации
метиленовых
атомов
водорода
диметилового эфира малоновой кислоты 26 были изучены традиционные приемы
промотирования с участием оснований NaOH – ДМСО, Са(ОН)2, BuONa, а также
альтернативные способы каталитической активации с участием «жестких» кислот
Льюиса по Пирсону [149] – АlCl3, BF3∙Et2O, FeCl3, MnCl2, Mn(acac)2;
«промежуточных» – CoCl2, NiCl2, Co(acac)2, Ni(acac)2, ZnCl2 и «мягких» – СuCl2,
AgNO3. Кроме того, в качестве катализаторов испытаны кристаллогидраты солей
переходных и редкоземельных металлов – CuCl2∙2H2O, FeCl3∙6H2O, CoCl2∙6H2O,
NiCl2∙6H2O, ZrOCl2∙8H2O, SmCl3∙6H2O, Sm(NO3)3∙6H2O. Выбор в качестве
катализаторов солей переходных и редкоземельных металлов, содержащих
кристаллизационную воду, обусловлен тем обстоятельством, что последние
проявляют высокую каталитическую активность в реакциях гетероциклизации
ариламинов с альдегидами [150].
На примере реакции диметилмалоната 26 с формальдегидом и H2S изучена
хемоспецифичность
реакции
в
зависимости
от
природы
катализатора,
растворителя и температуры реакции.
В присутствии оснований реализуются два маршрута данной реакции, а
именно, проходит внутри- и межмолекулярное тиометилирование субстрата 26 с
образованием диметил 1,3-дитиан-5,5-дикарбоксилата 27 и сульфида 28, причем
при использовании 2 моль-экв промоторов NaOH – ДМСО или Са(ОН)2 in situ
дополнительно
образуется
продукт
дальнейшего
циклотиометилирования
66
сульфида
28
–
тетраметилтиан-3,3,5,5-тетракарбоксилат
29.
В
случае
промотирования данной реакции 2 моль-экв BuONa при комнатной температуре
наряду с соединениями 27 и 28 образуется метил 1,3-дитиан-5-карбоксилат 30
(схема 2.12).
При повышении температуры реакции до 60оС селективность снижается и,
как следствие, образуется многокомпонентная смесь гетероатомных соединений,
среди которых помимо вышеперечисленных соединений 27–29, методом хроматомасс-спектрометрии (ГХ-МС) было зафиксировано соединение 31, имеющее в
масс-спектре характерные пики ионов с т/z 207 [М + Н]+, 191 [M – СН3]+, 159 [М –
СН3S]+ и 145 [M – CH3SCH2]+. Вероятно, при нагревании частично происходит
гетероциклизация енольной формы субстрата 26 с образованием метил 4-метокси(4Н)-1,3-дитиин-5-карбоксилата 31 (Мвыч. 206).
Схема 2.12
Соотношение полученных соединений 27–31 определили с помощью ГЖХ
и ГХ-МС (таблица 2.5), их строение установлено методами ИК, ЯМР
спектроскопии и масс-спектрометрии.
67
Таблица 2.5 – Влияние природы промотора, температуры реакции на состав и
общий выход соединений (27 – 31)1
Промотор
T, oC
Общий выход, %
20
Соотношение продуктов
реакции
27:28:29, 1:1:1
Ca(OH)2
NaOH-ДМСО
20
27:28:29, 1:1:1
83
BuONa
20
27:28:30, 1:1:2
86
BuONa
40
27:28:29, 3:2:1.5
88
BuONa
60
27:28:29:31, 3:2:1.5:1
89
BuONa
80
27:28:29:31, 3:2:1.5:1
92
77
Условия опытов: продолжительность реакции 8 ч, соотношение исходных
реагентов 26 : CH2O : H2S 1:3:2
1
Соединения 27 – 30 разделены методом колоночной хроматографии на SiO2.
В ИК спектрах индивидуальных соединений имеются валентные колебания связи
С-S в области 714 – 720 см-1, а полосы поглощения при 1025, 1419, 1680, 1740 см-1
относятся к валентным колебаниям соответствующих связей С-О, Н-C-Н, С=О.
Наличие полос поглощения в области 3450 – 3550 см-1, возможно, обусловлено
частичной енолизацией молекул.
В ЯМР 1Н спектре соединения 27 синглетные сигналы в области δН = 3.56 и
4.11 м.д. в соотношении 1:2 относятся к метиленовым протонам дитианового
цикла, а синглетный сигнал в области δН = 3.74 м.д. – к метильным протонам
сложноэфирных групп. В спектре ЯМР 13С сигналы при 29.69, 38.48 и 64.66 м.д.
соответствуют атомам углерода дитианового кольца, а при 53.70 и 169.20 м.д. –
атомам углерода сложноэфирных групп. В масс-спектре гетероцикла 27 имеется
пик молекулярного иона, т/z 236 [М]+, а также характерные осколочные ионы,
т/z 205 [М – СH3O]+, 192 [M – CH3OCH]+, 159 [М – SCHS]+, 147 [М –
CH3OCOCH2СН2]+, 131 [M – СН2SCH2SCH]+.
Для соединения 28 в спектрах ЯМР 1Н и
13
С атомы водорода и углерода
метиленовых групп фрагмента СН2SСН2 резонируют в области 3.76 и 22.68 м.д.
соответственно. В масс-спектре наблюдается пик молекулярного иона, т/z 222
[М]+.
68
Об образовании тиана 29 свидетельствует наличие в его спектрах ЯМР 1Н и
13
С сигналов при δН = 1.61 и 4.16; δС = 35.12 и 38.48 м.д., относящихся к атомам
водорода и углерода тианового цикла. В масс-спектре наблюдается пик
молекулярного иона, т/z 334 [М]+.
Селективная гетероциклизация диметилмалоната 26 с СН2О и Н2S в
мольном соотношении 1:3:2 (20 – 25оС) проходит с образованием дитиана 27
(схема 2.12) в присутствии кислот Льюиса (5 мол% СoCl2 и FeCl3), в смеси СНCl3
и С2Н5ОН (1:1, об.), с выходом 70 – 76%. В зависимости от природы катализатора
выход целевого соединения 27 уменьшается в следующем ряду: СoCl2 (76%),
FeCl3 (72%), NiCl2/Al2O3 (69%), NiCl2 (57%), Mn(acac)2 (46%), ZnCl2 (27%), BF3 ∙
OEt2 (8%), AlCl3 (5%). Проведение реакции в присутствии CoCl2 в СНСl3 приводит
к снижению выхода до 68%, а в С2Н5ОН – до 40%. Худшие результаты получены
с другими растворителями с дихлорметаном (63%), бензолом (47%) и ДМФА
(28%).
Использование в качестве катализаторов СuCl2 и AgNO3 не приводит к
образованию целевого дитиана 27. В этих опытах, согласно хромато-массспектрометрии, реакция проходит неселективно и с низкой конверсией.
В отличие от солей переходных и редкоземельных металлов, применение
кристаллогидратов последних в качестве катализаторов в аналогичных условиях
способствует
получению
дитиана
с
более
высоким
выходом.
Причем,
гетероциклизация малоната 26 с Н2S и CH2O в присутствии CoCl2·6H2O, FeCl3·
6H2O, NiCl2·6H2O, CuCl2·2H2O или с BF3·Et2O и AlCl3 сопровождается
декарбоксилированием по реакции Крапчо [151] с селективным образованием 5метил-1,3-дитиан-5-карбоксилата 30 (схема 2.12), выход которого зависит от
природы катализатора (таблица 2.6).
Таблица 2.6 – Влияние природы катализатора на выход соединений 30
Катализатор [M],
5 мол%
Выход 30, %
CoCl2·
6H2O
81
BF3·Et2O
~80
AlCl3
~80
FeCl3·
6H2O
78
NiCl2· CuCl2·
6H2O 2H2O
65
–
69
В ИК спектре соединения 30 кроме валентных колебаний связи С-S в
области 579 – 722 см-1, полос поглощения при 1024, 1439, 1739 см-1 (С-О, CH2-,
С=О), присутствует широкая полоса при 3440 см-1 (-ОН), очевидно, енольного
таутомера. В спектре ЯМР 1Н присутствуют сигналы, относящиеся к протонам
дитианового цикла в области δН = 3.32 – 3.35 (мультиплет) и 3.68 (синглет) м.д. в
соотношении 2:1, а также сигнал в области δН = 3.89 – 3.91 м.д. (мультиплет).
Метильные протоны сложноэфирной группы 30 резонируют в области δН = 3.67
м.д. В спектре ЯМР 13С сигналы при δС = 40.98 и 52.88 м.д. соответствуют атомам
углерода метинового и метиленовых групп дитианового цикла, а сигнал δ С = 32.22
м.д. относится к атому углерода метиленовой группы между двумя атомами серы.
Сигналы при δС = 64.43 и 167.68 м.д. соответствуют атомам углерода
сложноэфирной группы. В масс-спектре соединения 30 обнаружен молекулярный
ион т/z 178 [М]+, и характерные осколочные ионы т/z 145 [М – SH]+, 132 [M –
CH2S]+, 119 [М – СООСН3]+, 118 [М – СН2SCH2]+.
Аналогично происходит трехкомпонентная гетероциклизация 26 с 1,2этандитиолом 3а и CH2O в присутствии выше перечисленных катализаторов. В
присутствии «жестких» (FeCl3, MnCl2, Мn(acac)2) и «промежуточных» (CoCl2,
NiCl2, ZnCl2) кислот Льюиса с высоким выходом (схема 2.13, таблица 2.7) и
селективностью был получен диметил пергидро-1,4-дитиепан-6,6-дикарбоксилат
32, а в присутствии кристаллогидратов солей (FeCl3·6H2O, CoCl2·6H2O,
NiCl2·6H2O) – метил пергидро-1,4-дитиепан-6-карбоксилат 33 (~80%) (схема
2.13).
Схема 2.13.
70
В спектре ЯМР
1
Н семичленного цикла с двумя сложноэфирными
заместителями 32 аксиальные и экваториальные метиленовые атомы водорода
неэквивалентны, очевидно, вследствие заторможенной инверсии кольца. Массспектр соединения 32 содержит пик молекулярного иона, т/z 251 [М + H].
Таблица 2.7 – Влияние природы катализатора на выход дитиепана 321
Катализатор,
FeCl3
CoCl2 NiCl2 Ni(acac)2
ZnCl2
MnCl2
5 мол%
Выход
77
81
76
84
592
422
продукта 32, %
1
Условия опытов: температура 25оС, растворитель CHCl3:C2H5OH (1:1), соотношение исходных
реагентов 26 : CH2O : 1,2-этандитиол, 1:2:1;
2
Выход продукта при температуре реакции 70оС.
Для соединения 33 в спектре ЯМР
С кроме сигналов атомов углерода
13
сложноэфирной группы при δС = 65.9 и 167.14 м.д., присутствуют углеродные
сигналы дитиепинового цикла в области δС = 31.4, 41.04, 52.87 м.д. В спектре
ЯМР 1Н соединения 33 химические сдвиги атомов водорода дитиепанового цикла
резонируют в виде мультиплета и уширенного синглета в области δН 2.99, 3.41 и
4.79 м.д. В масс-спектре соединения 33 имеется пик молекулярного иона, т/z 191
[М + H]+ [152, 153].
2.5. Каталитические МКР малонодинитрила с альдегидами
и S-нуклеофилами
Удобным субстратом для МКР является малонодинитрил 34, который
содержит нитрильные группы, а так же активное метиленовое положение как СНкислота. Известны примеры хемоселективной каталитической гетероциклизации
малонодинитрила 34 с ароматическими альдегидами и N-нуклеофилами в
присутствии оснований с образованием дицианопиридинов, которые обладают
различными
видами
биологической
антиангинальной, нормотимической и др.).
активности
(гипотензивной,
71
Нами изучены МКР малонодинитрила 34 с альдегидами и S-нуклеофилами
с участием различных каталитических систем (Et3N, ТМАI, Py, Al2O3-SiO2, кислот
Льюиса). В качестве S-нуклеофилов использовали 1,2-этандитиол 3а и 1,3пропандитиол 3б (схема 2.14).
Схема 2.14
Установлено, что в случае вовлечения в данную реакцию СН2О,
необходимо предварительное смешивание субстрата 34 с каталитическим
количеством соляной кислоты с последующим действием смеси «СН2О-α,ωдитиол» в присутствии ТMAI. В результате получены линейные бис-аддукты
35а,б с выходами более 50%.
Целенаправленный синтез серосодержащих гетероциклов на основе МКР
малонодинитрила 34 удалось осуществить с участием п-фторбензальдегида 16
через образование продукта Кнёвенагеля 4-(фторбензалиден)малононитрила J
(схема 2.14), который был выделен в индивидуальном виде. Структура продукта J
была установлена спектральными методами и РСА (рисунок 2.11).
Последующее взаимодействие J in situ с S-нуклеофилами в соотношении
реагентов 1:1 в присутствии тандемного катализатора Et3N-ТMAI или Al2O3-SiO2
селективно приводит к 7-амино-5-фторфенил-1,4-дитиепин-6-карбонитрилу 36а
(выход 77%).
72
Рисунок 2.11 – Кристаллическая структура и упаковка
2-(4-фторбензилиден)малононитрила J в представлении атомов эллипсоидами
тепловых колебаний с 50% вероятностью
Установлено,
что
выход
целевого
продукта
зависит
от
природы
растворителя и катализатора. Оптимальными условиями реакции являются:
растворитель метанол, тандемный катализатор Et3N-ТMAI (88%) (таблица 2.8).
Гетероциклизация
малонодинитрила
с
участием
1,3-пропандитиола
в
аналогичных условиях протекает с образованием 4-амино-2-арил-7,8-дигидро2Н,6Н-1,5-дитиоцин-3-карбонитрила 36б (69%).
Таблица 2.8 – Выход продукт 36а в зависимости от условий тиометилирования
малонодинитрила 34
№
Катализатор [М],
мол%
Растворитель
1
2
3
4
5
6
ТMAI (5)
ТMAI (5)
ТMAI (5)
ТMAI (5)
Et3N (5)
Py (5)
7
8
9
10
T, оС
Н2О
CH3OH
C6H6
CHCl3
СH3OH
CH3OH
Продолжительность
реакции, ч
1.5
1.5
1.5
1.5
2
2
r.t. → 70
r.t. → 70
r.t. → 70
r.t. → 70
r.t. → 70
r.t. → 70
Выход
36a,
%
57
64
46
31
77
52
ТMAI-Et3N (10)
Al2O3-SiO2 (5)
CH3OH
CH3OH
1.5
1.5
r.t. → 70
r.t. → 70
88
81
FeCl3 · 6H2O (5)
BuONa (100)
CH3OH
CH3OH
1.5
1.5
r.t. → 70
r.t. → 70
–
–
73
При соотношении исходных реагентов малонодинитрил : альдегид 2 : 1
реакция
проходит
через
интермедиат
К
с
образованием
полифункционализированного пиридина 37 с выходом более 60%. Следует
отметить, что использование более сильных оснований или кислот Льюиса в
качестве катализаторов способствует образованию полимерных продуктов.
Вероятный
механизм
каталитического
тиометилирования
малонодинитрила с п-фторбензальдегидом и 1,2-этандитиолом
Вероятно, в присутствии ТMAI исходя из малонодинитрила 34 и альдегида
16 образуется аддукт Кнёвенагеля J. Последний способен взаимодействовать по
СN-группе с тиольной группой 1,2-этандитиола 3а с образованием интермедиата
M. Затем в условиях реакции происходит внутримолекулярная атака второй
тиольной группы по С=С двойной связи. В результате образуется циклический
1,4-дитиепан N в имино форме, для которого характерно перегруппировка в
енамин 36а.
Схема 2.15
Таким образом, нами найден новый подход к селективному синтезу циано- и
аминозамещенных
дитиагетероциклов
и
пиридинов
на
базе
МКР
малонодинитрила 34, α,ω-дитиолов 3а,б и п-фторбензальдегида 16 в присутствии
Et3N-ТМАI или Al2O3-SiO2.
74
2.6. Четырехкомпонентный синтез и свойства
(сульфанилалкил)замещенных азагетероциклов
Учитывая реакционную способность 1,3-дикарбонильных соединений, мы
предположили, что синтетически эффективной стратегией однореакторного (onepot) синтеза серосодержащих азолов является последовательное превращение 1,3ДКС in situ в сульфанилзамещенные бис-дикетоны посредством каталитической
реакции
тиометилирования
по
α-метиленовому
положению,
а
затем
циклоконденсация 1,2-динуклеофилами (гидразином и гидроксиламином) с
образованием 1,2-пиразолов и изоксазолов.
Азагетероциклы проявляют широкий спектр биологической активности и
демонстрируют ряд специфических физико-химических свойств, в связи чем
находят применение в медицинской химии, сельском хозяйстве и в технике [154].
Не меньшее значение имеет использование данных соединений в качестве
синтонов для синтеза макрогетероциклов.
2.6.1. МКР 2,4-пентандиона с СН2О, SH-кислотами и N-нуклеофилами
С
целью
развития
методологии
синтеза
биологически
активных
гетероциклов на основе четырехкомпонентной реакции и получения новых
производных аза(тиа)гетероциклов изучена катализируемая кислотами Льюиса
МКР 2,4-пентандиона 1а с альдегидами (СН2О, 4-фторбензальдегид), S- и Nнуклеофилами (сероводород, 1,2-этандитиол, гидразин, гидроксиламин).
Установлено, что МКР ацетилацетона 1а и СН2О с Н2S или α,ω-дитиолами
3а-ж в присутствии каталитического количества кислот Льюиса приводит к
селективному образованию линейносвязанных бис-дикетонов 8 или 5а-ж.
Последние in situ под действием гидразина гидрата трансформируются в
соответствующие
α,ω-бис[сульфанилметил(3,5-диметил-1H-пиразол-4-
ил)]алканов 38а-е и эфиров 38ж-и.
75
Четырехкомпонентная реакция эффективно реализуется в присутствии
промотора BuONa в количестве 1 моль-экв в среде метанола с селективным
образованием сульфанилалкилзамещенных бис(3,5-диметил)пиразолов 38б-ж.
Схема 2.16
С целью получения библиотеки перспективных полидентантных лигандов
алкилсульсафанильных
пиразолов
осуществлена
функционализация
по
карбонильным группам 1,2-{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}этана
5а
взаимодействием
солянокислым
с
производными
т-бутилгидразином,
гидразина
сернокислым
–
метилгидразином,
фенилгидразином)
при
кипячении в метаноле. В результате с высоким выходом (~85%) и селективностью
(не
требуется
колоночная
хроматография)
образуются
N-замещенные
биспиразолы 39а-в – перспективные полидентантные лиганды.
Схема 2.17
Для разработки новой четырехкомпонентной реакции 1а с формальдегидом,
α,ω-дитиолами 3а-ж с образование in situ соответствующих бис-дикетонов
изучено их последовательное взаимодействие с солянокислым гидроксиламином.
По
данной
методологии
получены
соответствующие
(сульфанилметилен)]бис(3,5-диметил)изоксазолы 40а-ж.
4,4'-[2-диилбис-
76
Схема 2.18
Строение синтезированных соединений установлено на основании данных
ИК, ЯМР 1Н, 13С, 15N спектроскопии, 2D экспериментов (СOSY, HSQС, HMBC), а
так же масс-спектрометрии MALDI TOF, а для соединений 38б, 39а, 40а, 40в, 40ж
методом РСА.
Согласно данным РСА соединения 38б и 39а кристаллизуются в
моноклинной кристаллической системе, фрагмент S–C–C–S в соединениях
является плоским, о чем свидетельствуют значения торсионных углов S(1)–C(8)–
C(8)–S(1) и S(1)–C(7)–C(7)–S(1) равные 180°.
38б
39а
Рисунок 2.12 – Геометрия молекул соединений 38б и 39а в кристалле.
Атомы представлены тепловыми эллипсоидами (p = 50%).
В спектре ЯМР HSQC бис-пиразола 38б синглетный сигнал метильных
протонов δН 2.13 м.д. даёт кросс-пик с сигналом δС 10.86 м.д., соответственно для
этиленового фрагмента углеродный сигнал при δС 31.71 м.д. коррелирует с
синглетным сигналом протонов в области δН 2.60 м.д., а сигналу δС 24.69 м.д. для
атомов углерода двух метиленовых групп между атомом S и С=С-двойной связи
соответствует синглетный сигнал протонов δН 3.56 м.д.
Установлено, что диметилпиразольные и диметилизоксазольные циклы
находятся в транс-конфигурации относительно S–C–C–S фрагмента для
77
соединений 38б, 39а (рисунок 2.12) и 40а, 40ж соответственно, и в цисконформации в соединении 40в (рисунок 2.13).
40а
40в
40ж
Рисунок 2.13 – Геометрия молекул соединений 40а, 40в и 40ж
в кристалле. Атомы представлены тепловыми эллипсоидами (p = 50%).
Для соединения 40а гетероядерная корреляция в эксперименте HMBC
имеет выраженные кросс пики между протонами метильной группы в области δ Н
2.19 м.д. с сигналами атомов углерода С(17) при δС 159.65 м.д. и с С(4) при δС
111.22 м.д. (13С–1Н-корреляция), а также с атомом азота изоксазольного кольца
(15N–1H-корреляция). Наблюдаются также кросс пики между метиленовыми
протонами в области δН 3.58 м. д. с атомами углерода при С(10) δС 23.01 м.д., С(4)
δС 111.22 м.д., С(17) δС 159.65 м.д. и С(14) δС 166.20 м.д., что подтверждает
структуру
4,4'-[этан-1,2-диилбис-(сульфанилметилен)]бис-(3,5-
диметил)изоксазола 40а (рисунок 2.14).
Рисунок 2.14 – Гетероядерное 13С-1Н и 15N-1H спин-спиновое
взаимодействие HMBC для соединения 40а
Таким образом, однореакторным способом осуществляется конденсация
двух молекул дикетона 1а, двух молекул СН2О, молекулы SH-кислоты и двух
молекул N- и О-бинуклеофилов.
78
Для расширения круга 1,3-дикарбонильных субстратов в этой реакции мы
использовали АУЭ 21. В итоге, реакцией АУЭ с СН2О, 1,2-этандитиолом 3а и
гидразингидратом
получен
1,2-бис{[(3-метил-1Н-пиразол-5-
ол)метилсульфанил]}этан 41 с выходом 61%, содержащий гидроксильную группу
в пиразольном кольце – активную к дальнейшим химическим трансформациям
(схема 2.19).
Схема 2.19
Таким
образом,
четырехкомпонентная
реакция
представляет
собой
оригинальный метод синтеза алкилсульфанильных азолов – перспективных
полидентантных лигандов.
2.6.2. Синтез новых хелатных цис-S,S-комплексов
дихлорди(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2-дитиаэтан палладия(II)
и платины(II)
Уникальность алкилсульфанильных азолов как полидентантных лигандов с
жесткими и мягкими донорами заключается в том, что эти гибридные лиганды
образуют комплексы, в которых одна координационная группа легко смещается
от металлического центра, а другая по-прежнему крепко связана с ним.
Установлено, что данное свойство комплексных соединений способствует
повышению реакционной способности каталитических систем по сравнению с
использованием в катализе более традиционных лигандов [155].
В этой связи, перспективными катализаторами являются комплексы Pd(II) и
Pt(II), координированные с гетероатомными (N,O,S) соединениями. Кроме того,
комплексы Pt(II) и Pd(II) с органическими лигандами обладают рядом ценных
свойств:
с
N-содержащими
соединениями
известны
как
уникальные
противораковые средства, с β-дикетонатными и пиразольными лигандами как
79
эффективные электролюминофоры, а с пиридин-бис(ферроцен-изоксазольным)
лигандом в качестве селективных катализаторов химических реакций .
В качестве исходного лиганда L для синтеза комплексов Pd(II) и Pt(II) был
выбран 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этан 40а, имеющий
в структуре различные полидентантные центры.
Селективный синтез моноядерных комплексов 42 и 43 с формированием
хелатных
цис-S,S-хлорокомплексов
дихлорди(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2-
дитиаэтана палладия(II) и платины(II) осуществляется взаимодействием реагента
L с солями металлов в соотношении 1:1 при комнатной температуре. Для
реализации синтеза реакции осуществляли в растворах солей металлов – PdCl2 в
ацетонитриле, а K2PtCl4 в водном ацетоне.
Схема 2.20
Установлено, что при комплексообразовании образуются координационные
соединения состава МCl2L, являющиеся пятичленными цис-хелатами. В
координации участвуют только атомы сульфидной серы реагента.
Монокристалл комплекса PdCl2L, выращенный из его раствора в ДМСО-D6,
является кристаллосольватом и каждая молекула в кристалле связана с двумя
молекулами ДМСО-D6. Металлацикл в молекуле комплекса имеет твистконформацию, при этом атом палладия расположен в четырехкоординированном
плоском окружении, а диметилоксазолидиновые циклы, как представлено на
рисунке
2.15,
находятся
в
транс-положении
относительно
плоскости
палладацикла. Комплекс PtCl2L образуется в виде поликристалла. Цисконфигурация комплекса предположена на основании данных ИК-спектроскопии.
80
Рисунок 2.15 – Геометрия и упаковка комплекса 42
Таким образом, для полученных комплексов Pd(II) и Pt(II) с 1,2бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этаном
L
реализуется
образование S,S-хелатных комплексов 42 и 43 по типу «L металл».
На примере реакции аллильного аминирования 1-фенокси-2,7-октадиенила
44 изучена каталитическая активность синтезированного нами комплекса 42.
Известно, что взаимодействие 44 с анилином 45 в присутствии эквимольного
количества i-Bu3Al и 3 – 4 мол % Pd(Ph2P)2Cl2
приводит к образованию (2Е,7-
октадиенил)фениламина 46 с выходом 60% [156]. Проведение данной реакции в
присутствии катализатора 42 повышает выход целевого продукта 46 до 90%.
Анализ продукта реакции 46 проводили на основании хроматограмм ГЖХ и массспектров ГХ-МС.
Схема 2.21
Таким образом, комплекс 42 может быть использован в качестве
эффективного катализатора в реакции аминирования аллильных эфиров.
81
2.7. МКР 1,3-дикарбонильных соединений с СН2О и тиофенолом
Как известно, специфической биологической активностью обладают
соединения, содержащие тиофенольные фрагменты. В этой связи, на примере
реакции дикетона 1а с тиометилирующим реагентом СН2О-НS-Ph, полученного in
situ, изучены условия реакции 1а, СН2О и тиофенола 47. Наибольшей
каталитической активностью обладает BuONa. Установлено, что при комнатной
температуре селективно и с высоким выходом (71%) образуется целевой продукт
3-[(фенилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион 48а (схема 2.22, таблица 2.9).
С
целью
изучения
влияния
«структура-биоактивность»
тиофенилзамещенных 1,3-дикарбонильных соединений в данную реакцию также
вовлечены 1,3-циклогександион 1е, а также 1,3-ДКС содержащие фенильные и
метокси-заместители – 3,5-гептандион 1б, 1-фенил-1,3-бутандион 1ж, 1,3дифенил-1,3-пропандион
1з,
диметил
малонат
24,
с
образованием
соответствующих фенилсульфанильных 1,3-ДКС 48б-е с выходами 65 – 80%.
Схема 2.22
На основании выходов продуктов тиометилирования 48в (82%), 48д (81%),
48г (79%), 48б (78%), 48а (71%) и 48е (64%), можно сделать заключение, что
реакционная способность зависит от электронных факторов енольных форм 1а-г
и снижается в ряду 1з < 1ж < 24 < 1б < 1а < 1е:
82
Таблица 2.9 – Влияние природы катализатора на выход продукта 48а1
Катализатор, [M]
Выход продукта 48а, %
–
37 (при 70оС, 8ч)
BuONa (5)
61 (r. t., 6 ч)
BuONa (100)
71 (r. t., 6 ч)
BuONa (100)
73 (при 70оС, 6 ч)
NiCl2 · 6H2O (5)
87 (при 70оС, 8 ч)
BF3 · OEt2 (5)
79 (при 70оС, 6ч)
CH3COONa (5)
77 (при 70оС, 6ч)
1
Условия реакции: 2,4-пентандион (10 ммоль), тиофенол (10 ммоль), формальдегид (10 ммоль);
растворитель: CHCl3 : C2H5OH (1:1 объемные), в атмосфере аргона
Известно
[157], что
сульфанилпроизводные 3,5-диметил-1Н-пиразола
обладают высокой противогрибковой (Candida albicans) и противобактериальной
активностью (Bacillus subtilis, Bacillus anthracoides), при этом синтез соединений
является многостадийным. С целью получения структурного аналога нами
проведена
четырехкомпонентная
one-pot
реакция
2,4-пентандиона
1а
c
формальдегидом, тиофенолом 47 и гидразингидратом, реализуемая в присутствии
промотора BuONa с образованием 3,5-диметил-4-[фенилсульфанилметил-1Нпиразола] 49.
Полученные соединения 48a-e и 49 испытаны в качестве фунгицидов в
отношении плесневых грибов Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum,
Rhizoctonia solani.
2.8. Биологическая активность синтезированных соединений
2.8.1. Фунгицидная активность сульфанилпроизводных
1,3-дикарбонильных соединений и 1,2-азолов
Алкилсульфанильные производные
Изучена
фунгицидная
активность
синтезированных
однореакторным
методом, алкилсульфанил производных 1,3-дикарбонильных соединений 5а, 8, 9б,
83
30,
32,
36а
и
1,2-азолов
38б,
40а
осуществлено
с
использованием
микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana, Botrytis cinerea, Fusarium
oxysporum, Rhizoctonia solani, которые вызывают различные заболевания
сельскохозяйственных растений [158]. Известно, что в состав фунгицидов
контактного действия, применяемых против фитопатогенных грибов входят
сульфидные атомы серы (тирам, хинометионат, дитианон) [159]. Вероятно,
механизм действия основан на нарушении метаболизма гриба, вызванный
накоплением некоторых токсичных органических кислот образующихся в
результате метаболической инактивации одного или нескольких ферментов.
Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар
[160]. Поверхность картофельно-глюкозного агара (питательная среда), разлитого
по 20 – 25 мл в стандартные чашки Петри d 90 мм, засевали суспензией спор тесткультур грибов. Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали 3 лунки, в
которые помещали по 100 мкл испытываемых растворов. Фунгицидную
активность оценивали по диаметру зоны подавления роста микромицетов, а также
наблюдая за развитием тест-культур с использованием светового микроскопа
Leiсa Microsystems (Германия/Швейцария). Контролем служило развитие грибов
на питательной среде. Время инкубации 12 суток при 28ºС. Для испытаний
использовали растворы исследуемых веществ в ДМФА. Оценку влияния
растворителя ДМФА на тест культуры показал отсутствие негативного
воздействия на развитие микроскопических грибов. Результаты испытаний
приведены в таблице 2.10.
Как видно из таблицы 2.10, для алкилсульфанильных производных 1,3-ДКС
и 1,2-азолов фунгицидная активность характерна в отношении патогенных грибов
Rhizoctonia solani и Botrytis cinerea, тогда как в отношении Bipolaris sorokiniana и
Fusarium oxysporium проявляется фунгистатический эффект.
84
Таблица 2.10 – Оценка влияния сульфанилалкил производных
1,3-дикарбонильных соединений на развитие тест-культур грибов1,2
Соединения
Bipolaris
sorokiniana
2
1
Fusarium
oxysporum
3
Botrytis
cinerea
4
Rhizoctonia
solani
5
43.7 ± 4.2
Спорообразование
O
O
O
S
S
O
5а
O
O
3
–
4
Спорообразование
14.3 ± 1.5
–
Нет развития
гриба
Спорообразование
–
Нет развития
гриба
Нет развития
гриба
Спорообразование
22.2 ± 4.7
Нет развития
гриба
Спорообразование
O
Спорообразование
Спорообразование
Спорообразование
Спорообразование
S
Спорообразование
Спорообразование
–
Нет развития
гриба
Спорообразование
Спорообразование
–
19.0 ± 5.4
18.3 ± 1.6
Спорообразование
–
15.3 ± 1.6
S
S
Спорообразование
O
O
8
O
O
O
S
S
O
O
9б
O
Н
O
S
S
30
O
O
O
S
S
32
Ar
NC
H2N
S
36а
N
S
N
S
NH
N
H
38б
N
S
N
S
O
O
40а
Срок инкубации 7 суток;
2
Концентрация действующего вещества для всех соединений в растворе ДМФА составила 0.5%;
3
– нет данных исследования соединения на фунгицидную активность;
4
подавление развития гриба в зоне действия соединения, мм (фунгистатический эффект)
1
Фенилсульфанилзамещенные производные
Фунгицидная активность фенилсульфанилпроизводных 1,3-ДКС (48а,в-е) и
3,5-диметил-1Н-пиразола
49
значительно
превышает
активность
сульфанилалкилпроизводных 1,3-ДКС. Концентрация действующего вещества
85
для всех фенилсульфанил производных в растворе ДМФА составила 0.5%
(таблица 2.11).
Таблица 2.11 – Оценка влияния тиофенилзамещенных 1,3-ДКС 48а,в-е и 3,5диметил-1Н-пиразола 49 на развитие тест-культур грибов1
Соединения
O
S
O
Bipolaris
sorokiniana
Fusarium
oxysporum
Rhizoctonia solani
Нет развития
гриба
Нет развития
гриба
Нет развития
гриба
Нет развития
гриба
18.7 ± 2.82
Нет развития
гриба
48а
O
S
O
Ph
48в
Ph
O
S
O
Нет развития
гриба
15.3 ± 1.6
Нет развития
гриба
Нет развития
гриба
Нет развития
гриба
Нет развития
гриба
Нет развития
гриба
12.3 ± 1.6
Нет развития
гриба
Нет развития
гриба
18.3 ± 0.8
Нет развития
гриба
Ph
48г
OMe
O
S
O
OMe
48д
O
S
O
48е
Me
HN
S
N
Me
49
Cрок инкубации 7 суток;
2
Зона подавления роста грибов, мм
1
Результаты представленные в таблице 2.11 показывают, что из всех
синтезированных тиофенилзамещенных соединений высокую фунгицидную
активность проявляют
3-[(фенилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион 48а и 3-
[(фенилсульфанил)метил]диметилмалонат
48д.
Соединения
48в,г,е
и
49
подавляют развитие микромицетов гриба Fusarium oxysporum в зоне действия
соединения.
86
Подчеркнем, что все соединения в изученной концентрации полностью
подавляют развитие Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani. Следует добавить,
что соединение 48а обладает также противогрибковой активностью по
отношению к микромицетам Trichophyton Terrestre, из рода Trichophyton,
вызывающих дерматомикозы человека и животных и может быть рекомендовано
для дальнейших доклинических исследований.
Таким
образом,
проведенный
скрининг
«структура-фунгицидная
активность» по отношению к микромицетатам Bipolaris sorokiniana, Fusarium
oxysporum и Rhizoctonia solani тиофенилзамещеных 1,3-ДКС показал, что высокая
активность характерна для производных с метокси- и метильными заместителями.
Полученные соединения 48а,д могут расширить арсенал новых и дешевых
фунгицидных и противогрибковых препаратов.
2.8.2. Гепатопротекторная активность производных
1,2-{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}этана
Изучена in vivo фармакологическая активность новых производных 1,2{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}этана – 5a, 40a, 42.
Параметры острой токсичности
Острую токсичность определяли по методу Litchfield J. и Wilcoxon F. в
модификации
Прозоровского
В.Б. [161] в
Башкирском государственном
медицинском университете. По результатам сравнительной оценки определения
острой токсичности у белых мышей при внутрибрюшинном и пероральном
введении установлено, что изученные соединения 5а, 40а и 42 относятся к группе
практически нетоксичных соединений (1001 – 3000 мг/кг) по классификации К.К.
Сидорова [162] (таблице 2.12). При пероральном введение значение ЛД50 не имеет
существенных отличий от таковых при внутрибрюшинном введение.
87
Таблица 2.12 – Исследуемые на гепатопротекторную активность производные
1,2-{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}этана
Исследуемые
соединения
ЛД50, мг/кг
Препарат сравнения
Близкий
гепатопротекторный аналог
1580.0
1,2-Бис{[(пентан-2,4дион-3ил)метилсульфанил]}
этан 5а
1050.0
4,4'Бис[метилсульфанил](3,
5-диметил-изоксазол)
40а
1240.0
Гептрал – действующее
вещество Адеметионин
Препарат
Малотилат
4,4'Бис[метилсульфанил](3,
5-диметил-изоксазол) с
PdCl2 42
Модель острого гепатита
Скрининговые исследования проводили на модели острой интоксикации
ССl4 in vivo по 0.2 мл/кг введённой однократно внутрибрюшинно в виде 50%
раствора в оливковом масле. За час до CCl4 внутрибрюшинно (в/бр) вводили
испытуемые соединения в дозе 25 мг/кг. Контролем служил фармакологически
известный гепатопротекторный препарат – гептрал (адеметионин) 25 мг/кг,
интактная группа получала 0.2 мл физраствора (таблица 2.13).
Таким образом, соединение 42 в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно оказывает
выраженное антитоксическое действие на модели острой интоксикации CCl4, что
проявляется в достоверном снижении летальности с 50% до 0% в отношении
контрольных (нелеченых) животных.
88
Таблица 2.13 – Выживаемость белых мышей с острым гепатитом (CCl4)
в течение 10 дней при внутрибрюшинном введении изучаемых веществ
Вводимые вещества
Количество животных
в группе, шт
Физ. р-р 0.2 мл/кг (интактная
группа)
CCl4 0.2 мл/кг (контрольная
группа)
Гептрал 25 мг/кг в/бр + CCl4
0.2 мг/кг
40а 25 мг/кг + CCl4 0.2 мг/кг
5a 25 мг/кг + CCl4 0.2 мг/кг
42 25 мг/кг + CCl4 0.2 мг/кг
10
Процент выживания
на десятый день
наблюдения, %
100
10
50
10
80
10
10
10
60
70
100
Для контроля развития цитолитического синдрома и степени поражения
печени проводились биохимические пробы сыворотки крови на фоне острого
гепатита CCl4 на десятый день наблюдения.
Свидетельством
токсического
поражения
печени
и
развития
цитолитического синдрома (маркеры заболевания печени) является не только
повышение активности ферментов цитолиза в сыворотке крови, но и
преобладание
уровня
аланинаминотрансферазы
(АЛТ)
к
аспартатаминотрансферазе (АСТ). Снижало достоверно (р < 0.05) уровень АЛТ (в
сравнении с нелеченой группой животных) введение соединения 42 в дозе 25
мг/кг на 70%. Группа, получавшая препарат сравнения гептрал в той же дозе лишь
на 53% (р < 0.05) (таблица 2.14).
Соединения 5а и 40а значительно уступают по данному показателю.
Достоверного снижения АСТ в группах контрольных и леченых не было. Во всех
группах с острым гепатитом к десятому дню наблюдений было повышение
уровня прямого билирубина, по сравнению с данными интактной группы
показатели животных, получавших соединение 42 – на 20.2%, 40а – на 55.9%, 5а –
58.8%, гептрал – 25.9%, менее всего в группе с препаратом 42.
89
Таблица 2.14 – Влияние соединений 5а, 40а, 42 и гептрала на показатели
АСТ, АЛТ и билирубина сыворотки крови белых мышей при остром токсическом
гепатите
Группы животных
АЛТ, мкмоль/л.ч.
АСТ, мкмоль/л.ч.
Контроль интактные
Контроль (CCl4)
Гептрал
42
40а
5а
1.49 ± 0.22
4.72 ± 0.57
2.21 ± 0.21
1.51 ± 0.31
2.32 ± 0.48
2.68 ± 0.64
1.09 ± 0.07
1.71 ± 0.14
0.92 ± 0.06
0.98 ± 0.02
0.94 ± 0.06
0.93 ± 0.07
Билирубин прямой
сыворотки крови,
мкмоль/л
8.3 ± 2.2
19.5 ± 5.1
11.2 ± 3.2
10.4 ± 2.6
20.1 ± 4.5
18.8 ± 5.1
Данные гистологических исследований
Окраска гематоксилином, эозином, по общепринятым методикам на
гистологическом комплексе MICROM («Карл Цейс», Германия). Определен
индекс гистологической активности (ИГА). Система оценки показателей белковой
дистрофии, воспалительной инфильтрации, гиалиново-капельной дистрофии – 4-х
балльная.
Введение CCl4 белым мышам без лечения привело к грубым структурным
изменениям
в
виде
крупнокапельной
дистрофии
гепатоцитов,
лимфогистиоцитарной инфильтрации, нарушениям структур печени.
Предварительное введение испытуемых соединений и гептрала в дозе 25
мг/кг привело к меньшей выраженности изменений морфологических структур
печени: уменьшению воспалительной инфильтрации, некрозов гепатоцитов,
снижению степени дистрофии гепатоцитов.
Полуколичественный метод оценки степени активности патологических
процессов в печени показывает:
1) Достоверное снижение ИГА по сравнению с данными контрольных
животных наблюдается на фоне терапии соединением 42 и гептралом. У
соединений 5а и 40а достоверно значимых цифр нет.
2) Степень жировой дистрофии печени у белых мышей, леченых
соединением 42 минимальна гепатоциты с жировыми включениями находятся
90
только на периферии печеночной дольки. У других групп животных 5а и 40а
умеренная степень – 1/3 – 1/4 длины печеночных балок, очаги цирроза, ткань
печени уплотнена.
Выявлено
новое
практически
нетоксичное
(IV
класс)
соединение
дихлорди(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2-дитиаэтан палладия(II) 42 обладающее
гепатопротекторной активностью у лабораторных животных (белых мышей) в
дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно на модели острого гепатита, вызванного
четыреххлористым углеродом. Соединение 42 не уступает препарату сравнения
адеметионину (гептралу) по показателям:
а) выживаемости животных (100%, гептрал – 80%);
б) биохимическим (АЛТ, АСТ, прямой билирубин) параметрам;
в) гистологическим (поражения паренхимы печени минимальны)
параметрам.
На
основе
биохимической
пробы
(АЛТ,
АСТ,
гистологических исследований соединения проявляют
билирубин)
и
гепатопротекторную
активность и их активность снижается в ряду 42 ˃ 5а ˃ 40а.
2.8.3. Алкилсульфанилпроизводные 3,5-диметил-1Н-пиразолов
и диметил 1,4-дитиепин-6,6-дикарбоксилат – новые вещества, ингибирующие
α-амилазу
Изучение механизма процессов ингибирования деградации олиго- и
дисахаридов ферментом α-амилаза является одной из терапевтических стратегий
для
лечения
сахарного
диабета.
Известно, что
производные пиразолов
применяются в качестве синтетических гипогликемических средств, которые
уменьшают образование и всасывание глюкозы в кишечнике и тем самым
предупреждают развитие постпрандиальной гипергликемии. В отличие от
сульфонамидных
гипогликемических
средств
они
не
увеличивают
высвобождение инсулина и, следовательно, не вызывают гипогликемию [163].
91
В Уфимской государственной академии экономики и сервиса изучено in
vitro влияние двух алкилсульфанилпроизводных 3,5-диметил-1Н-пиразолов 38б,
49 и 1,4-дитиепин-6,6-дикарбоксилата 32 на амилолитическую активность
термостабильной α-амилазы микробного происхождения. Для опыта был взят
ферментный препарат α-амилазы (Termamyl® SC DS компании Novozymes),
предоставленный ЗАО «Башспирт».
Для приготовления раствора ингибитора использовался растворитель
ДМСО, в котором все вещества имели хорошую растворимость. Концентрация
исходного ферментного препарата 1.26 г/мл и концентрация рабочего раствора
ферментного препарата 0.063 мг/мл была подобрана по стандартной методике
ГОСТ Р 54330-2011 [164].
С выбранной концентрацией фермента была проведена серия осахариваний
растворов крахмала различной концентрации для определения зависимости
начальной скорости ферментативной реакции от начальной концентрации
субстрата (рисунок 2.16).
Рисунок 2.16 – График зависимости начальной скорости ферментативной
реакции от начальной концентрации субстрата
92
Из графика (рисунок 2.16) видно, что с увеличением начальной
концентрации субстрата растет и начальная скорость ферментативной реакции, но
при высоких концентрациях субстрата увеличение скорости значительно
замедляется и приближается к своему максимальному значению υmax.
Рисунок 2.17 – График Лайнуивера-Берка в обратных координатах 1/υ0 и 1/S0.
Для большей точности и удобства использовали линейную зависимость
начальной скорости от начальной концентрации субстрата, представленную на
графиках в обратных координатах 1/υ0 и 1/S0 (рисунок 2.17). На графике
Лайнуивера-Берка точка пересечения прямой с осью ординат будет иметь
обратное значение максимальной скорости реакции 1/υmax.
Изучена
зависимость
концентрации
продуктов
гидролиза
крахмала
ферментом α-амилаза от времени при различных начальных концентрациях в
присутствии: ДМСО (рисунок 2.18), 0.3568 г/л соединения 38б в ДМСО (рисунок
2.19), 0.0178г/л вещества 49 в ДМСО (рисунок 2.20) и 0.3645 г/л вещества 32
(рисунок 2.21).
93
Рисунок 2.18 – Графики зависимости концентрации продуктов гидролиза крахмала от
времени при разных начальных концентрациях крахмала в присутствии ДМСО
N
S
N
S
NH
N
H
Рисунок 2.19 – Графики зависимости концентрации продуктов гидролиза крахмала от
времени при разных начальных концентрациях крахмала в присутствии 0.3568 г/л 38б
H
N
N
CH3
S
H3C
Рисунок 2.20 - Графики зависимости концентрации продуктов гидролиза крахмала от
времени при разных начальных концентрациях крахмала в присутствии 0.0178 г/л 49
94
O
O
O
O
S
S
Рисунок 2.21 – Графики зависимости концентрации продуктов гидролиза
крахмала от времени при разных начальных концентрациях крахмала
в присутствии 0.3645 г/л вещества 32
Как видно, количество содержания продуктов гидролиза крахмала
при
концентрации 2.84 – 6.7 г/л наблюдается в случае использования ингибиторов на
основе производных 3,5-диметил-1Н-пиразолов. Таким образом, можно сделать
следующее
заключение:
ингибирующая
активность
фермента
α-амилазы
снижается в ряду 38б ˃ 49 ˃ 32.
Для выявления механизма ингибирования были построены графики
зависимости начальной скорости ферментативного гидролиза от начальной
концентрации субстрата в присутствии исследуемых соединений.
Полученные значения начальных скоростей из графиков (рисунок 2.18, 2.19,
2.20, 2.21) и расчетные значения 1/υo и 1/[So] для графиков в обратных
координатах сведены с таблицу [приложение 1].
На рисунках 2.22 и 2.23 видно, что точки пересечения графиков для опытов
в присутствии веществ 38б, 49 и контрольных опытов с растворителем находятся
на оси ординат. Такой характер взаимного положения линейных зависимостей
1/Vo от 1/[So] говорит о конкурентном механизме ингибирования. Ингибитор
связывается c активным центром фермента и препятствует закреплению ферментингибиторного комплекса на субстрате.
95
Рисунок 2.22 – Зависимость начальной скорости ферментативного гидролиза от
начальной концентрации субстрата в обратных координатах Лайнуивера-Берка в
присутствии 0.3568 г/л 38б
Таким образом, с увеличением концентрации субстрата влияние ингибитора
на начальную скорость реакции уменьшается, а максимальная скорость реакции в
контрольных опытах и при внесении ингибитора одинаковая.
Рисунок 2.23 – Зависимость начальной скорости ферментативного гидролиза от
начальной концентрации субстрата в обратных координатах Лайнуивера-Берка в
присутствии 0.0178 г/л 49
На рисунке 2.24 видно, что линейные зависимости 1/Vo от 1/[So] для опытов
с веществом 32 и контрольных опытов параллельны. Это указывает на
бесконкурентный механизм ингибирования.
96
Рисунок 2.24 – Зависимость начальной скорости ферментативного гидролиза от
начальной концентрации субстрата в обратных координатах Лайнуивера-Берка в
присутствии 0.3645 г/л 32
Начальная скорость реакции при любых значениях начальной концентрации
субстрата снижена на одинаковую величину. Ингибитор связывается только с
фермент-субстратным комплексом и мешает протеканию стадии отщепления
продукта.
Таблица 2.15 – Типы и механизмы ингибирования
Ингибитор
38б
49
32
Тип ингибирования
Обратимый
Обратимый
Обратимый
Механизм ингибирования
Конкурентный
Конкурентный
Бесконкурентный
Таким образом, среди изученных соединений лидером ингибирования
деструкции крахмала (2.8 – 6.7 г/л) с подавлением процесса гидролиза на 80 –
90% (в течение 4 – 6 ч) является соединение 38б содержащее в молекуле два
пиразольных цикла.
97
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Приборы и оборудование
ИК спектры записаны на фурье-спектрометре Bruker VERTEX-70v в
суспензии в вазелиновом масле или в пленке. Анализ продуктов реакции
проведен методом ГЖХ на хроматографе Chrom-5 с пламенно-ионизационным
детектором, неподвижная фаза SE-30 (5%) на носителе Chromaton N-AW-HMDS
(насадочная стальная колонка 2400 × 3 мм, программирование температуры 50 –
270оС, 8о/мин, газ–носитель гелий 30 мл/мин). Спектры ЯМР 1Н,
13
С и
19
F
зарегистрированы на спектрометрах Bruker Avance 400 (400, 100 и 376 МГц
соответственно) и Bruker Avance III HD 500 (500, 125 и 470 МГц соответственно).
Эксперимент ЯМР корреляции НМВС
15
N−1Н зарегистрирован на спектрометре
Bruker Avance 500 (50 МГц). Образцами служили растворенные в CDCl3 (1Н – 7.50
м.д., 13С – 77.2 м.д.) или в ДМСО-d6 (1Н – 2.50 м.д., 13С – 39.9 м.д.) исследуемые
соединения, помещенные в прецизионные ампулы с внешним диаметром 5 мм.
Внутренний стандарт для спектров ЯМР 1Н и 13С – ТМС, для спектров ЯМР 19F –
СFCl3 (0.0 м.д.), для спектров ЯМР
гетероядерные
двумерные
15
N – мочевина (0.0 м.д.). Гомо- и
эксперименты
выполнены
с
использованием
стандартных импульсных последовательностей фирмы Bruker. Масс-спектры
записаны на хромато-масс-спектрометре Shimadzu GC-MS 2010 (детектор GCMS-QP2010 Ultra, стеклянная капиллярная колонка SLB-5ms 60 м × 0.25 мм × 0.25
мсм (Supelco, США), температура источника ионов 200оС, 70эВ) и на приборе
MALDI TOF Autoflex III фирмы Bruker с использованием в качестве матриц 2,5дигидроксибензойной, синапиновой и α-циано-4-гидроксикоричной кислот.
Рентгеноструктурный анализ проведен на автоматическом четырехкружном
дифрактометре
Xсalibur
Eos
(Agilent
Technologies,
США)
(графитовый
монохроматор, MoKα излучение, λ = 0.71073 Å, w-сканирование, 2θmax = 62°).
Сбор и обработка данных произведены с помощью программы CrysAlisPro Oxford
Diffraction Ltd., версия 1.171.36.20. Структуры расшифрованы прямым методом и
уточнены полноматричным методом наименьших квадратов в анизотропном
98
приближении для неводородных атомов. Атомы водорода локализованы в
разностном синтезе Фурье и включены в уточнение с фиксированными
температурными
и
позиционными
параметрами.
Расчеты
выполняли
по
программе SHELX97 [165]. Основные кристаллографические данные и условия
съемки исследованных кристаллов, а также
cif-файлы депонированы
в
Кембриджском банке структурных данных, номера депонентов приведены в [134,
142, 148]. Оптические изображения структур, возникающих в соединениях 5б и 8
наблюдались в поляризационно-оптическом микроскопе Axio Imager A1.m (Carl
Zeiss, Германия). Полученные при помощи видеокамеры CL600 x 2 (Optronis
GmbH, Германия) экспериментальные последовательности видеоизображений
оцифровывались фреймграббером
microEnable IV VD4-CL (Silicon
Software
GmbH, Германия) с пространственным разрешением 1024 × 1024 точек по 256
уровням серого цвета. Для изучения влияние температуры на вещество образец
помещали на термостолик HCS250 (Instec, США) с термостабилизацией с
точностью 0.01оС. Элементный анализ С, Н, N, выполнен на элементном
анализаторе фирмы Carlo Erba 1106. Количественное определение серы проведено
по
методу
Шонигера.
Температуры
плавления
соединений были
определены на столике Кофлера. Показатель преломления nD20 определяли на
рефрактометре ИРФ-22.
Контроль за ходом реакций осуществляли методом ТСХ на пластинах
Sorbfil с SiO2, проявление парами иода. Для колоночной хроматографии
применяли силикагель L (100 – 200 мкм) марки КСКГ.
Исходные соединения и реактивы
При проведении эксперимента были использованы исходные соединения
чистотой не менее 95%. 1,3-Дикарбонильные соединения, α,ω-дитиолы, тиофенол,
соли металлов, аминотиолы и α,ω-меркаптоалканолы были получены от
коммерческих поставщиков (Acros Organics и Sigma-Aldrich). Растворители
очищали, осушали, перегоняли согласно методикам, приведенным в [166].
99
3.1. Общая методика каталитического тиометилирования 1,3-дикетонов с
формальдегидом и SH-кислотами
Каталитическое тиометилирование 1,3-дикетонов с формальдегидом и
α,ω-дитиолами. В сосуд Шленка с перемешиванием на магнитной мешалке, в
атмосфере аргона при комнатной температуре помещают 1.47 мл (20 ммоль) 37%
водного раствора формальдегида, 10 ммоль α,ω-дитиола и перемешивают в
течение 30 мин, добавляют 2.5 мл CHCl3 и 2.5 мл C2H5OH, 20 ммоль 1,3-дикетона
и 0.5 ммоль катализатора или тандемного катализатора (каждого по 0.5 ммоль),
или 10 – 20 ммоль промотора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной
температуре, затем фильтруют через слой SiO2 (в случае использования оснований
в качестве катализатора или промотора, реакционную смесь предварительно
нейтрализуют 5% раствором соляной кислоты), фильтрат сушат Na2SO4,
упаривают. Продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии на SiO2
(гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4).
1,2-{Бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}этан (5a)
Выход 2.58 г (81%), белые иглы, т. пл. 138 – 140оС; Rf
(гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4) 0.6; ИК спектр,
max(Вазелин): 724, 1020, 1418, 1691, 3434 см-1; H (400
MГц, CDCl3): 16.74 (2Н, с, ОН), 3.89
(2H, т, 3J 7.2 Гц, CH), 3.51 (4Н, уш. с, =CСН2S); 2.80 (4Н, с, SCH2CH2S); 2.96 (4Н,
д, 3J 7.4 Гц, -CHСН2S), 2.27 (12Н, с, Me); C (100 MГц, CDCl3) 191.82, 106.21,
32.33, 30.35, 22.68; MALDI TOF: [M+Na]+ найдено 341.255. С14Н22O4S2Na
вычислено 341.086. Найдено, %: С, 52.46; Н, 6.80; S, 20.49. С14Н22O4S2.
Вычислено, %: С, 52.80; Н, 6.96; S, 20.14.
100
1,3-{Бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}пропан (5б)
Выход 2.79 г (84%), масло розового цвета, nD20
1.5721; Rf (гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4)
0.61; ИК спектр, max(Вазелин) 3446, 1698, 1419,
1078, 726 cм-1; H (400 MГц, CDCl3) 16.70 (2Н, с, ОН), 3.87 (2H, т, 3J 7.3 Гц, CH),
3.44 (4Н, с, =CСН2S), 2.96 (4Н, д, 3J 7.3 Гц, -CHСН2S), 2.60 – 2.66 (4Н, м,
SCH2CH2), 2.25 и 2.23 (12Н, с, Me), 1.86 – 1.95 (2Н, м, CH2CH2CH2); C (100 MГц,
CDCl3) 202.3 и 191.9, 106.7 и 68.3, 31.4, 30.4, 28.9, 23.4 и 22.9; MALDI TOF:
[M+Na]+ найдено 355.216. С15Н24NaO4S2 вычислено 355.101. Найдено, %: С, 54.36;
Н, 7.52; S, 19.54. С15Н24O4S2 вычислено, %: С, 54.19; Н, 7.28; S, 19.29.
1,4-{Бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}бутан (5в)
Выход 2.81 г (81%), белые кристаллы, т. пл. 94
– 96оС; Rf (гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4)
0.59; ИК спектр, max(Вазелин) 3453,
1699, 1417, 1022, 929, 718 см-1; H (400 MГц, CDCl3) 16.70 (2Н, с, OH), 3.87 (2H, т,
3
J 7.5 Гц, CH), 3.43 (4Н, уш. с, =CCH2S), 2.95 (4Н, д, 3J 7.5 Гц, -CHСН2S), 2.53 –
2.57 (4Н, м, SCH2CH2), 2.25 и 2.23 (12Н, с, Me), 1.71 – 1.74 (4H, м, SCH2CH2CH2);
C (100 MГц, CDCl3) 202.4 и 191.9, 106.8 и 68.3, 32.0, 30.3, 28.6, 24.2 и 22.9;
MALDI TOF: [M+Na]+ найдено 369.347. С16Н26NaO4S2 вычислено 369.117.
Найдено, %: С, 55.24; Н, 7.19; S, 18.86. С16Н26O4S2 вычислено, %: С, 55.46; Н,
7.56; S, 18.51.
1,5-{Бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}пентан (5г)
Выход 3.13 г (87%), масло розового цвета, n D20
1.5485;
Rf
(гексан/хлороформ/этилацетат,
1:1:4) 0.53; ИК спектр, max(Вазелин) 3453,
1699, 1417,
101
1022, 929, 718 см-1; 3445, 1699, 1417, 1022, 720 см-1; H (400 MГц, CDCl3) 16.67
(2H, с, OH), 3.84 (2H, т, 3J 7.2 Гц, CH), 3.39 (2Н, уш. с, =CCH2S), 2.92 (4Н, д, 3J 7.2
Гц, -CHСН2S), 2.49 – 2.53 (4Н, м, SCH2), 2.22 и 2.19 (12Н, с, Me), 1.59 – 1.61 (4Н,
м, SCH2CH2), 1.46 – 1.50 (2Н, м, CH2CH2CH2); C (100 MГц, CDCl3) 202.4 и 191.9,
106.9 и 68.3, 32.4, 30.3, 29.1, 24.4 и 22.9; MALDI TOF: [M + Na]+ найдено 383.243.
С17Н28NaO4S2 вычислено 383.133. Найдено, %: С, 56.39; Н, 7.46; S, 18.07.
С17Н28O4S2 вычислено, %: С, 56.63; Н, 7.83; S, 17.79.
1,6-{Бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}гексан (5д)
Выход 3.18 г (85%), розовые кристаллы, т.
пл.
74
–
76оС;
Rf
(гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4) 0.56;
ИК спектр, max(Вазелин) 1699,
1418, 1022, 719 см-1; H (500 MГц, CDCl3) 16.71 (2Н, с, ОН), 3.88 (2H, т, 3J 7.5 Hz
CH), 3.43 (4Н, с, =CСН2S), 2.96 (4Н, д, 3J 7.5 Гц, -CHСН2S), 2.54 (4Н, т, 3J 7.3 Гц,
SCH2CH2), 2.27 и 2.24 (12Н, с, Me), 1.62 – 1.65 (2Н, м, SCH2CH2), 1.42–1.45 (2Н, м,
CH2CH2CH2); C (125 MГц, CDCl3) 191.9, 106.9 и 68.3, 32.4, 30.3, 29.4, 28.5, 24.6 и
22.9; MALDI TOF: [M + Na]+ найдено 397.392. С18Н30NaO4S2 вычислено 397.148.
Найдено, %: С, 57.44; Н, 7.98; S, 17.47. С18Н30O4S2 вычислено, %: С, 57.72; Н, 8.07;
S, 17.12.
1,5-{Бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}-3-тиопентан (5е)
Выход 2.57 г (68%), розовый порошок, т.
пл.
167
–
169оС;
Rf
(гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4) 0.51;
ИК-спектр, νmax(Вазелин) 3444,
1697, 1015, 930, 722, 682 см-1; δH (500 MГц, DMSO-d6) 16.73 (2Н, с, ОН), 4.14 (2H,
т, 3J 7.4 Гц, CH), 3.57 (4Н, с, =CСН2S), 2.93 (4Н, д, 3J 7.4 Гц, -CСН2S), 2.81 – 2.85
(4Н, м, СН2SCH2), 2.73 – 2.77 (4Н, м, СН2СН2SCH2СН2), 2.24 и 2.21 (12Н, с, Me);
102
δC (125 MГц, DMSO-d6) 203.6 и 192.5, 107.4 и 67.0, 32.4, 31.8, 29.5, 24.9 и 23.2;
MALDI TOF: [M+Na]+ найдено 401.245. С16Н26NaO4S3 вычислено 401.089
. Найдено, %: C, 50.38; H, 6.57; S, 25.12. C16H26O4S3 вычислено, %: C, 50.76; H,
6.92; S, 25.41.
1,2-{Бис[(гептан-3,5-дион-4-ил)метилсульфанил]}этан (6а)
Выход 3.18 г (85%), кетонная форма, масло
розового
цвета,
20
1.5380;
nD
(CH2Cl2/циклогексан/этилацетат,
Rf
1:2:10)
0.67; ИК-спектр, max(Nujol) 1702, 1591,
1236, 1062, 902, 818 cм-1; енольная форма, розовый порошок, т. пл. 91 – 92оС; Rf
(CH2Cl2/циклогексан/этилацетат, 1:2:10) 0.71; ИК-спектр, max(Вазелин) 3423,
1589, 1248, 1065, 904, 823 cм-1; H (500 MГц, DMSO-d6) 16.93 (2Н, с, ОН); 4.17 (2H,
т, 3J 7.4 Гц, CH), 3.34 (4Н, с, =CСН2S), 2.91 (4Н, д, 3J 7.4 Гц, -CHСН2S), 2.71 (4H, с,
SCH2CH2S), 2.58 (8H, к, 3J 7.5 Гц, CH2CH3), 1.08 и 0.92 (12Н, т, 3J 7.5 Гц, Me); C
(125 MГц, DMSO-d6) 205.9 и 195.4, 105.9 и 65.3, 36.2, 32.0, 29.4, 9.8 и 7.7; MALDI
TOF: [M+Na]+ найдено 397.404. С18Н30NaO4S2 вычислено 397.148. Найдено, %: С,
57.41; Н, 8.29; S, 16.94. С18Н30O4S2 вычислено, %: С, 57.72; Н, 8.07; S, 17.12.
1,2-{Бис[(2,6-диметилгептан-3,5-дион-4-ил)метилсульфанил]}этан (6б)
Выход 3.40 г (79%), розовый порошок, т.
пл.
84
–
86оС;
(CH2Cl2/циклогексан/этилацетат,
Rf
1:2:10)
0.65; ИК-спектр, max(Вазелин) 3451,
1687, 1031, 917, 758 cм-1; H (500 MГц, CDCl3) 17.42 (2Н, с, ОН), 416 (2H, т, 3J 7.1
Гц, CH), 3.46 (4Н, с, =CСН2S), 2.98 (4H, д, 3J 7.1 Гц, -CHСН2S), 2.91 (4Н, м,
CCH(CH3)2), 2.69 (4H, м, SCH2CH2S), 1.09 (12Н, д, 3J 6.5 Hz, Me), 1.03 (12Н, д, 3J
6.5 Гц, Me); C (125 MГц, CDCl3) 208.1 и 199.9, 103.1 и 66.3, 40.6, 32.4, 29.3, 19.7
и 18.3; MALDI TOF: [M+Na]+ найдено 453.656. С22Н38NaO4S2 вычислено 453.211.
103
Найдено, %: С, 60.98; Н, 8.61; S, 15.03. С22Н38O4S2 вычислено, %: С, 61.36; Н,
8.89; S, 14.89.
1,2-{Бис[(2,2,6,6-тетраметилгептан-3,5-дион-4-ил)метилсульфанил]}
этан (6в)
Выход 0.88 г (18%), желтый порошок, т. пл.
146
–
148оC;
(CH2Cl2/циклогексан/этилацетат,
Rf
1:2:10)
0.57; ИК-спектр, νmax(Вазелин) 3417, 1658,
1071, 972, 754, 738 см-1; H (500
MГц, CDCl3) 16.18 (2Н, с, ОН), 4.81 (4Н, с, =CСН2S), 3.76 (2H, т, 3J 7.4 Гц, CH),
3.03 (4H, с, SCH2CH2S), 2.96 (4H, д, 3J 7.4 Гц, -CHСН2S), 1.20 и 1.17 (18Н, с, Me);
C (125 MГц, CDCl3) 201.4 и 198.7, 90.67 и 66.3, 45.6, 39.4, 28.1, 27.4, 26.1;
MALDI TOF: [M+Na+Н]+ найдено 510.261. С26Н46NaO4S2 вычислено 509.274.
Найдено, %: С, 64.53; Н, 9.26; S, 13.49. С26Н46O4S2 вычислено, %: С, 64.15; Н,
9.53; S, 13.17.
1,2-Бис-{[(циклопентан-1,3-дион-3-ил)метилсульфанил]}-этан (7а)
Выход 1.82 г (58%), белый порошок, т. пл. 181
– 184оC; Rf (гексан/хлороформ/этилацетат,
1:1:4) 0.73; ИК-спектр, νmax(Вазелин) 3472,
1548, 1274,
1181, 974, 753, 721 см-1; H (500 MГц, CDCl3) 11.96 (2Н, с, ОН), 3.47 (2H, т, 3J 7.2
Гц, CH), 3.15 (4Н, с, =CСН2S), 2.83 (4Н, д, 3J 7.4 Гц, -CHСН2S), 2.48 (4Н, с,
СCH2CH2С), 2.39 (4Н, м, SCH2CH2S); δC (125 MГц, DMSO-d6) 192.6, 114.3 и 79.7,
32.5, 30.4, 21.9, MALDI TOF: [M+Na]+ найдено 337.369. С14Н18NaO4S2 вычислено
337.054. Найдено, %: С, 53.83; Н, 5.48; S, 20.77. С14Н18O4S2 вычислено, %: С,
53.48; Н, 5.77; S, 20.40.
104
1,2-Бис-{[(циклогексан-1,3-дион-3-ил)метилсульфанил]}-этан (7б)
Выход 2.33 г (68%), белый парошок, т. пл.
167
–
169оС;
Rf
(гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4) 0.84;
ИК-спектр, νmax(Вазелин) 3391,
1558, 1272, 1171, 992, 746, 726 см-1; δH (500 MГц, DMSO-d6) 10.80 (2Н, с, ОН),
3.45 (2H, т, 3J 7.5 Гц, CH), 3.32 (4Н, с, =CСН2S), 2.78 (4Н, д, 3J 7.5 Гц, -CHСН2S),
2.61 (4Н, с, SCH2CH2S), 2.31 (8Н, т, J = 6.0 Гц, СН2СН2СН2), 1.79 – 1.83 (4Н, м,
СH2СH2СH2); δC (125 MГц, DMSO-d6) 185.9, 113.1 и 64.8 33.1, 32.5, 22.8, 20.8;
MALDI TOF: [M+Na]+ найдено 365.682. С16Н22NaO4S2 вычислено 365.086.
Найдено, %: C, 56.48; H, 6.19; S, 18.92. C16H22O4S2 вычислено, %: C, 56.11; H,
6.47; S, 18.73.
Каталитическое тиометилирование 2,4-пентандиона с формальдегидом
и сероводородом. В стеклянный сосуд с перемешиванием на магнитной мешалке,
в атмосфере аргона при комнатной температуре помещают 2.21 мл (30 ммоль)
37% водного раствора формальдегида и насыщают сероводородом (получают из
расчетного количества Na2S и HCl) в течение 40 мин. Затем к реакционной массе
прибавляют 2.5 мл СHCl3 и 2.5 мл C2H5OH, 1.95 мл (20 ммоль) 2,4-пентандиона и
0.11 г (1.63 ммоль) Al2O3–SiO2. Смесь перемешивают при ~20оС 6 ч. Реакционную
смесь фильтруют через слой силикагеля, продукты реакции экстрагируют
этилацетатом (3 × 15 мл), экстракт сушат Na2SO4, упаривают на роторном
испарителе. Вещества разделяют с помощью колоночной хроматографии на
силикагеле (гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4).
1,1-{Бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}метан (8)
Выход 1.54 г (47%), масло розового цвета,
nD20
1.5124;
Rf
(гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4) 0.58;
ИК-спектр, νmax(Пленка) 1726,
105
1420, 1074, 720 см-1; H (400 MГц, CDCl3): 15.76 (2Н, с, ОН), 4.32 (1Н, уш. с СH2),
3.79 (2H, т, 3J 7.2 Гц, CH), 3.65 (4Н, м, =CСН2S); 2.83 (4Н, д, 3J 7.4 Гц, -CHСН2S),
2.12 (12Н, с, Me); C (100 MГц, CDCl3) 192.73, 107.59 и 69.15, 33.27, 29.61, 22.68,
24.31; MALDI TOF: [M]+ найдено 304.427. С13Н20O4S2 вычислено 304.080.
Найдено, %: С 51.63; Н 6.44; S 20.91. С13Н20O4S2 вычислено, %: С 51.29; Н 6.62; S
21.07.
3,16-Диацетил-8,11-диокса-5,14-дитиаоктадекан-2,17-дион (9а)
Выход 3.49 г (86%), масло розового цвета,
nD20 1.5348; Rf (гексан/этилацетат, 1:4) 0.61;
ИК-спектр, νmax(Вазелин) 1699,
1599, 1418, 1110, 1022, 716 см-1; H (400 MГц, CDCl3): 16.83 (2Н, с, ОН), 3.67 (4Н,
т, 3J 6.6 Гц, H2С); 3.64 (4Н, д, 3J 3.2 Гц, H2С), 3.52 (4Н, д, 3J 5.6 Гц, Н2С), 2.97 (4Н,
д, 3J 7.2 Гц, -CHСН2S), 2.70 (4Н, т, 3J 6.4 Гц, H2С), 2.24 (12Н, с, H3С); C (100 MГц,
CDCl3) 192.1, 71.6 71.0 и 106.6, 70.3, 30.9, 29.5 22.9; MALDI TOF: [M + Na]+
найдено 429.134. С18Н30NaO6S2 вычислено 429.138. Найдено, %: С 52.71; Н 8.13; S
15.59. С18Н30O6S2 вычислено, %: С 53.18; Н 7.44; S 15.77.
3-{4[4-(2-Ацетил-3-оксобутилсульфанил)феноксифенилсульфанил]
метил}пентан-2,4-дион (9б)
Выход 4.17 г (91%), масло розового цвета,
nD20 1.6092; Rf (гексан/ этилацетат, 1:4)
0.54; ИК-спектр, νmax(Пленка) 1697
и 1581, 1485 и 1555, 1416, 1238, 1012, 714 см-1; H (400 MГц, CDCl3): 16.36 (2Н, с,
ОН), 6.92–7.50 (8Н, м, Ar), 3.85 (2Н, т 3J 6.8 Гц, НС), 3.76 (4Н, с, H2С), 2.91 (4Н, д,
3
J 7.2 Гц, -CHСН2S), 2.16 (12Н, с, H3С); C (100 MГц, CDCl3) 192.4, 119.6 – 156.6,
104.8 и 69.2, 34.58, 22.7; MALDI TOF: [M + Na]+ найдено 481.196. С24Н26NaO5S2
вычислено 481.112. Найдено, %: 62.60; Н 5.56; S 14.24. С24Н26O5S2 вычислено, %:
С 62.86; Н 5.71; S 13.98.
106
1,2-{Бис[(1-фенил(бутан-1,3-дион-2-ил)метилсульфанил]}этан (10)
Выход 0.78 г (18%), масло розового цвета,
20
nD
1.6012;
Rf
(гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4) 0.63;
ИК-спектр, νmax(Вазелин) 3459,
1674, 1418, 1022, 733 см-1; H (400 MГц, CDCl3) 16.72 (2H, с, OH), 7.99 – 7.71,
(10Н, м, C6H5), 412 (2H, т, 3J 7.2 Гц, CH), 3.71 – 3.74 (4Н, м, =CСН2S), 2.96 (4H, д,
3
J 7.2 Гц, -CHСН2S), 2.75 (4Н, с, SCH2CH2S), 2.17 и 2.15 (6Н, уш. с, Me); C (100
MГц, CDCl3) 202.1 и 199.7, 136.1, 134.1, 130.7, 129.0, 107.3 и 63.1, 30.3, 28.6 и
28.5; MALDI TOF: [M+Na]+ найдено 465.804, С24Н26NaO4S2 вычислено 465.117.
Найдено, %: С, 65.56; Н, 5.54; S, 14.78. С24Н26O4S2 вычислено, %: С, 65.13; Н,
5.92; S, 14.49.
6-Ацетил-6-бензоил-1,4-дитиепан (11)
20
Выход 0.14 г (5%), прозрачное масло, nD
1.5983; Rf
(гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4) 0.34; ИК-спектр,
νmax(Вазелин) 1719, 1448, 1021, 692 см-1; H (400 MГц,
CDCl3) 7.52 – 7.96 (5Н, м, C6H5), 3.10 – 3.23
(4Н, м, CСН2S), 2.89 – 2.92 (2Н, м, SCHaHbCHaHbS), 2.82 – 2.84 (2Н, м,
SCHaHbCHaHbS); C (100 MГц, CDCl3) 202.05 и 184.2, 136.0, 130.1, 129.0, 61.5,
38.1, 36.5, 25.3; MALDI TOF: [M]+ найдено 280.877, С14Н16O2S2 вычислено
280.059. Найдено, %: С, 65.56; Н, 5.54; S, 14.78. С24Н26O4S2 вычислено, %: С,
57.97; Н, 5.75; S, 22.87.
Синтез
1,4-дитиепан-6-ил(фенил)метанона
(12).
В
сосуд
Шленка,
установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при комнатной
температуре помещают 1 ммоль (0.16 г) 1-фенилбутан-1,3-диона, смешивают с
каталитической системой Сp2ZrCl2-BuONa (Сp2TiCl2-BuONa), предварительно
полученной при перемешивании 0.05 ммоль (24.9 мг) Сp2ZrCl2 и 0.1 ммоль (9.6
107
мг) сухого BuONa при -78оС в 10 мл абсолютизированного ТГФ, в течении 30
мин. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и прикапывают
тиометилирующую смесь, полученную предварительным смешением 1 ммоль
(0.094 г) 1,2-этандитиола и 2 ммоль (0.15 мл 37% водного раствора) СН2О.
Реакционную смесь перемешивают 8 ч при температуре 80оС. После завершения
реакции, нейтрализуют 3% раствором HCl до нейтральной среды. Продукт
экстрагируют
этилацетатом,
промывают
рассолом,
сушат
Na2SO4,
хроматографируют на SiO2 (гексан/хлороформ/этилацетат/С6Н6, 1:1:1:5).
Выход 0.13 г, (56%), белые кристаллы, т. пл. 113 –
115оС; Rf (гексан/хлороформ/этилацетат/С6Н6, 1:1:1:5)
0.63; νmax(Вазелин) 1673, 1595, 1203, 1180, 1013, 785, 706,
671 см-1; δH (500 MГц, DMSO-d6) 7.95 (2H, д, J 7.5
Гц, Ph), 7.65 (2H, т, J 7.5 Гц, Ph), 7.53 (2Н, т, J 7.8 Гц, Ph), 4.16 (1Н, т, J 6.5 Гц,
CH2CHCH2), 3.22 (1Н, д, 2J 15.1 Гц, 3J 5.5 Гц, SCHaHbCH), 3.15 (1Н, д, 2J 15.0 Гц,
3
J 6.5 Гц, SCHaHbCH), 2.91 (4Н, с, SCH2CH2S); δC (125 MГц, DMSO-d6) 200.7,
136.2, 133.7, 129.3, 128.8, 48.9, 38.6, 34.6; MS, m/z (Iотн, %): 238 (16, М+), 179 (9),
133 (11), 119 (39), 105 (100), 77 (73), 51 (22), 40 (29). С12Н14OS2 вычислено
238.049. Найдено: C, 60.83; H, 6.25; S, 27.08. C12H14OS2 вычислено C, 60.46; H,
5.92; S, 26.90%.
(7-Метил-2,3-дигидро-5Н-1,4-дитиепин-6-ил)(фенил)метанон (13)
Выход 2%; MS, m/z (Iотн, %): 250 (41) [М]+, 222 (29), 207
(24), 190 (29), 179 (31), 158 (19), 145 (53), 135 (9), 115
(100), 103 (33), 89 (33), 77 (44), 63 (24). С13Н14OS2
вычислено 250.049.
108
3.2. МКР 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами и N,O,Sбинуклеофилами с участием катализаторов
Каталитическое
оксо-
и
тиометилирование
2,4-пентандиона
с
формальдегидом и α,ω-меркаптоалканолами. В сосуд Шленка, установленный
на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при комнатной температуре
помещают 0.15 мл (2 ммоль) 37% водного раствора формальдегида, 1 ммоль α,ωмеркаптоалканола и перемешивают в течение 30 мин, добавляют 1.5 мл СHCl 3 и
1.5 мл C2H5OH, 0.21 мл (2 ммоль) 2,4-пентандиона и 0.01 г (0.05 ммоль) NiCl2 ∙
6H2O. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7
ч, затем фильтруют через слой SiO2, фильтрат сушат Na2SO4, упаривают. Продукт
выделяют
с
помощью
колоночной
хроматографии
на
SiO2
(гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4).
1-[(Пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-2-[(пентан-2,4-дион-3ил)метилсульфанил]этан (15а).
Выход 0.25 г (76%), масло розового цвета, nD20 =
1.5248; Rf (гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4) 0.57;
ИК спектр, max(Пленка): 3412, 1725, 1698, 1418, 1360,
1286, 1046, 1015, 930, 718, 618 см-1;
H (400 MГц, CDCl3): 2.05, 2.10, 2.13, 2.15 (12Н, с, СH3); 2.60 (2Н, м, СH2); 2.88
(4Н, д, J = 7.60, СН2); 3.39 (4Н, уш. с, СH2); 3.65 (2Н, м,СН2 (3)); 16.56 (2Н, с, ОН;
C (100 MГц, CDCl3) 22.8, 27.2, 29.6, 30.23, 35.1, 61.2, 61.3, 67.9 и 106.8, 192.2,
202.9, 203.7, 203.9; MALDI TOF: [M+Na]+ найдено 325.428. С14Н22NaO5S
вычислено 325.109. Найдено, %: С, 54.24; Н, 7.64; S, 10.31. С14Н22O5S.
Вычислено, %: 55.61; Н, 7.33; S, 10.60.
109
1-[(Пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-3-[(пентан-2,4-дион-3ил)метилсульфанил]пропан (15б)
Выход 0.23 г (72%), масло розового цвета, nD20 =
1.5038; Rf (гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4)
0.59; ИК спектр, max(Пленка) 3415 (O-H),
1699(С=О), 1419(CH2-), 1056(С-О), 715 (С-S) cм-1; H (400 MГц, CDCl3) 1.72 (2Н,
м, СH2); 2.09, 2.16, 2.19, 2.22 (12Н, с, СH3); 2.56 (2Н, м, СH2); 2.87 (2Н, д, СH2);
3.48 (2Н, м, СН2); 4.48 (2Н, м, СH2 (6)); 16.72 (2Н, с, ОН). δC (100 MГц, DMSO-d6)
22.9, 23.0, 28.6, 28.7, 29.2; 59.8, 64.5 и 107.6, 66.9, 192.4, 203.5 и 204.5; MALDI
TOF: [M+Na]+ найдено 339.382. С15Н24NaO5S вычислено 339.124. Найдено, %: С,
57.31; Н, 7.91; S, 9.93. С15Н24O5S вычислено, %: С, 56.94; Н, 7.65; S, 10.13.
1-[(Пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-4-[(пентан-2,4-дион-3ил)метилсульфанил]бутан (15в)
Выход 0.23 г (69%), масло розового цвета, nD20 =
1.5185; Rf (гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4)
0.64; ИК спектр, max(Пленка) 3410 (O-H),
1698(С=О), 1420(CH2-), 1056(С-О), 718(С-S) cм-1; H (400 MГц, CDCl3) 1.42 (2Н,
м, СН2); 1.87, 1.92, 1.93, 2.01 (12Н, c, СH3); 2.33 (2Н, м, СH2); 3.01 (2Н, м, СН2);
3.21 (2Н, с, СH2); 3.37 (2Н, уш. с, СH2); 4.19 (2Н, м, СH2); 16.42 (2Н, с, ОН); δC
(100 MГц, DMSO-d6) 22.9; 29.6; 30.6; 32.6; 61.5 и 106.9, 191.9, 204.9 и 206.6;
MALDI TOF: [M+К]+ найдено 369.423. С16Н26КO5S вычислено 369.114. Найдено,
%: С, 58.75; Н, 7.78; S, 10.04. С16Н26O5S вычислено, %: С, 58.16; Н, 7.93; S, 9.70.
Каталитическое тиометилирование 2,4-пентандиона с формальдегидом
и N,S-бинуклеофилами. (общая методика А). В стеклянный реактор помещают
0.52 мл (5 ммоль) 2,4-пентандиона, 5 мл EtOH, по каплям добавляют 0.3 мл (5
ммоль) 2-аминоэтанола или 0.39 г (5 ммоль) 2-аминоэтантиола, 50 мг (0.05 ммоль)
Al2O3–SiO2, перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем
110
добавляют в атмосфере аргона 0.54 мл (5 ммоль) п-фторбензальдегида и 0.52 мл
(5 ммоль) 2,4-пентандиона, перемешивают при температуре 70оС в течение 6 ч.
Реакционную смесь фильтруют через слой SiO2, фильтрат сушат Na2SO4,
упаривают. Вещества разделяют с помощью колоночной хроматографии на SiO2
(гексан/этилацетат, 1:4).
Общая методика Б. В стеклянный реактор помещают 1.04 мл (10 ммоль)
2,4-пентандиона, 5 мл EtOH, по каплям в атмосфере аргона добавляют 0.54 мл (5
ммоль) п-фторбензальдегида, 50 мг (0.05 ммоль) Al2O3–SiO2, перемешивают при
70оС в течение 40 мин. Затем приливают 0.3 мл (5 ммоль) 2-аминоэтанола или
0.39 г (5 ммоль) 2-аминоэтантиола, перемешивают при температуре 70оС в
течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой SiO2, фильтрат сушат
Na2SO4, упаривают. Вещества разделяют с помощью колоночной хроматографии
на SiO2 (гексан/этилацетат, 1:4).
1,5-Диацетил-2-гидроксиэтиламино-4-метил-6-(4-фторфенил) циклогексен-4ол (20а).
Выход 1.20 г (69%, метод А), 0.75 г (43%, метод
Б), белые кристаллы, т. пл. 182 – 184оС; Rf
(гексан/этилацетат,
1:4)
0.36;
ИК
спектр,
max(Пленка) 3333 (N–H), 3117 (ОН), 1708 (С=О),
1586 (С=C), 1072 (С–О), 774 (С–S), cм-1; H (400
MГц, CDCl3) 1.13 (3Н, с, СH3); 1.36 (3Н, с, СH3);
2.03 (3Н, с, СH3); 2.54 (1Н, д, J = 16.8, СH); 2.56 (2Н, д, J = 16.8, СH2); 3.29 (2Н,
м, СH2); 3.55 (2Н, м, СH2); 4.21 (1Н, д, J = 10.4, СH); 4.61 (2H, c, OH); 4.87 (1H, т,
J = 5.0, OH); 7.03–7.13 (4Н, м, Ar), 11.49 (1H, м, NH); δC (100 MГц, DMSO-d6)
28.51 (CСН3); 29.33 (CОСН3); 31.81 (CОСН3); 41.18 (С-6); 42.75 (С-3); 44.92
(СН2NH); 60.61 (CH2OH); 66.53 (C-2); 67.64 (C-1); 103.45 (C-4); 115.41 (C-13,15
Ar, JCF = 21.0); 129.99 (C-12,16 Ar, JCF = 7.0); 143.81 (C-11 Ar); 159.68 (С-5);
160.77 (C-14 Ar, JCF = 241.0); 194.79 (С=O); 211.06 (С=O). F (400 MГц, CDCl3) 117.33 (C-F); MALDI TOF: [M+Н]+ найдено 350.394. С19Н25FNO4 вычислено
111
350.177. Найдено, %: С, 65.02; Н, 7.11; N, 4.19. С19Н24FNO4. Вычислено, %: С,
65.31; Н, 6.92; N, 4.01.
1,5-Диацетил-2-тиоэтиламино-4-метил-6-(4-фторфенил)
циклогексен-4-ол (12б)
Выход 0.89 г, (51%, метод А), 0.65 г (37%, метод
Б), белые кристаллы, т. пл. 74 – 76оС; Rf
(гексан/этилацетат,
1:4)
0.42;
ИК
спектр,
max(Пленка) 3254 (N–H), 3241 (ОН), 2743 (S–H),
1766 (С=О), 1534 (С=C), 1079 (С–О), 717 (С–S)
cм-1; H (400 MГц, CDCl3) 1.15 (1Н, с, SH); 1.80
(3Н, с, СH3); 1.85 (3Н, с, СH3); 1.95 (3Н, с, СH3);
2.33 (1H, с, NН); 2.98 (2Н, м, СH2); 3.22 (2Н, м, СH2); 3.44 (2Н, дт, J1 = 4.5, J2 =
12, СH2); 4.60 (1H, д, J = 11.5, СH); 4.70 (1Н, д, J = 11.5, СH); 5.49 (1H, c, OH);
7.14 – 7.17 (2Н, м, Ar), 7.48 – 7.52 (2H, м, Ar); δC (100 MГц, DMSO-d6) 19.89
(СН2SH); 29.33 (CОСН3); 30.09 (CCH3); 31.19 (CОСН3); 36.76 (С-6); 42.21 (С-3);
47.14 (С-6); 53.09 (C-1); 72.65 (C-2); 95.50 (C-4); 115.37 (C-13,15 Ar, JCF = 21.3);
130.62 (C-12,16 Ar, JCF = 8.0); 136.69 (C-11 Ar); 137.71 (С-5); 161.94 (C-14 Ar,
JCF = 242.0); 193.60 (С=O); 201.48 (С=O). F (500 МГц, ДМСО-D6) -112.576 (CF); MALDI TOF: [M+Н]+ найдено 366.173. С19Н25FNO3S вычислено 366.154.
Найдено, %: С, 62.14; Н, 6.57; N, 3,94; S, 8.45. С19Н24FNO3S. Вычислено, %: С,
62.44; Н, 6.62; N, 3.83; S, 8.77.
Каталитическое
тиометилирование АУЭ
с
альдегидами
и
N,S-
бинуклеофилами. В сосуд Шленка с перемешиванием на магнитной мешалке, в
атмосфере аргона при комнатной температуре помещают 0.74 мл (10 ммоль) 37%
водного раствора формальдегида, 0.42 мл (5 ммоль) 1,2-этандитиола и
перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют 1.27 мл (10 ммоль) АУЭ и 0.5
ммоль
катализатора.
Реакционную
смесь
перемешивают
при
комнатной
температуре, затем фильтруют через слой SiO2 (в случае использования оснований
112
в качестве катализатора реакционную смесь предварительно нейтрализуют 5%
раствором соляной кислоты), фильтрат сушат Na2SO4, упаривают. Продукт
выделяют
с
помощью
колоночной
хроматографии
на
SiO2
(циклогексан/хлористый метилен/этилацетат, 1:1:10).
1,2-{Бис[(этил-3-оксобутаноат)метилсульфанил]}этан (22)
Выход
1.47
г
(78%),
прозрачное
масло;
Rf
(циклогексан/хлористый метилен/этилацетат, 1:1:10)
0.72; ИК спектр, max(Вазелин): 3561 (ОН),
1740 и 1715 (С=О), 1640, 1024, 859 (С-S) см-1; H (400 MГц, CDCl3): 12.79 (2Н, с,
ОН), 4.06 (4H, к, 3J 6.8 Гц, CH2СН3), 3.59 (2H, т, 3J 6.8 Гц, CH), 2.83 (4Н, д, 3J 7.0
Гц, -CHСН2S), 2.57 (4Н, с, SCH2CH2S), 2.13 (6Н, с, Me), 1.13 (6Н, т, 3J 6.8 Гц,
СН2СН3); C (100 MГц, CDCl3) 203.3 и 201.4, 172.2 и 168.1, 97.7 и 61.7, 59.8,
32.09, 29.5, 13.9; MALDI TOF: [M+Na]+ найдено 401.173. С16Н26O6S2Na
вычислено 401.107. Найдено, %: С, 51.01; Н, 7.16; S, 17.23. С16Н26O6S2.
Вычислено, %: С, 50.77; Н, 6.92; S, 16.94.
Этил 2-(4-фторбензилиден)-3-оксобутаноат (23)
Выход 0.44 г (37%), масло желтого цвета; δН (400
MГц, CDCl3): 8.36 (1Н, с, СН), 8.06 – 8.03 (3H, м, Ar),
7.52 – 7.44 (2H, м, Ar), 4.03 (2H, к, 3J = 6.8 Гц, CH2СН3),
2.32 (3H, s, Me), 1.13 (3H, т, 3J 6.8 Гц, СН2СН3)
[167].
2-(4-Фторфенил)-1,3-дитиолан (24)
Выход 0.26 г (26%), Rf (гексан/хлороформ/этилацетат,
1:1:4) 0.72; масло желтого цвета; H (400 MГц, CDCl3)
7.41 – 7.12 (4H, m, Ar); 5.57 (1H, s, CH), 3.41 – 3.21
(4H, m, CH2); спектральные характеристики идентичны [168].
113
Диэтил-1,5-дикарбоксилат-2-гидроксиэтиламино-4-метил-6-(4фторфенил)циклогексен-4-ола (25)
Выход 1.20 г (47%, метод А), 0.75 г (43%, метод
Б), белые кристаллы, т. пл. 182 – 184оС; Rf
(гексан/этилацетат,
1:4)
0.36;
ИК
спектр,
max(Пленка) 774 (С–S), 1072 (С–О), 1586 (С=C),
1708 (С=О); 3117 (ОН); 3333 (N–H) cм-1; H (400
MГц, CDCl3) 1.18 (3Н, т, 3J = 7.5, СH3); 1.29 (3Н, т,
3
J = 7.5, СH3); 2.12 (3Н, с, СH3); 2.52 (1Н, д, J =
12.5, СH); 2.57 (2Н, д, J = 12.5, СH2); 3.01 (1Н, д, J = 10.0, СH); 3.34 – 3.37 (2Н, м,
СH2); 3.59 – 3.62 (2Н, м, СH2); 4.09 (2Н, к, 2-ОСН2СН3); 4.26 (1Н, д, J = 10.0, СH);
4.21 (2H, c, OH); 4.64 (1H, т, J = 5.0, OH); 6.79–6.93 (4Н, м, Ar), 10.38 (1H, м, NH);
C (100 MГц, CDCl3) 21.2 (CН2СН3); 25.1 (CН2СН3); 29.7 (CСН3); 43.3 (С-6); 47.5
(С-20); 61.4 (CH2OH); 63.9 (C-2); 69.6 (C-1); 102.3 (C-4); 114.1 (C-13,15 Ar, JCF =
21.0); 127.7 (C-12,16 Ar, JCF = 7.0); 144.8 (C-11 Ar); 158.5 (С-5); 160.3 (C-14 Ar, JCF
= 241.0); 184.8 (С=O); 202.3 (С=O); F (400 MГц, CDCl3) -119.73 (C-F); MALDI
TOF: [M+Н]+ найдено 432.180. С21Н28FNO6Na вычислено 432.180. Найдено, %: С,
61.87; Н, 6.71; N, 3.47. С21Н28FNO6. Вычислено, %: С, 61.60; Н, 6.89; N, 3.42.
3.3. Циклотиометилирование диметилового эфира малоновой кислоты
формальдегидом и сероводородом
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и
барботером,
термостатированную
при
заданной
температуре,
загружают
рассчитанное количество водного раствора формалина, в течение 30 мин
насыщают сероводородом (полученного из расчетного количества Na2S и HCl) до
образования смеси CH2O и Н2S в соотношении 3:2. Затем к реакционной массе
прибавляют по каплям смесь 1.14 мл (10 ммоль) диметилового эфира малоновой
кислоты, содержащего 20 ммоль промотора или 0.5 ммоль катализатора. Смесь
перемешивают 8 ч при заданной температуре, затем продукты реакции
114
экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат MgSO4, упаривают на роторном
испарителе. Остаток разделяют с помощью колоночной хроматографии на SiO2
(гексан/этилацетат, 1:4).
Диметил 1,3-дитиан-5,5-дикарбоксилат (27)
Выход 0.78 г (72%), маслообразное вещество; Rf
(гексан/
этилацетат,
1:4)
0.45;
ИК-спектр,
νmax(Вазелин) 3534, 1681, 1419, 1025, 714 см-1;
H (400 MГц, CDCl3) 3.56 (4Н, с, Н2С), 3.74 (6Н, с, Н3С), 4.11 (2Н, с, Н2С).
Спектр ЯМР
13
С (CDCl3), δ, м.д.: 29.69, 38.48, 53.70, 64.66, 169.20; MS, m/z
(Iотн, %): 236 (6) [М]+, 205 (8) [М – СH3O]+, 192 (27) [M – CH3OCH]+, 173 (10),
159 (27) [М – SCHS]+, 147 (64) [М – CH3OCOCH2СН2]+, 131 (66) [M –
СН2SCH2SCH]+, 114 (72) [M – CH2SCH2SCH2O]+, 101 (33) [M –
CH3COOCH2SCH2CH3]+, 87 (69) [M – CH3OCOCH2CH2SCH2O]+, 77 (8)
[СН3OCOCHCH2CH2COOCH3]+, 55 (100). С8Н12О4S2 вычислено 236.018.
Найдено, %: С, 40.10; Н 5.07; S 27.00. С8Н12О4S2 вычислено, %: С 40.66; Н
5.12; S 27.14.
Тетраметил 2,2’-дипропандиоат(2-сульфанилпропан-1,3-диил) (28)
Выход 0.09 г (28%), маслообразное вещество; Rf
(гексан/
этилацетат,
1:4)
0.64;
ИК-спектр,
νmax(Вазелин) 3453, 1692, 1453, 1027, 719, см-1; H
(400 MГц, CDCl3) 3.76 (4Н, с, Н2С), 3.80
(9Н, с, Н3С), 4.68 (2Н, уш.с, НC). C (100 MГц, CDCl3) 22.7, 52.9, 53.4, 90.1, 165.1,
166.7; MS, m/z (Iотн, %): 322 (5) [М]+, 177 (50) [M – СН2SСН2ОСOСHОС]+, 59
(100) [CH3СOO]+. С12Н18О8S вычислено 322.072. Найдено, %: С 44.52; Н 5.29; S
9.56. С12Н18О8S вычислено, %: 44.71; Н 5.63; S 9.95.
115
Тетраметилтиан-3,3,5,5-тетракарбоксилат (29)
Выход 0.06 г (18%), маслообразное вещество; Rf
(гексан/этилацетат,
1:4)
0.38;
ИК-спектр,
νmax(Вазелин)
3495, 1711, 1446, 1031, 715 см-1; H (400 MГц, CDCl3) 1.61 (2Н, с, Н2С), 3.79 (12Н,
с, Н3С), 4.16 (4Н, с, Н2С); C (100 MГц, CDCl3) 35.12 (С4), 38.48 (С2,6), 54.90
(С9,12,15,18), 63.42 (С3,5), 158.48 (С7,13), 160.16 (С10,16); MS, m/z (Iотн, %): 334 (5) [М]+,
275 (20) [M-СН3ОСО]+, 145 (20) [M – CН3ОСОСOCОCН3СН2SСН2]+, 59 (100)
[CH3СOO]+. С13Н18O8S вычислено 334.072. Найдено, %: С 46.31; Н 5.21; S 9.40.
С13Н18O8S вычислено, %: С 46.70; Н 5.43; S, 9.59.
Метил 1,3-дитиан-5-карбоксилат (30)
Выход 0.14 г (81%), маслообразное светло-желтое
вещество; Rf (гексан/ этилацетат, 1:4) 0.64; ИК-спектр,
νmax(Вазелин) 3447, 1739, 1439, 1024, 722, 579 см-1; H
(400 MГц, CDCl3) 3.32 – 3.35 м (4Н, H2С4,6), 3.67
(3Н, с, H3С), 3.68 (2Н, с, H2С), 3.89-3.91 (1Н, м, HС). C (100 MГц, CDCl3) 32.22
(C2), 40.98 (C5), 52.88 (C4,6), 64.43 (С10), 167.68 (С7); MS, m/z (Iотн, %): 179 (3) [М
– Н]+, 178 (20) [М]+, 145 (39) [М – SH]+, 132 (21) [M – CH2S]+, 119 (21) [М –
СООСН3]+, 118 (43) [М – СН2SCH2]+, 113 (22), 101 (43) [M – SCHS]+, 87 (100)
[CH2CH2COOCH3]+, 86 (78) [CH2CHCOOCH3]+, 69 (35), 59 (83) [CH3COO]+, 55
(92). С6Н10O2S2 вычислено 178.012. Найдено, %: С 39.35; Н 6.04; S 35.19.
С6Н10O2S2 вычислено, %: С 40.43; Н 5.65; S 35.96.
Циклотиометилирование диметилового эфира малоновой кислоты
формальдегидом и этандитиолом. В двухгорлую колбу, снабженную капельной
воронкой и обратным холодильником, загружают 1.47 мл (20 ммоль) водного
раствора формалина, прибавляют по каплям 10 ммоль этандитиола и
перемешивают 30 мин в среде аргона. Затем к реакционной массе добавляют 1.5
116
мл СHCl3 и 1.5 мл C2H5OH, смесь 1.14 мл (10 ммоль) диметилового эфира
малоновой кислоты и 0.5 ммоль катализатора. Перемешивают 8 ч при заданной
температуре, продукты реакции экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат
MgSO4, упаривают на роторном испарителе. Вещества разделяют с помощью
колоночной хроматографии на SiO2 (гексан/этилацетат, 1:4).
Диметил пергидро-1,4-дитиепан-6,6-дикарбоксилат (32)
Выход 0.18 г (72%), маслообразное желтое вещество; Rf
(гексан/ этилацетат, 1:4) 0.48; ИК-спектр, νmax(Вазелин)
3465, 1734, 1436, 1031, 702 см-1; H (400 MГц, CDCl3)
2.72 (a) и 2.85 (e) (4Н, м, Н2С), 3.05 (a) и 3.19 (e) (4Н, м, Н2С), 3.61 с (6Н, Н3С). C
(100 MГц, CDCl3) 30.2 и 32.3 (С5,7), 36.51 (С2,3), 52.9 (С10,13), 66.5 (С6), 169.9 (С8,11);
MS, m/z (Iотн, %): 251 (6) [М – H]+, 238 (24) [М – CH]+, 204 (48) [M – CH3S]+, 189
(28), 179 (61) [М – СН2CH2SCH2C]+, 159 (44) [М – SСН2CH2S]+, 145 (100) [M –
SСН2CH2S CH2]+, 132 (33) [M – CH2CH2SCH2COOCH3]+, 113 (72), 87 (67) [M –
CH3COOCH2CH2]+, 73 (69) [СН2CH2SCH2CH]+, 61 (54), 55 (57) [M – CH3OC≡C].
С9Н14O4S2 вычислено 251.033. Найдено, %: С 43.15; Н 5.83; S 25.87. С9Н14O4S2
вычислено, %: С 43.18; Н 5.64; S 25.62.
Метил пергидро-1,4-дитиепан-6-карбоксилат (33).
Выход 0.14 г (75%), маслообразное желтое вещество; Rf
(гексан/ этилацетат, 1:4) 0.48; ИК-спектр, νmax(Вазелин)
3418, 1734, 1438, 1022, 731 см-1; H (400 MГц, CDCl3)
2.99 (4Н, м, Н2С), 3.41 (1Н, с, НС), 3.76 (3Н, с, Н3С), 4.79 (4Н, уш. c, Н2С). C (100
MГц, CDCl3) 31.6 (С5,7), 41.0 (С2,3), 52.9 (С6), 65.9 (С11), 167.1 (С8); MS, m/z (Iотн,
%): 191 (8) [М + H]+, 178 (6) [М – СH]+, 159 (18) [M – S]+, 145 (100) [М – СН2S]+,
132 (6) [M – СН2SCH]+, 113 (23), 101 (19), 87 (52) [M – CH2OCOCH2S]+, 77 (6) [M
– CH2CHSCH2COCH]+, 59 (38) [M – СH3COOSCH2CHCH2]+, 55 (50). С7Н12O2S2
вычислено 192.028. Найдено, %: С 43.15; Н 5.83; S 25.87. С7Н12O2S2 вычислено,
117
%: С 43.72; Н 6.24; S 33.35.
3.4. Каталитическое тиометилирование малонодинитрила формальдегидом и
α,ω-дитиолами
Синтез проводят по модифицированной методике [169]. Малонодинитрил
0.66 г (10 ммоль) растворяют в 5 мл C2H5OH содержащего 0.01% HCl. В сосуд
Шленка с перемешиванием на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при
комнатной температуре помещают 1.47 мл (10 ммоль) 37% водного раствора
формальдегида, 5 ммоль α,ω-дитиола и перемешивают в течение 30 мин. Затем
добавляют
спиртовой
раствор
малонодинитрила
и
0.07
г
(10
мол%)
тетраметиламмония бромида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в
течение 5 ч, после чего раствор переносят в чашку Петри до полного испарения
спирта, осадок промывают водой (50 мл) и этанолом (20 мл). Продукт сушат на
воздухе до постоянной массы.
1,2-Бис(2,2’-дицианоэтилсульфанил)этан (35а)
Выход 0.71 г (57%), белый порошок, т. пл. 77 – 78оС;
ИК спектр, max(Вазелин): 680, 828, 1180, 1670, 2258,
3309 см-1; H (500 MГц, ДМСО-D6):
4.65 (2Н, с, СН), 3.88 (2H, с, CH2), 2.84 (4Н, с, SCH2CH2S); C (125 MГц, ДМСОD6) 111.51, 65.09, 34.65, 31.21, 30.34, 29.97; MALDI TOF: [M+Na]+ найдено
273.153. С10Н10N4S2Na вычислено 273.024. Найдено, %: С, 47.84; Н, 4.11; N, 22.41
S, 25.64. С10Н10N4S2. Вычислено, %: С, 47.97; Н, 4.03; N, 22.38; S, 25.62.
1,3-Бис(2,2’-дицианоэтилсульфанил)пропан (35б)
Выход 0.71 г (57%), белый порошок, т. пл. 77 –
78оС; ИК спектр, max(Вазелин): 662, 748, 850,
1027, 1201, 1201, 1731, 2263, 3393 см-1; H
(500 MГц, ДМСО-D6): 4.61 (2Н, с, СН), 3.78 (2H, с, CHCH2S), 2.68 (4Н, с, SCH2)
118
1.84 (2Н, с, СН2); C (125 MГц, ДМСО-D6) 111.79, 65.01, 34.84, 29.68, 29.11,
28.54; MALDI TOF: [M+Na]+ найдено 287.325. С11Н12N4S2Na вычислено 287.040.
Найдено, %: С, 50.26; Н, 4.62; N, 21.14 S, 23.98. С11Н12N4S2. Вычислено, %: С,
49.97; Н, 4.58; N, 21.19; S, 24.26.
Циклотиометилирование малонодинитрила с п-фторбензальдегидом и
α,ω-дитиолами. В трехгорлую колбу, снабженную капиллярной воронкой, в токе
аргона в 10 мл СН3ОН растворяют 0.33 г (5 ммоль) или 0.66 г (10 ммоль)
малонодинитрила, добавляют 0.54 мл (5 ммоль) п-фторбензальдегида и
перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин до образования
белого осадка. Затем по каплям добавляют 5 ммоль α,ω-дитиола, 0.25 ммоль
катализатора или 0.5 ммоль тандемного катализатора. Перемешивают при 50оС в
течение 40 мин. После охлаждения реакционной смеси образующийся осадок
отфильтровывают, промывают метанолом (10 мл), сушат на воздухе и получают
соединения 36а, 36б, 37.
2- (4-Фторбензилиден)малононитрил (J)
Выход 0.79 г (92%), кристаллы белого цвета, т. пл.
126 – 127оС [лит. 125 – 126оС [170]]; δН (400 MГц,
CDCl3): 8.53 (1Н, с, СН), 8.02 – 8.06 (2Н, м, Ar), 7.50 –
7.24 (2Н, м, Ar); MS, m/z (Iотн, %): 172 (100)
[М]+, 145 [M – CHN], 121 [M – FC6H5CH=C], 95 [M – FC6H5]. С10Н5FN2 вычислено
172.044.
7-Амино-5-(4-фторфенил)-3,5-дигидро-2Н-1,4-дитиепин-6-карбонитрил (36а)
Выход 0.90 г (68%), белый парошок, т. пл. 114 – 116оС; Rf
(гексан/этилацетат, 1:4) 0.64; ИК-спектр, νmax(Вазелин) 723,
759, 834, 1097, 1224, 1377 (C-F), 1603 (C=C), 1615, 2184 (СN); 3324 (NH2) см-1; δH (400 MГц, DMSO-d6) 7.56 – 7.48
(2H, м, Ar), 7.32 – 7.26 (2H, м, Ar), 6.78 (2Н, с, NH2),
119
5.59 (1H, м, СН), 2.83 – 2.93 и 2.72 – 2.77 (4Н, м, SCH2CH2S); δC (100 MГц,
DMSO-d6) 162.6 (1JCF 244.0 Гц), 154.0, 134.0 (4JCF 10.0 Гц), 130.4 (3JCF 5.0 Гц),
120.5, 116.3 (2JCF 22.0 Гц), 82.1, 32.1, 30.9; δF (500 MГц, DMSO-d6) -114.7; MALDI
TOF: [M + H]+ найдено 266.297. C12H11FN2S2 вычислено 266.035. Найдено, %: C,
54.23; H, 4.35; N, 10.43; S, 24.34. C12H11FN2S2 вычислено, %: C, 54.11; H, 4.16; N,
10.52; S, 24.08.
4-Амино-2-(4-фторфенил)-2,6,7,8-тетрагидро-1,5-дитиоцин-3-карбонитрил
(36б)
Выход 0.97 г (69%), оранжевый парошок, т. пл. 132 –
136оС; Rf (гексан/этилацетат, 1:4) 0.63; ИК-спектр,
νmax(Вазелин) 723, 759, 834, 1097, 1224, 1377 (C-F), 1603
(C=C), 1615, 2184 (-СN); 3324 (NH2) см-1; δH (400 MГц,
DMSO-d6) 7.48 – 7.41 (2H, м, Ar), 7.15 – 7.02 (2H, м, Ar),
6.72 (2Н, с, NH2), 5.19 (1H, м, СН), 3.02 (2Н, уш. с, SCH2), 2.45 (2Н, уш. с, SCH2),
1.73 – 1.76 (2Н, м, SCH2); δC (100 MГц, DMSO-d6) 192.1, 161.7 (1JCF 249.0 Гц),
154.3, 132.8 (4JCF 10.0 Гц), 129.8 (3JCF 8.0 Гц), 120.8, 116.3 (2JCF 22.0 Гц), 79.6,
44.3, 30.7, 30.2, 28.9; MALDI TOF: [M – H]+ найдено 279.503. C13H13FN2S2
вычислено 280.050. Найдено, %: C, 55.77; H, 4.56; N, 10.04; S, 23.14.
C13H13FN2S2 вычислено, %: C, 55.69; H, 4.67; N, 9.99; S, 22.87.
2-Амино-4-(4-фторфенил)-6-((2-меркаптоэтил)сульфанил)пиридин-3,5дикарбонитрил (37)
Выход 0.90 г (68%), белый парошок, т. пл. 147 – 149оС;
[Найдено, %: C, 54.48; H, 3.51; N, 16.84; S, 19.53.
C15H11FN4S2 вычислено, %: C, 54.53; H, 3.36; N, 16.96; S,
19.41]; Rf (гексан/этилацетат, 1:4) 0.52; ИК-спектр,
νmax(Вазелин) 723, 759, 834, 1097, 1224, 1377 (C-F), 1603
(C=C), 1615, 2184 (-СN); 3324 (NH2) см-1; δH (400 MГц,
120
DMSO-d6) 7.56 – 7.49 (2H, м, Ar), 7.32 – 7.26 (2H, м, Ar), 5.62 (2Н, с, NH2), 2.94
– 2.87 и 2.78 – 2.71 (4Н, м, SCH2CH2SH) 1.98 (1Н, с, SH); δC (100 MГц, DMSOd6) 168.6, 162.6 (1JCF 245.0 Гц), 160.6, 154.0, 133.7 (4JCF 10.0 Гц), 130.5 (3JCF 5.0
Гц), 117.5, 117.3, 116.3 (2JCF 22.0 Гц), 84.3, 81.7, 32.1, 30.9; δF (500 MГц, DMSOd6) -112.6; MALDI TOF: [M + Na + H]+ найдено 354.585. C15H12FN4S2Na
вычислено 354.039.
3.5. Синтез бис(3,5-диметил)1H-пиразолов и бис(3,5-диметил)изоксазола
К
10
ммоль
соответствующего
бис[(пентан-2,4-дион-3-
ил)метилсульфанил]}алкана в 5 мл МеОН, полученного по вышеуказанной
методике, in situ добавляют по каплям 25 ммоль гидразина или 1.74 г (25 ммоль)
гидроксиламина
гидрохлорида.
Смесь
перемешивают
1
ч
при
60оС.
Образующийся осадок промывают дистиллированной водой (2 × 15 мл), сушат на
воздухе.
1,1-Бис[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метилсульфанил]метан (38a)
Выход 2.25 г, (76%). Белый порошок, т. пл. 256–
258оС; νmax(Вазелин) 719(С–S), 1051 (С–N), 1675
(С=C), 3427 (N–H) см-1; δH (400 MГц, DMSO-d6)
1.97 (12Н, с, СH3); 3.32 (4Н, с, СH2); 3.47 (2Н, с, СH2); 11.87 (2Н, уш. с, NH). δC
(100 MГц, DMSO-d6) 140.95, 113.20, 24.76, 11.09, 17.15; MALDI TOF: [M +
Н2О]+ найдено 314.115. С13Н20N4S2 вычислено 296.113. Найдено, %: С, 52.85; Н,
6.39; N, 18.62; S, 22.04. С13Н20N4S2. Вычислено, %: С, 52.67; Н, 6.80; N, 18.90; S,
21.63.
1,2-Бис[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метилсульфанил]этан (38б)
Выход 2.73 г (88%), белые иглы, т. пл. 281 – 283оС;
νmax(Вазелин) 701 (С–S), 1048 (С–N), 1660 (С=C),
3436 (N–H) см-1. δН (500 MГц,
121
ДМСО-D6) 2.13 (12Н, с, СH3); 2.60 (4Н, с, СH2); 3.56 (4Н, с, СH2); 11.93 (2Н, уш.
с, NH); δС (125 МГц, ДМСО-D6) 141.0, 111.1, 31.71, 24.7, 10.9; δ N (500 МГц,
ДМСО-D6) 199.93; MALDI TOF: [M + Н]+ найдено 311.357. С14Н22N4S2 вычислено
310.129. Найдено, %: С, 53.96; Н, 7.43; N, 18.29; S, 20.32. С 14Н22N4S2 вычислено,
%: С, 54.16; Н, 7.14; N, 18.05; S, 20.66.
1,3-Бис[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метилсульфанил]пропан (38в)
Выход 2.50 г (77%), белый порошок, т. пл.
119 – 124оС; νmax(Вазелин) 743 (С–S), 1076
(С–N), 1590 (С=N), 3197 (N–H) см-1;
δН (500 MГц, ДМСО-D6) 1.76 (2Н, п, J = 7.2, СH2 (10)); 2.12 (12Н, с, СH3
(6,19,20,21)); 2.46 (4Н, т, J = 7.2, СH2 (9,11)); 3.50 (4Н, с, СH2 (7,13)); 12.03 (2Н,
уш. с, NH); δС (125 МГц, ДМСО-D6) 142.7, 111.3, 30.4, 29.5, 24.5, 11.0; MALDI
TOF: [M + Н]+ найдено 325.330. С15Н24N4S2 вычислено 324.144. [Найдено, %: С,
55.24; Н, 7.82; N, 17.58; S, 19.36. С15Н24N4S2 вычислено, %: С, 55.52; Н, 7.45; N,
17.27; S, 19.76.
1,4-Бис[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метилсульфанил]бутан (38г)
Выход 2.57 г (76%), белый порошок, т. пл.
143 – 146оС; νmax(Вазелин) 747 (С–S), 1036
(С–N), 1588 (С=N), 3190 (N–H) см-1; δН (500
MГц, ДМСО-D6) 1.54 – 1.58
(4Н, м, СH2 (10,11); 2.12 (12Н, с, СH3 (6,20,21,22); 2.39 (4Н, т, J = 6.5, СH2 (9,12);
3.39 (4Н, с, СH2 (7,14)); 12.04 (2Н, уш. с, NH); δС (125 МГц, ДМСО-D6) 143.4,
111.3, 30.9, 28.6, 24.4, 10.9; MALDI TOF: [M + Н]+ найдено 339.215. С16Н26N4S2
вычислено 338.160. Найдено, %: С, 56.81; Н, 7.37; N, 16.69; S, 19.13. С16Н26N4S2.
Вычислено, %: С, 56.77; Н, 7.74; N, 16.55; S, 18.94.
122
1,5-Бис[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метилсульфанил]пентан (38д)
Выход 2.60 г (74%), белый порошок, т. пл.
81 – 83оС; νmax(Вазелин) 740 (С–S), 1034
(С–N), 1585 (С=N), 3186 (N–H) см-1; δН
(500 MГц, ДМСО-D6) 1.36 – 1.42
(2Н, м, СH2 (11)); 1.49 – 1.52 (4Н, м, СH2 (10,12)); 2.12 (12Н, с, СH3 (6,21,22,23));
2.38 (4Н, т, J = 7.5, СH2 (9,13)), 3.50 (4Н, с, СH2 (7,15)); 11.99 (2Н, уш. с, NH); δС
(125 МГц, ДМСО-D6) 143.4, 111.4, 31.2, 29.1, 28.2, 24.4; MALDI TOF: [M + Н]+
найдено 353.423. С17Н28N4S2 вычислено 352.176. Найдено, %: С, 58.16; Н, 7.81; N,
16.18; S, 17.85. С17Н28N4S2 вычислено, %: С, 57.91; Н, 8.00; N, 15.89; S, 18.19.
1,6-Бис[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метилсульфанил]гексан (38е).
Выход 2.53 г (69%), белый порошок, т.
пл. 97 – 99оС; νmax(Вазелин) 711 (С–S),
1038 (С–N), 1672 (С=N), 3183 (N–H) см-1;
δН (500 MГц, ДМСО-D6) 1.31
(4Н, м, СH2 (10,13)); 1.50 (4Н, м, СH2 (11,12)); 2.11 (12Н, с, СH3 (6,22,23,24));
2.38 (4Н, т, J = 6.8 СH2 (9,14)); 3.50 (4Н, с, СH2 (7,16)); 12.11 (2Н, уш. с, NH); δС
(125 МГц, ДМСО-D6) 141.87, 111.39, 31.21, 28.38, 27.78, 24.40, 10.90; MALDI
TOF: [M + Н]+ найдено 366.590. С18Н30N4S2 вычислено 366.191. Найдено, %: С,
59.22; Н, 7.91; N, 15.14; S, 17.73. С18Н30N4S2 вычислено, %: С, 58.97; Н, 8.25; N,
15.28; S, 17.49.
1,5-Бис[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метилсульфанил]-3-тиапентан (38ж)
Выход 2.74 г (74%), белый порошок, т.
пл. 126 – 128оС; νmax(Вазелин) 725 (С–S),
1021 (С–N), 1599 (С=N), 3421 (N–H) см-1;
δН (500 MГц, ДМСО-D6) 2.33
(12Н, с, СH3 (6,21,22,23)); 2.64 (4Н, м, СH2 (9,13)); 2.76 (4Н, м, СH2 (10,12)); 3.71
(4Н, с, СH2 (7,15)); 12.04 (2Н, уш. с, NH); δС (125 МГц, ДМСО-D6) 143.23,
123
114.82, 31.74, 31.47, 22.73, 9.82; MALDI TOF: [M + Н]+ найдено 371.323.
С16Н26N4S3 вычислено 370.132. Найдено, %: С, 51.57; Н, 7.32; N, 14.87; S, 26.24.
С16Н26N4S3. Вычислено, %: С, 51.85; Н, 7.07; N, 15.12; S, 25.96.
1,8-Бис[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метилсульфанил]диоксаоктан (38з)
Выход 2.83 г (71%), белый порошок, т.
пл. 123 – 126 оС; νmax(Вазелин) 731 (С–S),
1034 (С–N), 1589 (С=N), 3181(N–H)
см-1; δН (500 MГц, ДМСО-D6) 2.12 (12Н, с, СH3 (6,24,25,26)); 2.54 (4Н, т, J = 6.8,
СH2 (9,16)); 3.51 (4Н, с, СH2 (10,15)); 3.54 (4Н, с, СH2 (12,13)); 3.57 (4Н, с, СH2
(7,18)); 12.03 (2Н, уш. с, NH); δС (125 МГц, ДМСО-D6) 142.4, 111.2, 70.7, 70.04,
30.7, 24.9, 10.9; MALDI TOF: [M + Н]+ найдено 399.323. С18Н30N4O2S2 вычислено
399.181.
Найдено, %: С, 54.51; Н, 7.94; N, 13.89; S, 16.44. С 18Н30N4O2S2.
Вычислено, %: С, 54.24; Н, 7.59; N, 14.06; S, 16.09.
4,4'-Бис[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил) метилсульфанил]дифенилоксид (38и)
Выход 2.57 г (71%), белый порошок, т.
пл. 63–69оС; νmax(Вазелин) 734 (С–S),
1033 (С–N), 1465 (С=N), 3197 (N–H) см1
; δН (500 MГц, ДМСО-D6) 1.97
(6Н, с, СH3 (6,31)); 2.04 (6Н, с, СH3 (15,30)); 3.92 (4Н, с, СH2 (7,24)); 6.96 (2Н, д, J
= 8.8 Гц, СH2 (Ar)); 7.34 (2Н, д, J = 8.8 Гц, СH2 (Ar)); 12.01 (2Н, уш. с, NH); δС
(125 МГц, ДМСО-D6) 157.47, 156.01, 133.22, 130.95, 120.20, 119.59, 110.26, 31.21,
28.64, 11.10, 10.77; MALDI TOF: [M – Н]+ найдено 449.036. С24Н26N4OS2
вычислено 450.155. [Найдено, %: С, 63.61; Н, 6.16; N, 12.67; S, 13.91.
С24Н26N4OS2 вычислено, %: С, 63.97; Н, 5.82; N, 12.43; S, 14.23];
124
1,2-Бис[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метилсульфанил]этан (39a)
Выход 3.01 г (89%), белые иглы, т. пл. 93 – 95оС;
νmax(Вазелин) 672 (С–S), 1034 (С–N), 1231, 1626
(С=C) см-1; δН (500 MГц, ДМСО-D6) 3.60 (6H, c,
CH3N), 3.55 (4H, c, CH2Pr),
2.60 (4Н, с, SСH2CH2S); 2.14 (6Н, с, СH3); 2.06 (6Н, с, CH3); δС (125 МГц, ДМСОD6) 145.0, 137.3, 112.1, 36.0, 31.5, 24.8, 11.9, 9.6; δN (500 MГц, ДМСО-D6) 189.80
и 299.53; MALDI TOF: [M + Н]+ найдено 339.503. С16Н26N4S2 вычислено 338.160.
Найдено, %: С, 56.83; Н, 7.58; N, 16.61; S, 18.98. С16Н26N4S2 вычислено, %: С,
56.77; Н, 7.74; N, 16.55; S, 18.94.
1,2-Бис[(1-(трет-бутил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метилсульфанил]этан
(39б)
Выход 3.01 г (87%), белые порошок, т. пл. 138 –
143оС; νmax(Вазелин) 648, 659 (С–S), 709, 1037
(С–N), 1087, 1194, 1558 (С=C) см-1; δН (500 MГц,
СDCl3) 3.54 (4H, c, CH2Pr), 2.63 (4Н, с,
SСH2CH2S); 2.37 (6Н, с, СH3), 2.21
(6Н, с, CH3), 1.61 (18H, c, t-Bu); δС (125 МГц, СDCl3) 144.1, 136.3, 113.7, 59.3,
31.8, 30.1 25.6, 12.8, 12.0; δN (500 MГц, СDCl3) 296.04 и 220.17; MALDI TOF: [M
+ Н]+ найдено 423.370. С22Н38N4S2 вычислено 422.254. Найдено, %: С, 62.59; Н,
9.13; N, 13.21; S, 15.07. С22Н38N4S2 вычислено, %: С, 62.51; Н, 9.06; N, 13.25; S,
15.18.
1,2-Бис[(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метилсульфанил]этан (39в)
Выход
3.93
г
(87%),
светло-коричневый
порошок, т. пл. 117 – 119оС; νmax(Вазелин) 695
(С–S), 734, 764, 908, 1039 (С–N), 1190, 1596
(С=C) см-1; δН (500 MГц, ДМСО-D6) 7.47 –
125
7.34 (10Н, м, Ar), 3.66 (4H, c, CH2Pr), 2.75 (4Н, с, SСH2CH2S), 2.33 (6Н, с, СH3),
2.30 (6Н, с, CH3); δС (125 МГц, ДМСО-D6) 148.2, 139.8, 137.3, 129.1, 127.4,
124.81, 113.8, 31.8, 25.6, 12.0, 11.1; δN (500 MГц, ДМСО-D6) 299.19 и 211.94;
MALDI TOF: [M + Н]+ найдено 463.304. С26Н30N4S2 вычислено 462.191. Найдено,
%: С, 67.54; Н, 6.42; N, 12.16; S, 13.88. С26Н30N4S2 вычислено, %: С, 67.49; Н,
6.54; N, 12.11; S, 13.86.
1,2-Бис[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метилсульфанил]этан (40а)
Выход 2.62 г (84%), белые иглы, т. пл. 154 –
156оС; νmax(Вазелин) 739 (С–S) 882 (C–N), 1193
(С–О), 1421 (CH2–), 1635 (С=C) см-1. δН (500 MГц,
ДМСО-D6) 2.19 (6Н, с, СH3), 2.32 (6Н, с,
СH3), 2.65 (4Н, с, SC2H4S), 3.58 (4Н, с, СH2); δС (125 МГц, ДМСО-D6) 166.20,
159.65, 111.22, 31.48, 23.01, 10.92, 10.04; MALDI TOF: [M + Н]+ найдено 313.289.
С14Н20N2О2S2 вычислено 312.097. Найдено, %: С, 53.61; Н, 6.73; N, 9.14; S, 20.31.
С14Н20N2О2S2 вычислено, %: С, 53.82; Н, 6.45; N, 8.97; S, 20.53.
1,3-Бис[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метилсульфанил]пропан (40в)
Выход 1.83 г (56%), белый порошок, т. пл.
84 – 86оС; νmax(Вазелин) 738 (С–S), 886, 1034
(С–N), 1190, 1632 (С=N)
см-1; δН (500 MГц, ДМСО-D6) 1.77 (2Н, п, 3J = 8.0, СH2 (10)); 2.20 (6Н, с, СH3
(6,20)); 2.33 (6Н, с, СH3 (19,21)); 2.48 (4Н, т, 3J = 8.0, СH2 (9,11)); 3.53 (4Н, с,
СH2); δС (125 МГц, ДМСО-D6) 166.1, 159.6, 111.3, 30.2, 28.9, 22.8, 10.9 10.1;
MALDI TOF: [M + Na]+ найдено 349.267. С15Н22N2NaO2S2 вычислено 349.102.
Найдено, %: С, 55.34; Н, 6.85; N, 8.42; S, 19.71. С15Н22N2O2S2. Вычислено, %: С,
55.18; Н, 6.79; N, 8.58; S, 19.64.
126
1,4-Бис[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метилсульфанил]бутан (40г)
Выход 3.19 г (94%), белый порошок, т. пл.
74 – 76оС; νmax(Вазелин) 719 (С–S), 893, 1032
(С–N), 1192, 1637 (С=N) см-1;
δН (500 MГц, ДМСО-D6) 1.57 (4Н, м, СH2 (10,11); 2.19 (6Н, с, СH3 (6,21); 2.32
(6Н, с, СH3 (20,22); 2.40 (4Н, м, СH2 (9,12); 3.45 (4Н, с, СH2); δС (125 МГц,
ДМСО-D6) 166.0, 159.7, 111.4, 30.7, 28.4, 22.7, 10.9, 10.1; MALDI TOF: [M + Na]+
найдено 363.341. С16Н24N2O2S2Na. вычислено 363.118. Найдено, %: С, 56.49; Н,
7.21; N, 8.19; S, 18.97. С16Н24N2O2S2. Вычислено, %: С, 56.44; Н, 7.10; N, 8.23; S,
18.83.
1,5-Бис[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метилсульфанил]пентан (40д)
Выход 1.88 г (53%), белый порошок, т. пл.
64 – 66оС; νmax(Вазелин) 735 (С–S), 1032
(С–N), 1594 (С=N), 3182 (N–H)
см-1; δН (500 MГц, ДМСО-D6) 1.31 – 1.36 (2Н, м, СH2 (12,13)); 1.47 – 1.53 (4Н, м,
СH2 (10,12)); 2.18 (6Н, с, СH3 (6,22), 2.31 (6Н, с, СH3 (21,23), 2.39 (4Н, т, J = 7.0,
СH2 (9,13)), 3.57 (4Н, с, СH2S (7,15); δС (125 МГц, ДМСО-D6) 166.3, 158.7,
111.2, 31.9, 29.3, 27.6, 25.4, 10.4, 10.1; MALDI TOF: [M + Na]+ найдено 377.217.
С17Н26N2NaО2S2 вычислено 377.133. Найдено, %: С, 57.71; Н, 7.46; N, 7.89; S,
18.14. С17Н26N2О2S2 вычислено, %: С, 57.59; Н, 7.39; N, 7.90; S, 18.09.
1,6-Бис[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метилсульфанил]гексан (40е).
Выход 2.53 г (69%), белый порошок, т.
пл. 52 – 55оС; νmax(Вазелин) 711 (С–S),
1038 (С–N), 1672 (С=N), 3183 (N–H)
см-1;
δН (500 MГц, ДМСО-D6) 1.31 (4Н, м, СH2 (10,13)); 1.50 (4Н, м, СH2 (11,12)); 2.11
(12Н, с, СH3 (6,22,23,24)); 2.38 (4Н, т, J = 6.8 СH2 (9,14)); 3.50 (4Н, с, СH2
127
(7,16)); 12.11 (2Н, уш. с, NH); δС (125 МГц, ДМСО-D6) 166.9, 159.6, 111.4, 31.2,
29.2, 28.3, 22.4, 10.9; 10.5 MALDI TOF: [M + Н]+ найдено 367.590. С18Н28N2S2
вычислено 368.159. Найдено, %: С, 58.87; Н, 7.81; N, 7.54; S, 17.62. С18Н28N2S2
вычислено, %: С, 58.66; Н, 7.66; N, 7.60; S, 17.40.
1,5-Бис[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метилсульфанил]-3-тиапентан (40ж)
Выход 2.74 г (74%), белый порошок, т.
пл. 126 – 128оС; νmax(Вазелин) 725 (С–
S), 1021 (С–N), 1599 (С=N), 3421 (N–H)
см-1; δН (500 MГц, ДМСО-D6)
2.18 (6Н, с, СH3 (6,22)), 2.27 (6Н, с, СH3 (21,23)), 2.51 (4Н, м, СH2 (10,12)), 3.67
(4Н, с, СH2 (7,15)); δС (125 МГц, ДМСО-D6) 163.6, 162.7, 111.2, 32.7, 31.47, 23.8,
10.4, 10.1; MALDI TOF: [M + Н]+ найдено 371.323. С16Н24N2О2S3 вычислено
372.100. Найдено, %: С, 51.67; Н, 6.53; N, 7.64; S, 26.13. С16Н24N2О2S3.
Вычислено, %: С, 51.58; Н, 6.49; N, 7.52 S, 25.82.
1,8-Бис[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метилсульфанил]3,6-диоксаоктан (40з)
Выход 2.83 г (71%), белый порошок, т. пл.
123 – 126 оС; νmax(Вазелин) 731 (С–S), 1034
(С–N), 1589 (С=N), 3181 (N–H) см-1; δН (500
MГц, ДМСО-D6) 2.33 (6Н, с, СH3 (6,25)),
2.29 (6Н, с, СH3 (24,26)), 2.51 (4Н, т, J =7.0, СH2 (9,13)), 3.47 (4Н, с, СH2 (12,13)),
3.54 (4Н, м, СH2 (10,15)), 3.72 (4Н, с, СH2 (7,18)); δС (125 МГц, ДМСО-D6) 165.9,
163.4, 112.7, 73.2, 68.7, 32.5, 24.3, 10.4, 10.1 MALDI TOF: [M + Н]+ найдено
399.323. С18Н30N4O2S2 вычислено 400.149. Найдено, %: С, 54.51; Н, 7.94; N,
13.89; S, 16.44. С18Н30N4O2S2. Вычислено, %: С, 54.24; Н, 7.59; N, 14.06; S, 16.09.
128
4,4 '-((этан-1,2-диилбис(сульфандиил))бис(метилен))бис(3-метил-1Нпиразол-5-ол) (41)
Выход 3.01 г (89%), белый порошок, т. пл. 167 –
169; νmax(Вазелин) 614, 730, 783, 1184, 1615,
1728 см-1; δН (500 MГц, ДМСО-D6)
3.49 (4H, c, CH2Pr), 3.00 (2Н, уш. с, NH), 2.71 (2Н, уш. с, OH), 2.61 (4Н, с,
SСH2CH2S); 2.09 (6Н, уш. с, Ме); δС (125 МГц, ДМСО-D6) 160.2, 138.5, 98.0,
31.5, 23.3, 10.4; MALDI TOF: [M + Na]+ найдено 337.113. С12Н18N4О2S2Na
вычислено 337.077. Найдено, %: С, 45.91; Н, 5.79; N, 17.76; S, 20.47.
С12Н18N4О2S2 вычислено, %: С, 45.84; Н, 5.77 N, 17.82; S, 20.40.
3.6. Синтез новых хелатных цис-S,S-комплексов
дихлорди(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2-дитиаэтана Pd(II) и Pt(II)
Метод А. В стеклянном сосуде при перемешивании и температуре 60ºС
растворяют 0.2492 г (1.405 ммоль) хлорида палладия(II) в 15 мл ацетонитрила,
прибавляют
0.4392
г
(1.405
ммоль)
1,2-бис[сульфанилметил(3,5-
диметилизоксазол-4-ил)]этана и перемешивают при комнатной температуре
(~20оС) в течение 3 ч. Образовавшийся ярко-желтый осадок фильтруют через
бумажный фильтр (синяя лента), промывают ацетонитрилом, водой, высушивают
без нагревания на воздухе и получают 0.3705 г (54 %) хелатного цис-S,Sкомплекса
дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан
палладия(II) (42).
Хелатный цис-S,S-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5дитиагексан палладия(II) (42)
Выход 0.36 г (54%), порошок желтого цвета, т.
O
N
S
S
Pd
Cl
Cl
N
O
пл. ˃ 300oC; ИК-спектр (, см-1): 334 с. (ν Pd-Cl),
307 ср. (ν Pd-S).Спектр ЯМР 1Н (, м.д., J, Гц):
2.26 (с, 6Н, 2 СH3 (13,23); 2.43 (с, 6Н, 2 СH3
129
(6,22)); 2.93 и 3.51 (д, 4На и е, J = 14.0, 2 СH2 (9,10)); 4.18 и 4.47 (д, 4На и е, J = 8.6,
2 СН2 (7,14)); Спектр ЯМР 13С (, м.д.): 10.34 (C-13,23); 11.49 (С-6,22); 29.74 (C9,10); 37.50 (С-7,14); 107.77 (С-4,15); 159.61 (С-3,16); 168.92 (С-5,19). MALDI
TOF: [M + Na]+ найдено 512.2637. PdСl2С14Н22N2NaO2S2 вычислено 512.943.
Найдено (%): С, 34.07; Н, 3.84; Cl, 15.10; N, 5.82; Pd, 22.47, S, 13.10.
PdСl2С14Н22N2O2S2. Вычислено (%): С, 34.19; Н, 4.51; Cl, 14.42; N, 5.70; Pd,
21.64, S, 13.04.
Метод Б. К раствору 0.2310 г (0.56 ммоль) тетрахлороплатината калия в 5
мл воды в стеклянном сосуде при комнатной температуре (~20оС) и энергичном
перемешивании на магнитной мешалке прибавляют раствор 0.1739 г (0.56
ммоль) 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этана
в 10
мл
ацетона. Смесь перемешивают 3 ч, затем при легком нагревании испаряют
ацетон. Полученный осадок промывают водой, гексаном, сушат на воздухе и
получают 0.2763 г (86 %) хелатного цис-S,S-комплекса дихлорди-1,6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан платины(II) (43).
Хелатный цис-S,S-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5дитиагексан платины(II) (43)
Выход 0.28 г (86%), порошок ярко-желтого цвета,
O
N
S
S
Pt
Cl
Cl
N
O
т. пл. ˃ 300oC; ИК-спектр (, см-1): 280, 263 ср. (ν
Pt-Cl), 320, 307 ср. (ν Pt-S). Спектр ЯМР 1Н (,
м.д., J, Гц): 2.27 (с, 6Н, 2СH3 (6,22); 2.44 (с, 6Н,
2СH3 (13,23)); 2.83 и 3.39 (д, 4На и е, J = 10.0,
2СН2 (9,10)); 4.04 и 4.34 (д, 4На и е, J = 14.0, 2СH2 (7,14)). Спектр ЯМР
13
С (,
м.д.): 10.39 (C-6,22); 11.58 (С-13,23); 29.61 и 30.47 (C-9,10); 37.72 и 37.99 (С7,14); 107.77 и 107.95 (С-4,15); 159.61 (С-5,19); 168.92 (С-3,16). MALDI TOF: [M
+ K]+ найдено 617.5631. PdСl2С14Н22N2KO2S2 вычислено 617.978. Найдено (%):
С, 29.20; Н, 3.42; Cl, 11.88; N, 4.70; Pt, 32.96, S, 11.22. PtСl2С14Н22N2O2S2. Вычислено (%): С, 29.07; Н, 3.49; Cl, 12.26; N, 4.84; Pt, 33.73, S, 11.09.
130
(Е)-N-(окта-2,7-диен-1-ил)анилин (46)
Cинтез (Е)-N-(окта-2,7-диен-1-ил)анилина 46 с участием хелатного цис-S,Sкомплекса
дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан
палладия(II) 42 в качестве катализатора проводят по методике [155].
Выход 0.4 г (89%), маслянистая жидкость, MS,
m/z (Iотн, %): 201 (25) [М]+, 132 (45) [M –
C9H10N]+, 106 (30) [M – C6H5NHCH2] +, 93
(100) [M – C8H13] +, 55 (20) [M – C10H12N]+ [155].
3.7. МКР 1,3-дикарбонильных соединений с СН2О и тиофенолом
В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при заданной
температуре помещают 0.1 мл (1 ммоль) тиофенола, 0.1 мл (1.5 ммоль)
формальдегида, 1 ммоль соответствующего 1,3-дикарбонильного соединения,
0.09 г (1 ммоль) BuONa, 2.5 мл этанола и 2.5 мл хлороформа. Реакционную смесь
перемешивают при температуре ~20оС в течение 6 ч. Образующийся осадок
промывают дистиллированной водой (2 × 15 мл), сушат на воздухе. Реакционную
смесь перемешивают при заданной температуре, нейтрализуют 5% раствором
соляной кислоты, затем фильтруют через слой SiO2, фильтрат сушат Na2SO4,
упаривают. Продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии на SiO2
(гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4).
3-[(Фенилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион (48а)
Выход 0.17 г (76%), масло розового цвета, nD22 = 1.6750;
O
S
O
ИК-спектр (, см-1): 692, 740 (С-S), 929, 1025 (С-О), 1153,
1283, 1358, 1701, 1728 (С=О), 3058.
Спектр ЯМР 1Н (, м.д., J, Гц): 2.12 (с, 6Н, СH3 (14,15)); 3.79 (с, 2Н, (8)); 7.26 –
7.40 (м, 5Н, Ar); 16.84 (1Н, ОН (енольная форма)). Спектр ЯМР 13С (, м.д.): 22.81
(C-14, 15); 33.47 (С-8); 68.11 и 105.98 (С-9 кетонная и енольная форма); 127.07,
131
129.08, 131.17, 135.89 (C-Ar); 192.42 и 202.22 (С-10,12 кетонная и енольная
форма). MALDI TOF: [M + Na + К]+ найдено 284.663. С12Н14NaKO2S вычислено
284.025. Найдено (%): С, 64.93; Н, 6.59; S, 14.79. С12Н14O2S вычислено (%): С,
64.83; Н, 6.35; S, 14.42.
4-[(Фенилсульфанил)метил]гептан-3,5-дион (48б)
O
O
Выход 0.97 г (78%), масло красного цвета, nD22 = 1.5178;
ИК спектр, νmax(Вазелин) 692, 741 (С-S), 901, 1025 (С-О),
S
1180, 1234, 1346, 1701, 1728 (С=О), 3074 см-1; H (500
MГц, CDCl3) 17.08 (1Н, с, ОН), 7.19 – 7.46 (м, 5Н, Ar),
3.89 (2Н, т, 3J 5.6 Гц, СН), 3.79 (2Н, с, СН2), 3.33 (2Н, д, 3J 5.6 Гц, -СН2СН3), 2.51
– 2.44 (2Н, м, СH2СН3), 1.11 (6Н, т, 3J 5.6 Гц, -СН2СН3), 0.99 (6H, т, 3J 5.6 Гц, СН2СН3); C (100 MГц, CDCl3) 195.55 и 204.82, 136.4, 130.2, 129.1, 126.7, 104.3,
65.7, 36.0, 32.0, 28.4, 9.4, 7.4; MALDI TOF: [M + Na]+ найдено 273.093.
С14Н18NaO2S вычислено 273.093. Найдено, %: С, 67.42; Н, 7.31; S, 12.83.
С14Н18O2S вычислено, %: С, 67.16; Н, 7.25; S, 12.78.
2-[(Фенилсульфанил)метил]-1,3-дифенилпропан-1,3-дион (48в)
O
O
Выход 1.53 г (82%), масло красного цвета, ИК-спектр
(, см-1): 689, 738 (С-S), 910, 1025 (С-О), 1160, 1284,
S
1672 и 1695 (С=О), 3488. Спектр ЯМР 1Н (, м.д., J,
Гц): 3.70 (д, 2Н, J = 6.8, СH2 (8)); 5.60 (т, 1Н, J = 6.8,
(9)) (кетонная форма); 7.31 – 7.36, 7.38 –
7.44, 7.51 – 7.59 (м, 15Н, Ar); 17.38 (1Н, ОН (енольная форма)). Спектр ЯМР
13
С (, м.д.): 33.70 (C-8); 56.22 (С-9); 127.36 – 135.80 (C-Ar); 56.22 и 68.30 (С-9
кетонная и енольная форма); 194.46 и 196.71 (С-10,12 кетонная и енольная
форма). MALDI TOF: [M + Na]+ найдено 369.089. С22Н18NaO2S вычислено
369.093. Найдено (%): С, 75.92; Н, 5.52; S, 9.63. С22Н18O2S вычислено (%): С,
76.27; Н, 5.24; S, 9.26.
132
2-[(Фенилсульфанил)метил]диметилмалонат (48г)
O
O
Выход 1.27 г (79%), безцветное масло, ИК-спектр (, смO
O
S
1
): 693, 741 (С-S), 912, 1026 (С-О), 1152, 1438, 1737
(С=О), 3530. Спектр ЯМР 1Н (, м.д., J, Гц): 3.35 (д, 2Н, J
= 8, СH2 (8)); 3.56 (м, 1Н, СН, (9)); 3.60 (c, 6Н, СН3
(15,17)); 7.14 – 7.27 (м, 5Н, Ar). Спектр ЯМР 13С
(, м.д.): 32.81 и 35.64 (C-8); 52.56 и 52.70 (С-15,17); 60.33 и 63.04 (С-9); 126.89,
127.18, 128.93, 129.15, 130.77, 130.90 (C-Ar); 56.22 и 68.30 (С-9 кетонная и
енольная форма); 194.46 и 196.71 (С-10,12 кетонная и енольная форма). Массспектр, m/z: 254 (100) [M]+; 223 (5) [M-OCH3]; 194 (30) [M-CH3OC=O]+; 163 (43)
[M-C6H5SCH2CHCO]+; 135 (50) [M-CH3OCHOHCH2CHOHOCH3]+; 123 (91)
[CH2SC6H5]+; 109 (31) [SC6H5]+. Найдено (%): С, 56.99; Н, 5.62; S, 12.97.
С12Н14O4S вычислено (%): С, 56.68; Н, 5.56; S, 12.61.
2-[(Фенилсульфанил)метил]-1-фенилбутан-1,3-дион (48д)
O
O
Выход 1.18 г (81%), масло красного цвета, ИК-спектр (,
см-1): 692, 739 (С-S), 968, 1000, 1025 (С-О), 1181, 1281,
1357, 1721 и 1676 (С=О), 3432. Н (100 MГц, CDCl3):
S
17.20 (1Н, ОН (енольная форма)), 7.25 – 7.45 (м, 10Н,
Ar), 4.75 (т, 1Н, J1 = 8, СН (9)), 3.87 (с, 2Н,
СН2), 3.48 и 3.57 НаНв (д.д., 2Н, J1 = 12, J1 = 8, СН2 (8) кетонная форма), 2.16 и
2.20 (с, 3Н, СH3 (20) кетонная и енольная форма); C (100 MГц, CDCl3) 202.2 и
192.4,
129.1, 131.2, 135.9 (C-Ar), 127.1, 68.1 и 105.9, 33.5, 22.8 (C-14, 15);
MALDI TOF: [M + Na]+ найдено 307.091. С17Н16O2SNa вычислено 307.077.
Найдено (%): С, 72.05; Н, 5.51; S, 11.65. С17Н16O2S вычислено (%): С, 71.80; Н,
5.67; S, 11.28.
133
2-[(Фенилсульфанил)метил]циклогексан-1,3-диона (48е)
Выход 0.15 г (64%), порошок белого цвета, т. пл. 173 177; ИК спектр, νmax(Вазелин) 751 (С-S), 917, 1024 (С-О),
1129, 1231, 1346, 1737 (С=О), 3077 см-1; H
(400 MГц, CDCl3) 12.69 (1Н, с, ОН), 7.29 – 7.32 (5Н, м, Ar), 3.63 (2Н, с, СН2S),
2.33 – 2.46 (2Н, м, СН2СH2СН2), 1.78 – 1.81 (6Н, м, СН2СН2СН2), 0.99 (6H, т, 3J
5.6 Гц, -СН2СН3); C (100 MГц, CDCl3) 201.3 и 185.6, 138.4, 124.7, 109.2, 33.5,
30.1, 20.4; MALDI TOF: [M + Na]+ найдено 257.831. С13Н14NaO2S вычислено
257.061. Найдено, %: С, 66.79; Н, 5.91; S, 13.87. С13Н14O2S вычислено, %: С,
66.64; Н, 6.02; S, 13.68.
4-[(Фенилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1Н-пиразол (49)
К 10 ммоль 3-[(фенилсульфанил)метил]пентан-2,4-диона в 5 мл МеОН,
полученного по вышеуказанной методике, in situ добавляют по каплям 25 ммоль
гидразина. Смесь перемешивают 1 ч при 60оС. Образующийся осадок промывают
дистиллированной водой (2 × 15 мл), сушат на воздухе.
Белый порошок, т. пл. 67-69оС, УФ спектр, , нм: 255.21;
H
N
N
H (400 MГц, CDCl3) 7.24 – 7.37 (5H, м, Ar), 3.94 (2H, c,
S
CH2), 2.17 (6H, c, Ме); C (125 MГц, CDCl3) 110.8, 28.5,
10.6; MALDI TOF: [M + Н]+
найдено 219.487. С12Н24N2S вычислено 218.088. Найдено, %: С, 66.29; Н, 6.55; N,
12.07; S, 15.09. С12Н24N2S вычислено, %: С, 66.02; Н, 6.46; N, 12.83; S, 14.69.
134
ВЫВОДЫ
1.
Проведено
дикарбонильных
систематическое
СН-кислот
в
изучение
присутствии
тиометилирования
гомогенных
и
1,3-
гетерогенных
катализаторов (кислоты Льюиса, основания, металлокомплексные катализаторы,
элементосиликаты), включающее создание «зеленых» методов направленного
синтеза
открыто-цепных
и
циклических
оксо-функционализированных
сульфанилалканов, исследование структурных особенностей синтезированных
соединений,
реакционной
способности
исходных
СН-кислот
комплексообразование
и
4,4'-[этан-1,2-
диилбис(тиометилен)]бис(диметилизоксазола).
2. Разработан универсальный метод синтеза α,ω-{бис[(пентан-2,4-дион-3ил)метилсульфанил]}-алканов
на
основе
мультикомпонентной
реакции
тиометилирования алифатических 1,3-дикетонов, СН2О и Н2S или α,ω-дитиолов в
присутствии в качестве катализаторов кислот Льюиса (BF3∙OEt2, NiCl2∙6H2O, BCl3)
и
оснований
(BuONa,
Ca(OH)2,
NaOH).
Показано,
что
эффективное
тиометилирование дикетонов с участием СН2О и гетероцепных дитиолов
реализуется в присутствии алюмосиликатных катализаторов (Al2O3–SiO2).
3. Найдено, что тандемные катализаторы Cp2TiCl2-ВuONa или Cp2ZrCl2ВuONa способствуют селективной гетероциклизации фенил-1,3-бутандиона,
СН2О и 1,2-этандитиола с образованием 1,4-дитиепан-6-ил(фенил)метанона.
4.
Впервые
осуществлено
тиометилирование
диметилового
малоновой кислоты и предложены препаративно-удобные условия
эфира
реакции с
СН2О, Н2S или 1,2-дитиолом в присутствии кислот Льюиса (FeCl3, CoCl2) с
образованием
шести
и
семичленных
дитиацикланов
с
диацильными
заместителями. Обнаружено, что хемоселективность циклотиометлирования
зависит от природы катализатора: реакция в присутствии кристаллогидратов
вышеуказанных солей (FeCl3∙6H2O, CoCl2∙6H2O) уже проходит как домино
процесс «тиометилирование – реакция Крапчо» с селективным образованием
моноацилзамещенных дитиацикланов.
135
5. Разработан новый селективный способ получения цианзамещенных
дигидропиридинов, 1,4-дитиепина и 1,5-дитиоцина каталитической реакцией
тиометилирования малонодинитрила с п-фторбензальдегидом и α,ω-дитиолами в
присутствии тандемного катализатора Et3N-TMAI или Al2O3-SiO2.
6. Предложен новый подход к синтезу сульфанилалкильных бис(3,5диметил-1Н-пиразолов)
и
бис(3,5-диметилизоксазолов)
с
использованием
четырехкомпонентной реакции 2,4-пентандиона, СН2О, SH-кислот, гидразинов и
гидроксиламина в присутствии катализаторов BuONa, NiCl2∙6H2O, в которой
формируются восемь новых связей С-С, С-S, C-N в режиме one-pot.
7. Получены новые хелатные цис-S,S-дихлорокомплексы палладия(II) и
платины(II)
с
использованием
в
качестве
лиганда
4,4'-[этан-1,2-
диилбис(тиометилен)]бис(диметилизоксазола) в соотношении лиганд-металл 1:1.
Показано, что S,S-координированный дихлорокомплекс палладия(II) является
эффективным катализатором реакции аллильного аминирования 1-фенокси-2,7октадиена с анилином.
8. На примере серии сульфанилзамещенных 1,3-дикетонов изучена
зависимость
«структура
–
фунгицидная
активность»
в
отношении
микроскопических грибов. Установлено, что фенилсульфанильные производные
обладают более выраженной фунгицидной активностью по сравнению с
алифатическими
сульфанилзамещенными
1,3-дикетонами.
Среди
фенилсульфанильных производных выявлены различия в характере влияния
природы заместителя в 1,3-дикарбонильных фрагментах молекул: лидерами
являются производные с метильными и метокси-группами.
9. Установлено, что бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]этан и его
производные относятся к группе практически не токсичных соединений.
Показано,
что
дихлор(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2-диэтан
палладия(II)
проявляет in vivo высокую гепатопротекторную активность, сравнимую с
препаратом «Гептрал».
136
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ameta, K.L. Green chemistry: Synthesis of bioactive heterocycles /
K.L.Ameta, A. Dandia. – New Delhi: Springer, 2014. – 412 p.
2. Применение 2-(1-алкоксиалкилиден)-1,3-дикарбонильных соединений в
органическом синтезе / Ю.С. Кудякова, Д.Н. Бажин, М.В. Горяева и др. // Успехи
химии. – 2014. – 83. – № 2. – С. 120 – 142.
3. Cioc, R.C. Multicomponent reactions: advanced tools for sustainable organic
synthesis / R.C. Cioc, E. Ruijter, R.V.A. Orru // Green Chem. – 2014. – V. 16. – P.
2958 – 2975.
4. Титце, Л. Домино-реакции в органическом синтезе / Л. Титце, Г. Браше,
К. Герике. – М.: Бином. Лаборатория знаний, 2010. – 671 с.
5. Kumaravel, K. Multi-component reactions in water: an eco-friendly approach
to diversity oriented synthesis: thesis Ph. D. 06.2010 / K. Kumaravel. – India, 2010. 230
c.
6.
Topics
in
heterocyclic
chemistry.
Synthesis
of
heterocycles
via
multicomponent reactions / M.M.S. Duque, C. Allais, N. Isambert et al. Edited by
R.V.A. Orru, E. Ruijter. – New York: Springer, 2010. – V. 25. – 227 p.
7. Stereoselective multiple bond-forming transformations (MBFTs): the power of
1,2- and 1,3-dicarbonyl compounds / D. Bonne, T. Constantieux, Y. Coquerel, J.
Rodriguez // Chem. Eur. J. – 2013. – V. 19. – P. 2218 – 2231.
8. Травень, В.Ф. Органическая химия / В. Ф. Травень. – М.: Академкнига,
2008. – 582 с.
9. Пешкова, В.М. β-Дикетоны / В.М. Пешкова, Н.В. Мельчакова. – M.:
Наука, 1986. – 200 с.
10. Caminati, W. The C2v structure of enolic acetylacetone / W. Caminati, J.-U.
Grabow // J. Am. Chem. Soc. – 2006. – V. 128. – № 3. – Р. 854 – 857.
11. Delchev, V.B. The keto-enol equilibrium of pentane-2,4-dione studied by ab
initio methods / V.B. Delchev, H. Mikosch, G.St. Nikolov // Monatsh. Chem. – 2001. –
V. 132. – P. 339 – 348.
137
12. CH···O interaction lowers hydrogen transfer barrier to keto-enol
tautomerization of β-cyclohexanedione: combined infrared spectroscopic and electronic
structure calculation study / B. Bandyopadhyay, P. Pandey, P. Banerjee et al. // J. Phys.
Chem. A. – 2012. –V. 116. – № 15. – P. 3836 – 3845.
13. The crystalline enol of 1,3-cyclohexanedione and its complex with benzene:
vibrational spectra, simulation of structure and dynamics and evidence for cooperative
hydrogen bonding / S. Hudson, D.A. Braden, D.G. Allis et al. // J. Phys. Chem. A. –
2004. – V. 108. – P. 7356 – 7363.
14.
Keto-enol
tautomerism
and
conformational
landscape
of
1,3-
cyclohexanedione from its free jet millimeter-wave absorption spectrum / C. Calabrese,
A. Maris, L. Evangelisti et al. // J. Phys. Chem. A. – 2013. – V. 117. – № 50. – P. 13712
– 13718.
15. Matsuzawa, H. Intramolecular hydrogen bonding (proton transfer) of 1phenyl-1,3-butanedione / H. Matsuzawa, T. Nakagaki, Makio // J. Oleo Sci. – 2007. –
V. 56. – № 12. – P. 653 – 658.
16. Petkovi. M. Intramolecular OHO bonding in dibenzoylmethane: symmetry
and spectral / M. Petkovi, M. Etinski // RSC Adv. – 2014. – № 4. – P. 38517 – 38526.
17. Mavri, J. Proton potential in acetylacetone / J. Mavri, J. Grdadolnik // J. Phys.
Chem. A. – 2001. – V. 105. – № 10. – P. 2039 – 2044.
18.
Лиссенко,
K.A.
Природные
и
энергетические
характеристики
внутримолекулярных водородных связей в кристаллах / K.A. Лиссенко, М.Ю.
Антипин // Изв. РАН. Сер. хим. – 2006. – Т. 55. – № 1. – С. 1 – 15.
19. Dou, G. Highly regioselective synthesis of polysubstituted pyrroles through
three-component reaction induced by low-valent titanium reagent / G. Dou, C. Shi, D.
Shi // J. Comb. Chem. – 2008. – V. 10. – № 6. – Р. 810 – 813.
20. Nickel-catalyzed C-H arylation of azoles with haloarenes: scope, mechanism,
and applications to the synthesis of bioactive molecules / T. Yamamoto, K. Muto, M.
Komiyama et al. // Chem. Eur. J. – 2011. – V. 17. – № 36. – P. 10113 – 10122.
138
21. Discovery and development of pyrazole-scaffold Hsp90 inhibitors / D.
Edward, J. Keith, B.A. Paul et al. // Curr. Top. Med. Chem. – 2006. – V. 6. – № 11. – Р.
1193 – 1203.
22. Kiyani, H. Potassium phthalimide as efficient basic organocatalyst for the
synthesis of 3,4-disubstituted isoxazol-5(4H)-ones in aqueous medium / H. Kiyani, F.
Ghorbani // J. Saudi Chem. Soc. – 2013. – DOI.org/10.1016/j.jscs.2013.11.002.
23. Chavan, A. P. An efficient synthesis of 4-arylmethylidene-3-substitutedisoxazol-5(4H)-ones in aqueous medium / A.P. Chavan, A.B. Pinjari, P.C. Mhaskea // J.
Heterocyclic Chem. – 2015. – DOI 10.1002/jhet.2293.
24.
A
new
multicomponent
approach
to
highly
functionalized
2,3-
dihydroisoxazoles / S. Madabhushi, K.R. Godala, R. Jillella et al. // Tetrahedron Lett. –
2014. – V. 55. – № 2. – P. 514 – 516.
25. Safaei-Ghomi, J. Facile and rapid synthesis of 5-substituted 1h-tetrazoles via
a multicomponent domino reaction using nickel(II) oxide nanoparticles as catalyst / J.
Safaei-Ghomi, S. Paymard-Samani // Химия гетероцикл. соединений. – 2014. – V. 50.
– № 11. – С. 1567 – 1574.
26. One-pot synthesis of trifluoromethyl-containing pyrazoles via sequential
Yb(PFO)3-catalyzed three-component reaction and IBX-mediated oxidation / L. Shen, J.
Zhang, S. Cao et al. // Synlett. – 2008. – V. 19. –P. 3058 – 3062.
27. Solvent‐free synthesis of 2H‐indazolo[2,1‐b]phthalazine‐triones promoted by
cavitational phenomenon using iodine as catalyst / A. Varghese, A. Nizam, R. Kulkarni,
L. George // Eur. J. Chem. – 2013. – V. 4. – № 2. – Р. 132 – 137.
28. Sulfonic acid functionalized nanoporous silica (SBA-Pr-SO3H) as an efficient
catalyst for the one-pot synthesis of 2H-indazolo[1,2-b]phthalazine-triones / G.M.
Ziarani, A. Badiei, N.H. Mohtasham, N. Lashgari // J. Chil. Chem. Soc. – 2014. – V. 59.
– P. 2271 – 2274.
29. Hasaninejed, A. Solvent-free, one-pot, four-component synthesis of 2Hindazolo[2,1-b]phthalazine-triones using sulfuric acid-modified PEG-6000 as a green
recyclable and biodegradable polymeric catalyst / A. Hasaninejed, M.R. Kazerooni, A.
Zare // Catalysis Today. – 2012. – V. 196. – № 1. – P. 148 – 155.
139
30. Novel one-pot, three-component synthesis of new 2-alkyl-5-aryl-(1H)pyrrole-4-ol in water / B. Khalili, P. Jajarmi, B. Eftekhari-Sis, M. M. Hashemi // J. Org.
Chem. – 2008. – V. 73. – P. 2090 – 2095.
31. A one-pot synthesis of isoindolin-1-imine derivatives / K. Pham, Zh. Zhang,
S. Shen et al. // Tetrahedron– 2013. – V. 69. – P. 10933 – 10939.
32. Meshram, H.M. Catalyst-free four-component protocol for the synthesis of
substituted pyrroles under reusable reaction media / H.M. Meshram, B.M. Babu, G.S.
Kumar et al. // Tetrahedron Lett. – 2013. – V. 54. – № 19. – P. 2296 – 2302.
33. Gupta, N. Ionic liquid catalyzed one pot four-component coupling reaction for
the synthesis of functionalized pyrroles / N. Gupta, K.N. Singh, J. Singh // J. Mol. Liq. –
2014. – V. 199. – P. 470 – 473.
34.
Khan,
A.T.
Synthesis
of
tetra-substituted
pyrroles,
a
potential
phosphodiesterase 4B inhibitor, through nickel(II) chloride hexahydrate catalyzed onepot four-component reaction / A.T. Khan, M. Lal, P.R. Bagdi et al. // Tetrahedron Lett.
– 2012. – V. 53. – № 32. – Р. 4145 – 4150.
35. Maiti, S. Iron(III)-сatalyzed four-component coupling reaction of 1,3dicarbonyl compounds, amines, aldehydes, and nitroalkanes: a simple and direct
synthesis of functionalized pyrroles / S. Maiti , S. Biswas, U. Jana // J. Org. Chem. –
2010. – 75. № 5. – P. 1674 – 1683.
36. Nano-CoFe2O4 supported molybdenum as an efficient and magnetically
recoverable catalyst for a one-pot, four-component synthesis of functionalized pyrroles /
B.-L. Li, M. Zhang, H.-C. Hu et al. // New J. Chem. – 2014. – V. 38. – P. 2435 – 2442.
37. Atar, A.B. Heterogenized tungsten complex: an efficient and high yielding
catalyst for the synthesis of structurally diverse tetra substituted pyrrole derivatives via
four-component assembly / A.B. Atar, Y.T. Jeong // Tetrahedron Lett. – 2013. – V. 54.
– № 41. – P. 5624 – 5628.
38. Montmorillonite clay catalyzed synthesis of functionalized pyrroles through
domino four-component coupling of amines, aldehydes, 1,3-dicarbonyl compounds and
nitroalkanes / J.B. Bharate, R. Sharma, S. Aravinda et al. // RSC Adv. – 2013. – V. 3. –
P. 21736 – 21742.
140
39. Recyclable graphite catalyzed four-component synthesis of functionalized
pyrroles / K.N. Nandeesh, G.M. Raghavendra, C.N.Revanna et al. // Synth. Comm. –
2014. – V. 44. – № 8. – Р. 1103 – 1110.
40. One-pot four-component synthesis of highly substituted pyrroles in gluconic
acid aqueous solution / B.-L. Li, P.-Н. Li, X.-N. Fang et al. // Tetrahedron – 2013. – V.
69. – P. 7011 – 7018.
41. Synthesis of substituted pyrroles via Amberlyst-15 mediated MCR under
ultrasound / P.R. Krishna Murthi, D. Rambabu, M.V. Basaveswara Rao, M. Pal //
Tetrahedron Lett. – 2014. – V. 55. – № 2. – P. 507 – 509.
42. Джоуль, Д. Химия гетероциклических соединений / Д. Джоуль, К.
Миллс. – М.: Мир, 2004. – 728 с.
43. Brahmachari, G. Bismuth nitrate-catalyzed multicomponent reaction for
efficient and one-pot synthesis of densely functionalized piperidine scaffolds at room
temperature / G. Brahmachari, S. Das // Tetrahedron Lett. – 2012. – V. 53. – № 12. – P.
1479 – 1484.
44. LaCl3 · 7H2O as an efficient catalyst for one-pot synthesis of highly
functionalized piperidines via multi-component organic reactions / B. Umamahesh, V.
Sathesh, G. Ramachandran et al. // Catal. Lett. – 2012 – V. 142. – P. 895 – 900.
45. Khan, A.T. Iodine catalyzed one-pot five-component reactions for direct
synthesis of densely functionalized piperidines / A.T. Khan, Md.M. Khan, K.K.R.
Bannuru // Tetrahedron – 2010. – V. 66. – № 39. – P. 7762 – 7772.
46. Pal, S. VCl3 catalyzed imine-based multicomponent reactions for the facile
access of functionalized tetrahydropyridines and β-amino carbonyls / S. Pal, L. H.
Choudhury, T. Parvin // Mol. Divers. – 2012. – V. 16. – № 1. – P. 129 – 143.
47. Das, S. Ni(ClO4)2·6H2O: An efficient catalyst for one-pot synthesis of densely
functionalized piperidine scaffolds via multicomponent reaction in ethanol at room
temperature / S. Das, G. Brahmachari // J. Org. Biomol. Chem. – 2013. – V. 1. – P. 33 –
46.
141
48. Synthesis of highly functionalized piperidines via one-pot five-component
reactions in the presence of Cr(NO3)3·9H2O / N. Hazeri, J. Aboonajmi, A. Masoumnia,
M. Safarzaei // Iranian J. Org. Chem. – 2012. – V. 4. – № 4. – Р. 917 – 921.
49. Mishra, S. Efficient one-pot synthesis of functionalized piperidine scaffolds
via ZrOCl2·8H2O catalyzed tandem reactions of aromatic aldehydes with amines and
acetoacetic esters / S. Mishra, R. Ghosh // Tetrahedron Lett. – 2011. – V. 52. – № 22. –
P. 2857 – 2861.
50. Wang, H.-J. Cerium ammonium nitrate-catalyzed multicomponent reaction
for efficient synthesis of functionalized tetrahydropyridines / H.-J. Wang , L.-P. Mo,
Zh.-H. Zhang // Comb. Sci. – 2011. – V. 13. – № 2. – P. 181 – 185.
51. Verma, S. PEG-embedded KBr3: A recyclable catalyst for multicomponent
coupling reaction for the efficient synthesis of functionalized piperidines / S. Verma,
S.L. Jain, B. Sain // Beilstein J. Org. Chem. – 2011. – V. 7. – P. 1334 – 1341.
52. Silica sulfuric acid: an efficient, reusable, heterogeneous catalyst for the onepot, five-component synthesis of highly functionalized piperidine derivatives / W.M.
Basyouni, K.A.M. El-Bayouki, W.M. Tohamy, S.Y. Abbas// Synth. Commun. – 2015. –
V. 45. – № 9. – Р. 1073 – 1081.
53.
Nanomagnetic
organic–inorganic
hybrid
(Fe@Si-Gu-Prs):
a
novel
magnetically green catalyst for the synthesis of tetrahydropyridine derivatives at room
temperature under solvent-free conditions / H. Eshghi, A. Khojastehnezhad, F.
Moeinpour et al. // Tetrahedron – 2015. – V. 71. – №3. – P. 436 – 444.
54. Synthesis of tetrahydropyridines by one-pot multicomponent reaction using
nano-sphere silica sulfuric acid / M. Daraei, M.A. Zolfigol, F. Derakhshan-Panah et al.
// J. Iran. Chem. Soc. – 2015. – V. 12. – № 5. – P. 855 – 861.
55. Solvent-free silica-promoted multicomponent condensation: synthesis of
highly functionalized piperidines / S. Das, A.K. Bagdi, S. Santra et al. // Res. Chem.
Intermed. – 2014. – DOI 10.1007/s11164-014-1774-7.
56. Metal free, one-pot, rapid synthesis of tetrahydropyridines using acetic acid as
solvent and catalyst at room temperature / U. Balijapallia, S. Munusamya, K.N.
Sundaramoorthyb, S.K. Iyera // Synth. Commun. – 2014. – V. 44. – № 7. – Р. 943 – 953.
142
57. Synthesis of highly functionalized piperidines via one-pot, five-component
reactions in the presence of acetic acid solvent / M. Lashkaria, M.T. Maghsoodloua, N.
Hazeria et al. // Synth. Commun. – 2013. – V. 43. – № 5. – Р. 635 – 644.
58. First report of syn isomers in the diastereoselective synthesis of highly
functionalized piperidines catalysed by wet picric acid: factors influencing the syn–anti
ratios / C. Mukhopadhyay, S. Rana, R.J. Butcher, A.M. Schmiedekamp // Tetrahedron
Lett. – 2011. – V. 52. – № 44. – P. 5835 – 5840.
59. Tartaric acid: a natural, green and highly efficient catalyst for the one-pot
synthesis of functionalized piperidines / J. Aboonajmi, M.T. Maghsoodlou, N. Hazeri et
al. // Res. Chem. Intermed. – 2014. – DOI 10.1007/s11164-014-1877-1.
60. Bharti, R. One-pot synthesis of highly functionalized tetrahydropyridines: a
camphoresulfonic acid catalyzed multicomponent reaction / R. Bharti, T. Parvin // J.
Heterocycl. Chem. – 2014. – DOI: 10.1002/jhet.2268.
61. Eynde, J.J.V. Synthesis and aromatization of Hantzsch 1,4-dihydropyridines
under microwave irradiation. An overview / J.J.V. Eynde, A. Mayence // Molecules. –
2003. – V. 8. – P. 381 – 391.
62. Saini, A. Hantzsch reaction: recent advances in Hantzsch 1,4dihydropyridines / A. Saini, S. Kumar, J.S Sandhu // J. Sci. Ind. Res. – 2008. – V. 67. –
P. 95 – 111.
63. A clean procedure for the synthesis of 1,4-dihydropyridines via Hantzsch
reaction in water / J. Yang, C. Jiang, J. Yang et al. // Green Chem. Lett. Rev. – 2013. –
V. 6. – № 3. – Р. 262 – 267.
64. Convenient one-pot room temperature synthesis of 2-(trifluoromethyl)1,2,3,4,7,8-hexahydroquinolin-5(6H)-one derivatives via catalyst-free multicomponent
reactions / R. Liang-Ce, S. Tao, Y. Zha et al. // J. Heterocycl. Chem. – 2015. – DOI:
10.1002/jhet.2267.
65. A convenient one-pot synthesis of 2-(trifluoromethyl)-3,4,7,8-tetrahydro-2Hchromen-5(6H)-one derivatives and their further transformations // S. Song, L. Song, B.
Dai et al. // Tetrahedron – 2008. – V. 64. – P. 5728 – 5735.
143
66. Mukhopadhyay, C. FeCl3 catalysed two consecutive aminomethylation at the
α-position of the β-dicarbonyl compounds: an easy access to hexahydropyrimidines and
its spiro analogues / C. Mukhopadhyay, S. Rana, R.J. Butcher // Tetrahedron Lett. –
2011. – V. 52. – № 32. – P. 4153 – 4157.
67. Janati, F. Superparamagnetic iron oxide as an efficient catalyst for the onepot, solvent-free synthesis of 5,5-disubstituted hexahydropyrimidines and their spiro
analogues / F. Janati, M.M. Heravi, A. Mirshokraie // J. Chem. – 2013. –
DOI.org/10.1155/2013/214617.
68. Kozlov, N.G. A novel three-component reaction of anilines, formaldehyde
and dimedone: simple synthesis of spirosubstituted piperidines / N.G. Kozlov, A.P.
Kadutskii // Tetrahedron Lett. – 2008. – V. 49. – № 29 – 30. – P. 4560 – 4562.
69. Boric acid in aqueous micellar medium: an effective and recyclable catalytic
system
for
the
synthesis
of
aryl-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-6-
carbonitriles / M. Singh, S. Fatma, P. Ankit et al. // Tetrahedron Lett. – 2014. – V. 55. –
№ 2. – P. 525 – 527.
70. Unusual direction of three-component reaction involving 2-amino-4arylimidazoles and carbonyl compounds leading to Knoevenagel-Michael adducts /
A.Yu. Andriushchenko, V.E. Saraev, S.V. Shishkina et al. // ARKIVOC. – 2013. – V. 3.
– P. 61 – 80.
71.
Каскадная
циклизация
1,2-диамино-4-фенилимидазола
с
ароматическими альдегидами и циклогександионами / В.В. Липсон, Н.С.
Светличная, М.Г. Широбокова и др. // Журн. орг. химии. – 2012. – Т. 48. – № 2. –
С. 281 – 285.
72
Synthesis
of
isoxazolo[5,4-b]pyridines
by
microwave-assisted
multicomponent reactions in water / S.-J. Tu, X.-H. Zhang, Z.-G. Han et al. // J. Comb.
Chem. – 2009. – V. 11. – P. 428 – 432.
73.
Behavior
of
5-amino-3-methylisoxazole
in
multicomponent
heterocyclizations with carbonyl compounds under thermal heating and non-classical
conditions / E.A. Muravyova, V.V. Tkachenko, S.M. Desenko et al. // ARKIVOC. –
2013. – № 3. – P. 338 – 371.
144
74 Zhong, X. Polyethylene glycol (PEG-400): an efficient and recyclable reaction
medium for the synthesis of pyrazolo[3,4-b]pyridin-6(7H)-one derivatives / X. Zhong,
G. Dou, D. Wang // Molecules. – 2013. – V. 18. – P. 13139 – 13147.
75. New multicomponent domino reactions (MDRs) in water: highly chemo-,
regio- and stereoselective synthesis of spiro{[1,3]dioxanopyridine}-4,6-diones and
pyrazolo[3,4-b]pyridines / N. Ma, B. Jiang, G. Zhang, S.-J. Tu et al. // Green Chem. –
2010. – V. 12. – P. 1357 – 1361.
76. An efficient one-pot multicomponent synthesis of 4-aza-podophyllotoxin
derivatives in ionic liquid / H. Naeimi, Z. Rashid, A.H. Zarnani, R. Ghahremanzadeh //
J. Chem. – 2013. – DOI.org/10.1155/2013/169695.
77.
Velez,
C.
Biological
activity
of
N-hydroxyethyl-4-aza-2,3-
didehydropodophyllotoxin derivatives upon colorectal adenocarcinoma cells / C. Velez,
B. Zayas, A. Kumar //Open J. Med. Chem. – 2014. – V. 4. – P. 1 – 11.
78. Synthesis of a new 4-aza-2,3-didehydropodophyllotoxin analogues as potent
cytotoxic and antimitotic agents / A. Kamal, P. Suresh, A. Mallareddy et al. // Bioorg.
Med. Chem. – 2011. – V. 19. – № 7. – P. 2349 – 2358.
79. Козлов, Н.Г. Синтез производных гидробензо[b]фентролинонов на
основе 8-аминохинолина и их спектрально-люминесцентные свойства / Н.Г.
Козлов, C.Л. Бондарев, Ю.Д. Жихарко, В. и др. // Журн. орг. химии. – 2012. – Т. 48.
– № 11. – С. 1455 – 1462.
80. Вдовина, С.В. Новые возможности классической реакции Биджинелли /
С.В. Вдовина, В.А. Мамедов // Успехи химии. – 2008. – Т. 77. – № 12. – С. 1091 –
1128.
81. Panda, S.S. Biginelli reaction: A green perspective / S.S. Panda, P. Khanna,
L. Khanna // Curr. Org. Chem. – 2012. – V. 16. – P. 507 – 520.
82. Sandhu, S. Past, present and future of the Biginelli reaction: a critical
perspective / S. Suresh, J. S. Sandhu // ARKIVOC. – 2012. – № 1. –P. 66 – 133.
83. A chemical placebo: NaCl as an effective, cheapest, non-acidic and greener
catalyst for Biginelli-type 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones (-thiones) synthesis / M.A.
145
Kolosov, V.D. Orlov, D.A. Beloborodov, V.V. Dotsenko // Mol. Divers. – 2009. – № 1.
– P. 5 – 25.
84. Взаимодействие ацетоуксусного эфира с формальдегидом и первичными
аминами / Д.Р. Латыпова, А.Г. Бадамшин, А.Н. Лобов, В.А. Докичев // Журн. орг.
химии. – 2013. – Т. 49. – № 6. – С. 860 – 865.
85. High efficient construction of bridged pentacyclic skeleton via six-component
domino reaction under microwave irradiation / L. Fu, X. Feng, J.-J. Zhang et al. //
Green Chem. – 2015. – Р. 1535 – 1545.
86. Synthesis of 2-amino-4H-сhromenes: a review / B.D. Rupnar, P.B. Rokade,
P.D. Gaikwad, P.P. Pangrikar // Int. J. Chem. Environ. Вiol. Sci. (IJCEBS). – 2014. – V.
2. – № 1. – Р. 2320 – 4087.
87. Solvent-free cascade assembling of salicylic aldehydes and malononitrile:
rapid and efficient approach to 2-amino-4H-chromene scaffold / M.N. Elinson, M.G.
Medvedev, A.I. Ilovaisky et al. // Mendeleev Commun. – 2013. – V. 23. – № 2. – P. 94 –
95.
88. Efficient non-catalytic synthesis of substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-xanthen1-ones from salicylaldehydes and dimedone / M.N. Elinson, O.O. Sokolova, R.F.
Nasybullin et al. // Mendeleev Commun. – 2015. – V. 25. – P. 19 – 20.
89. Sumesh, R.V. A facile tandem Michael addition/O-cyclization/elimination
route to novel chromeno[3,2-c]pyridines / R.V. Sumesh, A. Malathi, R.R. Kumar //
Mol. Divers. – 2015. – V. 19. – № 2. – Р. 233 – 249.
90. Shinde, V.V. A metal-free tandem C–C/C–O bond formation approach to
densely
functionalized
indolyl TeX -chromenes
catalyzed
by
polystyrene-
supported TeX -toluenesulfonic acid under solvent-free conditions / V.V. Shinde,
Y.S. Jeong, Y.T. Jeong // Mol. Divers. – 2015. – V. 19. – № 2. – Р. 367 – 383.
91.
Kumaravela,
K.
Four-component
catalyst-free
reaction
in
water:
Combinatorial library synthesis of novel 2-amino-4-(5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4yl)-4H-chromene-3-carbonitrile derivatives / K. Kumaravela, G. Vasuki // Green Chem.
– 2009. – V. 11. – P. 1945 – 1947.
146
92. Kshirsagar, S.W. Mg-Al Hydrotalcite as a first heterogeneous basic catalyst
for the synthesis of 4H-pyrano[2,3-c]pyrazoles through a four-component reaction /
S.W. Kshirsagar, N.R. Patil, S.D. Samant // Synth. Commun. – 2011. – V. 41. – № 9. –
P. 1320 – 1325.
93. Kiyani, H. Potassium phthalimide promoted green multicomponent tandem
synthesis of 2-amino-4H-chromenes and 6-amino-4H-pyran-3-carboxylates / H. Kiyani,
F. Ghorban // J. Saudi Chem. Soc. – 2014. – V. 18. – № 5. – P. 689 – 701.
94. An environmentally friendly synthesis of 1,4-dihydropyrano [2,3-c]pyrazole
derivatives catalyzed by tungstate sulfuric acid / M. Farahi, B. Karami, I. Sedighimehr,
H.M.Tanuraghaj // Chin. Chem. Lett. – 2014. – V. 25. – № 12. – P. 1580 – 1582.
95.
Niknam, K. Silica-grafted ionic liquids as recyclable catalysts for the
synthesis of 3,4-dihydropyrano[c]chromenes and pyrano[2,3-c]pyrazoles / K. Niknam,
A. Piran // Green and Sustainable Chem. – 2013. – V. 3. – P. 1 – 8.
96. Structural simplification of bioactive natural products with multicomponent
synthesis. 2. Antiproliferative and antitubulin activities of pyrano[3,2-c]pyridones and
pyrano[3,2-c]quinolones / I.V. Magedov, M. Manpadi, M.A. Ogasawara et al. // J. Med.
Chem. – 2008. – V. 51. – № 8. – P. 2561 – 2570.
97. Kefayati, H. Green electrosynthesis of pyrano[2,3-d]pyrimidinones at room
temperature / H. Kefayati, M. Valizadeh, A. Islamnezhad // Anal. Bioanal. Electrochem.
– 2014. – V. 6. – № 1. – Р. 80 – 90.
98. Thiamine hydrochloride as a promoter for the efficient and green synthesis of
12-aryl-8,9,10,12-tetrahydrobenzoxanthene-11-one derivatives in aqueous micellar
medium / S. Fatma, P.K. Singh, P. Ankit et al. // Tetrahedron Lett. – 2013. – V. 54. – №
49. – P. 6732 – 6736.
99. Kiyani, H. Potassium phthalimide-catalysed one-pot multi-component
reaction for efficient synthesis of amino-benzochromenes in aqueous media / H. Kiyani,
F. Ghorbani // Chem. Papers. – 2014. – V. 68. – № 8. – P. 1104 – 1112.
100. Bartolomeu, A. de A. Chemoselective condensation of β-naphthol, dimethyl
malonate, and aromatic aldehydes promoted by niobium pentachloride synthetic
147
communications / A. de A. Bartolomeu, M. Lima de Menezesa, L. Carlos da Silva-Filho
// Synth. Commun. – 2015. – V. 45. – № 9. – Р. 1114 – 1126.
101. Saluja, P. Synthesis of novel fluorescent benzo[a]pyrano[2,3-c]phenazine
and benzo[a]chromeno[2,3-c]phenazine derivatives via facile four-component domino
protocol / P. Saluja, A. Chaudhary, J.M. Khurana // Tetrahedron Lett. – 2014. – V. 55. –
№ 23. – P. 3431 – 3435.
102.
Multicomponent
synthesis
of
poly-substituted
benzo[a]pyrano[2,3-
c]phenazine derivatives under microwave heating / S.-L. Wang, F.-Y. Wu, C. Cheng et
al. // J. Comb. Sci. – 2011. – V. 13. – № 2. – Р. 135 – 139.
103. Hasaninejad, A. One-pot, sequential four-component synthesis of
benzo[c]pyrano[3,2-a]phenazine, bis-benzo[c]pyrano[3,2-a]phenazine and oxospiro
benzo[c]pyrano[3,2-a]phenazine derivatives using 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane
(DABCO) as an efficient and reusable solid base catalyst / A. Hasaninejad, S. Firoozi
// Mol. Divers. – 2013. – V. 17. – № 3. – P. 499 – 513.
104. Рубцова, С.А. Полезная сераорганическая химия / Рубцова, С.А. К.С.
Родыгин, А.В. Кучин // Изв. Коми научного центра УрО РАН. – 2010. – № 3. – С.
18 – 25.
105. C−H Bond oxidation initiated Pummerer- and Knoevenagel-type reactions of
benzyl sulfide and 1,3-dicarbonyl compounds / Zh. Li, H. Li, X. Guo et al. // Org. Lett.
– 2008. – V. 10. – № 5. – Р. 803 – 805.
106. Catalyst-free multicomponent synthesis of β-mercapto diketones in water /
L. Li, B. Liu, Q. Wu, X. Lin // Chin. J. Chem. – 2013. – V. 29. – № 9. – P. 1856 – 1862.
107. Selective synthesis and tautomerism of 3-acetyl-2,3/2,5-dihydro-1,5benzothiazepines / Q. Zhaolai, W. Lanzhi, L. Wenhong, L. Yuan // Acta Chim. Sinica. –
2011. – V. 69. – № 10. – P. 1217 – 1224.
108. Конденсация ацетилацетона с формальдегидом и тиолами / Л.А. Баева,
Л.Ф. Бикташева, А.А. Фатыхов, Н.К. Ляпина // Журн. орг. химии. – 2013. – Т. 49. –
№ 9. – С. 1300 – 1303.
109.
Синтез
и
фармакологические
свойства
(метилсульфинилметил)-7-тиабицикло[3.3.1]нон-3-ен-2-он-7-оксида
4-метил-1/
А.Д.
148
Улендеева, Т.С. Никитина, Л.А. Баева и др. // Хим.-фарм. журнал. – 2004. – Т. 38.
– № 12. – С. 15 – 17.
110. Shi, J. On the energetic catalytic effect in heterogeneous nanocomposite
catalysts / J. Shi // Chem. Rev. – 2013. – V. 113. – № 3. – P. 2139 – 2181.
111. Safaei-Ghomi, J. Calcium oxide nanoparticles catalyzed one-step
multicomponent synthesis of highly substituted pyridines in aqueous ethanol media / J.
Safaei-Ghomi, M.A. Ghasemzadeh, M. Mehrabib // Sci. Iran. Trans. – 2013. – V. 20. –
P. 549 – 554.
112. Boric acid catalyzed convenient synthesis of 2-amino-3,5-dicarbonitrile-6thio-pyridines in aqueous media / P.V. Shinde, S.S. Sonar, B.B. Shingate, M.S.
Shingare // Tetrahedron Lett. – 2010. – V. 51. – P. 1309 – 1312.
113. Safaei-Ghomi, J. CuI nanoparticles: a highly active and easily recyclable
catalyst for the synthesis of 2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl pyridines / J. SafaeiGhomi, M.A. Ghasemzadeh // J. Sulfur Chem. – 2013. – V. 34. – № 3. – P. 233 – 241.
114. Safaei-Ghomi, J. SnO nanoparticles as an efficient catalyst for the one-pot
synthesis of chromeno[2,3-b]pyridines and 2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl pyridines /
J. Safaei-Ghomi, H. Shahbazi-Alavi, E. Heidari-Baghbahadorani // RSC Adv. – 2014. –
V. 4. – P. 50668 – 50677.
115. Kantam, M.L. One-pot, three-component synthesis of highly substituted
pyridines and 1,4-dihydropyridines by using nanocrystalline magnesium oxide / M.L.
Kantam, K. Mahendar, S. Bhargava // J. Chem. Sci. – 2010. – V. 122. – № 1. – P. 63 –
69.
116. Sobhani, S. Department ionic liquid immobilized γ-Fe2O3 nanoparticles: а
new magnetically recyclable heterogeneous catalyst for one-pot three-component
synthesis of 2-amino-3,5-dicarbonitrile-6-thio-pyridines / S. Sobhani, M. Honarmand //
Appl. Catal. A: General. – 2013. – V. 467. – P. 456 – 462.
117. Safaei-Ghomi, J. Mohammad Ali Ghasemzadeh ZnO nanoparticles as new
and efficient catalyst for the one-pot synthesis of polyfunctionalized pyridines / J.
Safaei-Ghomi, M.A. Ghasemzadeh // Acta Chim. Slov. – 2012. – V. 59. – P. 697 – 702.
149
118. Piperidine derivative covalently anchored on uniform spherical mesoporous
silica nanoparticle with narrow slit like pores for the synthesis of 2-amino-3, 5dicarbonitrile-6-arylthio-pyridines / S. Ray, P. Das, A. Bhaumik et al. // Recycl. Catal. –
2014. – V. 1. – P. 34 – 57.
119. А simple, economical, and environmentally benign protocol for the synthesis
of 2-amino-3,5-dicarbonitrile-6-sulfanylpyridines at ambient temperature / U.V. Desai,
M.A. Kulkarni, K.S. Pandit et al. // Green Chem. Lett. Rev. – 2014. – V. 7. – № 3. – Р.
228 – 235.
120. One-step, three-component synthesis of pyridines and 1,4-dihydropyridines
with manifold medicinal utility / N.M. Evdokimov, I.V. Magedov , A.S. Kireev , A.
Kornienko // Org. Lett. – 2006. – V. 8 – № 5. – P. 899 – 902.
121. Banerjee, S. One-step, three-component synthesis of highly substituted
pyridines using silica nanoparticle as reusable catalyst / S. Banerjee, G. Sereda //
Tetrahedron Lett. – 2009. – V. 50. – P. 6959 – 6962.
122. Reza Poor Heravi, M. Ultrasound-promoted synthesis of 2-amino-6(arylthio)-4-arylpyridine-3,5-dicarbonitriles using ZrOCl2 ∙ 8H2O/NaNH2 as the catalyst
in the ionic liquid [bmim]BF4 at room temperature / M. Reza Poor Heravi, F. Fakhr //
Tetrahedron Lett. – 2011. – V. 52. – P. 6779 – 6782.
123. Novel ZnCl2-catalyzed one-pot multicomponent synthesis of 2-amino-3,5dicarbonitrile-6-thio-pyridines / M. Sridhar, B.C. Ramanaiah, C. Narsaiah, et al. //
Tetrahedron Lett. – 2009. – V. 50. – P. 3897 – 3900.
124. Nazeruddin, G.M. By using ammonia solution as a catalyst a
multicomponent reaction can be directed to land up to polyfunctional pyridine or pyran
derivatives / G.M. Nazeruddin, Y.I. Shaikh, A.A. Shaikh // RJPBCS. – 2014. – V. 5. –
№ 2. – P. 1773 – 1779.
125. Kidwai, M. K2CO3 catalyzed green and rapid access to 2-amino-3,5dicarbonitrile-6-thio-pyridines / M. Kidwai, R. Chauhan // J. Iran. Chem. Soc. – 2014. –
V. 11. – № 4. – Р. 1005 – 1013.
150
126.
Convenient
one-step
synthesis
of
a
medicinally
relevant
benzopyranopyridine system / N.M. Evdokimov, A.S. Kireev, A.A. Yakovenko et al. //
Tetrahedron Lett. – 2006. – V. 47. – № 52. – P. 9309 – 9312.
127. Mishraa, S. K2CO3-mediated, one-pot, multicomponent synthesis of
medicinally potent pyridine and chromeno[2,3-b]pyridine scaffolds / S. Mishraa, R.
Ghosha // Synth. Comm. – 2012. – V. 42. – № 15. – Р. 2229 – 2244.
128. Highly efficient synthesis of benzopyranopyridines via ZrP 2O7 nanoparticles
catalyzed multicomponent reactions of salicylaldehydes with malononitrile and thiols /
J. Safaei-Ghomi, M. Kiani, A. Ziarati, H. Shahbazi-Alavi // J. Sulfur. Chem. – 2014. –
V. 35. – № 4. – Р. 450 – 457.
129. Шокова, Э.А. 1,3-Дикетоны. Синтез и свойства / Э.А. Шокова, Дж.К.
Ким, В.В. Ковалев // Журн. орг. химии. – 2015. – Т. 51. – № 6. – С. 773 – 847.
130. Хафизова, С.Р. Многокомпонентная конденсация алифатических
аминов с формальдегидом и сероводородом / С.Р. Хафизова, В.Р. Ахметова, Л.Ф.
Коржова и др. // Изв. РАН. Сер. хим. – 2005. – №2. – С. 423 – 427.
131. 1,3-Dicarbonyl compounds in stereoselective domino and multicomponent
reactions / D. Bonne, Y. Coquerel, Th. Constantieux, J. Rodriguez // Tetrahedron:
Asymmetry. – 2010. – V. 21. – № 9 – 10. – Р. 1085 – 1109.
132. Пат. 2529514 Российской Федерации, МПК C07C 321/04. Способ
получения α,ω-{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}-алканов / Джемилев
У.М., Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С. и др.; заявитель и патентообладатель ИНК
РАН. – № 2012144046/04; заявл. – 16.10.2012; опубл. – 27.04.2014, Бюл. № 12. – С.
8.
133. Pretch, E. Structure determination of organic compounds. Tables of spectral
data / E. Pretch, Ph. Bühlmann, M. Badertscher. – Heidelberg: Springer-Verlag. 2009. –
115 p.
134. Catalytic multicomponent thiomethylation of aliphatic 1,3-diketones as
efficient one-pot synthesis of novel bis(1,3-diketone-2-ylmethylsulphanyl)alkanes /
V.R. Akhmetova, N.S. Akhmadiev, Z.A. Starikova et al // Tetrahedron – 2015. – V. 71.
– № 40. – P. 7722 – 7728.
151
135. Knoevenagel condensation of aldehydes with ethyl cyanoacetate in water
catalyzed by P4VP/Al2O3-SiO2 / M. Kolahdoozan, R.J. Kalbasi, Z.S. Shahzeidi, F.
Zamani // J. Chem. – 2013. – V. 2013. – DOI:10.1155/2013/496837.
136. Пат. 2420455 Российской Федерации, МПК C01B 39/06, C01B 37/06.
Способ получения мезопористых аморфных смешанных элементосиликатов /
Веклов В.А., Кутепов Б.И., Талипова Р.Р. и др.; заявитель и патентообладатель
ИНК РАН. – № 2009139708/05; заявл. – 19.12.2012; опубл. – 27.09.2014, Бюл. №
27. – С. 10.
137. Пат. 2529512 Российской Федерации. МПК C07C 321/04, C07C 321/28.
Способ
получения
1,8-{бис[(пент-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}-3,6-
диоксаоктана и 4,4`-{бис[(пент-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}-дифенилоксида /
Джемилев
У.М.,
Ахметова
В.Р.,
Ахмадиев
Н.С.
и
др.;
заявитель
и
патентообладатель ИНК РАН. – № 2012155394/04; заявл. – 27.10.2009; опубл. –
10.06.2011, Бюл. № 16. – С. 8.
138.
Катализируемая
алюмосиликатами
реакция
2,4-пентандиона
с
формальдегидом и α,ω-дитиолами / В.Р. Ахметова, Н.С. Ахмадиев, В.А. Веклов,
Б.И. Кутепов // Журн. орг. химии. – 2014. – Т. 50. – № 2. – С. 300 – 302.
139. Thalladi, V.R. The melting point alternation in α,ω-alkanedicarboxylic acids
/ V.R. Thalladi, M. Nüsse, R. Boese // J. Am. Chem. Soc. – 2000. – V. 122. – № 38. – Р.
9227 – 9236.
140. Bond, A.D. Inversion of the melting point alternation in n-alkyl carboxylic
acids by co-crystallization with pyrazine / A.D. Bond // Cryst. Eng. Commun. – 2006. –
V.8. – P. 333 – 337.
141. Крокстон, К. Физика жидкого состояния / К. Крокстон. – М.: Мир,
1978. – 400 c.
142. Structure of α,ω-bis-(pentane-2,4-dione-3-ylmethylsulfanyl)alkanes and
even/odd crystallization effects / L.M. Khalilov, A.R. Tulyabaev, E.S. Mescheryakova
and et al. // J. Cryst. Growth. – 2015. – V. 426. – P. 214 – 220.
143. Пат. 2368607 Российской Федерации, МПК C07D339/08. Способ
получения
1-(5-бензоил-1,3-дитиан-5-ил)-1-этанона
способ
получения
1-(5-
152
бензоил-1,3-дитиан-5-ил)-1-этанона / Надыргулова Г.Р., Гильмутдинова Э.И.,
Ахметова В.Р., Джемилев У.М.; заявитель и патентообладатель ИНК РАН. – №
2007133954/04; заявл. – 11.09.2007; опубл. – 27.09.2009, Бюл. № 27. – С. 5.
144.
Synthesis
and
crystal
structure
of
tris(1,3-diphenyl)-1,3-
propanedionato)titanium(III) / S.K. Kang, S. Lee, K.-C. Seo, S.S. Yun // Bull. Korean
Chem. Soc. – 2004. – V. 25. – № 6. – С. 921 – 923.
145. Graham Solomons, T.W. Organic Chemistry / T.W. Graham Solomons, C.
Fryhle. – Hoboken: Wiley Plus, 2011. – 1272 p.
146. H2O2-mediated oxidative formation of amides from aromatic amines and
1,3-diketones as acylation agents via C–C bond cleavage at room temperature in water
under metal-free conditions / X. Sun, M. Wang, P. Li and et al. // Green Chem. – 2013.
– № 15. – Р. 3289 – 3294.
147.
Синтез
замещенных
5-n-(r)амино-4-циклогексен-1-олов
взаимодействием вторичных енаминонов β-дикарбонильных соединений с
халконами / М.С. Саргсян, С.С. Айоцян, А.Х. Хачатрян и др. // Журн. общ. химии.
– 2011. – V. 81. – № 10. – С. 1705 – 1711.
148.
Многокомпонентный
синтез
и
биологическая
активность
(сульфанилалкил)-замещенных азагетероциклов / В.Р.Ахметова, Н.С. Ахмадиев,
Е.С. Мещерякова и др. // Химия гетероцикл. соединений. – 2014. – № 5. – C. 806 –
815.
149. Пирсон, Р.Д. Жесткие и мягкие кислоты и основания / Р.Д. Пирсон //
Успехи химии. – 1971. – Т. 40. – № 7. – С. 1259 – 1282.
150. Кристаллогидраты LnCl3-6H2О – высокоэффективные катализаторы
синтеза алкилзамещенных хинолинов и фенантролинов / Р.Г. Булгаков, С.П.
Кулешов, А.Р. Махмутов, У.М. Джемилев // Журн. орг. химии. – 2006. – Т. 42. – №
10. – С. 1583 – 1584.
151. Ли, Дж. Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций /
Дж. Дж. Ли. – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. – 188 с.
152.
Гетероциклизация
диметилмалоната
с
SH-кислотами
и
формальдегидом в присутствии катализаторов / В.Р. Ахметова, Н.С. Ахмадиев,
153
В.М. Яныбин, Н.Ф. Галимзянова // Журн. орг. химии. – 2013. – Т. 49. – № 7. – С.
1086 – 1091.
153. Пат. 2529503 Российской Федерации, МПК C07D 339/00, C07D 339/08.
Способ получения 3,3-ди(метоксикарбонил)-1,5-дитиациклоалканов / Джемилев
У.М., Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С. и др.; заявитель и патентообладатель ИНК
РАН. – № 2012147376/04; заявл. – 07.11.2012; опубл. – 27.09.2014, Бюл. № 27. – С.
8.
154. Последние достижения химии изоксазола / А.В. Галенко, А.Ф.
Хлебников, М.С. Новиков и др. // Успехи химии. – 2015. – Т. 84. – № 4. – С. 335 –
377.
155. Braunstein, P. Hemilability of hybrid ligands and the coordination chemistry
of oxazoline-based systems / P. Braunstein, F. Naud // Angew. Chem. Int. Ed. – 2001. –
V. 40. – P. 680 – 699.
156. Регио- и стереоселективный методы синтеза высших непредельных
сульфидов и аминов с участием металлокомплексных катализаторов / У.М.
Джемилев, А.Г. Ибрагимов, А.Б. Морозов и др. // Изв. АН СССР. Сер. хим. – 1991.
– № 3. – С. 649 – 655.
157. Пат. 1824398 А1 СССР, МПК С07D231/12. 3,4,5-Замещенные
пиразолы, обладающие антигрибковой активностью / Абушев Р.А.О., Велиев
М.Г.О., Гусейнова Р.А.К. и др.; заявитель и патентообладатель Бакинский
государственный университет им. М.Э. Расулзаде. – № 4931933/04; заявл. –
29.04.91; опубл. – 30.06.93, Бюл. № 24. – С.3.
158. Микроорганизмы возбудители болезней растений / В.И. Билай, Р.И.
Гвоздяк, И.Р. Скрипаль и др. – Киев: Наукова думка, 1988. – 552 с.
159. Sheehan, D.J. Current and emerging azole antifungal agents / D.J. Sheehan,
C.A. Hitchcock, C.M. Sibley // Clin. Microbiol. Rev. – 1999. – V. 12. – № 1. – Р. 40 –
79.
160. Практикум по микробиологии / А.И. Нетрусов, М.А. Егорова, Л.М.
Захарчук и др. – М.: Академия, 2005. – 608 с.
154
161. Прозоровский, В.Б. Использование метода наименьших квадратов для
пробит-анализа кривых летальности / В.Б. Прозоровский // Фармакология,
токсикология. – 1962. – № 1. – С. 115 – 119.
162. Сидоров, К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных
способах введения / К.К. Сидоров // Токсичность новых промышленных
химических веществ. – 1973. – № 13. – С. 47 – 51.
163. Пат. 2317302 Российской Федерации, МПК C07H 17/02, A61K 31/7056,
A61P 3/10, A61P 3/04. Производные глюкопиранозилоксипиразола и их
применение в лекарственных средствах / Фудзикура Х., Фусими Н., Нисимура Т.
И др.; заявитель и патентообладатель КИССЕИ Фармасьютикал КО. – №
2003119079/04; заявл. – 25.12.2001; опубл. – 20.02.2008, Бюл. № 5. – С. 62.
164.
ГОСТ
Р
54330-2011 Ферментные
препараты
для
пищевой
промышленности. Методы определения амилолитической активности. – Введ.
2013-01-01. – М.: Стандартинформ, 2012. – 20 с.
165. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX / G.M. Sheldrick // Acta
Crystallogr., Sect. A: Found. Crystallogr. – 2008. – A64. – P. 112 – 122.
166. Гордон, А. Спутник химика: физико-химические свойства, методики,
библиография / А. Гордон, Р. Форд – М.: Мир, 1976. – 510 с.
167. Hajra, S. Organocatalytic enantioselective conjugate addition
of
nitromethane to alkylidenemalonates: Asymmetric synthesis of pyrrolidine-3-carboxylic
acid derivatives. Electronic supporting information / S. Hajra, Sk.M. Aziz, R. Maji //
RSC Adv. – 2013. – 3. – C. 10185 – 10188.
168. Besra, R.C. Copper(II) tetrafluoroborate as an extremely efficient catalyst
for 1,3-dithiolane/dithiane formation from carbonyl compounds under solvent-free
conditions at room temperature / R.C. Besra, S. Rudrawar, A.K. Chakraborti //
Tetrahedron Lett. – 2005. – V. 46. – Р. 6213 – 6217.
169. Structural and vibrational studies of 1,1,3,3-tetracyanopropane and 2,2,4,4,6pentacyanocyclohexenamine / R. A. Bell, B. E. Brown, M. Duarte et al. // Can. J.
Chem. – 1987. – V. 65. – P. 261 – 270.
155
170. Organic–inorganic hybrid silica materials containing imidazolium and
dihydroimidazolium salts as recyclable organocatalysts for Knoevenagel condensations
/ M. Trilla, R. Pleixats, M. W. Chi Man, C. Bied // Green Chem. – 2009. – V. 11. – P.
815 – 1820.
156
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Значения начальных скоростей реакции и расчетные значения 1/[So] и 1/Vo для
графиков Лайнуивера-Берка
Образец
Контроль
(ДМСО)
49
38б
32
[Sо], г/л
Vо, г/л
мин
Величина
достоверности
аппроксимации
(R2)
12.05
12.04
7.16
7.27
3.6
3.59
13.98
13.86
6.72
6.96
3.48
3.59
3.57
13.26
12.97
12.81
6.24
6.1
2.83
2.8
12.83
12.81
6.29
6.38
6.44
3
2.84
0.522
0.517
0.449
0.467
0.351
0.358
0.515
0.47
0.32
0.354
0.236
0.251
0.241
0.429
0.467
0.401
0.25
0.233
0.136
0.153
0.417
0.385
0.37
0.375
0.355
0.299
0.262
0.979
0.97
0.987
0.99
0.999
0.989
0.993
0.938
0.976
0.972
0.983
0.99
0.988
0.913
0.933
0.887
0.923
0.958
0.973
0.939
0.997
0.979
0.992
0.973
0.98
0.995
0.977
1/[So]
1/Vo
0.082988
0.083056
0.139665
0.137552
0.277778
0.278552
0.071531
0.07215
0.14881
0.143678
0.287356
0.278552
0.280112
0.075415
0.077101
0.078064
0.160256
0.163934
0.353357
0.357143
0.077942
0.078064
0.158983
0.15674
0.15528
0.333333
0.352113
1.915709
1.934236
2.227171
2.141328
2.849003
2.793296
1.941748
2.12766
3.125
2.824859
4.237288
3.984064
4.149378
2.331002
2.141328
2.493766
4
4.291845
7.352941
6.535948
2.398082
2.597403
2.702703
2.666667
2.816901
3.344482
3.816794
157
ПРИЛОЖЕНИЕ 2
158
159
160
161
162