МЕЛЬДОНИЙ-МИК И МИЛДРОНАТ : ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
МЕЛЬДОНИЙ-МИК® И МИЛДРОНАТ®:
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ
Д.А. Рождественский1, Э.А. Доценко2, Ю.Я. Бобков 2, И.Н. Алексеева 3
Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, Минск
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
3
6-я городская клиническая больница, Минск
1
2
В рамках выполненного исследования установлена биоэквивалентность лекарственного средства Милдронат производства Grindex A.O., Латвия, и его генерического аналога – Мельдоний-МИК, разработанного Минскинтеркапс. Изложена клинико-фармакологическая характеристика антигипоксантов из группы
ингибиторов липолитического пути метаболизма в миокарде.
KEY WORDS
Mildronat,
meldoniy- miC,
pharmacological action,
bioequivalence
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА
Милдронат,
Мельдоний-МИК,
фармакологическое
действие,
биоэквивалентность
The bioequivalence of the preparation Mildronat, Grindex A.O. Latvia production,
and its analogy – Meldoniy- MIC , Minskinterkaps production, is established with in the
limits of executed research. Clinical pharmalocogical characteristic of antihypoxanthine
from the groups of lipolitic pathway inhibitors infraction is represented.
Антигипоксанты из группы ингибиторов липолитического пути метаболизма. В практической медицине часто приходится сталкиваться с тем, что
понятия «антигипоксанты» и «антиоксиданты» разделяются нечетко. Антиоксиданты – лекарственные
средства, которые устраняют или тормозят чрезмерно активированные свободнорадикальные реакции
и процессы перекисного окисления в организме.
Антигипоксанты – лекарственные средства, которые повышают устойчивость организма к кислородной недостаточности специфическим путем, т. е. путем активации гликолитических реакций получения
энергии, нормализации транспорта электронов по
дыхательным цепям. У этой группы лекарств антигипоксический эффект является доминирующим или
же единственным в спектре их фармакологической
активности.
От антигипоксантов следует отличать лекарственные средства с антигипоксическим эффектом. У этих средств антигипоксическое действие –
только часть их фармакологической активности и
связано, как правило, с их влиянием на процессы
поступления кислорода в ткани. Например, антигипоксический эффект присутствует в спектре действия пентоксифиллина, но он не доминирует и
связан с нормализацией микроциркуляции тканей
в зоне ишемии.
Классификация лекарственных средств, влияющих
на процессы тканевого дыхания:
I. Антиоксиданты: ионол, оксиэтилметилпиридина сукцинат, этилтиобензимидазола гидробромид.
II. Антигипоксанты:
A. Предшественники АТФ: инозин, аденозин фосфат.
B. Аналоги креатинфосфата: фосфокреатин.
C. Коферменты дыхательной цепи: кокарбоксилаза, цитохром С.
ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (22) – 2011 г.
D. Ингибиторы липолитического пути окисления:
триметазидин, мельдоний.
Мельдоний (торговые наименования – МельдонийМИК®, Милдронат®) является представителем группы
ингибиторов липолитического пути метаболизма миокарда. Синтез макроэргических соединений (АТФ и
креатинфосфата) в миокарде обеспечивается за счет
β-окисления жирных кислот, окисления кетоновых
тел и аэробного гликолиза. Основной источник энергии (≈70–80 % всего количества) – окисление жирных
кислот. Процесс окисления включает 2 этапа – подготовительный и основной.
Подготовительный этап обеспечивает транспорт
жирных кислот к месту окисления – в цитозоль
митохондрий, через их мембрану. Этот этап тесно связан с функционированием L-карнитинового
челнока (рис. 1). L-карнитин образует челночный механизм, который осуществляет транспорт
остатков жирных кислот в митохондрии через их
мембрану. Лизокиназа наружной мембраны митохондрий гидролизует триглицериды и переносит
ацильный остаток жирной кислоты на кофермент А
(HS-КоА), который по специальным порам попадает в межмембранное пространство митохондрий.
Здесь карнитин-ацилтрансфераза I (КАТ-1) переносит
остаток жирной кислоты на молекулу карнитина,
а HS-KoA выталкивает обратно в цитоплазму. Ацилкарнитин специальным белком переносится внутрь
митохондрии, где КАТ-2 переносит ацильный остаток
на молекулу HS-KoA, а карнитин выталкивает в межмембранное пространство, и цикл переноса ацильного остатка вновь повторяется [12, 14].
Основной цикл окисления обеспечивает последовательное окисление жирных кислот по Сβ-атому углеродной цепи. В итоге цепь жирной кислоты распадается на
отдельные молекулы ацетил-КоА, которые включаются
в цикл трикарбоновых кислот. Работа цикла окисления
47
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Рис. 1. Работа карнитинового челнока
и β-окисление жирных кислот:
ТГ – триглицериды, НММ – наружная мембрана митохондрии,
ВММ – внутренняя мембрана митохондрии, γ-ББГ –
γ-бутиробетаин-гидроксилаза, АПБ – ацилпереносящий белок,
КАТ-1,2 – карнитин-ацилтрансферазы I и II типов
обеспечивается 4 ферментами. Первые 3 из них обеспечивают введение кислорода в β-положение углеродной цепи, а последний – β-кетоацил-КоА-тиолаза
расщепляет окисленную цепь на 2 молекулы: ацетилКоА и новую кислоту, которая короче предыдущей на 2
атома. После этого цикл окисления повторяется.
Особенности фармакологического действия
мельдония. Мельдоний является структурным аналогом γ-бутиробетаина – предшественника L-карнитина.
Он связывается с активным центром фермента γ-бути­
робетаин-гидроксилазы и блокирует его. В результате
в клетках нарушается синтез L-карнитина и транспорт
жирных кислот через мембрану митохондрий для
β-окис­ления, происходит
накопление пред­шест­вен­
ника карни­тина – γ-бу
тиробетаина [12].
Фармакологические эффекты мельдония включают [1, 4, 5, 12]:
1. Антигипоксическое и кардиопротективное действие. Поскольку жирные кислоты не поступают в
митохондрии для β-окисления, клетка переключается на гликолитический путь получения энергии.
В миокарде липолитический путь получения энергии
преобладает над гликолитическим. Переход сердечной мышцы исключительно на гликолитический путь
аккумулирования энергии позволяет ему более экономно расходовать кислород (из 1 моль кислорода
­
48
при гликолизе удается получить 6,33 моль АТФ, тогда
как при липолизе только 5,63 моль).
Кроме того, под влиянием мельдония в эритроцитах
усиливается синтез 2,3-бисфосфоглицерата. Молекулы
2,3-бисфосфоглицерата связываются с β-цепями гемоглобина и снижают его сродство к кислороду. В результате в тканях улучшается процесс освобождения кислорода из гемоглобина и его уровень в тканях повышается.
Предшественник карнитина γ-бутиробетаин оказывает вазодилатирующее действие и улучшает микроциркуляцию в тканях.
2. Улучшение переносимости физических нагрузок
и повышение работоспособности. За счет активации
гликолитического пути под влиянием мельдония утилизируются продукты неполного метаболизма глюкозы – пируват, лактат. Уменьшается локальный лактацидоз в тканях мышц, поэтому позже развивается
мышечное утомление, а в посттренировочном периоде не возникают «тянущие» боли в мышцах.
Следует помнить, что по своему действию мельдоний – антагонист L-карнитина, поэтому сочетать их прием в процессе физических тренировок нерационально.
Как правило, применение мельдония рекомендуется
в начале тренировочного периода у малотренированных лиц. L-карнитин же следует принимать с середины тренировочного цикла, он более эффективен у
лиц, уже вошедших в спортивную форму.
3. Влияние на иммунную систему. Показано, что
под влиянием Милдроната® повышается клеточный
и гуморальный иммунитет [5].
4. Влияние на вегетативную нервную систему.
Милдронат® уменьшает выраженность вегетативного компонента алкогольного абстинентного синдрома. Устраняет кардиалгии, срывы ритма, скачки АД,
тремор, потливость и саливацию.
Поскольку L-карнитин – жизненно важный фактор
роста плода, мельдоний не следует применять у женщин в период беременности или кормления грудью [12].
Особенности фармакокинетики. После приема
внутрь быстро всасывается, биодоступность 78 %. Пища
замедляет время достижения максимальной концентрации в плазме крови, но не влияет на показатели
максимальной концентрации лекарственного средства в крови (Cmax) и его биодоступности, оцененной по
значению площади под фармакокинетической кривой
(AUC). Cmax в плазме достигается через 1–2 ч после приема. Концентрация в плазме и AUC мельдония дозопропорциональны в диапазоне 25–1250 мг. Метаболизируется в организме с образованием двух основных
метаболитов, которые выводятся почками. При приеме в дозах до 400 мг почечная экскреция увеличивается
пропорционально дозе, дальнейшее повышение дозы
не вызывает нарастания почечной экскреции. Период
полуэлиминации (Т½) при приеме внутрь зависит от
дозы, составляет 3–4 ч [1, 3].
Применение и режим дозирования мельдония:
1. Реабилитация пациентов после инфаркта миокарда, стабильные формы стенокардии, миокардиоЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (22) – 2011 г.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
дистрофии. Применяют внутрь по 250–500 мг 2 раза в день
в течение 3–4 дней, затем по 250–500 мг 2 раза в неделю. Курс – до 1,5 месяцев.
2. Спортсменам в начале тренировочного периода по 500–1000 мг 2 раза в день перед тренировками.
Курс – 14–21 день.
Экспериментальная часть. Целью исследования
являлось изучение биоэквивалентности лекарственных средств на основе мельдония – традиционно
присутствующего на фармацевтическом рынке республики лекарственного средства Милдронат® производства Grindex A.O., Латвия, и его генерического
аналога – Мельдоний-МИК®, разработанного УП «Минскинтеркапс», а также их взаимозаменяемости в рамках одного режима дозирования.
Добровольцы. Исследование проводилось в соответствии с правилами исследования биоэквивалентности Республики Беларусь, Украины и Российской
Федерации [2, 6, 7, 9]. В работу было включено 18 здоровых добровольцев (мужчин и женщин) в возрасте
22,2 ± 4,4 года, без клинически значимых отклонений от нормы (включая тяжелую патологию печени,
сердечно-сосудистой системы, легких, почек, а также
обнаружение инфекционных маркеров в крови). Ход
исследования контролировался Комитетом по этике
клинической базы исследования. Протокол выполнили
все 18 добровольцев, в расчет фармакокинетических
показателей и оценку эквивалентности лекарственных средств включены данные по 18 добровольцам.
Дизайн исследования. Исследование проводили по
программе открытого (с дополнительным ослеплением
аналитического этапа) контролируемого рандомизированного исследования в параллельных группах добровольцев с перекрестным приемом исследуемых препаратов (схема АВ/ВА, где А – оригинальное средство
Милдронат®, В – генерическое средство МельдонийМИК®), период отмывки – 6 суток. Все добровольцы подвергались простой одномоментной рандомизации с
применением лототрона, содержащего по 9 карточек с
кодами А и В. Аналитическая группа не владела информацией о рандомизационном коде [2, 6, 7, 9].
Препараты назначались однократно натощак (за
4 ч до завтрака) в разовой дозе 500 мг (т. е. 1 капсула).
Отбор крови проводили через 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0;
3,0; 4,5; 6,0; 8,0; 10,0 и 24,0 ч после приема лекарств.
Пробы крови (5,0 мл) получали после установки кубитального катетера и подвергали центрифугированию
в течение 30 мин (комнатная температура, 6000 об/мин,
10 мин). Полученную сыворотку замораживали в среде жидкого азота до начала аналитического этапа.
Фармакокинетические расчеты. Фармакокинетический анализ выполняли в рамках 1-камерной модели фармакокинетики с абсорбцией [8, 10, 11, 13].
Исходя из полученных фармакокинетических и экспериментальных данных, рассчитывали следующие базовые параметры:
Сmax – максимальная концентрация мельдония в сы­
воротке крови;
ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (22) – 2011 г.
tmax – время достижения максимальной концентрации лекарства в сыворотке;
АUС0-24 – площадь под фармакокинетической кривой к 24-му часу;
АUC∞ – площадь под фармакокинетической кривой (при условии экстраполирования кривой в «бесконечность»);
отношение Сmax/АUС24 и Сmax/АUС∞.
В соответствии с правилами [2, 6, 7, 9] лекарственные средства считали эквивалентными, если
отношение данных показателей Мельдония-МИК® к
Милдронату® и диапазон их колебаний (95 % доверительный интервал) не выходили за пределы 80–125
% (или ±0,223 в log-трансформированных данных),
а отношение максимальных концентраций – за пределы 70–143 % (или ± 0,357 в log-трансформированных
данных).
Результаты и обсуждение. Фармакокинетические
кривые добровольцев, которые получали МельдонийМИК® и Милдронат®, представлены на рис. 2. При анализе графиков видно, что при приеме мельдония в
форме оригинального и генерического продукта наблюдается эквиваленый характер фармакокинетики.
Эквивалентность биодоступности сравниваемых лекарственных средств подтверждает и анализ показателей их фармакокинетики, представленный в табл. 1 и 2.
Следует отметить, что в ранних исследованиях фармакокинетики мельдония часто сообщалось о наличии
2 пиков максимальной концентрации лекарственного
средства в крови человека – ранний пик на 1,8–3,6 ч и
поздний пик – на 5–6 ч после введения [3]. Данный феномен не находил удовлетворительного объяснения
и был, очевидно, связан с недостаточно селективной
методикой анализа образцов, в результате чего в пробах крови определялся не только сам мельдоний, но и
один из его неактивных метаболитов [12]. В настоящей
работе была использована высокоселективная методика ВЭЖХ-МС, которая позволила исключить влияние
постороненного метаболита и получить «очищенную от
посторонних шумов» фармакокинетическую кривую.
При сопоставимых уровнях биодоступности следует отметить, что индивидуальные колебания
концентрации Милдроната® более выражены, чем у
Мельдония-МИК®, но при оценке по показателю коэффициента вариабельности CV (*) клинического
значения это преимущество Мельдония-МИК® не
имеет. Стоит обратить внимание, что в обоих случаях были получены значения периода полуэлиминации несколько меньшие, чем при изучении фармакокинетики этих лекарственных средств у пациентов
(2,12 и 2,02 ч по сравнению с 3–4 ч). Это связано главным образом с профилем применения данных лекарственных средств, поскольку у лиц с патологией
сердечно-сосудистой системы (в первую очередь с
нарушенной насосной функцией миокарда) изменяется интенсивность печеночного и почечного кровотока, что сопровождается замедлением элиминации
лекарственных средств.
49
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
10000
7000
6000
Lg(нг/мл)
нг/мл
Средний профиль
МЕЛЬДОНИЙ-МИК
МИЛДРОНАТ
Средний профиль
МЕЛЬДОНИЙ-МИК
МИЛДРОНАТ
5000
4000
1000
3000
2000
1000
Часы
0
0
5
10
15
20
25
Часы
100
0
30
5
10
15
20
25
30
Рис. 2. Изменение средней концентрации мельдония в условиях однократного приема:
слева – данные в обычных координатах, справа – в полулогарифмических; временной профиль – по 18 добровольцам
Таблица 1
Средние значения фармакокинетических параметров
биодоступности мельдония в условиях однократного приема (n = 18)
Мельдоний-МИК®
M±σ
Параметр
Сmax, нг/мл
Милдронат®
M±σ
CV, %
CV, %
7364,0 ± 2336,2
31,7
6963,2 ± 2552,7
36,7*
2,17 ± 0,67
30,8
2,06 ± 0,74
35,5*
tmax, ч
AUC24, нг×ч/мл
39 789 ± 12 457
31,3
37 625 ± 13 111
34,9
AUC∞, нг×ч/мл
40 326 ± 12 713
31,5
38 138 ± 13 322
34,9
2,12 ± 0,43
–
2,02 ± 0,49
–
T½, ч
Таблица 2
Сравнительная биодоступность мельдония в условиях однократного приема (n = 18)
Параметр биодоступности
95 % доверительный интервал
CV, %
Сmax
AUC24
AUC∞
98,3–117,1
101,0–111,9
101,1–111,8
15,1
8,7
8,7
Таким образом, после приема генерического лекарственного средства Мельдоний-МИК® в капсулах по 500 мг производства УП «Минскинтеркапс» в
организме человека обеспечивается поддержание
таких же концентраций, как и после приема «брендированного» прототипа – капсул Милдроната® по
500 мг производства Grindex A.O., Латвия. При этом
на протяжении всего периода наблюдений (24 ч)
концентрации лекарства, которые возникают при
применении Мельдония-МИК, достаточны для обеспечения подавления активности ключевого фермента – γ-бутиробетаин- гидро­ксилазы, реализующего
кардиометаболическое действие Мельдония-МИК®
(снижение интенсивности потребления миокардом
кислорода, переход на более «экономичный» путь
метаболизма, улучшение переносимости физических нагрузок со стороны сердечно-сосудистой
системы).
Выводы:
1. Лекарственное средство Мельдоний-МИК®,
производимое УП «Минскинтеркапс», является био-
50
логически эквивалентным своему брендированному
прототипу – Милдронату® (Grindex A.O., Латвия).
2. Установлена взаимозаменяемость режимов дозирования Мельдония-МИК® и Милдроната®: после
приема Мельдония-МИК® наблюдаемая максимальная
концентрация лекарственного средства в организме
человека составляет 98,3–117,1 % от концентрации Милдроната, степень биодоступности (т. е. всасывания и поступления лекарственного средства в системный кровоток) – 101–112 % от биодоступности Милдроната®.
3. Скорость элиминации лекарственных средств на
основе мельдония у здоровых лиц на 50–100 % выше,
чем у пациентов кардиологического профиля, что следует учитывать при обеспечении фармакологической
поддержки тренировочного процесса у здоровых лиц
лекарственными средствами данной группы.
Литература
1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: рук. для врачей. – 2-е изд. – М.:
Универсум Паблишинг, 2000. – 539 с.
ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (22) – 2011 г.
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
2. Государственная фармакопея Республики Беларусь.
Т. 1. Общие методы контроля качества лекарственных
средств. Биодоступность и биоэквивалентность генерических лекарственных средств / Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении; под общ. ред. Г. В. Годовальникова. – Минск: Минск. гос. ПТК полиграфии, 2006. – С. 580–597.
3. Использование препарата Элькар (L-карнитин) в педиатрии / Е.С. Кешишян, Л.З. Казанцева, Е.А. Николаева, Е.В. Тозлиян // Terra Medica. – 2001. – № 4. – С. 42–43.
4. Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология: учеб. для
студентов педиатр. фак. мед. ин-тов. – СПб.: Сотис,
1994. – 455 с.
5. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической
фармакологии: рук для врачей. – СПб.: Фолиант, 2001. – 736 с.
6. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств: метод. указания / под ред.
В.Г. Кукеса, А.А. Фирсова, А.К. Стародубцева, В.П. Жердева;
утв. МЗ РФ 10.08.04. – М., 2004. – 43 с.
7. Руководство по клиническим исследованиям. Лекарственные средства. Исследование биоэквивалентности /
МЗ Украины. – Киев, 2005.
8. Bioavailiability assessment from pharmacologic data: Method and
clinical evaluation / G. Stagni, A.M.M. Shepherd, Yanjuan Liu, W.R. Gillespie // J. Pharmacokinet. Biopharm. – 1997. – Vol. 25, № 3. – P. 349–362.
9. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. – 2001.
10.Greenblatt D.J., Koch-Weser J. Clinical pharmacokinetics (second of two parts) // NEJM. – Nov. 6. – 1975. – Vol. 293. – Р. 964–970.
11. Investigation of bioavailability and bioequivalence. – Commission
of the European Communities. – III/54/89-EN. – Dec. 1991. – P. 1–20.
12.Modern nutrition in health and disease 8th / Ed. M.E. Shils,
J.A. Olson, M. Shike. – Williams & Wilkins, 1994. – 1636 p.
13. Pharmacokinetics. Theory and methodology / sect. ed. M. Rowland,
G.T. Tucker – 1st ed. – Oxford, New York: Pergamon Press, 1986. – 444 p.
14.Zubay G. Biochemistry: 3rd ed. – Wm. C. Brown Publishers,
1993. – 1024 p.
Поступила 02. 08. 2011
НЕАНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ
В.А. Матвеев
Витебский государственный медицинский университет
Дан обзор антибактериальных и неантибактериальных (противовоспалительного, иммуномодулирующего и др.) эффектов 14- и 15-членных макролидов при заболеваниях инфекционной природы. Рассмотрен
феномен минимизации выраженности эндотоксинового удара на фоне
применения антибактериальных средств. Приведены данные о клинической эффективности макролидов при ряде заболеваний.
KEY WORDS
14- и 15- membered macrolides,
antibacterial and nonantibacterial
effects,
inflammatory process
of respiratory tracts
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА
14- и 15-членные макролиды,
антибактериальные
и неантибактериальные эффекты,
воспалительные процессы
дыхательных путей
an observation of antibacterial and nonantibacterial (anti-inflammatory,
immunomodulatory etc) effects of 14- and 15-memdered mаcrolides during
the infective natured illnesses. The phenomenon: minimization of expressiveness of endotoxin strike during the application of antibacterial means. The
data about clinical effectiveness of macrolides during a number of diseases.
Макролиды – молекулы, имеющие в основе макроциклическое лактонное кольцо, – являются одними из наиболее давно применяемых антибактериальных препаратов. Так, первый клинически значимый
макролид – эритромицин – был открыт более 50 лет
назад. Деление антибиотиков (АТБ) данной группы
осуществляется по количеству атомов в лактонном
кольце: на этой основе выделяют 14-, 15- (азалиды) и 16-членные макролиды. Спектр макролидов
включает преимущественно грамположительные
кокки (кроме энтерококков), при этом наибольший
эффект отмечается в отношении стрептококков.
Стафилококки гораздо более устойчивы. Нередко
встречается клиническая устойчивость пневмококков, обусловленная разнообразными механизмами
ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (22) – 2011 г.
[1]. Кроме того, существенное значение в клинике
имеет активность макролидов в отношении атипичных бактерий, менингококка, возбудителя коклюша,
H. pylori – последнее только у кларитромицина.
Клиническое использование макролидов в соответствии со спектром действия чаще всего рекомендуется при инфекциях дыхательных путей, особенно
в случае аллергии на бета-лактамы. Весьма ценна их
способность воздействовать на микоплазмы, хламидии, легионеллы, а также чрезвычайно низкая
токсичность, позволяющая широко использовать АТБ
данной группы у больных с тяжелой сопутствующей
патологией, например почечной недостаточностью.
Однако новые выявленные свойства низкочленных
макролидов (НЧМ) позволяют говорить о возмож-
51