Введение адамантильного радикала в органические соединения

УДК 547. 572’518
Г. М. Бутов*, Г. Ю. Паршин*, Р. У. Кунаев*, В. М. Мохов**
РЕАКЦИИ 1,3-ДЕГИДРОАДАМАНТАНОВ С УГЛЕВОДАМИ
*
**
Волжский политехнический институт (филиал ВолгГТУ)
Волгоградский государственный технический университет
Введение адамантильного радикала в органические соединения модифицирует их биологическую активность, изменяя и часто усиливая ее. Химическая модификация природных соединений производными адамантана, сопровождаемая усилением терапевтической активности,
может привести к созданию новых эффективных лекарственных препаратов.
Следует отметить, что малоизученным направлением в создании эффективных лекарственных препаратов является химическая модификация природных соединений производными адамантана.
Не считая глюкуронида мидантана (глудантан, противовирусное средство), применяемого в
лечебной практике в качестве лекарственного средства, а также беметазонаадамантоата глюкокортикоида (Betsovet, противовоспалительное, противоаллергическое средство) и нортестостерона адамантана карбоксилата (Bolmantalate, Lilly-38851, анаболическое средство), испытанных
в клинике и показавших высокую эффективность, в большом количестве испытанных на биологическую активность производных адамантана, отсутствуют адамантилированные природные соединения [1].
В этой связи, большой интерес и перспективу представляют адамантилсодержащие природные соединения, в частности, углеводы, такие как, β-D-глюкоза, D-фруктоза и сахароза.
Перспективным направлением химической модификации углеводов производными адамантана является использование в качестве модифицирующего агента напряженных пропелланов,
в частности 1,3-дегидроадамантана (Ia) и его замещенных производных – 5,7-диметил-1,3дегидроадамантана (Ib).
В качестве базового объекта исследований нами была выбрана β-D-глюкоза – наиболее доступный, химически активный и обладающий высокой биологической активностью моносахарид. В работе [2] указано, что протоны гидроксильных групп глюкозы обладают значительной
подвижностью, особенно в положении 1 и 4:
5
CH 2 OH p K a = 1 4 ,4 8
O
4
OH
1
2
p K a = 1 3 ,5 9 OH
OH
3
p K a = 1 5 ,4 4
p K a = 1 2 ,3 5
OH
p K a = 1 4 ,3 9
Следовательно, β-D-глюкоза должна быть более реакционноспособна в реакциях с 1,3-дегидроадамантанами, чем алифатические кето-ны (рКа ≈19–20) и одноатомные спирты (рКа ≈
15–20), которые взаимодействуют с ним с об-разованием соответствующих продуктов [3, 4].
Для глюкозы характерны реакции алкилирования спиртами в присутствии кислых катализаторов с образованием простых эфиров – глюкозидов. При этом из всех вероятных реакционных
центров, наиболее активно взаимодействует полуацетальный гидроксил глюкозы (поло-жение
1) [5]. Учитывая, что Ia атакует более кислый центр (гидроксил в положении 1), было высказано предположение о хемиоселективности реакции (схема 1):
26
СХЕМА 1
+
R1
R2
Ia-b
CH2OH
O
OH
OH
OH
OH
II
CH2OH
O
OH
R1
R2
O
OH
OH
IIIa-b
R1= R2= H (Ia), R1= R2= CH3 (Ib)
Реакция осуществлялась в среде осушенного инертного растворителя – дибутилового эфира – в атмосфере сухого, очищенного от кислорода аргона в отсутствии катализатора при мольном соотношении 1,3-ДГА : β-D-глюкоза = = 1:1,2 и температуре 95–100 °С, в течение 3–4 часов.
Подбор растворителя для реакции представлял немалую сложность. Глюкоза не растворима
в большинстве химически-инертных, по отношению к 1,3-дегидроадамантану, растворителях.
Первоначально в качестве растворителя был выбран н-бутанол, так как спирты по известным
литературным данным реагируют с 1,3-дегидроадамантаном только в присутствии катализаторов. Однако, несмотря на существенную разницу в протоноподвижности бутанола (рКа = 15.9
[6]) и β-D-глюкозы, вместо ожидаемого целевого продукта ((IIIa), по данным хромато-массспектроскопии был получен 1-адамантил-бутиловый эфир с выходом 80 %. Данный факт, очевидно, связан с тем, что в реакциях 1,3-дегидроадамантана, кроме протоноподвижности, существенную роль играет и концентрационный фактор.
В связи с этим, в качестве растворителя был выбран инертный по отношению к 1,3-дегидроадамантану дибутиловый эфир. В дибутиловом эфире глюкоза мало растворима, однако в
реакционной массе с течением времени она растворялась, что косвенно подтверждало протекание реакции.
Реакция протекала без заметного экзотермического эффекта. По окончании реакции растворитель отгонялся на вакууме, остаток вакуумировался для удаления не прореагировавшего 1,3дегидроадамантана, отмывался водой для удаления не прореагировавшей глюкозы, сушился.
Выход целевых продуктов составил 57 % (IIIb) и 65 % (IIIa).
Реакция оказалась чувствительна и к содержанию в исходной β-D-глюкозе примеси – воды.
Так в реакционной массе методом хромато-масс-спектроскопии был обнаружен 1-ада-мантанол
(до 11 %).
В случае продукта (IIIa) сигнал молекулярного иона в хромато-масс-спектре имел очень малую интенсивность, однако присутствовали характеристические сигналы адамантил-кати-она
Ad+ с m/z 135 и AdO+ с m/z 151. Поэтому структуру продукта удалось подтвердить только с помощью ЯМР1Н-спектроскопии.
Структура целевого продукта (IIIb) подтверждена методом хромато-масс-спектро-скопии.
Как и в случае (IIIa), сигнал молекулярного иона в хромато-масс-спектре имел очень малую интенсивность. Однако присутсвуют интенсивные пики [М-СН3]+ с m/z 327 (6 %), [М-2СН3]+ с m/z
313 (23 %), (СН3)2AdО+ с m/z 179 (2 %), а также пик диметиладамантил-катиона (СН3)2Ad+ с m/z
163 (100 %).
Таким образом установлено, что реакция приводит к продуктам О-адамантилирования –
адамантилсодержащим глюкопиранозидам (IIIa-b) с адамантильным радикалом по гидроксильной группе в положении 1.
Анализ данных хромато-масс-спектров показал отсутствие изомерных продуктов О-адамантилирования по другим гидроксильным группам исходной β-D-глюкозы (II), что подтвер27
ждает гипотезу протекания реакции с участием наиболее подвижного протона исходной β-Dглюкозы.
Реакция 1,3-дегидроадамантана (Ia) с D-фруктозой (IV) протекала в гомогенной системе,
так как он хорошо растворим в дибутиловом эфире. На основании известных литературных
данных [5] о реакционной способности фруктозы мы предположили хемиоселективное направление протекания реакции (схема 2) с (Ia) по наиболее кислому (протоноподвижному) гидроксилу (положение 1):
СХЕМА 2
O OH
OH
1
+
OH
HO
Ia
C H 2O H
IV
O O
OH
HO
C H 2O H
OH
V
Реакция осуществлялась в атмосфере ар-гона в отсутствии катализатора при мольном соотношении 1,3-ДГА: D-фруктоза = 1:1,2 и температуре 90–100 °С, в течение 3–4 часов и приводила
к соответствующему О-адамантил-фруктопиранозиду (V) с выходом 64 %, структура которого
подтверждена методом ЯМР1Н-спект-роскопии.
Нами осуществлено также взаимодействие 1,3-дегидроадамантана (Iа) с сахарозой (VI), которая относится к невостанавливающим сахарам (схема 3). По сравнению с моносахаридами и
восстанавливающими биозами, сахароза считается малоактивной, так как кислородный мостик
образован с участием обеих гликозидных групп – наиболее активных реакционных центров.
Тем не менее рКа свободной гидроксильной группы в положении 3 фуранозного фрагмента
(рКа = 12,57 [7]) сопоставима по значениям рКа гидроксильных групп глюкозы, что позволило
предположить возможность хемиоселективного адамантилирования данного углевода 1,3дегидроадамантаном. Как и в случае глюкозы, 1,3-дегидроадамантан (Ia) атакует наиболее кислый центр (гидроксил фуранозного фрагмента в положении 3) (схема 3), так как другие гидроксильные группы сахарозы проявляют меньшую протоноподвижность (рКа = 13,45–14,4):
Схема 3
Ia
C H 2O H
C H 2O H
O
O
OH
HO
+
O
OH
C H 2O H
OH
OH
VI
C H 2O H
OH
OH
O
O
OH
C H 2O H
O
HO
C H 2O H
O
V II
В отличие от предыдущих взаимодействий, данную реакцию можно провести в гомогенной
среде лишь при использовании в качестве инертного растворителя диметилсульфоксида, так
как сахароза не растворима в эфирах, а также в других инертных по отношению к 1,3дегидроадамантану (Iа) растворителях. Реакция проводилась при небольшом избытке сахарозы,
28
при температуре 80–90 °С, в течение 9–10 часов и приводила к 3-О-(1-адамантил)-2(глюкопиранозил)-фруктофуранозиду (VII) с вы-ходом 21 %. Столь невысокий выход целевого
продукта согласуется с данными о малой реакционной способности (VI) и подтверждается наличием в реакционной массе больших ко-личеств непрореагировавшего 1,3-дегидроадамантана.
Целевой продукт обрабатывался водой с целью удаления сахарозы и растворителя, после
чего (VII) сушился и вакуумировался. Структура целевого продукта подтверждена методом
ЯМР1Н-спектроскопии.
Выводы
1. Осуществлена химическая модификация некоторых углеводов: β-D-глюкозы, D-фруктозы и сахарозы 1,3-дегидроадамантаном, и 5,7-диметил-1,3-дегидроадамантаном с получением О-адамантилсодержащих углеводов.
2. Установлено, что реакция протекает с высокой хемиоселективностью по наиболее кислому центру углевода.
3. Синтезирован ряд новых О-адамантил-содержащих углеводов с неплохим выходом в относительно мягких условиях и разработан способ их получения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
1
Спектры ЯМР Н полученных соединений записаны на приборе “Varian Mercury-300”. Хромато-масс-спектр получен на приборе “Varian MAT-111” в режиме прямого ввода. Энергия ионизации электронов 70 эв.
1-О-(1-Адамантил)-глюкопиранозид (IIIa). В реакторе с мешалкой к раствору 2 г 1,3-ДГА
(0,0149 моль) в 25 мл абсолютного дибутилового эфира прибавляют 3,2 г (0,0178 моль) β-Dглюкозы в 50 мл абсолютного дибутилового эфира. Реактор продувается инертным газом (аргоном). Реакционную смесь интенсивно перемешивают при t=95–100 °C в течение 4 часов. По
окончании реакции растворитель отгоняют вакуумной перегонкой, остаток вакуумируют, промывают водой и сушат. Получают 3 г (65 %) целевого продукта. 1-(1-Адамантил)глюкозид –
белое кристаллическое вещество, Tпл=94–96 °С. Спектр ЯМР1Н, δ, м. д.: 1,63 с (6Н, Ad), 2,00 с
(3Н, Ad), 2,1–2,26 д (6Н, Ad), 3,38–3,46 т (11Н, Gluc). Масс-спектр (m/z, Iотн, %): 135 (100 %)
Ad+, 151 (1 %) AdO+.
1-О-(1-(5,7-диметил)-адамантил)-глюко-пиранозид (IIIb). Аналогично. К 2 г 5,7-диметил-1,3-дегидроадамантана (0,0123 моль) в 25 мл абсолютного дибутилового эфира добавляют
2,2 г (0,0123 моль) β-D-глюкозы в 50 мл абсолютного дибутилового эфира. Получают 2,24 г целевого продукта (57 %). 1-(1-(5,7-Диме-тил)-адамантил)-глюкозид – белое легкоплавкое кристаллическое вещество, Tпл=33–35 °С. Гигроскопичен. Масс-спектр (m/z, Iотн, %): 327 (6 %) [МСН3]+, 313 [М-2СН3]+ (23 %), 179 (2 %) (СН3)2AdО+, 163 (100 %) (СН3)2Ad+.
1-О-(1-адамантил)-фруктопиранозид (V). Аналогично. К 2 г 1,3-ДГА (0,0149 моль) в
25
мл абсолютного дибутилового эфира добавляют раствор 3,2 г D-фруктозы в 50 мл абсолют-ного
дибутилового эфира. Реакционную массу выдерживают в течение 4 часов при температуре 90–
100 °С. Получают 3 г (64 %) 1-О-(1-ада-мантил)-фруктопиранозида с Тпл = 178–180 °С (с разложением). Спектр ЯМР1Н, δ, м. д.: 1,31–1,70 м (12Н, Ad), 2,04–2,26 м (3Н, Ad), 3,56 с (4Н,
ОН), 3,63–3,64 д (2Н, СН2), 3,7–3,76 м (2Н, СН2), 4,53 с (1Н, СН), 4,6 с (1Н, СН), 4,93 т (1Н,
СН).
3-О-(1-адамантил)-2-(глюкопиранозил)-фруктофуранозид.(VII). Аналогично. К 2 г 1,3ДГА (0,0149 моль) в 25 мл абсолютного дибутилового эфира добавляют раствор 5,57 г (0,0163
моль) сахарозы в 80 мл сухого диметилсульфоксида. Реакционную массу выдерживают при
температуре 80–90 °С 10 часов. Получают 1,48 г (21 %) 3-О-(1-адамантил)-2-(глюкопиранозил)-фруктофуранозида, представля-ющего аморфную массу. Спектр ЯМР1Н, δ, м. д.:
1,36–1,7 м (12Н, Ad), 2,09–2,37 м (3Н, Ad), 3,24–3,50 м (6Н, СН2), 3,57 с (7Н, ОН), 3,67–3,79 м
(3Н, СН), 4,66–4,70 д (1Н, СН), 4,60 с (1Н, СН) 4,95–4,97 д (1Н, СН), 4,92–4,95 д (1Н, СН), 7,31
с (1Н, СН)
Работа проводилась при финансовой поддержке Федерального агентства по образованию
РФ в рамках программы "Развитие научного потенциала высшей школы" (подпрограмма 3, раздел 3.3).
29
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Морозов, И. С. Фармакология адамантанов/ И. С. Морозов, В. И. Петров, С. А. Сергеева. – В.: ВМА. – 2001. – 320 с.
2. Christensen, J. J., Rytting, J. H., Izzat, R. M. //Chem. Soc. (B), 1970, 1646.
3. Pincock, R. E., Torupka, E. J. Tetracyclo [3.3.1.13.7.01.3]decane a highly reactive 1,3-dehydroderivative of adamantane. //J. Am. Chem. Soc. – 1969. – v.91. – № 16. – pp. 4593–4599.
4. Но, Б. И. Получение α-адамантилсодержащих алифа-тических кетонов/ Журнал органической химии/ Б. И. Но,
Г. М. Бутов, В. М. Мохов, Г. Ю. Паршин. – 2002. – Т. 38. – Вып. 2. – С. 316–317.
5. Тюкавкина, Н. А. Биоорганическая химия/ Н. А. Тю-кавкина, Ю. И. Бауков. – М.: Медицина. – 1991. – 528 с.
6. Schilt, A. A., Dunbar, W. E. //Tetrahedron, 1974, 30, 401.
7. Huljev, D. Anal. Chem./ D. Huljev, М. Dzajo, N. Kristic, Р. Strohal. – 1983, 15, 53
30