окислительный стресс, повышение содержания - ВІТ-А-ПОЛ
реклама
ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ № 3, вересень 2007 УДК 616. 12008. 331.1 092: 616. 61 036.12 ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС, ПОВЫШЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ АСИММЕТРИЧНОГО ДИМЕТИЛАРГИНИНА И РАЗОБЩЕННОСТЬ NOСИНТАЗ КАК ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК И.И. Топчий ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины», Харьков Ключевые слова: хроническая болезнь почек, артериальная гипертензия, окислительный стресс, ренинангиотензиновая система, оксид азота, асимметричный диметиларгинин, Sнитрозотиол, NOсинтазы. Каждый год во всем мире артериальная гипер тензия (АГ) становится причиной преждевремен ной смерти 7,1 млн человек, еще у 64 млн пациен тов — причиной потери трудоспособности [13]. Учитывая высокую степень гетерогенности гипер тензивных нарушений, факторы, инициирующие заболевание, могут значительно меняться в зави симости от формы АГ. Например, окислительный стресс в почке и сосудистой ткани при воспале нии может быть первичным медиатором в патоге незе индуцированной ангиотензином АГ и наобо рот — повышенное артериальное давление (АД) является пусковым механизмов гипертензивной нефропатии. Хотя фактор инициации может быть разным при различных гипертензивных состояни ях, три составляющие этого цикла в конечном сче те есть во всех формах АГ. В предлагаемом обзоре изложено современное видение проблемы с учетом последних литератур ных данных и результатов исследований, прове денных отделом нефрологии Института терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины. На основе ана лиза результатов обследования 532 пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), из которых у 183 был диагностирован хронический гломеруло нефрит (ХГН), у 172 — хронический пиелонефрит (ХПН), у 177 — диабетическая нефропатия (ДН), 175 больных гипертонической болезнью (ГБ) сос тавили группу сравнения. Рассмотрены также перспективы лечения этих состояний. Все группы были сопоставимы по возрасту и полу. При уста новлении диагноза ХБП пользовались классифи кацией, принятой на II Национальном съезде неф рологов Украины (2005), диагноз ГБ устанавливали в соответствии с рекомендациями Украинской ас социации кардиологов (2004). Для изучения мета 8 болизма азота оксида в плазме крови определяли концентрацию Lаргинина, содержание асиммет ричного диметиларгинина (АDМА), стабильных метаболитов оксида азота (NO): Sнитрозотиола и (NО2 + NO3), активность индуцибельной (iNOS) и эндотелиальной (eNOS) синтаз. Исследовали пока затели липидного обмена, об активности процес сов перекисного окисления липидов (ПОЛ) судили по концентрации малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови, состояние антиоксидантной сис темы оценивали по концентрации SHrpyпп, ак тивности супероксиддисмутазы (СОД), глютатион пероксидазы (ГПО) и каталазы (К). В соответствии со стандартами лечения больных ХБП, применяли ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, антагонисты кальция, бетаблокато ры; гиполипидемические средства и антиоксидан ты (глутаргин и ω3ненасыщенные жирные кис лоты). При анализе показателей про и антиоксидан тного статуса крови у обследованных нами боль ных было установлено, что уровень МДА был по вышен во всех группах. Содержание МДА было увеличено при ХПН на 43,5%, при ХГН на 50,2% (Р < 0,01), при ДН — на 32,2% (Р < 0,05) по сравне нию с контрольной группой. Активность антиок сидантных ферментов была угнетена во всех груп пах больных. Активность СОД, обеспечивающей инактивацию супероксидного анионрадикала, бы ла снижена на 9,2% в группе с ГБ (Р < 0,05), на 33,2% у больных с ХГН (Р < 0,01) и на 25,9% у па циентов с ДН (Р < 0,01). Активность ГПО, восста навливающей различные органические перокси ды, включая гидропероксиды липидов, у больных всех групп также была снижена по сравнению с контролем (при ГБ — на 11,1%, Р < 0,05; при ХГН — УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ № 3, вересень 2007 на 14,9%, Р < 0,05; при ДН — на 19,3%, Р < 0,05; а при ХПН — на 17,3%, Р < 0,05. Активность катала зы достоверно снизилась у всех (на 19,0% — в группе больных ГБ; Р < 0,05; на 33,8% — в группе ХГН, Р < 0,05; на 31,3% — в группе ХПН, Р < 0,05, при ДН — на 29,3%). Выявлена отрицательная кор реляционная связь между концентрациями марке ра окислительного стресса — МДА и показателя состояния антиоксидантной системы — SHгрупп (r = –0,64, Р < 0,05). Установлена отрицательная корреляционная связь между плазменной концен трацией Sнитрозотиола и активностью ГПО в крови (r = –0,58; Р < 0,05). Эти результаты позво ляют предположить, что снижение активности ГПО, обеспечивающей расщепление нитрозотио лов с высвобождением NO, является одной из причин повышения плазменной концентрации нитрозотиолов, а также фактором снижения био доступности азота оксида у обследованных боль ных [3]. Кроме того, во всех группах наблюдалось значи тельное снижение по сравнению с контрольной группой уровня субстрата NOсинтаз — Lаргини на: в 1,3 раза при ГБ (Р < 0,05), в 2,2 раза — при ХПН, в 2,3 раза — при ХГН (Р < 0,01), в 2,6 раза — при ДН (Р < 0,01). Вероятно, следствием ограниче ния доступности субстрата NOсинтаз является обнаруженное нами снижение уровня маркера эн догенного синтеза NO — нитрита: на 21,5% при ХГН (Р < 0,05), на 23,1% при ДН (Р < 0,05) по срав нению с контрольной группой. Уровень общего NO у больных ГБ был снижен на 12,8%, у пациен тов с ХГН отмечено снижение этого показателя на 36,8% (Р < 0,05), у больных с ДН — на 27,1% (Р < 0,05). Значительное возрастание концентра ции АDМА — мощного ингибитора NOсинтаз — выявленное как при ГБ (в 2,1 раза; Р < 0,01), так и при ХГН и ДН (в 3,6 и 3,7 раза соответственно, Р < 0,01) также является значимым фактором сни жения синтеза оксида азота. Это предположение подтверждают результаты наших исследований. Они показали, что суммарная активность NOсин таз более снизилась у больных с патологией почек (257,66 пмоль /мин · мг белка) по сравнению с па циентами, у которых была гипертоническая бо лезнь (866,91 пмоль /мин · мг белка). Повидимому, на синтез ADMA большое влияние оказывает вос палительный процесс в почках, что приводит к снижению активности диметиларгинин диметила миногидролазы (DDAH), ключевого фермента, ре гулирующего уровни АDМА в тканях и клетках. Кроме того, оксидантный стресс и АDМА приво дят к разобщенности NOсинтаз, о чем может сви детельствовать виявленное нами смещение про центного содержания NOсинтаз с увеличением iNOS в случае воспалительного процесса в почках. Гипотензивная терапия оказывала достаточный по эффективности клинический результат. После ле чения уменьшилась концентрация МДА в сыво ротке крови как у больных ГБ (на 11,1%, Р < 0,05), так и у пациентов с ХБП (на 23,1% при стандар тной терапии и на 25,5% при дополнительном наз УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ начении глутаргина, Р < 0,05). Отмечена положи тельная динамика практически всех показателей антиоксидантной системы, хотя они и оставались ниже контрольных значений. Под воздействием лекарственной терапии, наряду со снижением АД и уменьшением протеинурии, происходила перес тройка в соотношении стабильных метаболитов азота оксида. Дисбаланс в метаболизме NO под влиянием терапии уменьшился как за счет улуч шения показателей, характеризующих синтез (концентрация нитрита, нитрата, АDМА, мочеви ны), так и биодоступности NO (маркеры состоя ния про и антиоксидантной системы). Эти изме нения свидетельствуют об улучшении функцио нального состояния эндотелия на фоне терапии. Она приводила к положительной динамике в соот ношении NOсинтаз. Так, при ГБ активность iNOS до лечения составляла 54,15%, еNОS — 51,87%, а после лечения — 45,48% и 54,52% соответственно. Назначенное лечение у больных с ХГН и ХПН из меняло соотношение более значительно — актив ность iNOS с 43,00% уменьшилась до 38,36%, а ак тивность eNOS с 56,47% увеличилась до 61,86%. Во всех клинических случаях отмечена тенденция к снижению концентрации Sнитрозотиола как по казателя состояния депонирования NO, тогда как снижение этого показателя в группе больных с ДН, принимавших глутаргин дополнительно к ба зовой терапии оказалось статистически значимым (Р < 0,05). Под влиянием терапии с применением ω3ненасыщенных жирных кислот у пациентов с ХБП возросла концентрация нитрита (Р < 0,05), сумма (нитрит + нитрат) (Р < 0,05), снизилась концентрация мочевины (Р < 0,05), а также выра женно уменьшилась концентрация АDМА (Р < 0,01). В конце периода наблюдения выявлена поло жительная корреляционная связь между концен трацией Sнитрозотиола и уровнем АД (r = +0,52, Р < 0,05). Снижение АД при уменьшении содер жания Sнитрозотиола может быть связано с выс вобождением NO из нитрозотиолов при умень шении оксидантного стресса под воздействием проводимой терапии. Обобщая полученные данные можно предполо жить двухфазную регулирующуя роль NO и его причастность к экспрессии iNOS. На начальных стадиях воспалительной реакции недостаток NO, обусловленный оксидантным стрессом, способ ствует активности NFκB и увеличению экспрес сии iNOS, ускоряя защиту организма (например, для борьбы с инфекцией). После увеличения про дукции NO его повышенные уровни оказывают негативное влияние на активность NFκB, выклю чают последующую транскрипцию iNOS, ингиби руют экспрессию и активность NOсинтаз. Инги битор NOсинтаз ADMA в настоящее время отно сят к новым факторам риска ИБС при ХБП. Нес мотря на то, что этот биомаркер был тестирован только в одном проспективном исследовании, его рассматривают не только как предиктор смерти и сердечнососудистых событий, но и как вероят ный фактор повреждения сердечнососудистой 9 ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ системы у пациентов с ХБП [14]. Этот метиларги нин участвует в регулировании сосудистого тону са, воздействие субвазопрессорной дозы ADMA приводит к уменьшению мозговой перфузии у лю дей на 15% [6]. Параллелизм между изменениями ADMA и динамикой маркеров окислительного стресса у обследованных может свидетельствовать о том, что повышение уровня ADMA обусловлено, в основном, окислительным стрессом. Роль воспаления и окислительного стресса в развитии АГ Окислительный стресс и воспаление неразрыв но связаны, каждый порождает другого с форми рованием замкнутой цепи — воспаление приводит к активации чувствительных к окислительновос становительному потенциалу путей трансдукции сигналов, таких как p38 митоген активированная протеинкиназа (MAPK) и факторы транскрипции АР1 и NFκB. NFκB служит общим фактором транскрипции для нескольких провоспалительных цитокинов, хемокинов и адгезивных молекул. Окислительный стресс стимулирует tolllike ре цепторы, которые в свою очередь индуцируют продукцию провоспалительных цитокинов и эк спрессию адгезивных молекул: Eселектина, меж клеточной адгезивной молекулы1 (ICAM1) и со судистой адгезивной молекулы1 (VCAM1). Эти события приводят к активации лейкоцитов, ин фильтрации ткани этими клетками (то есть разви тие воспаления), продукции кислородных радика лов лейкоцитами и резидентными клетками (нап № 3, вересень 2007 ример, макрофагами, сосудистыми гладкомышеч ными клетками, эндотелиальными клетками и фибробластами) [11]. Таким образом, окисли тельный стресс вызывает воспаление, которое в свою очередь усиливает окислительный стресс. И наоборот, поскольку продукция кислородных ра дикалов является свойством активированных им мунных клеток и необходимым компонентом врожденного иммунитета, первичное воспаление вызывает окислительный стресс в поврежденных тканях, который усиливает воспаление, как опи сано выше. В процессе выработки кислородных радикалов главными его участниками являются митохондрии и оксидазные ферменты, включая NAD(P)H окси дазу, ксантиноксидазу, липооксигеназу, циклоок сигеназы, ферменты цитохрома P450 и разобщен ные синтазы азота оксида [8]. Кислородные ради калы имеют много таких важных биологических функций как регулирование чувствительных к окислительновосстановительному потенциалу факторов транскрипции, прямое взаимодействие с различными молекулами (рис. 1). В нормальных условиях кислородные радикалы, производимые в процессе метаболизма, нейтрализуются системой антиоксидантной защиты, которая состоит из мно гочисленных ферментов, эндогенных и пищевых антиоксидантов. Однако при многих патологичес ких состояниях уровень продукции кислородных радикалов превышает нейтрализующую способ ность системы антиоксидантной защиты, что при водит к окислительному стрессу. При таких состо Рис. 1. Роль ферментов антиоксидантной системы в регуляции содержания NO и артериального давления при болезнях почек 10 УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ № 3, вересень 2007 яниях кислородные радикалы вызывают дисфун кцию и повреждение клеток, атакуя биомолекулы и модулируя чувствительные к окислительновос становительному потенциалу пути трансдукции сигналов и факторы транскрипции. Провоспали тельные цитокины, ангиотензинII и механичес кий стресс быстро активируют NAD(P)H оксида зы, усиливая таким образом продукцию кислород ных радикалов, стимулируя эндоплазматические и связанные с мембраной подгруппы этих фермен тов. Совсем недавно прототип фагоцитарной NAD(P)H — NOX2 и ее изотипы NOX1, NOX4 и NOX5 были признаны основными источниками кислородных радикалов в эндотелиальных клет ках, сосудистых гладкомышечных клетках и кле точных компонентах почек. Долговременное воз действие этих стимулов приводит к выработке ак тивных изоформ NOX и следовательно к увели чению продукции кислородных радикалов в почке и сосудистой ткани. Окислительный стресс в почке и сосудистых тканях может увеличивать артериальное давление с помощью нескольких механизмов. Главный сре ди них — редуцирование биодоступности NO, ко торый играет решающую роль в регулировании функции сердечнососудистой системы, ее струк туры и объема крови. Например, при окисли тельном стрессе кислородные радикалы вступают в реакцию с NO и инактивируют его (NO + O2— = ONOO—). Окислительный стресс также нарушает продукцию NO путем снижения содержания ко фактора NOS тетрагидробиоптерина4 и разобще ния изоформ NOS (которые в нормальных услови ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ях существуют как гомодимеры), ингибирует DDAH [4]. Последний фермент расщепляет эндо генный ADMA, который является мощным конку рентным ингибитором NOS; его накопление сни жает продукцию NO. Снижение биодоступности NO способствует развитию и поддержанию АГ с помощью приве денных ниже механизмов. Первый: увеличение системного сопротивления сосудов (ослабление NOопосредованного расширения сосудов); увели чение адренергического тонуса (редуцирование NOопосредованного ингибирования симпатичес кой нервной системы); увеличение объема цирку лирующей крови (ослабление NOопосредован ного диуреза и натрийуреза); усиление пролифе рации гладкомышечных клеток сосудов, накопле ние матрикса и сосудистое ремоделирование (рис. 2). Второй механизм, с помощью которого окислительный стресс может вызывать АГ — не ферментативное окисление арахидоновой кисло ты с формированием изопростана, который обла дает мощной вазоконстрикторной, провоспали тельной и антинатрийуретической активностью. Как описано выше, имеющееся тубулоинтерсти циальное воспаление усиливает интраренальную продукцию ангиотензина, который может в свою очередь повлиять на повышение артериального давления, поддерживая задержку натрия и почеч ную вазоконстрикцию. Кроме того, окисли тельный стресс увеличивает продукцию эндотели на и цитозольную концентрацию Ca2+, увеличивая таким образом тонус гладкомышечных клеток со судов, системное сопротивление сосудов и АД. Рис. 2. Влияние воспаления на развитие окислительного стресса, содержание азота оксида и артериальное давление УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ 11 ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ Методы лечения окислительного стресса и его последствий при АГ Окислительный стресс и его постоянный спут ник, воспаление, играют важную роль в патогене зе АГ и ее осложнений. Следовательно, стратегия на уменьшение окислительного стресса и воспале ния является одной из основ лечения АГ. Ранее полагали, что устранение окислительного стресса заключается в назначении антиоксидантов, спо собных к нейтрализации кислородных радикалов. Поэтому не удивительно, что результаты клини ческих испытаний антиоксидантов были неодноз начными. Несколько небольших исследований по казали снижение АД после назначения витаминов С и E [10], но, по данным больших клинических испытаний, лечение антиоксидантами не приводи ло к снижению давления крови или заметному кардиопротекторному эффекту. В некоторых слу чаях вследствие долгосрочного использования не которых антиоксидантов даже увеличивался риск развития рака и сердечнососудистых заболева ний. Повидимому, необходимо принимать во вни мание несколько факторов, которые могли бы объяснить отсутствие эффективности или небла гоприятные побочные эффекты при приеме анти оксидантов. Вопервых, окислительный стресс при АГ, почечных и сердечнососудистых заболевани ях в связи с недостатком в организме антиокси дантов обусловлен прежде всего локальной про дукцией избыточных кислородных радикалов, и назначение антиоксидантов не может оказать су щественного влияния на окислительный стресс in situ. Вовторых, часто антиоксиданты не могут проникать во внутриклеточное пространство, в ко тором эти кислородные радикалы синтезируются. Например, эффективность водорастворимых и жирорастворимых антиоксидантов в уменьшении окислительных реакций будет в значительной сте пени ограничена биохимическими свойствами мембран тех отделов клеточного пространства, где происходят соответствующие реакции. В третьих, скорость взаимодействия между такими мощными эндогенными оксидантами, как хлорноватистая кислота или пероксинитрит (ONOO—) и молекула мимишенями часто превышает способность анти оксидантной системы предотвратить взаимодей ствия. Эти очень реактивные оксиданты произво дятся активированными фагоцитами и являются необходимым компонентом врожденного иммуни тета против внедрившихся микроорганизмов. По этому их биохимические действия против струк турных компонентов инфекционных организмов беспрепятственно пропускает антиоксидантная система. Повидимому, по этой же причине, окис лительный стресс, вызванный неинфекционным воспалением, может быть устойчивым к терапии антиоксидантами. Кроме того, назначение антиок сидантов в дозах, превышающих физиологичес кие значения, может индуцировать или усилить окислительный стресс. Это связано с тем, что вза имодействие между большинством антиоксидан тов и кислородными радикалами ведет к формиро 12 № 3, вересень 2007 ванию окисленной или свободнорадикальной формы указанных антиоксидантов. Обычно они инактивируются с помощью сложных биохими ческих реакций, вовлекающих специфические ан тиоксидантные ферменты и другие молекулы. По этому назначение этих антиоксидантов в больших дозах может привести к образованию их реактив ных метаболитов в количествах, которые превы шают нейтрализующие возможности антиокси дантной системы. Такие наблюдения выдвигают на первый план соблюдение биологического ба ланса с системой антиоксидантной защиты. Необ ходимо помнить, что антиоксидантные средства не взаимозаменяемы. Каждый из многих известных эндогенных и пищевых антиоксидантов выполня ет специфические функции, гармоничное взаимо действие между которыми является существен ным фактором защиты против окислительного повреждения. Поскольку окислительный стресс при АГ и сердечнососудистых заболеваниях прежде всего обусловлен увеличенной продукци ей кислородных радикалов в связи с недостатком антиоксидантов, лечение должно быть направлено на уменьшение их продукции в тканяхмишенях. Например, продукция кислородных радикалов по вышается при артериальной гипертензии, увели ченной активности РАС, гипергликемии, гиперли пидемии, ожирении, курении и эмоциональном стрессе. Поэтому необходимы прежде всего спе цифические мероприятия, направленные на кор рекцию этих состояний у отдельно взятого паци ента. Употребление свежих плодов и овощей, ко торые содержат много природных антиоксидантов в почти совершенных соотношениях, является са мой надежной и самой эффективной стратегией для поддержания антиоксидантного баланса. Кро ме того, регулярная физическая нагрузка стиму лирует продукцию антиоксидантных ферментов, увеличивает продукцию NO, повышает чувстви тельность к инсулину, улучшает эндотелиальную функцию и липидный профиль с увеличением плазменных уровней липопротеидов высокой плотности [8, 10]. Таким образом, диета и модифи кация образа жизни — необходимые компоненты любой стратегии по коррекции окислительного стресса и воспаления при АГ и ее осложнениях. Лечение эндотелиальной дисфункции Эндотелиальная дисфункция сопровождает все хронические болезни почек и сердечнососудис той системы. Лечение основной болезни при не которых условиях может восстановить функцию эндотелия — у больных с хронической почечной недостаточностью пересадка почки восстанавли вает и азотовыделительную функцию и функцию эндотелия. Из фармакологических средств наибо лее эффективными считаются блокаторы рецепто ров ангиотензина и ингибиторы АПФ. Механиз мы, посредством которых блокада ренинангио тензиновой системы может улучшить эндотели альную функцию, включают редуцирование окис лительного стресса и воспаления [7]. При сахар УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ № 3, вересень 2007 ном диабете стимуляторы γрецепторов активиро ванных пролифераторов пероксисом (например, глитазоны) и активаторы γрецепторов активиро ванных пролифераторов пероксисом (например, фибраты) оказывают противовоспалительное и антиоксидантное воздействие и положительно влияют на эндотелиальную функцию [9]. Другой подход для лечения эндотелиальной дис функции связан с коррекцией компонентов патоге неза болезни, которые вызывают дисфункцию эн дотелия. Так, уменьшение уровней гомоцистеина при назначении фолиевой кислоты может улучшить функцию эндотелия; миметики тетрагид робиоптерина могут улучшить эндотелиальную функцию через увеличение биодоступности NO [5]. Недавно было показано, что ацетилсалициловая кислота может уменьшить окислительный стресс и улучшить эндотелиальную функцию, доказано по ложительное влияние на эндотелиальную функцию статинов, которое может быть обусловлено как снижением содержания липидов так и их плейот ропным противовоспалительным эффектом с уве личением экспрессии eNOS в эндотелиальных клетках. Потенциальную защитную роль антаго нистов рецептора альдостерона исследуют только в последние годы. Этот интерес связан с неожиданно положительным результатом Randomized Aldacton Evaluation Study, в котором участвовали пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и которое показало уменьшение летальности на 30% при назначении антагониста рецепторов аль достерона, спиронолактона в дополнение к стан дартному лечению ингибиторами АПФ. Спироно лактон в сочетании с ингибиторами АПФ снижал артериальное давление у больных сахарным диабе том, нормализуя NOопосредованную релаксацию сосудов путем изменения баланса между NO и формированиями супероксидного аниона [12]. Терапевтические возможности коррекции содержания асимметричного диметиларгинина ADMA — вещество с низкой молекулярной мас сой, но ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ его не выводят. Ингибиторы АПФ и блокаторы ан гиотензиновых рецепторов приводят к скромному, но достоверному уменьшению содержания ADMA в плазме пациентов без уремии, особенно в сочета нии с антагонистами кальция [7]. ADMA может оказывать воздействия, независимые от ингибиро вания азота оксида, поэтому фармакологические манипуляции над биосинтезом и/или расщеплени ем ADMA представяются необходимыми. Ряд фак торов, которые порождают окислительный стресс, включая гиперхолестеринемию, гипергликемию и курение, ингибируют активность DDAH и повыша ют уровень ADMA в плазме. Ингибирование DDAH УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ in vitro индуцирует постепенную вазоконстрикцию изолированных сосудистых сегментов, которая мо жет быть реверсирована дополнением Lаргинина к питательной среде. Основное биологическое дей ствие ADMA — ингибирование синтеза NO, и тео ретически такое ингибирование может быть прео долено воздействием больших доз Lаргинина, что является субстратом для NOсинтаз. По данным настоящего исследования, Lаргинин в составе глу таргина обладает антиоксидантными свойствами, его введение приводило к снижению содержания ADMA, однако противодействие ADMA только большими дозами Lаргинина, повидимому, не яв ляется адекватным вмешательством для ограниче ния кардиотоксических влияний этого вещества. Одними из самых мощных модификаторов ADMA оказались такие агонисты γрецепторов активиро ванных пролифераторов пероксисом, как розигли тазон и ω3ненасыщенные жирные кислоты [9]. Вместе с тем розиглитазон может вызывать задер жку соли, что является ограничением для примене нения этих препаратов у пациентов с ХБП. Приме няемые ω3ненасыщенные жирные кислоты тако го влияния не оказывали. Выводы Исследования последних лет показали выражен ную связь между окислительным стрессом, воспа лением и артериальной гипертензией в моделях на животных, симптоматической и генетической АГ. Взаимодействия между этим «трио» играет важ ную роль в патогенезе и прогрессировании болез ни. Окислительный стресс, воспаление и повыше ние артериального давления могут сами по себе инициировать развитие АГ и способствовать ее прогрессированию, дополняя друг друга в виде са моподдерживающейся системы. Если этот круг не прервать, окислительный стресс, воспаление и АГ ведут к прогрессирующей васкулопатии, дисфун кции и повреждению органов. Эти события часто развиваются медленно и бессимптомно на протя жении многих лет и даже десятилетий после нача ла болезни. Медленное развитие заболевания — прежде всего результат активации нескольких компенсаторных механизмов, которые помогают ограничивать тяжесть АГ, интенсивность окисли тельного стресса и воспаления. Наиболее сущес твенными среди этих механизмов являются натри йурез, индуцированная напряжением сдвига акти вация эндотелиальных NOсинтаз и стимуляция антиоксидантных ферментов. Поскольку окисли тельный стресс при АГ обусловлен избыточной продукцией кислородных радикалов, в связи с не достаточной активностью антиоксидантной систе мы пациентов лечение должно быть направлено и на коррекцию этих нарушений. 13 ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Лечение артериальной гипертензии в особых клини ческих ситуациях / Под ред. В.Н. Коваленко, Е.П. Свищен ко.— Кам’янецьПодільський: ПП Мошак М.І, 2005.— 504 с. 2. Нормализация артериального давления / Под ред. Передерия В.Г., Чернявского В.В., Безюк Н.Н., Скопи ченко С.В.— К.: ААВ, 2007.— 250 с. 3. Топчий И.И., Горбач Т.В., Бондарь Т.Н. Взаимосвязь изменений антиоксидантной системы и метаболизма ок сида азота у больных хронической болезнью почек с ар териальной гипертензией // Серце і судини.— 2006.— № 1.— C. 89—94. 4. Forstermann U., Munzel T. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace // Cir culation.— 2006.— Vol. 113.— P. 1708—1714. 5. Hyndman M.E., Verma S., Rosenfeld R.J. et al. Interacti on of 5mefhyltetrahydrofolate and tetrahydrobiopterin on endothelial function // Am. J. Physiol.— Heart Circ Phys.— 2002.— Vol. 282.— P. 2167—2172. 6. Kielstein J., Donnerstag F., Gasper S. ADMA increases arterial stiffness and decreases cerebral blood flow in hu mans // Stroke.— 2006.— Vol. 37.— P. 2024—2029. 7. Ridker P.M., Danielson E., Rifai N., Glynn R.J. Valsar tan, blood pressure reduction and Creactive protein: pri mary report of the ValMARC trial // J. Hypertens.— 2006.— Vol. 48.— P. 73—79. № 3, вересень 2007 8. Roberts C.K. Oxidative stress and dysregulation of NAD(P)H oxidase and antioxidant enzymes in dietinduced metabolic syndrome // Metabolism.— 2006.— Vol. 55.— P. 928—934. 9. Schiffrin E.L., Amiri F., Benkirane K. et al. Peroxisome proliferatoractivated receptors: Vascular and cardiac effects in hypertension // J. Hypertens.— 2003.— Vol. 42.— P. 664—668. 10. Tian N. Antioxidant treatment prevents renal damage and dysfunction and reduces arterial pressure in saltsensiti ve hypertension // J. Hypertens.— 2005.— Vol. 45.— P. 934—939. 11. Wilcox C.S. Oxidative stress and nitric oxide defici ency in the kidney: a critical link to hypertension? // Am. J. Physiol.— Regul Integr Comp Physiol.— 2005.— Vol. 289.— P. 913—935. 12. White W.B., Duprez D., Hillaire R. Effects of the selecti ve aldosterone blocker eplerenone versus the calcium anta gonist amlodipine in systolic hypertension // J. Hyper tens.— 2003.— Vol. 42.— P. 1021—1026. 13. World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group World Health Organization (WHO) / International Society of Hypertension (ISH) state ment on management of hypertension // J. Hypertens.— 2003.— Vol. 21.— P. 1983—1992. 14. Zoccali C. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a cardiovascular and renal risk factor on the move // J. Hyper tens.— 2006.— Vol. 24.— P. 611—619. ОКСИДАНТНИЙ СТРЕС, ПІДВИЩЕННЯ ВМІСТУ АСИМЕТРИЧНОГО ДИМЕТИЛАРГІНІНУ І РОЗ'ЄДНАНІСТЬ NOСИНТАЗ ЯК ЧИННИКИ РОЗВИТКУ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ПРИ ХРОНІЧНІЙ ХВОРОБІ НИРОК І.І. Топчій У статті розглянуто механізми розвитку артеріальної гіпертензії у хворих на хронічну хворобу нирок (ХХН) з урахуванням літературних даних та аналізу результатів обстеження 532 хворих на ХХН, з яких у 183 був хро нічний гломерулонефрит, у 172 — хронічний пієлонефрит, у 177 — діабетична нефропатія. 175 хворих на гі пертонічну хворобу склали групу порівняння. Показано, що розвиток артеріальної гіпертензії супроводжуєть ся оксидантним стресом и зменшенням вмісту NO внаслідок дефіциту Lаргініну, підвищенням концентрації АDМА, зменшенням синтезу NO у зв’язку з роз'єднаністю NOсинтаз і зменшенням біодоступності NO через посилення його депонування в Sнітрозотіолах. OXIDATIVE STRESS, INCREASE OF LEVEL OF ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE AND UNCOUPLED NITRIC OXIDE SYNTHASES AS RISK FACTORS OF ARTERIAL HYPERTENSION AND CHRONIC RENAL DISEASE I.I. Topchiy The article examines mechanisms of the development of arterial hypertension in patients with chronic renal diseases (CRD) with account of literature data and results of investigations of 532 patients with CRD from whom chronic glomerulonephrtis has been diagnosed in 183 patients, chronic pyelonephritis in 172 subjects, diabetic nephropathy in 177 patients, and 175 patients with essential hypertension were included in the comparison group. It has been shown that arterial hypertension development was accompanied with oxidative stress and decrease of nitric oxide levels due to Larginine deficiency, increase of ADMA concentrations, decrease of NO synthesis resulting from uncoupling of nitric oxide synthases and decrease of NO bioavailability due to its pooling in Snitrosothiols. 14 УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
