БИОХИМИЯ. МОДУЛЬ «СЕРДЕЧНО

БИОХИМИЯ.
Сканцелянс Елена Дмитриевна.
МОДУЛЬ «СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА».
ЛЕКЦИЯ № 1.
Соединительная ткань отличается тем, что в ней мало клеток, а много межклеточного вещества. В
этом веществе преобладают и наиболее характерны белки волокнистые (фибриллярные). Кроме
белков в значительной степени промежуточное вещество представлено гетерополисахаридами.
Белки, входящие в соединительную ткань.
1. Коллаген (на него приходится 1/4 массы тела) представляет собой сложный четвертичный
(имеет несколько полипептидных цепей) белок. Представлен гликопротеидами, в основном
глюкоза и галактоза. В состав каждой молекулы коллагена входят 3 полипептидной цепи
(одинаковые) – три  цепи. Каждая цепь примерно содержит по 1000 аминокислотных остатков.
Синтезируются цепи – ( проколлаген, молекул.масса 140 килодальтон), в фибробластах, при этом
структура этой цепи N и с концы формируют глобулы. Средняя часть цепи – тропоколлаген (95
килодальтон). Альфа цепь состоит из 3х аминокислотных остатков, при этом одна из них
обязательно Глицин (на него приходится до 35% в цепи). Следующий компонент – Пролин или
может быть Гидроксипролин. Лизин следующая АК в цепи. Спираль коллагена – 3/10 (3 цепи, на
каждый поворот придутся 10 остатков) – так называется вся полипептидная цепь. Изгиб каждой
цепи будет ВЛЕВО, а когда они соединяются вместе – то вправо – это тропоколлаген! Размеры
стержень 300 нм. На 1 и 4 нм.? В том же фибробласте молекула тропогена подвергается
химической модификации:
- Реакция гидроксилирования происходит под действием 2х ферментов – пролилгидроксилаза и
лизингидроксилаза. У лизина гидроксилирование происходит всегда по предпоследнему атому
углерода. Для этой реакции кроме фермента и полипептидной цепи требуется
Альфакетоглутаровая кислота, аскорбиновая кислота (дегидроаскорбат получится) и ионы железа,
молекулярный кислород естественно. Во внеклеточном пространстве только там отщепляются n
(20 000 дальтон) и с (30 000 дальтон) концевые участки. В молекуле тропоколлагена
упаковывается коллагеновое волокно, располагаясь параллельно друг к другу (второй слой
сдвигается примерно на четверть длины – лёгкая поперечная исчерченность; слоёв может быть
много). Соединение волокон происходит за счёт образования ковалентных связей – они и придают
жесткость и прочность волокну. Этих связей бывает три типа, но все они связаны с лизином. Во
вне клеточной среде эпсилон-аминогруппа лизина может окислятся с образованием альдегида
(происходит дезаминирование) и полученное соединение называется альлизин. Между
альдегидами и молекулами лизина произойдет конденсация или соединение – образуется шиповое
образование с лизином или с гистидином, либо же 2 альлизина. Данный процесс – это старение
коллагена. Коллагеназа, желатиназа, пролидаза, трипсин, химотрипсин – разрушают коллаген
(расщепляют полипептидные цепи). При старении происходит изменение соотношения основное
вещество-волокна (для всей СТ) – это соотношене снижается: волокон будет больше. Коллаген
изменяет свои физ-хим свойства за счёт увеличения числа и прочности внутри и
межмолекулярных поперечных связей, снижается его эластичность, способность к набуханию и
увеличивается устойчивость к коллагеназе. Коллаген существует в нескольких типах (до 13):
- Коллаген I типа представлен в коже, костях, сухожилиях и роговице. В его альфа цепях –
[альфа1(I)]2 L2 и до 10 лизина.
- Коллаген II типа представлен в хряще в стекловидном теле [L(II)]3; лизина > 10.
- Коллаген III типа преобладает в сосудах и в коже у плода: [L(III)]3 и гидроксилизина очень много
>> 10, самый богатый глицином.
- Коллаген IV типа – базальная мембрана всех клеток: [L(IV)]3 преобладают гидроксипролин, > 20
гидроксилизина и очень мало пролина.
ЛЕКЦИЯ № 2.
Продолжение белков:
2. Эластин – это гидрофобный не гликозолированный белок, длинной около 800 аминокислотных
остатков. В составе эластина четверть аминокислотных остатков приходится на 25 гидрофобных Б,
глицина мало, пролина 25-28% - здесь он не гидроксилируется, аланина очень много.
Синтезируется в виде проэластина, очень много раз повторяется последовательность: (пролинглицин-валин-глицин-валин)11 – до 11 раз повторяется. По силе взаимодействия этот белок
слабый, т.к. гидрофобный. Эластичность этот Б приобретает за счёт образования – Десмозин – это
объединение нескольких остатков лизина и альлизина (4 остатка) объединяются в узел, соединяя
ковалентными связями 4 участка полипептидной цепи.
3. Фибронектин – это сложный четвертичный белок (в его составе 2 полипептидные цепи),
являющийся гликопротеин. Имеет 2.500 АКных остатков в полипептидной цепи. Каждая цепь
построена из 3х коротких много раз повторяющихся АКных последовательностей и нескольких
участков (глобулярных и фибриллярных). При этом С-конец располагается внутри клеток, а Nконец выступает наружу. Эти 2 цепи соединяются дисульфидным мостиком. Глобулярные домены
способны взаимодействовать с клетками, с коллагеном и концевое взаимодействие с гепарином.
Глобулярные участки предназначены для взаимодействия с вышеописанным. Для взаимодейстивя
необходим Б – интегрин. Различают 3 формы фибронектина:
- Растворимый фибронектин – в таком виде он находится в плазмп крови, где способствует
свёртыванию крови, заживлению ран и фагоцитозу.
- Поверхностный фибронектин – прикреплён к мембране клеток и имеено в мемранах возможно
образование олигомерной формы.
- Трудно растворимый матриксный фибронектин – в матриксе соединительной ткани, образует
волокна, располагающиеся друг за другом (фибриллярная форма). Последовательность: аргенинглицин-аспарагиновая кислота – (RGD-последовательнось). RGD-последовательность
взаимодействует с рецепторами, т.е. RGD-рецепторы называются.
4. Ламинин – это 900 АКных остатков, этот Б синтезируется эпителиальными клетками, является
основным Б базальных мембран, способен связываться с коллагеном и клетками. Белок состоит из
3х типов цепей, в цепи А – 440 Аминокислот, а цепь В1 – 225 АК, в цепи В2 – 205 АК.
Цепь А располагается по середине, а цепи В имеют не только фибриллярные участки, но и
глобулярные. За контакты отвечают глобулярные участи цепи В. Фибриллярная часть
обеспечивает адгезию, именно с этим участком связывают различные факторы роста.
5. Интегрины – это мембранные гликопротеины, состоящие из 2х полипептидных цепей, при этом
они пронизывают мембрану целиком (внутри С-концы, а N-концы выставлены наружу). L-цепь
подвергается гидролизу у самого основания мембраны, но остаётся относящейся к цепи, т.к.
образуется дисульфидная связь. Целый Б состоит из L и В цепей. Интегрины содержат в
матриксной части АКтые последовательности, взаимодействующие с RGD-последовательностью
фибронектина. Внутриклеточные последовательности С-концевые участки интегринов могут
конактировать с сократительными Б, чаще всего с актином. Выделяют 3 семейства интегринов,
которые различаются В-цепями:
- Первео семейство содержит рецепторы для фибробластов и фибронектина.
- Второе – предпочитает фибронектин тромбоцитов.
- Третье – взаимодействует преимущественно с лейкоцитами.
Именно итегрины считают ответственными механорецепторами.
ОБ УГЛЕВОДАХ.
В чистом виде углеводов в соединительной ткани нет – они входят только как компоненты. Кроме
того и как гетерополисахариды.
Фибробласты и многие другие СТ-клетки секретируют в матрикс глюкозамингликаны.
Гликопротеины – это белок, в составе которых преобладают белковая часть, содержание углеводов
в них варьирует от 1 до 60%. При этом углеводные остатки присоединяются к АМ: серил,
триамину за счёт огликозидной связи, остатки аспарагина присоединяют за счёт образования Nгликозидной связи. Чаще всего происходит присоединение к белку остатки глюкозы или
галактозы.
Протеогликаны – это очень крупные молекулы (1000000масса), их построение осуществляется за
счёт последовательного присоединения либо моно- либо дисахаридных звеньев к исходным
трисахариду (ксилоза и 2 остатка галактозы – это трисахарид). Дальее к нему добавляются
остальные. Протеогликаны чаще всего – это линейные молекулы. Более короткое написание
мальтозы для примера: Glс(14)Glc. Различают несколько классов протеогликанов:
- 1й класс: Гиалуроновая кислота (дисахарид) молекулярная масса от 4 до 8 миллионов,
содержится в коже, хрящах, стекловидном теле, синовиальной жидкости. Короткое написание:
[GlcUA(13)GlcNAc(14)]n.
- 2й класс: Хондроитинсульфат (ы) – [GlcUA(B1---3)GalNAc(B1---4)]n. Находятся в хрящах (более
всего), роговице, костях, стенках артерий. Молекулярная масса от 5000 до 50000 Дальтон.
--- Дерматансульфат: [UdA(B1---3)GalNAc(B1---4)]n. Имеется в коже, сосудах и сердечных
клапанах. Масса от 15 до 40000 Дальтон. UdA – это Идуроновая кислота (это стереоизомер).
--- Кератансульфат [Gal(B1---3)GlcNAc(B1---4)]n. Имеется в роговице, хрящах. Ммасса от 4 до
19000. В нём нет кислот!
У всех соединений и 1го и 2го класса – это структурные элементы, гидрофильны!
--- Гепарин или гепарансульфат (различия в названии условные – по степени сульфатизации):
[GlcUA(L1---4)GlcNAc(L1---4)]n. – Масса от 5 до 20000 Дальтон, не устойчивая. Имеется в тучных
клетках СТ.
Как пример, протеогликаны:
- Гель алоэ состоит из ацетата Манозы и дрожжевых глюканов (имеют В-гликозиднеые-связи),
более учтойчив.
О ЛИПИДАХ.
Производные Арахидоновой кислоты.
Арахидоновая кислота – это длинная кислота (4 атома углерода) и 2 ненасыщенные связи.
1. Эйкозаноиды - эти полиненасыщенные кислоты (в том числе и арахидоновая кислота)
образуются из фосфолипидов. Фермент, который отщепляет фосфолипиды поступает только с
пищей! Активаторы фосфолипазы – Ангеотензин, Брадикинин, Тромбин, Адреналин. Все эти
вещества увеличивают внутриклеточное содержание кальция. К ингибиторам фосфолипазы А2
относятся противовосполительные стероиды (Кортизол и др.). Фермент – липооксигеназа
(встраивают кислород, т.е. окисляют). Под действием этого фермента образуются Лейкотриены.
2. Фосфотизилинозитол. Фосфолипазу-С активирует Адреналин и Норадреналин, Ацетилхолин,
Вазопрессин, ионы кальция. Фермент – циклооксигеназа, её ингибирует индометоцин и бутодион.
Образуются: простогландины и тромбоксаны.
Все соединения образуются из Эйкозатригеновой кислоты (3 двойных связей), Эйкозотетраеновая
(4), Эйкозопентаеновая (5). Из Эйкозатриеновой кислоты образуются простагландины (PGE1,
ТОА1, ЛТА3, ЛТС3, ЛТД3). Из Арахидоновой кислоты образуются простагландины (PGЕ2, PGF2,
PGI2 или простоциклин) и Лейкотриены (ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4). Из
Эйкозапентатриеновой образуются простагландины (PGE3, PGI3, PGF3) и лейкотриены (ЛТА5,
ЛТВ5, ЛТС5).
Все простагландины и тромбаксан можно рассматривать как производные Простаноидовая
кислоты (я не знаю как она пишется).
Тромбоксаны содержат атом кислорода в кольце.
Распад простагландинов происходит под действием фермента, который окисляет углерод в 15
положении, и восстанавливает двойные связи. Главным продуктом, который выделяется будет
укороченная кислота в составе которой 16 атомов углерода (названия этой кислоты можно не
писать).
Лейкотриен – образуется приемущественно в лейкоцитах, тромбоцитах и макрофогах. Повышает
проницаемость сосудов и главное участие – это участие в аллергических реакциях. Для
образования (окисления) необходима липооксигеназа (окисляет в 5 атоме) – встраиваются 2 атома
кислорода и образуется пероксид (НРТЕ). После отщепления воды образуется цикл. В итоге
получаем Лейкотриен-А4 (4 двойных связей). Если к этому соединению присоединится вода, то
получим Лейкотриен-В4. Чтобы образовать Лейкотриен-С4, то к Лейкотриену-А4 присоединяется
трипептид Глутатион. Глутатион состоит из глицина и цистеина, и представляет собой
гаммаГлутамилЦистеинилГлицин. Затем Лейкотриен-С4 постепенно расщепляется (разрушается),
от него отщепляется глутаминовая кислота, от Д4 отщепляется глицин и остаётся Лейкотриен-У4.
Простагландины Е стимулируют сердечную деятельность, но расширяют сосуды. Действуют через
рецепторы ссопряженные с АденилатЦиклазой. Простагландины-F действуют через рецепторы
сопряженные с фосфолипазой-С, увеличивая содержание кальция и вызывая сокращение гладких
мышц.
МЕХАНИЗМЫ ХОДА КАЛЬЦИЯ В КЛЕТКЕ.
В плазме (вне клетки) концентрация кальция 10-3 Моль, в клетке (в покое) 10-7 Моль.
Механизмы входа кальция в клетку:
1. Работает в возбудимых тканях, при этом вход осуществляется через потенциалзависимые
каналы. Различают 2 типа каналов: L и Т. L-каналы открываются при потенциале мембраны выше
-10 МВольт, долго сохраняют состояние активности и инактивируются при потенциале -60
мВольт. Кроме кальция проводят другие 2х валентные ионы, например, никель, кобальт, марганец,
барий и т.д.; и ионы натрия. Калий через эти каналы не проходит Т-каналы активируются при
потенциале выше -70мВольт, инактивируются при потенциале -100 мВольт. Через эти каналы
осуществляется быстрая составляющая. Эти каналы, в отличие от L-каналов, не чувствительны к
кальциевым блокаторам. L-блокаторы – это:
- Класс дигидропередины: коренфар, верапомил.
- Бензодиазепины.
- Дилтиазе.
СТРОЕНИЕ L-КАНАЛОВ.
Канал образует 5 белков: L1, L2, B, гамма, бета.
1. L-1 субъединица имеет ммасу 155-170 кДальтон, является собственно белком, образующим
канал, рецептором кальциевых блокаторов и обладает чувствительностью к потенциалу. Б состоит
из 4х больших доменов, каждый из которых 6 раз пронизывает мембрану. Второй сегмент – там
расположены отрицательно заряженные АКные остатки. В аминокислотной последовательности
белка, как этого так и практически всех других Б (которые связывают кальций), выявлены в
последовательности гомологичные участки. Четвёртая субъединица обладает чувствительностью к
потенциалу.
L-2 белок- это гликопротеин, состоит из 2х полипептидных цепей, соединённых дисульфидным
мостиком, всегда соединён с L-1 белком.
Бета (50 ), дельта и гамма (30 кДальтон) белки – всегда есть в структуре, что делают до сих пор не
известно. Альфа1 и бета Б могут подвергаться фосфорилированию цикла АМФ под действием
циклоАМФактивными протинкиназами. Фосфорилирование активирует систему.
2. НАТРИЙ КАЛЬЦИЕВЫЙ ОБМЕН в результате которого входит в клетку в обмен на 3
молекулы натрия. Следствием работы этого механизма будет гиперполяризация мембраны (вненяя
сторона имеет + заряд, а внутренняя отрицательную). Белок переносчик тоже может
фосфорилироваться ферментом кальцийКальмодулин-зависимой протеинкиназой.
Фосфорилирование активирует систему. При этом система работает обратимо: кальций входит в
клетку в случае увеличения внутриклеточной концентрации натрия, что бывает при
ингибировании натрий-калиевой-зависимой АТФазой – к такому эффекту приводят сердечные
гликозиды. В случае понижения внутриклеточной концентрации натрия этот механизм будет
работать в обратную сторону.
Механизм работы в обратную сторону.
3. МЕХАНИЗМ ПЕРЕНОСА ИОНОВ КАЛЬЦИЯ. Перенос ионов кальция осуществляют либо
фосфотидная кислота, либо арахидоновая. Потенциал мембраны при работе этого механизма не
меняется.
4. РЕЦЕПТОР-зависимые кальциевые каналы. Главная их особенность, что они присутствуют как
в возбудимых, так и не в возбудимых тканях. Именно через эти каналы осуществляется влияние на
поступление всех БАВ. Типы рецептор-зависимых каналов:
- Истинные рецептор-зависимые каналы. Для поступления ионов кальция необходим белок –
который называется рецептор ®. Собственно рецептор-зависимые каналы.
- Проводящие каналы, активируемые вторичным посредником (цАМФ, сGМФ, СА2+, IP3, ДАГ).
- Каналы, зависящие от G-белка.
Рецептор-зависимые каналы проводят также другие 2х-валентные ионы, натрий и калий. Эти
каналы могут быть локализованы как в плазматической мембране, так и в любых внутриклеточных
мембранах. Типичным представителем истинных рецептор-управляемых каналов является
никотиновый-ацетил-холиновый рецептор, который в физиологических условиях проводит натрий
и калий, однако способен пропускать ионы кальция. Также к ним относятся NМДА-рецепторы
глутаминовой кислоты и пуриновые Р2-рецепторы, которые обнаружены в гладко-мышечных
клетках сосудов, в тромбоцитах и макрофагах. Наиболее хорошо изучен 2й тип рецепторов: цикл
АМФ- и циклc GМФ, они открываются при непосредственном связывании с ними лигандов без
участия протеинкиназ; состоят из 4 или 5 одинаковых L-субъединиц, каждая из которых это одна
полипептидная цепь ммасой 75 кДальтон, и 6 раз пронизывающей мембрану цепи. Пропускают
другие 2х валентные ионы и натрий. Через такие каналы действуют Лектины и другие факторы
роста. Через G-белки действуют в нервной системе субстанция Р и также факторы роста
(низкомолекулярные, регуляторные). Все рецептор-управляемые каналы блокируются местными
анестетиками, психотропными препаратами и кальциевыми антагонистами.
МЕХАНИЗМЫ УДАЛЕНИЯ КАЛЬЦИЯ ИЗ ЦИТОПЛАЗМЫ.
Основной вклад в поддержание низкой концентрации кальция в цитоплазме вносят кальцийзависимые АТФазы внутриклеточных мембран ЭПР и митохондрий. Фермент использует энергию
АТФ для переноса ионов кальция. У животных существуют несколько изоформ этого фермента.
Масса АТФаз из быстрых скелетных мышц 110 кДальтон, в составе молекул 10 трансмембранных
участков, активный центр фермента располагается на поверхности цитоплазматической
поверхности. Все активные участки расположены на цитоплазматической поверхности. Первый
участок – это переносящий участок, с которым связываются ионы кальция. Второй – участок
фосфорилирования. Третий – участок, с которым связывается АТФ. В цитоплазме связывание
молекулы АТФ вызывает фософрилирование остатка аспарагиновой кислоты и усиление
связывания кальция. Кальциевая АТФаза сердца отличается тем, что фермент регулируется
дополнительно интегральным мембранным белком фосфолабамом, который обнаружен также в
гладких мышцах и в медленных скелетных мышцах. Белок (фосфоламбам) представлен 5
полипептидными цепями, каждая по 6 кДальтон, в гидрофильной части молекулы имеются
остатки серина и триамина, которые могут фосфорилироваться циклАМФ-зависимой
протеинКиназой. В не фосфорилированном состоянии фосфоламбам подавляет активность
Кальций-зависимой-АТФазы. После фосфорилирования комплекс распадается и активность
кальцийАТФазы восстанавливается. В сердце фосфорилирование фосфоламбама возможно и
протеинКиназой-С. Кальций-зависимая АТФ-аза плазматических мембран отличается от
внутримемранных (масса 138 кДальтон), фермент переносит кальций в обмен на 2 протона и
активируется белком – кальмодулином. Из цитоплазмы клеток наружу кальций может выделятся
за счёт кальций-натриевого обмена.
МЕХАНИЗМЫ ВЫХОДА КАЛЬЦИЯ ИЗ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ДЕПО.
Главная роль принадлежит инозитолтрифосфату. Рецепторы к ИТФ выделены из гладких мышц –
это 4 гликопротеина по 260 кДальтон каждая, на N-концевом участке находится рецептор
связывания инозитолтрифосфата. Выход кальция из ЭПС сопровождается переносом заряда,
который компенсируется ионами калия. Каналы у калия свои. Рецептор к ИТФ может
фосфорилироваться протеинКиназойА – фосфорилирование инактивирует рецептор, также эти
каналы инактивируются гепарином. Кроме инозитолФосфат-зависимых каналов во
внутриклеточных мембранах найдены кофеин-зависимые каналы, они встречаются во всех
мышцах, нейронах и секреторных клетках. В полости ЭПР кальций находится в не прочного
комплекса с белком – кальсеквестрином. Кальсеквестрин связывает до 50% ионов кальция на
молекуле. Митохондрии как источник внутриклеточного кальция используются лишь при
некоторых патологических состояниях. В частности: при отравлении 4х хлористым углеродом
(гепатотоксическое соединение) и в почках при отравлении солями урана. В этой ситуации
кальций выходит за счёт энергии окислительного фосфорилирования, обмениваясь на 2 протона.
Работа сердца контролируется как парасимпатической, так и симпатической НС. На
кардиомиоциты будут действовать Ацетилхолин и Катехоламины. При этом ацетилхолин
оказывает на сердце тормозные эффекты через мускариновые рецепторы. Катехоламины
действуют через адренэргические рецепторы и оказывают стимулирующее влияние (главным
образом через В-рецепторы).
На сосуды L1-рецептор вызывает сужение вен и артерий, В-рецептор – расширение.
- М-рецептор – метаботропный рецептор, связан с G-белком. Под действием взаимодействия Мрецептора с G-рецептором – ингибирует канал. L0-субъединица ингибирует кальциевые
потенциал-зависимые каналы. Li-субъединица активирует калиевые каналы – в результате
мембрана деполяризуется; кроме того – ингибирует аденилатЦиклазу и в цитоплазме снижается
концентрация цАМФ. Ингибитор м-рецептор – Атропин.
ПРОДОЛЖЕНИЕ. ЛЕКЦИЯ № 3.
ДЕЙСТВИЕ МЕДИАТОРОВ СИМПАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ опосредуется через 2 класса
рецепторов: L (L1, L2) и В (В1, В2). L1- рецепторы локализуются преимущественно в сердце, L2 –
в тромбоцитах преимущественно. Стимуляция L1-рецепторов в желудочках оказывает
положительный миотропный эффект, а в ГМК сосудов вызывает сжатие, сокращение. L2рецепторы соответственно в ГМК вызывают расслабление, а в некоторых артериолах – сжатие. L2рецепторы вызывают дезагригацию тромбоцитов.
Схема – рисунок. Оба Lрецептора действуют через G-белки (активируют фосфолипазу-С).
Инозитол-фосфат под действием липазы распадается на диацилглицерол (активирует протеинкиназу-С) и инозитол-3-фосфат. Ионы кальция начинают выходить в цитоплазму.
Все киназы присоединяют фосфаты! Все!
L2-субъединицы действуют через Gi и её L-цепь. Прямое действие – активируется вход ионов
калия внутрь клетки, ионов натрия тоже. В результате возникает деполяризация мембраны и
ограничение входа кальция. Кроме этого Li-субъединица действует на фермент аденилат-циклазу
и циклический-аденозин-моно-фосфат уменьшается в клетке. Значит протеин-киназа-А тоже будет
подавляться и мышцы будут расслабляться.
В-рецепторы работают через один и тот же механизм. В-рецепторы работают через аденилатциклазу, при этом они её приводят в активированное состояние и концентрация циклическогоАМФ В1-рецепторы локализуются преимущественно в сердце, В2-рецепторы в бронхах, лёгких,
сосуда – преимуществеено в ГМК. Через В1- осуществляется стимулирующее действие котехоламинов на сердце. В сосудах В2-рецепторы вызывают релаксацию. Агонистом В1-рецепторов
является изопротеренол. Норадреналин преимущественно действует на L-рецепторы, а адреналин
действует и на L-, и на В-рецепторы. В1 и В2-рецепторы действуют вместе с G-белками. Схема!
Натриевый канал тормозится, а ход кальция и калия внутрь клетки – стимулируются. Антагонисты
В-рецепторов – пропранолол и альпренолол.
Эффекты (вышеописанные в этой лекции):
1. Протеин-киназа-А активирует потенциал-зависимые кальциевые каналы, фосфорилируя их L и
В-субъединицы. Поступление кальция увеличится.
2. Фосфорилирует тропонин-I (Б, который препятствует взаимодействию актина и миозина в
мышечных клетках).
3. Фосфорилирует Фосфоламбам, активируя кальциевую АТФазу, что вызывает расслабление.
4. Связан с влиянием на Фосфотазы (отщепляется фосфат). Фосфатазы, осуществляющие
дефосфорилирование белков, усиливают и распад гликогена (выход энергии) – происходит
усиление энергетического обмена – гликолизом.
5. Фосфорилирует киназу лёгких цепей миозина ГМК, снижая тем самым её чувствительность к
кальмодулину. Таким образом повышение концентрации циклического-АМФ уменьшает
сократительную реакцию гладких мышц. В сердце повышение уровня циклического аденозинмоно-фосфата активирует мышечную деятельность (усиливает).
Вещества, повышающие содержание циклического-АМФ в сердце, приводят к стимуляции его
физиологической функции и увеличению содержания кальция. В сосудах увеличение уровня
циклического-АМФ приводит к их расширению, но этот эффект не коррелирует (не совпадает) с
концентрацией кальция.
ц-ГМФ также влияет на кальциевый обмен и также, как и ц-АМФ синтез этого соединения
осуществляется под ферментом гуанилат-циклаза (существует в 2х формах – мембраносвязанная и
водорастворимая).
Отступление. В 1884 году, из предсердий была выделена группа пептидов – ANF (предсердныйнарий-уретический фактор). Это несколько пептидов, котрые содержат 20, 27 или 36
аминокислотных остатков. ANF необходим для усиления выделения натрия с мочой (усиливается
диурез), за счёт торможения активности ренин-ангеотензин-альдестостероновой системы.
Действие осуществляется через влияние на гладкую мускулатру сосудов, вызывая их расширение
и гипотензию. Эти пептиды есть и в других органах. Выделение пептидов возрастает при
растяжении предсердий и при сердечной недостаточности.
Действует через тирозин-киназный рецептор мембраносвязанной гуанилат-циклазы. цГМФ всегда
уменьшает уровень свободного кальция, за счёт блокады входа кальция через плазматическую
мембрану внутрь клетки; а также за счёт активации кальциевой-АТФазы Эти эффекты связаны со
специальной протеин-киназой-G.
Растворимая гуанилат-циклаза – это ГЕМ-содержащий белок, состоит из 2х субъединиц (L = 82
кДальтона, В = 70), соединены дисульфидным мостиком. С-концевые участки и L и В-цепи и
мембранной гуанилат-циклазы гомологичны друг другу.Растворимая гуанилат-циклаза
активируется нитратами, продуктами перекисного окисления и свободными радикалами.
Увеличение уровня ц-ГМФ под действием нитратов вызывает релаксацию сосудов, усиливает
агрегацию тромбоцитов, снижает сердечную деятельность. Действие всех нитратов реализуется
через NO (окись азота – очень маленькая молекула). В организме NO вырабатывается в эндотелии
под действием ЕДRF (фактор релаксации сосудов). В синтезе задействовано соединение – аргенин,
в присутствии кислорода и восстановленного НАДРН + Н, и фермента NO-синтетазы (это
монооксигеназа, цитрулин – участвует в синтезе мочевины). NO-синтетаза микросомальный
фермент, похожий на цитохром Р-450; в её составе обязательно присутствует ФАД, биоктерин,
флавопротеин. Белок может индуцироваться (увеличивать количество молекул) под действием
различных соединений. NO находится в комплексах либо с металлом (чаще всего ионы железа),
либо в комплексе с SН- содержащими соединениями (белки), в виде димера N2О, и в виде
свободных радикалов NO и NO2. Выработка NO происходит под действием ацетил-холина,
гистамина, серотонина, брадикинина, вазопрессина, тромбина, аденозин-ди-фосфата (АДФ). Все
эти соединения действуют через активацию фосфолипазы-С – увеличение концентрации кальция
произойдёт. В ответ на это увеличение активируется синтез NO. Далее – активация гуанилатциклазы – повышается концентрация ц-ГМФ, а значит расслабление. Схема! Тромбин находится в
крови и действует только через эндотелиальные клетки. Вазопрессин действует через V1рецепторы. Из мембраны эндотелиальных клеток появляются метаболиты арахидоновой кислоты.
В венах ацетилхолин и тромбин вызывают сокращение. Антогонизм ц-АМФ и ц-ГМФ в
отношении ионов кальция наблюдается и в тромбоцитах, что влияет на их агрегацию.
РЕГУЛЯЦИЯ И ПЕРЕДАЧА ДАВЛЕНИЯ В ГМК.
Статическое давление – постоянное, зависит от объёма крови.
Динамическое, пульсовое или артериальное давление вызывает миогенный тонус.
ГМК реагируют на изменение гемодинамических сил опосредованно через эндотелиальные клетки
и межклеточное вещество. Для того, чтобы реагировать на эти воздействия на поверхности ГМК
есть механо-чувствительные кальциевые каналы. Блокатором таких каналов является гадолиний, а
активируются они при мышечном растяжении (в норме). Кальций проходит внутрь клетки (через
эти каналы могут проходить ионы натрия), усиливает деполяризацию мембраны – открываются
потенциал-зависимые кальциевые каналы, в итоге произойдёт увеличение внутриклеточной
концентрации кальция приведёт к сокращению мышцы и сужению сосудов. Кальций активирует
также калиевые каналы, калий поступает внутрь клетки, вызывая деполяризацию мембраны и
дополнительное сужение сосуда. В этих процессах также участвуют вторичные посредники,
показывая что механическая стимуляция активирует фосфолипазу-С, увеличивается концентрация
инозитол-3-фосфата (усиливает выделение кальция из ЭПС, приводит к дополнительному
сокращению) и глиацил-глицерол. Механическая стимуляция снижает активность аденилатциклазы. Схема! Кроме растяжения и сокращения под действием механических сил, ГМК меняют
свою ориентацию, пролиферацию, секреторную активность. В ответ на постоянное, экстремальное
повышение давления развивается утолщение интимы сосудов, что приводит к нарушению трофики
через них.
Простагландины.
1. Тромбоксан вызывает сужение сосудов.
2. Простоциклины вызывают расслабление сосудов.
При нарушении сосудистой стенки количество протагландина и простоциклина становится
недостаточным для нейтрализации действия тромбоксана. Это приводит к тому, что в этом месте
развивается местный спазм сосуда.
ЕДRF (пептид) – фактор релаксации сосудов, содержит окись азота, активируется
гуанилатциклаза и увеличивается количество цГМФ.
Эндотелины – синтезируется эпителиальными клетками, являются мощными вазоконстрипторами
(сужают сосуды), 21 АК минимальное количество в этом пептиде. Синтезируются они из
большого Б предшественника – большого пре- и проэндотелина (90-91 АК), предшественник
распадается на Б содержащий38 АК (проэндотелины), и далее 21 АК (это и есть дейтсвующие
эндотелины). Предполагают, что эндотелины образуются в результате последовательного
протеолиза под действием специального эндотелин-превращающего фермента. При атеросклерозе
отмечается повышение содержания эндотелинов, точно также как и увеличение их содержания в
крови коррелирует с начальной стадией гипертонической болезни. Действие их реализуется через
рецепторы сопряженные с фосфолипазой-С,
Кинины – это группа олигопептидов, расслабляющих сосуды, понижающих АД, увеличивающих
проницаемость, участвуют в болевые реакции. Их иногда называют местными гормонами, которые
синтезируются из не активных предшественников (кининогены – это Б, входящие в альфа-2
глобулины). Кининоген-альфа-2 для его образования необходимы:
- Калликрейн.
- Плазмин.
- Трипсин. Это активные ферменты.
Эти ферменты в крови присутствуют в неактивной форме, поэтому для их активации необходимы:
плазминоген, калликрейн, плазмин и трипсин. Для их активации требуются: фактор Хагемана
(протеаза). Если в организм попадается внешний микробный агент – они содержат свои
собственные протеазы. Мы рассмотрим стрептокиназа – она может активировать процесс
активации ферментов (в свою очередь стрептокиназу активирует урокиназа).
Кининогены содержат три агента:
- Т-кинины
- Метил-лизил-брадикинин содержит 11 АК-ных остатков.
- Лизил-брадикинин содержит 10 АК-ных остатков.
- Брадикинин содержит 9 АК-ных остатков.
Met – Liz – Arg - Pro – Pro – Gly – Phe – Ser – Pro – Phe – Arg – это брадикинин (9 АК остатков).
Превращение кининов друг в друга осуществляет аминопептидаза.
Под действие мкарбоксипептидазы-В отщепляется с С-конца остаток Аргенина, т.е. происходит
инактивация. Действуют кенины через бета-1 и бета-2 рецепторы. Бета-2 сопряжены с
фосфолипазой-С, в эндотелии сосудов они усиливают образование NO.
Местное расширение сосудов вызывают также гистамин и серотонин (биогенные амины), вызывая
повышение проницаемости и также действуя через эндотелиальные клетки. Известно, что
гистамин может действовать через специфические гистаминовые рецепторы Г1, сопряженные с
аденилат-циклазной системой.
Все вышеописанные соединения влияют на АД, изменяя ёмкость сосудов и объём крови. Все эти
компоненты действуют быстро. Более длительным эффектом на сосудистую систему обладает
ренин-ангиотензивная система. Ангиотензины синтезируются из крупного белка предшественника
Ангиотензиногена (400-420 АК, 58 кДальтон), входящего в альфа-2 глобулиновую фракцию крови,
синтезируется этот белок в печени и синтез его увеличивается под действием глюкокортикоидов.
Ренин (пептидаза) – это фермент, который действует на Ангиотензиноген. Ренин синтезируется
только в юкстагломерулярном аппарате почек при понижении объёма крови, далее ренин
выделяется в кровь. Именно выделенный в кровь ренин отщепляет от ангиотензиногена
соединение – ангиотензин-1 – это декапептид, содержит 10 АК-ных остатков. Ангеотензин-1 слабо
повышает тонус сосудов. Ангеотензин-2 отличается на АК-ных остатка (отщепляются с С-конца
гистидин и лицин = 8 АК). Фермент ангиотензин-превращающий фермент (дипептидаза)
катализирует эту реакцию. Ангиотензин-2 это мощный сосудосуживающий фактор. Инактивация
аминопептидазой приводит к образованию не активных пептидов.
Asp – Arg – Val – Tyr – Tle – His – Pro – Phe – His – Ley – это Ангиотензин-2.
На выработку ренина влияют:
1. Стимулирует выработку ренина понижение давления крови, перемена положения ела от
горизонтального к вертикальному, потеря соли организмом, бета-адренергические агенты и
простагландины.
2. Понижают: повышение АД, переход в горизонтальное положение, солевая нагрузка,
антагонисты бета-адренергических агентов, ингибиторы простагландинов, повышение содержание
калия, гормон вазопрессин и ангеотензин, аспирин.
Ангеотензин-превращающий фермент участвует также в инактивации кининов. Действие
ангиотензинов осуществляется через специфические рецепторы: ангиотензин-1 рецептор и
ангиотензин-2 рецептор, сопряженные с фософлипазой-С (1й), аденилатциклазой (2й) – её
ингибируют эти рецепторы. Ангиотензин-2 в надпочечниках стимулирует синтез альдостерона.
Общие действия ангеотензинов:
- В почках – это снижение выделения натрия и воды.
- В надпочечниках – увеличивают синтез альностерона.
- В ЦНС усиливают секрецию адрено-кортико-тропного гормона (АКТГ) и антидиуретического
гормона (вазопрессин).
- В сосудах – сужение сосудов и повышение АД.
ДЕЙСТВИЕ ГОРМОНОВ НА СЕРДЦЕ.
Гормоны – это вещества, синтезирующиеся специфическими железами, транспортирующиеся
кровью и действующие на клетки через специфические рецепторы. В зависимости от своей
химической природы гормоны делятся на:
1. Гидрофильные (не проникают внутрь клетки, действуют через рецепторы расположенные на
поверхности клеток, вызывая внутри клетки синтез вторичных посредников). К таким гормонам
относятся: адреналин (гормон мозгового слоя надпочечников), АКТГ (гормоны передней доли
гипофиза), ФСГ (фооликулостимулирующий гормон), ЛГ (литеонизирующий гормон), СТГ
(соматотропный гормон), глюкагон (гормон поджелудочной железы). Эти все гормоны внутрь
клеток не проникают! Все эти гормоны действуют через цАМФ. Особенно сильно влияет
соматотропный гормон – гиперсекреция СТГ сопровождается гипертрофией миокарда, при этом
увеличивается всё. Диабет (недостаток гормона инсулина) вызывает фиброз, увеличение размера
клеток сердца,
2. Гидрофобные гормоны – это гормоны, которые свободно проникают внутрь клеток и рецепторы
к ним расположены или в цитоплазме клеток, или в ядре. У всех этих гормонов результатом их
действия будет влияние на процесс транскрипции матричных РНК и следовательно, на синтез
специфических тканевых белков. К таким гормонам: тироксин Т3 и трийодтиронин Т4
(щитовидной железы). При избытке этих гормонов увеличивается ЧСС, сердечный выброс и
повышается АД. При недостатке – гипотериоз. При длительном действии повышенного
содержания этих гормонов на сердце вызывает гипертрофии миокарда. Стероидные гормоны коры
надпочечников (глюкокортикоиды: картизол и картизон; и минералокортикоиды: альдостерон).
Недостаток всех стероидных гормонов (болезнь Адиссона) вызывает падение АД, уменьшение
массы сердца. Гиперсекреция глюкокортикоидов (болезнь или синдром Кушинга) затрагивает
сосуды, но не сердце. Гиперсекреция альдостерона затрагивает сосуды, а затем и сердце.
СОСТАВ И СВОЙСТВА МОЧИ.
Состав мочи – только суточная доза считается!
Характеристики мочи:
1. Объём варьирует широко: от 600 до 2500 мл. При этом количество четко коррелирует с
возрастом, состояние изменение объёма - это:
- Если объём снижается – олигурия.
- Повышение свыше 2000 мл в день - полиурия.
Объём зависит от количества потребляемой жидкости и от её состава:
- Кофе, этанол и чай – подавляют выделение антидиуретического гормона.
2. Цвет мочи в норме соломенно желтый или янтарный. Нормальная окраска обеспечивается
пигментом урохром (уробелин в комплексе с пептидом). В сутки этого пигмента выделяется не
более 6 мг. Свежесобранная моча всегда прозрачная, но при стоянии этой порции возможно
образование осадков, в которых в норме окажутся нуклеопротеины, гликопротеины,
эндотелиальные клетки мочепроводящих путей; соли фосфата кальция, оксалаты и ураты (соли
мочевой кислоты, которые плохо растворимы и в кислой среде не растворима, только в щелочной
среде!). Все эти соли растворяются в кислой среде. Общая концентрация растворённых веществ: от
50 до 1400 милиОсмоль/л. Для сравнения: в плазме растворенных веществ всего 285
милиОсмоль/л. рН мочи варьирует от 4.5 до 8. Средняя рН от 5.5 до 6.5. Слабокислая реакция
мочи обусловлена наличием в ней серной кислоты (сульфаты образуются из продуктов,
содержащих серу), фосфорной кислоты, молочной кислоты. При этом рН мочи изменяется в
зависимости от употребляемой пищи: при молочной диете рН = 6, овощная диета вызывает
алколоз мочи рН 6.5, 7, 8.
- Анионы мочи: хлор (95-105 ммоль/л), фосфаты (1.12-1.45 ммоль/л), сульфат, бикарбонат (24-32
ммоль/л).
- Катионы мочи: натрий (135-145 ммоль/л) – за сутки выделяется от 2 до4 грамм, при этом если
человек употребляет не солёную пищу выделение натрия уменьшается и не превышает 50 мг в
сутки. Максимально в литре может содержаться до 340 ммоль натрия. Калий (3.5-4.5 ммоль/л), за
сутки выделяется 1.5-2 грамма, но даже при полном отсутсвии ионов калия в пище в сутки
выделяется не меньше грамма. Максимальная концентрация калия 200 ммоль/л. Кальций и магний
– общее количество 2.25-2.57 ммоль/л, за сутки – 0.1-0.3 грамма, это количество никак не отражает
содержание ионов в пище, в основном эти ионы выводятся через ЖКТ (в моче их мало). Аммоний
(10.6-28.2 ммоль/л), при недостатке его наблюдается выраженный алколоз мочи, и при алколозе
организма (+кровь) – аммоний с мочой практически не выделяется. При ацидозе всего организма
за сутки виде аммония может выделиться до 5 граммов азота.
- Органические составляющие: главная - это мочевина (4.42-17.6 ммоль/л в сутки) за сутки от 12
до 36 граммов. 90% азота, белков употребляемых с пищей выделяется в виде мочевины. Для
сравнения: 25 граммов в сутки получают с пищей. Без белковая диета: количество азота,
перерабатывающегося в мочевину, снижается до 60%. Мочевина образуется только в печени в
процессе орнитинового цикла Кребса. Мочевая кислота 2.4-6 ммоль/л в сутки, а в среднем 0.7
грамм. При это никогда выведение мочевой кислоты не падает ниже 0.5 граммов в сутки. Если в
пищу употреблять продукты, богатые нуклеопротеинами (печень и пр.), увеличиться количество
выделяемой мочевой кислоты. Увеличение содержания мочевой кислоты наблюдается при
подагре, лейкемии, гепатите и после приёма аспирина, некоторых других лекарств. При подагре
(наследственной формы) увеличивается активность ферметна, синтезирующего мочевую кислоту
ксантиноксидазы. Лечение – это ингибитор ксантиноксидаза. Креатин и креатинин – это
низкомолекулярные азотистые соединения, синтезируются в печени из трёх АК: аргенин, глицин
(при их взаимодействии образуется гуанидин-ацетат) и арнетин. Креатин нужен для работы мышц
– во всех мышечных тканях имеется фермент креатин-фосфокиназа: в присутствии молекулы АТФ
этот фермент образует соединение… Креатин в мышцах служит запасом АТФ. Креатин-фосфат в
мышечной ткани может распадаться без фермента – если просто происходит гидролиз фермента,
при этом образуется креатинин. Больше всего выделяется в норме креатинина (4.4-17.6 ммоль/л в
сутки). Креатининовый коэффициент – это количество, выделенного креатинина в миллиграммах в
сутки в расчёте на 1 кг массы тела. У мужчин кретининовый коэффициент от 18 до 32, у женщин –
от 10 до 25. Если у человека уменьшается мышечная масса, то и креатинина будет меньше, а
креатина будет больше выделяться. Креатин в норме выделяется в меньшей степени, его
выделение повышается при беременности, у младенцев может быть его выделение. Суммарное
количество креатина и креатинина у каждого человека примерно постоянно. Гипуровая кислота –
производная бензольной кислоты, в организме сначала в присутствии АТФ взаимодействует с КоА
и образуется бензоилКоА, далее к этому соединению добавляется глицин и образуется соединение
из бензольной кислоты и глицина (это и есть гипуровая кислота). Выделяется до 0.7 грамм в сутки
гипуровой кислоты. Индикан – это производное индола (выделяют бактерии в кишечнике),
выделяется в сутки от 5 до 25 мг. Белки отсутствуют или присутствуют следы белка
(низкомолекулярные фильтруемые): за сутки нормальная моча выделяет не больше 100 мг. Все
остальные белки – это белки мочевыводящих путей.
Патологические составляющие мочи.
1. Белок. Для сравнения: в литре плазмы крови содержится 50-60 грамм, а в литре – не больше 50
мл. Появление белка (в основном альбумина) в моче – это протеинурия (при воспалительных
заболеваниях печени и почек), при токсикозе беременности, застойные явления в почках (чаще
всего при сердечной недостаточности, или при лихорадке), функциональная или физиологическая
протеинурия возникает при длительном нахождении в одном положении. Ферментативная
активность белков в моче практически не определяется. При патологических состояниях
определяется только один фермент – это диастаза (это альфаамилаза поджелудочной железы), при
панкреатите эта альфаамилаза способна фильтроваться в мочу.
2. Сахар. В норме содержится не более 100-200 мг/л (не более 0.02%), при сахарном диабете
содержание глюкозы в моче от 0.5 до 12%; при этом главный компонент – это глюкоза.
Небольшой подъём увеличения содержания глюкозы наблюдается при эмоциональных нагрузках,
при асфиксии.
3. Кетоновые тела: ацетон, бетаоксибутиран, ацетооксиацетат. Содержание их всех и в крови и в
моче увеличивается при сахарном диабете. Эти соединения образуются из ацетоацетата. В норме
за сутки кетоновых тел выводится не более 50 мг, при патологии много.
4. Пигменты: уроберин и билирубин. Уроберин образуется из билирубина. Если с мочой
выделяется много билирубина (при оптурационных желтухах), то моча приобретает краснокоричневый цвет. При патологиях в моче встречается пигмент – гемоглобин (малиновый цвет
мочи).
5. Камни почечные: половина – это аксалаты кальция (чаще всего встречаются у вегетарианцев),
другая половина – это камни, обусловленные уратами, цистинами. Камни бывают при нарушении
обмена глицина – при этом нарушении образуется щавелевая кислота (способствует образованию
почечных камней).
Механизмы образования мочи.
Образование мочи происходит за счёт трёх основных процессов:
1. Клубочковая фильтрация – происходит в клубочке, фильтрующая мембрана состоит из 3х слоёв:
- Эндотелий капилляра
- Базальная мембрана – 3х-слойный матрикс толщиной 300 нм, состоящий из гликопротеинов:
фибронектина и ламинина (1й слой), коллаген 4 типа (2й слой), протеогликаны – много гепарансульфата (3й слой).
- Эндотелиальные клетки почек – подоциты.
Через фильтрующий слой почек проходит практически без белковый фильтрат, в количестве 180
литров в сутки. В первичной моче содержатся практические все низкомолекулярные вещества
плазмы. Проход мелких белков через поры фильтра (диаметр которых 70 нм) ограничивается не
размером молекул, а их зарядом! У альбумина изоэлектрическая точка 4.6 – значит имеет
отрицательный заряд – он через поры не проходит. Панкреатическая амилаза имеет
изоэлектрическую точку 7 – не проходит через поры.
2. Реабсорбция начинается в проксимальном канальце, полностью реабсорбируются глюкоза, АК,
ионы натрия, калия, кальция, магния; витамины, пептиды. Осуществляется реабсорбция за счёт
работы транспортных систем клеток эпителия почечных канальцев. В других отделах нефрона
органические вещества не всасываются, реабсорбируется только вода и ионы.
3. Секреция.
Транспорт глюкозы происходит за счёт вторично-активного натрий-зависимого симпорта. На
апикальной поверхности клеток существует переносчик, который присоединяет к себе глюкозу (+
натрий) – только в таком виде эти компоненты поступают внутрь клетки – энергия не тратится!
Выход глюкозы из клетки происходит по градиенту концентрации. У основания клетки находятся
митохондрии, содержащие натрий-калий-зависимые АТФазы.
Транспорт белков осуществляется за счёт пиноцитоза, с образованием пищеварительной вакуоли,
в которой белок разрушается под действием лизосомальных ферменты до АК. Свободные АК
транспортируются за счёт механизма аналогичного транспорту глюкозы. Существуют 4 типа
переносчиков АК:
- Специфичен к нейтральным АК.
- Специфичен к основным АК.
- Специфичен для кислот.
- Специфичен для иминокислот (для пролина).
В почке существует система транспорта ди- и трипептидов. Пептидные гормоны частично
выделяются с мочой, частично гидролизуются и реабсорбируются в виде АК.
Транспорт ионов.
1. Специфические АТФазы: натрий-калиевая АТФаза (3 натрия из клетки обмениваются на 2 иона
калия поступающего в клетку), кальциевая АТФаза. В проксимальных канальцах натрий удаляется
за счёт активного транспорта (примерно 70%). Вода пассивно переносится вместе с ионами,
поскольку клетки проксимальных канальцев проницаемы для воды. В минуту уходит 30 мл
фильтрата. Осмотичность мочи в проксимальном канальце не меняется.
2. Натрий-протонный обмен, симпорт натрия с глюкозой и АК. В восходящем отделе петли Генле,
натрий реабсорбируется вместе с калием и 2 ионами хлора. В дистальном канальце натрий
реабсорбируется с ионом хлора. Калий может секретироваться в дистальном отделе в том случае,
если и в пище и в крови его много. 50% ионов калия реабсорбируется в проксимальном канальце
по градиенту концентрации (пассивно).
3. Реабсорбция бикарбоната происходит в проксимальном канальце. Схема. Бикарбонат из
внешней среды попадает в клетку и выходит из неё…
Реабсорбция ионов хлора:
- В проксимальном канальце – в начальных участках ионы хлора не реабсорбируются, а ионы
натрия выходят с бикарбонатом. В конечных участках проксимальных канальцев хлор движется по
градиенту концентрации, вместе с ним выходит и ион натрия. В восходящем отделе петли Генле:
натрий-калий и 2 хлора. В дистальном извитом канальце имеется активный транспорт натрия за
которым пассивно пойдёт хлор.
Кислоты секретируются вставочными альфа-клетками дистальных канальцев. Выделение протона
получается за счёт АТФазы. Из угольной кислоты выделяется протон и т.д.
Ион аммония образуется и секретируется клетками проксимального канальца, реабсорбируется в
восходящем отделе петли Генле, не большое его количество диссоциирует с образованием протона
и свободного аммиака.
Схема транспорта ионов клетками проксимального канальца.
См. в тетради!
Действие гормонов.
Три гормона действуют на образование мочи:
1. Вазопрессин усиливает всасывание натрия в клетках восходящего отдела петли Генле.
2. Альдостерон увеличивает транспорт натрия в дистальных почечных канальцах за счёт
увеличения синтеза натрий-калиевой АТФазы.
3. Натрий уретический гормон уменьшает реабсорбцию натрия, увеличивает объём мочи.
МОДУЛЬ «КРОВЬ».
СИНТЕЗ АНТИТЕЛ (продолжение).
Кроме гуморального иммунитета в организме имеется ещё и клеточный иммунитет.
Иммунные клетки:
1. Т-лимфоциты или тимусные лимфоциты – это служебные клетки иммунной системы,
распознающие клеточные антигены (АГ).
2. В-лимфоциты или периферические лимфоциты отвечают за синтез антител
(иммуноглобулинов). Для того, чтобы В-лимфоциты начали синтезировать антитела, в дело
должны вступить макрофаги (они первыми начинают гидролиз)!
Клеточными АГ, которые распознают Т-лимфоциты являются МНС (главный комплекс
гистосовместимости), их основная задача:
- Определение клеток собственного организма.
- Отторжение чужеродных клеток.
Всего имеется 2 таких комплекса МНС:
1. МНС I класса – это гликопротеин, мМасса 345 кДальтон, в его составе несколько доменов:
- С-концевой домен располагается в цитоплазме.
- Второй домен пронизывает мембрану насквозь, он короткий и очень гидрофобный.
Такие домены (белки) присутствуют на поверхности всех соматических клеток, обладающих
ядром – этих белков 1% из 100. Каждая клетка содержит примерно 500 тысяч штук таких доменов.
На поверхности мембраны белок образует комплекс с белком 2-микроглобулином. И 2микроглобулин и домен имеют гомологию с иммуноглобулином. Локусы или гены, кодирующие
этот белок (МНС I), локализованы в шестой хромосоме, и эти гены характеризуются высоким
полиморфизмом популяции. В целом, у популяции людей вариантов последовательностей очень
много, но у каждого отдельно взятого человека может быть только 2 варианта этих белков.
2. МНС II класса – это трансмембранный гликопротеин, но состоит из двух полипептидных цепей:
- и -цепи. Альва-цепь = 34 кДальтона, В = 28 кДальтона; эти иммунноглобулиновые комплексы
и домены имеют гомологию с иммуноглобулином. МНС II класса локализован только на Влимфоцитах и макрофагах. Именно этот МНС II класса нужен для правильной настройки
иммунной реакции. Т-лимфоциты на своей поверхности содержат специальный рецептор для
распознавания этих антигенов. В составе рецептора 5 полипептидных цепей:
- -цепь = 40 кДальтон.
- -цепь = 50 кДальтон.
- Гамма-цепь = 25 кДальтон.
- Дельта-цепь и эпсиллон-цепь по 20 кДальтон.
Комплекс -цепь и -цепь – это и есть антигенный рецептор.
Механизм цитотоксического действия.
Молекулы МНС I класса образуют на поверхности инфицированных вирусом клеток комплекс,
который служит сигналом для Т-лимфоцитов. Молекулы МНС II класса служат сигналом для
клеток Т-хелперов. Только при наличие Т-хелперов будет реализоваться распознавание клеток.
При иммуннодефиците и инфекции ретровирусов HIV, поражаются Т-хелперы и иммунная
реакция не развивается.
СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА.
Эта система дополняет действие антител, направленное на уничтожение чужеродных клеток и
таким образом происходит их лизис (разрушение). В состав системы входят 20 различных белков.
Из них 9 белков главные и обозначаются буквой С1, С2, С3… С9; факторы В и Д. Остальные
белки очень мелкие (иногда пептиды) – это регуляторные или настроечные белки. Все эти белки
растворимы, циркулируют в крови и тканевой жидкости, мМасса от 24 до 400 кДальтон. Всегда в
крови находятся в неактивном состоянии, активируются только при появлении инфекции. Пути
активации системы комплемента:
1. Классический путь запускается иммуноглобулинами М и G.
2. Альтернативный путь – для его активации необходимы фрагменты клеточной стенки бактерии.
Отличия путей активации (результат всегда будет один!).
1. Классический путь. Иммуноглобулины взаимодействуют с антигеном и с белком С1 системы
комплемента. Белок С1 содержит 6 полипептидных цепей, имеет коллагено-подобный хвост
(закрученный) и глобулярные головки (к ним присоединится иммуноглобулин G). При этом
образуется активированный белок С1, который приводит к тому, что 2 белка, входящие в систему
комплемента С2 и С4 образуют комплекс. Этот агрегат или комплекс обладает активностью и
становится ферментом С3конвертазным (С3–С3b). С3-С3b соединяется с фрагментом С3, 4, 3b и
далее превращается в С5-С5b. К С5-С5b присоединяются все остальные белки: С6, С7, С8 и С9. В
результате образуется литический комплекс. Между литическими каналами образуются каналы по
которым может проникать жидкость, что приведёт к разрушению клетки (разрыв мембраны).
Компоненты с С1 по С4 – это ранние компоненты, а с С5 – это поздние или конечные компоненты.
2. Альтернативный путь. Для образования литического комплекса необходима активация
компонента С3 фактором В, который образует комплекс С3b,В – на этот комплекс действует
фактор Д, в результате чего образуется комплекс С3b,Вb. Если фрагментов (С3b)nВb будет много,
то эта полимерная форма и будет являться С5конвертазой (аналогом активации классического
пути). Белки С3, С4 и С5 способны взаимодействовать с тучными клетками.
ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ ЭРИТРОЦИТОВ.
Мембрана имеет толщину 6 нм, на 49% состоит из белков, на 44% из липидов, остальное углеводы. В самом эритроците на сухое вещество эритроцита приходится 95% на гемоглобин!
Ионный состав обычный, имеется 2,3-дифосфоглицерат. Эритроциты работают как осмометры и в
силу этого возможен гемолиз (если среда содержит не достаточно соли).
Главные биохимические особенности:
1. Полное отсутствие внутриклеточных органелл, которое приводит к отсутствию практически
всех синтетических реакций. Функционируют в эритроциты только те белки, которые
образовались на стадии ретикулоцитов костного мозга. Из синтеза возможен только синтез
простых липидов.
2. В составе эритроцитов обнаружено около 100 ферментов (все растворимые!), но в целом клетка
характеризуется низкой метаболической активностью.
3. Основным источником энергии для эритроцитов является процесс гликолиза. 10% используется
глюкозы используется в реакциях пентозофосфатного шунта. Энергия АТФ расходуется на
транспорт глюкозы (вторичный активный симпортный транспорт) и на поддержание ионного
состава (Na, K).
4. В эритроцитах присутствуют ферменты, необходимые для поддержание гемоглобина в
восстановленном состоянии. К ним относятся: мет-гемоглбин-редуктаза (НАД зависимый); и
система глутатионов (НАД-зависимая глутатиаза и редуктаза). Система защиты от активных форм
кислорода: супер-актид-дисмутаза (удаляет супер-оксидный анион), каталаза (удаляет перекиси Н
и др.), система глутатиона.
Реально эритроцит существует в среднем 120 дней, поэтому костный мозг ежедневно ситезирует
огромное количество эритроцитов, а те клетки которые вышли в кровяное русло – постепенно
стареют. Признаками старения эритроцитов (после 60 дня жизни) служит снижение
метаболической активности, увеличение содержания в мембране холестерина (изменится
пластичность, возникнет регидность), снижение содержания сиаловых кислот под действием
имеющегося в крови фермента нейро-миедазы (отщепляет сиаловую кислоту). Сиаловые кислоты
содержат 9 углеродных остатков (дезокси-углерод) и простые гидроксильные группы.
В состав мембраны эритроцитов входят:
1. Липиды: 25% холестерина, 60% – фосфолипиды, 5-10% - гликолипиды. Из фосфолипидов
поровну фосфотидилхолина, фосфотидилэталонамина и сфингомиелин. Фосфотидилсерина
меньше всех – 7-8%. Расположены фосфолипиды ассиметрично, во внутренней поверхности
мембраны преобладает фосфотидилэтаноламин и фосфотидилсерин, снаружи – ФХ и
сфинголипидов (могут содержать углеводные компоненты, которые образуют антигенные
детерминанты эритроцитов).
2. Белки эритроцитов разделяют методом электрофореза и отсюда их обозначение:
- Спектрин расположен на внутренней поверхности мембраны, относится к белкам миозинового
типа, состоит из 2х полипептидных цепей с молекулярной массой 240 и 22 кДальтон. Это самые
крупные белки на электрофорезе. На мембране Спектрин связан с белком, сходным с актином
мышц. На внутренней стороне мембраны Спектрин образует в присутствии АТФ нити, за счёт
которых поддерживается форма эритроцита. Т.к. Спекрина в мембране очень много, это
препятствует перемещению по мембране других белков.
- Белок третей полосы – это главный интегральный белок, гликопротеин 5-8% углеводов, 95
кДальтон масса, в клетке его достаточно много (около 50 000), располагается этот белок рядом
друг с другом, образуя гидрофильный канал, участвует в транспорте углекислого газа за счёт
замены бикарбоната цитоплазмы на хлор плазмы.
- Гликофоллин – это интегральный гликопротеин, содержит до 16 цепей полисахаридов (в которых
содержится больше половины сиаловых кислот), масса 70 кДальтон, существует только в
эритроцитах, функция – представление сиаловых кислот (их наличие).
- Фермент цитоплазмы эритроцитов – глицерол-три-фосфат-дегидрогеназа.
ГРУППОВЫЕ ВЕЩЕСТВА КРОВИ.
Это нормальные иммуногенетические признаки крови людей, представляющие собой
определённые сочетания групповых изоантигенов (аглютининогенов), с соответствующими им
антителами в плазме. К антигенным детерминанатам относят системы групп крови (АВ0), резуссистемы и многие другие системы.
Система АВ0.
Эта система определяет совместимость крови при переливании. Всего выделяют 4 группы. Для
этих групп (I, II, III, IV):
Группа
I
II
III
IV
АГ эритроцитов
А.
В.
А,В.
АТ плазмы
,  - 33%.
 - 38%.
 - 20%.
- 81%.
Гены
Гомозиготный: 00; Гетерозиготный: АА;
А0.
ВВ;
В0.
АВ.
Фукоза – это дезокси-форма сахара. Последовательность моносахаридов синтезируется и
прикрепляется в виде готового блока. В зависимости от того, какие гены есть у человека,
появляется фермент, который присоединяет фукозу к предпоследней галактозе – этот фермент
кодируется геном А. Если есть ген В, то фермент присоединяет только галактозу.
МОДУЛЬ «ДЫХАНИЕ».
Гемоглобин – это сложный четвертичный белок, состоит из белковой части (апопротеина), белка
глобина, и не белковой части – гема. Гем состоит из органической части (протопорфирин-IX) и не
органической части (иона железа – чаще всего, или цинка, магния, серебра и др.).
Протопорфирин-IX – это циклическое соединение, в составе которого 4 перола – они замыкаются
в цикл с помощью митеновых мостиков (в виде кольца). Рисунок гема обязателен! Для того,
чтобы это соединение стало гемом, к нему необходимо добавить ион железа (если Fe2+, то это
ферро – это истинный гем; если Fe3+ - ферри). Образование гемина происходит при нагревании
уксусной кислоты с солью, с частицами крови (используется в судебной медицине).
Формы гемоглобина.
Гемоглобин не связанный с кислородом называют: дезокси-гемоглобин, ферро-гемоглобин,
восстановленный гемоглобин (Нв). Гемоглобин связанный с кислородом (восстановленный) – это
окси-гемоглобин (НвО2). Угарный газ хорошо связывает гемоглобин – карбокси-гемоглобин
(НвСО). MetНв – это окисленный гемоглобин, не соединяется ни с кислородом, ни с угарным
газом, но легко образует комплексы с цианидами (используется при лечении).
Глобин взрослого человека представляет собой тетрамер (2- и 2-цепи), соединяются цепи не
ковалентными связями поочерёдно. В молекуле гемоглобина 4 полипептидных цепи и каждая из
них содержит по одному гему. Значит, каждая молекула гемоглобина связывает 4 молекулы
кислорода. Связь гемоглобина с кислородом осуществляется за счёт координационной связи
между атомом железа и атомами азот-гистедина в полипептидной цепи. Гемовый карман – это
расщелина между спиралями, куда встраивается Гем. Проксимальный гистедин в -цепи – это 87
остаток, в -цепи – это 92 остаток. Дистальный остаток гистедина в -цепи – это 58, в -цепи – 63.
Связывание кислорода происходит только с восстановленным железом!
Гетерогенность гемоглобина связана с различием строения глобина:
1. Нормальные гемоглобины.
2. Аномальные гемоглобины – их наличие сопровождается каким либо заболеванием.
Гемоглобины начинают синтезироваться с 6й недели эмбриогенеза. Нормальные гемоглобины –
это те гемоглобины, которые появляются в различные этапы жизни:
- Эмбриональный гемоглобин (НвF) – существует в эмбриональном периоде жизни человека;
имеет 2 -цепи и 2 гамма-цепи. НвF имеет большее сродство к кислороду, чем НвА. Нормальный
гемоглобин (НвА) – имеет 2 -цепи и 2 -цепи.
- Минорные гемоглобины – это гемоглобины, которые в следовых количествах встречаются и у
взрослых людей. Гемоглобин А2 имеет -цепь и дельта-цепь, его содержание в крови 2-3%;
появляется через 9-12 недель после рождения. Другие минорные гемоглобины – Нв1в и Нв1с; их
состав: 2 -цепи и 2 -цепи – эти цепи модифицированные (эти гемоглобины образуются за счёт
не ферментативного присоединения к N-концевым остаткам Валина -цепей молекулы глюкоза-6фосфата – его 6%). Нв1с образуется из Нв1в (его 1%).
Аномальные гемоглобины характеризуются недостатком функций гемоглобина и чаще всего – это
генетически детерминированные мутации последовательностей аминокислотных цепей. В
зависимости от проявления эти гемоглобины делятся:
1. Гемоглобины с изменённой растворимостью. Например, НвS или гемоглобин, вызывающий
серповидно-клеточную анемию. У него в 6 положении -цепи происходит замена АК: с Глутамина
на Валин. Такое изменение АК-последовательности приводит к тому, что в дезокси-форме
гемоглобин теряет растворимость, молекулы его агрегируют друг с другом, образуя нити и
изменяя форму клетки. Лечение: категорическое запрещение тяжелой физической работы и
лекарственная терапия.
2. Гемоглобины с изменённым сродством к кислороду – у них замены происходят в областях либо
субъединичных контактов, либо в области гемового кармана. Например, НвМ – мутация -цепи
затрагивает остаток Гистидина (58 остаток) – происходит замена на остаток Тирозина. В
результате происходит образование MetНв.
3. Гемоглобины с изменённой устойчивостью. Например, НвС также, как и в случае с Нвс6 –
плохо удерживает Гем, в результате чего Гем может выходить и формировать осадок в
цитоплазме. В итоге на мембрану налипает осадок и она становиться не устойчивой и разрушается.
ПРОПУСК БЫЛ – синтез гемоглобина!
Нарушение синтеза гема.
Обозначение клинического проявления нарушения синтеза называется анемия. Анемии бывают от
кровопотери, от повышенного разрушения эритроцитов, нарушение синтеза или недостаточность
эритропоэза, сочетание всех вышеперечисленных признаков. Анемии могут быть врождёнными и
приобретёнными.
Нарушение эритропоэза:
1. Анемии пищевого происхождения:
- Пернициозная или злокачественная анемия (болезнь Адиссона-Вирмера) – основная причина –
дефицит витамина В12 в связи с недостатком или полным отсутствием образования внутреннего
фактора Кастла (40 кДальтон). При нарушении – невозможно всасывание витамина В12 в
кишечнике.
2. Пищевая анемия – недостаток фолиевой кислоты. Если не будет фолиевой кислоты, то
затормозится синтез эритроцитов.
Подавление стволовых клеток эритропоэза происходит под действием физических факторов,
химические факторы, биологические агенты: токсины многих бактерий и пр.
3. Наследственные аномалии ферментов эритроцитов.
4. Аномалии синтеза гема:
- Дельта-АЛС – ингибируется свинцом.
- Дефицит железа.
- Парфирии – это заболевания, при которых синтезируются другие изомеры, вместо необходимых
третьих изомеров.
ОБМЕН ЖЕЛЕЗА.
ПРОПУСК!!!
Кислород очень плохо растворим в воде. Скорость газообмена в организме зависит:
1. От перепада парциальных давлений газа – см. рисунок № 1! Такие кривые называются S-кривые
или сигмоидные кривые (такую структуру имеет только гемоглобин), имеющие гиперболическую
зависимость.
2. От площади, через которую идёт газообмен.
3. От толщины слоя, через который происходит газообмен.
В средней не мышечной ткани парциальное давление примерно = 30-35 мм.рт.ст; в обычных
мышцах парциальное давление в среднем = до 20 мм.рт.ст.
Причина того, что гемоглобин может быть использован, как транспортёр белка (а метоглобин нет),
заключается в том, что гемоглобин имеет кооперативный эффект. Причина лежит в том, что
присоединение первой молекулы кислорода к гемоглобину, повышает связывание последующих
молекул. Сродство гемоглобина к кислороду зависит от рН окружающей среды. Эти зависимости в
физиологии описаны двумя эффектами:
1. Эффект Бора: при закислении среды происходит более активное отщепление кислорода от
оксигемоглобина (т.е. понижается сродство кислорода к гемоглобину).
2. Эффект Холдейна: обратный эффекту Бора (наблюдается в лёгких).
Оба эти эффекта также присутствуют только у гемоглобина, т.к. у гемоглобина имеется
зависимость от среды.
3. Сродство гемоглобина к кислороду регулируется 2-3-дифосфо-глицератом (имеет большой
отрицательный заряд; связывается с -цепью глобина, стабилизируя дезокси-форму глобина). При
этом сродство кислорода к гемоглобину понижается.
Если общее количество гемоглобина у человека в среднем = 750 грамм (150 гр/1 литр), при 100%
насыщении один грамм гемоглобина может связать 1.34 мл. кислорода. Значит, при 100%
насыщении имеется 1 литр кислорода. Если весь объём крови перекачивается сердцем за 30
секунд, то получается, что в минуту кровь переносит 0.64 литра кислорода (в сутки – 960 литров).
Кислород идёт на окислительное фосфорилирование (без кислорода не идёт окисление жирных
кислот), на окислительные реакции микросомальной монооксигеназной системы. Во всех реакциях
образуется углекислый газ (окислительное декарбоксилирование ПВК, пентозофосфатный шунт,
цикл Кребса, -окисление жирных кислот, декарбоксилирование АК).
Транспорт СО2.
Углекислый газ в крови находится в виде:
1. Растворённого газа (0.4%).
2. В виде угольной кислоты (фермент карбо-ангидраза).
3. Ион бикарбоната образуется при диссоциации угольной кислоты и в виде бикарбоната в
артериальной крови = 25.5 милиЭквивалента, в клетках с которыми контактирует артериальная
кровь = 12.7 мЭ, в венозной крови 26.5 мЭ, в клетках, с которыми контактирует венозная кровь =
13.9 мЭ.
4. В виде карбамида-производных не диссоциированных аминогрупп белков = 1%.
5. В эритроците больше всего гемоглобина и комплекс гемоглобин+СО2 = 4.4%.
Схема для транспорта углекислого газа - обязательно!!! Для кислорода отдельно!!!
ОТРАВЛЕНИЯ (связанные с гемоглобином).
1. Отравления угарным газом. При взаимодействии угарного газа с гемоглобином образуется
комплекс, при этом сродство СО к Нв в 200 раз выше, чем к кислороду. Признаками такого
отравления является изменение спектра гемоглобина. Отравления угарным газом всегда очень
тяжелые!
2. Отравления цианидом. Комплекс Met-гемоглобина с цианидом не токсичен и постепенно
подвергается окислению и распаду.
3. Отравления сульфидом. Сульфид хорошо связывается с Met-гемоглобином, но этот комплекс не
метаболизируется.
АНАЛИЗ ВЫДЫХАЕМОГО ВОЗДУХА.
1. Определение наличия алкоголя.
2. Определение ацетона (при сахарном диабете).
3. Определение метил-мер-каптана (образуется из серу-содержащих органических соединений).
4. Диагностика мель-абсорбции (синдром нарушения функции тонкого кишечника). При этом
используют выделение в выдыхаемом воздухе водорода (его становится очень много). Иногда, для
определения каких-либо соединений в выдыхаемом воздухе, используют меченные
(радиоактивные) элементы. Фермент уреаза бактерий способна разлагать мочевину на свободные
аммиак и углекислый газ. Для диагностики язвы желудка вводят молекулу мочевины с меченным
углеродом.
5. Диагностика заболеваний печени. Появление меченного углекислого газа в выдыхаемом
воздухе, связано с реакциями микросомального окисления. Диагностика читается по снижению
углекислого газа. Другой метод: образование летучего компонента обмена метил-сульфида (или
демитил-сульфида).
6. Определение наркотиков. Летучие органические соединения в выдыхаемом воздухе сохранятся
и регистрируются в течение 4х дней после употребления.
При раке лёгких в выдыхаемом воздухе появляются ацетон, метил-этил-кетон и пропанол.
При инфаркте миокарда (особенно при остром), и при шизофрении в выдыхаемом воздухе
увеличивается количество пентана.
ТОКСИЧНОСТЬ КИСЛОРОДА.
Молекулярный кислород, присутствующий в окружающей среде, не слишком реакционно
активный. Этот кислород называется ещё триплетным кислородом – 2 внешних не спаренных
электрона имеют одинаково ориентированные спины. Реакция в которой соединение принимает
электрон – это восстановление. На первом этапе молекула кислорода взаимодействует с одним
электроном – образуется радикал (супер-оксидный анион). Этот супер-оксидный анион по
сравнению с кислородом очень высоко реакционно-способный; он может быть как окислителем,
так и восстановителем. Образуется пероксид (перекись водорода – если в воде) – при окислении.
При восстановлении образуется пероксид+кислород. Суммарная реакция получила название
реакция дисмутации (пероксид всегда остаётся). При взаимодействии пероксида и супероксида в
воде, происходит образование иона гидроксила, триплетного кислорода и радикал гидрооксила.
Кислород, который образуется в конечной реакции – это синглетный кислород (спины у этой
молекулы направлены в разные стороны и поэтому эта молекула ещё более реакционная). Все
вышеописанные формы кислорода – это активные формы кислорода или свободные радикалы.
ПЕРИКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ.
Это окисление включает окислительные реакции самых разных субстратов. Для живых систем
самыми опасными являются процессы окисления липидов (процесс перекисного окисления
липидов) и окислительные реакции, в которые вовлечены азотистые основания. Перекисное
окисление липидов затрагивает углеводородную часть этих липидов.
Схема!!!
Этот процесс опасен ещё тем, что все радикало-образные реакции лавинообразно расширяется.
Остановить эту реакция можно только убрав радикал (ловушка для кислорода). Если такой же
окислительной реакции подвергнутся азотистые основания, то произойдёт мутация (т.к.
изменяются основания).
Активные формы кислорода образуются в организме:
1. Супер-оксидный анион образуется:
- Не ферментативно при окислении гемоглобина в met-гемоглобин. Это самый распространённый
процесс (но от ограничен территорией эритроцита и кровью).
- В других клетках реализуются ферментативные реакции (дыхательная цепь). Все цитохромы –
это гемопротеины, но их работа отличается следующим: они используют кислород для
осуществления окислительных реакций. При работе цитохромов и аксидаз возможно утечка,
образовавшегося супероксидного аниона в окружающую среду.
2. Пероксидный радикал образуется:
- При дисмутации супероксидного аниона; фермент – супероксид-дисмутаза.
- При работе оксидаз; ферменты, которые в субстрат встраивают оба атома молекулы кислорода.
Например: оксидазы аминокислот – в результате всегда образуется пероксид водорода (чаще
всего).
СПОСОБЫ ЗАЩИТЫ ОТ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ КИСЛОРОДА.
1. Первый уровень защиты организма – это фермент супероксид-дисмутаза. Этот фермент
небольшой белок, масса 110 кДальтон, это медь-содержащий белок, присутствует во всех клетках
организма (но больше всего их в эритроцитах). Это фермент катализирует реакцию дисмутации.
2. Фермент, разрушающий пероксиды – это каталаза. Реакции с его участием необратимы (т.к.
выделяется кислород в виде газа)! Каталаза представляет собой гемопротеин, четвертичный белок,
масса по 60 кДальтон каждая из субъединиц (общая 240 кДальтон). Каталаза имеется в больших
количествах в пероксисомах (в цитоплазме клетки).
3. Глутатионовая система. Глутатион – это специфический трипептид (содержит глутаминовую
кислоту, цистеин и глицин), при этом в глутатионе первая связь – это гамма-связь (остальные –
альфа). Схема!!! Сокращённо такую форму глутатиона обозначают G-SH. Если: 2G-SH + Н2О2 
2Н2О + GSSG. Фермент – глутатион-пероксидаза, обнаружен почти во всех тканях (особенно
много в эритроцитах, печени, селезёнке и хрусталике глаза). Этот фермент уникален – в его
составе встречается селен! В организме происходит следующее: СХЕМА!!! Эта система работает
только с НАДР.Н – для этого требуется пентозо-фосфатный шунт!
4. Низкомолекулярные ловушки свободных радикалов – это природные и синтетические фенолы,
ароматические амины, производные пиридина, витамин Е (токоферол в основном), витамин С.
Механизм бактерицидного действия фагоцитирующих лейкоцитов.
При фагоцитозе резко увеличивается потребление кислорода и усиливается потребление глюкозы
(в пентозо-фосфатном шунте). Оказалось, что кроме макропроцессов, при фагоцитозе
активируются 3 фермента:
1. НАДН-оксидазы. Эти ферменты катализируют реакцию: НАДН + О2  НАД + Н2О2.
2. НАДРН-оксидаза. Ему для работы обязательно требуется субстрат: НАДРН + Н + О2  НАДР +
О2-.
3. Миелопироксидаза: Н2О2 + Cl + Н  Н2О + HClO.
МОДУЛЬ «ПИЩЕВАРЕНИЕ».
В организме многоклеточных животных пищеварение внешнее! Все вещества на первом этапе
подвергаются гидролизу, на втором – всасывание мономеров и затем – удаление не переваренных
остатков. Всё переваривание происходит под действием пищеварительных ферментов, которые
выделяются железами.
ПЕРЕВАРИВАНИЕ В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ.
СЛЮНА.
Выделение слюны осуществляют 3 пары желёз: околоушные, подъязычные и подчелюстные.
Околоушные железы выделяют жидкий секрет, а другие – вязкий секрет. Т.е. средний сосав слюны
получается перемешанным. Основная функция слюны – образование и формирование пищевого
комка. Состав слюны зависит от скорости её секреции: при низкой скорости слюна гипотонична,
при высокой – практически изотонична плазме крови. Регуляция выделения в основном это
безусловные рефлексы, а также гормональные. Состав слюны: и объём и рН (6.4 – 7) слюны не
постоянны!!! Кроме того, в слюне содержится: натрий и хлор – 20-40 милиэквивалентов на литр,
кальция от 6 до 20 мг/100 мл; калия в 4-5 раз больше, чем в плазме; бикарбонаты от 10 до 20 мЭ/л;
из органических соединений: глюкоза, мочевина, молочная кислота, фенолы, витамины; из
ферментов: амилаза, фосфатаза и карбоангидраза. Основной полисахарид слюны – это муцин (60%
углеводов), углеводы присоединяются к остаткам серина и тиамина, в основном в виде
дисахаридов, также много дисахаридов и сиаловых кислот; масса муцина более 1000000 Дальтон.
ЖЕЛУДОК.
Главная функция желудка – это переваривание белков. Желудочный сок (примерно 2 литра в
сутки) выделяется 3 видами клеток:
1. Мукозные клетки вырабатывают муцин или желудочную слизь. Муцин по своему составу и
строению не отличается от слюнного, но в желудке присутствует в 2х формах: растворимый и
нерастворимый муцин. Реально биологической активностью обладает нерастворимый муцин,
который защищает стенки желудка от воздействия протеолитических ферментов желудочного
сока.
2. Главные клетки вырабатывают пепсиноген.
3. Обкладочные клетки вырабатывают соляную кислоту.
Суммарная реакция: NaCl + Н2СО2  NaHCO3 + HCl.
Главные показатели: кислотность в желудке в 106 раз выше, чем в плазме крови – рН = 1-2. Для
транспорта протонов используется протонная АТФ-аза. Схема!!!
Функции соляной кислоты следующие:
- Денатурация белков.
- Бактерицидное действие.
- Создание оптимума рН для работы протеолитических ферментов.
Ферменты, имеющиеся в желудочном соке:
- Протеазы или пепетидазы: пепсин (95% протеолитической активности), гастриксин, ренин.
- Не пептидазы: лизоцим – обеспечивает разрушение белков клеточных стенок бактерий;
муколизин обеспечивает гидролиз муцина, карбоангидраза, амилаза (остатки слюнной амилазы) и
липаза.
Пепсин.
Пепсин синтезируется в главных клетках в в идее пепсиногена – это одна полипептидная цепь,
масса 40-42 кДальтона, три дисульфидных мостика, Рi = 3,7. Пепсиноген протеолитической
активностью не обладает. Активация пепсиногена происходит в просвете желудка двумя путями:
1. За счёт соляной кислоты.
2. За счёт активного пепсина – это анто-каталитический путь. Эта активация сводится к
отщеплению с n-конца полипептидной цепи 42 аминокислотных остатков (в них имеется 12
основных АК), масса пепсина = 32,7 кДальтона, изменяется Рi = 1. Активный центр представляет
собой длинную, но не глубокую впадину на поверхности белка, в него помещается 7 АК-остатков,
связывание в этом центре происходит за счёт гидрофобных связей. Гидролиз пептидной цепи
осуществляют 2 остатка аспарагиновой кислоты, которые располагаются на противоположных
сторонах складки активного центра. Происходит кислото-основный гидролиз пептидных связей.
На первое место выходят ароматические аминокислоты; медленнее расщепляются связи лицина и
изолецина; третий класс – дикарбоновые аминокислоты. В конечном итоге образуются довольно
крупные пептиды разной длины. По месту действия пепсин – это эндопептидаза.
Гастриксин.
Синтезируется из не активного предшественника. Его оптимум рН примерно 3. Это тоже
эндопептидаза, которая разрывает полипептидную цепь после дикарбоновых аминокислот.
Ренин.
Масса 40 кДальтон, Рi = 4,5; по месту действия – это эндопептидаза. Этот фермент практически
отсутствует у взрослых, но его очень много у детей (особенно грудного возраста). Ренин обладает
способностью в присутствии ионов кальция превращать растворимые белки молока в
нерастворимые (вызывать створаживание молока).
ХИМУС.
В 12-перстную кишку открываются протоки желчного пузыря и поджелудочной железы. В составе
сока поджелудочной железы находятся предшественники следующих протеолитических
ферментов: трипсиноген, химотрепсиноген, проэластаза, прокарбоксипептидазы А и В.
Трипсиноген.
Представляет собой одну полипептидную цепь, масса 25 кДальтон, отличается от трипсина на 6
АК-остатков. Трипсин расщепляет пептидные цепи после остатков лизина и аргенина. Отсюда:
связывание происходит с отрицательным зарядом в активном центре, катализ осуществляет
остаток аминокислоты серина. Т.е. связывание точечное. Трипсин – это тоже эндопептидаза, ему
присуща аутокаталитическая активация. Энтерокиназа или энетропептидаза тоже участвует в
аутокаталитической активации – второй путь активации.
Химотрипсин.
Имеет массу 27 кДальтон. Одна полипептидная цепь, соединённая дисульфидными мостиками (5
штук), Рi = 9. Эта полипептидная цепь подвергается действию эндопептидаз последовательно.
Схема!!! Отсюда получается, что химотрипсинов существует целое семейство. В конечном
участке получившегося химотрепсина 3 полипептидных цепей. Выделяют Пи-химотрепсин,
Дельта-химотрепсин, Альфа-химотрепсин (обладает наивысшей активностью). Химотрепсин
разрывает пептидные связи после ароматических аминокислот. Химотрепсин – это тоже
эндопептидаза.
Эластаза.
Является эндопептидазой. Активируется эластаза в просвете кишечника под действием трипсина.
Прокарбоксипептидазы А и В.
Это экзопептидазы. Эти ферменты будут гидролизовать аминокислоты с с-конца. Отличаются по
субстратной специфичности. Субстратной специфичностью обладает только В-карбоксипептидаза
(только лизин и аргенин).
Аминопептидазы.
Вырабатываются в клетках стенки кишечника. Это экзопептидазы, не обладающие субстратной
специфичностью и отщепляются практически любые аминокислоты с n-конца молекулы.
Кроме экзопептидаз в кишечнике вырабатываются ди- и трипептидазы.
Без пепсина переваривание белков возможно, но хуже, а без трипсина и химотрипсина – нет!
ВСАСЫВАНИЕ АМИНОКИСЛОТ.
Если аминокислоты пометить радиоактивными изотопами, то после принятия пищи в крови эти
аминокислоты появляются через 15 минут. Максимум концентрации достигается через 30-50
минут. Добавление в пищу углеводов и липидов способствует её задержанию в желудке, что
увеличивает долю всосавшихся аминокислот. Свободные углеводы (глюкоза и галактоза)
замедляют всасывание аминокислот. Всасывание аминокислот в тонком кишечнике происходит с
помощью 2х процессов:
1. Натрий зависимый вторично-активный симпорт. Для аминокислот выделяют 5 специфических
переносчиков:
- Переносит нейтральные аминокислоты с небольшой боковой цепью.
- Переносит нейтральные аминокислоты с объёмными радикалами.
- Переносит основные аминокислоты.
- Переносит кислые аминокислоты.
- Переносит пролин и глицин.
2. Гамма-глутаминный цикл. В этом цикле 6 ферментов, один из них локализован в мембране,
остальные – в цитоплазме клеток. Схема цикла!!! Гамаглутамил-трансфераза катализирует
реакцию, в которой разрывается гамма-пептидная связь. Образуется гаммаглутамил-трансфераза.
Второй фермент – гаммаглутамин-цикла-трансфераза расщепляет дипептид на свободную
аминокислоту; фермент – оксо-пролин. В остальных реакциях происходит ресинтез глутатиона.
Третий фермент – дипептидаза. Четвёртый фермент работает с затратой энергии АТФ – пять-оксопролиназа (из циклического образуется обычный вид глутаминовой кислоты). Пятый фермент –
гамма-глутамил-цистеинил-синтетаза, работает с затратой энергии АТФ, образуется дипептид.
Шестой фермент – глутатион-синтетаза работает с затратой АТФ – ресентизируется глутатион.
Работает этот цикл в 2х местах: кишечнике и в мозгу.
ПЕРЕВАРИВАНИЕ УГЛЕВОДОВ.
Начинается в ротовой полости под действием альфа-амилазы слюны. Этот фермент – олигомер,
масса 56 кДальтон, отщепляет моно- или дисахариды с концов полисахаридных цепей крахмала и
гликогена, оптимум рН 7-8. В кислой среде желудка амилаза, как и другие белки, денатурирует и
подвергается действию пепсина, остаточная активность амилазы наблюдается только внутри
пищевого комка. В соке поджелудочной железы содержится новая порция альфа-амилазы
(синтезированной в поджелудочной железе), имеет оптимум рН – 7, для работе ей необходимы
ионы хлора и кальция, состоит из 2х субъединиц; альфа-амилаза гидролизует только альфагликозидные связи (у человека). Кроме полисахаридов с пищей поступают олигосахариды,
которые гидролизуются начиная с дистальных отделов 12-перстной кишки на протяжении всего
тонкого кишечника и кончая толстым. При этом дисахариды гидролизуются клетками, а не в
просвете кишечника. Ферменты:
1. Альфа-специфичная-олигосахаридаза – этот фермент работает на декстриновые остатки.
2. Сахараза, мальтаза, изомальтаза – действуют на соответствующие дисахариды, но практически
всегда образуют комплекс, масса которого от 220 до 280 кДальтон.
3. Бетта-галакто-зидаза (лактаза) переваривает лактозу, имеющие бетта-связи. Недостаток этого
фермента приводит к метеоризму, а также к дефектам галакто-зидазы.
Скорости гидролиза сахаров.
Если мальтоза – это 100%, то сахароза = 30%, изосахароза = 30%, все остальные меньше 10%.
Всасывание в норме происходит только моносахаридов и относительная скорость их всасывания:
галактоза – глюкоза – фруктоза – маноза. Более медленно всасывающиеся сахара проникают через
эпителий кишечника, путём облегченной диффузией по градиенту концентрации. Быстро
всасывающие сахара, особенно галактоза и глюкоза, могут накапливаться даже против 10-кратного
градиента, за счёт вторично-активного натрий зависимого симпорта.
ЛЕКЦИЯ. ПЕРЕВАРИВАНИЕ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ.
Осуществляется в тонком кишечнике под действием ферментов поджелудочной кислоты. Под
действием ДНКаз и РНКаз – это гидролитические ферменты, чаще всего это экзонуклеазы; они
всасываются. Кроме того, в кишечнике выделяется ещё два фермента: фосфодиэстераза и
фосфотаза. Вещества, которые перевариваются и всасываются в тонком кишечнике, это:
нуклеотиды, нуклеозиды, пентозы и неорганический фосфат. Липиды – это низкомолекулярные
соединения!
ПЕРЕВАРИВАНИЕ ЛИПИДОВ.
Начинается только в 12-перстной кишке по двум причинам:
1. Все ферменты переваривания липидов синтезируются в поджелудочной железе.
2. Эмульгирование – это мицелирование (под действием желчных кислот и их солей).
Желчные кислоты (и соли) синтезируются в печени. Холестерин (холестерол это тот же
холестерин – содержит 27 атомов углерода) в печени подвергается: Схема! Желчные кислоты –
это 24-стероиды (24 атома углерода). В результате получается литос-холевая кислота – это плохо
растворимое соединение. Литос-холиевая кислота продолжает окисляться в печени: окисляются 7
и 12 атомы углерода, другие не могут! Но при этом 7 и 12 атом углерода одновременно окислиться
не могут! При до окислении обоих соединений получается (при этом уходит двойная связь)
холиевая кислота – самая растворимая из всех кислот, наиболее распространенная. Если
отщепляется ОН, то получается дезокси-холиевая кислота.
Для усиления гидроксильных свойств карбоксильной группы желчные кислоты в печени образуют
парные соединения: к карбоксильной группе присоединяются глицин при помощи пептидной
связи – в результате получается глико-холиевая кислота. NH2-CH2-CH2-SO3H – это таурин
(образуется из цистеина). Все соли желчных кислот являются внутренними детергентами – это
маленькие амфипатичные молекулы. Парные соединения лучшие детергенты, чем свободные
желчные кислоты (причём их действие повышается при более низких температурах).
Из желудка выходит содержимое кислой среды. В желчи содержится много солей,
нейтрализующих кислоту. Ферменты (из сока поджелудочной железы), работающие в кислой
среде:
1. Липаза синтезируется в виде не активного предшественника, для активации необходимо его
взаимодействие с маленьким белком – колипазой: не активный предшественник + 2 колипаза =
активная липаза. Фермент осуществляет гидролиз нейтральных липидов. Главные нейтральные
липиды – это глицериды. Схема! Липаза гидролизует нейтральные липиды (или триглицериды) в
первую очередь, отщепляя жирные кислоты от 1 и 3 атомов углерода глицерина. В первую очередь
образуется 2 свободные жирные кислоты, только потом отделится та жирная кислота, что была во
втором положении, и в итоге останется глицерин.
2. Фосфолипазы отличаются тем, что третье положение занято не фосфорной, а жирной кислотой.
Схема! Фосфолипаз существует несколько, в зависимости от места, где они работают!
Синтезируются фосфолипазы в не активном виде, для активации необходимы: трипсин
(происходит расщепление цепи – эндопептидаза), соли кальция и желчных кислот. Фосфолипазы
бывают лизофосфотиды, частично укороченные фосфотиды и др.
3. Эстераза гидролизует эфиры холестерина. Активируется эстераза за счёт взаимодействия с
солями желчных кислот.
Всасывание продуктов переваренных липидов происходит в тонком кишечнике свободно!!! Для
транспорта липидов в крови и продуктов их переваривания образуются липопротеиновые
комплексы. Рисунок! Выделяют 2 пути переваривания липидов:
а). Внешний путь переваривания липидов сводится к тому, что упаковка липидов происходит в
клетках эпителия кишечника. Больше всего с пищей мы употребляем триглицеридов (имеют
самую низкую плотность). При этом эти липиды будут очень крупные и очень лёгкие:
относительно воды < 0.96 г/см3 – эти частицы называются хиломикронами. Кровь, содержащая
такие частицы называются хилёрной. По мере того, как хиломикроны циркулируют в крови, у них
уменьшается плотность и диаметр, в результате чего они превращаются в липопротеины низкой
плотности или ЛПНП.
В мембранах клеток имеется фермент липопротеин-липаза, который расщепляет триглецериды,
находящиеся в комплексе с белком. В конечном итоге, часть белков освобождается из комплекса и
его диаметр уменьшится (но при этом увеличится его масса – за счёт увеличения содержания в
мембране белков и холестерина). Белки и холестерин образуют плотную мембрану, поэтому
поступление холестерина и его эфиров внутрь клетки осуществляется путём эндоцитоза после
взаимодействия белка липопротеинового комплекса со специфическим рецептором на
поверхности клеток (рецептор – это белок В-100). Рецептор представляет собой гликопротеин, 839
аминокислот, с-конец обращен в цитоплазму. При не достаточном образовании рецепторов на
мембране клетки, в конечном итоге произойдёт гидролиз клетки. Поэтому, ЛПНП называют
атерогенными липопротеинами. ЛПВП (липопротеины высокой плотности) – это конечные
продукты.
б). Внутренний путь: липиды синтезируются в печени. Отличия хиломикрон при внутреннем пути
переваривания липидов: они менее крупные, но более тяжелые.
Холестерин необходим практически всем клеткам для построения мембран, для синтеза желчных
кислот и гормонов; накапливается он в виде эфиров холестерина. Регуляция всасывания
холестерина определяется наличием рецепторов и концентрацией холестерина в клетках. Синтез
рецепторов (как и белков) определяется генетически, поэтому, имеются наследственные
гиперхолестеринемии. Повышение холестерина в клетке подавляет синтез рецепторов.
БИОХИМИЯ ПЕЧЕНИ.
Особая роль и особое значение печени в метаболизме заключается в том, что этот орган является
посредников между внешней средой и внутренней средой организма. 80% крови, которая
поступает в печень, имеется ещё 20% крови – в самой печени. За сутки через печень проходит 2
тысячи литров. Клетки печени способны к регенерации и способны к гипертрофии. Отличия
печени взрослого человека от печени детей:
1. У взрослого человека печень имеет массу  1.5 кг, имеет большое количество воды (70-75%), но
количество воды не постоянно: при отёках содержание воды в печени может превышать 80%
(тоже самое, происходит при недостатке жидкости в печени). Снижение содержания воды
происходит при отложении нейтральных липидов в печени – до 55% (жировое перерождение
печени или жировая фильтрация). Всё остальное – это сухое вещество 20-25% (белки – 12-24%,
ферменты и др.). Основные белки, присутствующие в печени – это глобулины (90%), кроме того,
имеются: альбумины, коллаген, феритин, нуклеопротеины. У человека в среднем в печени
содержится 4 гр. ДНК и 12 гр. РНК. В печени имеются ферменты, но имеются 5 ферментов,
присутствующих только в печени – маркеры печени:
- Аргиназа (образование мочевины происходит исключительно в печени!).
- Трансметилаза (переносит метильные группы).
- Глюкоза-6-фосфатаза (отщепляет фосфатную группу от глюкозо-6-фосфат).
- Глюкоза-оксидаза (окисляет глюкозу с образованием глукуроновой кислоты).
- Ферменты распада цистеина и гистидина.
2. Гликоген 2-8%, его содержание в печени варьирует (при гликогенозе происходит увеличение
содержания гликогена в печени > 20%; при неконтролируемом голодании происходит резкое
снижение его количества).
3. Липиды 2-6%, содержание липидов в печени может варьировать (при жировой инфильтрации
содержание липидов может достигать 50%), 1.5-2% - это нейтральные липиды, 1.5-3% фосфолипиды, холестерина 0.3-0.5% (при жировом перерождении печени могут избирательно
накапливаться некоторые классы липидов: болезнь Нимана-Пика – сфинголипиды, синдром Гоше
– цереброзиды).
4. Жирорастворимые витамины: А = 112 мг, Е = 35 мг; из водорастворимых витаминов: РР и С =
225 мг, В6 = 60 мг, В2 = 30 мг, В1 = 1.5 мг, Биотина = 4.5 мг, Пантотеновой кислоты 150 мг.
5. Ионы – больше всего: железа (0.02%), меди, марганца и мышьяка. Кроме этих ионов в печени
присутствуют все остальные.
РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ БЕЛКОВ.
Печень участвует как в синтезе, так и в распаде белков. В печени синтезируется большинство
белков плазмы крови, из них: все альбумины (13-18 гр. за сутки), 75-90% альфа глобулинов, 50%
бета глобулинов, все белки свёртывающей системы крови (кроме гамма глобулинов). При
заболеваниях печени снижается содержание белка в плазме крови, кроме того, происходит
перераспределение белков по фракциям. Если в плазме крови понизится содержание альбумина, то
будет наблюдаться отёк тканей. При недостатке факторов свёртывания будут наблюдаться
геморрагии.
Из обмена аминокислот в печени происходит дезаминирование (отщепление и выделение
аммиака) и переаминирование (свободный аммиак не выделяется). В норме в крови 5-8 мг
аминокислот в 100 мл. При нарушении функции печени содержание аминокислот может
повышаться до 30 мг/% - это количество не в состоянии реабсорбировать почка (аминоацедемия, а
в моче - аминоацидурия), что приводит к формированию камней (особенно это относится к лицину
и тирозину). При дезаминировании аминокислот образуется свободный аммиак (очень ядовитый),
который удаляется за счёт синтеза амидов дикарбоновых кислот (фермент – глутамин-синтетаза,
Схема!) – это процесс биосинтеза мочевины. Реакция переаминирования в печени протекает, но
она не столь специфична для печени, как для других тканей. Поскольку только в печени находятся
ферменты распада цистеина и гистедина – их распад протекает только в печени!
В реакциях трансметилирования принимает участие аминокислота – метионин, но не в свободном
виде. В печени образуется активная форма метионина – С-аденозил-метионин. Схема!
Активируется эта молекула – на схеме, через АТФ. Из примеров этих реакций:
1. Синтез креатина (синтезируется только в печени!) – для его синтеза потребуются остатки
аргенина, глицина и метионина.
2. Эти же метильные группы нужны для синтеза холина (липотропный фактор, витамин В12 тоже
такой фактор). В молочном белке козеина метильных групп больше всего!
Синтез мочевой кислоты из пуриновых оснований.
Для этого синтеза требуется фермент ксантин-оксидаза – работает дважды. Повышенная
активность ксантин-оксидазы приводит к подагре.
РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ УГЛЕВОДОВ.
Печень обеспечивает постоянство концентрации глюкозы в крови за счёт регуляции соотношения
между синтезом и распадом гликогена. Даже после еды увеличение концентрации глюкозы в
периферической крови не значительно, а в портальной крови может превышать 20 мМоль/л (в
норме 5.5 мМоль/л). Утилизация глюкозы в печени происходит за счёт наличия дополнительного
фермента, инициирующего реакции гликолиза: глюкоза + АТФ (-АДР) – глюкоза-6-фосфат
(фермент гексокиназа и глюкокиназа – отличаются специфичностью реакций, глюкокиназа в 10
раз имеет меньшую константу Михаелиса, глюкокиназа не ингибируется избытком глюкозо-6фосфатом). Дополнительный фермент приводит к тому, что дополнительная глюкоза задержится в
печени (начнётся: гликолиз, образование гликогена, ПФШ – необходим для синтеза рибозы и
НАДФН). Распадается гликоген под действием фермента фосфорилазы. Схема!
Глюконеогенез – это синтез глюкозы из промежуточных продуктов гликолиза и распада
аминокислот; в этом процессе не принимает участия только лицин.
Роль печени в обмене углеводов – это запасание метаболитов для синтеза липидов (глицерин и
др.). Соотношения между процессами утилизации и образования глюкозы регулируются:
1. Нейрогуморально – содержание гликогена в печени увеличивают: инсулин, глюкокортикоиды и
адено-кортикотропный гормон; понижают: адреналин, глюкогон, соматотропный гормон и
тироксин.
2. Саморегуляция уровнем глюкозо-6-фосфата. Глюкозо-6-фосфат активирует все процессы,
которые из него идут; ингибирует – фосфорилазу.
ПРЕВРАЩЕНИЕ ДРУГИХ ГЕКСОЗ.
Маноза, фруктоза (и другие гексозы) вступают в гликолиз за счёт фосфорилирования гексокиназой
и фруктокиназой. Галактоза в большей степени используется для построения гликопротеинов и
гликолипидов (фермент галактокиназа). Схема! У взрослых активность галактокиназы в 5 раз
ниже, чем у детей (особенно в старческом возрасте понижается).
Лекция: РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ ЛИПИДОВ.
В клетках печени протекают абсолютно все реакции метаболизма липидов: распад нейтральных
липидов, фосфолипидов, холестерина, жирных кислот, кроме того, все они синтезируются в
печени. При высоком содержании жирных кислот в плазме, они поглощаются гепатоцитами и идут
на синтез резервных триглицеридов (или нейтральных липидов) и фосфолипидов: схема № 1!
Окисление (распад) жирных кислот необходим для получения энергии: схема № 2!
Ацетоацетат может использоваться на синтез холестерина. Принципиально важен синтез
фосфолипидов!
Синтез холестерина: самая медленная реакция этой цепочки – это: схема № 3! Является
регулятором синтеза холестерина! Холестерин расходуется на: синтез стероидных гормонов
(больше всего), синтез желчных кислот, синтез эфиров холестерина, оставшийся в печени
холестерин выделяется во вне – в кишечник через желчь.
ЖЕЛЧЬ.
Желчь – это биологическая жидкость, вырабатываемая печенью (в сутки 500-1400 мл), желчь
окрашена от светло-желтой до оливкового цвета, рН зависит от источника её получения (желчь
образуется в гепатоцитах непрерывно, вне пищеварения она накапливается в желчном пузыре) –
существует 2 формы желчи: печеночная и пузырная. За счёт всасывания воды и электролитов
происходит концентрирование желчи.
1. Печеночная желчь:
- рН = 7.5-8.2
- Вода = 97.4%
- Соли желчных кислот = 1%
- Желчные пигменты = 0.53%
- Холестерин = 0.06%
- Жирные кислоты = 0.14%
- Белок, фосфолипиды, ионы (бикарбонаты) = 0.84%
- Мочевина, мочевая кислота и гормоны (стероидные).
2. Пузырная желчь:
- рН = 6.5-7.3
- Вода = 86.6%
- Соли желчных кислот = 9%
- Желчные пигменты = 3%
- Холестерин = 0.26%
- Жирные кислоты = 0.32%
- Белок, фосфолипиды, ионы (бикарбонаты) = 0.65%
Желчь выделяется гепатоцитами в виде специфического макромолекулярного комплекса –
желчная мицелла. Соотношение водорастворимых компонентов и желчных кислот должно быть
равным. Чаще всего при образовании камней, внутреннее их ядро представлено белком
(билирубин), а поверх него слоями расположен холестерин, кальций и пр. Образованию камней
способствуют застой желчи и воспалительные процессы. Функции желчи:
1. Стимуляция секреции поджелудочной железы.
2. Эмульгирование липидов для их переваривания.
3. Нейтрализация кислого содержимого желудка.
4. Выделение неполярных веществ (холестерин, стероидные гормоны, лекарства и др.).
Сами желчные кислоты в организме распадаются не быстро, существует их круговой оборот:
желчные кислоты поступают в кишечник, всасываются и повторно поступают в кровь.
РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ ПИГМЕНТОВ.
Из одного грамма Нв образуется 35 мг билирубина (за сутки = 250-300 мг). Распад Нв происходит
в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Из распавшихся эритроцитов выделяется Нв: схема
№ 4! Билирубин – тёмно красного цвета, плохо растворим в воде. Комплекс билирубина с белком
(связанный) транспортируется в печень – белок уходит из этого комплекса, а билирубин остаётся.
В печени билирубин подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой – образуется глюкуранид
билирубина (соединение, которое прекрасно растворимо в воде! Свободный). Глюкуранид
билирубина попадает в плазму крови, далее в почки и выводится из организма. В кишечнике из
билирубина (пузырного) образуется уробилиноген, который может выделяться с мочой. Из
уробелина образуется стерпобилиноген (оба эти соединения бесцветные). На воздухе из
уробилиногена образуется уробелин, а из стерпобилиногена – стереобилин.
Сыворотка + реактив = свободный билирубин.
(Сыворотка + спирт) + реактив = общий билирубин.
Виды желтух:
1. При избыточном разрушении эритроцитов – гемолитическая желтуха.
- Моча: билирубин = 0.
- Кал: норма.
- Кровь: прямой билирубин - норма, непрямой билирубин – повышен.
2. Печеночная желтуха – связана с нарушением деятельности печени.
- Моча: билирубин есть.
- Кал: происходит увеличение количества билирубина.
- Кровь: прямой билирубин - повышен, непрямой билирубин – повышен.
3. Механическая или оптурационная (в результате закупорки желчного пузыря).
- Моча: билирубин есть.
- Кал: происходит уменьшение количества билирубина (бесцветный кал).
- Кровь: прямой билирубин – резко повышен, непрямой билирубин – повышен не много.
Формулы: схемы № 5.
РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ДЕТОКСИКАЦИИ ВЕЩЕСТВ.
Все ядовитые вещества те, что плохо растворимы в воде! Все нерастворимые вещества
накапливаются в мембранах клетки.
Ксенобиотики – это вещества, имеющие не биологическое происхождение. Ксенобиотиками
называют все вещества, которые выводятся путём детоксикации. Существует 2 уровня выведения
таких веществ:
1. Вещества, имеющие одну гидроксильную группу. В печени из таких соединений образуются
парные образования. Фермент глюкозооксидаза из глюкозы делает глюкуроновую кислоту (только
в печени). Схема № 6! УДФ-глюкуроновая кислота или УДФ-глюкуранид – только в таком виде
эта кислота переносится на гидроксильную группу.
2. Активная форма серной кислоты – фосфо-аденозил-фосфо-сульфат или ФАФС. Вся реакция
будет точно как и в первом случае, отличие заключается в том, что вместо глюкуроновой кислоты
используется сульфа группа: схема № 7!
Обе эти формы выводятся через почки!
Моно-оксигеназная система.
RH + O2 + НАД(Р)Н2  R – ОН + Н2О + НАД(Р).
Фермент, катализирующий эту реакцию – моно-оксигеназа, находится во всех тканях организма,
но в мембранах печени его больше всего. В зависимости от этапа эволюции эта система
развивалась по разному: у бактерий монооксигеназа – это растворимые белки и для их работы
требуются 3 компонента (НАДРН-ФП  путидоредоксин  цитохром Р-450). У животных в
митохондриях надпочечников ферменты похожие, но НАДР-ФП  адренодоксин  цитохром Р450 встроен в мембрану.
В печени существует 2 цепи микросомального окисления:
1. НАДФН-ФП  цитохром Р-450  О2 + RH и Н2О + ROH.
2. НАДН-ФН  цитохром b5.
Самые главные реакции – это реакции элонгации и десоруцации жирных кислот.
Индукция.
Цитохром Р-450 – это гемопротеин с массой 47-56 кДальтон, гидрофобный, трансмембранный,
способен катализировать только свою реакцию. Остальные белки – это амфипатические белки,
поверхностные. Недостатки этой системы: образование активной формы кислорода, образование
эпоксидов. Плюсы этой системы – образование аллергических реакций. Явление привыкания к
лекарствам связано именно с этой системой.
IV СЕМЕСТР.
Скацелянс Елена Дмитриевна.
МОДУЛЬ «ОДА».
БИОХИМИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ. МЕТАБОЛИЗМ КОСТНОЙ ТКАНИ.
Кальций является опорой костной ткани.
Химический состав кости.
Выделяют 2 класса соединений:
1. Органические: на них приходится 3/4 объёма кости и 1/2 массы. Эти соединения лёгкие, 90-95%
составляет коллаген I типа (белок), почти все оставшиеся 5% - протеогликаны (из них главный:
ХондроЭтилСульфат). В костной ткани много РНК, имеется небольшое количество липидов. Из
высокомолекулярных соединений имеется Остеонектин (по хим.составу: 49 АК, т.е. формально
это не белок, т.к. не хватает 2х АК). К низкомолекулярным кислотам относятся: Цитрат (90%,
содержит 3 карбоксильные группы, способные к диссоциации), Малат, Сукцинат, Лактат.
Три-, поли- и дикарбоновые кислоты лучше участвуют в связывании Кальция.
2. Неорганические: на них приходится 1/4 объёма и 1/2 массы Кальция.
 Главный компонент неорганических веществ – это Кальций и его соли. Кальций присутствует
главным образом в кости в виде ГидроксиАпатита (10 ионов Са, в Апатите – остатки фосфорной
кислоты, есть гидроксильные группы): Са10(РО3)6(ОН)2 – это сложная соль, присутствует всегда в
виде кристалла Толщина: его пластинок, 10-15 А, ширина 20-40 и длина 200-400. Это самая
плотная часть кости; удельная масса = 3 г/см3 (в 3 раза тяжелее воды).
 В виде обычного фосфата: Са3(РО4)2 – этот Кальций называется аморфным. Он преобладает в
костях в детском возрасте, а постепенно заменяется на гидроксиАпатит.
Кроме того, в костной ткани встречаются ионы: Mg (преимущественно 2х-валентный, может
включаться в кристаллические решетки гидроксиАпатита), Na, K и Cl (эти ионы в решетку не
входят, а располагаются на поверхности кристаллов). В кристаллическую решетку могут также
включаться и радиоактивные элементы.
Кристаллы гидроксиАпатита синтезируются во внешнее пространство Остеобластами. Во
внеклеточном пространстве главным компонентом является Коллаген (ТропоКоллаген в нём
располагается параллельно друг другу и несколько сдвинут на 1/4 расстояния). В этих
пространствах начинается синтезироваться гидроксиАпатит.
Для того, чтобы началась кристаллизация, здесь необходим белок Остеонектин. Он располагается
в определённых участках; в его состав входят 3 остатка Глутаминовой кислоты, которые
подвергаются дополнительному карбоксилированию (3 остатка КарбоксиГлутаминовой кислоты).
В Остеонектине эти точки располагаются на поверхности. Остеонектин – это центр нуклеации, где
происходит образование кристаллов гидроксиАпатита. Вокруг располагаются волокна Коллагена.
Кристаллы разрастаются так: из Коллагена выделяется вода, происходит расщепление и кристалл
разрастается.
Коллаген и Протеогликаны.
Являются пластификаторами кости (приводят к деформации кости) после обызвествления.
(Кальцификации) они уходят (остаётся не более 20% по массе и 40% по объёму). У детей их
содержится много, поэтому кости гибкие. Разрастается Коллаген за счёт Протеаз.синтезированных
лизосомальных ферментов. Разрешение Коллагена и Протеогликанов приводит к тому, что с ними
уходит и вода  поэтому костная ткань самая безводная!
Формирование кости происходит вблизи Остеобластов. Остеонектин образуется только в
Остеобластах, рядом могут быть очаги Остеокластов. Остеокласты активно выделяют во внешнюю
среду кислоты, т.к. соли Кальция растворимы в кислой среде. Локальное закисление среды
приводит к тому, что соль растворяется и вымывается.
Метаболизм Кальция.
Метаболизм Кальция связан с метаболизмом Фосфатом. Общее количество Са в организме в
среднем 1 кг (на 70 кг массы), т.е. 1-2 кг от общей массы тела. 98% этого Са находится в составе
костного скелета, т.е. практически весь. В скелете Са нерастворим, растворимый Са (остальные
2%) находится внутри клеток (в среднем 20 мг на 100 г ткани) – во внеклеточной жидкости. В
крови и внеклеточной жидкости: 9-11 мг на 100 г. Внутри клеток Са в 2 раза больше, чем вне
клетки.
Функции Кальция:
1. Минеральная основа костей (главная!).
2. Участие в свёртывании крови.
3. Регулятор мышечного сокращения.
4. Внутриклеточный вторичный посредник (участвует в передаче сигналов).
СХЕМА № 1.
Простагландины задерживают выведение кальция и фосфатов из организма.
С пищей в сутки мы получаем в среднем 1 грамм кальция, который поступает исключительно
через ЖКТ, из ЖКТ кальций всасывается максимум 50% (0.36 грамм) в межклеточную жидкость.
Из этой жидкости кальций может выделяться обратно в ЖКТ (0.19 грамм), остальной кальций
выделяется из ЖКТ = 0.83 грамма. Во всей межклеточной жидкости всегда содержится 1 грамм
кальция. Главный потребитель кальция – это костная ткань (всего в костной ткани содержится
1000 грамм).
ПТГ усиливает образование из витамина Д 1.25 дигидроксиД, который увеличивает всасывание в
кишечнике. Сам ПТГ усиливает выделение кальция из кости. Через почки выводится 0.17 грамм
(ПТГ тормозит этот процесс выведения).
Недостаток и избыток этих гормонов может проявляться: гипопаратиреоз (редко) – при этом
отмечается уменьшение содержание кальция, проявляется тоническими судорогами.
Гиперпаратиреоз встречается при опухолях: происходит слишком большое повышение кальция
(что ведёт к камням, обезыствлении сосудов и пр.).
ЗУБЫ.
Зуб состоит из пульпы и кальцифицированной ткани. Этой ткани выделяют 3 слоя. На
выступающей части зуба есть дентин и эмаль, а на внутренней части зуба имеется такой же дентин
и цемент. Цемент и трубчатая кость имеюь практически . Дентин минерализован на 85%, эмаль
несодержит Б – минерализована на 98%. Коллагены, находящиеся в кости имеют большую стпень
гидролизации. Фтор необходим для формирования зубов в процессе роста и смены зубов
обязательно, во взрослом состоянии фтор мало на что влияет.
БЕЛКИ МЫШЦ.
Всего в настоящее время из мышц выделено свыше 20 различных индивидуальных белков. Белки
делятся на 3 группы:
1. Собственно сократительные:
 Миозин 44% - крупный белок, м/масса 470 кДальтон, имеет несколько полипептидных цепей.
Функция: это главный белок толстых волокон; взаимодействует с тонким актиновым волокном,
создавая механическое усилие за счёт гидролиза АТФ.
 Актин 22%. Функция: главный компонент тонких волокон, по которым как по канатам скользят
толстые волокна при мышечных сокращениях. Актин никакой ферментативной активностью не
обладает.
2. Регуляторные белки:
 Тропомиозин 5%, м/масса 64–70 кДальтон; состоит из 2х полипептидных цепей. Функция: это
стержневидный белок, который связывается с актиновым волокном по всей своей длине.
 Тропомин 5%, м/масса 76-78 кДальтон. Белок состоит из 3х отдельных субъединиц. Тропомин
комплекс располагается через равные промежутки на тонком актиновом волокне и участвует в
регуляции мышечного сокращения.
3. Вспомогательные белки, которые нужны для создания и поддержания архитектуры
миофибрилл: за счёт них обеспечивается оптимальное расстояние между толстыми и тонкими
волокнами, не происходит их спутывание.
 Титин 9%, м/масса 2.5 млн Дальтон или 2500 кДальтон. Это очень большой, гибкий белок,
образует эластичную цепь, соединяющую толстые волокна с Z-дисками.
 Небулин 3%, м/масса 600 кДальтон. Это удлинённый нерастяжимый белок, связанный с Zдиском и располагающийся параллельно тонким актиновым волокнам.
 Альфаактинин 1%, м/масса 190 кДальтон, 2х цепочечный белок. Это актин-связывающий белок,
который соединяет тонкое волокно с Z-диском.
 Миомезин 1%, м/масса 185 кДальтон. Это миозин-связывающий белок, находящийся в области
центральной М-линии.
 С-белок 1%, м/масса 140 кДальтон. Этот белок связывается с миозином и образует полосы по
обе стороны от М-линии толстых волокон.
Все остальные белки составляют 9%.
Сократительные белки.
1. Миозин – это палочковидная молекула, её толщина не равномерна по длине. В составе имеет 2
тяжелых полипептидных идентичных цепи по 220 кДальтон каждая, и 4 лёгких цепи по 18
кДальтон (всего 6 цепей, м/масса 470 кДальтон). СХЕМА 1. Тяжелые цепи на большей своей части
суперспирализованы друг относительно друга, а меньшая часть – образует глобулярную
структуру. У молекулы имеется хвост (миозиновый стержень) и головка. Хвост имеет толщину 2
нм, а головка – 17 нм. Общая длина молекулы 150 нм. Под действием Трипсина молекула
расщепляется таким образом, что примерно 40 нм остаётся кусочек спирализованного хвоста с
головкой – тяжелый меромиозин, м/масса 350 кДальтон. Оставшаяся часть – лёгкий меромиозин,
м/масса 125 кДальтон. Если подействовать на молекулу меромиозина Папаином, то он расщепляет
её по другому: папаин даёт головку, миозиновый стержень и 2 S-субъединицы. Лёгкие цепи
расположены на головке миозина, каждая S-субъединица (115 кДальтон) связана по паре лёгких
цепей. Отделить лёгкие цепи возможно только с помощью ДТНБ (Дитио-нитро-бензоидная
кислота). Длинные волокнистые стержни миозина соединяются друг с другом, формируя толстое
волокно (имеет 6 стержней). С головками связана АТФ-активность, ей обладают лёгкие цепи
миозина; головки также связываются с Актином.
2. Актин – формирует тонкое волокно. Актин может су
 G-Актин, м/масса 42 кДальтона, содержит 380 АК, имеет одну полипептидную цепь. При
физиологических условиях (значениях рН) эти глобулы способны соединяться не ковалентными
связями с образованием нерастворимого 2х цепочечного спирализованного волокна, которое
получило название F-Актин. На виток F-Актина приходится 13-14 молекул G-Актина. Каждая
молекула G-Актина способна связывать одну молекулу АТФ. Если происходит формирование FАктина с затратой АТФ, то образовавшийся F-Актин более устойчивый: n G-АктинаАТР  (FАктин)n + АДР + Pi.
3. Тропомиозин – это длинная (41 нм), палочковидная молекула, состоит из 2х полипептидных
цепей (альфа спиральные, закрученные друг против друга). В сердце цепи одинаковые (альфа), в
скелетных мышцах – цепи разные (альфа и бета). Белок располагается во впадине молекулы FАктина, соединяя между собой 8 молекул G-Актина. СХЕМА 2. В каждом витке содержится 8
молекул Тропомиозина.
4. Тропонин, м/масса 76-78 кДальтон. Это глобулярная молекула, сотоит из 3х субъединиц,
связанных друг с другом не ковалентными связями. TnT – это самая крупная (37 кДальтон)
субъединица (Тропомиозин-связывающий Тропонин); TnC – кальций-связывающая субъединица,
м/масса 18 кДальтон; TnI – это ингибиторный Тропонин, м/масса 30 кДальтон (179 АК?).
Определяет прочность связывания всего комплекса TnT субъединица.
Взаимодействие Актина с Миозином.
К F-Актину присоединяется S1-фрагмент Миозина. При взаимодействии с Актином головка
присоединяется к G-Актину под углом практически 90 градусов. Тогда, когда происходит
выделение энергии, изменяется конформация молекулы и этот угол изменяется и становится = 45
градусов; произойдёт скольжение цепей друг относительно друга. Цикл СХЕМА 3: Миозин
связанный с АТФ  гидролиз  Миозин АДР + Pi  Актин  Актин-Миозин АДР + Pi  АДР +
Pi (отщепление изменяет угол связывания, что обеспечивает передвижение на 10-15 нм)  АктинМиозин + АТФ  Актин-Миозин АТФ (головка отделяется от Актина, из-за смены заряда).
Мышечное сокращение запускается ионами Кальция. При связывании ионов Кальция с TnC
субъединицей, благодаря перестройке и конформации молекулы, происходит её смещение и за
счёт этого перемещается и связанная с ним I-субъединица, открывая таким образом участок GАктина. Регуляция сокращения осуществляется за счёт Тропамина (в поперечно-полосатых
мышцах) – актиновая регуляция. В скелетных мышцах удаление Кальция из цитоплазмы
осуществляется за счёт работы магний-кальциевая-АТФ. В сердечной мышце активность
кальциевой АТФ саркоплазматического ретикулума в 4 раза меньше и сродство этого фермента к
кальцию тоже меньше, поэтому основным источником Кальция для этой мышцы служит
внеклеточная жидкость.
Инициация мышечного сокращения происходит в нервно-мышечных синапсах: возбуждение,
распространяющееся по аксону в виде потока Натрия через АХ-рецептор, передаётся на
постсинаптическую мембрану. Происходит гидролиз АХ в синаптической щели – он происходит
под действием ХолинЭстеразы. Взаимодействием АХ с рецептором приводит к открытию ионных
каналов (в среднем 6 х 105 каналов), что приводит к перекачке 6 х 108 ионов Натрия – это вызывает
снижение потенциала до -50 мВольт и открытию потенциал зависимых каналов, которые в 1 мсек
способны перекачать 105 ионов Натрия и 300 Кальция – возникает ПД +30 мВольт. В
нейромышечных синапсах преобладают рецепторы М-типа – это гликопротеины, которые состоят
из 5 субъединиц (2 альфа, гамма и эпсиллон). Альфа субъединицы связывают по одной молекуле
АХ, они формируют ионный канал. Максимальная частота передачи 600 импульсов в секунду. ПД,
возникший на пост синаптической мембране, распространяется по Т-трубочкам, проходящим
внутрь волокна и контактирующих практически с каждой миофибриллой (достигает мембраны
саркоплазматического ретикулума). За счёт этого сигнала открываются каналы с/ретикулума,
Кальций выходит в цитоплазму – концетрация изменяется с 10-7 до 10-3.
1. Агонисты никотиновых рецепторов (Холиномиметики): Мускарин, Никотин и Карбакол. Кроме
этих веществ аналогичный эффект в фармакологии достигают следующим способом: ингибируют
ХолинЭстеразу. Ингибиторы бывают двух типов:
 Обратимые ингибиторы: алкалоиды бобовых (Эзерин, Прозерин), алкалоиды подснежных
(Галантомин).
 Необратимые ингибиторы: фосфор органические соединения (яды): Дихлофос, Карбофос и пр.
2. Антагонисты АХ – миорелаксанты. Миорелаксанты бывают разных уровней:
 Вещества, блокирующие проведение нервного импульса: Ледокаин, Новокаин, дифтерийный
токсин.
 Вещества, блокирующие выделение медиатора: токсин ботулизма.
Всё вышеперечисленное относится только к поперечно-полосатой мускулатуре.
3. Блокирование на уровне постсинаптической мембраны: курареподобные вещества, блокатор Мрецепторов (Атропин), смешанные блокаторы М- и Н-рецепторов (Спазмолитин), яд кобры –
Бунгаротоксин.
4. Центральные холинолитики – блокаторы кальциевых каналов: Бензодиозипины.
Особенности сокращения гладких мышц.
1. Упорядоченное расположение волокон.
2. В этих мышцах нет Тропонина. Регуляцию осуществляет Миозин. В отличие от Миозина ППМ в
этой молекуле присутствует дополнительная 7 Р-цепь – эта цепь способна фосфорилироваться под
действием Кальций-зависимой Киназы Миозина. При повышении концентрации Кальция в ГМклетке Киназа лёгких цепей Миозина активируется под действием фосфорилированного
Кальмодулина. СХЕМА 4. Кальмодулин активируется под действием Кальция.
Роль Актина и Миозина вне мышечных клеток.
Молекулы Актина похожи у всех живых клеток. Миозин менее универсальная молекула, но также
встречается во всех клетках. Примеры:
1. Ворсинки (особенно щеточная каёмка) имеют волокна натяжения – это и есть фрагменты FАктина.
2. Фагоцитирующие клетки – их движения обеспечивают Актин (волокна F-Актина –
непостоянные) и Миозин.
3. Процессы при митозе.
4. Транспортная функция. Например, нервные волокна. Здесь встречаются волокна Миозина, но
они отличаются от всех других – Минимиозины или маленькие Миозины (имеют маленький хвост
и большую головку). В теле нейрона формируются специальные мембраны в виде контейнера, в
которые «загружаются» белки и пр., и далее происходит их очень быстрое перемещение.
ДРУГИЕ СОЕДИНЕНИЯ В СТРУКТУРЕ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ.
В мышечной ткани много свободных АК: больше всего Глутаминовой кислоты и Глутамина на 1
кг 1 г; много Аспарагиновой кислоты, Аланина (также бета Аланин), Гистидина, Лейцина,
Изолейцина и Валина. Из низкомолекулярных других азотсодержащих соединений имеются:
мочевина (мочевая кислота) и свободные азотистые основания (Аденин, Пурин, Ксантин и пр.). Из
без азотистых соединений главным является Гликоген 0.3-2%. При этом остальные сахара
присутствуют лишь в следовых количествах (даже Глюкозы). Из метаболитов углеводов имеются
ПВК и молочная кислота. Из липидов: Фосфолипиды (мембранные: Холестерин, Триглецеридов
очень мало). Неорганические компоненты: Калий (внутри), остальные снаружи. Микроэлементы в
мышцах есть, но на них можно не обращать внимание.
Источники энергии для мышечного сокращения.
1. Гликолиз является основным источником АТФ при сильных, но кратковременных нагрузках.
Первым источником является свободная глюкоза. Следующим источником будет Гликоген.
СХЕМА 5. Из-за закисления в мышце (накопление Лактата) наблюдается снижение рН, ацидоз.
2. Окислительное фосфорилирование будет включать в себя не только остальные процессы
метаболизма углеводов, но и жирные кислоты и кетоновые тела.
3. КреатинФосфат. Синтез: см. модуль «Пищеварение». Креатин синтезируется в печени, с кровью
поступает в мышцы: СХЕМА 6. КреатинФосфата от 3 до 10 раз больше, чем АТФ. КреатинФосфат
– это энергетический буфер мышечной системы.
4. АденилатКиназная реакция. АденилатКиназа – это фермент, который катализирует следующую
реакцию: 2АДР  АТР + АМР (К = 1 – реакция слабая).
Основные источники энергии в покоящейся мышце:
1. В покоящейся скелетной мышце:
 Окисление жирных кислот.
 Окисление кетоновых тел.
 Потребление Глюкозы.
2. В сердечной мышце:
В состоянии покоя организма:
 Окислительные реакции Глюкозы.
 Окислительные реакции жирных кислот.
При нагрузке:
 Окисление Глюкозы.
 Утилизация Лактата, образовавшегося в анаэробных реакциях в скелетных мышцах.
 Утилизация жирных кислот практически не меняется.
НОВАЯ ЛЕКЦИЯ.
Фосфорилаза также определяет углеводный обмен – катализирует распад Гликогена. Только в
мышечной ткани Гликоген Фосфорилазы регулируется Кальций-зависимым ферментом. После
углеводов в мышцах основным энергетическим источником служат белки. С кетоновых тел
энергии получается больше, чем с глюкозы.
ОБМЕН БЕЛКОВ.
О распаде белков можно судить по выделению с мочой 3-Метил-Гистидина. Все АК делятся на
гликогенные и кетогенные. В мышцах достаточно активно протекает процесс дезаминирования.
Выделяющийся аммиак может компенсировать закисление в мышцах. Аммиак легко удалить из
АМ при помощи трансаминирования – для этой реакции необходимы ЩУК и
АльфаКетоАминоУксусная кислота. В скелетных мышцах млекопитающих активно идёт
превращение АК с разветвлённой боковой цепью: Валин, Лейцие и изоЛейцин. О характере
белкового обмена в мышцах можно судить по белку Миоглобину: больше всего его в сердечной
мышце.
Низкомолекулярные специфические вещества мышц: ЭКСТАКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА.
1. На первом месте стоят нуклеотиды – адениновые нуклеотиды (АТР, АДР, АМР). На 1 грамм
сырой мышечной ткани это соотношение АТР:АДР:АМР = 5:1:1. Всех аденилатов в организме
всего 7 мМоль. Без метаболизма сокращение мышцы не возможно!
2. Производные АК – всё это дипептиды!
 КреатинФомфат.
 Карназин представляет собой БетаАланилГистидин (СХЕМА 1).
 Ансерин (Анзерин) – СХЕМА 2.
В утомлённой мышце добавление этих дипептидов вызывает «второе дыхание».
ОБЩАЯ СХЕМА 3.
Нарушения обмена мышц.
1. Миодистрофии – это состояния при которых резко снижается содержание белков Мифибрил
(Актина, Миозина и пр.), но при этом масса самой мышцы может сохраняться за счёт увеличения
содержания белков стромы и саркоплазмы. Отсюда: криатинурия, изменения ферментов
(КреатинФосфоКиназа: КФК, ТрансАминазы, ЛактатДеГидрогиназы). Чаще всего все
миодистрофии – это наследственно обусловленные заболевания.
 Миодистрофия Дюшена: наблюдается патология формирования коллагена.
 Миодистрофия Мак Ардля: резко снижена активность Фосфорилазы.
 Миастения: наблюдается нарушение нервно-мышечной передачи.
2. Нарушения обмена в сердечной мышце.
Особенности химического состава миокарда:
 Поперечнополосатая мышца: АТР = 4.5-5. Белок = 30-35. ФЛ = 0.85%.
 Сердечная мышца: АТР = 2.6. Белок = 10-15. ФЛ = 1.5%.
 Гладкая мышца: АТР = 1.4. Белок = 18-20. ФЛ = 0.75%.
Главный вид метаболизма в сердечной ткани – аэробный. Отсюда: главные источники энергии
здесь – жирные кислоты, значит, в ситуации когда нарушается кровоснабжение миокарда,
происходит ишемия или инфаркт миокарда – при недостатке кислорода сразу резко заметно
снижается уровень АТР. Происходит закисление тканей  распад тканей. Происходит появление
во внеклеточной жидкости, а следом в крови, продуктов распада. Для ранней диагностике
инфаркта миокарда, судят по изменению активности ферментов: КФК, АСТ, ЛДГ, ЛДГ1,2.
Изоферменты чаще всего – это четвертичные белки, самый простой из них ЛДГ
(ЛактатДеГидроГиназа). ЛДГ присутствует в организме во всех органах: Н – в сердечной мышце,
М – в скелетной мускулатуре. СХЕМА 4.
КФК
АСТ
ЛДГ
ЛДГ1,2
Начало
появления
2-4 часа
6-12 часа
12-24 часа
6-12 часа
Максимальная
активность
12-24 часа
24-36 часа
36-72 часа
24-36 часа
Возвращение
к норме
1-4 день
3-5 день
10-12 день
2-3 недели
Степень
активации
50 раз
15-30 раз
20 раз
20 раз
МОДУЛЬ «СЕНСОРНЫЕ СИСТЕМЫ».
БИОХИМИЯ ЗРИТЕЛЬНОГО АППАРАТА.
Химический состав. СХЕМА 1. Диски представляют собой мембранно-ограниченные структуры,
образуются эти диски из наружной мембраны.
Родопсин – трансмембанный белок, масса = 38 кДальтон, сложный белок: белковая часть – Опсин,
не белковая или простетическая группа – Хромохор, 11-цис-ретиналь. Этот альдегид
присоединяется к белку ковалентной связью между эпсилон-Аминогруппой Лизина и 11-цисретиналью. Родопсин – это разные белковые молекулы, Опсины отличаются и за счёт этого
образуются 4 разновидности Родопсина. СХЕМА 2.
Люди у которых отсутствует одна из форм Родопсина, называют дихроматы.
Заболевания, приводящие к появлению дихроматии, наследственно обусловлены, ген находится в
Х-хромосоме (зелёная и красная формы; синий – в 7 хромосоме), поэтому недостаток этого гена
чаще всего проявляется у мужчин.
Простетическая группа 11-цис-ретиналь – это производное витамина А. СХЕМА 3.
Природным источником этого соединения является витамин А.
Свет вызывает изомеризацию 11-цис-ретиналя полностью трансформ. Таким образом,
поглощенный фотон света, вызывает перемещение атомов. При этом перемещении происходят
изменения спектральных свойств родопсина. СХЕМА 4.
Образование нервного импульса.
В среднем в клетке 1000 дисков, и в каждом диске до 30000 молекул Родопсина. Диски образуются
в течении всей жизни и перемещаются от основания клетки к её периферии, где отщепляются и
фагоцитируются лишь близ лежащими клетками пигментного эпителия. Мембрана дисков
содержит очень много ненасыщенных жирных кислот (до 6 двойных связей) – из-за этого
мембрана будет более текучая и жидкая. В мембранах дисков практически нет холестерина. В
темноте мембрана наружного сегмента палочки имеет открытые натриевые каналы. Натрий
поступает внутрь, проходит мимо всех дисков, и выводится при помощи натрий-калиевого насоса
в области внутреннего сегмента. СХЕМА 5. Этот медиатор – тормозной! Свет блокирует
натриевые каналы, и на свету они закрываются; прекращается деполяризация мембраны и
выделение тормозного медиатора, за счёт чего генерируется ПД. В передаче внутриклеточного
импульса, кроме ионов Натрия, будут ещё ионы Кальция и АМР. СХЕМА 6. Снижение
концентрации СГМФ вызывает закрытие натриевых каналов. Адаптация к яркости света
осуществляется за счёт изменения внутриклеточной концентрации Кальция.
В темноте натриевые каналы открыты – натрий входит внутрь клетки и деполяризует мембрану.
Потенциал-зависимые кальциевые каналы в синаптическом тельце открыты за счёт
деполяризации, Кальций входит в клетку, вызывая постоянное высвобождение тормозного
медиатора, влияющего на пост-синаптическую мембрану.
На свету закрываются натриевые каналы, за счёт гиперполяризации закрываются кальциевые
каналы, прекращается выделение медиатора и происходит растормаживание (возбуждение)
нейронов.
Каждая молекула Родопсина может поглотить только 1 протон, зато при этом активируются 500
молекул транДуцина (каждая в клетку добавит GTP). Активация 500 молекул ФосфоДиЭстеразы
приводит к осуществлению 105 молекул цGMP. В секунду в клетку поступает 1 млн. ионов Натрия.
Особенности состава склеры и конъюктивы глаза.
Большое количество СТ и мало клеток. Поэтому и в склете и в передней части роговицы
преобладают Коллаген, Хондроэтинсульфаты и Кератансульфат. В непрозрачной части склеры все
волокна располагаются хаотично. В хрусталике – только параллельными пучками – в связи с этим
свет через эти образования проходит строго упорядоченно. В составе Кератансульфата
преобладают Галактоза.
ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА.
ГОРМОНЫ.
Химическая классификация гормонов основана на их химической природе.
I класс. Производные АК:
1. IА подкласс – это Амины. В эту группу входят:
 Дофамин вырабатывается ЦНС, в пределах которой он может служит стимулирующим
медиатором. Как гормон он усиливает кровоток и обмен глюкозы.
 Норадреналин вырабатывается в ЦНС и в мозговом слое надпочечников.
 Адреналин вырабатывается только в мозговом слое надпочечников. Действует вместе с
норадреналином: увеличивают АД, усиливают гликогенолиз, усиливают распад липидов и
снижают синтез белка; вызывают гипергликемию в крови.
Оба эти гормона называют гормонами стресса.
 Мелатанин вырабатывается в эпифизе. Вызывает просветление кожи, тормозит секрецию
гонадотропных, соматотропных, тиреотропных и гормонов надпочечников.
2. IВ подгруппа – это Йодтиронины:
 Трийодтиронин и Тироксин вырабатываются в щитовидной железе. Регулируют
дифференцировку, усиливают основной обмен.
II класс. Гормоны пептидной природы:
1. IIА подкласс – это пептиды. К ним относятся:
 Вазопрессин или АДГ (9 АК), вырабатывается в гипоталамусе, накапливается в задней доле
гипофиза. Регулирует АД и объём циркулирующей крови за счёт задержки воды в организме.
 Окситоцин (98 АК), вырабатывается в задней доле гипофиза. Вызывает сокращение гладкой
мускулатуры матки и молочных желёз (усиление лактации).
 Меланоцитостимулирующий гормон (18 АК), вырабатывается в промежуточной доле гипофиза.
Усиливает пигментацию кожи под действием ультрафиолета.
 Тиреотропин рилизинг гормон (ТРГ) или Тиреолиберин вырабатывается в гипоталамусе и ЦНС.
Усиливает синтез соответствующего тропного гормона гипофиза (Тиреотропного гормона или
ТТГ).
 Гонадотропин рилизинг гормон или Гонадолиберин (10 АК), вырабатывается в гипоталамусе и
ЦНС. Усиливает синтез гонадотропных гормонов (Фолликулостимулирующий и
Лютеинезирующие гормоны передней доли гипофиза).
 Кортикотропин рилизинг гормон (39 АК), вырабатывается в гипоталамусе и ЦНС. Усиливает
синтез Адренокортикотропного гормона (АКТГ).
 Соматокренин или Соматолиберин вырабатывается в гипоталамусе и ЦНС. Усиливает синтез
Соматотропного гормона.
 Соматостатин вырабатывается в гипоталамусе, ЦНС и поджелудочной железе. Тормозит синтез
Соматотропного гормона.
 Ангеотензины синтезируются в крови. Увеличивают АД и повышают тонус сосудов.
 Каллекреины: Брадикинин (9 АК) и Лизилбрадикинин (10 АК). Вырабатываются в крови.
Расширяют сосуды.
 Пептиды семейства проопиомеланокортина – это продукты деградации Беталипопропина:
Эндорфин (31 АК), Энкефалин (5 АК). Вырабатываются в гипофизе и ЦНС. Имеют
морфиноподобное действие, регулируют восприятие боли, поведенческие реакции, стимулируют
липолиз.
 Глюкагон (29 АК). Вырабатывается -клетками островков Лангергаса поджелудочной железы.
Усиливает гликогенолиз в печени, повышает концентрацию глюкозы в крови.
 Кальцитонин (32 АК). Вырабатывается в щитовидной железе. Ингибирует резорбцию кости,
понижая кальций в крови.
 Адренокортикотропный гормон или АКТГ (39 АК). Вырабатывается в передней доле гипофиза.
Стимулирует работу надпочечников, поведенческие реакции, адаптация к стрессу, стимуляция
роста и функций надпочечников.
 ЖИП (желудочный ингибиторный пептид). Увеличивает секрецию инсулина, снижает синтез
соляной кислоты и активность сокращения желудка.
2. IIВ подкласс – это простые белки.
 Инсулин (51 АК). Вырабатывается –клетками поджелудочной железы. Понижает
концентрацию глюкозы в крови.
 Соматотропный гормон или СТГ (191 АК). Вырабатывается в передней доле гипофиза.
Обеспечивает рост клеток, обеспечивает гипертрофию клеток, стимулирует все виды обмена
веществ.
 Пролактин (199 АК). Вырабатывается в передней доле гипофиза. Регуляция лактации.
 Плацентарный лактоген. Вырабатывается в плаценте. Регуляция лактации.
 Паратиреоидный гормон или ПТГ (84 АК). Вырабатывается в паращитовидных железах.
Увеличивает концентрацию кальция в крови за счёт увеличения всасывания в кишечнике и
стимуляции его реабсорбции почками.
 -липотропин (91 АК). Вырабатывается в гипофизе и ЦНС.
 Секретин. Вырабатывается в ЦНС, ЖКТ. Регулирует синтез инсулина и глюкагона.
 Холецистокенин. Вырабатывается в ЦНС, ЖКТ. Регулирует пищевое поведение, т.к. отвечает за
ощущение сытости.
 Гастрин. Вырабатывается в ЦНС, ЖКТ. Стимулирует выработку соляной кислоты.
3. IIС подкласс – это сложные белки (Гликопротеины).
 ФСГ. Вырабатывается в передней доле гипофиза. Участвует в стимуляции овогенеза и
сперматогенеза.
 Лютеонизирующий гормон или ЛГ. Вырабатывается в передней доле гипофиза. Регулирует
овогенез, сперматогенез, овуляцию.
 Тиреотропный гормон или ТТГ. Вырабатывается в передней доле гипофиза. Стимулирует
работу щитовидных желез, поддерживает основной обмен реакций адаптаций и развитие ЦНС.
 Хорионический гонадотропин или ХГ. Вырабатывается в гипофизе и плаценте. Действие
практически подобно ЛГ.
III класс. Стероидные гормоны:
 Прогестерон (С21 стероиды). Вырабатывается в надпочечниках, желтом теле и плаценте.
Регуляция менструального цикла и поддержание беременности.
 Альдостерон или Минералокортикоид (С21 стероиды). Вырабатывается в коре надпочечников.
Вызывает задержку натрия в организме.
 Кортизол, Кортизон и Кортикостерон (С21 стероиды). Вырабатываются в коре надпочечников.
Стимулируют глюконеогенез, синтез гликогена и липолиз.
 Андрогены (С19 стероиды): Тестостерон, ДигидроТестостерон, ДегидроизоАндростерон.
Вырабатываются в семенниках. Стимуляция сперматогенеза, половое поведение и пр.
 Эстрогены (С18 стероиды): Эстродиол, Эстриол, Эстрон. Вырабатываются в яичниках и
плаценте.
 1,25 ДегидроХолициКальцийФерол (С27 стероиды).
IV класс.
 Ингибины – это полярные соединения нестероидной природы. Вырабатываются в семенниках.
Понижают содержание ФЛГ в крови и тормозят его синтез в гипоталамусе.
ОБЩИЕ СВОЙСТВА ГОРМОНОВ.
1. Гормоны действуют только на чувствительные к ним клетки – за счёт специфических
рецепторов к этим гормонам. Рецепторы в клетках для гормонов находятся либо на наружной
поверхности мембраны, либо внутри клетки (цитоплазма, ядерная цитоплазма).
2. Все гормоны действуют ограниченное время. Самые короткоживущие гормоны: пептиды. Время
действия не превышает минут. Белки и гликопротеины более долгоживущие гормоны – действуют
в течении минут, часов (не более). Более стабильными и устойчивыми гормонами являются
стероиды. Самым стабильным гормоном (действует одни сутки!) является Йодтиронин.
3. Скорость секреции гормонов зависит от следующих параметров:
 Наличие субстрата для синтеза.
 Наличие ионов.
 От степени стимуляции нейромедиаторами.
 От наличия других гормонов.
 От возраста.
 От времени суток.
 От эстрального цикла, беременности и лактации (у женщин).
 От импульса секреции.
СИНТЕЗ ГОРМОНОВ.
1. Биосинтез Аминов см. НС.
В синтезе гормонов происходит окисление гидрофобного ядра.
Для распада Аминов существуют специальные ферменты МоноАминоксидазы.
2. Гормоны тиреоидные синтезируются: СХЕМА 1. Тирозин последовательно подвергается
реакции йодирования. За каждую реакцию добавляется только один атом! На следующем этапе
происходит конденсация двух молекул. В итоге образуется ТетраЙодТиронин (пероксидаза).
Йодирование протекает всегда с участием перекиси. Гормонами являются Т3 и Т4 – действие у
них практически одинаково. Эти гормоны в щитовидной железе связываются с Глобулином и
накапливаются в ней в виде тиреоглобулиновой массы. Из Тиреоглобулина гормоны
высвобождаются за счёт гидролиза.
Синтез гормонов белковой природы происходит по стандартным путям: путям трансляции.
Большинство гормонов (пептидов) синтезируются по схеме: синтезируется избыточная
полипептидная цепь, фрагменты «Про» - различные по строению.
3. Синтез стероидных гормонов. СХЕМА 2. Предшественником всех стероидных гормонов
является Холестерин.
Прегнелалон появляется во время беременности (в отсутствии беременности его очень мало). Есть
ли из него синтез – не известно. У Прегнелалона появляется кетогруппа – образуется Прогестерон.
Из этих гормонов (Прегнелалон и Прогестерон) образуются (при помощи окисления)
Кортикостерон. Кортизол отличается наличием + одной ОН-группы.
Точно также из Прогестерона синтезируется Альдостерон.
4. Синтез половых гормонов. СХЕМА 3. Прегнелалон может подвергаться 17гидроксилированию и из этого соединения образуется ДегидроИзоАндростерон, который
изомеризуется (или напрямую) и образуется Тестостерон. Если восстановить двойную связь –
получает ДигидроТестостерон.
Андростерон – это соединение, у которого?
5. Синтез женских половых гормонов. СХЕМА 4. Из Тестостерона последовательно окисляется 19
атом углерода, отщепляется один атом воды и образуется в 19 положении Альдегид – окисление
продолжается, появляется гидроксильная группа – отщепляется вода (Н занимается у соседнего
атома углерода) – в результате образуется Эстрадиол.
Эстриол образуется при помощи гидроксилирования из Эстрадиола. Эстрон образуется из
Эстрадиола.
У стероидных гормонов встречается реакция метилирования (распада).
Общая иерархия.
Гипоталамус выделяет релизинг-факторы, которые оказывают влияние на гипофиз. Из гипофиза
выделяются тропные гормоны, имеющие обратное действие на гипоталамус. Тропные гормоны
также оказывают действие на железы (мишени), которые выделяют определённые гормоны
(конечные) – эти гормоны, в свою очередь, оказывают действие и на гипофиз и на гипоталамус.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ.
По механизму действия гормонов различают:
1. Гидрофобные соединения – это все стероидные и тиреоидные гормоны.
2. Гидрофильные соединения.
Гидрофобные гормоны.
Гидрофобные гормоны свободно проникают как в клетку, так и в ядро клетки. Рецепторы для всех
этих гормонов находятся в цитоплазме, или в нуклеоплазме. Гормон связывается с рецептором, в
результате этого взаимодействия изменяется конформация белка (рецептора) и этот комплекс
обладает специфическим сродством к ДНК. Связывание комплекса с ДНК вызывает активацию
или угнетение синтеза белка. Стероидные гормоны обладают первичным и вторичным ответами.
Первичный ответ – это прямая индукция транскрипции специфических генов. Вторичный ответ
сводится к тому, что активирующим действием на транскрипцию обладает продукт действия
первого гена. СХЕМА 1. Рецептор для стероидных гормонов – это кислые гидрофильные белки (I
= 6-6.5), они разные: масса от 45 до 110 кДальтон. Для каждого гена существует собственный
рецептор. Исключением являются тиреоидные гормоны, т.к. у них 2 рецептора и 2 гена: первый
синтезируется в гепатоцитах и соматических клетках; а второй – в клетках щитовидной железы,
кардиомиоцитах и гипоталамусе. СХЕМА 2. Обязательными являются участки от А до Е, а F –
может отсутствовать – это к СХЕМЕ 2. Самым главным для связывания гормона является домен Е;
домен С отвечает за присоединение к ДНК. Гормон связывается за счёт гидрофобного
взаимодействия и водородных связей. Различия АК последовательности определяют
специфичность связывания того или иного гормона. Участок С напрямую способен
взаимодействовать с ДНК только после связыванием с гормоном – этот участок имеет характерное
строение, которое получило название «цинковые» пальцы, в его структуре 2 атома Цинка,
связанные с АК последовательностью с помощью координационных связей с 4я остатками
Цистеина. СХЕМА 3. Первый палец определяет взаимодействие рецептора с соответствующим
участком ДНК. Во втором пальце содержится много Лизина и Аргенина (имеют «+» заряд, а ДНК
– «-»).
Гидрофильные гормоны.
Такие гормоны внутрь клетки не проникают, поэтому их рецепторы локализованы на наружной
поверхности БМ. Как правило, рецепторы – это трансмембранные белки. По механизму действия:
СХЕМА 4. К этой схеме:
 Рецепторы I типа – это рецепторы, при взаимодействии с которыми, сам рецептор приобретает
ферментативную активность (ГЦ, Тирозинкиназа). Под действием вторичных мессенджеров этих
ферментов активируются соответствующие Протеинкиназы.
 Рецепторы II типа – это рецепторы, которые активируют ионные каналы (преимущественно для
Кальция). Работают эти рецепторы либо напрямую, либо при помощи G-белка.
 Рецепторы III типа – это самые большие рецепторы, которые при связывании могут действовать
либо при помощи G-белка, либо без него. Но, в этом рецепторе фермент-рецептор находится
рядом с этим белком (АЦ, ФЛ). Рецепторы этого типа работают через цАМР, цГМР, IP3.
ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ АНДРОГЕНОВ.
1. Дифференцировка соответствующих половых желез и протоков, и дифференцировка ЦНС – тех
мозговых структур, которые ответственны за регуляцию гипофизарных
5. Процессинг сперматозоидов. гонадотропинов и гипоталамических структур.
2. Развитие и сохранение вторичных половых признаков: изменение тембра голоса, свойства кожи
и пр.
3. Анаболические и общие метаболические эффекты, которые затрагивают в основном белковый
обмен. В первую очередь – это эффекты на скелет, скелетную мускулатуру и распределение
подкожного жира.
4. Гаметогенез – главное влияние оказывает ФСГ.
6. Поведенческие эффекты.
ДигидроТестостерон эффективно действует на семенники и предстательную железу. Эстрадиол
оказывает немалое влияние на процессы дифференцировки и поведение. Андростероны оказывают
влияние на гемопоэз у плода. Метил-производные экскретируются через ЖКТ (преимущественно).
ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ.
Эстральный цикл является главным регулятором фертильности (способности к воспроизводству).
Средний срок этого цикла примерно 28 лунных дней. В эстральном цикле выделяют несколько
главных периодов:
1. Пролиферация – это рост, развитие, созревание фолликулов и нарастание слоя эндометрия.
2. Овуляция – это граница между пролиферацией и секрецией. СХЕМА 1.
Повышение концентрации ФСГ индуцирует развитие нескольких фолликулов, один из которых
быстро созревает, а остальные деградируют. В это же время начинает увеличиваться ЛГ до такой
степени, что изменяется соотношение ФСГ/ЛГ. Созревающий фолликул вырабатывает всё
большее количество Эстрогенов, что в свою очередь приводит к выбросу в кровь больших
количеств ЛГ и ФСГ. Начало резкого увеличения концентрации ЛГ стимулирует синтез
Прогестерона клетками гранулёзы. Прогестерон является составной частью сигнала, который по
механизму положительной обратной связи вызывает выброс ЛГ и Пролактина. Он действует на
секреторную активной гипоталамуса и аденогипофиза, понижая синтез ФСГ. Прогестерон и ЛГ
необходимы для овуляции, поскольку они активируют синтез ферментов, обеспечивающих
местное истончение стенки фолликула с последующим её разрывом для выхода яйцеклетки.
Главным из этих ферментов является Плазмин. Образовавшееся желтое тело под первоначальным
контролем ЛГ начинает также синтезировать Прогестерон и Эстрогены. Высокая их концентрация
в крови ингибирует секрецию Гонадотропинов (ЛГ и Пролактин) – регуляция идёт через
гипоталамус. У животных желтое тело деградирует под действием специального
лютеолитического вещества (у человека этого нет!). У человека при этом (деградация желтого
тела) происходит резкое снижение концентрации стероидов в крови, за счёт этого начинается
постепенное увеличение синтеза ФСГ – это увеличение запускает новую волну созревания
фолликула. Сброс эндометрия происходит в результате недостатка стероидов, необходимых для
его роста и секреции. СХЕМА 1 (продолжение). Регуляция стадий цикла определяется динамикой
выделения гормонов и соотношением ФСГ к ЛГ.
Контроль фертильности.
Выделяют 6 основных механизмов контроля:
1. Влияние на гипоталамо-гипофизарный уровень секреции.
2. Влияние на яичники.
3. Влияние на транспорт (яйцеклетки по трубам).
4. Влияние на транспорт сперматозоидов к месту оплодотворения (колпачки и пр.).
5. Влияние на эндометрий (спирали и пр.).
6. Влияние на секреторные железы шейки матки.
 Эстрогены, применяемые внутрь искусственно, нарушают развитие фолликулов, тормозя
секрецию ФСГ.
 Приём Эстрогенов с Прогестероном предотвращает овуляторный выброс Гонадотропинов,
действуя на гипоталамо-гипофизарном уровне; они также непосредственно влияют на яичники,
снижая синтез собственных стероидов.
 Низкие концентрации Эстрогенов сохраняют овуляцию, но изменяют время прохождения
яйцеклетки по Фаллопиевым трубам, препятствуют её имплантации (оплодотворённой) и
увеличивают слой цервикальной слизи.
Для лечения гормонально зависимого бесплодия используют импульсное введение
Гонадотропинов. При непроходимости маточных труб – InVitro.
Гормональная регуляция беременности.
При оплодотворении желтое тело не деградирует (существует около 3х недель) и продолжает
синтезировать Эстрогены и Прогестерон. За три недели формируется плацента, и далее именно она
принимает на себя функцию синтеза стероидов. Хорион вырабатывает ХГ, который не даёт
деградировать желтому телу. К 3му месяцу беременности основным органом синтеза стероидов
становится плацента, и высокие концентрации стероидов тормозят выработку ХГ. Плацента может
рассматриваться в качестве своеобразного эндокринного органа, который объединяет в себе
возможности гипофиза, яичников, желтого тела, поскольку кроме ХГ и Эстрогенов, там
синтезируется плацентарные Кортикотропин и пр. (см.выше). Функции Эстрогенов сводятся к
росту ГМ клеток и для увеличения мышечной массы матки. Прогестерон ингибирует
сократительную активность ГМ матки. Вместе Эстроген и Прогестерон влияют на подготовку
молочных желез к лактации, вызывая рост новых железистых элементов; препятствуют началу
лактации, блокируя действие Пролактина на молочные железы, а также препятствуют сбросу
эндометрия для поддержания беременности. СХЕМА 2.
Регуляция лактации.
Сигналом начала лактации служит снижение концентрации Прогестерона и Эстрогенов и снятие
торможения секреции Пролактина. Пролактин участвует в процессах роста и увеличения
секреторной активности молочных желез. Начало отделения молока и усиление секреторной
активности молочной железы связано с нейроэндокринным рефлексом: срабатывают тактильные
рецепторы соска, это вызывает выброс Окситоцина. Окситоцин воздействует на
миоэпителиальные клетки и вызывает выделение молока.
ГОРМОНЫ ЖКТ.
Все эти гормоны – белковой природы!
Группа пептидов гормонов ЖКТ.
Функция этих гормонов:
 Регуляция перистальтики кишечника.
 Создание условий для переваривания пищи: регуляция активности ферментов, регуляция рН,
регуляция содержания солей и воды.
 Регуляция всасывания продуктов.
 Удаление отходов.
Отличительные особенности эндокринной системы ЖКТ.
1. Клетки диффузно рассеяны по всему ЖКТ.
2. Похожие пептиды были обнаружены в ЦНС, нервах и синапсах (в пределах ЖКТ).
В настоящее время описаны свыше 15 пептидов.
По механизму действия эти пептиды можно разбить на несколько классов:
1. Типичные гормоны: вещества синтезируются в одних клетках, выделяются во внешнюю
жидкость в активном состоянии, переносятся и воздействуют на клетки-мишени. Эндокринный
эффект.
2. По механизму действия схожи с нейромедиаторами, но в крови и внеклеточной жидкости
находятся в неактивном состоянии.
3. Пептиды, оказывающие местный моделирующий эффект (паракринный): далее соседних клеток
эффект не распространяется.
Название
пептида
Механизм
действия
1. Гастрин.
1. Э + Н
2. Холецистокинин
(Панкреозимин).
3. Секретин.
2. Э + Н
Название
синтезирующей клетки
1. Gклетками
желудка.
2. I-клетки.
Локализация в
нервах
1. +?
3. Э.
3. S-клетки.
3. Нет.
4. ЖИП.
4. Э.
4. К-клетки.
4. Нет.
5. ВИП.
5. Н + П?
5. D1-клетки.
5. +
6. Мотивин.
6. Э.
6. ЭХ2.
6. Нет.
7. Соматостатин.
7. Э + Н.
7. D-клетки.
7. +
8. ПП.
8. Э? + П?
8. D2-, Fклетки.
8. Нет.
9. Энкефалины.
9. Н + П?
9. ?
9. +
10. В-во Р.
10. Н + П.
10. +
11. Бомбезин
11. Н + П.
10. ЭХ1клетки.
11. Р-клетки.
12. Нейротензин.
12. Н + П.
12. N-клетки.
12. +
13. Энтероглюкагон.
13. Э? +
Н? + П?
13. L-клетки.
13. +?
2. +
11. +
Локализация в ЖКТ
1. Привратник, 12перстная к-ка
2. Тонкая кка.
3. Тонкая кка.
4. Тонкая кка.
5. Поджелудочная ж-за.
6. Тонкая
кишка.
7. Желудок,
12-перстная
к-ка, поджелудочная ж.
8. Поджелудочная ж-за.
9. Желудок,
12-перстрная
к-ка, желчный пузырь.
10. Везде.
Функция
1. Секреция НCl +
инсулин.
2. > секреции ферментов поджелуд. ж-зы,
сокращение желчного
пузыря.
3. Регуляция секреции
Бикарбоната.
4. Сокращение желчного пузыря.
5. Расслабление ГМК
сосудов и к-ка, > секрецию Бикарбоната.
6. Запускает моторику
к-ка.
7. Ингибирует секрецию Гастрина, Секретина, ЖИП, Мотивина, Холецистокинина.
8. Ингибирует секрецию Бикарбоната и Б
поджелудочной ж-зы.
9. Обезболивающий
эффект, эффект удовлетворения после
еды.
10. > синтез всех
других пептидов.
11. Стимулирует
секрецию Гастрина и
Холецистокинина.
12. > секрецию
поджелудочной ж-зы.
11. Желудок,
12-перстная
к-ка.
12. Подвздошная кка.
13. Тонкий к- 13. Повышает содерк.
жание Глюкозы в
крови, яв. антогонистом Инсулина.
Пептиды синтезируются из больших предшественников. В крови существуют во множестве форм
и различаются по числу АК остатков, по биологической активности и по АК последовательности.
Все пептиды можно сгруппировать в 3 семейства:
1. Семейство Гастрина, сюда же входит Холецистокинин. Активный предшественник Гастрина
содержит 34 АК (G34). Наибольшей активностью обладают фрагменты G17 и G14. Эти гормоны
имеются и в ткани и в крови. Холецистокинин содержит 39 АК, в тканях есть фрагменты,
содержащие 33, 13, 8 и 4 АК; в крови встречаются фрагменты 12 и 8 АК (только!).
2. Семейство Секретина: Секретин, ЖИП и ВИП.
3. Семейство Нейропептидов: не имеют общего структурного сходства, в плазме не активны и
очень коротко-живущие. Действуют через вторичные посредники.
В ацинарных клетках поджелудочной железы обнаружены и охарактеризованы 6 типов
рецепторов:
 Мускариновые холенергические рецепторы.
 Рецепторы для Гастрина и Холецистокинина.
 Рецепторы для Бомбезина.
 Рецепторы для вещества Р.
Все эти рецепторы сопряжены с Фосфолипазой С, которая усиливает распад I3H.
 Рецепторы для Секретина и ЖИП.
 Рецепторы для ВИП.
Эти рецепторы сопряжены с АденилатЦиклазой.
Регуляция синтеза HCl в желудке.
Обеспечивается каскадным механизмом Гастрина и Гистамина. СХЕМА 1. Синтезируются
обкладочными клетками. Гастрин внутрь клетки не проникает, а связывается с рецептором,
который внутри клетки активирует ГистидинДеКарбоксилазу – из неё образуется Гистамин.
Гистамин действует через свой гистаминовый рецептор (на мембране клетки с внешней стороны!),
сопряженный с АденилатЦиклазой.
Остановить секрецию CHl можно антагонистами Гистамина. Усиливают секрецию CHl: Кофеин и
Теобрамин (чай, кофе: все они увеличивают содержание цАМФ за счёт ингибирования
ФосфоДиЭстеразы). СХЕМА 2.
Выделяют 2 вида опухолей:
1. Гастриномы: увеличивается синтез Гастрина (синтез HCl).
2. Випома: повышенная секреция Бикарбрната (нейтрализация рН желудка).
Глюкагон и Инсулин.
Вырабатываются в - и -клетках поджелудочной железы. Все эти гормоны сопряжены с
АденилатЦиклазой. СХЕМА 3.
СХЕМА 4.
Инсулин – это простой Б, состоит из 51 АК. Синтезируется из предшественника: пре – про –
Инсулин (N-концевой фрагмент содержит 9 АК-остатков). СХЕМА 5. Действуют через
АденилатЦиклазу, но Инсулин её ингибирует! Только клетки эпителия кишечника Инсулин-не
зависимые, все остальные клетки нет!!! Диабет II типа связан с истощением белковых систем.
Соматотропный гормон вырабатывается только во время сна.