ОТЗЫВ доктора биологических наук Холмухамедова Эхсона

Sheikh Khalifa bin Hamad Al Thani
Center for Integrative Research on Cardiovascular Aging (CIRCA)
2801 W. Kinnickinnic River Parkway, Suite 235
Milwaukee, WI 53215
ОТЗЫВ
доктора биологических наук Холмухамедова Эхсона Лукмановича на автореферат
диссертации Витвицкого Виктора Марьяновича на тему «Использование эритроцитов в
качестве переносчиков противоопухолевых препаратов», представленной на соискание
ученой степени доктора биологических наук по специальности 03.01.02 – Биофизика.
Одной из важнейших задач современной фармакологии является развитие методов и
подходов для обеспечения дозированной и безопасной целевой доставки медикаментозных
препаратов самого разного назначения, начиная от цитотоксических препаратов (например
высокотоксичных химиотерапевтических агентов, используемых в лечении онкозаболеваний)
до ферментативных препаратов и гормонов, которые будучи введенными в кровоток
нуждаются в защите от «очищающего» действия иммунной системы. Если противоопухолевые
препараты, в силу невысокой избирательноси их действия, нуждаются в ограничении
контакров с нормальными тканями и в направленной доставке в патологические ткани и клетки,
то многие метаболические препараты нуждаются в увеличении времени циркуляции в
организме, т.е. в защите от быстрого выведения. Указанные задачи могут быть решены за счет
использования переносчиков для транспорта препаратов в организме. В настоящей работе
исследована возможность использования эритроцитов (форменных элементов крови) в
качестве переносчиков двух важнейших типов противоопухолевых фармакологических
препаратов: фермента аспарагиназы, а также даунорубицина и доксорубицина, широко
используемых антрациклиновых антибиотиков. Работа В.М. Витвицкого направлена на
разработку иммунологически и физиологически нейтральных носителей лекарственных
препаратов, красных кровяных клеток, которые могут браться у больных, тем самым
обеспечивая их имунную нейтральность и идеальную биосовместимость.
Эритроциты в качестве безопасной биохимической «машины» по утилизации и
уборке аспарагина в крови. Аспарагиназа – это бактериальный фермент, разрушающий
аспарагин в крови при внутривенном введении, что приводит к гибели лейкозных клеткок,
неспособных синтезировать аспарагин самостоятельно. Аспарагиназа обаладает высокой
иммуногенной активностью и часто вызывает анафилактический шок и другие иммунные
реакции у пациентов. Попытки заключить аспарагиназу в эритроциты и тем самым изолировать
ее от контакта с иммунной системой делались и до Витвицкого. Однако, соискатель впервые
показал, что аспарагин действительно транспортируется через мембрану эритроцитов
человека и действительно разрушается «запечатанным» в эритроцитах ферментом
аспарагиназой. Эта работа напечатанная Московском журнале «Биохимия» за 1986 год до сих
пор широко цитируется.
Эритроциты в качестве депо и доставщика антрациклиновых антибиотиков.
Антрациклиновые антибиотики являются наиболее эффективными и широко используемыми
современными противоопухолевыми препаратами. Однако они обладают высокой
токсичностью (в том числе кардиотоксичностью), приводящей к серьезным нежелательным
побочным эффектам. В литературе были описаны попытки использования различных
переносчиков (в том числе и эритроцитов) для снижения токсичности и увеличения
противоопухолевой активности этих антибиотиков. Вводили эти антибиотики в эритроциты
путем довольно трудоемкой процедуры обратимого осмотического лизиса. Автором было
найдено острумное решение по «набивке» эритроцитов этими антибиотиками в изотонической
среде при умеренный температурах (20-37оС) и самое важное, безо всякого лизиса и
связанного с этим повреждения мембраны эритроцитов. Такой подход не только значительно
увеличил процентное содержание антибиотиков в эритроците и повысил выход «полезных»
носителей, но также кардинально упростил процедуру получения нагруженных
антрациклинами эритроцитов. Далее, атвором была продемонстрирована противоопухолевая
активность эритроцитов, нагруженных антрациклинами, на экспериментальной модели мышей,
что позволило перейти к проведению клинических исследований. Автором была успешно
решена задача по исследованию фармакокинетики даунорубицина и доксорубицина при
введении
нагруженных
этими
антибиотиками
эритроцитов
больным
с
лимфопролиферативными заболеваниями. Параллельно оценивалась переносимость
эритроцитарных форм антибиотиков. Фармакокинетические исследования показали, что при
введении нагруженных антрациклиновыми антибиотиками эритроцитов снижаются пиковые
концентрации антибиотиков и увеличивается время их циркуляции. Такие изменения
фармакокинетики позволяют ожидать снижения токсических эффектов и возможности
повышения дозы, что должно усилить противоопухолевый эффект. Переносимость и
неспецифическая токсичность эритроцитарных форм антрациклиновых антибиотиков была во
всех случаях лучше, чем у стандартной формы (раствора) антибиотика.
Научно-практическое значение. По существу, представленные в работах Витвицкого
В.М. результаты, полученные с аспарагиназой, стали первым подтверждением
перспективности использования эритроцитов, как долгоживущих функционально-активных
«биореакторов расщепления аспарагиновой кислоты» в кровотоке, способных снижать
циркулирующую концентрацию аспарагина. Результаты, полученные с антрациклиновыми
антибиотиками
показывают,
что
эритроциты,
нагруженные
даунорубицином
или
доксорубицином, являются весьма перспективными и долгоживущими переносчиками этих
препаратов, и, с этой точки зрения, представляют большой клинический интерес, который
требует дальнейших, более детальных исследований, для непосредственного внедрения в
клиническую практику. Работы В.М. Витвицкого вносят важный вклад в разработку
переносчиков лекарственных препаратов и в повышение эффективности противоопухолевой
терапии. Достоверность полученных автором результатов, а также обоснованность сделанных
выводов и заключений не вызывает сомнений. Публикации автора по теме диссертации
полностью отражают содержание работы. Автореферат полностью отражает содержания
дисертации, а диссертационная работа Витвицкого В.М. отвечает всем требованиям,
предъявляемым к докторским диссертациям. По моему мнению, автор заслуживает
присуждения искомой степени доктора биологических наук по специальности 03.01.02 –
биофизика.
10 февраля, 2015 года
Эхсон Холмухамедов
Доктор биологических наук
Директор Лаборатории Сердечно-Сосудистых Заболеваний при Старении
Центр Обьединенных Исследований Сердечно-Сосудистого Старения
Медицинский Центр Святого Луки при Авроре
Милуоки, Висконсин 53215
США
Телефон: (414) 649-7589
Е-мэйл: ekhson.holmuhamedov@aurora.org