Гидрокси- и оксокислоты Андреева

МИНИСТЕРСТВО ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ УКРАИНЫ
ХАРКОВСЬКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
ГИДРОКСИ- И ОКСОКИСЛОТЫ.
ГЕТЕРОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
БЕНЗОЛЬНОГО РЯДА. МЕТАБОЛИТЫ И
РОДОНАЧАЛЬНИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Методические указания для самостоятельной работы студентов
1-го курса по биологической и биоорганической химии
(модуль 1)
Утверждено
Учёным советом университета
Прот. №10 от 21 ноября 2013 г.
Харьков
2014
Гидрокси- и оксокислоты. Гетерофункциональные соединения
бензольного ряда. Метаболиты и родоначальники лекарственных средств:
Метод. указ. для студентов 1-го курса / сост. А.О. Сыровая, Л.Г. Шаповал,
В.Н. Петюнина, Е.Р. Грабовецкая, В.А. Макаров, С.В. Андреева,
С.А. Наконечная, Л.В. Лукьянова, Р.О. Бачинский, С.Н. Козуб, Т.С. Тишакова,
О.Л. Левашова, Н.В. Копотева, Н.Н. Чаленко. – Харьков: ХНМУ, 2014. – С. 27.
Составители:
А.О. Сыровая,
Л.Г. Шаповал,
В.Н. Петюнина,
Е.Р. Грабовецкая,
В.А. Макаров,
С.В. Андреева,
Л.В. Лукьянова,
С.А. Наконечная,
Р.О. Бачинский,
С.Н. Козуб,
Т.С. Тишакова,
О.Л. Левашова,
Н.В. Копотева,
Н.Н. Чаленко
2
Тема І: ГЕТЕРОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ,
УЧАСТВУЮЩИЕ В ПРОЦЕССАХ МЕТАБОЛИЗМА.
ГИДРОКСИ- И ОКСОКИСЛОТЫ
Мотивационная характеристика темы
Изучение строения и химических свойств гетерофункциональных
соединений (гидрокси- и оксокислот) составляет основу для понимания
процессов метаболизма в живом организме. Многие окислительновосстановительные процессы в организме связаны с образованием и участием
гидрокси- и оксокислот (окисление углеводов и жирных кислот в организме,
образование лимонной кислоты в цикле Кребса и т.д.).
Некоторые из этих соединений или их производные являются
лекарственными препаратами. Например, соли молочной кислоты (лактаты)
применяются при консервировании крови и т.д.
Учебная цель
Изучить
строение,
химические
свойства
алифатических
гетерофункциональных соединений (гидрокси- и оксокислот), что является
основой для понимания метаболических процессов в организме.
Учебно-целевые вопросы
1. Знать строение важнейших гидрокси- и оксокислот.
2. Уметь объяснить свойства гидрокси- и оксокислот как
бифункциональных соединений, а также специфические реакции  ,  и γ–
гидроксикислот.
3. Иметь представления о превращениях гидрокси- и оксокислот в цикле
Кребса.
4. Уметь объяснить явление кето-енольной таутомерии на примере
ацетоуксусного эфира.
5. Уметь составлять формулы энантиомеров, относящихся к L- и Dрядам, объяснить отличия их свойств и биологической активности.
6. Знать особенности зеркальной изомерии с двумя хиральными атомами.
Исходный уровень
1. Электронные эффекты заместителей.
2. Кислотность и основность органических соединений,
кислотность.
3. Нуклеофильные реакции карбонильных соединений.
4. Реакции нуклеофильного замещения и элиминирования
ненасыщенном атоме углерода в гидрокси- и оксокислотах.
3
С-Н
при
Практические навыки
Умения проводить качественные реакции на
Определение оксикислот в физиологических жидкостях.
гидроксикислоты.
Контрольные вопросы
1. Приведите примеры реакций для  –оксикислот по карбоксильной и
гидроксильной группам. Напишите специфическую реакцию, которая
протекает при их нагревании.
2. Напишите проекционные формулы энантиомеров  –гидроксимасляной
кислоты, определите ассиметричный атом углерода и укажите принадлежность
к стереохимическим рядам.
3. Приведите таутомерные формы ацетоуксусного эфира и докажите с
помощью химических реакций существование этих форм.
Обучающие задания и эталоны ответа
Задание № 1. Какие функциональные группы входят в состав
гидроксикислот? Номенклатура гидроксикислот.
Эталон ответа. Гидроксикислоты – это органические вещества,
которые содержат карбоксильные и гидроксильные группы. Количество
карбоксильных групп определяет основность кислот: одно-, двух-,
трехосновные кислоты и т.д.
Для названий гидроксикислот используются рациональная и
заместительная номенклатуры. Однако чаще применяются исторические
названия гидроксикислот:
α-гидроксипропионовая (рациональная)
2
1
3
CH3 CH COOH
2-гидроксипропановая (заместительная)
молочна (историческая)
OH
1
HOOC
3
CH2
COOH
2
CH
3
CH
4
COOH
OH
OH
2
CH
OH
1
HOOC
α-гидроксиянтарная (рациональная)
2-гидроксибутандиовая (заместительная)
яблочная (историческая)
α,β-дигидроксиянтарная (рациональная)
2,3-дигидроксибутандиовая
(заместительная)
винная (историческая)
Задание №2. Какие химические свойства гидроксикислот подтверждают
их принадлежность к гетерофункциональным соединениям?
4
Эталон ответа. Гидроксикислоты проявляют все свойства, характерные
для спиртов и карбоновых кислот. Они имеют более сильные кислотные
свойства, чем одноосновные кислоты с таким же количеством атомов углерода,
что обусловлено влиянием гидроксильной группы.
Чем ближе к карбоксильной группе находяться гидроксил, тем сильнее
кислота.
По карбоксильной группе гидроксикислоты взаимодействуют со
спиртами, образуют соли, а также сложные эфиры.
O
CH3
C
CH
OH
OH
+
+ HO
H
C 2H5
O
CH3
CH
C
+ H2O
OC2H5
OH
Этиловый эфир молочной кислоты
По спиртовому гидроксилу гидроксикислоты способны окисляться,
превращаясь в альдегидо- или кетонокислоты.
HO
CH2 C
CH3 CH
C
O
O
O
OH
O
C
C
OH
H
O
O
CH3 C
C
+
H2 O
O
+ H2 O
OH
O
OH
При взаимодействии с карбоновыми кислотами гидроксикислоты
образуют сложные эфиры по гидроксильной группе:
CH2 C
OH
O
OH
OH
O
O
+
C
CH2
CH3
O
HO
C
C
OH
CH3
+ H2 O
O
Кроме того, гидроксикислоты способны проявлять свойства, которые
связаны с наличием в их составе двух функциональных групп. Нагревание  –
гидроксикислот сопровождается выделением воды и образованием
циклических эфиров – лактидов:
5
CH3

CH
O
O
O
C
H
HO
+
OH
HO
CH
CH3
C
to
O
HC
H3C CH
C
O
O
CH3 + 2 H2O
C
O
При нагревании γ-гидроксикислот наблюдается отщепление воды от
одной молекулы кислоты и образование сложных циклических эфиров –
лактонов:
CH3

CH
OH

CH2
O

CH2 C
HO
H2C
CH2
to
C
HC
O
O
CH3
 –гидроксикислот
При нагревании
в результате отщепления
внутримолекулярной воды образуются ненасыщенные кислоты:


to
CH
COOH
CН2 CH COOH + H2O
CН2
OH H
Эти реакции обусловлены более высокой С-Н кислотностью атомов
водорода метиленовой группы, находящейся в  – положении по отношению к
карбоксилу.
Задание №3. Чем объясняется оптическая активность гидроксикислот?
Как определяют их принадлежность к L- и D-рядам?
Эталон ответа. Многие гидроксикислоты обладают оптической
активностью, т.е. способностью вращать плоскость луча поляризованного
света. Поляризация луча света имеет место при прохождении сквозь кристаллы
турмалина, колебания такого луча света находятся в одной плоскости. При
прохождении сквозь раствор такого оптически активного вещества плоскость
поляризации отклоняется на определенный угол. Установлено, что в некоторых
случаях вещества, вращающие плоскость поляризации вправо и влево на один и
тот же угол, являются изомерами.
6
Хиральный атом
углерода
COOH
COOH
H
.
OH
HO
.
H
CH3
CH3
Энантиомеры
Оптическая активность вещества возникает в случае, если молекула не
может быть совмещена с ее зеркальным изображением (хиральная молекула).
Молекула, которая может быть совмещена с ее зеркальным изображением,
называется ахиральной.
Общим признаком хиральности является отсутствие в молекуле
плоскости или центра симметрии. Этому условию отвечают, в частности,
молекулы, которые имеют атом углерода, связанный с четырьмя разными
заместителями. Такой атом называется ассиметричным атомом или хиральным
центром. Например, если разместить молекулу молочной кислоты метильными
группами вверх, то другие заместители могут размещаться неодинаково: а)
атом водорода, карбоксил и гидроксил – по часовой стрелке, б) атом водорода,
карбоксил и гидроксил – против часовой стрелки.
Обе молекулы отличаются одна от другой, как предмет и его изображение
в зеркале. Хиральная молекула и ее зеркальное изображение – это разные
вещества, являющиеся изомерами. Они называются зеркальными или
оптическими изомерами, поскольку вращают плоскость луча поляризованного
света на один и тот же угол в противоположные стороны.
Для обозначения конфигураций оптических изомеров, особенно в химии
углеводов и аминокислот, применяют D-, L–систему. В качестве стандарта
используют глицериновый альдегид. При этом D–изомером было названо
соединение, имеющее группу -ОН справа от ассиметричного атома углерода.
7
O
O
C
C
OH
OH
H
HO
OH
H
CH2OH
CH2OH
D-(+)-глицериновый
альдегид
L-(-)-глицериновый
альдегид
Вещества, формулы которых можно образовать из D–глицеринового
альдегида путем настройки углеводородной цепи со стороны альдегидной
группы, относятся к D–ряду, а из L-глицеринового альдегида – к L–ряду.
Невсегда вещества D–ряда вращают плоскость поляризованного света вправо, а
вещества L–ряда – влево. Для обозначения конфигурации и направления
вращения плоскости поляризации, перед названием вещества пишут буквы D и
L, а также знаки (+) и (-), что соответствует вращению вправо или влево.
При образовании хиральных молекул может возникать смесь, которая
состоит из одинакового количества оптических изомеров (рацемическая смесь).
Такая смесь оптически неактивна.
Соединения с несколькими ассиметричными атомами углерода, могут
быть оптически неактивными, т.к. содержат одинаковое количество
противоположно построенных ассиметричных центров. Например, в молекуле
мезовинной кислоты размещение заместителей у верхнего ассиметричного
атома обуславливает правое вращение плоскости поляризации, а нижнего –
левое. Такие соединения называются мезо-формами или мезо-изомерами. Мезоизомеры ахиральны, т.к. имеют плоскость симметрии.
COOH
H C OH
H C OH
COOH
Мезовинная кислота
Оптическая активность органических соединений имеет важное значение.
Большинство природных соединений предсталяют собой одну из возможных
оптически активных форм, а не рацемическую смесь. В живых организмах
содержатся оптически активные ферменты, которые избирательно реагируют
только с одним из оптических изомеров, именно поэтому ферменты
высокоспецифичны.
8
Задание №4. Какие особенности строения альдегидо- и кетокислот? Их
химические свойства.
Эталон ответа. Альдегидо- и кетокислоты – это соединения, которые
содержат две функциональные группы, - карбоксильную и альдегидную или
кетогруппу. Ниже приведены формулы альдегидо- и кетокислот:
O
O
O
CH3 C C
C C
OH
OH
H
O
Глиоксалевая кислота
Пировиноградная
(α-кетопропионовая) кислота
HOOC C CH2 COOH
H3C C CH2 C
O
O
Щавелевоуксусная кислота
(ЩУК)
O
OH
Ацетоуксусная
(β- кетомасляная) кислота
Альдегидо- и кетокислоты имеют свойства карбоновых кислот и
альдегидов или кетонов. По карбоксильной группе они образуют соли, эфиры и
т.д., по карбонильной группе – вступают в реакции присоединения, образуя
оксиды, циангидриды и т.д. Альдегидокислоты легко окисляются, превращаясь
в двухосновные кислоты:
O
O
O
O
O
C
C
C
C
OH
OH
HO
H
Важное биологическое значение имеет пировиноградная кислота, которая
является промежуточным продуктом в превращениях углеводов и белков в
живых организмах.
Ацетоуксусная кислота нестойкая и легко разлагается на ацетон и оксид
углерода (IV) (декарбоксилирование):
H3C
C
CH2 COOH
CH3 C
O
CH3 + CO2
O
Задание №5. На примере ацетоуксусного эфира объясните явление кетоенольной таутомерии.
Эталон ответа. Эфиры ацетоуксусной кислоты стойкие и широко
используются для химического синтеза. Особенный интерес представляет
этиловый эфир:
9
O
CH3
C
CH2 C
O
O
C2H5
Этиловый эфир ацетоуксусной кислоты
(1)
Этиловый эфир проявляет основные свойства кетонов, в то же время
взаимодействует с металлическим натрием как спирт, и присоединяет бром как
ненасыщенное соединение. Эти свойства могут быть объяснены, если
рассматривать эфир как естер гидроксикротоновой кислоты:
O
C
CH3
CH2 C
OH
O
C 2H5
(2)
Исследованиями установлено, что ацетоуксусный эфир является смесью
изомеров, с соответствующими формулами (1) и (2). По наличию кетонной или
енольной групп эти изомеры называют сооответсвенно кетонной или енольной
формой. В обычных условиях при комнатной температуре ацетоуксусный эфир
содержит 92,3% кетонной и 7,7% енольной форм. Обе формы находятся в
равновесии и при его нарушении быстро превращаются одна в другую. Это
явление называется таутомерией. Формы, которые превращаются одна в
другую, – таутомеры, а их взаимный переход – таутомерные превращения.
В случае, если таутомерами являются вещества с карбонильной и
енольной группами (например, изомерия ацетоуксусного эфира), таутомерия
называется кето-енольной.
Таутомерия ацетоуксусного эфира обусловлена тем, что атомы водорода
метиленовой группы, находящейся между двумя карбонильными группами со
значительным индуктивным эффектом, обладают большой подвижностью и
могут отщепляться в виде протона (С-Н кислотность). В зависимости от места
присоединения протона к образованному иону, последний превращается в кетоили енольную форму:
H
H3 C
C
C
C
O
H
O
O
C2 H5
H3 C
C
C
C
O
H
O
O
C2 H5
+
+ H
H3 C
C
OH
CH
C
O
C2 H5
O
Вопросы и задания
№1
1. Дайте определение энантиомеров. Составьте проекционные формулы
энантиомеров  –гидроксимасляной кислоты, определите ассиметричный атом
10
углерода и укажите принадлежность к L- или D-рядам.
2. Напишите уравнения реакции молочной кислоты с раствором NaOH и
H2SO4 при нагревании. Назовите продукты реакции.
3. Приведите схемы реакций, которые характерны для кето- и енольной
форм ацетоуксусного эфира.
№2
1. Дайте определение диастереомеров. Напишите проекционные формулы
винной килоты и ее диастереомеров. Конфигурация какого атома углерода
определяет принадлежность гидроксикислот к стереохимическии рядам?
2. Напишите уравнения реакций γ-гидроксивалериановой кислоты с
раствором NaOH, а также при ее нагревании (специфическая реакция).
3. Приведите схему гидратации акриловой кислоты. Назовите продукты
реакции.
№3
1. Дайте характеристику строения мезовинной кислоты. Напишите
проекционную формулу, определите ассиметричный атом углерода. Укажите
причину отсутствия оптической активности мезовинной кислоты.
2. Приведите таутомерные формы щавелевоуксусной кислоты. Как
называется этот вид таутомерии.
3. Приведите схему окисления глиоксалевой кислоты аммиачным
раствором оксида серебра.
№4
1. Дайте определение рацемата. Напишите проекционные формулы
стереоизомеров винной кислоты, которые образуют рацемат, - виноградную
кислоту.
2. Напишите уравнение реакции взаимодействия пировиноградной
кислоты с этиловым спиртом.
3. Приведите схемы реакций, характерных для енольной формы
ацетоуксусного эфира.
№5
1. Напишите проекционные формулы молочной кислоты и ключевого
соединения, по которому определяется принадлежность к стереохимическому
ряду (относительная конфигурация).
2. Напишите уравнения реакции  -кетоглутаровой кислоты (2оксопентадиовой) с избытком этилового спирта.
3. Приведите схему получения лактида молочной кислоты.
11
№6
1. Дайте определение диастереомеров. Напишите проекционные формулы
винной кислоты и ее диастереомеров. Конфигурация какого атома углерода
определяет принадлежность гидроксикислот к стереохимическому ряду?
2. Напишите уравнение реакции кислотного гидролиза лактона  –
гидроксивалериановой кислоты (валеролактона).
3. Приведите схему разложения лимонной кислоты при ее нагревании.
№7
1. Составьте проекционные формулы энантиомеров яблочной кислоты.
Определите ассиметричные атомы углерода и укажите принадлежность к
рядам.
2. Напишите уравнения реакции восстановления, а также
декарбоксилирования  –кетомасляной кислоты (ЩУК), которая приводит к
образованию кетонных тел.
3. При нагревании каких гидроксикислот образуются лактоны?
Приведите примеры.
№8
1. Напишите уравнения реакции кислотного гидролиза лактона  гидроксивалериановой кислоты.
2. Докажите с помощью химических реакций существование
ацетоуксусного эфира в двух таутомерных формах.
3. Напишите схемы реакций, которые доказывают наличие альдегидной
группы в глиоксалевой кислоте.
№9
1. Дайте определение энантиомеров. Напишите проекционные формулы
энантиомеров глицеринового альдегида, определите ассиметричный атомы
углерода и укажите их принадлежность к стереохимическим рядам.
2. Напишите уравнения реакции декарбоксилирования ацетоуксусной
кислоты. При каком заболевании определяется продукт декарбоксилирования в
моче и крови?
3. Получите из пропионовой кислоты молочну кислоту. Напишите для
последней уравнения реакций: с уксусным ангидридом, хлороводородом,
этиловым спиртом.
№ 10
1. Напишите проекционные формулы энантиомеров  –оксимасляной
кислоты. Определите ассиметричный атом углерода и укажите принадлежность
12
к рядам.
2. Напишите уравнения реакции взаимодействия молочной кислоты с
этиловым спиртом, а также уравнение специфической реакции, протекающей
при ее нагревании.
3. Определите структуру и назовите соединение С2Н2О3, если известно,
что оно взаимодействует с этиловым спиртом (в присутствии Н2SO4), образует
хлорангидрид, амид, восстанавливает Ag2O и Cu(OH)2, дает положительные
реакции на карбонильную группу.
№ 11
1. На примере гидротартрата продемонстрируйте, как можно разделить
рацемическую смесь.
2. Дайте определение понятия таутомерия. Приведите таутомерные
формы ЩУК и сравните их стабильность.
3. Приведите схему взаимодействия сегнетовой соли с гидроксидом меди
(II). Как называется реактив, который образовался.
№ 12
1. Напишите уравнение реакции γ–оксимасляной кислоты с
хлорангидридом уксусной кислоты, а также уравнение специфической реакции,
протекающей при ее нагревании.
2. Приведите реакцию карбоксилирования пируват-аниона.
3. Напишите схему взаимодействия γ-оксимасляной кислоты с
металлическим натрием (избыток).
№ 13
1. Напишите проекционные формулы D-молочной кислоты и ключевого
соединения, по которому определяется принадлежность к стереохимическому
ряду (относительная конфигурация).
2. Напишите уравнение реакции дегидратации яблочной кислоты и
назовите полученное соединение.
3. Приведите схему реакции, которая протекает при нагревании
оксикапроновой (3-оксигексановой) кислоты.
№ 14
1. Напишите проекционные формулы стереоизомеров  ,  –
диоксивалериановой кислоты. Определите в них хиральные центры.
2. Приведите уравнение реакции гидролиза γ-валеролактона (γ-лактона
оксивалериановой кислоты). В какой среде протекает реакция?
3. Напишите уравнение реакции пировиноградной кислоты с HCl. По
13
какому механизму протекает реакция?
№ 15
1. Какие пространственные изомеры называются антиподами
(энантиомерами)? Приведите пример.
2. Приведите схему взаимодействия лактида оксиуксусной кислоты с
водным раствором щелочи.
3. Как можно различить молочную и пировиноградную кислоты?
14
Тема ІІ. ГЕТЕРОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗОЛЬНОГО
РЯДА – МЕТАБОЛИТЫ И РОДОНАЧАЛЬНИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ
Мотивационная характеристика темы
Гетерофунциональные
соединения бензольного ряда
являются
родоначальниками важнейших групп лекарственных и физиологически
активных соединений: ненаркотических анальгетиков, местноанестезирующих
веществ, антимикробных, противопаразитарных средств, препаратов для
лечения туберкулеза.
Учебная цель
Закрепить знания строения и химических свойств важнейших
гетерофункциональных ароматических соединений, имеющих медицинское
значение.
Учебно-целевые вопросы
1. п-Аминофенол, его строение и свойства, лекарственные препараты –
производные аминофенола: фенацетин, парацетамол.
2. Салициловая кислота, строение и свойства как гетерофункционального
соединения. Лекарственные препараты, родоначальниками которых является
салициловая кислота, их фармакологические свойства и применение.
3. п-Аминобензойная кислота, строение и свойства. Лекарственные
препараты
(анестезин,
новокаин,
дикаин,
никотинамид)
и
их
фармакологическое применение.
4. Сульфаниловая кислота, строение и свойства. Стрептоцид –
родоначальник группы лекарственных препаратов (сульфаниламидов),
проявляющих антибактериальную активность.
5. п-Аминосалициловая кислота, строение и свойства. Лекарственные
препараты (ПАСК, ПАС-Na) и их фармакологическое действие.
Методологические вопросы
1. Гетерофункциональность – один из характерных признаков
соединений, принимающих участие в процессах жизнедеятельности.
2. Роль отечественных ученых в разработке сульфаниламидных
препаратов.
Исходный уровень
1. Амфотерность.
2. Основные и кислотные свойства органических соединений.
3. Сопряжение и ароматичность.
4. Химические свойства гидроксильной, амино- и карбоксильной групп.
15
Практические навыки
Умения проводить качественные реакции на некоторые лекарственные
препараты бензольного ряда.
Контрольные вопросы
1. Приведите качественную реакцию на фенольный гидроксил. Почему
эту реакцию используют для определения чистоты аспирина, который при
хранении может разлагаться.
2. Напишите уравнение реакции получения амида сульфаниловой
кислоты (стрептоцида) из анилина.
3. Напишите уравнение реакции получения фенетидина путем
взаимодействия п-аминофенола с этиловым спиртом. Как используют в
медицине производные п-аминофенола?
4. Напишите уравнение реакции получения сложного эфира салициловой
кислоты с фенолом. Назовите полученное соединение. Как оно применяется в
медицине?
5. Приведите структуру сульфадиметоксина, содержащего в качестве
радикала в сульфаниламидной группе замещенное пиримидиновое кольцо.
Обучающие задания и эталоны ответов
Задание №1. Напишите структуру п-аминофенола, его свойства. Какие
производные п-аминофенола используются в медицине?
Эталон ответа. п-Аминофенол содержит гидроксильную группу и
аминогруппу в пара положениях, проявляет свойства фенолов и аминов, в
частности, по аминогруппе возможна реакция ацилирования:
HO
HO
O
H
NH
+
C
CH3
Cl
+ HCl
NH
C
CH3
O
По гидроксильной группе возможно образование простых эфиров со
спиртами:
C2H5-O
HO
+ HO
C2H5
NH2
+ HOH
NH3
Основные эффекты производных анилина – обезболивающий и
жаропонижающий. Однако п-аминофенол ядовит и не может быть использован
для приема внутрь. Поэтому как лекарственные средства применяют
16
производные п-аминофенола – парацетамол и фенацетин.
Парацетамол – продукт ацилирования п-аминофенола галогенангидридом
уксусной кислоты:
H3C
C
HN
OH
O
Парацетамол
Фенацетин – производное п-аминофенола, в котором аминогруппа
ацилирована, а гидроксильная – этерифицирована этиловым спиртом:
H3C
C
HN
O
C2H5
O
Фенацетин
При попадании фенацетина в кровь протекает постепенный гидролиз
эфирной и амидной связи, вследствие чего токсичные вещества не
накаливаются в значительном количестве.
Парацетамол и фенацетин - это ненаркотические анальгетики,
проявляющие обезболивающий и жаропонижающий эффекты.
Задание №2. Опишите химические свойства салициловой кислоты. Какие
производные салициловой кислоты применяются в медицинской практике?
Эталон ответа. Салициловая (о-гидроксибензойная) кислота – один из
трех возможных изомеров фенолокислот, который проявляет найбольшую
физиологическую активность.
C
O
OH
OH
Салициловая кислота
Салициловая кислота широко распространена в природе: в свободном
состоянии – в цветках ромашки, в виде метилового эфира – во многих эфирных
маслах.
Салициловая кислота и ее производные входят в состав многих
лекарственных средств. В качестве исходного соединения для их получения
17
используют фенол.
Гидроксильная группа в феноле вследствие сильного +М эффекта
активирует бензольное кольцо и направляет последующее замещение в орто- и
пара-положения. Это позволяет использовать для получения салициловой
кислоты прямое карбоксилирование фенола. Реагентом может быть диоксид
углерода – слабый электрофил. Реакционная способность бензольного кольца
повышается, если применять не сам фенол, а його соль – фенолят натрия.
:O
_
_
:O
OH
H O
_
C
O
O
+ C+
O
_
C
O
OH
COOH
+
H
O
Данная реакция протекает в одну стадию и без выделения побочных
продуктов.
Салициловая кислота более сильная, чем бензойная. Это связано с
образованием внутримолекулярной водородной связи, которая способствует
стабилизации карбоксилат-аниона и, таким образом, повышает кислотность.
Салициловая кислота, как и другие  -оксикислоты, при нагревании
легко декарбоксилируется с образованием фенола:
O
C
OH
+
CO2
OH
OH
Салициловая кислота оказывает сильное местнораздражающее действие,
поэтому ее внутрь не назначают. Производные салициловой кислоты
проявляют обезболивающий, жаропонижающий и противовоспалительный
эффекты. Противовоспалительная активность обусловлена наличием
гидроксильной группы: все производные фенола, содержащие гидроксильную
группу, обладают в той или иной степени бактерицидным действием.
С химической точки зрения производные салициловой кислоты
(салицилаты) являются в основном сложными эфирами, полученными с
использованием обеих функциональных групп.
При нагревании салициловой кислоты с метиловым спиртом в
присутствии H2SO4 образуется метилсалицилат:
O
O
C
C
OH
O-CH3
+ CH3OH
+ HOH
OH
OH
Метилсалицилат – бесцветная жидкость с ароматным запахом,
проявляет раздражающее, обезболивающее и противовоспалительное действия,
18
применяется для растрираний и компрессов (с растительным маслом при
ревматизме суставов):
Фенилсалицилат (салол) является сложным эфиром салициловой кислоты
и фенола:
O
C
O
OH
По фенольному гидроксилу салициловая кислота образует сложные
эфиры с кислотами. Сложный эфир салициловой кислоты с уксусной кислотой
(аспирин) получен при взаимодействии салициловой кислоты с ангидридом или
хлорангидридом уксусной кислоты:
O
O
O
C
C
OH +
C CH3
OH + HCl
Cl
OH
O CO CH
3
Аспирин представляет собой белый кристаллический порошок со слабым
запахом и слабым кислым вкусом, малорастворимый в воде, проявляет
жаропонижающую активность, применяется в виде порошка и таблеток, часто
комбинируется с другими анальгетиками (аскофен, цитрамон и др.).
Задание №3. Какие препараты п-аминобензойной кислоты применяются в
медицине? Дайте химическую и фармакологическую характеристику этим
препаратам.
Эталон ответа. п-Аминобензойная кислота (ПАБК) содержится в
дрожжах, печенке, яйцах, молоке и др.
H2N
COOH
п-Аминобензойная кислота (ПАБК)
Это амфотерное органическое соединение, в водном растворе не образует
внутренних солей, вследствие значительной делокализации электронов;
образует соли с кислотами и щелочами, имеет выраженную физиологическую
активность, является фактором роста микроорганизмов; принимает участие во
многих биохимических процессах. Недостаток п-аминобензойной кислоты в
продуктах питания приводит к поседению и випадению волос.
Эфиры п-аминобензойной кислоты (анестезин, новокаин, дикаин)
являются местноанестезирующими препаратами.
Анестезин – этиловый ефир ПАБК – белый кристаллический порошок,
является слабым основанием (ароматичный амин), основность которого
19
ослаблена карбонильной группой, проявляющей –М и –J-эффекты. С кислотами
анестезин не образует стойких водорастворимых солей, поэтому его применяют
в виде присыпок, мазей, паст при ожогах, ранах на коже и т.д.
H2N
C
O
O
C2H5
Анестезин
Одним з распространенных местноанестезирующих средств является
новокаин-хлороводородная соль диэтиламиноэтилового эфира ПАБК. Эта соль
образуется с кислотами за счет третичного атома азота, хорошо растворима в
воде, поэтому новокаин применяется в растворах для иньекций – от 0,5 до 5%.
В организме новокаин быстро гидролизуется с образованием
аминобензойной кислоты, продолжительность новокаиновой анестезии около
30 минут.
H2 N
C
O
O
CH2
CH2
N
C 2 H5
C 2 H5
Новокаин
Введение в молекулу новокаина амидной группы изменяет его
физиологическое действие. Новокаинамид – амид п-аминобензойной кислоты,
является противоаритмическим средством и применяется при различных
нарушениях сердечного ритма.
H2N
C
O
N
H
CH2
CH2
N
C2H5
C2H5
. HCl
Новокаинамид
Задание №4. Опишите получение и свойства сульфаниловой кислоты.
Какие лекарственные препараты называются сульфаниламидными? Их
действие.
Эталон ответа. п-Анилинсульфокислоту (сульфаниловую) получают в
результате сульфирования анилина. При этом предварительно необходимо
защитить аминогруппу, например, ацилированим:
20
NH2
NH
O
C
NH
CH3
C
H2 SO4
(CH3 CO)2 O
O
CH3
NH2
H2 O, H+
SO3H
SO3H
Если сульфирование проводят не серной кислотой, а ее хлорангидридом,
то получают хлорангидрид сульфаниловой кислоты, который при
взаимодействии с аммиаком образует сульфаниламид:
O
O
O
NH C
NH C
NH C
NH2
CH3
CH3
CH3
NH3
HOSO2 Cl
SO2Cl
SO2NH2
SO2NHR
Амид сульфаниловой кислоты (стрептоцид) проявляет бактерицидное
действие.
Если вместо аммиака используют амины, то получают замещенные
сульфаниламиды:
O
O
NH C
NH C
NH2
CH3
CH3
RNH2
SO2Cl
H2 O, H+
SO2NHR
SO2NHR
Антибактериальная активность и токсичность сульфаниламидов зависит
от природы радикала, связанного с амидным азотом.
Синтезировано более 5000 производных сульфаниламида, однако
практическое применение нашли около 30 препаратов; почти все из них
содержат в радикале гетероциклы. Например:
N
H2N
SO2 NН
S
Норсульфазол (тиазольный цикл)
21
O-CH3
N
R
N
O-CH3
Сульфадиметоксин (пиримидиновый цикл)
N
N
C2H5
R
S
Этазол (тиадиазольный цикл)
Для того, чтобы соединение имело антибактериальную активность,
необходимо наличие сульфанильного радикала:
H2N
SO2 NНR
Смещение аминогруппы в другое положение, введение в ароматическое
ядро дополнительных радикалов приводит к потере активности или к ее
значительному ослаблению.
В отличие от бактерицидных или антисептических веществ, которые
убивают микроорганизмы за счет денатурации белков, сульфаниламиды
проявляют бактериостатическое действие. Это действие связано с тем, что они
нарушают процесс получения микроорганизмами «ростовых факторов», в
результате чего размножение бактерий прекращается.
«Ростовые факторы» для бактерий – это вещества, которые содержат в
молекуле остаток п-аминобензойной кислоты, в частности, фолиевую кислоту.
п-Аминобензойная кислота, алкилированная по аминогруппе, образует амид по
карбоксильной группе:
R
H2N
C NН
O
H
C
CH2
CH2
COOH
COOH
R – птеридное ядро – конденсированная система из двух шестичленных
гетероциклов – пиримидина и пиразина.
Фолиевая кислота синтезирутся в организме из замещенного птеридина
глютаминовой кислоты и ПАБК.
22
Вопросы и задания
№1
1. Какая цветная реакция позволяет отличить парацетамол от
фенацетина?
2. Напишите уравнение реакции взаимодействия хлорангидрида паминобензойной кислоты с 2-диэтил-этаноламином-1. Назовите лекарственный
препарат, его применение. По какому атому азота происходит солеобразование
с НCl.
3. Охарактеризуйте кислотные свойства сульфаниловой кислоты.
№2
1. Напишите уравнение реакции образования парацетамола из паминофенола и уксусной кислоты. Как применяются в медицине производные
п-аминофенола?
2. Напишите уравнение реакции образования салицилового эфира
уксусной кислоты. Назовите полученный лекарственный препарат, его
применение в медицине.
3. Напишите уравнение реакции алкилирования сульфаниловой кислоты.
№3
1. Напишите уравнение реакции получения амида сульфаниловой
кислоты (стрептоцида) из анилина.
2. Получите этиловый эфир п-аминобензойной кислоты. Как называется
препарат? Его применение в медицине.
3.
Напишите
уравнение
реакции
этерификации
по
обеим
функциональным группам салициловой кислоты.
№4
1. Напишите уравнение реакции получения фенетидина при
взаимодействии аминофенола и этилового спирта. Как применяются в
медицине производные п-аминофенола?
2. Напишите схему превращения сульфаниловой кислоты в стрептоцид.
Применение сульфаниламидных препаратов в медицине.
3. Напишите уравнения качественной реакции на фенолы на примере
салициловой кислоты.
№5
1. Напишите уравнение реакции гидролиза аспирина (ацетилсалициловой
кислоты), протекающего при его хранении. Как можно проверить
23
доброкачественность аспирина?
2. Приведите уравнение реакции карбоксилирования п-аминофенола.
Назовите препарат. При каких заболеваниях его применяют?
3. Напишите уравнение реакции получения галогенангидрида и амида
сульфаниловой кислоты.
№6
1. Приведите структуру сульфаниламида (стрептоцида). Основу каких
лекарственных препаратов он составляет? Приведите примеры.
2. Напишите уравнение реакции взаимодействия п-аминобензойной
кислоты с диэтиламино-этаноламином-1. По какому атому азота образуется
соль с НСl? Как называется и применяется этот лекарственный препарат?
3. Напишите уравнение реакции электрофильного замещения для
салициловой кислоты.
№7
1. Напишите уравнение реакции получения сложного эфира салициловой
кислоты с фенолом. Назовите полученное соединение. Как это соединение
применяют в медицине?
2. Напишите уравнение реакции взаимодействия хлорангидрида паминобензойной кислоты с 2-диметиламино-этанолом-1. Проалкилируйте
полученный продукт с С4Н9Br. Назовите полученный лекарственный препарат.
Его применение в медицине.
3. Напишите уравнение реакции получения оснований Шиффа из
стрептоцида и уксусного альдегида.
№8
1. Приведите структуру сульфалена, содержащего в качестве радикала в
H3C O
N
N
сульфамидной группе замещенное пиридазиновое кольцо
.
2. Напишите уравнение реакции взаимодействия салициловой кислоты с
метиловым спиртом. Назовите полученный продукт. Как он применяется в
медицине.
3. Напишите уравнение реакции декарбоксилирования салициловой
кислоты.
№9
1. Приведите структуру сульфадиметоксина, содержащего в качестве
радикала в сульфаниламидной группе замещенное пиримидиновое кольцо
24
O-CH3
N
N
O-CH3
.
2. Приведите уравнение реакции взаимодействия п-аминофенола с
хлорангидридом
уксусной
кислоты.
Как
называется
полученный
лекарственный препарат?
3. Напишите уравнение реакции декарбоксилирования салициловой
кислоты.
№ 10
1. Напишите уравнение реакции получения сложного эфира салициловой
кислоты с уксусным ангидридом. Назовите полученное соединение. Как оно
применяется в медицине.
2. Получите этиловый эфир п-аминобензойной кислоты. Как называется
полученное соединение? Его применение.
3. Напишите уравнение реакции, которое подтверждает кислотные
свойства сульфаниламидных препаратов.
№ 11
1. Напишите уравнение реакции гидролиза метилсалицилата.
2. Приведите уравнение реакции карбоксилирования п-аминофенола. Как
называется полученное соединение? Его применение в медицине.
3. Напишите уравнение реакции взаимодействия амида сульфаниловой
кислоты (стрептоцида) с бромом. По какому механизму протекает эта реакция?
№ 12
N
1. Приведите структуру этазола, содержащего в
качестве радикала в сульфамидной группе замещенное
тиадиазольное кольцо.
2. Напишите уравнение реакции следующих превращений:
этанол
п-аминофенол
3. Напишите уравнения
салициловой кислоты с FeCl3?
?
N
C 2H5
S
хлорангидрид ацетоуксусной кислоты
качественной
реакции
?
взаимодействия
№ 13
1. Напишите уравнение реакции получения анестезина при
взаимодействии п-аминобензойной кислоты с этиловым спиртом. Применение
25
анестезина в медицинской практике.
2. Напишите уравнение реакции образования салицилового эфира
уксусной кислоти. Назовите полученный продукт. Его применение в медицине.
3. Напишите уравнение реакции взаимодействия амида сульфаниловой
кислоты (стрептоцида) с йодом. По какому механизму протекает реакция?
№ 14
1. Напишите уравнение реакции промышленного получения салициловой
кислоты методом прямого карбоксилирования. Почему салициловая кислота
сильнее бензойной?
2. Приведите схему превращения сульфаниловой кислоты в стрептоцид.
Применение сульфаниламидов в медицинской практике.
3. Напишите
механизм реакции этерификации п-аминобензойной
кислоты.
№ 15
1. Напишите уравнение реакции получения новокаина при
взаимодействии п-аминобензойной кислоты с диэтиламиноэтиловым спиртом.
Приведите структуру гидрохлорида новокаина, применяющегося в медицине.
2. Напишите уравнение реакции между салициловой кислотой и фенолом.
Как называется продукт реакции? Его применение в медицине.
3. Напишите уравнение реакции образования основания Шиффа при
взаимодействии стрептоцида с бензальдегидом.
СПИСОК РЕКОМЕНДОВАНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Тюкавкина Н.А. Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. М.: – Медицина,
1985.
2. Руководство к лабораторным занятиям по биоорганической химии. Под
ред. Тюкавкиной Н.А. М.: − Медицина, 1985.
3. Губський Ю.І. Біоорганічна хімія. Вінниця: − Нова книга, 2004.
4. Шаповал Л.Г., Чеховський В.Д., Петюніна В.М. Навчальний посібник з
органічної хімії. Харків: − ХДМУ, 1994.
5. Теоретический курс по биологической и биоорганической химии
(учебное пособие). Модуль 1. Биологически важные классы биоорганических
соединений. Биополимеры и их структурные компоненты / Сыровая А.О.,
Шаповал Л.Г., Петюнина В.Н., Ткачук Н.М., Шапарева Л.П., Макаров В.А.,
Чеховской В.Д., Грабовецкая Е.Р., Бачинский Р.О., Наконечная С.А. – Харьков,
ХНМУ. – 2013.
26
Учебное издание
Гидрокси- и оксокислоты. Гетерофункциональные
соединения
бензольного ряда. Метаболиты и родоначальники лекарственных средств:
методические указания для самостоятельной работы студентов 1-го курса по
биологической и биоорганической химии (Модуль 1)
Составители:
А.О. Сыровая,
Л.Г. Шаповал,
В.Н. Петюнина,
Е.Р. Грабовецкая,
В.А. Макаров,
С.В. Андреева,
Л.В. Лукьянова,
С.А. Наконечная,
Р.О. Бачинский,
С.Н. Козуб,
Т.С. Тишакова,
О.Л. Левашова,
Н.В. Копотева,
Н.Н. Чаленко
Ответственный за выпуск: С.В. Андреева
План 2014. Ризография.
Усл. печ. стр. 1,25, тираж 100 экз.
ФЛП Томенко Ю.И.
г. Харьков, пл. Руднева, 4
27