013592 Область техники, к которой относится изобретение

013592
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение направлено на применение класса пептидных соединений для лечения
идиопатического тремора и других синдромов, ассоциированных с тремором.
Сведения о предшествующем уровне техники
Известно, что определенные пептиды проявляют активность в центральной нервной системе (ЦНС)
и полезны при лечении эпилепсии и других заболеваний ЦНС. Эти пептиды, описанные в патенте США
№ 5378729, имеют формулу (Ia)
где R - водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, арил низший алкил, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, и R является незамещенным или замещенным по меньшей мере одной электроноакцепторной группой или электронодонорной группой;
R1 - водород или низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил низший алкил, гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, каждый
из которых не замещен или замещен электронодонорной группой или электроноакцепторной группой; и
R2 и R3 - независимо водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил,
низший циклоалкил низший алкил или Z-Y, где R2 и R3 могут быть незамещенными или замещенными
по меньшей мере одной электронодонорной группой или электроноакцепторной группой;
Z - О, S, S(O)a, NR4, PR4 или химическая связь;
Y - водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген,
гетероциклил, гетероциклил низший алкил, и Y может быть незамещенным или замещенным электронодонорной или электроноакцепторной группой, при условии, что когда Y является галогеном, Z является
химической связью или,
ZY - взятые вместе, NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 или
PR4SR7, NR4PR5R6 или PR4NR5R7,
R4, R5 и R6 - независимо водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил или
низший алкинил, где R4, R5 и R6 могут быть незамещенными или замещенными электроноакцепторной
группой или электронодонорной группой; и
R7 - R6 или COOR8 или COR8;
R8 - это водород или низший алкил, или арил низший алкил, и арильная или алкильная группа может быть незамещенной или замещенной электроноакцепторной группой или электронодонорной группой; и
n - 1-4; и
а - 1-3.
Патент США № 5773475 раскрывает также дополнительные соединения, полезные для лечения нарушений ЦНС. Эти соединения являются N-бензил-2-амино-3-метоксипропионамидом, имеющим формулу (IIa):
где Ar - это арил, который не замещен или замещен галогеном; R3 - это низший алкокси и R1 - это
метил.
Таким образом, патенты США 5378729 и 5773475 включены сюда путем отсылки. Однако ни один
из этих патентов не описывает применение этих соединений для лечения идиопатического тремора и
других синдромов, ассоциированных с тремором.
Патент WO 02/074297 относится к применению соединения, соответствующего формуле (IIa), где
Ar - фенил, который может быть замещен по меньшей мере одним галогеном, R3 - низший алкокси,
включающий 1-3 атома углерода, и R1 - метил, для приготовления фармацевтических композиций, по-1-
013592
лезных для лечения аллодинии.
WO 02/074784 относится к применению соединения, имеющего формулу (Ia) и/или формулу (IIa),
имеющего антиноцицептивные свойства, для лечения различных типов и симптомов острой и хронической боли, особенно ненейропатической воспалительной боли, например, боли при ревматоидных артритах или/и вторичной воспалительной остео-артритной боли.
Термин «тремор» относится к ритмичным колебаниям части тела и определяется как непроизвольное ритмическое колебательное движение части или частей тела, возникающее вследствие альтернативных или нерегулярно синхронизированных сокращений мышц-антагонистов. Тремор представляет собой
наиболее общую форму непроизвольного движения. Почти все индивидуумы испытывали тремор в какой-либо момент их жизни; однако лишь небольшая их часть с синдромом тремора обращалась за медицинской помощью. Треморы могут возникать вследствие нормальных (физиологических) или патологических процессов и могут характеризоваться своей этиологией или феноменологией (то есть, стадией
активации, частотой, амплитудой, формой волны). За исключением тех треморов, что воздействуют на
лицевую область, их часто описывают или характеризуют тем местом, вокруг которого двигаются части
тела.
Описательные термины, применяемые для описания клинической феноменологии тремора, включают треморы покоя и треморы активности (см. табл. 1). Тремор покоя имеет место, когда мышца активируется непроизвольно, в то время как тремор активности представлен произвольным сокращением
мышцы. Подтипы включают кинетический и изометрический тремор, относящиеся к позе. Тремор, относящийся к позе, представлен в то время, когда вопреки силе тяжести произвольно поддерживаются определенное положение тела. Кинетический тремор может иметь место во время любой формы произвольного движения. Намеренный или терминальный тремор относится к усилению кинетического тремора,
происходящему в конце целенаправленного движения.
Таблица 1. Классификация тремора по клинической феноменологии
Тремор может быть дополнительно разграничен по анатомическому распределению (например,
тремор головы, включая подбородок, лицо, язык или небо, или верхние, или нижние ее части); частоте и
сопутствующим нейрологическим состояниям, применению треморогенных лекарств или других рас-2-
013592
стройств, которые могут быть причиной тремора.
Существует более 20 типов тремора. ЕТ является наиболее общим.
ЕТ представляет собой общее нейрологическое нарушение движения. Расчеты показывают, что ЕТ
может быть в 10-20 раз более частым, чем распространенная болезнь Паркинсона (PD), которой болеют
более 10 миллионов людей в США. В прошлом это расстройство часто относили к «доброкачественному
идиопатическому тремору». Однако многие эксперты рассматривают применение термина «доброкачественный» как неудачное, поскольку он может неуместно минимизировать воздействие ЕТ на появление
нетрудоспособности, увечий и качества жизни.
Поскольку нет классических классификаций тремора, которые основаны на этиологических или патологических факторах, исследования тремора обычно полагаются на клиническую классификацию.
Клиническая классификация тремора может быть основана на:
клинической феноменологии;
анатомическом или топографическом распределении;
активностях, которые вызывают тремор;
относительной частоте тремора, определяемой как количество циклов в секунду;
медицинской истории и истории применения лекарств и клинической оценке (то есть, на выявлении
сопутствующих нейрологических состояний, индуцированных лекарствами или токсических треморах, и
тому подобное).
Определение клинической классификации ЕТ - это эволюционный процесс, происходящий в настоящее время. Предложено несколько схем классификации, включая Согласованное Заявление по Тремору Общества Расстройств Движения (Movement Disorder Society, MDS) в 1997 году (см. табл. 2).
Таблица 2. Согласованное заявление MDS
ЕТ нужно также дифференцировать от других типов специфического тремора. Это включает усиленный физиологический, индуцированный лекарствами, токсический, дистонический тремор или тремор, ассоциированный с паркинсонизмом. Например, изолированный тремор головы в ЕТ не должен
включат тремор головы, наблюдаемый у почти 40% пациентов с дистонией шеи. У пациентов с ЕТ тремор головы характеризуется ритмическими регулярными покачиваниями, в то время как тремор, ассоциированный с дистонией шеи, имеет тенденцию к нерегулярным покачиваниям, происходящим при
наклоне головы или подбородка, и изменяется по интенсивности при изменении позы. ЕТ и тремор при
паркинсонизме могут быть охарактеризованы кинетическими, а также относящимися к позе и покою
компонентами тремора. Однако традиционно PD первично характеризуется как тремор покоя, который
уменьшается при активности, в то время как ЕТ представляет собой в основном тремор позы/кинетический тремор с ослаблением при отдыхе. Кроме того, PD почти никогда не включает тремор
головы или голоса и может включать тремор подбородка и структур, окружающих рот.
В дополнении к ЕТ Согласованный критерий MDS описывает несколько дополнительных синдромов, основанных на клинических наблюдениях специфических элементов тремора. Эти синдромные
классификации тремора, важные в дифференциальном диагнозе ЕТ, включают следующее.
Психологический тремор. Нормальное явление - физиологический тремор, происходит во всех
группах мышц, обеспечивающих сокращение. Изменяясь по частоте от 8 до 12 Гц, он едва выявляется
при электромиографии (EMG). Хотя этот тремор изредка виден невооруженным глазом, физиологический тремор можно часто обнаружить, когда пальцы плотно сведены при их выпрямлении с кусочком
бумаги, размещенным над поверхностью кисти.
Усиленный физиологический тремор или усиление физиологического тремора до обнаруживаемого
уровня. Физиологический тремор может усиливаться в условиях стресса, тревоги, утомления, физиче-3-
013592
ских упражнений, холода, голода, применения стимуляторов, состояния после алкогольного опьянения,
или при метаболических нарушениях, таких как гипогликемия или гипертиреоидизм.
Синдром неопределенного тремора. Пациенты с синдромом неопределенного тремора, удовлетворяющие критериям классического ЕТ, имеют дополнительные нейрологические признаки, которые являются неудовлетворительными для диагноза других нейрологических расстройств.
Первичный ортостатический тремор - тремор, относящийся к позе нижних конечностей, туловища,
мышц верхней конечности во время отсутствия позы, когда садятся или откидываются. У большей части
пациентов ортостатический тремор подавляется при ходьбе. Как видно на EMG, ортостатический тремор
характеризуется высокой частотой, от 13 до 18 Гц, он захватывает синхронные моторные единицы активности контралатеральных и эпсилатеральных мышц, первично нижних конечностей.
Дистонический тремор. Хотя процесс согласования не достиг определения дистонического синдрома тремора, авторы согласованных критериев MDS предложили ряд определений в пределах этой основной категории. Например, «дистонический тремор» относится к первичному тремору позы и кинетическому тремору, имеющему место в части тела, подверженному дистонии.
Треморы, специфичные по отношению к задаче и положению тела. Эти треморы наблюдаются при
специфической, высоко специализированной моторной активности. Они включают первичный тремор
письма, определяемый как тремор, имеющий место исключительно или первично в то время, когда процесс письма не соединен с другой активностью руки; профессиональные треморы, такие как специфические треморы, появляющиеся у спортсменов или музыкантов; или изолированный тремор голоса.
Синдромы тремора при паркинсонизме, то есть присутствие патологического тремора у пациентов
с болезнью Паркинсона (PD). PD представляет собой медленно прогрессирующее дегенеративное расстройство ЦНС, которое может быть охарактеризовано тремором (первично тремором покоя), ригидностью и брадикинезией или неторопливостью и скудостью движений. В то время как тремор покоя является диагностическим критерием для PD, могут быть представлены также другие формы тремора.
Синдромы мозжечкового тремора, описанные как чистые или первичные треморы стремления, преимущественно с частотой менее 5 Гц, возможно в ассоциации с тремором позы тела (но не покоя). Термины «мозжечковый» и «тремор стремления» часто применяются как взаимозаменяемые.
Тремор Холмса. Традиционно известный как рубральный тремор или тремор среднего мозга, он определяется как симптоматический тремор покоя, напряжения, и, возможно, тремор положения тела, обусловленный повреждениями, влияющими на мозжечково-гипоталамическую и дофаминергическую системы, такие, что вовлечены в ствол мозга, мозжечок и таламус, и, возможно, их пути.
Тремор неба. Эти ритмические движения мягкого неба могут или не могут иметь место после повреждений ствола мозга и мозжечка, и ассоциированы с псевдогипертрофией олив.
Нейропатический синдром тремора. Определенные периферические нейропатиии, в частности, дисгаммаглобулинемические нейропатии, как правило, ассоциированы с тремором, первично кинетическим
тремором и тремором позы пораженных конечностей.
Индуцированные лекарствами и токсические синдромы тремора. Фармакологические агенты, применяемые для лечения других медицинских нарушений, могут вызывать тремор. Такие лекарства могут
включать теофилин, валпроат, литий, трициклические антидепрессанты, нейролептики, симпатомиметики, амфетамины, стероиды, определенные агенты, применяемые для лечения эндокринных и метаболических расстройств, или другие смешанные агенты. Токсический тремор, такой, например, что наблюдается при интоксикации или отравлении марганцем, мышьяком или ртутью, ассоциирован с другими нейрологическими симптомами, такими как нарушение походки, ригидность, дистония, атаксия, дисартрия,
смятение и тому подобное.
Психогенный тремор. Эту форму тремора можно предположить на основании истории заболевания,
присутствия неродственных нейрологических признаков и внезапному началу тремора или ремиссиям.
Миоритмия. Медленный тремор (2-4 Гц), наблюдаемый у пациентов с повреждениями ствола мозга
(подобен тремору Холмса).
Точный механизм, лежащий в основе ЕТ, остается неизвестным. Не определено различимых патологий ЦНС или структурных повреждений. Однако предложено несколько патофизиологических теорий,
которые предполагают наличие центрального источника треморогенных колебаний. Более точно, полагают, что ЕТ возникает из центральной колебательной активности в пределах центральной сети или
группы клеток, которая входит в колебательный режим. В этой модели взаимосвязанные колебательные
цепи нервной системы и колебания в оливо-мозжечково-рубральных цепях освобождают нормальные
успокаивающие воздействия и позволяют осуществляться колебаниям спинальных рефлексов. Предполагают, что протяженные замкнутые цепи петли напряжения, а также цепи в пределах ЦНС могут стать
нестабильными и запускать мышечные сокращения (центральные осцилляторы), или же комбинации
протяженных замкнутых цепей и цепей ЦНС обеспечивают производство такого тремора, как ЕТ.
Периферические факторы также могут вносить вклад в тремор. Бета-адренергические блокаторы,
такие как пропранолол, ослабляют ЕТ и физиологический тремор (РТ), возможно через периферические
бета2-адренорецепторы. Кроме того, вводимый внутривенно и внутриартериально адреналин усиливает
физиологический тремор через периферические бета-адренорецепторы предплечья, что блокируется
-4-
013592
пропранололом. Однако бета-блокаторы могут также воздействовать на центральные пути.
Терапия с применением лекарственных средств может оказаться разумным способом лечения пациента с ЕТ, имеющего блокирующий тремор, поскольку определенные терапевтические агенты обладают
треморолитическим эффектом. Большинству пациентов фармакологическая терапия помогает, давая
множество примеров значительного ослабления тремора (см. табл. 3). Однако крайне редко тремор отступает полностью. Кроме того, возможны сообщения о толерантности некоторых пациентов, которые
принимают долговременную терапию, потенциально демонстрируя увеличение тяжести тремора со временем.
Таблица 3. Избранные фармакотерапевтические возможности для ЕТ
Эти лекарства обеспечивали различную степень контроля ЕТ. Однако ни одно из этих лекарств не
было полезным для каждого пациента. В основном, терапия первой линии ассоциировалась с побочными
эффектами, особенно у пожилых людей, страдающих от сочетанных заболеваний. Поскольку инциденты
ЕТ увеличиваются с возрастом, эффективное и безопасное лекарство отсутствует.
Не сообщалось о применении соединений формулы (Ib) или/и формулы (IIb) для лечения тремора.
Таким образом, настоящее изобретение описывает применение названных соединений формулы (IIb) для
приготовления фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения или/и лечения тремора,
такого как (но, не ограничиваясь этим) ЕТ, РТ, усиленного РТ, неопределенного синдрома тремора, первичного ортостатического тремора, дистонического тремора, треморов, специфичных по отношению к
задаче или позе, синдромов тремора при паркинсонизме, мозжечкового треморного синдрома, тремора
Холмса, тремора неба, нейропатического треморного синдрома, треморных синдромов, индуцированных
лекарствами или токсических, психогенных треморов, миоритмии, тремора покоя, тремора активности,
тремора позы, кинетический тремора, тремора, специфического по отношению к задаче или позе или/и
изометрического тремора.
Сущность изобретения
Неожиданно, но применение соединений (IIb), особенно (N)-2-ацетамид-N-бензил-3-метоксипропионамида (SPM 927) снижало интенсивность и общую длительность индуцированного гармалином тре-5-
013592
мора у крыс. Более того, задержка начала тремора после инъекции гармалина значительно увеличивалась. Эти результаты показывают, что SPM 927 полезен для лечения тремора.
Соединение в соответствии с изобретением имеет общую формулу (IIb)
где Ar - фенил, который не замещен или замещен по меньшей мере одним галогеном;
R3 - -CH2-Q, где Q - алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода; и
R1- алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, главным образом, метил.
Настоящее изобретение направлено также на фармацевтическую композицию, включающую соединение в соответствии с формулой (IIb), полезную для профилактики, облегчения и/или лечения треморов, таких как (но, не ограничиваясь этим) идиопатический тремор, физиологический тремор, усиленный
физиологический тремор, синдром неопределенного тремора, первичный ортостатический тремор, дистонический тремор, треморы, специфические по отношению к задаче и позе, треморный синдром при
паркинсонизме, мозжечковые треморные синдромы, тремор Холмса, тремор неба, нейропатический треморный синдром, индуцированный лекарствами или токсический треморные синдромы, психогенный
тремор, миоритмия, тремор покоя, тремор активности, тремор позы, кинетический тремор, специфичный
по отношению к задаче или позе тремор или/и изометрический тремор.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Группы «низший алкил», когда они применяются по одному или в комбинации с другими группами, представляют собой низший алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, главным образом, от 1
до 3 атомов углерода, и могут быть с прямой или разветвленной цепью. Эти группы включают метил,
этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, амил, гексил и подобное.
Группы «низший алкокси» представляют собой низший алкокси, включающий от 1 до 6 атомов углерода, главным образом, от 1 до 3 атомов углерода, и могут быть с прямой или разветвленной цепью.
Эти группы включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, пентокси,
гексокси и подобное.
Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром, йод и подобное.
Наиболее предпочтительными применяемыми соединениями являются соединения формулы (IIb):
где Ar -фенил, который не замещен или замещен по меньшей мере одной галогеновой группой,
R1 - алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, особенно содержащий 1-3 атомов углерода; и
R3 - CH2-Q, где Q - алкокси, включающий от 1 до 6 атомов углерода, особенно включающий 1-3
атома углерода.
Наиболее предпочтительным R1 является CH3. Наиболее предпочтительным R3 является CH2-Q, где
Q - метокси.
Наиболее предпочтительным галогеновым заместителем является фтор.
Наиболее предпочтительные соединения включают
(N)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид;
О-метил-N-ацетил-D-серин-м-фторбензиламид;
О-метил-N-ацетил-D-серин-п-фторбензиламид.
Необходимо понять, что различные комбинации и перестановки групп Маркуша R1 и R3, описанные
здесь, рассматриваются как находящиеся в рамках изобретения. Более того, настоящее изобретение
включает также соединения и композиции, которые включают один или более элементов каждой из
группировок Маркуша в R1 и R3 и различные их комбинации. Таким образом, например, настоящее изобретение рассматривает, что R1 может быть одним или более заместителей из перечисленных здесь выше
в комбинации с любым или со всеми заместителями R3.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, могут включать один или более асимметричных атомов углерода и могут существовать в рацемической и оптически активной формах. Конфигурации вокруг каждого асимметричного углерода могут быть либо D, либо L-формой. Специалистам хорошо известно, что конфигурации вокруг хиральных атомов углерода могут быть описаны как R или S в
номенклатурной системе Канна-Прелога-Ингольда. Все различные конфигурации относительно каждого
асимметричного атома углерода, включая различные энантиомеры и диастереоизомеры, или то и другое,
-6-
013592
рассматриваются настоящим изобретением.
В главной цепи существует асимметрия при атоме углерода, к которому присоединяются группы R3
иН
где Ar, R1 и R3 определены ранее.
Термин конфигурация, как он применяется здесь, будет относиться к конфигурации относительно
атома углерода, к которому присоединены Н и R3, даже несмотря на то, что в молекуле могут быть представлены другие хиральные центры. Таким образом, когда это относится к индивидуальной конфигурации, такой как D или L, это понимается как означающее D или L стереоизомер относительно атома углерода, к которому присоединены Н и R3. Однако это также включает все возможные энантиомеры и диастереоизомеры относительно других хиральных центров, если любой из них представлен в соединении.
Соединения настоящего изобретения направлены на все оптические изомеры, то есть соединения
настоящего изобретения являются либо L- стереоизомером, либо D-стереоизомером (относительно атома
углерода, к которому присоединены Н и R3). Эти стереоизомеры могут быть обнаружены в смесях L и D
стереоизомеров, например, в рацематных смесях. D-стереоизомер является предпочтительным.
Более предпочтительным является соединение формулы (IIb) в R-конфигурации, предпочтительно,
по существу, энантиомерночистое, где заместитель Ar - фенил, который не замещен или замещен по
меньшей мере одной галогеновой группой, где R3 - CH2-Q, где Q - алкокси, включающий 1-3 атомов углерода, и где R1 - метил.
Предпочтительно Ar - незамещенный фенил или фенил, замещенный по меньшей мере одной галогеновой группой, которая является фтором.
В зависимости от заместителей настоящие соединения могут также образовывать соли. Все эти
формы рассматриваются в рамках этого изобретения, включая смеси стереоизомерных форм.
Получение применяемых соединений описано в патентах США № 5378729 и № 5773475, содержание которых включено сюда путем отсылки.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, полезны как таковые, как описаны формулой
(IIb), или они могут применяться в форме солей из-за их основной природы, что обусловлено присутствием свободной аминогруппы. Следовательно, соединения формулы (IIb) образуют соли с широким набором кислот, как органических, так и неорганических, включая фармацевтически приемлемые кислоты.
Соли с терапевтически приемлемыми кислотами, конечно, полезны в приготовлении фармацевтических
композиций, где повышенная растворимость в воде является преимуществом.
Эти фармацевтически приемлемые соли обладают также терапевтической эффективностью. Эти соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, иодоводородная, бромоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот, таких как виннокаменная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, перхлорная, гликолевая, глюконовая, янтарная,
арилсульфоновая (например, п-толуолсульфоновая кислота, бензосульфоновая) фосфорная, малоновая и
подобные.
Дополнительно настоящее изобретение направлено на способ профилактики, облегчения или/и лечения заболевания или состояния, которое описано выше, у млекопитающего, включая человека, включающий введение, по меньшей мере, одного соединения формулы (IIb).
Предпочтительно, соединения, применяемые в настоящем изобретении, применяются в терапевтически эффективных количествах.
Врач может определить дозировку настоящих терапевтических агентов, которая будет наиболее
подходящей, и будет варьировать форму введения и выбирать индивидуальное соединение, кроме того,
он будет менять это в зависимости от пациента, его возраста, типа расстройства, которое лечится. В основном он будет желать начать лечение малыми дозировками, существенно меньшими, чем оптимальная
дозировка соединения, и понемногу увеличивать дозировку до тех пор, пока не достигнет оптимального
эффекта при определенных обстоятельствах. Когда композиция вводится орально, для получения того же
эффекта, что и с малым количеством, вводимым парентерально, будут требоваться большие количества
активного агента. Соединения применимы тем же способом, как сравнимые терапевтические агенты, и
уровень дозировки составляет величину того же порядка, что и обычно применяемые для этих других
терапевтических агентов.
В предпочтительном воплощении соединения настоящего изобретения вводятся в количествах в
ряду примерно от 1 до 100 мг на килограмм веса тела в день, более предпочтительно, в количествах в
ряду от примерно 1 до 10 мг на килограмм веса тела в день. Этот режим дозировок может быть приспособлен врачом для получения оптимального терапевтического ответа. Пациентов, нуждающихся в этом,
-7-
013592
можно будет лечить дозировками соединения настоящего изобретения, по меньшей мере, 50 мг/день,
предпочтительно, по меньшей мере, 200 мг/день, более предпочтительно, по меньшей мере, 300 мг/день,
и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 400 мг/день. Максимально пациента, нуждающегося в
этом, можно лечить дозировками 6 г/день, более предпочтительно максимум 1 г/день и наиболее предпочтительно - 600 мг/день. Однако в некоторых случаях могут быть необходимы более высокие или более низкие дозировки.
В другом предпочтительном воплощении ежедневные дозировки увеличиваются до тех пор, пока не
достигается предварительно определенная ежедневная доза, которая поддерживается во время дальнейшего лечения.
Еще в одном предпочтительном воплощении ежедневно может быть введено несколько раздельных
доз. Например, могут быть введены три дозы в день, предпочтительно две дозы в день. Более предпочтительно вводить единственную дозу в день.
Еще в одном воплощении может быть введено количество соединений настоящего изобретения, которое обеспечивает получение концентрации в плазме от 0,1 до 15 мкг/мл (нижней точке) и от 5 до 18,5
мкг/мл (пик), рассчитанных как среднее для множества леченных субъектов.
Соединения формулы (IIb) могут быть введены подходящим способом, таким как оральный, внутривенный (когда оно водорастворимо), внутримышечный, интратекальный или подкожный. Оральное
введение предпочтительно.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть приготовлена для таких режимов лечения, которые описаны выше, в частности, для лечения дозировками, описанными выше, для получения концентраций в плазме, которые описаны выше, для периодов введения и/или способов введения, как установлено в воплощениях настоящего изобретения, описанных выше.
В другом предпочтительном воплощении способ настоящего изобретения, как он описан выше для
лечения млекопитающего, включая человека, нуждающегося в этом, включает введение соединения настоящего изобретения в сочетании с введением дополнительного активного агента для профилактики,
облегчения или/и лечения тремора. Соединение настоящего изобретения и дополнительный активный
агент могут быть введены вместе, то есть в единой лекарственной форме, или могут быть введены отдельно, то есть в раздельной лекарственной форме. Следовательно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может включать соединение настоящего изобретения, как определено выше, и
может дополнительно включать дополнительный активный агент для профилактики, облегчения или/и
лечения тремора. Фармацевтическая композиция может включать единую лекарственную форму или
может включать раздельную лекарственную форму, включая первую композицию, включающую соединение настоящего изобретения, как определено выше, и вторую композицию, включающую дополнительный активный агент.
Соединения настоящего изобретения могут применяться для приготовления фармацевтической
композиции, как описано выше.
Соединения формулы (IIb) могут быть введены орально, например, с инертным разбавителем или с
ассимилируемым съедобным носителем, или они могут быть помещены в твердые или мягкие желатиновые капсулы, или они могут быть спрессованы в таблетки, или они могут быть включены непосредственно в диету. Для орального терапевтического введения активное соединение формулы (IIb) может
быть включено с эксципиентом и применяться в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток,
капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и подобного. Такие композиции и препараты должны
включать по меньшей мере 1% активного соединения формулы (IIb). Процентное содержание соединения в композициях и препаратах может, конечно, варьировать и удобно, когда оно находится в ряду примерно 5-80% от веса единичной формы. Количество активного соединения формулы (IIb) в таких терапевтически пригодных композициях таково, что будет получена подходящая дозировка. Предпочтительно композиции или препараты в соответствии с настоящим изобретением включают примерно между
10 мг и 6 г активного соединения формулы (IIb).
Таблетки, пилюли, капсулы и подобное могут также включать следующее: связующее вещество,
такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как
двузамещенный фосфат кальция; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и подобное; смазочный агент, такой как стеарат магния и может быть
добавлен агент, придающий сладкий вкус, такой как сахароза, лактоза или сахарин или другой вкусовой
агент, такой как перечная мята, масло грушанки или агент, придающий вкус вишни. Когда единичная
лекарственная форма представлена капсулой, в добавление к материалам указанного выше типа, она может включать жидкий носитель.
Могут быть представлены другие разнообразные материалы, такие как покрытия или другая модификация физической формы единичной дозировки. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть
покрыты шеллаком, сахаром или обоими компонентами. Сироп или эликсир могут включать активное
соединение, сахарозу как подслащающий агент, метил и пропилпарабензоаты в качестве консервантов,
краситель и вкусовой агент, такие, что придают вкус вишни или апельсина. Конечно, любой материал,
примененный для приготовления любой единичной лекарственной формы, должен быть фармацевтиче-8-
013592
ски чистым и в примененных количествах, по существу, нетоксичным. Кроме того, активное соединение
может быть включено в препараты и композиции с замедленным освобождением. Например, рассматриваются лекарственные формы с замедленным высвобождением, где активный ингредиент связан с ионообменной смолой, которая необязательно может быть покрыта диффузионным покрытием-барьером для
модификации способности смолы обеспечивать освобождение.
Активный компонент может быть также введен парентерально или интраперитонеально. Могут
быть приготовлены дисперсии в глицерине, жидкости, полиэтиленгликолях, смесях этого, и в масле. При
обычных условиях хранения и применения, эти препараты включают консерванты, предотвращающие
рост микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для применения в виде инъекций, включают стерильные
водные растворы (в случае водорастворимых) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления
стерильных инъецируемых растворов или дисперсий для немедленного приема. Во всех случаях форма
должна быть стерильной и должна быть жидкой в таких пределах, чтобы легко вводиться шприцом. Она
должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть предохранена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем
или дисперсионной средой, включая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль, и подобное), подходящие смеси этого и растительные масла. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, благодаря применению покрытия, такого как лецитин, благодаря поддержанию требуемого размера частицы в случае дисперсий и благодаря применению сурфактантов. Предохранение от действия микроорганизмов может быть обеспечено добавлением
различных антибактериальных и антигрибковых агентов, например, парабензоатов, хлоробутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и подобного. Во многих случаях будет предпочтительно включить изотонические агенты, например, сахара или хлорид натрия. Продолжительная абсорбция инъецируемых композиций может быть достигнута благодаря применению в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные инъецируемые растворы приготавливаются путем включения активного соединения в
требуемых количествах в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, по требованию с последующей стерилизацией фильтрованием. В основном дисперсии приготавливают путем включения различного стерилизованного активного ингредиента в стерильный носитель, который включает основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из тех, что
перечислены выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций, предпочтительным способом приготовления является вакуумная сушка и лиофилизация плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из предварительно стерилизованного фильтрацией раствора
этого.
Как это используется здесь, «фармацевтически приемлемый носитель» включает любой и все растворители, дисперсионную среду, покрытия, антимикробный и антигрибковый агент, изотонические и
замедляющие абсорбцию агенты для фармацевтически активных веществ, которые хорошо известны
специалистам. Кроме тех случаев, когда любая традиционная среда или агент не являются совместимыми с активным ингредиентом, рассматривается его применение в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в композиции.
Это особенно выгодно для создания парентеральных композиций в единичной лекарственной форме или легкого введения и единообразия дозировки. Единичная лекарственная форма, как это применяется здесь, относится к физически дискретным единицам, подходящим как единичная дозировка для
субъектов млекопитающих, которые подвергаются лечению; каждая единица, включающая предопределенное количество активного материала, рассчитанное для производства желаемого терапевтического
эффекта в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Специфика новых единичных лекарственных форм изобретения диктуется и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик активного материала в достижении индивидуального терапевтического эффекта, и (б) ограничений, присущих искусству составления композиций, таких как активный материал для лечения заболевания у живых субъектов, находящихся в состоянии болезни, при которых здоровье организма ухудшается, как это
раскрыто здесь.
Главный активный ингредиент составляется для традиционного и эффективного введения в эффективных количествах с подходящим фармацевтически приемлемым носителем в единичной форме дозировке, как раскрыто здесь выше. Единичная форма дозировки может, например, включать основное активное соединение в количествах, находящихся в ряду примерно от 10 мг до 6 г. Выраженное в пропорциях, активное соединение в основном представлено в дозе примерно от 1 до 750 мг/мл носителя. В случае композиций, включающих дополнительные активные ингредиенты, дозировка определяется путем
соотнесения с обычной дозой и способом введения названного ингредиента.
Как он применяется здесь, термин «пациент» или «субъект» относится теплокровному животному,
предпочтительно млекопитающему, такому как, например, кошки, собаки, лошади, коровы, свиньи, мыши, крысы и приматы, включая людей. Предпочтительным пациентом является человек.
Термин «лечить» относится либо к облегчению боли, ассоциированной с заболеванием или состоя-9-
013592
нием, или к облечению заболевания или состояния пациента.
Соединения настоящего изобретения вводятся пациенту, страдающему от упомянутого выше типа
боли в эффективном количестве. Эти количества эквивалентны терапевтически эффективным количествам, описанным здесь выше.
Следующие примеры показывают свойства SPM 927 в уменьшении индуцированного гармалином
тремора у крыс.
Примененная субстанция была SPM 927, что является синонимом для Гаркосерида.
В соответствии со стандартной химической номенклатурой это (N)-2-ацетамид-N-бензил-3метоксипропионамид. Международное непатентованное название SPM 927 - лакозамид.
Пример. Действие SPM на индуцированные гармалином треморы у крыс.
Цели
Цель настоящего исследования заключалась в том, чтобы показать, что SPM 927 снижает индуцированные гармалином треморы у крыс.
Методическая схема:
1. Животные.
Были использованы крысы-самцы линии Sprague-Dawley (Charley River Laboratories, Франция). Во
время периода акклиматизации животные жили в клетке вдвоем, в клетках типа III Макролон в виварии
(температура 20+2°С, влажность: минимум 45%, смена воздуха: >12 в час, цикл свет/темнота 12 ч/12 ч [в
7.00 утра]). Животным давали минимум 5 дней для акклиматизации до начала экспериментов.
Животные получали сертифицированный корм (Provimi-Kliba Nafag, Швейцария, ref. 3433) и имели
свободный доступ к воде (вода из-под крана в бутылочках для воды). Воду анализировали один раз в
месяц на содержание химических загрязнителей, и, по крайней мере, каждые три месяца на содержание
бактериальных загрязнителей. Крыс размещали в клетках на сертифицированной подстилке из опилок
(Goldchip Litalabo, ref. 891022, Trouw Nutrition France, Vigny, Франция).
2. Введение.
Гармалин HCl (Sigma) разводили в солевом растворе и инъецировали в дозировке 20 мг/кг, внутриперитонеально. Контрольное соединение, пропранолол, инъецировали в дозировке 20 мг/кг, внутриперитонеально за 30 мин до введения гармалина. SPM 927 давали внутриперитонеально в дозировке 3, 10 и 30
мг/кг за 30 мин до введения гармалина.
3. Тремор, вызванный гармалином.
Наблюдатель слепым методом оценивал следующие параметры лечения животных.
Интенсивность: от 0 до 4 (0 - отсутствие тремора, 1 - умеренный тремор, 2 -средний периодический
тремор, 3 - средний постоянный тремор, 4 - выраженный тяжелый тремор). Интенсивность будет оценена
каждые 30 мин в течение общего периода 120 мин после введения гармалина.
Задержка начала тремора.
Общая продолжительность тремора (максимальное время наблюдения - 120 мин).
% крыс с тремором.
Результаты
Таблица 1. Действие SPM 927 на интенсивность тремора, вызванного гармалином
√√√: р<0,001 по сравнению с группой отрицательного контроля;
*: р<0,05, **: р<0,01, ***: р<0,001 против группы, получившей растворитель;
S.E.M. - стандартная ошибка среднего.
Табл. 1 показывает, что треморы, вызванные введением гармалина, были сильными в течение определенного момента, а затем внезапно исчезали и спонтанно появлялись вновь. Тремор был все еще представлен в конце наблюдений через 120 мин после введения.
SPM 927, данный в дозировках 3, 10 и 30 мг/кг, снижал интенсивность гармалин-индуцированных
- 10 -
013592
треморов зависимым от дозировки способом. При самых высоких тестированных дозах этот эффект был
статистически значимым в каждой тестированной временной точке (р<0,01 против группы, получившей
растворитель), и максимальная эффективность была выше, чем таковая для положительного контрольного соединения пропранолола. Введение контрольного соединения пропранолола в дозировке 20 мг/кг
(наиболее эффективная дозировка на основе литературных данных) статистически значимо снижало интенсивность тремора в каждой временной точке наблюдения.
Поскольку индуцированный гармалином тремор рассматривается как эффективная модель ЕТ на
животных, эти результаты показывают, что SPM 927 полезен при лечении ЕТ. Более того, из-за перекрывания патофизиологии различных треморов SPM 927 показан для лечения других треморов, таких как
(но, не ограничиваясь этим) физиологический тремор, усиленный физиологический тремор, неопределенный треморный синдром, первичный ортостатический тремор, дистонический тремор, специфический по отношению задаче и позе тремор, треморные синдромы при паркинсонизме, мозжечковые треморные синдромы, тремор Холмса, треморы неба, нейропатический треморный синдром, индуцированный лекарствами и токсический треморные синдромы, психогенный тремор или/и миоритмия.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение соединения, имеющего формулу (IIb)
где Ar - фенил, который является незамещенным или замещенным по меньшей мере одной галогеновой группой;
R3 - CH2-Q, где Q - алкокси, включающий 1-6 атомов углерода, и R1 - алкил, включающий 1-6 атомов углерода,
или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для
профилактики, облегчения или/и лечения тремора.
2. Применение по п.1, где Ar - незамещенный фенил.
3. Применение по п.1, где галоген - фтор.
4. Применение по любому из пп.1-3, где R3 - CH2-Q, где Q - алкокси, включающий 1-3 атома углерода.
5. Применение по п.1, где соединение формулы (IIb) представляет собой (R)-2-ацетамидо-N-бензил3-метоксипропионамид, О-метил-N-ацетил-D-серин-м-фторбензиламид или О-метил-N-ацетил-D-серинп-фторбензиламид или их фармацевтически приемлемую соль.
6. Применение по п.5, где соединение является, по существу, энантиомерно чистым.
7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где тремор - это идиопатический тремор,
физиологический тремор, усиленный физиологический тремор, синдром неопределенного тремора, первичный ортостатический тремор, дистонический тремор, специфический по отношению к задаче и позе
тремор, треморные синдромы при паркинсонизме, мозжечковые треморные синдромы, тремор Холмса,
треморы неба, нейропатический треморный синдром, индуцированный лекарствами, и токсические треморные синдромы, психогенный тремор, миоритмия, тремор покоя, тремор активности, тремор позы,
кинетический тремор, специфический по отношению к положению тела или задаче, и/или изометрический тремор.
8. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для лечения дозами соединения по меньшей мере 100 мг/день, предпочтительно по меньшей
мере 200 мг/день, более предпочтительно 300 мг/день и наиболее предпочтительно по меньшей мере 400
мг/день.
9. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для лечения дозировками соединения максимально 6 г/день, более предпочтительно максимально 1 г/день и наиболее предпочтительно максимально 600 мг/день.
10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для лечения увеличивающимися ежедневными дозами до тех пор, пока не достигается предварительно определенная ежедневная доза, которая поддерживается во время дальнейшего лечения.
11. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для лечения тремя дозами в день, предпочтительно двумя дозами в день, более предпочтительно одной дозой в день.
12. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для введения, приводящего к концентрации соединения в плазме крови 0,1-15 мкг/мл (нижняя точка) и 5-18,5 мкг/мл (пик), рассчитанной как среднее для множества леченных субъектов.
- 11 -
013592
13. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для орального или внутривенного введения.
14. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция дополнительно включает активный агент для профилактики, облегчения или/и лечения тремора.
15. Применение по п.14, где фармацевтическая композиция включает единичную лекарственную
форму или включает раздельную лекарственную форму, включающую первую композицию, содержащую соединение, как определено в любом из пп.1-6, и вторую композицию, содержащую дополнительный активный агент.
16. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для введения млекопитающим.
17. Применение по п.16, где фармацевтическая композиция приготавливается для введения людям.
18. Фармацевтическая композиция, включающая
(а) соединение, как определено в любом из пп.1-6, и
(б) дополнительный активный агент для профилактики, облегчения или/и лечения тремора.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, которая представляет собой единичную лекарственную
форму или включает раздельную лекарственную форму, включающую первую композицию, содержащую соединение, как определено в любом из пп.1-6, и вторую композицию, содержащую дополнительный активный агент (б).
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
- 12 -