Проникновение аутоантител в живые клетки
реклама
Иммунопатология, аллергология, инфектология Immunopathology, allergology, infectology 2013, №2:2531 АУТОИММУНИТЕТ Проникновение аутоантител в живые клетки А.С. Арефьева Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, Москва, Российская Федерация Penetration of autoantibodies into living cells A.S. Aref’eva Shemyakin)Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian Federation Аннотация Summary Большое количество внутриклеточных антигенов высту пает в качестве мишеней для аутоантител при развитии различных аутоиммунных заболеваний. Долгое время считалось, что взаимодействие аутоантител со своими внутриклеточными антигенами происходит исключи тельно во внеклеточном пространстве изза неспособно сти больших молекул иммуноглобулинов проникать внутрь живых клеток. Однако многочисленные экспери ментальные данные и клинические наблюдения, накоп ленные за последние 20 лет, свидетельствуют о том, что многие аутоантитела способны проникать сквозь плазма тическую и ядерную мембраны живых клеток, участво вать в патогенезе различных аутоиммунных заболеваний, а также играть физиологическую роль у здоровых инди видуумов. И хотя точный механизм проникновения аутоантител до сих пор обсуждается в литературе, суще ствует несколько теорий, объясняющих такую способ ность аутоантител взаимодействовать со своими антиге нами внутри клетки. В настоящем обзоре представлены наиболее важные и интересные наблюдения, касающие ся изучения способности аутоантител проникать внутрь живых клеток и их ядер, их возможной патофизиологи ческой роли в развитии аутоиммунных заболеваний, а также механизма их проникновения внутрь живых кле ток. The wide diversity of intracellular antigens may serve as targets for autoantibodies in different autoimmune diseases. It was always thought that antibodies could react with their respective antigens exclusively in the extracellular compartment because of inability of large molecules of immunoglobulins to enter into living cells. But a large amount of experimental findings and clinical observations accumulated from the last 20 years indicate that multiple autoantibodies can transit across the cell and nuclear membranes of living cells, participate in the pathogenesis of diverse autoimmune diseases and play a physiological role in healthy individuals. Although the exact mechanism of such autoantibody penetration is discussed in the literature until now, there are several theories explaining the ability of autoantibodies to interact with their intracellular antigens. In this review we represent the most important and interesting observations concerning the ability of autoantibodies to enter into living cells and their nuclei, their possible pathophysiological role in the autoimmune diseases development and mechanism of their living cells penetration. Ключевые слова Keywords Аутоиммунитет; проникающие аутоантитела; живые клет ки; апоптоз; системная красная волчанка. Autoimmunity; penetrating autoantibodies; living cells; apoptosis; systemic lupus erythematosus. Введение При различных аутоиммунных заболева ниях мишенями для аутоантител часто слу жат внутриклеточные антигены, выполняю щие такие функции жизнеобеспечения клет ки как синтез ДНК, РНК и белков, регуляция метаболической активности и клеточного цикла [1, 2] (Табл.1). Долгое время считалось, что аутоантитела не могут проникать внутрь живых клеток, а их Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2013 N°2 25 А.С. Арефьева Таблица 1.Разнообразие внутриклеточных антигенов, вовлеченных в аутоиммунный ответ у человека (по LimandZouali, 2006) Внутриклеточный компартмент Аутоантиген Ассоциированное аутоиммунное заболевание Хроматин Двуспиральная ДНК Гистоны PARP ДНКтопоизомеразаI (Scl70) Центромера Ku Sm U1 мяРНП U2мяРНП PCNA SSA/Ro SSB/La p80 коилин U3мяРНП 72 РНП РНКполимераза I NOR90 PMScl СКВ* Лекарственная волчанка СКВ Системный склероз Системный склероз Полимиозит, склеродерма СКВ Синдром Шарпа Склеродерма, полимиозит СКВ Синдром Шегрена Синдром Шегрена Синдром Шегрена Системный склероз Системный склероз Системный склероз Системный склероз Склеродерма, полимиозит Комплекс ядерной поры Липоатацетилтрансфераза рРНК Рибосомальный Р белок Миелопероксидаза Первичный билиарный цирроз Первичный билиарный цирроз СКВ СКВ Микроскопический полиангиит, серповидный гломерулонефрит Синдром Вегенера Аддисонова болезнь Аутоиммунный гепатит Ревматоидный артрит Ядро Ядрышко Цитоплазма Ядерная мембрана Митохондрия Рибосома Гранулы Цитохром Р450 Цитоскелет Другое Протеиназа 3 21гидроксилаза Актин Виментин, цитокератин (особенно цитруллинирован ные формы) ГистидилтРНКсинтетаза Полимиозит, дерматомиозит (Jo1) *СКВ – системная красная волчанка. взаимодействие с аутоантигенами происходит исключительно во внеклеточном пространстве. Согласно этому утверждению патогенез ауто иммунного заболевания обуславливается фор мированием иммунных комплексов, которые неспецифически откладываются в органах и тканях, вызывая воспалительный процесс [3]. Несмотря на то, что внутриядерные отложения аутоантител были найдены во многих органах у 530% пациентов, страдающих от системной красной волчанки (СКВ), предполагалось, что 26 аутоантитела мигрируют внутрь ядер в резуль тате фиксации ткани в ходе процедуры имму ногистохимического анализа [4]. Кроме того, изза того, что внутриклеточный транспорт больших белков был плохо изучен, оставался неясным механизм проникновения молекул иммуноглобулинов сквозь плазматическую мембрану, цитоплазму и ядерную оболочку [5]. Настоящий прорыв в исследовании этого вопроса был совершен группой ученых под ру ководством дра AlarconSegovia, результаты Immunopathology, Allergology, Infectology 2013 N°2 Аутоиммунитет: Проникновение аутоантител в живые клетки исследования которых были опубликованы в журнале Nature в 1978 году [6]. Они показали, что человеческие аутоантитела класса IgG про тив ядерного рибонуклеопротеина (РНП) спо собны проникать внутрь живых лимфоцитов человека и взаимодействовать со своим антиге ном в ядре. В дальнейшем их находку подтвер дил широкий спектр экспериментальных дан ных и клинических наблюдений, полученных в последующие годы. Оказалось, что и многие другие аутоантитела способны проникать в большое количество животных и человеческих клеток, давая основание полагать, что их взаи модействие с внутриклеточными антигенами может обуславливать патофизиологические и клинические проявления аутоиммунных забо леваний [7, 8]. Последствия проникновения аутоантител внутрь живых клеток. Спустя почти 20 лет после своего открытия группа дра Alarcon Segovia показала, что IgG аутоантитела к U1 комплексу мяРНП, проникая в Тлимфоциты человека, вызывают остановку клеточного цикла на стадии G0/G1 и провоцируют гибель клетки [9], а антитела к двуспиральной ДНК могут вызывать как гибель лимфоцитов, так и их чрезмерную активацию [10, 11]. Было пока зано, что, находясь в ядре, антиДНК антитела связываются с ДНКазой и инактивируют ее, приводя к тому, что клетки становятся более устойчивы к апоптозу[12]. Возможно, именно с этим связана клеточная гипертрофия в гломе рулах мышей, инъецированных проникающи ми антителами. В противоположность этим на блюдениям существуют исследования, демонст рирующие апоптогенный эффект проникаю щих антиДНК антител [13, 14, 15]. Кроме того, такие антитела способны вызывать лизис кле ток проксимальных канальцев [16],слияние по доцитови протеинурию после проникновения в гломерулярные клетки почки[17, 18], а антите ла к рибосомальному Рбелку приводят к сни жению синтеза аполипопротеина В и накопле нию холестерола при проникновении в гепато циты[19]. Некоторое количество работ свидетельству ет о том, что аутоантитела могут проникать и в клетки нейрального происхождения [20]. Так, антитела к рековерину – 23 кДа ретинальному белку –могут проникать в фоторецепторные и биполярные клетки сетчатки и вызывать апоп тоз, вызывая повреждение ткани и потерю зре ния [21].Кроме того, было показано, что анти ДНК антитела способны проникать в первич ные кортикальные нейроны крысы [22], а анти тела к белку теплового шока hsp27 у пациентов с глаукомой проникают в ретинальные нейро нальные клетки и вызывают клеточную смерть, инактивируя способность этого белка стабили зировать актиновый цитоскелет [23]. Известно также, что антитела к некоторым внутрикле точным антигенам нервной системы, выраба тывающиеся в результате клеточной гибели, вызванной загрязнителями окружающей сре ды, могут играть ключевую роль в развитии нейродегенеративных заболеваний [24]. Факт способности аутоантител проникать внутрь клеток был подтвержден и при исследо ваниях invivo. Например, внутриядерные отло жения иммуноглобулинов были обнаружены: 1. В живых эпидермальных клетках и лимфо цитах, полученных от пациентов с высоким титром сывороточных аутоантител к РНП, страдающих синдромом Шарпа [8]; 2. В клетках сердца у младенцев, рожденных женщинами с высоким титром аутоантител к Ro/SSa[8]; 3. В ядрышках клеток почек и печени у инбред ных мышей с ртутьиндуцированным ауто иммунным процессом и высоким титром антиядрышковых антител в крови [25]; 4. В ядрышках клеток почек, печени и селезен ки у аутбредных мышей с ртутьиндуциро ванным аутоиммунным процессом и высо ким титром антиядрышковых антител в крови [26]. Было обнаружено, что попадая внутрь клет ки, аутоантитела вызывают активацию различ ных проапоптотических путей в зависимости от своей антигенной направленности [20]. На пример, антитела к двуспиральной ДНК, прони кая внутрь человеческих лимфоцитов, вызыва ют в них избыточную экспрессию CD95/Fas [27]. При этом, как уже было сказано выше, антите ла к белку hsp27 вызывают апоптоз путем дес табилизации цитоскелета клетки, а антитела против основной эффекторной каспазы3 вы зывают ее активацию, что также приводит к клеточной гибели [28]. Во всех вышеуказанных случаях была дока зана патогенетическая роль аутоантител, обус лавливающая клинические проявления болез ни. Однако существует предположение, что та кое проникновение аутоантител в клетки и сле дующая за этим клеточная смерть могут иметь и физиологическое значение, обеспечивая эли минацию аутореактивных клеток [9]. Эта тео рия подтверждается тем фактом, что митоген Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2013 N°2 27 А.С. Арефьева активированные незрелые лимфоидные клетки являются более чувствительными к проникно вению антител и апоптозу, чем зрелые формы [27]. В физиологических условиях эмбриональ ные аутореактивные лимфоидные клетки эли минируются благодаря проникновению анти ДНК антител. Возможно, такой механизм спо собствует поддержанию иммунологической то лерантности. В пользу этого свидетельствует и тот факт, что аутоантитела, вырабатывающи еся в физиологических условиях, обладают большей проникающей способностью, чем те, которые присутствуют у аутоиммунных боль ных [7]. Механизмы проникновения аутоантител внутрь клеток. Несмотря на активно проводи мые исследования, данные о механизмах про никновения аутоантител сквозь плазматичес кую мембрану, цитоплазму и ядерную оболоч ку живых клеток до сих пор остаются противо речивыми. Существует несколько теорий, касающихся проникновения аутоантител сквозь плазмати ческую мембрану, основными из которых явля ются теории антигензависимого и рецепторно обусловленного эндоцитоза, когда антитела для того, чтобы проникнуть внутрь клетки, связы ваются со своим (или кроссреактивным) анти геном или рецептором на ее поверхности. Таки ми мишенями для антител могут являться: ри босомальный Р белок на клетках гепатомы, ме зангиальных клетках, астроцитах и фибробла стах [29, 30]; миозин I на клетках гепатомы[31]; кальретикулин на поверхности активирован ных лимфоцитов [32] и ±актинин на мезанги альных клетках [33]. Кроме того, есть данные о том, что проникновение scFv 3E10 антиДНК антител происходит за счет связывания с нукле озидным транспортером на поверхности клет ки [34], а блокирование некоторых кальциевых каналов приводит к активному накоплению антиДНК антител внутри клетки [20]. Несмотря на то, что многими исследовате лями показана роль FcRрецепторов в связыва нии и транспортировке некоторых антител внутрь клеток, этот феномен активно обсужда ется в литературе[35, 36, 37]. Так, при инъекции здоровым мышам F(ab)’ 2 фрагментов анти ДНК антител, вырабатывающихся у мышей с волчаночным синдромом, была показана их ядерная локализация. Это свидетельствует о том, что транспорт этих молекул зависит от ан тигенсвязывающих участков и не нуждается в FcRрецепторах [17]. То же было показано и для 28 антиLa и антиSm РНП антител, вырабатываю щихся у мышей со спонтанно развивающимся волчаночным синдромом [7]. Их проникнове ние внутрь живых клеток не зависит от FcRре цепторов, а, скорее всего, обусловлено их взаи модействием с ламинином или самими антиге нами, которые способны менять свою локали зацию под действием УФизлучения, эстрогена, фактора некроза опухолей±/TNF± и вирус ной инфекции и экспонироваться на поверхно сти клетки [38, 39, 40]. Не исключено, что неко торую роль в проникновении этих антител в клетки играет и их перекрестная реактивность с двуспиральной ДНК. Кроме того, процесс проникновения антител в клетки не зависит от температуры, что говорит о том, что он не яв ляется классическим вариантом рецепторно обусловленного эндоцитоза [7]. Что касается транспорта антител через ци топлазму, то и здесь нет единого мнения. Неко торые исследователи свидетельствуют о том, что антитела находятся в цитоплазме в клатри новых пузырьках и высвобождаются из них в гипотонических условиях [41, 42]. Другие же считают, что антитела перемещаются по цитоп лазме при помощи таких молекул как миозин I [43] или даже других аутоантител [44]. Особо обсуждается механизм проникнове ния аутоантител внутрь клеточного ядра. При структурном анализе клеток, подвергнутых ин кубации с антителами, обладающими проника ющей способностью, было показано, что снача ла они обнаруживаются на поверхности клетки, затем в цитоплазме в комплексе с ядерными по рами, а затем и в ядре [45].При изучении пер вичной структуры обладающих проникающей способностью антител к двуспиральной ДНК оказалось, что на СDR2 и CDR3 участках тяже лой цепи иммуноглобулинов присутствует пос ледовательность таких положительно заряжен ных аминокислот как аргинин, лизин и гисти дин, напоминающая сигналы ядерной локали зации некоторых белков [8, 46], обеспечиваю щие их транспорт внутрь ядра через ядерные поры. При этом аргининовые остатки в CDR3 вариабельных участках тяжелой цепи иммуно глобулинов способны перекрестно реагировать с двуспиральной молекулой ДНК [47].Кроме того, было показано, что выявляющиеся в ядре антиДНК антитела имеют иную третичную конформацию, чем антитела, локализующиеся вне ядра. На основании этих данных были получены синтетические пептиды, содержащие СDR2 и Immunopathology, Allergology, Infectology 2013 N°2 Аутоиммунитет: Проникновение аутоантител в живые клетки CDR3 последовательности проникающих и не проникающих антител. Результаты исследова ния способности таких пептидов к проникнове нию внутрь живых клеток полностью совпали с результатами, полученными при изучении антиДНК антител. Так, пептиды, содержащие СDR2 и CDR3 вариабельные участки тяжелых цепей антиДНК антител, оказались способны проникать внутрь клеток, а также транспорти ровать и некоторые гаптены и макромолекулы [48]. Дальнейшие исследования с использовани ем ДНКазы I и ингибиторов эндоцитоза (цито халазин, таксол и нокодазол) показали, что про никновения таких антиДНК антител и пепти дов происходит не путем эндоцитоза, а обус ловлено электростатическими взаимодействия ми между положительно заряженными аргини новыми остатками в молекулах иммуноглобу линов и негативно заряженными сульфатиро ванными полисахаридами на поверхности жи вых клеток [47]. Апоптоз и проникновениеаутоантител внутрь клеток – различные стадии одного процесса? Наиболее важным и обсуждаемым в последнее время вопросом, который занимает внимание ученых последние десятилетия, явля ется выяснение механизма формирования ауто иммунного ответа на внутриклеточные антиге ны. Основной гипотезой на данный момент яв ляется «апоптогенная теория» развития ауто иммунитета [49]. Согласно результатам много численных научных исследований в ходе заклю чительной фазы такого физиологического про цесса гибели клетки как апоптоз, совершенно разные внутриклеточные антигены (ДНК, гис тоны, фосфолипиды, различные цитоплазмати ческие антигены) кластеризуются на поверхно сти гибнущей клетки в составе больших и ма лых апоптотических блэбсов, а затем и апопто тических телец[50]. В условиях неправильного или несвоевременного фагоцитирования этого постапоптотического материала видоизменен ные антигены высвобождаются во внеклеточное пространство, становясь доступными для анти генпредставляющих клеток, что в свою очередь приводит к нарушению иммунологической то лерантности и развитию аутоиммунного про цесса [51].Данная теория хорошо объясняет тот широкий спектр аутоантител, который вы рабатывается у пациентов с СКВ. Учитывая огромный пласт данных, упомя нутых в данном обзоре и свидетельствующих о способности многих аутоантител проникать внутрь живых клеток и вызывать их гибель пу тем апоптоза, кажется весьма логичной попыт ка проанализировать связь между этими двумя явлениями и понять, являются ли они различ ными стадиями одного процесса [52]. Однако вопрос о том, что является первичным – про никновение аутоантител или апоптотическая гибель клетки – остается открытым, в основ ном потому, что проникновение аутоантител внутрь клетки не всегда приводит к клеточной смерти. В этой связи не стоит забывать и о так на зываемых «естественных аутоантителах», опреде ляющихся в крови абсолютно здоровых живот ных и человека и обладающих даже большей про никающей способностью, чем те, которые присут ствуют у аутоиммунных больных (см. выше). Возможно ли, что в определенных условиях эти антитела смогут выступать в качестве индукторов апоптоза? На сегодняшний момент не существу ет достаточного количества экспериментальных данных, подтверждающих это предположение, и для ответа на данный вопрос требуется прове дение дальнейших исследований. Литература 1. Tan E.M. Autoantibodies in pathology and cell biology. Cell. 1991; 67: 841–2. mediated autoantibodies uptake. Clin. Exp. Med. 2011; 11 (1): 110. 2. Lim P.L., Zouali M. Pathogenicautoantibodies: emerginginsights into tissueinjury. Immunol.Lett. 2006; 103 (1): 1726. 6. AlarconSegovia D., RuizArguelles A., Fishbein E. Antibody to nuclear ribonucleoprotein penetrates live human mononuclear cells through Fc receptors.Nature. 1978; 271 (5640): 679. 3. Fournie G.J. Circulating DNA and lupus nephritis. Kidney Int. 1988; 33:487–97. 4. Kramers K., van Bruggen M.C.J., RijkeSchilder T.P.M. et al. In vivo ANA is a fixation artifact: nucleosome complexedantinucleosome autoantibodies bind to cell surface and are internalized. J. Am. Soc.Nephrol. 1996; 7: 946–54. 5. Lisi S., Sisto M., Lofrumento D.D., D’Amore S., D’Amore M. Advances in the understanding of the Fc gamma receptors 7. Deng S.X., Hanson E., Sanz I. In vivo cell penetration and intracellular transport of antiSm and antiLa autoantibodies. Int.Immunol. 2000; 12: 41523. 8. RuizArguelles A., AlarconSegovia D. Penetration of autoantibodies into living cells. In: Conrad K., Humbel R.L., Meurer M., Shoenfeld Y., Tan E.M., eds. Pathogenic and Diagnostic Relevance of Autoantibodies. Update Clin.Immunol. 1998; 9: 4656. Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2013 N°2 29 А.С. Арефьева 9. AlarconSegovia D., Llorente L., RuizArguelles A. The penetration of autoantibodies into cells may induce tolerance to self by apoptosis of autoreactive lymphocytes and cause autoimmune disease by disregulation and/or cell damage. J.Autoimmun. 1996; 9: 295300. 10. AlarconSegovia D., Llorente L., RuizArguelles A., Richaud Patin Y., PerezRomano B. Penetration of antiDNA antibodies into mononuclear cells causes apoptosis. Arthritis Rheum. 1995; 3: S179. 11. PortalesPerez D., AlarconSegovia D., Llorente L. et al. Penetrating antiDNA monoclonal antibodies induce activation of human peripheral blood mononuclear cells. J. Autoimmun. 1998; 11: 56371. 12. Madaio M.P., Fabbi M., Tiso M., Daga A., Puccetti A. Spontaneously produced antiDNA/DNase I autoantibodies modulate nuclear apoptosis in living cells. Eur. J. Immunol. 1996; 26: 3035–41. 13. Kubota T., Watanabe N., Kanai Y., Stollar B.D. Enhancement of oxidative cleavage of DNA by the binding sites of two antidoublestranded DNA antibodies. J. Biol. Chem. 1996; 271: 6555–61. 14. Yu C.L., Huang M.H., Tsai C.Y. et al. The effect of human polyclonal antidsDNA autoantibodies on apoptotic gene expression in cultured rat glomerular mesangial cells. Scand. J. Rheumatol. 1998; 27: 54–60. 15. Hsieh S.C., Sun K.H., Tsai C.Y. et al. Monoclonal antidouble stranded DNA antibody is a leucocytebinding protein to upregulate interleukin8 gene expression and elicit apoptosis of normal human polymorphonuclear neutrophils. Rheumatology. 2001; 40: 851–8. 16. Koren E., Koscec M., WolfsonReichlin M. et al. Murine and human antibodies to native DNA that crossreact with the A and D SnRNP polypeptides cause direct injury of cultured kidney cells. J. Immunol. 1995; 154: 4857–64. 17. Madaio M.P., Yanase K. Cellular penetration and nuclear localization of antiDNA antibodies: mechanisms, consequences, implications and applications. J. Autoimmun. 1998; 11: 5358. 18. Putterman C. Newapproaches to the renal pathogenicity of antiDNA antibodies in systemic lupus erythematosus. Autoimmun. Rev. 2004; 3 (2): 711. SLElike autoimmune process in inbred and outbred mice. In: Chan J. Autoimmune diseases contributing factors, specific cases of autoimmune diseases, and stem cell and other therapies. Rijeka: InTech; 2012:119150. 27. RuizArguelles A., PerezRomano B., Llorente L., Alarcon Segovia D., Castellanos J.M. Antibody penetration of antiDNA antibodies into immature live cells. J. Autoimmun. 1998; 11: 54756. 28. Tse E., Rabbitts T.H. Intracellular antibodycaspase mediated cell killing: an approach for application in cancer therapy. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2000; 97: 1226671. 29. Koscec M., Koren E., WolfsonReichlin M. et al. Autoantibodies to ribosomal P proteins penetrate into live hepatocytes and cause cellular dysfunction in culture. J. Immunol. 1997; 159: 2033–4. 30. Sun K.H., Liu W.T., Tang S.J. et al. The expression of acidic ribosomal phosphoproteins on the surface membrane of different tissues in autoimmune and normal mice which are the target molecules for antidouble stranded DNA antibodies. Immunology. 1996; 87: 362–71. 31. Yanase K., Smith R.M., Puccetti A., Jarett L., Madaio M.P. Receptormediated cellular entry of nuclear localizing anti DNA antibodies via myosin 1. J. Clin. Invest. 1997; 100: 25– 31. 32. Seddiki N., Nato F., Lafaye P., Amoura Z., Piette J.C., Mazie J.C. Calreticulin, a potential cell surface receptor involved in cell penetration of antiDNA antibodies. J. Immunol. 2001; 166: 6423–9. 33. Deocharan B., Qing X., Lichauco J., Putterman C. Actinin is a crossreactive target for pathogenic antiDNA antibodies in renaltissue. J. Immunol. 2002; 168: 3072–8. 34. Hansen J.E., Tse C.M., Chan G., Heinze E.R., Nishimura R.N., Weisbart R.H. Intranuclear protein transduction through a nucleoside salvage pathway. J. Biol. Chem. 2007; 282: 20790– 3. 35. Cauza K., Grassauer A., Hinterhuber G. et al. FcgammaRIII expression on cultured human keratinocytes and upregulation by interferongamma. J. Invest. Dermatol. 2002; 119: 1074–9. 36. Takai T. Fc receptors and their role in immune regulation and autoimmunity. J. Clin. Immunol. 2005; 25: 1–18. 19. Reichlin M. Cellular dysfunction induced by penetration of autoantibodies into living cells: cellular damage and dysfunction mediated by antibodies to dsDNA and ribosomal P proteins. J. Autoimmun. 1998; 11: 55761. 37. Lisi S., Sisto M., Soleti R. et al. Fcgamma receptors mediate internalization of antiRo and antiLa autoantibodies from Sjogren’s syndrome and apoptosis in human salivary gland cell line A253. J. Oral. Patho.l Med. 2007; 36: 511–23. 20. RuizArguelles A., AlarconSegovia D. Penetration of autoantibodies into living cells, 2000. Is. Med. Assoc. J. 2001; 3 (2): 1216. 38. Bachmann M., Chang S., Bernd A., Mayet W., Meyer zumBuschenfelde K.H., Muller W.E. Translocation of the nuclear autoantigen La to cell surface: assembly and disassembly with the extracellular matrix. Autoimmunity. 1991; 9: 99. 21. Adamus G., Machniki M., Elerding H., Sugden B., Blocker Y.S., Fox D.A. Antibodies to recoverin induce apoptosis of photoreceptor and bipolar cells in vivo. J. Autoimmun. 1998; 11: 52333. 22. Weisbart R.H., Baldwin R., Huh B., Zack D.J., Nishimura R. Novel protein tansfection of primary rat cortical neurons using an antibody that penetrates living cells. J. Immunol. 2000; 164: 60206. 23. Tezel G., Wax M.B. The mechanism of hsp antibody mediated apoptosis in retinal neuronal cells. J. Neurosci. 2000; 20: 355262. 24. ElFawal H.A., Waterman S.J., DeFeo A., Shamy M.Y. Neuroimmunotoxicology: humoral assessment of neurotoxicity and autoimmune mechanisms. Environ. Health Perspect. 1999; 107 (Suppl 7): 76775. 39. Golan T.D., Elkon K.B., Gharavi A.E., Krueger J.G. Enhanced membrane binding of autoantibodies to cultured keratinocytes of systemic lupus erythematosus patients after ultraviolet B/ ultraviolet A irradiation. J. Clin. Invest. 1992; 90: 1067. 40. Dorner T., Hucko M., Mayet W.J., Trefzer U., Burmester G.R., Hiepe F. Enhanced membrane expression of the 52 kDa Ro(SSA) and La(SSB) antigens by human keratinocytes induced by TNF alpha. Ann. Rheum. Dis. 1995; 54: 904. 41. Goldstein J.L., Anderson R.G.W., Brown M.S. Coated pits, coated vesicles and receptor mediated endocytosis. Nature. 1979; 279: 679. 42. Okada C.Y., Rechsteiner M. Introduction of macromolecules into cultured mammalian cells by osmotic lysis of pynocitic vesicles. Cell. 1982; 29: 3341. 25. AbediValugerdi M., Hu H., Moller G. Mercuryindued anti nucleolar autoantibodies can transgress the membrane of living cells in vivo and in vitro. Int. Immunol. 1999; 11: 60515. 43. Milligan R.I. Proteinprotein interactions in the rigor actomyosin complex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 93: 216. 26. Arefieva A., Krasilshchikova M., Zatsepina O. Immune complex deposits as a characteristic feature of mercuryinduced 44. Golan T.D., Grushko G., Shemuel Z., Sigal D., Foltyn V. AntiLa+ and antiRo+ autoimmune sera favor intranuclearIgG 30 Immunopathology, Allergology, Infectology 2013 N°2 Аутоиммунитет: Проникновение аутоантител в живые клетки import in cultured epidermal cells. Lupus. 1998; 7 (Suppl 1): 121. translocation of macromolecules. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 96: 56016. 45. Yanase K., Smith R.M., Cizman B. et al. A subgroup of murine monoclonal antideoxyribonucleic acid antibodies traverse the cytoplasm and enter the nucleus in a time and temperature dependent manner. Lab. Invest. 1994; 71.(1): 5260. 49. Munoz L.E., Lauber K., Schiller M., Manfredi A.A., Herrmann M. The role of defective clearance of apoptotic cells in systemic autoimmunity. Nat. Rev.Rheumatol. 2010; 6(5):280 9. 46. Foster M.H., KieberEmmons T., Ohliger M., Madaio M.P. Molecular and structural analysis of nuclear localizing anti DNA lupus antibodies. Immunol. Res. 1994; 13: 186–206. 50. CasciolaRosen L.A., Anhalt G., Rosen A.Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosusare clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J. Exp. Med. 1994;179:1317–30. 47. Song Y.C., Sun G.H., Lee T.P. et al. Arginines in the CDR of antidsDNA autoantibodies facilitate cell internalization via electrostatic interactions. Eur. J. Immunol. 2008; 38 (11): 3178 90. 48. Avrameas A., Ternynck T., Nato F., Buttin G., Avrameas S. Polyreactive antiDNA monoclonal antibodies and a derived peptide as vectors for the intracytoplasmic and intranuclear 51. Gaipl U.S., Kuhn A., Sheriff A.et al.Clearance of apoptoticcells in humanSLE. Curr. Dir.Autoimmun. 2006;9: 17387. 52. Williams R.C. Jr., Peen E. Apoptosis and cell penetration by autoantibody may represent linked processes. Clin. Exp. Rheumatol. 1999; 17 (6): 6437. Сведения об авторах: Арефьева Алла Сергеевна (Aref’eva Alla Sergeevna) Российская Федеpация, 117997, Москва, ГСП)7, ул. Миклухо)Маклая, 16/10 E)mail:quality4@rambler.ru Тел.: +7 (495) 779 23 66. Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2013 N°2 31
