Новые возможности в лечении кандидозного вульвовагинита

Сидоренко В.Н.
Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск
Новые возможности в лечении кандидозного вульвовагинита
Резюме
В статье изложены современные представления об этиологии, патогенезе и
эпидемиологии кандидозного вульвовагинита. Представлена современная классификация
форм кандидоза влагалища и вульвы, а также возможности его диагностики и лечения.
Особое внимание уделено новому имидазолу – фентиконазолу – в лечении кандидозного
вульвовагинита. Представлен собственный опыт применения препарата в
гинекологической практике.
Ключевые слова: кандидоз, вульвовагинит, фентиконазол.
Sidorenko V.N.
News in treatment of vulvovaginal candidiasis
Abstract
In article modern representations about etiology, pathogenesis and epidemiology candidiasis in
vulvovaginitis are stated. Modern classification of forms of candidiasis of vagina and approaches
to diagnostics of this disease are submitted. The special attention is given to phenticonasol – as a
new imidazolin treatment of vulvovaginal candidiasis. Own experience of application of
Lomexin in gynecology is described.
Key words: candidiasis, vulvovaginitis, phenticonasol.
Вагинальный кандидоз (ВК) – наиболее часто встречающееся заболевание половых
органов, вызываемое грибами рода Candida. Большинство женщин на определенном этапе
жизни инфицируются Candidaspp., 20% женщин являются их бессимптомными
носителями, хронический кандидоз развивается в 8–10% случаев.
В настоящее время во многих странах мира отмечен рост вульвовагинального кандидоза
(ВВК), что является одной из наиболее частых причин обращения женщин к врачу. Это
связано с резким увеличением числа факторов риска в развитии микозов на фоне
внедрения в практику новых достижений медицинской науки, а также изменением
окружающей среды. Одной из главных причин является увеличение иммунодефицитных
состояний на фоне ухудшения экологической обстановки, неправильного питания, частых
стрессов, фармакологического бума с бесконтрольным применением лекарственных
средств, в первую очередь антибактериальных препаратов и гормональных
контрацептивов [5, 12].
Род кандида насчитывает более 150 видов. Candidaspp. – диморфные грибы,
существующие в двух формах: в виде почкующихся клеток и псевдомицелия.
Почкующиеся клетки – инфекционная форма гриба, псевдомицелий – форма, в которой
гриб существует в тканях. Степень патогенности различных штаммов широко варьирует
от безвредных до весьма вирулентных [8].
Для человека патогенны C. albicans, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. krusei,
C. parakrusei, C. parapsilosis, C. Guillermondi. Из перечисленных дрожжеподобных грибов
в гинекологической практике возбудителем, поражающим вульву и влагалище, чаще
является С. albicans. Последние отличаются выраженной ферментативной активностью,
что проявляется способностью продуцировать протеолитические и липолитические
ферменты. Это обеспечивает их высокую адгезивную способность и глубокую
пенетрацию грибов в эпителиоциты влагалища [5, 7].
Важнейшим фактором патогенности, вызывающим деструкцию тканей, является аспартат
протеазы, который обеспечивает непосредственную инвазию кандид в ткани человека.
Доктором B. Hube отмечено, что патогенность кандид является мультифакторной, а
вирулентность определяется аспартат протеазами [10]. Следовательно, возможность
нейтрализации аспартат протеаз может стать эффективным инструментом
антивирулентной терапии при кандидозах.
Факторы, способствующие развитию ВВК:
– физиологические: беременность, менструация;
– механические: ВМС, синтетическое белье, первый половой контакт, травматические
повреждения тканей влагалища;
– эндокринные: сахарный диабет, гипотиреоз;
– ятрогенные: антибиотики, иммуносупрессоры, гормональные препараты, химиотерапия,
лучевая терапия;
– иммунодефицитные: состояния связанные с иммунодефицитом;
– прочие: аллергические заболевания, гиповитаминоз, хронические заболевания
гениталий, ЖКТ.
Особенности течения вульвовагинального кандидоза:
– высокая частота;
– длительное течение;
– частое рецидивирование процесса;
– возможность распространения на другие органы и системы с развитием
генерализованных форм;
– высокая резистентность возбудителей к антимикотическим препаратам.
Грибы рода кандида могут быть выделены из влагалища практически у многих здоровых
женщин при отсутствии клинических признаков кандидозного вульвовагинита
(носительство). При определенных условиях под действием зкзо- и/или эндогенных
факторов эти грибы становятся патогенными, вызывая заболевание. Генитальный
кандидоз характеризуется, в основном, поражением слизистой влагалища (кольпит),
многослойного плоского эпителия влагалищной части шейки матки (цервицит), вульвы
(вульвит).
Патогенез кандидозного вульвовагинита сложен и до сих пор недостаточно изучен.
Учитывая тот факт, что штаммы C. albicans, выделенные у больных кандидозным
вульвовагинитом и у носителей, существенно не различаются по ряду биохимических
характеристик, можно сделать заключение о ведущей роли состояния макроорганизма в
развитии кандидозного вульвовагинита, а не свойств возбудителя. Триггером развития
заболевания является не изменение свойств гриба, а снижение резистентности организмахозяина.
В развитии кандидоза различают следующие этапы: прикрепление (адгезию) грибов к
поверхности слизистой оболочки с ее колонизацией; внедрение (инвазию) в эпителий;
преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки; попадание в
соединительнотканную ткань собственной пластинки; преодоление тканевых и клеточных
защитных механизмов; проникновение в сосуды; гематогенная диссеминация с
поражением различных органов и систем. При вагинальном кандидозе инфекционный
процесс чаще всего локализуется в поверхностных слоях эпителия влагалища.
Защитные факторы макроорганизма:
– нормальный состав микрофлоры влагалища;
– местные противогрибковые и противомикробные факторы;
– иммунная система в целом.
Основные клинические формы ВВК:
– кандидоносительство (отсутствие клинических проявлений при лабораторном
обнаружении дрожжеподобного гриба в незначительных количествах);
– острый ВВК (ярко выраженные воспалительные изменения слизистой оболочки,
сопровождающиеся обильными характерными «творожистоподобными» белями, при
длительности заболевания не более 2 мес.);
– хронический (рецидивирующий) ВВК (при длительности заболевания свыше 2 мес. на
слизистой оболочке преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации и
атрофичности тканей) является формой осложненного течения урогенитального
кандидоза, который характеризуется наличием четырех или более эпизодов доказанной
инфекции в год;
– рецидивирующий ВВК – особый вариант течения хронической формы заболевания,
довольно частое (не менее 4 раз/год) возникновение, чередующееся с периодами
ремиссии;
– персистирующий ВВК – вариант хронического кандидоза (симптомы заболевания
сохраняются постоянно с той или иной степенью выраженности, стихая только после
проведенного лечения).
Согласно рекомендациям по ведению больных с патологическими выделениями из
влагалища Международного союза по борьбе с инфекциями, передающимися половым
путем (International Unionagainst Sexually Transmitted Infections – IUSTI), в зависимости от
клинических проявлений, микробиологических характеристик, иммунных факторов
организма и ответа на лечение ВВК можно подразделить на неосложненный и
осложненный [2, 11].
Неосложненный ВВК (диагностируется при наличии всех критериев) включает:
– спорадический или нечастый ВВК;
– легкий или среднетяжелый ВВК;
– ВВК, вызванный C. albicans;
– ВВК у пациенток с нормальным иммунным ответом.
Осложненный ВВК (диагностируется при наличии хотя бы одного критерия)
подразделяется на:
– рецидивирующий ВВК;
– ВВК тяжелой степени;
– кандидоз, вызванный не C. albicans;
– ВВК у пациенток с подавленным иммунным ответом (например, в случаях
декомпенсированного сахарного диабета, лечения глюкокортикоидами, беременности).
Диагностика вульвовагинального кандидоза включает:
– микроскопическое исследование отделяемого из влагалища – обнаружение
псевдомицелия, единичных почкующихся клеток, других морфологических структур;
– культуральное исследование (среда Сабуро, сахарный агар) – идентификация
возбудителя с определением его чувствительности к антимикотикам;
– молекулярно-биологические методы (полимеразная цепная реакция) – выявление ДНК
определенного вида дрожжеподобных грибов;
– серологические реакции – реакция агглютинации (РА), реакция связывания комплемента
(РСК), реакция преципитации (РП), реакция пассивной гемагглютинации (РПГА). Из
комплекса серологических исследований наиболее существенное значение имеет РСК с
дрожжевыми антигенами(1:10 и 1:16). Диагностическим титром РА при кандидозах
считается разведение сыворотки более чем 1:100;
– иммуноферментный анализ – определение IgE антител против C. albicans во
влагалищных смывах. Наиболее высоким является титр IgE антител к серотипу А,
который составляет 83% всех штаммов C. albicans.
Критерии диагностики вульвовагинального кандидоза представляют собой обновленную
версию рекомендаций, изданных в 2001 году (уровень доказательности – 111-я степень
В020). К таковым относят следующее:
– отсутствие запаха (в тесте с КОН) является косвенным признаком, так как кандидоз и
бактериальный вагиноз или трихомониаз обычно не встречаются одновременно, однако
это не может служить достоверным диагностическим критерием;
– наличие спор или мицелия дрожжеподобных грибов при анализе нативного мазка
вагинальных выделений (чувствительность 40–60%);
– наличие спор или мицелия дрожжеподобных грибов при окрашивании мазка
вагинальных выделений по Граму (чувствительность до 65%);
– положительный результат культурального исследования на Candida. Если возможно,
следует различать принадлежность грибов к виду Candida или другим видам. При
непосредственном посеве на среду Сабуро результаты должны быть классифицированы
как слабый, средний или интенсивный рост, так как это коррелирует со специфичностью;
– повторное получение культуры того же вида, не относящейся к C. albicans, может
указывать на присутствие другого вида Candida (обычно C. glabrata), возможно,
свидетельствующее о сниженной чувствительности к противогрибковым препаратам.
Лекарственные средства, применяемые для лечения ВВК, должны отвечать следующим
требованиям [1]:
– иметь широкий спектр действия;
– обладать избирательным противогрибковым (фунгицидным или фунгистатическим)
действием;
– иметь минимальную частоту выработки резистентности у возбудителей;
– быть хорошо совместимыми с препаратами других фармакологических групп;
– быть нетоксичными даже в случае длительного применения;
– хорошо всасываться из ЖКТ;
– длительно действовать;
– быть экономически доступными.
В последние годы в лечении генитального кандидоза используют четыре группы
антимикотических средств, а именно препараты:
1) полиенового ряда: нистатин, леворин, натамицин;
2) имидазолового ряда: кетоконазол, клотримазол, миконазол, сертаконазол;
3) триазолового ряда: флуконазол, итраконазол;
4) прочие: гризеофульвин, флуцитозин, нитрофунгин, декамин, препараты йода и др.
Особое внимание врачей сегодня заслуживает препарат ломексин (фентиконазол) –
имидазольное производное с широким спектром противогрибковой, а также
противотрихомонадной и антибактериальной активности для местного лечения
поверхностных микозов и вагинальных кандидозов.
Возросший интерес к этому препарату объясняется тем, что он отвечает всем критериям,
определяющим идеальный препарат для лечения поверхностных грибковых инфекций:
обладает широким спектром действия, эффективностью при низких концентрациях,
высоким сродством к эпителиоцитам вульвы и влагалища, не провоцирует развитие
резистентности. Фентиконазол – вещество из группы азолов с уникальным строением
молекулы, обеспечивающим этому препарату отличные от других фунгицидов свойства.
Высокая эффективность препарата обусловлена уникальным двойным механизмом
противогрибкового действия: наличием как фунгицидного, так и фунгистатического
эффекта.
Фентиконазол нарушает структуру клеточной мембраны грибка и провоцирует его
саморазрушение за счет ингибирования синтеза ферментов, отвечающих за адгезию
патогенного гриба к эпителиоцитам слизистых оболочек, а также дезактивацию важного
антимикробного барьера – иммуноглобулина А. В результате препарат блокирует фактор
патогенности дрожжевого гриба – гифы. Фунгицидный механизм действия связан с
ингибированием синтеза эргостерола клеточной стенки гриба. Фентиконазол,
взаимодействуя с микросомальной 14-α-деметилазной системой ланостерола (цитохром Р450-зависимой), вызывает аккумуляцию14-α-метилстиролов, блокирует тем самым синтез
эргостерола, осуществляющего стабильность фосфолипидов клеточной стенки, и,
следовательно, вызывает ее разрушение.
Цитотоксичность препарата связана не только с нарушением синтеза эргостерола, но и с
нарушением цитомембранной проницаемости и блокадой цитохромоксидазной
активности в результате энергетического потенциала. В отличие от других азольных
соединений фентиконазол блокирует синтез ферментов дрожжеподобными грибами при
концентрациях ниже минимальных пороговых величин, то есть оказывает лечебное
действие при применении минимальных доз лекарственного препарата (в разы меньше по
сравнению с другими фунгицидами). Подавление вирулентности за счет специфического
ингибирования аспартат протеаз подтверждает тезис о том, что аспартат протеазы могут
стать основной мишенью для антивирулентной терапии кандидоза.
Кроме того, ломексин обладает выраженным антибактериальным действием, угнетая
размножение грамположительной флоры (Staphylococcusaureus, Streptococcusspp.), а также
активностью в отношении Trichomonasvaginalis. Имеются данные об активности в
отношении Candidaspp., Malasseziafurfur, Trichophytonssp., Microsporumssp.,
Epidermophytonfloccosum, Bacillussubtilis, Gardnerellavaginalis. Следовательно, ломексин
может применяться при микст-инфекциях [6, 7]. Фентиконазол обладает длительным
протективным и антирецидивным эффектом.
Концентрация препарата в тканях репродуктивной системы через 72 часа после приема
превышает минимальную ингибирующую концентрацию на патогенные дрожжевые
грибы, что создает возможность однократного применения препарата. Через 4 недели
после проведенного лечения отмечается практически такой же процент препарата.
Цель исследования: оценить эффективность фентиконазола у пациенток с хроническим
рецидивирующим ВВК.
Материал и методы исследования
Проведено клинико-микробиологическое обследование и лечение 18 пациенток с
хроническим (рецидивирующим) кандидозным вульвовагинитом в возрасте 20–31 год.
При обращении практически все женщины предъявляли жалобы на обильные
творожистые бели; зуд и жжение во влагалище отмечали 66,6 и 55,5% соответственно.
Следует отметить, что у 16 пациенток длительность заболевания составила 3–3,5 года с
наличием 6 и более эпизодов доказанной инфекции в год. В указанный период женщинам
проведено от 5 до 12 курсов лечения с использованием противогрибковых препаратов
различных фармакологических групп.
После подтверждения диагноза ВВК и для его лечения всем пациенткам назначался
ломексин в дозе 600 мг интравагинально с повторным введением препарата через 3 дня.
Побочных эффектов (аллергических или местных реакций) ни в одном случае не
выявлено.
Результаты и их обсуждение
При повторном клинико-лабораторном исследовании, которое проводилось через 10, 30
дней и 3 мес. после окончания лечения, у всех пациенток отсутствовали жалобы, а также
воспалительные изменения слизистой влагалища при визуальном исследовании.
Культуральное исследование через месяц показало отрицательный результат у 17 из 18
пациенток на наличие грибов. У 1 пациентки положительный результат на грибы при
культуральном исследовании, возможно, связан с перенесенной острой респираторной
вирусной инфекцией. Через 3 мес. при повторном контрольном обследовании
(микроскопическое и культуральное исследование вагинального отделяемого) лишь у
одной пациентки имело место кандидоносительство.
Таким образом, применение фентиконазола в лечении кандидозного вульвовагинита
имеет высокую эффективность, быстро купирует симптомы, минимизирует процент
рецидивов. Удобство применения как для пациентов, так и для врачей играет важную роль
при выборе препарата в лечении кандидозного вульвовагинита.
Литература
1. Блинов, Д.В. Вагинальные инфекции – от диагностики к рациональной комплексной
терапии / Д.В. Блинов // Акушерство, гинекология и репродукция. 2011. № 4. С. 44–47.
2. Конгуров, Н.В. Актуальные проблемы лечения урогенитального кандидоза /
Н.В. Конгуров, Н.М. Герасимова, И.Ф. Вишневская // Акушерство и гинекология. 2005.
№ 4. С. 50–53.
3. Ефимов, Б.А. Основные принципы терапии вульвовагинального кандидоза /
Б.А. Ефимов, В.Л. Тютюнник, М.Е. Меджидова // РМЖ. 2011. № 20. С. 1253–1256.
4. Прилепская, В.Н. Вульвовагинальный кандидоз: новые критерии и международные
рекомендации для врача-клинициста, основанные на принципах доказательной медицины
/ В.Н. Прилепская // Доктор.РУ. 2011. № 9. С. 12–17.
5. Серов, В.Н. Вульвовагинальный кандидоз: особенности течения и принципы лечения /
В.Н. Серов, В.Л. Тютюнник // Фарматека. 2005. Т. 15, № 5(110). С. 38–43.
6. Тютюнник, В.Л. Современные принципы профилактики и лечения вульвовагинального
кандидоза / В.Л. Тютюнник, Т.Э. Карапетян, А.А. Балушкина // ПМЖ. 2010. Т. 18, № 19.
С. 1186–1190.
7. Byth, J.L. Understanding vulvodynia. Wesley Med Centre, Wesley Hospital. Brisbane
Australia. Quiz 149–150 / J.L. Byth // Austr. J. Dermatol. 2008. Vol. 39, № 3. P. 139–148.
8. Kubota, T. Chronic and recurrent vulvovaginal candidiasis / T. Kubota // Nippon Isbink
Gakkai Zassibi. 1998. Vol. 39, № 4. P. 213–218.
9. A 5-year (2000–2004) epidemiological survey of Candida and non-Candida yeart species
causing vulvovaginal candidiasis in Graz, Austria / A. Paulitsch [et al.] // Mycoses. 2006.
Vol. 49, № 6. P. 471–475.
10. Treatment of vaginitis caused by Candida glabrata use of topical boric acid and ilu-cytoside /
J.D. Sobel [et al.] // Am. J. Obstet. Gynec. 2003. Vol. 189, № 5. P. 1297–1300.
11. Sobel, J.D. Pathogenesis and epidemiology of vulvovaginal candidiasis / J.D. Sobel // Ann.
NY Acad. Sci. 2007. Vol. 544. P. 547–557.
12. Us, E. Prevalence and phenotypic evaluation of Candida dubliniensis in pregnant women
with vulvovaginal candidiasis in a university hospital in Ankara / E. Us, S.A. Cengiz // Mycoses.
2007. Vol. 50, № 1. P. 13–20.
Дата поступления: 10.09.2013 г.