Роль гемифлоксацина в пульмонологической практике Пульмонология. Обзоры

Пульмонология. Обзоры
Лаптева И.М.
РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии, Минск
Роль гемифлоксацина
в пульмонологической
практике
Отправной точкой в рождении нового класса антибиотиков – хинолонов – явилось открытие в 1962 г. налидиксовой кислоты. Совершенствование хинолонов заключалось в расширении спектра антимикробной активности и перечня показаний для их клинического использования. Последующие десятилетия применения хинолонов характеризовались появлением новых представителей этого класса антибиотиков. Представители I поколения хинолонов (налидиксовая кислота,
пипемидовая кислота, оксолиновая кислота) оказались активны только
в отношении грамотрицательных микроорганизмов, не создавали высоких сывороточных и тканевых концентраций и применялись по
ограниченным показаниям (инфекции мочевыводящих путей) [1]. Следующий этап развития хинолонов был связан с появлением в 90-х годах
фторированных соединений, что позволило получить новый уровень
антимикробной активности препаратов в отношении широкого спектра
грамотрицательных, некоторых грамположительных микроорганизмов
и внеклеточных возбудителей (хинолоны II поколения – фторхинолоны:
ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин) [2]. В последующем были
синтезированы соединения, содержащие дополнительный атом фтора
(дифторхинолоны и трифторхинолоны – ломефлоксацин, спарфлоксацин и флероксацин, тосуфлоксацин) [3].
В последнее десятилетие усилия были направлены на повышение
активности фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий
(особенно пневмококков) и внутриклеточных возбудителей, что обусловило появление новых, или так называемых респираторных фторхинолонов III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин,
гемифлоксацин) поколений препаратов данного класса [4]. Включение
аминометиловой группы в пирролидиновое кольцо гемифлоксацина
позволило создать уникальный препарат, характеризующийся наибольшей антипневмококковой активностью среди всех представителей
этого класса антибиотиков и не утративший высокой активности в отношении грамотрицательных и атипичных возбудителей, свойствен«Рецепт» № 6 (68), 2009
61
Роль гемифлоксацина в пульмонологической практике
ной другим респираторным фторхинолонам. В 2003 г. гемифлоксацин
официально разрешен Управлением по контролю за лекарствами и
пищевыми продуктами (FDA) для лечения внебольничной пневмонии у
взрослых и обострений хронической обструктивной болезни легких. В
2008 г. препарат зарегистрирован в Беларуси.
Клиническая и бактериологическая эффективность
Внебольничная пневмония. Безусловное лидерство S. pneumoniae
в cпектре возбудителей внебольничной пневмонии (ВП) ограничивает
применение фторхинолонов II поколения (в частности, ципрофлоксацина и офлоксацина), не обладающих оптимальной антипневмококковой
активностью при лечении этого заболевания. Гемифлоксацин, напротив,
обладает высокой активностью в отношении всех потенциальных возбудителей ВП, включая лекарственноустойчивые штаммы пневмококка, атипичные и грамотрицательные микроорганизмы. Доказательства
эффективности этого препарата в лечении больных ВП получены при
проведении хорошо организованных контролируемых исследований.
Так, в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого
исследования в параллельных группах изучалась сравнительная эффективность и безопасность гемифлоксацина (320 мг 1 раз/сут внутрь)
и тровафлоксацина (200 мг 1 раз/сут внутрь). В исследование было
включено 570 пациентов с нетяжелой ВП [5]. Продолжительность антибактериальной терапии составила 7–14 дней, причем 70% больных получали антибиотик всего 7 дней. В популяции пациентов, закончивших
исследование в соответствии с протоколом – per–protocol population
(PP–популяция), применение гемифлоксацина и тровафлоксацина характеризовалось сопоставимо высокой клинической эффективностью:
95,8 и 93,6% соответственно. Однако при анализе клинической эффективности сравниваемых антибиотиков среди всех включенных в исследование пациентов, принявших хотя бы одну дозу того или иного
препарата (intent–to–treat population – ITT–популяция, пригодная для
оценки безопасности лечения), было зарегистрировано достоверное
превосходство гемифлоксацина – 87,6 и 81,1% (95% ДИ – 0,5–12,4) соответственно.
Наиболее частыми возбудителями ВП (PP-популяция, 423 пациента)
оказались M. pneumoniae и S. pneumoniae. При назначении гемифлоксацина эрадикация пневмококка была достигнута в 100% случаев. Применение гемифлоксацина характеризовалось минимальной частотой
и выраженностью нежелательных явлений, среди которых чаще регистрировались кожная сыпь (5,2%), головная боль (3,4%) и диарея (2,8%),
в то время как транзиторная гиперферментемия была отмечена только
в одном случае (0,3%). Основной причиной отказа от продолжения приема гемифлоксацина являлось появление кожной сыпи (2,8%).
Оказались интересными результаты многоцентрового рандомизированного открытого исследования, в ходе которого была показана
сопоставимая клиническая и бактериологическая эффективность пероральной монотерапии гемифлоксацином и комбинированной ступенчатой терапии «цефтриаксон/цефуроксим ± макролид» в лечении
больных, госпитализированных по поводу ВП [6]. В исследование был
включен 341 больной (ITT-популяция, пригодная для оценки безопас62
Пульмонология. Обзоры
ности лечения). Все пациенты были рандомизированы в соотношении
1:1. Одна группа пациентов получала гемифлоксацин, 320 мг 1 раз/сут
внутрь на протяжении 7–14 дней; группа сравнения получала цефтриаксон в дозе 2,0 г 1 раз в сутки внутривенно (1–7 дней) с последующим
переводом на прием цефуроксима по 500 мг 2 раза в сутки внутрь (1–13
дней, но в общей сложности ступенчатая терапия цефалоспоринами
не превышала 14 дней) ± макролид (кларитромицин, азитромицин,
эритромицин, рокситромицин или спирамицин) по клиническим показаниям внутрь или внутривенно. (В общей сложности в группе сравнения комбинированную терапию «цефалоспорин + макролид» получили
38,7% пациентов).
Показателем относительной тяжести/неблагоприятного прогноза
включенных в исследование пациентов являлось присутствие в каждой
из групп сравнимого количества больных с IV–V классами риска по шкале PSI4: 23 и 24 соответственно. Клиническая эффективность монотерапии гемифлоксацином и комбинированной терапии «бета–лактам ±
макролид» (на 21–28-й день после окончания лечения) оказалась сопоставимой: 92,2 и 93,4% (95% ДИ – 7,73–5,43). Среди пациентов высокого
риска неблагоприятного прогноза ВП (IV–V классы PSI) эффективность
монотерапии гемифлоксацином (87,0%) не уступала таковой ступенчатой комбинированной антибактериальной терапии (83,3%). Сравнимыми оказались продолжительность режимов антибактериальной
терапии (10,3 ± 3,9 и 10,3 ± 2,9 дня соответственно) и длительность пребывания пациентов в стационаре (8 и 9 дней соответственно). При анализе случаев этиологически верифицированной ВП авторы продемонстрировали сопоставимо высокую бактериологическую эффективность
гемифлоксацина и ступенчатой комбинированной антибактериальной
терапии: 92,0 и 89,9% соответственно. При этом во всех 16 случаях бактериемической ВП в группе пациентов, получавших гемифлоксацин,
антибактериальная терапия на момент окончания лечения оказалась
бактериологически эффективной.
Таким образом, в лечении больных среднетяжелой ВП, требовавших
госпитализации в отделение общего профиля, монотерапия гемифлоксацином (320 мг 1 раз в сутки внутрь) не уступала по клинической и бактериологической эффективности ступенчатой терапии « бета-лактам ±
макролид». Длительность пребывания в стационаре и продолжительность антибактериального лечения пациентов обеих групп также оказались сопоставимы. Оба режима терапии оказались сравнимо высокоэффективны и в лечении больных с бактериемической ВП, а также у
пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода заболевания.
Обострение хронической обструктивной болезни легких
Анализ исследований, посвященных изучению эффективности гемифлоксацина при обострении хронической обструктивной болезни
легких (ХОБЛ), требует уточнения: почему очевидное микробиологическое преимущество респираторных фторхинолонов перед антибиотиками сравнения (бета-лактамы, современные макролиды) зачастую
не сопровождается соответствующим клиническим превосходством.
Отчасти это объясняется тем, что в подавляющем большинстве сравнительных исследований по изучению эффективности и безопасности
«Рецепт» № 6 (68), 2009
63
Роль гемифлоксацина в пульмонологической практике
новых антибиотиков, в том числе, и респираторных фторхинолонов, сознательно ставится неамбициозная цель: доказать сопоставимую клиническую и бактериологическую эффективность нового препарата и
антибиотиков сравнения. Возможно, имеет также значение и неудачный
выбор критериев оценки эффективности антибактериальной терапии.
Подтверждение правильности второго предположения можно найти
в исследованиях по сравнительной оценке эффективности и безопасности гемифлоксацина при обострении ХОБЛ. Так, в частности, показательны результаты многоцентрового рандомизированного двойного
слепого исследования, в ходе которого сравнивалась эффективность и
безопасность гемифлоксацина (320 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 5
дней) и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 7 дней)
[7]. Исследование было разделено на две фазы: в ходе I фазы оценивалась клиническая и бактериологическая эффективность сравниваемых
режимов антибактериальной терапии (351 пациент получал гемифлоксацин, 361 – кларитромицин). Критериями включения пациентов в исследование были: возраст > 40 лет; признаки обострения заболевания:
усиление одышки, кашля, появление гнойной мокроты или усиление ее
гнойности. В рамках II фазы (214 пациентов получали гемифлоксацин,
224 – кларитромицин) в ходе 26-недельного проспективного наблюдения выявлялись частота повторных обострений и, соответственно,
длительность безрецидивного периода течения заболевания. Во время
I фазы гемифлоксацин показал достоверное превосходство перед кларитромицином по бактериологической эффективности (на 4–5-й неделе
от начала обострения) – 81,8 и 62,0% соответственно (95% ДИ – 2,2–37,5);
однако при этом очевидных различий в клинической эффективности
выявлено не было – 84,6 и 85,4% соответственно. При оценке результатов II фазы исследования оказалось, что число обострений заболевания
за период 26-недельного проспективного наблюдения у пациентов, получавших гемифлоксацин, было достоверно меньше, чем в аналогичной
популяции пациентов, принимавших кларитромицин.
Таким образом, в ходе исследования было убедительно показано,
что более высокая активность антибиотика обеспечивает полноценную
эрадикацию респираторных патогенов, инфицирующих/колонизирующих дыхательные пути, и как следствие этого – обусловливает более
продолжительный период безрецидивного течения ХБ.
Нежелательные явления
История создания и последующего клинического применения фторхинолонов является весьма показательной иллюстрацией того положения, что за расширение спектра и усиление антимикробного действия
нередко приходится «платить» возрастанием частоты и появлением
серьезных нежелательных явлений при назначении антибиотика. Так,
модификация химической структуры при создании новых представителей класса фторхинолонов, обладающих расширенным спектром антибактериальной активности и улучшенными фармакокинетическими
характеристиками, в некоторых случаях сопровождалась развитием
серьезных побочных реакций, ставших причиной изъятия отдельных
препаратов с фармацевтического рынка. Примерами таких «неудачных»
с точки зрения безопасности фторхинолонов могут служить, в частно64
Пульмонология. Обзоры
сти, запрещенные для использования грепафлоксацин (кардиотоксичность), тровафлоксацин (гепатотоксичность).
В отношении гемифлоксацина основной проблемой было появление макулопапулезной кожной сыпи при длительных курсах его приема женщинами моложе 40 лет и женщинами в постменопаузальном
периоде, находящимися на заместительной гормональной терапии. В
этой связи в настоящее время производитель не рекомендует назначать препарат курсами более 7 дней. Гемифлоксацин может приводить
к удлинению интервала QT, в связи с чем не рекомендуется для использования у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, электролитным дисбалансом и у принимающих антиаритмические препараты
IА и III классов.
В то же время, важно подчеркнуть, что гемифлоксацин хорошо переносится пожилыми пациентами, а также пациентами с нарушенной
функцией печени и почек.
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Emmerson AM, Jones AM. The quinolones: decades of development and use. JАC 2003;51(Suppl.
S1):13–20.
2. Anderson MI, MacGowan AP. Development of the quinolones. JАС 2003;51(Suppl. S1):1–11.
3. Paul Ehrlich Society for Chemotherapy and the German Respiratory Association. Rational
treatment of bacterial respiratory tract infections. Chemother J 2000;9:3–23.
4. Hoban DJ, Bouchillon SK, Johnson JL, et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin,
ciprofloxacin, levofloxacin and ofloxacin in a North American surveillance study. Diagn Microb
Infect Dis 2001;40:51–57.
5. File TM, Schlemmer B, Garau J, et al. Efficacy and safety of gemifloxacin in the treatment of
community-acquired pneumonia: a randomized, double-blind comparisoin with trovafloxacin.
JAC 2001;48:67–74.
6. Lode H, File TM, Mandell L, et al. Oral gemifloxacin versus sequental therapy with intravenosus
ceftriaxone/oral cefuroxime with or without a macrolide in the treatment of patients hospitalized
with community-acquired pneumoniae: a randomized, open-label, multicenter study of clinical
efficacy and tolerability. Clin Therapeut 2002;24:1915–36.
7. Ball P, Mandell L, Patou G, et al. A new respiratory fluoroquinolone, oral gemifloxacin: a safety
profile in context. Int J Antimicrob Agents 2004;23: 421–29.
«Рецепт» № 6 (68), 2009
65