1 002197 2 Прототипы изобретения Настоящее изобретение

1
Прототипы изобретения
Настоящее изобретение касается доставки
левозимендана (levosimendan) или его фармацевтически приемлемой соли через слизистую
оболочку, в частности доставки через слизистую
оболочку рта или носа. Данное изобретение касается также препаратов, предназначенных для
введения через слизистую оболочку, в частности, внутриротовым или внутриносовым способом, например трансбуккально, подъязычным
способом или через околоносовые пазухи, и
включающих в качестве активного ингредиента
левозимендан или его фармацевтически приемлемую соль.
Левозимендан, который представляет собой
(-)-энантиомер-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]
пропандинитрила (I), и способ его получения
описаны, например, в Европейском патенте ЕР
565546 В1. Левозимендан является сильнодействующим лекарственным веществом для лечения сердечной недостаточности и характеризуется существенным связыванием с тропонином,
зависящим от кальция. Применение левозимендана при лечении ишемии миокарда описано в
WO 93/21921. Фармакокинетика левозимендана
у человека после внутривенного введения и
орального приема описана в работе Sandell, E.P.
и др., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Приложение
1), S57-S62, 1995.
I
Клинические исследования подтверждают
благоприятное действие левозимендана у пациентов с сердечной недостаточностью.
Краткое содержание изобретения
Обнаружено, что при введении левозимендана через слизистую оболочку, предпочтительно через слизистую оболочку рта или носа, быстро достигают терапевтически эффективных и
устойчивых уровней левозимендана в сыворотке. Кроме того, обнаружено, что при введении
левозимендана через слизистую оболочку можно снизить или вообще избежать появления нежелательных побочных эффектов, таких как
головная боль и учащенное сердцебиение, связанных с оральным введением левозимендана. В
настоящее время считают, что активные метаболиты,
образовавшиеся
в
желудочнокишечном тракте посредством кишечных бактерий, вносят свой вклад в наблюдаемые нежелательные эффекты. При введении через слизистую оболочку можно снизить или вообще избежать образования метаболитов в желудочнокишечном тракте.
Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение способа введения
левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли через слизистую оболочку, то
002197
2
есть к поверхности слизистой оболочки и через
нее. Предпочтительной поверхностью слизистой оболочки является слизистая оболочка рта
и носа, такая как слизистая оболочка щек, под
языком, десны или внутренней стороны губы.
Настоящее изобретение обеспечивает также препараты для введения через слизистую
оболочку, в частности внутриротовым или
внутриносовым способом, например, трансбуккально, подъязычным способом или через околоносовые пазухи, включающие в качестве терапевтически активного ингредиента левозимендан или его фармацевтически приемлемую
соль.
Настоящее изобретение обеспечивает также применение левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли в производстве
лекарственного препарата левозимендана или
его фармацевтически приемлемой соли, предназначенного для введения через слизистую оболочку, в частности внутриротовым или внутриносовым способом.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения сердечной недостаточности, включающий введение нуждающемуся в
таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества левозимендана или его
фармацевтически приемлемой соли через слизистую оболочку, в частности через слизистую
оболочку рта или носа.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ введения пациенту левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли
через слизистую оболочку, в частности через
слизистую оболочку рта или носа; причем данный способ включает взаимодействие неповрежденной слизистой мембраны с источником
левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли и хранение этого источника в
контакте с указанной слизистой мембраной в
течение некоторого периода времени, достаточного для доставки левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.
Краткое описание рисунков
Фиг. 1 иллюстрирует in vitro выделение
левозимендана из различных мукоадгезивных
препаратов трансбуккального действия.
Подробное описание изобретения
Введение левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли через слизистую
оболочку обычно можно выполнить путем
взаимодействия неповрежденной слизистой
мембраны с источником левозимендана или его
фармацевтически приемлемой соли и сохранения этого источника в контакте с указанной
слизистой мембраной в течение некоторого периода времени, достаточного для индуцирования желательного терапевтического эффекта.
Предпочтительно применять лекарственное
средство на слизистой оболочке рта или носа,
такой как слизистая оболочка щек, слизистая
3
оболочка под языком, десны или внутренней
стороны губы.
Точное количество вводимого лекарственного средства согласно данному изобретению
зависит от множества факторов, таких как возраст и вес тела пациента, состояние пациента и
желательная продолжительность применения.
Дневная доза левозимендана для пациентов людей составляет примерно от 0,1 до 500 мг, предпочтительно от 0,5 до 10 мг. Концентрация левозимендана в крови пациентов людей может
составлять примерно 1-300 нг/мл, предпочтительно 10-150 нг/мл, в особенности 20-60 нг/мл.
Продолжительность выделения левозимендана
из препарата с замедленным высвобождением,
такого как пластырь для введения через слизистую оболочку, составляет примерно от 4 до 24
ч, обычно примерно 12 ч.
Источник лекарственного средства может
быть любым препаратом для введения через
слизистую оболочку, подходящим для введения
левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли. В частности, источник лекарственного средства представляет собой препарат,
пригодный к применению в ротовой, носовой,
пазушной или вагинальной полостях, который
можно составить, используя обычные методики,
хорошо известные специалистам. Предпочтительными являются препараты, пригодные к
применению в ротовой и носовой полостях. Например, препарат может представлять собой
таблетку для медленного растворения в щечном
кармане, подъязычную таблетку, спрей и подобные препараты, которые растворяются или
разрушаются, поставляя лекарственное средство
в рот пациента. Для снабжения лекарственным
средством носовой или пазушной полости можно применять спрей или капли. Указанный препарат может доставлять лекарственное средство
пролонгированным способом или не делать этого. Примеры получения таких препаратов раскрыты, например, в патенте США 4764378.
Удобным источником лекарственного
средства является мукоадгезивный препарат.
Мукоадгезивным является препарат, который
после контакта с неповрежденной слизистой
мембраной прилипает к указанной слизистой
мембране на временя, достаточное для индуцирования желательного терапевтического эффекта. Этот препарат может быть полутвердой композицией, как описано, например, в WO
96/09829. Он может представлять собой таблетку, порошок, гель или пленку, включая мукоадгезивную основу, как описано, например, в WO
96/30013. Препарат может также представлять
собой сироп, который прилипает к слизистой
мембране.
Подходящие
мукоадгезивные
агенты
включают вещества, хорошо известные специалистам, такие как полиакриловые кислоты,
предпочтительно имеющие молекулярную массу примерно от 450000 до 4000000, например,
002197
4
Carbopol™ 934P; натрий карбоксиметилцеллюлоза (NaCMC), гипрокоипропилметилцеллюлоза
(НРМС), например, MethocelTM K100 и гидроксипропилцеллюлоза.
Препарат также может быть в виде повязки, пластыря, устройства и подобного препарата, который содержит лекарство и прилипает к
поверхности слизистой оболочки. Удобные пластыри для введения через слизистую оболочку
описаны, например, в WO 93/23011. Подходящий пластырь может включать подложку. Этой
подложкой может быть любая гибкая пленка,
которая предотвращает объемный ток жидкости
и обеспечивает барьер против потерь лекарственного средства из пластыря. Подложка может
состоять из любых общеизвестных материалов,
таких как полиэтилен, этилвинилацетатный сополимер, полиуретан и подобные. В пластыре,
включающем основу, которая сама не является
мукоадгезивной, основа, содержащая лекарственное средство, может быть связана с мукоадгезивным компонентом (таким как описанные выше мукоадгезивные вещества), чтобы
пластырь можно было удержать на поверхности
слизистой оболочки. Подходящие конфигурации включают пластырь или устройство, в котором основа имеет меньшую окружность, чем
слой подложки, таким образом, часть слоя подложки выступает за пределы основы. Выступающую часть слоя подложки покрывает мукоадгезивный слой, так что нижняя сторона слоя
подложки по своему периметру несет слой мукоадгезивного вещества. Подложка и периферийное кольцо мукоадгезивного вещества вместе образуют резервуар, который содержит основу с лекарственным средством (например,
таблетку, гель или порошок). Может быть желательно включать барьерный элемент между
матрицей и мукоадгезивным веществом, чтобы
изолировать мукоадгезивное вещество от основы. Барьерный элемент предпочтительно в основном непроницаем для воды и жидкостей
слизистой оболочки, которые присутствуют на
предполагаемом месте адгезии. Пластырь или
устройство, имеющее такой барьерный элемент,
может гидратироваться только через поверхность, которая взаимодействует со слизистой
оболочкой, и не гидратируется через резервуар.
Такие пластыри можно приготовить обычными
методами, хорошо известными специалистам в
данной области.
Препараты, пригодные к применению в
соответствии с данным изобретением, могут
содержать фармацевтические ингредиенты, такие как наполнители, смазывающие вещества,
дезинтегрирующие агенты, растворяющие носители, корригенты, красители и подобное. В некоторых случаях может быть желательно включение в препарат агента, усиливающего проникновение слизистой мембраны. Подходящие
агенты, усиливающие проникновение, включают анионные поверхностно-активные вещества
5
(например, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия), катионные поверхностноактивные вещества (например, пальмитоил DL
карнитинхлорид, цетилпиридинийхлорид), неионные поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 80, полиоксиэтилен 9лауриловый эфир, глицерилмонолаурат, полиоксиалкилены, полиокоиэтипен 20-цетиловый
эфир), липиды (например, олеиновую кислоту),
соли желчных кислот (например, гликохолат
натрия, таурохолат натрия) и родственные соединения.
Данное изобретение дополнительно пояснено приведенными далее примерами, которые,
как полагают, являются типичными для данного
изобретения.
Примеры
Пример 1. Биодоступность левозимендана,
введенного собакам трансбуккально и внутривенно.
Биологическую доступность левозимендана исследуют на собаках, после трансбуккального и внутривенного введения 0,02 мг/кг этого
соединения. В качестве животных для экспериментов использовали три гончих собаки. Во
время введения дозы все животные весили примерно по 10 кг. Собакам вводят левозимендан в
виде внутривенной инъекции или трансбуккального спрея с интервалами в одну неделю.
Готовят подходящую концентрацию (2 мг/мл в
96% этаноле) соединения в 10 мл стеклянных
контейнерах желтого цвета, закупоренных и
снабженных распылительной насадкой (доза 50
мкл, Pfeiffer) . Таким образом, трансбуккальную
дозу 0,02 мг/кг получают, распыляя в защечной
полости животных 2 последовательные дозы по
50 мкл (при этом объем дозы составлял 0,1
мл/10 кг) . Дозу для внутривенной инъекции (0,1
мл/10 кг) берут из тех же бутылочек.
Из головной вены отбирают по 5 мл крови
в следующие моменты времени после введения:
0, 10, 20, 40 мин, 1, 1,5 и 2 ч. Плазму отделяют и
хранят замороженной при -20°С до проведения
анализа.
Определение левозимендана в плазме собак.
Левозимендан в плазме собак определяют
неэнантиоселективным способом, где применяют методику автоматической подготовки образцов вместе с высокоэффективной жидкостной
хроматографией. Очистку плазмы проводят посредством оперативного диализа, и диализат
удерживают на колонке по обогащению следов
(trace enrichment column). Затем разделяют анализат на аналитической колонке, а детектирование проводят посредством Уф-детектора. Предел количественного определения составляет 5
нг/мл, а диапазон количественных определений
5-500 нг/мл. Установка включает систему Gilson
ASTED (автоматическую систему последовательного обогащения следов) (Gilson Medical
Electronics, Villiers-le-Bel, Франция). Диализная
002197
6
ячейка снабжена целлюлозной мембраной (Cuprophan cellulose membran) с молекулярным порогом 15 киподальтон, а колонка по обогащению следов представляет собой Hypersil ODS
(5,8 х 4,6 мм внутренний диаметр (i.d.) 10 мкм) .
Хроматографическая система состоит из насоса
LKB Model 2150 (Bromma, Sweden) и колонки
Lichrosorb RP-18 (250 х 4 мм внутренний диаметр (i.d.), 10 µм) (Merck, Darmstadt, Germany).
Детектор представляет собой Spectra 100 UVVIS (Spectra-Physics, San Jose, CA, USA). Длина
волны 380 нм. Подвижная фаза состоит из 32
мМ фосфатного буфера на основе мононатрийдигидрофосфата, метанола и тетрагидрофурана (45:65:1, объем/объем/объем, рН 3,5).
Скорость течения подвижной фазы составляет
1,0 мл/мин.
Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1. Концентрации левозимендана в плазме крови
собак после трансбуккального и внутривенного введения
Время (мин)
Концентрация левозимендана (нг/мл)
Собака 1
Собака 2
Собака 3
Трансбуккально
0
<
<
<
10
10
17
7/6
20
24
24
9,4
40
32
25
25
60
26
22
24
90
18
17
22
120
13
12
16
Внутривенно
0
<
<
<
10
128
103
100
20
105
71
82
40
74
46
58
60
58
36
46
90
39
24
33
120
28
15
25
< обозначает: ниже диапазона количественного определения
В таблице 1 показано, что левозимендан
быстро абсорбируется в кровь из трансбуккального спрея, и получают устойчивые концентрации левозимендана в сыворотке.
Пример 2. Получение мукоадгезивных
таблеток для трансбуккального приема и эксперимент in vitro выделения.
В соответствии с таблицей 2 получают
пять различных мукоадгезивных таблеток левозимендана для трансбуккального приема.
Таблица 2. Пять различных мукоадгезивных препаратов левозимендана в виде таблеток для трансбуккального приема
Кол-во (мг)
Ингредиент
I
II
III
IV
V
Левозимендан
2
2
2
2
2
НРМС К100 78
42,9
70,2
62,4
70,2
Лактоза 1
31,2
Carbopol™ 934P
3,9
NaCMC ulv
7,8
15,6
NaCMC lv
7,8
ulv = сверхнизкая вязкость
lv = низкая вязкость
Описанные выше таблетки для трансбуккального приема получают путем смешивания
7
002197
порошков, необходимых для партии нужной
величины, в миксере Turbula и прессования на
прессе для получения таблеток с применением 7
мм перфоратора и силы сжатия 5-8 килоньютон
(kN). Толщина таблеток составляет примерно
1,8 мм.
Выделение левозимендана из этих препаратов исследуют, применяя способ с использованием лопастей в соответствии с UPS XXII.
Среда для растворения представляет собой
фосфатный буфер с рН 5,8. Скорость вращения
лопастей составляет 50 об. в мин.
На фиг. 1 показано выделение (%) левозимендана в зависимости от времени (час) из таблеток для трансбуккального приема таблицы 2.
Все препараты действуют как препараты длительного действия. Препараты I, II, III и V выделяют левозимендан в соответствии с кинетикой нулевого порядка до 10 ч. Добавление
NaCMC (натрий карбоксиметилцеллюлоза) увеличивает выделение левозимендана из таблеток
для трансбуккального приема. На фигуре показано, что положение кривой выделения можно
систематически регулировать при помощи определенного количества и типа мукоадгезивного полимера. На фиг. 1 даны следующие обозначения:
препарат I;
препарат II;
препарат III;
препарат IV;
препарат V.
8
4. Препарат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что включает мукоадгезивную
матрицу.
5. Препарат по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что представлен в форме пластыря.
6. Применение левозимендана или его
фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для введения
через слизистую оболочку ротовой полости или
носа левозимендана или его фармацевтически
приемлемой соли.
7. Способ лечения сердечной недостаточности, включающий введение нуждающемуся в
таком лечении пациенту через слизистую оболочку, в частности через слизистую оболочку
рта или носа, терапевтически эффективного количества левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли.
8. Способ введения пациенту через слизистую оболочку, в частности через слизистую
оболочку рта или носа, левозимендана или его
фармацевтически приемлемой соли; причем
указанный способ включает взаимодействие
неповрежденной слизистой мембраны с источником левозимендана или его фармацевтически
приемлемой соли и поддержание указанного
источника в контакте с указанной слизистой
мембраной в течение некоторого периода времени, достаточного для доставки левозимендана
или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Препарат для внутриротового или внутриносового введения через слизистую оболочку,
содержащий левозимендан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве терапевтически активного ингредиента вместе с одним или
более фармацевтически приемлемыми носителями.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что
представляет собой препарат для трансбуккального, подъязычного или пазушного введения
через слизистую оболочку.
3. Препарат по п.1 или 2, отличающийся
тем, что представлен в форме мукоадгезивного
препарата.
Фиг. 1
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6