ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПЕНЗЕНСКИЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ»
реклама
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПЕНЗЕНСКИЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи ФЕДИН Андрей Викторович КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ РИНОСИНУСИТОВ 14.03.09 – аллергология и иммунология 14.01.03 – болезни уха, горла и носа ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор биологических наук, доцент Баранова Надежда Ивановна кандидат медицинских наук, доцент, Починина Наталья Константиновна Пенза – 2015 2 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ........................................................................................................................ 4 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................. 20 1.1 Этиология острого бактериального риносинусита ............................................ 20 1.2 Патогенез острого бактериального риносинусита ............................................. 22 1.3 Изучение иммунологических показателей у больных острым бактериальным риносинуситом ........................................................................... 31 1.4 Методы лечения острого бактериального риносинусита .................................. 34 1.4.1 Фармакотерапия острого бактериального риносинусита.................................. 34 1.4.2 Хирургические методы дренирования верхнечелюстных пазух ...................... 39 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ........................................................................... 42 ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ БАКТЕРИАЛЬНЫМ РИНОСИНУСИТОМ .................................................................. 42 2.1 Клинические особенности течения острого бактериального риносинусита ...... 42 2.2 Оценка результатов микробиологического исследования у больных острым бактериальным риносинуситом ............................................................. 46 2.3 Результаты оценки факторов врожденного и адаптивного иммунитета у больных острым бактериальным риносинуситом ........................................... 49 ГЛАВА 3 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКОИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ВЫЯВЛЕНИЕ КРИТЕРИЕВ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ БАКТЕРИАЛЬНЫМ РИНОСИНУСИТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ ....................... 54 3.1 Сравнительная характеристика клинического течения острого бактериального риносинусита в зависимости от метода проводимой терапии.................................................................................................................... 54 3.2 Оценка качества жизни у больных острым бактериальным риносинуситом при различных методах лечения .............................................. 60 3.3 Изучение показателей врожденного и адаптивного иммунитета у больных острым бактериальным риносинуситом на фоне проводимого лечения ......... 65 3 ГЛАВА 4 ВЫЯВЛЕНИЕ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ ХРОНИЗАЦИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА И ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ИММУНОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ БАКТЕРИАЛЬНЫМ РИНОСИНУСИТОМ ....................................................................................................... 69 4.1 Изучение клинических особенностей течения острого бактериального риносинусита в зависимости от исхода заболевания ........................................ 69 4.2 Выявление иммунологических критериев хронизации острого бактериального риносинусита.............................................................................. 78 4.3 Изучение влияния иммунотерапии на иммунные параметры у больных острым бактериальным риносинуситом с хронизацией воспалительного процесса .................................................................................... 81 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................................ 83 ВЫВОДЫ.......................................................................................................................... 97 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ......................................................................... 98 ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ....... 98 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ........................................................................................... 100 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................................. 102 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Вопросы лечения воспалительных заболеваний полости носа и околоносовых пазух (ОНП) чрезвычайно актуальны для современного здравоохранения. В последние годы многие авторы отмечают неуклонный рост заболеваемости риносинуситами (РС) как в абсолютных цифрах, так и превалирование их над другой патологией в структуре обращаемости за оториноларингологической помощью [52, 62, 158]. Так, по данным Европейского соглашения по риносинуситу и полипозу носа в редакции 2012 г. (EPOS) заболеваемость острым риносинуситом (ОРС) в странах Европы составляет 6-15% [124]. В России по расчетным данным ОРС ежегодно переносят около 10 млн. человек [55]. Высокая заболеваемость лиц трудоспособного и детского возраста, значительные расходы на приобретение лекарственных препаратов делают ОРС экономической проблемой государственного масштаба [51, 62, 113, 116, 123, 144, 163]. Наиболее тяжелой формой ОРС является острый бактериальный риносинусит (ОБРС). Клинические проявления заболевания оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов. По данным В.С. Козлова при ОБРС качество жизни пациентов страдает больше, чем при ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких [42]. Несмотря на то, что методы диагностики и лечения постоянно совершенствуются, появляются новые лекарственные препараты, в настоящее время отмечается тенденция к затяжному течению, рецидивированию и хронизации ОБРС, резистентности к проводимой терапии [80, 87, 148]. В работах ряда отечественных и зарубежных авторов отмечено, что за последние 20 лет уровень хронизации ОБРС вырос в 2 раза и более [52]. Среди факторов, предрасполагающих к переходу ОБРС в хроническую форму, большое значение имеет дисбаланс иммунной системы [114, 154, 176]. В настоящее время проводится активное изучение роли цитокинов и факторов местной защиты в патогенезе ОБРС. Доказано, что цитокиновое звено играет важную роль в реализации хронического воспаления [149, 164, 178]. Однако 5 роль цитокинов в патогенезе ОБРС раскрыта недостаточно и требуется более детальное изучение данной проблемы. Несмотря на признание роли иммунных нарушений в патогенезе ОБРС, иммунокоррекция не включена в основные отечественные и зарубежные клинические рекомендации, имеются лишь отдельные публикации об успешном применении иммунотропных препаратов [3, 8, 81]. ОБРС – гнойный экссудативный процесс в параназальных синусах, при котором отек слизистой оболочки приводит к блоку естественных соустий. Необходимым условием для санации пораженных пазух является их адекватное дренирование. Современные зарубежные клинические рекомендации отдают предпочтение медикаментозному дренированию околоносовых пазух (ОНП) путем назначения ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов. Неэффективность консервативного лечения является показанием для хирургического вмешательства – функциональной эндоскопической операции или баллонной синупластики [113, 114, 124, 135]. В то же время, по данным отечественных ринологов, высокой эффективностью обладают малоинвазивные методики, не требующие применения дорогостоящего оборудования. Речь идет о пункции верхнечелюстных пазух (ВЧП) и зондировании ОНП через естественные соустья [36, 48, 49, 89]. Таким образом, малоинвазивных методов вопросы иммунотерапии дренирования ОНП ОБРС изучены и применения недостаточно, что препятствует созданию более эффективных схем лечения заболевания. Степень разработанности темы исследования Изучению нарушения иммунных механизмов защиты при ОБРС посвящено большое количество работ отечественных и зарубежных ученых. Изначально приоритетным направлением являлось исследование местного иммунитета. Изучению показателей секреторного иммуноглобулина А (SIgA) в назальном секрете посвящены работы Л.Ф. Азнабаевой, Н.А. Арефьевой, Н.В. Зиборовой, Г. Моги [2, 34, 59]. Е.В. Безрукова и соавт. определяли концентрацию цитокинов в носовом секрете при различных формах РС: интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-8 (IL-8), рецепторного антагониста интерлейкина-1(IL-1Ra) и интерферона α (IFNα) [13]. 6 Последующие исследования не ограничивались изучением только мукозального иммунитета. Так, в работах Х.М. Магомедова, М.С. Плужникова и других авторов [58, 65] показано значение сывороточных иммуноглобулинов в патогенезе ОБРС. Исследование цитокинового профиля пациентов с ОБРС началось в 90-х годах прошлого века, но активно разрабатывать данную проблему начали уже XXI в веке. Роли IL-1 и IL-8 в патогенезе заболевания посвящены работы М.С. Плужникова, Е.Н. Таракановой, Э.Р. Шариповой, U. Gabr [65, 79, 86, 125]. Riechelmann и соавт. [164] провели исследование, в котором сравнили показатели IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, IL-13, TNFα и IFNγ у больных острым и хроническим РС. В тоже время ряду исследователей [173, 179] не удалось установить значение IL-12 в патогенезе заболевания. Однако, в настоящее время многие иммунологические аспекты патогенеза ОБРС требуют дальнейшего изучения. Так, при изучении доступных зарубежных и отечественных литературных источников мы не встретили работ, посвященных IL-18, играющему важную роль в патогенезе инфекционных заболеваний. Н.В. Григорьева [25] сравнив пункционный и беспункционный методы лечения гнойного гайморита пришла к выводу, что выполнение пункций способствует ускоренному разрешению тягостных для больного клинических симптомов ОБРС. Но в данном исследовании рассматривалась продолжительность ряда симптомов ОБРС, а не качество жизни в полноценном его понимании. Цель исследования: повысить эффективность лечения острого бактериального риносинусита на основе изучения клинико-иммунологических показателей у больных. Задачи исследования: 1. Определить клинико-иммунологические особенности течения острого бактериального риносинусита. 2. Дать сравнительную оценку клинико-иммунологических показателей пациентов в зависимости от метода лечения острого бактериального риносинусита. 7 3. Изучить динамику качества жизни больных острым бактериальным риносинуситом при различных методах лечения и в зависимости от исхода заболевания. 4. Установить иммунологические критерии хронизации острого бактериального риносинусита. 5. Изучить влияние иммунотерапии на некоторые параметры иммунной системы у больных с переходом острого бактериального риносинусита в хроническую форму. Научная новизна Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности различных методов лечения ОБРС: фармакотерапия с дренированием верхнечелюстных пазух, только медикаментозное лечение и фармакотерапия в сочетании с зондированием верхнечелюстных пазух через естественные соустья. Установлено влияние вида проводимого лечения на качество жизни больных ОБРС. Впервые проведено комплексное изучение показателей врожденного и адаптивного звена иммунитета с определением цитокинового профиля в патогенезе ОБРС в зависимости от методов лечения. Выявлены иммунологические критерии хронизации процесса при ОБРС. Определены параметры иммунной системы, характеризующие эффективность различных видов терапии ОБРС. Теоретическая и практическая значимость работы Выявленные наиболее значимые иммунологические параметры, определяющие хронизацию ОБРС, раскрывают роль иммунных механизмов в патогенезе заболевания. При проведении различных методов лечения пациентов установлены критерии эффективности, которые позволяют определить оптимальный метод терапии ОБРС. На основании изучения влияния различных методов лечения ОБРС на качество жизни и иммунологические показатели рекомендовано проводить эвакуацию 8 гнойного секрета из ВЧП при помощи малоинвазивных методов дренирования (пункция или зондирование через естественное соустье). Методология и методы исследования Методология настоящего исследования спланирована согласно поставленной цели. Предметом исследования стали показатели врожденного, адаптивного, в том числе местного, иммунитета у больных ОБРС. Научная литература, посвященная проблеме ОБРС, была проанализирована формально-логическими методами исследования. Планирование и проведение исследований, направленных на решение поставленных задач, осуществлялось на основе общенаучных и специфических методов. Основным объектом исследования являлись венозная кровь и назальный секрет больных ОБРС. Проведено открытое контролируемое рандомизированное исследование в параллельных группах. Критерии включения в исследование: наличие ОБРС, возраст 22-55 лет, информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: выраженная деформация перегородки носа с нарушением носового дыхания, ороантральная перфорация, наличие инородных тел в околоносовых пазухах, непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов, новообразования полости носа и околоносовых пазух, онкологические заболевания в анамнезе, любой локализации, хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации, сахарный диабет, беременность. Материалы исследования В рамках исследования было проведено комплексное клинико- иммунологическое обследование 92 пациентов с ОБРС в возрасте от 22 до 55 лет. Среди них было 63 женщины и 29 мужчин. Средний возраст больных ОБРС составил 32,60±9,66 года. В качестве контрольной группы было обследовано 30 практически здоровых лиц (24 женщины и 6 мужчин) в возрасте от 23 до 55 лет (средний возраст составил 34±9 лет), что сопоставимо с группой больных ОБРС. Диагноз ОБРС ставился согласно критериям, приведенным в «Европейском соглашении по риносинуситу и полипозу носа» редакции 2012 года [124]. 9 Согласно данному согласительному документу острый бактериальный риносинусит характеризуется наличием не менее 3 симптомов из перечисленных ниже: бесцветные и гнойные выделения в полости носа, преимущественно односторонние; выраженные локальные боли, преимущественно односторонние; лихорадка > 38ºС и выше; повышение СОЭ и C-реактивного белка; «вторая волна болезни» после клинического улучшения. Лечение исследуемых пациентов проводилось в оториноларингологическом и поликлиническом отделениях ГБУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи имени Г.А. Захарьина», центре клинической медицины «Медмикс» (Пенза, Россия) с февраля 2012 года по июнь 2014 года. Пациенты с ОБРС по видам проводимого лечения были разделены на 3 группы. Распределение по группам лечения было случайным (рандомизированным). В исследовании использовалась последовательная рандомизация пациентов с ОБРС, поступающих на лечение в течение коротких промежутков времени. В I группу вошли 33 пациента, во II – 28, в III – 31 пациент. Распределение пациентов видам проводимого лечения представлено на рисунке 1. 92 больных ОБРС I группа 33 человека II группа 28 человек III группа 31 человек фармакотерапия+ дренирование ВЧП фармакотерапия фармакотерапия+ зондирование ВЧП Контрольная группа 30 человек Исходы Выздоровление Хронизация ОБРС Иммунотерапия Рисунок 1 – Распределение пациентов с ОБРС видам проводимого лечения. 10 Распределение больных ОБРС в группах по полу и возрасту представлено в таблице 1. Таблица 1 – Распределение больных ОБРС в группах по полу и возрасту Показатель I группа абсолютное % число Возраст 22-30 31-40 41-55 Пол: мужской женский II группа абсолютное % число III группа абсолютное % число Всего абсолютное число % 17 8 8 51,5 24,2 24,2 16 7 5 57,1 25,0 17,9 16 7 8 51,6 22,6 25,8 49 22 21 53,3 23,9 22,8 11 22 33,3 66,7 7 21 25,0 75,0 11 20 35,5 64,5 29 63 31,5 68,5 Пациентам I группы лечение проведено по схеме, основанной на Российских клинических рекомендациях [55, 70, 71, 76, 77]: 1. Антибактериальная терапия. Стартовый антибиотик назначался эмпирически, с учетом чувствительности типичных возбудителей ОБРС, в соответствии с Российскими и Европейскими клиническими рекомендациями по лечению ОРС [55, 70, 71, 76, 123, 124]. В качестве антибактериальных препаратов первого ряда применялись Амоксициллина клавуланат («Аугментин®», SmithKline Beecham PLC, Великобритания) перорально в дозе 1000 мг (875 мг амоксициллина + 125 мг клавулановой кислоты) через 12 часов или Цефтриаксон («Цефтриаксон», ОАО «Биосинтез», Россия) внутримышечно в дозе 2 г 1 раз в сутки или 1 г через 12 часов. При отсутствии клинического эффекта в течение 72 часов и более производилась замена антибактериального препарата с учетом данных микробиологического исследования. Если же в посеве мазка из среднего носового хода не было роста микрофлоры, назначались Кларитромицин («Клацид® СР», Aesica Queenborough Limited, Великобритания) или Левофлоксацин («Флексид», LEK d.d., Словения) в дозе 500 мг 1 раз в сутки. Назначение антибиотика второй линии в этом случае было основано на анамнестических данных о принимаемых ранее пациентами антибактериальных препаратах. 2. Пункция верхнечелюстной пазухи иглой Куликовского. После промывания синуса физиологическим раствором в его просвет по проводнику устанавливали 11 подключичный катетер диаметром 1,8 мм, свободный конец которого фиксировали к щеке при помощи лейкопластыря. Через катетер пазуху ежедневно промывали физиологическим раствором при помощи одноразового шприца с переходником в объеме 80-100 мл. 3. Орошения полости носа солевыми изотоническими растворами. Для восстановления мукоцилиарного клиренса мы применяли препарат «Маример®» (Gilbert Lab., Франция) по 1 ингаляции из аэрозольного баллончика в каждую половину носовой полости 4-6 раз в сутки. Пациентам II группы лечение проведено по схеме, рекомендованной «Европейским соглашением по риносинуситу и полипозу носа» 2012 г. [124]: 1. Антибактериальная терапия. Назначение стартового антибиотика и коррекция антибактериальной терапии с учетом чувствительности выделенной микрофлоры проводилось так же, как и в первой группе. 2. Ингаляционные глюкокортикостероиды. Пациентам с ОБРС с целью устранения обструкции остиомеатального комплекса мы назначали Мометазона фуроат («Назонекс®», Schering-Plough Labo N.V., Бельгия) в дозе 2 ингаляции (по 50 мкг каждая) в каждую половину полости носа 2 раза в сутки (суммарная суточная доза – 400 мкг). 3. Орошения полости носа солевыми изотоническими растворами. Как и в первой группе мы применяли препарат «Маример®». Как в I и II группах, пациентам III группы назначали: антибактериальную терапию, ингаляционные глюкокортикостероиды и орошения полости носа солевыми растворами. Дополнительно с целью эвакуации гнойного экссудата мы выполняли зондирования верхнечелюстных пазух через естественные соустья с последующим промыванием физиологическим раствором с помощью канюли, разработанной С.С. Лиманским [50] (рисунок 2). Зондирование проводили следующим образом: после аппликационной анестезии слизистой оболочки среднего носового хода 10% раствором лидокаина и анемизации 0,1% раствором адреналина гидрохлорида в течение 2 минут специальной канюлей изогнутой формы с закругленным концом и боковыми отверстиями на конце тактильно в среднем 12 носовом ходе за крючковидным отростком обнаруживали естественное соустье верхнечелюстной пазухи (рисунок 3). Канюлю вводили в полость пазухи через соустье без давления. В случае блока соустья проводили дополнительную анемизацию продолжительностью среднего носового хода 3-5 минут, а при отсутствии эффекта процедуру зондирования переносили на 2 дня. После того, как канюля была введена в полость синуса, его промывали физиологическим раствором через одноразовый шприц, который присоединяли к канюле при помощи переходника. Объем вводимого физиологического раствора составлял 80-100 мл. Промывания повторяли один раз в 2-3 дня. Рисунок 2 – Канюля С.С. Лиманского, соединенная с одноразовым шприцем через переходник (Лиманский С.С. Способ и устройство для промывания верхнечелюстной пазухи. Патент на изобретение №2252040 от 20.05.2005 г.). Рисунок 3 – Канюля введена в соустье левой верхнечелюстной пазухи. 1 – нижняя носовая раковина, 2 – конец канюли отодвигает кпереди крючковидный отросток в области естественного соустья, 3 – решетчатая булла, 4 – естественное соустье верхнечелюстной пазухи, 5 – соустье клетки решетчатого лабиринта (Лиманский С.С., Кондрашова О.В., Фаткабраров М.Ф., Федин А.В. Анатомические предпосылки для зондирования верхнечелюстной пазухи // Российская оториноларинголгия. – 2009. – №4. – С. 74-79). Клиническую эффективность лечения оценивали по динамике риноскопической картины при осмотре носовым зеркалом и ригидным риноскопом, 13 по характеру промывных вод у пациентов I и III групп, по результатам анкетирования с использованием опросника SNOT-20 (Sino-nasal Outcome Test – Тест последствий риносинусита), а также по данным иммунологического исследования. Больным, у которых после 12 недель лечения симптомы ОБРС полностью не купировались (т.е. процесс перешел в хроническую форму), дополнительно проводили курс иммунотерапии. С этой целью выполняли 10 внутримышечных инъекций препарата «Полиоксидоний®» (НПО «Петровакс Фарм», Россия) в дозе 6 мг по схеме: 5 инъекций через день, далее 5 инъекций в режиме 2 раза в неделю. Методы исследования Клиническое исследование Всем пациентам проводилось клиническое обследование, включавшее: 1. Сбор анамнеза. При опросе обращали внимание на время начала заболевания, наличие «второй волны болезни», предшествующее лечение; 2. Оториноларинологический осмотр: наружный осмотр ЛОР-органов, передняя риноскопия (особое внимание обращали на наличие гнойного отделяемого в среднем носовом ходе, обструкции остиомеатального комплекса), отоскопия, мезофарингоскопия; 3. Оценку качества жизни с помощью теста SNOT-20. Тест SNOT-20 (Sinonasal Outcome Test – Тест последствий риносинусита) [160] включает 20 вопросов, которые тематически объединяются в 4 шкалы (нос, ухо, общее состояние, психологический статус), кроме того содержит пункт «кашель», не походящий ни к одной из них. Шкала «нос» содержит 6 вопросов. В шкалу «ухо» объединены 3 вопроса. Шкала работоспособности «общее и качества состояние» сна, их включает вопросы, количество равно касающиеся 7. В шкалу «психологический статус» включено 3 вопроса. При ответе на вопросы теста, пациента просят оценить интенсивность своих симптомов за последние 2 недели, выразив ответ в баллах от 0 до 5. 0 баллов – нет, 1 балл – очень мало, 2 балла – мало, 3 балла – умеренно, 4 балла – много, 5 баллов – очень много. Тест позволяет дать количественную оценку качеству жизни. 14 Осмотр ЛОР-органов проводился ежедневно. Данные теста SNOT-20 оценивались перед началом лечения, затем на 7 сутки, на 14 сутки (при отсутствии клинического выздоровления). Инструментальные методы исследования 1. Эндоскопический осмотр полости носа и носоглотки выполняли на установке «ЛОР- диагност» («Элепс», Казань). Данные эндоскопического осмотра записывались с помощью программы «AverTV6» в виде файлов формата MPEG. Исследование проводилось под аппликационной анестезией 10% раствором лидокаина после анемизации слизистой оболочки полости носа 0,1% раствором адреналина гидрохлорида. Эндоскопическая риноскопия выполнялась перед началом лечения, затем на 7 сутки и, при отсутствии клинического выздоровления, на 14 сутки. 2. Рентгенография околоносовых пазух в носо-подбородочной проекции с открытым ртом (проекция Ватерса). Рентгенологическое исследование проводилось перед началом лечения. У II группы пациентов, которым не выполнялось промывание верхнечелюстных пазух, в конце курса лечения проводили контрольную рентгенографию околоносовых пазух. Иммунологические методы исследования Иммунологические методы исследования были выполнены в Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (Пенза). Иммунологическое исследование проводилось до начала и через 14 дней после окончания курса лечения. Пациентам с хронизацией ОБРС дополнительно выполняли иммунологическое исследование через 30 дней после окончания курса иммунотропной терапии. Исследование проводилось в следующем объеме: Изучение факторов врожденного иммунитета. 1. Определение абсолютного количества лейкоцитов и нейтрофилов периферической крови. 2. Оценка функциональной активности нейтрофилов: оценка спонтанной хемилюминесценции (СХЛ) цельной гепаринизированной крови, тест оценки разницы спонтанной светосуммы (РСС-тест, патент на изобретение №2457488) [29]. 15 Принцип заключается в оценке оксидантного потенциала нейтрофилов, регистрируемого по изменению люминолзависимой хемилюминесценции (ХЛ) при экспозиции гепаринизированной крови in vitro. Проведение РСС-теста. Венозная кровь в объеме 3,0 мл отбирается в пластиковую пробирку с гепарином (из расчета 100 ЕД/мл), раствор люминола готовится на диметилсульфоксиде (ДМСО) – 17,7 мг люминола на 10 мл ДМСО. Перед исследованием готовится рабочий раствор люминола из расчета 10 мл стерильного физиологического раствора и 0,01 мл люминола; раствор предварительно прогревается в термостате при 37°С. Затем к 2 мл рабочего раствора добавляется 100 мкл гепаринизированной крови. Измерение светосуммы спонтанной ХЛ крови проводится сразу после взятия на хемилюминометре ХЛМ-003 в следующем режиме: время исследования 10 минут, кювета термостатируемая – 37°С. Дальнейшее хранение крови происходит при температуре 18-25°С. По истечении 4 часов кровь перемешивается ресуспензированием, после чего проводится измерение светосуммы спонтанной ХЛ. Рассчитывается показатель РСС (разность спонтанной светосуммы) в условных единицах как разность значений результатов измерения спонтанной светосуммы (ССС) ХЛ через 4 часа после экспозиции крови in vitro и результатов измерения, проведенного сразу после забора крови. РСС-тест позволяет оценить функциональную активность нейтрофилов (феномен отсутствия резерва активации, деактивации и гиперактивации) под влиянием собственных эндогенных субстанций. Изучение факторов адаптивного иммунитета. 1. Определение сывороточных иммуноглобулинов А, М, G, Е. Для оценки гуморального иммунитета было проведено исследование уровней сывороточных иммуноглобулинов классов А, M, G. Определение уровней иммуноглобулинов классов А, M, G проводили в сыворотке крови с помощью метода Mancini [143] – простой радиальной иммунодиффузии с использованием моноспецифических антисывороток к соответствующим производства ФГУП НПО «Микроген» (Нижний Новгород). иммуноглобулинам 16 Определение уровня общего IgE в сыворотке крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) коммерческими наборами фирмы «АлкорБио» (Россия) Концентрацию определяли на иммуноферментном анализаторе «Stat Fax» 3200. 2. Определение секреторного Ig А в назальном секрете. Для получения смывов со слизистой оболочки носа в работе использовалось специальное устройство, разработанное в ГУ «Санкт-Петербургский научноисследовательский институт уха, горла, носа и речи» Минздрава России [32]. Формула этой модели (свидетельство №5500) состоит в следующем: устройство для орошения полости носа содержит жесткую трубку для подачи жидкости в полость носа, и отличается наличием дополнительной носовой оливы с двумя сквозными каналами. При этом подающая трубка установлена в одном из каналов и имеет изогнутый по радиусу рабочий конец, на 4-5 мм выступающий из оливы, а во втором канале оливы установлена отводящая трубка, выполненная из эластичного материала. Наличие оливы со сквозными каналами, в которых плотно установлены подающая и отводящая трубки, позволяет герметично обтурировать преддверие носа, что исключает травматизацию слизистой оболочки полости носа, а также потери и загрязнение исследуемого материала. Наличие у подающей трубки изогнутого по радиусу рабочего конца, выступающего из оливы, позволяет атравматично направленно орошать слизистую оболочку носовой полости путем поворота оливы в преддверии носа. Выполнение трубок из эластического материала облегчает устройство, исключает травматизацию. Работа устройства осуществляется следующим образом: оливой плотно обтурируют носовой ход, при этом голову больного наклоняют на 45° кпереди, по подающей трубке с помощью шприца в общий носовой ход подают физиологический раствор хлорида натрия температурой 37,5°С в количестве 5 мл. По отводящей трубке раствор, омыв слизистую оболочку носового хода, пассивно стекает в пластиковую пробирку, которая направляется на лабораторное исследование. 3. Оценка цитокинового профиля включала определение цитокинов в сыворотке крови. В нашем исследование было проведено изучение уровней IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-18, IFNγ в сыворотке крови методом твердофазного ИФА и наборами ЗАО «Вектор-Бест» (Россия, Новосибирск). Концентрацию измеряли на 17 иммуноферментном анализаторе «Stat Fax» 3200. Забор крови осуществлялся из периферической вены натощак в объеме 5 мл. Микробиологическое исследование Посев мазка из среднего носового хода с определением чувствительности к антибактериальным препаратам (амоксициллин клавуланат, амикацин, ампициллин, имипенем, левофлоксацин, цефепим, цефиксим, цефотаксим, цефтриаксон, ципрофлоксацин). Методы статистической обработки материала Для информационной конфиденциальности использовался персональный компьютер с созданием базы данных. Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA 6.0» [69, 84]. При обработке полученных результатов клинико-иммунологических исследований были использованы методы непараметрической статистики, так как количественные признаки имели ненормальное распределение. 1. Для каждого параметра Х определяли следующие показатели: медиана (Ме) и интерквартильный размах 25% (LQ) и 75% (UQ). 2. Сравнение количественных признаков в независимых группах проводили по методу Манна-Уитни. Проверялась гипотеза о равенстве средних рангов. Также применялся метод Вальда-Вольфовица, для проверки гипотезы о том, что исследуемые группы получены из одной генеральной совокупности, а также нулевой гипотезы об отсутствии различий между группами. При р < 0,05 различие между количественными признаками считались статистически значимыми. 3. Сравнение количественных признаков в независимых группах проводили методом Краскела-Уоллиса – это аналог непараметрических тестов по критериям Вальда-Вольфовица, Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни, который применяется для сравнения более чем двух групп. 4. Сравнение количественных признаков в зависимых группах проводили по методу Вилкоксона. При р < 0,05 различие между количественными признаками считались статистически значимыми. 18 Положения, выносимые на защиту 1. Установлено, что спектр иммунных нарушений у больных острым бактериальным количества риносинуситом лейкоцитов и характеризуется нейтрофилов с повышением одновременным абсолютного снижением кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и продукции IL-8, а также снижением показателей секреторного иммуноглобулина А (sIgA), IL-4, IL-5 и повышением IL-10 и IFNγ. 2. Подтверждено положительное влияние инвазивных методов эвакуации гнойного экссудата из околоносовых пазух на течение острого бактериального риносинусита, заключающееся в улучшении качества жизни пациентов, повышении показателей sIgA в назальном секрете, а также повышении функциональных показателей нейтрофилов. Установлено, что применение данных методик не влияет на уровень хронизации заболевания по сравнению с методом фармакотерапии. 3. Определены иммунологические изменения у пациентов с хронизацией острого бактериального риносинусита, включающие снижение содержания IgG, sIgA в секрете, IL-18 и IFNγ в сыворотке крови и повышение продукции IL-8. Установлено влияние иммунотерапии на иммунологические показатели больных с хронизацией острого бактериального риносинусита, заключающееся в повышении уровней IgA и IL-18. Степень достоверности и апробация результатов исследования Результаты настоящего исследования являются достоверными, так как был проведен достаточный объем исследований с использованием адекватных и современных методических подходов. Обработка данных проводилась при помощи специализированных компьютерных программ, которые позволяют проводить статистический анализ больших массивов данных. Основные положения доложены и обсуждены на II международной научнопрактической интернет-конференции «Медицина в XXI веке: тенденции и перспективы» (2013), II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов «Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин» (Саранск, 2013), IV Межрегиональной научной конференции «Актуальные 19 проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2013), «Объединенном иммунологическом форуме» (Нижний Новгород, 2013), на XVII научно-практической конференции с международным участием ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (Пенза, 2014). Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований (протокол №81 от 19 сентября 2012 г.). Диссертация обсуждена и одобрена на заседании межкафедральной комиссии ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (протокол №13 от 14 ноября 2014 г.). По материалам диссертационного исследования опубликовано 10 работ, из которых 5 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования результатов диссертаций. Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в практику работы оториноларингологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. Г.А. Захарьина» и центра клинической медицины «Медмикс» (г. Пенза). Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре оториноларингологии и оториноларингологии ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (г. Пенза). сурдологии- 20 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ В классификации РС, приведенной в EPOS 2012 ОРС делится на острый вирусный риносинусит, поствирусный риносинусит и острый бактериальный риносинусит. Эти нозологические формы связаны патогенетически, имеют сходную клиническую картину, развиваются последовательно, являясь одновременно стадиями острого воспаления полости носа и ОНП. Так, цитопатическое действие респираторных вирусов приводит к нарушению процессов самоочищения слизистой оболочки верхних дыхательных путей и создает предпосылки для развития бактериальной суперинфекции в параназальных синусах [62, 124]. 1.1 Этиология острого бактериального риносинусита Наиболее масштабное отечественное исследование возбудителей ОБРС у взрослых (SSSR), на которое ссылается большинство российских авторов, проводилось с сентября 2000 г. по апрель 2003 г. в Смоленске, Москве и СанктПетербурге и охватило 422 пациента (возбудители были выделены у 276). В результате были получены следующие данные: в 47,0% случаев возбудителем ОБРС являлся Streptococcus pneumoniae; в 23,8% – Haemophylus influenzaе; в 6,9% – их ассоциация; на долю β-гемолитических стрептококков не группы А пришлось 12,9% случаев ОБРС; не β-гемолитических стрептококков и Streptococcus pyogenesпо 4,8%; Staphylococcus аureus – 2,3%; Moraxella catarrhalis и Haemophylus parainfluenzae – по 1,3%; Esherichia coli – 0,6%; Gemella spp., Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa – по 0,3% [78, 169]. По данным Е.И. Каманина и соавторов [37] более 50% всех случаев ОБРС вызывают Streptococcus pneumoniae и Haemophylus influenzaе. Третьим по частоте возбудителем является Moraxella catarrhalis, вызывающая до 20% ОБРС у детей. Около 10% случаев заболевания вызваны микст-инфекцией, включающей анаэробные возбудители – Bacteroides spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp., 21 Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp. Кроме того, этиологическими агентами ОБРС могут быть Staphylococcus аureus, Streptococcus pyogenes, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa и Esherichia coli. А.С. Лопатин и В.П. Гамов в своих работах [51, 52] приводят следующие данные: у взрослых ОБРС в 20-35% случаев вызывает Streptococcus pneumoniaе, в 6-26% – Haemophilus influenzaе, ассоциация этих микроорганизмов – в 1-9%, α-стрептококки – в 3-19%, Moraxella catarrhalis – в 8-10%, анаэробные возбудители – до 10%, Staphylococcus aureus – до 8%, Streptococcus pyogenes – 1-3%, грамотрицательные бактерии – до 24%. Анаэробы (анаэробные стрептококки, Bacteroides, Fusobacterium) вызывают воспалительный процесс в ОНП обычно при одонтогенных и осложненных РС. У детей причиной ОБРС в 36% случаев является Streptococcus pneumoniaе, Haemophilus influenzaе – в 23%, Moraxella catarrhalis – в 19%, на долю Streptococcus pyogenes и грам-отрицательных бактерий приходится по 2% случаев заболевания. Данные EPOS 2012 [124], и ряда зарубежных исследований, не вошедших в этот согласительный документ, принципиально не противоречат российским. Так, наиболее распространенными возбудителями ОБРС у взрослых признаны Streptococcus pneumoniaе, Haemophylus influenzaе, Moraxella catarrhalis и Staphylococcus аureus. Кроме того, ОБРС могут вызывать другие виды стрептококков и анаэробные бактерии. У детей причинными факторами ОБРС являются Streptococcus pneumoniaе, Haemophylus influenzaе, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes и анаэробные бактерии [110, 134, 137, 138, 151, 158]. Streptococcus pneumoniaе и Haemophylus influenzaе способны проникать в клетки респираторного эпителия верхних дыхательных путей благодаря строению капсулы. Стрептококки, стафилококки, грам-отрицательные бактерии выделяют экзотоксины, направленные против эпителиоцитов клеток и иммунной системы человека [169]. Значение внутриклеточных возбудителей в этиологии риносинусита требует глубокого изучения. В литературе описаны случаи выделения у больных ОБРС Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophylla pneumoniae [37, 55, 97]. 22 Обычное течение ОБРС не требует бактериологического исследования. Культуральное исследование показано при резистентном к терапии течении Или наличии осложнений. Рекомендуется забор материала из верхнечелюстной пазухи или среднего носового хода под эндоскопическим контролем [52, 55]. Пункция верхнечелюстного синуса с аспирацией содержимого остается золотым стандартом при определении этиологии верхнечелюстного синусита. Но данное исследование выполняется редко из-за агрессивного характера пункции ВЧП. Культуры, полученные из носовых ходов, не всегда дают достоверную диагностическую информацию. Диагностическое значение имеет содержание бактерий в количестве, превышающем 104 КОЕ/мл [117, 168]. Таким образом, бактериальными возбудителями ОБРС являются Streptococcus pneumoniae и Haemophylus influenzaе, кроме того небольшой процент случаев связан с другими агентами, такими как Moraxella catarhallis и Staphylococcus aureus. Moraxella catarhallis является возбудителем ОБРС у 25,0% детей, среди взрослых пациентов встречается редко. Анаэробная флора (Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., и Prevotella spp.) преобладает при одонтогенной инфекции. 1.2 Патогенез острого бактериального риносинусита Общепризнанным является мнение о том, что ОБРС в большинстве случаев представляет собой осложнение острой респираторной вирусной инфекции. Наиболее распространенными возбудителями вирусного РС являются риновирусы, коронавирусы, вирусы гриппа и парагриппа [55, 124]. От 0,5 до 2,0% острых респираторных вирусных инфекцией осложняются бактериальным воспалением ОНП [55]. Бактериальная суперинфекция зависит как от факторов организма – хозяина, так и от бактериальных факторов. Нормальное анатомическое, гистологическое и функциональное состояние тканей макроорганизма обычно предупреждает развитие бактериальной инфекции. Околоносовые пазухи и полость среднего уха у здоровых людей стерильны, что регулируется эффективной работой мукоцилиарного аппарата [102]. Нормальная слизистая оболочка фактически непроницаема для большинства 23 патогенов и продуктов их жизнедеятельности. В условиях нормы слой клеток эпителия надежно отделяет ткани макроорганизма от проникновения бактерий и вирусов [2]. При нарушении транспортной функции мерцательного эпителия вызванном вирусной инфекцией или другими экзогенными воздействиями, микроорганизмы, заселяющие глотку, начинают колонизировать стерильные полости, интенсивно размножаются и становятся причиной развития ОБРС [15, 37, 42, 70, 131, 163, 178]. Wang и соавт. [181] обнаружили значительное повышение адгезии золотистого стафилококка, Streptococcus pneumoniae и Haemophylus influenzaе к риновирусинфицированным клеткам, связав этот факт с повышением экспрессии молекул клеточной адгезии 1 типа (ICAM-1) после перенесенной риновирусной инфекции, что согласуется с данными других исследователей [105, 106, 156]. Экспрессия ICAM-1 повышается риновирусами сама по себе и через IL-1β и ядерный фактор «каппа-би»зависимые механизмы (NF-κB) [132, 156, 178]. Другие исследования подтвердили наличие ассоциаций между вирусами и бактериями, например вируса гриппа А и стрептококковой инфекции, риновируса человека 14 типа и пневмококка [157]. Анализ данных литературы позволяет выделить следующие факторы, способствующие развитию ОБРС: наличие патогенной микрофлоры (Streptococcus pneumoniaе, Haemophylus influenzaе, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus аureus, Streptococcus pyogenes) [119]; нарушения мукоцилиарного транспорта в результате цитопатического действия вирусов и бактерий или синдрома первичной цилиарной дискинезии [112]; аллергия [116, 149]; снижение естественной резистентности макроорганизма из-за воздействия вирусной инфекции, при хронических соматических заболеваниях (бронхит, бронхиальная астма, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет) [56], злокачественных опухолях, первичных иммунодефицитных заболеваниях; анатомические факторы (искривление перегородки носа, буллезная средняя носовая раковина, супраорбитальные клетки Халлера, аденоиды) [95]; медикаментозный ринит; травмы и инородные тела полости носа; курение [170]; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и Helicobacter pylory [108, 122, 155, 182]; загрязнение атмосферного воздуха 24 (ирританты фармацевтических производств, ксерокопирование, дым лесных пожаров и др.) [56, 104]; одонтогенная инфекция [109]; психические заболевания, острый и хронический стресс, тревога и депрессия [56, 93]; терапия антибиотиками, цитостатиками и глюкокортикоидами; трансплантация органов и тканей [56]. Стартовым моментом в развитии бактериального воспаления ОНП является повреждение механизма мукоцилиарного клиренса. Нарушение транспортной функции респираторного эпителия приводит к застою секрета и нарушению воздухообмена в ОНП, продлению времени контакта слизистой оболочки с бактериальными патогенами [51, 52, 55]. Кроме того, развитию ОБРС способствует частое высмаркивание. Высмаркивание создает в полости носа давление 6080 мм рт. ст., которого достаточно для проталкивания инфицированного секрета из полости носа в просвет синуса [71]. Наиболее подвержена этому верхнечелюстная пазуха при наличии у нее дополнительного соустья в задней фонтанелле. При воспалении слизистая оболочка пораженной пазухи, которая в норме имеет толщину 0,1-1 мм, утолщается в 20-100 раз, что может привести к полной обтурации полости синуса. Отек слизистой оболочки приводит к обструкции естественного соустья синуса, стагнации секрета и снижению парциального давления кислорода, что создает оптимальные условия для развития бактериальной инфекции. При вирусном и бактериальном воспалении обычно одновременно поражаются несколько пазух (полисинусит); изолированное поражение верхнечелюстной пазухи (моносинусит) характерно для одонтогенного воспаления. По данным EP3OS и EPOS 2012 [123, 124] к хронизации бактериального воспаления ОНП приводят нарушения мукоцилиарного транспорта, бактериальная инфекция, аллергия, новообразования полости носа и ОНП, аспириновая сенсибилизация, генетическая предрасположенность, беременность и эндокринные нарушения, биопленки, курение, ятрогенные факторы (стеноз соустий, синдром рециркуляции), Helicobacter Pylori и гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, остеомиелит костных стенок околоносовых синусов, гранулематоз Вегенера, ороантральная перфорация. Кроме того, к формированию ХРС приводят иммунодефицитные состояния: Х-сцепленная агаммаглобулинэмия, общая вариабельная иммунная недостаточность, дефицит подклассов IgG, селективная 25 недостаточность IgА, гиперIgМ-синдром, СПИД. Еще одна группа факторованатомические изменения внутриносовых структур: деформации перегородки носа (С-образная, 8-образная, шип, гребень, пневматизация задне-верхних отделов, concha septalis, tuberculum septi в области остиомеатального комплекса), гипертрофия нижних носовых раковин (в том числе буллезная), аномалии строения средней носовой раковины (буллезная гипертрофия, костная гипертрофия, гипогенезия, парадоксальный изгиб, удвоение, пневматизация основной пластинки), аномалии строения крючковидного отростка, гипертрофия клеток группы agger nasi, аномалии решетчатой буллы, этмомаксиллярные клетки Халлера, супрабуллярная клетка (agger nasi), дополнительное соустье, клетки Оноди, аденоидные вегетации. Длительное или резистентное к традиционной терапии течение воспалительных заболеваний ЛОР-органов, в том числе ОБРС, является маркером дисбаланса иммунной системы [87]. Проявление агрессии инфекционногого агента возможно только после преодоления первого надэпителиального эшелона защиты, представленного в основном неспецифическими механизмами иммунной системы [8]. Респираторный эпителий является важным звеном системы врожденного иммунитета, выполняя следующие функции: удаление микроорганизмов и крупных частиц с помощью мукоцилиарного транспорта, колонизационная резистентность (обеспечивается биоцидными и биостатическими продуктами, вырабатываемыми представителями нормальной микрофлоры); секреция медиаторов воспаления, цитокинов и противомикробных пептидов, лизоцима, С-реактивного белка, лактоферрина, иммуноглобулинов и компонентов системы комплемента; активация адаптивного иммунитета. Эпителиальные клетки перерабатывают антиген в иммуногенную форму и представляют его лимфоцитам, активно участвуют в транспорте цитокинов путем изменения экспрессии молекул адгезии и интегринов на своей поверхности [2, 65, 154]. Параметры экосистемы человеческого организма (температура, рН, содержание кислорода) являются вторым барьером для патогенов. Только микробы, приспособленные к внутренней среде организма, способны выжить и заразить человека [151]. 26 Неспецифический иммунитет обеспечивает распознавание и элиминацию патогенов в первые минуты-часы после вторжения, до формирования адаптивного иммунного ответа и реализуется через разнообразные клеточные элементы (макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, эпителиальные клетки) и гуморальные факторы (естественные антитела, цитокины, комплемент, белки острой фазы, в т.ч. С-реактивный белок, лактоферрин, дефенсины (противомикробные пептиды), лизоцим секреторные гликозидазы, секреторные протеазы) [16, 38, 87, 151]. Врожденная иммунная система работает через фагоцитоз микроорганизмов. Эту функцию выполняют нейтрофилы, моноциты и макрофаги. Активация Toll-подобных рецепторов (TLR) после контакта с патогенном запускает множество каскадных реакций: активацию комплемента, гемостаз, фагоцитоз, выработку активных форм кислорода, интерферонов, цитокинов и противомикробных пептидов, апоптоз. TLR 1, 2, 4, 5, 6, 10 типа представлены на клеточной мембране и распознают в основном бактериальные компоненты. TLR 3, 7, 8, 9 типа специфичны к нуклеиновым кислотам бактериального и вирусного происхождения. Включение TLR-зависимого сигнального пути способствует активации адаптивного иммунного ответа через экспрессию эффекторных молекул, таких как провоспалительные цитокины и хемокины [19, 39, 40, 74, 91, 103, 115, 129, 150, 151, 162]. Цитокины – это эндогенные локальные медиаторы межклеточных взаимодействий. Они представляют собой регуляторные белки, продуцируемые практически всеми ядросодержащими клетками. Цитокины действуют аутокринно (на клетку, которая их продуцирует) и паракринно (на окружающие клетки). В рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическим и специфическим иммунитетом в обоих направлениях. Они регулируют хемотаксис, клеточную дифференцировку и активацию. В случае несостоятельности местных защитных реакций они попадают в циркуляцию, где проявляют свое действие на системном уровне. Здесь они осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами [23, 92]. Действие цитокинов на ЦНС приводит к изменению всего комплекса поведенческих 27 реакций, меняется синтез большинства гормонов, острофазовых белков в печени, экспрессия генов ростовых и дифференцировочных факторов, изменяется ионный состав плазмы [74]. Высвобождение цитокинов индуцируется экспрессией молекул адгезии [175]. Провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNFα, IFNγ и др.) продуцируются в начальной фазе воспалительной реакции и обеспечивают мобилизацию и активацию клеток-участников воспаления, участвуют в запуске специфического иммунного ответа. Повреждение тканей хозяина происходит при участии Т-клеток, и вызвано токсическими эффектами TNFα, IL-1 и других воспалительных медиаторов. IFNα активирует естественные киллеры, ингибирует репродукцию вирусов и пролиферацию клеток. IFNγ активирует продукцию провоспалительных цитокинов [8]. IL-8 – это сильнейший хемоатрактант для нейтрофилов, синтезируется преимущественно моноцитами, лимфоцитами, фибробластами, эпителиальными и эндотелиальными клетками, стимулирует продукцию IFNγ Th1-лимфоцитами, активирует нормальные киллеры и моноциты, ингибирует ангиогенез. Кроме того, он является одним из ключевых цитокинов, индуцирующих и поддерживающих ответную реакцию лимфоцитов Th1. Противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10, IL-13, TGFβ) необходимы для завершения процесса воспаления [8, 10, 43, 57, 107]. Количественный анализ показателей цитокинов позволяет оценить функциональную активность различных типов иммунокомпетентных клеток, судить о тяжести воспалительного процесса и его переходе на системный уровень, проводить дифференциальную диагностику инфекционных и аллергических процессов [28, 31, 33, 41, 47]. Защита адаптивного от бактериальной иммунитета, инфекции который обеспечивается реагирует на также презентацию работой антигена формированием иммунных продуктов (эффекторных Т-лимфоцитов и антител). Иммуноглобулины (антитела) осуществляют специфическую защиту от внеклеточных бактерий при участии нейтрофилов и комплемента. Собственная пластинка слизистой оболочки верхних дыхательных путей содержит больше В-лимфоцитов, продуцирующих антитела, чем любой другой орган, включая 28 селезенку, тимус и лимфатические узлы. Действие антител направлено на гликопротеины клеточной стенки бактерий, ее производные (фимбрии и жгутики), а также на молекулы бактериальных экзотоксинов. Кооперация ресурсов врожденного и адаптивного иммунитета в итоге сводится к опсонизации патогенных бактерий (связыванию клетки с антителами класса IgG Или фрагментом комплемента iС3b, облегчающими ее распознавание и поглощение фагоцитом) и их лизису [66, 91, 174]. Van Rossum и соавт. [179] показали, что приобретенный Th-клеточный иммунный ответ не зависит от наличия антител, что указывает на ограниченную роль антител в защите от пневмококковой колонизации слизистой оболочки полости носа. В-лимфоциты делятся на IgA-продуцирующие клетки (в железистых областях) и IgG-продуцирующие клетки (в строме ниже поверхности эпителия). IgA циркулирует в крови в форме мономеров и димеров. Димер может связываться с рецептором на базальной поверхности эпителиальных клеток и проникать в цитоплазму, где он подвергается протеолизу и через апикальную поверхность секретируется образовавшийся комплекс IgA с фрагментом рецептора, который получил название «секреторный компонент». Секреторный компонент обусловливает резистентность к действию протеолитических ферментов, поэтому SIgA более эффективно нейтрализует вирусы, бактериальные токсины, ферменты и агглютинирует бактерии, чем мономер IgA. Помимо SIgA, носовой секрет содержит иммуноглобулины системного типа- IgG, следовые количества IgD и IgE, которые попадают в секрет путем пассивной диффузии из интерстициальной жидкости [91, 146]. По мнению многих исследователей, специфическая защита слизистых оболочек дыхательных путей определяется, в первую очередь, мукозальным иммунитетом [15, 70]. Поэтому, приоритетная роль в защите принадлежит гуморальному иммунному ответу с образованием антител класса IgA. Резервы неспецифического и секреторного иммунитета позволяют отразить большинство бактериальных атак. При неэффективности данных механизмов иммунологические процессы переходят на системный уровень. Важнейшим фактором ранней защиты против бактериальных патогенов являются пресинтезированные В1-клетками естественные антитела, большинство из которых относится к классу IgM. Класс 29 антител IgM характеризуется высокой способностью связывать комплемент, агглютинировать и лизировать клетки-мишени, но при этом обладает низким сродством к антигену. Повышение IgМ в сыворотке крови является одним из важнейших маркеров острой бактериальной инфекции, используется при дифференциальной диагностике бактериальных и вирусных инфекций [102]. Поздние этапы первичного и повторный иммунный ответ при остром бактериальном риносинусите (ОБРС) осуществляются подклассами IgG. IgG1 и IgG3 отвечают за привлечение фагоцитов и киллерных клеток, а также за активацию комплемента. Функция IgG2 и IgG4 – прямая нейтрализация патогенов. IgE играет ключевую роль при аллергии немедленного типа, а также принимает участие в защите от гельминтозов. Концентрация IgE в сыворотке крови здорового человека ниже, чем любых других иммуноглобулинов. При аллергических заболеваниях она повышается многократно [74, 91]. По литературным данным острому бактериальному воспалению свойственно повышение концентрации сывороточных иммуноглобулинов и снижение концентрации секреторных антител. При хронизации процесса повышается местный синтез иммуноглобулинов, синтез сывороточных антител незначительно повышен или не превышает нормальных значений [23]. Т-лимфоциты выявляются в собственной пластинке слизистой оболочки полости носа и пазух как единично расположенные клетки или в виде небольших скоплений, расположенных между клетками эпителия (интраэпителиальные лимфоциты) и подэпителиальной области. Среди них выделяют две основные субпопуляции: CD4+ и CD8+ Т-клетки. Небольшая часть интраэпителиальных лимфоцитов имеет фенотип CD57+, присущий натуральным киллерам. К CD4+лимфоцитам относятся субпопуляции Т-хелперы 1 типа (Тh1) и Т-хелперы 2 типа (Тh2), участвующие в различных формах иммунных реакций. Тh1 продуцируют IFNγ, IL-2, TNFα и другие медиаторы, обеспечивая тем самым запуск реакций клеточного типа. Тh2 синтезируют IL-4, -5, -6, -10, результатом действия которых является активация В-лимфоцитов и дифференцировка в плазматические клетки и синтез иммуноглобулинов. Регуляция иммунного ответа осуществляется самими Тh1 и Тh2 путем подавления активности друг друга посредством своих медиаторов. 30 Специфический иммунный ответ инициируется попаданием в организм антигена. Первый этап включает в себя фагоцитоз патогена и презентацию его антигенных детерминант в комплексе с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости 2-го класса, т.е. в виде иммуногена. Одновременно с этим макрофаг выбрасывает ряд цитокинов: IL-1, 6, 8, 12, TNFα, IFNγ, активируя другие клетки-участники процесса. Наличие иммуногена на мембране макрофага в сочетании с активирующими стимулами инициирует пролиферацию Тh0, выработку ими IL-2, 3, 4, 6, 10, TNFα, INFγ, а также их дифференцировку. IL-12 способствует образованию Тh1, а IL-4- Тh2 [8]. Среди эпителиоцитов слизистой оболочки полости носа и ОНП встречаются М-клетки (microfold cells) – характерный именно для лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT) тип клеток, расположенных в эпителии над лимфоидными агрегатами. Их базальная мембрана отличается повышенной проницаемостью, за счет чего М-клетки захватывают из полости носа антигены и транспортируют к лимфоидной ткани, не подвергая их деградации. Они транспортируют через свою цитоплазму антигены размером от белковых молекул до вирусных частиц, а также интактные микробные клетки в области, где происходят процессинг, распознавание антигена и индукция иммунного ответа [66, 91]. Эпителиальные клетки могут вызывать, распространять и модулировать воспаление [8]. Клетки респираторного эпителия и Т-лимфоциты, предположительно, влияют на работу друг друга при непосредственном взаимодействии. Кроме того на Т-клетках есть лиганды, которые могут связываться с рецепторами эпителиальных клеток. Эпителиальные клетки активируют Т-лимфоциты путем ингибирования синтеза IFNγ. Другие механизмы взаимодействия респираторного эпителия и Т-клеток в настоящее время раскрыты недостаточно [130]. При рецидивирующих респираторных заболеваниях инфекция может быть как причиной иммунологической недостаточности, так и ее следствием [35]. В основе хронизации воспаления в ОНП лежит нарушение иммунологических и бактериологических процессов, которые взаимно индуцируют друг друга. Бактериальное воспаление приводит к развитию микробной полиаллергии, 31 сокращению субпопуляции Т-хелперов при сохранении или повышении содержания Т-цитотоксических лимфоцитов, к угнетению активности естественных киллеров. Кроме этого нарастают процессы аутоаллергии [27, 66, 83]. В.Т. Пальчун и соавт. [62], проведя гистологическое исследование слизистой оболочки верхнечелюстных пазух 64 пациентов с ОБРС перешедшим в хроническую форму, установили, что незавершенность воспалительного процесса приводит к развитию грануляционной, а затем соединительной ткани в строме слизистой оболочки. В дальнейшем формируются следующие морфологические варианты ХРС: гиперпластический процесс, полипозная дегенерация, кистозная трансформация, метаплазия в многослойный плоский эпителий, дисплазия слизистой оболочки легкой и умеренной степени. 1.3 Изучение иммунологических показателей у больных острым бактериальным риносинуситом Важным звеном в патогенезе хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке носа и околоносовых синусов является нарушение местных и системных иммунных механизмов защиты [2, 10, 73, 90]. Н.В. Зиборова и соавт. [34] выявили незначительное повышение циркулирующих иммунных комплексов и снижение уровня IgA в сыворотке крови у детей, больных ОБРС до лечения. После лечения у 46,0% пациентов содержание IgA нормализовалось. По данным С.А. Лапиной [46] у больных с различными формами риносинусита имеется дефицит лизоцима, SIgА в назальном секрете и сывороточного IgМ. М.С. Плужниковым и соавт. [66] при исследовании иммунологических показателей пациентов с ОБРС выделено два варианта течения заболевания: «активное» и «торпидное». Для «активного» течения было характерно резкое повышение концентраций IgM и IgG, поступающих из сыворотки крови и продукции IL-8, TNFα в очаге воспаления. Катамнестическое наблюдение в течение 2 лет установило наличие рецидивов ОБРС у 2,6% пациентов. «Торпидное» течение ОБРС 32 характеризовалось повышением местного синтеза IgА и IgЕ, незначительным повышением уровней IL-8, TNFα. При «торпидном» течении рецидивы заболевания в течение 2 лет наблюдения зафиксированы в 78,6% случаев. Riechelmann и соавт. [164], исследовав профиль биомаркеров при остром и хроническом риносинусите, установили повышение концентрации IL-2, -4, -10, -12, -13, TNFα и IFNγ у пациентов с острым риносинуситом по сравнению с больными хроническим риносинуситом с полипозом и без полипоза носа. Ряд публикаций посвящен изучению роли цитокинов в очищении полости носа от колонизации пневмококками. Было показано, что IFNγ играет важную роль в защите организма от инфекции с Streptococcus pneumoniae [173, 179, 186]. IL-17А, образующийся в клетках Th17, также участвует клиренсе колонизации. Он индуцирует мобилизацию нейтрофилов, через индукцию гранулопоэза и хемокинов. В этой цепи также принимает участие IL-23, образующийся в дендритных клетках [128, 142]. U. Gabr и соавт. [125] исследовали иммунный ответ на острую инфекцию ОНП S.pneumoniae. В ответ на бактериальную инфекцию наблюдалась активация неспецифического иммунного ответа, привлечение к очагу воспаления полиморфноядерных клеток и макрофагов. Миграция нейтрофилов к очагу инфекции происходила под влиянием высвобождающихся хемотаксических факторов: пневмолизина, полисахаридов капсулы, липотейхоевой кислоты, фактора С5а, нейтрофильного хемотаксического фактора с высокой молекулярной массой, фактора активации тромбоцитов, IL-1 и IL-8, лейкотриена B4. При затянувшемся течении ОБРС дисбаланс продукции белков семейства IL-1 обусловлен повышением уровня IL-1Ra, при рецидивирующем – недостаточной продукцией IL-1β [7, 44, 45, 80, 88, 166]. При хронизации ОБРС не происходит полной элиминации патогена, что сопровождается нарушением соотношения продукции IL-1β и IL-1Rа в сторону увеличения доли последнего. Функциональная активность фагоцитирующих клеток в очаге гнойного воспаления, как правило, оказывается сниженной. Литературные данные о функциональной активности фагоцитов периферической крови весьма противоречивы. Фагоцитарная активность нейтрофилов положительно коррелирует с уровнем продукции IL-8 и с уровнем экспрессии гена IL-1β [1, 5, 9, 26, 79, 81]. 33 Провоспалительные цитокины, такие, как TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8 принимают активное участие в персистенции воспаления при риносинуситах [153]. Е.В. Безрукова и соавт. изучали уровни цитокинов в носовом секрете у больных различными формами риносинуситов [13]. Авторы установили наибольшее повышение концентрации IL-1β в группе больных ОБРС, однако при затяжных формах заболевания повышение было недостоверным. Уровень IL-1Rа у больных, страдающих ОБРС, был ниже, чем в контрольной группе, но при затянувшемся течении ОБРС было обнаружено повышение концентрации IL-1Rа в 2 раза. Концентрация IL-8 в носовом секрете пациентов с ОБРС была достоверно выше. Кроме того, у больных ОБРС был умеренно повышен уровень IFNα. По данным Х.Р. Магомедова [58] у больных при хронизации гнойного риносинусита развивается угнетение общего и местного иммунитета- уменьшение количества Т- и В-клеток, уменьшение содержания IgА в периферической крови, понижение содержания SIgА в носовом секрете и смывах из верхнечелюстных пазух. Л.Ф. Азнабаева и соавт. [6], обследовав 136 пациентов, лечившихся в стационаре по поводу обострения хронического гнойного риносинусита обнаружили нарушение процессов завершенности фагоцитоза в нейтрофилах на слизистых оболочках носа по сравнению с контрольной группой практически здоровых лиц. И.И. Климова и соавт. [38] установили, что 50% детей после перенесенного ОРС продолжают страдать этим заболеванием во взрослом состоянии. В данном исследовании концентрация IL-8 была статистически достоверно ниже при изолированном гнойном гайморите, чем при его сочетании с фронтитом, этмоидитом и отитом. При изолированном гнойном гайморите авторы не отметили достоверных изменений по сравнению с группой здоровых детей. Согласно данным Е.В. Егоровой и соавт. [30] у больных хроническим гнойным риносинуситом в сыворотке крови возрастает содержание IL-1β, IL-4, IL-6 и IFNα, уменьшается концентрация IL-8, исчезают IL-2 и IL-10. Концентрация IL-1β в назальном секрете увеличивается в 8 раз, также значительно возрастает концентрация IL-2, IL-6, IL-8 и IFNα. 34 И.В. Стагниева и Е.Л. Гукасян, исследовав «цитокиновый баланс» сыворотки крови пациента, пришли к выводу, что можно прогнозировать течение воспалительного процесса и избирательно назначать группы препаратов для каждого конкретного случая заболевания. Низкие концентации IL-1β, IL-2, IL-6 и TNFα сопровождались повышением IL-8 и IL-10, что было расценено как проявление иммунодефицита и потребовало назначения иммуностимулирующих препаратов [75]. Таким образом, изучив современную литературу, касающуюся иммунных нарушений у пациентов с ОБРС, следует отметить многообразие описываемых изменений. Сведения, приводимые разными авторами, зачастую противоречивы и требуют дальнейшего уточнения. Бесспорным же является тот факт, что различное течение иммунных процессов в каждом конкретном случае определяет исход ОБРСвыздоровление или хронизацию. Выявление иммунологических критериев хронизации ОБРС позволит выделить группу пациентов с высоким риском хронизации заболевания для проведения иммунокорригирующей терапии. 1.4 Методы лечения острого бактериального риносинусита 1.4.1 Фармакотерапия острого бактериального риносинусита Существующие схемы лечения ОБРС, включенные в российские и зарубежные стандарты лечения и клинические рекомендации, основаны на современных представлениях о патогенезе заболевания [68, 71, 72, 76, 77, 118, 123, 124, 141, 145]. При ОБРС в ОНП развивается гнойная форма экссудативного воспаления, кроме того, отек слизистой оболочки приводит к обструкции естественных соустий. Учитывая эти данные, основными направлениями лечения являются эрадикация возбудителя и обеспечение эвакуации экссудата из пораженных синусов. Назначение системных антибактериальных препаратов проводится эмпирически либо на основании результатов бактериологического исследования. В настоящее время предпочтительным является эмпирическое назначение антибиотика, основанное на знании о распространенности основных возбудителей 35 ОБРС и данных об антибиотикорезистентности в данном регионе [70, 166, 172]. Проведение бактериологического исследования с определением чувствительности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам не гарантирует получения достоверной информации из-за высокой вероятности попадания «путевой» микрофлоры при заборе материала. «Золотым стандартом» получения материала для микробиологического исследования является аспирация содержимого из пораженной пазухи при ее пункции. Но из-за большой трудоемкости и необходимости привлечения для каждого исследования квалифицированного медицинского персонала на практике обычно выполняется посев мазка из полости носа на питательные среды, который не дает информации об истинном возбудителе заболевания и его чувствительности к антибактериальным препаратам. Не случайно всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) из-за высокой цены и длительного срока проведения не рекомендует применять культуральное исследование в повседневной клинической практике. Кроме того, клиническая картина ОБРС диктует необходимость немедленного назначения антибиотиков, не дожидаясь результатов микробиологического исследования, которое занимает несколько дней [51, 52, 117]. Мета-анализ применения антибактериальных препаратов у взрослых пациентов с диагнозом ОБРС не показал клинического значения индивидуальных данных пациента по данным культурального исследования и компьютерной томографии [187]. Поскольку наибольшее количество бактериальных риносинуситов вызывают Streptococcus pneumoniae и Haemophylus influenzaе [78, 169], при выборе антибактериального препарата важнейшим критерием является эффективность в отношении данных микроорганизмов [52, 152]. В качестве препаратов первой линии антибактериальной химиотерапии ОБРС в EPOS 2012, а также в большинстве российских и зарубежных клинических рекомендаций рассматриваются полусинтетические пенициллины в комплексе с ингибиторами β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам) [21, 54, 76, 96, 97, 99, 117, 118, 121, 123, 124]. По спектру антибактериальной активности к полусинтетическим пенициллинам приближается другая группа β-лактамных антибиотиков – цефалоспорины II-IV 36 поколений. Эти препараты также могут быть назначены в качестве стартового антибиотика для лечения ОБРС [52, 72, 114, 127, 133, 144, 166, 184]. В случае, когда имеется риск резистентности возбудителей ОБРС к β-лактамным антибиотикам (предшествующие курсы антибактериальной терапии, длительность симптомов заболевания 4 недели и более) Или их непереносимость, а также при отсутствии ответа на первую линию терапии в течение 72 часов, показано назначение препаратов группы макролидов или фторхинолонов II-III поколений [96, 97, 117]. Продолжительность антибактериальной терапии должна составлять 5-10 дней. При улучшении без полного исчезновения симптомов после окончания курса антибактериальной терапии не следует немедленно назначать второй антибиотик [117]. Ряд исследований [94, 126, 140] не выявил достоверной клинической эффективности антибактериальных препаратов по сравнению с плацебо. Авторы сделали вывод о том, что в данные исследования были ошибочно включены пациенты с ОРС, имевшим вирусную природу. M. Desrosiers и соавт. [117], проанализировав совокупность данных, полученных при исследованиях и мета-анализах пришли к заключению, что назначение антибиотиков при ОБРС способствует ускоренному разрешению симптомов, но мало влияет на конечный результат. В тоже время M.E. Falagas и соавт. [120], проведя мета-анализ 16 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований отметили достоверно меньшее число клинических неудач на 7-15 дни лечения ОБРС антибиотиками. Вторым важнейшим направлением фармакотерапии ОБРС является устранение назальной обструкции и восстановление дренажной функции соустий ОНП. В отечественных стандартах лечения, клинических рекомендациях и публикациях [13, 67, 68, 76] для решения этой задачи рекомендуется обширный перечень препаратов, относящихся к разным фармакологическим группам: топические деконгестанты (α1- и α2-адреномиметики), блокаторы H1-гистаминовых рецепторов, нестероидные антилейкортиеновые противовоспалительные препараты (монтелукаст). препараты, Однако фенспирид, иного мнения придерживаются европейские и североамериканские литературные источники, 37 основанные на исследованиях, имеющих высокий уровень доказательности. Они сходятся в том, что на современном этапе лишь одна группа препаратов обладает эффективным доказанным клинически действием в отношении устранения назальной обструкции – ингаляционные ГКС (иГКС) [100, 101, 113, 114, 117, 123, 124, 136, 147, 148, 185, 188]. Механизм действия иГКС основан на угнетающем воздействии на базофилы, тучные клетки и эозинофилы, а также на ингибировании секреции IgE. При этом данные лекарственные препараты не действуют на нейтрофилы и макрофаги, следовательно не изменяют иммунный ответ на бактериальную инфекцию [52, 91]. Еще одна группа препаратов, которая присутствует в схемах лечения РСсолевые растворы для орошения полости носа [51, 60, 63, 76, 124]. С.В. Рязанцев [72], сравнивая Европейское соглашение по риносинуситу и полипозу носа редакции 2007 года [123] с отечественными клиническими рекомендациями [68, 70, 71] в качестве разгрузочной терапии ОБРС в дополнение к иГКС рекомендует применять деконгестаны, имеющие в EP3OS категорию доказательности Ib(-), силу рекомендаций D. С этой же целью при лечении ОБРС рекомендуется использовать топические антимикробные препараты в комплексе с системной антибиотикотерапией, а также нестероидные противовоспалительные препараты и фенспирид. Помимо этого, для улучшения оттока гнойного экссудата автор настоятельно рекомендует назначение мукоактивных препаратов [71, 72], чья эффективность при лечении ОБРС остается неподтвержденной с позиций доказательной медицины [55, 124]. Несмотря на признание роли иммунных нарушений в патогенезе ОБРС, иммунокоррекция не включена в основные отечественные и зарубежные клинические рекомендации [11, 22, 24]. При изучении литературы по данной проблеме мы обнаружили ряд отечественных клинических исследований, в которых для лечения бактериального риносинусита успешно применялись иммунотропные препараты. Так в работах Л.Ф. Азнабаевой, Э.Р. Шариповой и соавт. [3, 7, 86, 87, 88], М.С. Плужникова и соавт. [65, 66] установлена положительная роль препарата «Беталейкин» (рекомбинантный IL-1β) при лечении острых и хронических гнойных 38 риносинуситов. Авторы отметили сокращение сроков лечения и значительное снижение частоты рецидивов у больных рецидивирующим гнойным риносинуситом при включении в схему лечения беталейкина по сравнению с традиционной терапией (дренирование ОНП, антибактериальная терапия). Быстрее клинические симптомы разрешались при внутривенном введении препарата по сравнению с введением в ОНП. Через сутки после введения препарата в полость ОНП при лечении острого гнойного синусита развивалось выраженное ускорение мукоцилиарного транспорта, что способствовало быстрейшему удалению из синусов бактериальных тел и продуктов воспаления. Ряд публикаций посвящен применению препарата «Циклоферон» (синтетический индуктор выработки эндогенных интерферонов) в комплексной терапии ОБРС и рецидивирующего риносинусита. В исследовании, проведенном М.С. Плужниковым и соавт. [66] циклоферон вводили в полость ОНП через катетер после промывания синусов ежедневно в виде 5,0% линимента. Курс лечения продолжительностью 3-4 дня стимулировал очищение ОНП и ускорял купирование воспалительного процесса. Н.А. Арефьева и соавт. [8, 12] провели курс из 5 внутримышечных инъекций циклоферона 35 больным рецидивирующим риносинуситом в дополнение к традиционной терапии. После курса лечения у всех пациентов данной группы по сравнению с контролем повышался синтез TNFα, у 40,0% – IL-8 и у 28,0% – IL-1β. В другом исследовании, также проведенным под руководством М.С. Плужникова [65, 66], введение в верхнечелюстные пазухи ронколейкина (рекомбинантный дрожжевой IL-2) при ОБРС усиливало секрецию слизи, стимулировало местный синтез IL-8, IgA и IgG, усиливало проницаемость слизистой оболочки для сывороточного IgM. Перечисленные иммунологические сдвиги также способствовали ускорению разрешения воспалительного процесса при ОБРС. По данным Х.Р. Магомедова [58] применение стафилококкового антифагина значительно повышает эффективность лечения больных хроническим гнойным риносинуситом и уменьшает частоту рецидивов. 39 Е.В. Безрукова и соавт. [14] пришли к выводу, что использование препаратов бактериального происхождения (ИРС-19, бронхомунал, ликопид) повышает эффективность терапии ОБРС антибиотиками. В основе действия этих препаратов лежит активация системы врожденного иммунитета через PAMP-рецепторы. 1.4.2 Хирургические методы дренирования верхнечелюстных пазух Создание методов хирургического дренирования верхнечелюстных пазух берет свое начало с операции Cowper (1707) и зондирования через естественное соустье французским дантистом J. Jourdain (1761). В ринологической литературе описано множество модификаций методов катетеризации и дренирования всех ОНП. В нашей стране пик малоинвазивной хирургии ОНП пришелся на 70-80-е годы [53]. В настоящее время большинство из созданных за это время методик представляет лишь исторический интерес. Современные зарубежные клинические рекомендации отдают предпочтение медикаментозному дренированию ОНП (назначение ингаляционных или системных глюкокортикостероидов), неэффективность которого является показанием для функциональной эндоскопической операции [117, 124, 161, 176]. В США и многих странах Западной Европы метод пункции ВЧП был исключен из клинических рекомендаций. M. Desrosiers и соавт. [117] рекомендуют выполнять пункцию ВЧП только для получения содержимого пазухи методом аспирации для дальнейшего бактериологического исследования и не рекомендуют проводить данную инвазивную процедуру в учреждениях первичной медицинской помощи. В Российской федерации применение малоинвазивных методов дренирования ОНП считается обоснованным и целесообразным. В Российский стандарт специализированной медицинской помощи при остром синусите [76] включены: пункция ОНП, промывание ВЧП и эндоскопическая эндоназальная ревизия полости носа и ОНП. По мнению А.С. Лопатина и Г.З. Пискунова регулярное удаление экссудата методов пункции или зондирования ОНП через естественные соустья при гнойном 40 РС защищает от протеолиза факторы местного иммунитета и в 2-3 раза повышает содержание иммуноглобулинов и комплемента в пораженной пазухе, стимулируя механизмы местной антибактериальной защиты [52, 53, 55]. Пункция и промывание пораженной пазухи в ряде случаев способствуют восстановлению дренажной функции ее естественного соустья [20, 64, 89]. В тоже время авторы признают, что при остром первичном неосложненном РС лечебные пункции ВЧП не повышают эффективность стандартного 10-дневного курса эмпирической антибактериальной терапии. Н.В. Григорьева [25], сравнив пункционный и беспункционный методы лечения гнойного гайморита пришла к выводу, что выполнение пункций и промываний верхнечелюстных пазух не приводят к уменьшению хронизации заболевания, но способствуют ускоренному разрешению тягостных для больного клинических симптомов ОБРС. С.С. Лиманский [48, 49] разработал устройство для промывания верхнечелюстной пазухи через естественное соустье. Этот инвазивный метод лечения ВЧП широко внедрен в клиническую практику. Сравнив промывание ОНП через естественное соустье с другими методами лечения ОБРС автор отметил снижение уровня хронизации и уменьшение частоты риногенных осложнений при данном заболевании. В работе А.И. Извина [36] было пролечено 77 больных ОБРС путем зондирования верхнечелюстных пазух через естественные соустья. Автором был сделан вывод о том, что преимуществом зондирования ВЧП по сравнению с пункционным лечением является атравматичность и хорошая переносимость пациентами. Достижением ринохирургии последних лет является создание метода баллонной синупластики (остиопластики). C.L. Brown и W.E. Bolger [104], проведя дилятацию соустий ВЧП у 10 пациентов, отметили меньший объем повреждения слизистой оболочки и меньшее кровотечение, чем при функциональных эндоскопических вмешательствах. В публикациях W.C. Vaughan и R.L. Weiss [180, 183] проведен долговременный анализ применения баллонной синупластики, 41 сделан вывод о надежности и безопасности данного метода для проведения малоинвазивных вмешательств в оториноларингологии. Главный недостаток метода, делающий невозможным его внедрение в широкую клиническую практику, это высокая стоимость инструментов. В заключение хотелось бы отметить, что несмотря на большое количество научных работ и клинических рекомендаций, посвященных лечению ОБРС, ряд вопросов остается открытым. К этим вопросам относятся: необходимость дренирования и промывания ОНП, а также влияние малоинвазивных методов дренирования ОНП на хронизацию заболевания и качество жизни пациентов, определение показаний для назначения иммунотропных препаратов при ОБРС. 42 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ БАКТЕРИАЛЬНЫМ РИНОСИНУСИТОМ 2.1 Клинические особенности течения острого бактериального риносинусита При комплексном обследовании 92 больных ОБРС были выявлены закономерности, которые характеризовали развитие заболевания. У изучаемых больных в ряде случаев отмечались сопутствующие заболевания ЛОР-органов (таблица 2). Вследствие общности патогенетических механизмов, ОБРС чаще осложнялся воспалительными заболеваниями среднего уха (7,6%) и острым фарингитом (4,4%). Далее в порядке убывания частоты, наблюдались острый тубоотит (3,3%) и медикаментозный ринит (3,3%), острый ларинготрахеит (2,2%) и обострение хронического фарингита (1,1%). Таблица 2 – Сопутствующие заболевания ЛОР-органов у больных ОБРС Заболевание Острый средний отит Острый фарингит Острый тубоотит Медикаментозный ринит Острый ларинготрахеит Обострение хронического фарингита Абсолютное число 7 4 3 3 2 1 % 7,6 4,4 3,3 3,3 2,2 1,1 До включения в исследование 39 пациентов (42,4%) не получали лечения (рисунок 4) 32 (34,8%) человека лечились симптоматически (не получали адекватную антибактериальную терапию и иГКС). Еще 21 больному (22,8%) проводилась антибактериальная терапия. 43 22,8% без лечения 42,4% симптоматическое антибактериальная терапия 34,8% Рисунок 4 – Лечение больных ОБРС до включения в исследование В процессе лечения у 31 пациента из 92 (33,7%) неэффективным оказалось назначение стартового антибактериального препарата (таблица 3). В 17 случаях цефалоспорины были заменены на макролиды, в 4 случаях – на респираторные фторхинолоны. У 4 пациентов полусинтетические защищенные пенициллины заменили на макролиды, у 2 – на респираторные фторхинолоны. У двух больных ОБРС на смену макролидным антибиотикам были назначены фторхинолоны. И, наконец, у двух пациентов клинического эффекта не достигли ни цефалоспорины, ни назначенные им на смену макролиды, что потребовало назначение антибиотиков третьей линии – фторхинолонов. Таблица 3 – Замены стартового антибактериального препарата при лечении ОБРС Группы препаратов Цефалоспорины на макролиды Цефалоспорины на респираторные фторхинолоны Полусинтетические пенициллины на макролиды Макролиды на респираторные фторхинолоны Цефалоспорины на макролиды на респираторные фторхинолоны Число замен 17 4 4 2 2 При проведении эндоскопического исследования полости носа и носоглотки у пациентов были зафиксированы прямые признаки ОБРС (гнойное отделяемое в среднем носовом остиомеатального анатомических ходе комплекса отклонений и сфено-этмоидальном отеком от слизистой нормального кармане, оболочки), строения предрасполагающих к развитию заболевания [95] (таблица 4). а обструкция также полости ряд носа, 44 Таблица 4 – Особенности эндоскопической картины пациентов с ОБРС Эндоскопические признаки Количество Симптомы ОБРС Отек слизистой оболочки в области среднего носового хода 91 Гнойное отделяемое в области среднего носового хода 45 Гнойное отделяемое в области сфено-этмоидального кармана 16 Анатомические особенности строения полости носа Искривление перегородки носа 23 Аденоиды II степени 5 Аденоиды I степени 4 Сумка Торнвальдта, корковый тип 2 Гипертрофия крючковидного отростка 2 Гипертрофия заднего конца средней носовой раковины 1 Перфорация перегородки носа 1 Как следует из данных таблицы 4, наиболее % 98,9 48,9 17,4 25,0 5,4 4,4 2,2 2,2 1,1 1,1 распространенным эндоскопическим признаком ОБРС являлся отек слизистой оболочки среднего носового хода, который до начала лечения можно было наблюдать у 98,9% пациентов. Гнойное отделяемое в области среднего носового хода обнаруживалось только у 48,9% больных ОБРС, а гнойное отделяемое в области сфеноэтмоидального кармана – у 17,4%. Среди различных вариантов анатомического строения полости носа, предрасполагающих к развитию и хронизации ОБРС преобладало искривление перегородки носа (25,0%). На втором месте по распространенности были аденоидные вегетации I и II степени, которые были обнаружены у 4,4% и 5,4% пациентов соответственно. При рентгенологическом обследовании больных ОБРС было установлено преобладание распространенных форм поражения околоносовых пазух над изолированными гайморитами. Так поражение одной из верхнечелюстных пазух было отмечено у 26 пациентов (28,3%), из них – 15 пациентов (16,3%) имели односторонний экссудативный гайморит, а 11 больных (12,0%) – тотальное затемнение одной ВЧП. У 66 больных (71,7%) по рентгенологическим данным в воспалительный процесс вовлеченными оказались несколько синусов: двусторонний гайморит – 31 пациент (33,7%), гемисинусит – 7 (7,6%), полисинусит – 28 больных (30,4%) (рисунок 5). 45 80,0% 70,0% Полисинусит 60,0% Гемисинусит 50,0% 40,0% Двусторонний гайморит 30,0% Тотальное затемнение 20,0% Эксудативный гайморит 10,0% 0,0% Поражение одной ВЧП Распространенные формы Рисунок 5 – Рентгенологическая картина у больных ОБРС С целью оценки качества жизни пациентов с ОБРС был проведен статистический анализ результатов теста SNOT-20. Ответы испытуемых, выраженные в баллах, суммировались в шкалы «нос», «ухо», «общее состояние» и «психологический статус» (таблица 5). Пункт «кашель», не подходящий ни к одной из шкал, оценивался отдельно. Кроме того, учитывалась общая сумма набранных баллов. Таблица 5 – Исходные показатели теста SNOT-20 у больных ОБРС Группа Шкала (Me [LQ-UQ]) общее психологический нос ухо кашель сумма состояние статус I (n=33) 19,00 17,00 4,00 8,00 2,00 48,00 [16,00-21,00] [12,00-22,00] [2,00-6,00] [5,00-11,00] [1,00-3,00] [40,00-57,00] II (n=28) 18,50 15,50 4,50 9,00 1,50 50,00 [16,00-23,00] [12,00-19,00] [2,00-8,00] [5,00-11,00] [1,00-3,00] [40,00-63,00] III (n=31) 20,00 17,00 4,00 9,00 2,00 50,50 [17,00-24,00] [13,00-21,00] [3,00-7,00] [7,00-12,00] [0-4,00] [44,00-62,00] При оценке исходных результатов теста последствий риносинусита перед началом лечения критерий серий Вальда-Вольфовица показал статистически достоверную разницу в группах лечения по шкале «нос» (Wald-Wolfowitz test, р=0,0147). Однако другие критерии (Kruskal-Wallis test, Mann-Whitney test) показали, что все пациенты независимо от группы перед началом лечения были взяты из одной генеральной совокупности, т.е. не отличались. 46 Таким образом, наиболее распространенным эндоскопическим признаком ОБРС являлся отек слизистой оболочки среднего носового хода; гнойное отделяемое в области среднего носового хода обнаруживалось лишь 48,9%, что объясняется полной обструкцией соустья и отсутствием оттока гнойного экссудата из пораженных ВЧП; ОБРС чаще осложнялся воспалительными заболеваниями среднего уха; по данным рентгенологического исследования при ОБРС чаще встречаются распространенные формы поражения ОНП – двусторонний гайморит и экссудативный полисинусит. 2.2 Оценка результатов микробиологического исследования у больных острым бактериальным риносинуситом Микробиологическое исследование всем пациентам с ОБРС проведено в бактериологической лаборатории ГБУЗ ГКБ СМП им. Г.А. Захарьина (г. Пенза). Всем пациентам с ОБРС выполняли бактериологическое исследование методом посева мазка из среднего носового хода на питательные среды. Забор материала производили из области среднего носового хода стерильным ватным зондом под контролем передней риноскопии. При заборе материала крыло носа браншей носового зеркала максимально отодвигали от колумеллы, чтобы исключить возможность соприкосновения тампона с кожей и волосками преддверия при введении и выведении из полости носа. Тем самым, мы старались уменьшить вероятность попадания в материал для посева микрофлоры с кожи и волосков преддверия носа. Полученный материал помещали в стерильную пробирку. Далее в бактериологической лаборатории производился посев полученного отделяемого из среднего носового хода на среды накопления с определением чувствительности к набору антибактериальных препаратов, включавшему: амоксициллина клавуланат, амикацин, ампициллин, ванкомицин, гентамицин, имипенем, левофлоксацин, линкомицин, цефепим, цефиксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефуроксим, ципрофлоксацин, эритромицин. При проведении анализа культур, выросших на питательных средах, помимо качественного определения вида микроорганизма, рассчитывали количество колониеобразующих единиц (КОЕ) в миллилитре экссудата методом серийных 47 разведений. Учитывали микроорганизмы, обнаруженные в материале в количестве 104 КОЕ/мл и более, т.к. наличие бактерий в материале в меньшем количестве могло быть обусловлено контаминацией «путевой» микрофлорой. Среди микроорганизмов, выделенных в количестве более 104 КОЕ/мл, преобладали грамположительные кокки – Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, как в виде монокультуры, так и в составе микробных ассоциаций (таблица 6). Staphylococcus epidermidis получен при исследовании материала от 50 больных ОБРС (54,4%). Из них в виде монокультуры – у 37 (40,2%) человек, у 13 (14,1%) – в составе бактериальных ассоциаций. У 24 (26,1%) пациентов был выделен Staphylococcus aureus, в том числе в виде монокультуры – у 11 (12,0%) пациентов, в виде ассоциаций – у 13 (14,1%). Таблица 6 – Микроорганизмы, выделенные при бактериологическом обследовании больных ОБРС Микроорганизм Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus Enterobacter agglomerans Streptococcus pneumoniae Enterobacter aeruginosa Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus + Klebsiella pneumoniae Staphylococcus epidermidis + γ-негемолитический стрептококк Staphylococcus aureus + Streptococcus pneumoniae Staphylococcus epidermidis + Streptococcus pneumoniae Staphylococcus epidermidis + Citrobacter amalonatficus Staphylococcus epidermidis + Enterobacter aeruginosa Corynebacterium sens.+Staphylococcus epidermidis +Streptococcus pneumoniae Роста микрофлоры нет Количество 37 11 1 1 1 7 4 2 2 1 1 1 % 40,2 12,0 1,1 1,1 1,1 7,6 4,4 2,2 2,2 1,1 1,1 1,1 1 22 1,1 23,9 Данные бактерии были обнаружены в составе всех микробных ассоциаций у 19 пациентов (20,7%): Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus aureus – 7 случаев; Staphylococcus aureus + Klebsiella pneumonia – 4 случая; Staphylococcus aureus + Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis + γ-негемолитический стрептококк – по 2 наблюдения; Staphylococcus epidermidis + Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis + Citrobacter amalonatficus, Staphylococcus epidermidis + Enterobacter aeruginosa, Staphylococcus epidermidis + Streptococcus pneumoniae + Corynebacterium sens. – по 1 наблюдению. 48 Кроме того, по одному посеву дали Streptococcus pneumoniae, Enterobacter agglomerans, Enterobacter aeruginosа в виде монокультур. При обследовании у 22 пациентов (23,9%) роста микрофлоры на питательных средах не было отмечено. При определении чувствительности к антибиотикам во многих случаях была выявлена резистентность к основным группам препаратов, традиционно применяемых для лечения респираторных инфекций. Причем в подавляющем большинстве случаев была установлена устойчивость сразу к двум или трем основным группам респираторных антибиотиков (таблица 7). Так при определении чувствительности к антибактериальным препаратам Staphylococcus epidermidis в 4 наблюдениях (8,0% всех полученных культур данного микрорганизма) отмечалась резистентность к пенициллинам, цефалоспоринам и фторхинолонам; в 8 случаях (16,0%) – устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам; в 3 наблюдениях (6,0%) – только к препаратам пенициллинового ряда и по одному наблюдению (2,0%) – изолированная резистентность к цефалоспориновым и фторхинолоновым антибиотикам. Анализ антибиотикорезистентности Staphylococcus aureus показал наличие устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам и левофлоксацину в 8 посевах (33,3%); в 8 наблюдениях (33,3%) отмечена устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам; в одном случае (4,2%) установлена полирезистентность к пенициллинам и фторхинолонам; еще в одном посеве выявлена изолированная резистентность к незащищенным пенициллинам. Таблица 7 – Резистентность микроорганизмов, выделенных при бактериологическом обследовании больных ОБРС к антибактериальным препаратам респираторной группы Группа препаратов Незащищенные пенициллины Пенициллины с ингибиторами β-лактамаз Цефалоспорины Фторхинолоны Незащищенные пенициллины+цефалоспорины Незащищенные и защищенные пенициллины+цефалоспорины Незащищенные пенициллины+фторхинолоны Незащищенные пенициллины+цефалоспорины+фторхинолоны Количество 35 16 25 16 8 16 4 12 % 38,0 17,4 27,2 17,4 8,7 17,4 4,4 13,0 49 Суммировав данные о резистентности выделенной микрофлоры к трем ведущим группам антибактериальных препаратов, применяемых для лечения ОБРС, мы получили следующие данные: резистентность к полусинтетическим пенициллинам, содержащим ингибиторы β-лактамаз, составила 17,4%; устойчивость в отношении незащищенных пенициллинов составила 38,0%. Резистентность микроорганизмов к цефалоспоринам и фторхинолонам составила 27,2% и 17,4% соответственно (таблица 7). Таким образом, полученные показатели не превысили средних данных об антибиотикорезистентности микрофлоры верхних дыхательных путей в европейских странах [52, 124]. 2.3 Результаты оценки факторов врожденного и адаптивного иммунитета у больных острым бактериальным риносинуситом Состояние иммунной системы играет важную роль в патогенезе ОБРС, а также имеет прямое отношение к рецидиву и хронизации воспаления. Инвазия патогена в эпителиальные клетки возможна только в условиях снижения функциональной реактивности врожденных и адаптивных систем организма. Имеется неразрывная связь между факторами врожденного и адаптивного иммунитета. Если имеется дефект врожденных факторов иммунитета, то на последующих этапах развития воспаления в иммунную защиту включаются факторы адаптивного иммунитета на системном уровне с образованием специфических антител, в том числе и секреторных форм IgA. В свою очередь факторы адаптивного иммунитета усиливают многократно эффекты врожденного иммунитета, облегчая процессы фагоцитоза [4]. Поэтому изучение участия каждой из систем в патогенезе заболевания имело принципиальное значение для оценки эффективности проводимого лечения. Результаты оценки факторов врожденного и адаптивного иммунитета у больных ОБРС по сравнению с контрольной группой приведены в таблице 8. 50 Таблица 8 – Показатели врожденного и адаптивного иммунитета больных ОБРС и контрольной группы Показатель Лейкоциты, 109/л Нейтрофилы, 109/л СХЛ, у.е. РСС-тест, у.е. IgA, мг/мл IgM, мг/мл IgG, мг/мл IgE, МЕ/мл sIgA, мкг/мл (назальный секрет) IL-8, пг/мл IL-18, пг/мл IL-4, пг/мл IL-5, пг/мл IL-10, пг/мл IFNγ, пг/мл Контрольная группа (n=30) (Me [LQ-UQ]) 5,50 [4,70-6,80] 3,05 [2,80-3,95] 2,61 [1,48-3,43] 1,86 [0,41-4,77] 2,40 [1,50-3,10] 1,50 [0,95-1,80] 15,00 [10,60-17,00] 21,50 [12,50-34,50] 2,12 [1,50-3,00] 5,10 [2,80-6,60] 111,05 [60,00-121,30] 4,60 [0,21-5,00] 0,01 [0,00-10,00] 1,00 [0,00-3,40] 0,01 [0,00-7,00] Группа больных ОБРС (n=92) (Me [LQ-UQ]) 7,50 [6,20-9,80] * 5,09 [3,98-6,36] * 1,89 [0,82-3,84] 2,02 [0,47-5,57] 2,00 [1,45-2,80] 1,60 [1,10-2,50] 12,00 [10,00-16,50] 33,00 [15,00-80,00] 1,23 [0,58-2,98] * Уровень достоверности (р) 2,60 [1,10-7,30] * 81,00 [54,30-130,30] 1,70 [0,00-2,90] * 0,01 [0,00-5,00] * 7,95 [2,30-10,00] * 0,01 [0,00-15,40] * 0,0055 0,6513 0,0050 0,0001 0,0027 0,0001 0,0001 0,0001 0,3183 0,9611 0,3930 0,2166 0,2542 0,0987 0,0001 Примечание: * статистически значимые различия больных ОБРС и контрольной группы (р ˂ 0,05). Для характеристики основных показателей врожденного иммунитета было проведено изучение абсолютного количества лейкоцитов, абсолютного количества нейтрофилов, показателей кислородзависимого метаболизма (СХЛ) и оксидантного потенциала нейтрофилов (РСС-тест) в периферической крови у больных ОБРС по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы. Так, при поступлении в стационар количество лейкоцитов у больных ОБРС было статистически повышено по сравнению с показателями контрольной группы и составило 7,50 [6,20-9,80], по сравнению с группой контроля, в которой данный показатель составил 5,50 [4,70-6,80] клеток (Mann-Whitney test, p = 0,0001). Также было выявлено достоверное повышение показателей нейтрофилов до 5,09 [3,98-6,36] (Mann-Whitney test, p = 0,0001). Кроме того, по показателям кислородзависимого метаболизма по данным теста СХЛ наблюдалась тенденция к снижению показателей у больных ОБРС по сравнению с контрольной группой. Однако показатели оксидантного потенциала нейтрофилов (РСС-тест) в периферической крови у больных ОБРС были в пределах контрольных значений. Данные о повышенном количестве лейкоцитов и нейтрофилов у больных ОБРС отражают адекватную 51 реакцию нейтрофильного звена фагоцитоза на развитие в организме бактериальной инфекции, а снижение показателей СХЛ – о снижении функциональной активности нейтрофилов. Для характеристики основных показателей гуморального иммунитета у наблюдаемых больных было проведено изучение уровней основных классов иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, IgЕ по сравнению с показателями контрольной группы. Ни по одному из изучаемых показателей не было получено достоверных различий между больными ОБРС и контрольной группой. Однако уровень sIgA в секрете у больных ОБРС был достоверно снижен и составил 1,23 [0,58-2,98] мкг/мл по сравнению с 2,10 [1,50-3,00] мкг/мл контрольной группы (Mann-Whitney test, р = 0,0001). При изучении уровня ключевых цитокинов, IL-8, IL-18, IL-4, IL-5, IL-10 и IFN-γ в сыворотке крови, играющих важную роль в патогенезе ОБРС, были получены следующие результаты. У больных ОБРС отмечалось достоверное снижению уровня провоспалительного цитокина IL-8, который составил 2,60 [1,10-7,30] пг/мл, по сравнению с показателями контрольной группы 5,10 [2,80-6,60] пг/мл. Известно, что IL-8 являясь основным хемокином для нейтрофилов, способствует усилению миграции нейтрофилов в очаг воспаления. Снижение показателей IL-8 у больных ОБРС наряду с повышением количества нейтрофилов может свидетельствовать о слабости адаптивного иммунитета при остром воспалении и неспособности воздействия на изучаемые факторы врожденного иммунитета. Продолжая анализировать функционирование цитокиновой сети у больных ОБРС было отмечено, что уровень IL-4 составил 1,70 [0,00-2,90] пг/мл, что было достоверно ниже по сравнению с группой контроля, где данный показатель составил 4,60 [0,215,00] пг/мл (Mann-Whitney test, р = 0,0050). Учитывая тот факт, что показатели IL-4 отражают направленность иммунного ответа по Th2 пути, то можно предположить, что снижение изучаемого показателя у больных ОБРС может свидетельствовать об ином механизме иммунного реагирования. При изучении показателей IL-5 было отмечено достоверное снижение показателей по сравнению с контрольной группой, что можно объяснить активацией нейтрофильного ростка гранулоцитов. Как 52 известно, IL-5 является продуктом эозинофилов и снижение показателей IL-5 при остром воспалении лишний раз доказывает факт бактериального, а не аллергического воспаления. Интересные результаты были получены при изучении показателей IL-10. Так, у больных ОБРС было отмечено достоверное повышение данного показателя до 7,95 [2,30-10,00] пг/мл по сравнению с 1,00 [0,00-3,40] пг/мл у здоровых лиц, (Mann-Whitney test, р = 0,0027). В настоящее время доказано, что IL-10 является основным продуктом регуляторных клеток Tr1, которые формируются в ходе иммунного ответа на периферии [153]. Кроме того, данный цитокин способен снижать секрецию провоспалительных цитокинов, каким является изучаемый нами IL-8, тем самым участвуя и в реакциях аутоиммунитета. Как известно, бактериальные антигены в ходе иммунного ответа в конечном итоге становятся аутоантигенами и могут способствовать активации Tr1. В нашем исследовании снижение показателей IL-8 у больных ОБРС произошло, скорее всего, из-за активного влияния IL-10 на показатели IL-8. Иными словами, образовался «порочный круг», при котором, слабость хемокина IL-8 не активировала функцию нейтрофилов за счет супрессорного влияния IL-10. Уровень IFNγ в группе пациентов с ОБРС был достоверно повышен и составил 0,01 [0,00-15,40] пг/мл по сравнению с 0,01 [0,00-7,00] пг/мл в контрольной группе (Wald-Wolfowitz test, р = 0,0001). Таким образом, при изучении основных показателей фагоцитарного звена врожденного иммунитета у больных ОБРС было выявлено повышение абсолютного количества лейкоцитов и нейтрофилов с одновременным снижением кислородзависимого метаболизма и продукции IL-8, что может свидетельствовать о снижении функциональной активности нейтрофилов. При изучении адаптивного иммунитета получено снижение sIgA, а также снижение показателей IL-4, IL-5 и повышение IL-10 и IFNγ у больных ОБРС по сравнению с результатами здоровых лиц, что свидетельствует о выявленном дисбалансе в изучаемых показателях у больных ОБРС и неспособности усиливать эффекты врожденного иммунитета (рисунок 6). 53 20 15 10 5 Контрольная группа 0 ОБРС Рисунок 6 – Достоверные различия в показателях врожденного и адаптивного иммунитета больных ОБРС и контрольной группы 54 ГЛАВА 3 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ВЫЯВЛЕНИЕ КРИТЕРИЕВ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ БАКТЕРИАЛЬНЫМ РИНОСИНУСИТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ 3.1 Сравнительная характеристика клинического течения острого бактериального риносинусита в зависимости от метода проводимой терапии В последние годы наметилась тенденция исследований, направленных на совершенствование методов лечения ОБРС с целью повышения их клинической эффективности без риска нежелательных осложнений. Известно, что необходимым условием для санации пораженных пазух является их адекватное дренирование [48, 52, 53, 89, 124]. Современные зарубежные клинические рекомендации отдают предпочтение медикаментозному дренированию ОНП путем назначения ингаляционных или пероральных ГКС. В тоже время отечественные ринологи склоняются к малоинвазиным методикам дренирования ВЧП или зондированию ОНП через естественные соустья. Однако исследований с учетом показателей эффективности данных методов лечения, а также выявления иммунологических критериев эффективности лечения у больных ОБРС до настоящего времени проведено не было. В соответствии с целью и задачами исследования 92 пациента с ОБРС были разделены на три группы в зависимости от вида проводимого лечения. В I группу вошли 33 пациента, во II – 28, в III – 31 пациент. Средние сроки достижения клинического выздоровления в группах были следующими: в I группе – 9,31±3,71 дня, во II группе – 9,26±2,50 дня, в III группе – 8,11±1,80 дня. Статистический анализ не определил достоверных различий в сроках наступления клинического выздоровления в зависимости от метода лечения. Однако при сравнении II и III групп была обнаружена тенденция к сокращению сроков лечения в III группе (Mann-Whitney test, р = 0,0706). 55 Сопутствующие заболевания ЛОР-органов у пациентов, страдающих ОБРС при разделении на группы по видам проводимого лечения распределились неравномерно, как это видно из таблицы 9. Таблица 9 – Сопутствующие заболевания ЛОР-органов при разделении на группы по видам проводимого лечения Заболевание Группа больных ОБРС Острый фарингит Острый тубоотит Острый средний отит Острый ларинготрахеит Медикаментозный ринит Обострение хронического фарингита I (n=33) 0 1 4 2 1 0 II (n=28) 1 2 3 0 0 0 III (n=31) 3 0 0 0 2 1 Так, в I и II группах преобладали воспалительные заболевания среднего уха и слуховой трубы, явившиеся осложнением ОБРС. В III группе наиболее распространенным сопутствующим заболеванием был острый фарингит. Оценка терапии, проведенной до включения в исследование, показала сходную картину во всех исследуемых группах (рисунок 7). Большинство пациентов с ОБРС на предварительном этапе не получали лечения. Далее в порядке убывания количества расположились пациенты, получавшие симптоматическое лечение и антибактериальную терапию. 100% 80% 60% 24,2% 17,9% 25,8% 27,3% 42,9% 35,5% 40% 20% Антибактериальная терапия Симптоматическое Не проводилось 48,5% 39,3% 38,7% II III 0% I Рисунок 7 – Предшествующее лечение у больных ОБРС при разделении на группы по видам проводимого лечения 56 Группы достоверно не различались по числу пациентов, у которых стартовая антибактериальная терапия была неэффективной. В I и II группах таких больных было по 11 (33,3% и 39,3% соответственно), а в III группе – 9 человек (29,0%) (таблица 10). Таблица 10 – Замены стартового антибиотика при разделении больных ОБРС на группы по видам проводимого лечения Группы антибиотиков Группы больных ОБРС I (n=33) II (n=28) III (n=31) количество количество количество Цефалоспорины на макролиды 9 5 3 Цефалоспорины на фторхинолоны 1 3 0 Макролиды на фторхинолоны 1 0 1 Пенициллины на макролиды 0 2 2 Цефалоспорины на макролиды, затем на фторхинолоны 0 1 1 Пенициллины на фторхинолоны 0 0 2 Всего замен стартового антибиотика 11 11 9 Частота эндоскопических симптомов при динамическом наблюдении в группах приведена в таблице 11. Таблица 11 – Динамика эндоскопической картины при различных видах лечения ОБРС Группа группа I (n = 33) группа II (n = 28) группа III (n = 31) Отек слизистой оболочки в области Дни среднего носового лечения хода количество % 1 33 100,0 7 15 45,5 14 5 15,2 1 28 96,6 7 14 48,3 14 2 6,9 1 30 96,8 7 8 25,8 14 2 6,5 Статистический анализ Гнойное отделяемое в области среднего носового хода количество 14 2 2 16 1 2 15 3 1 частоты % 42,4 6,1 6,1 55,2 3, 5 6,9 48,4 9,7 3,2 эндоскопических Гнойное отделяемое в области сфеноэтмоидального кармана количество % 6 18,2 1 3,3 0 0,0 5 17,2 0 0,0 0 0,0 5 16,1 0 0,0 0 0,0 симптомов внутри изучаемых групп показал достоверное уменьшение частоты всех трех признаков во всех группах при сравнении исходной картины с данными, полученными на 7 день лечения. Так, в I группе количество пациентов с отеком слизистой оболочки в 57 области среднего носового хода за 7 дней лечения с 33 сократилось до 15 (MannWhitney test, р = 0,0001). Количество больных с наличием гнойного отделяемого в среднем носовом ходе уменьшилось с 14 до 2 (Mann-Whitney test, р = 0,0006), а число пациентов с гнойным отделяемым в сфено-этмоидальном кармане – с 6 до 1 (MannWhitney test, р = 0,0456). Во II группе при сравнении эндоскопической картины 1 и 7 дней лечения число больных с наличием отека слизистой оболочки в области среднего носового хода сократилось с 28 до 14 (Mann-Whitney test, р = 0,0001). По симптому «гнойное отделяемое в среднем носовом ходе» соотношение пациентов было 16 и 1 (Mann-Whitney test, р = 0,0001), по симптому «гнойное отделяемое в сфено-этмоидальном кармане» – 5 и 0 (Mann-Whitney test, р = 0,0193). В III группе аналогичные пары значений составили по признаку «отек слизистой оболочки в области среднего носового хода» 30 и 8 (Mann-Whitney test, р = 0,0001), по симптому «гнойное отделяемое в среднем носовом ходе» 15 и 3 (Mann-Whitney test, р = 0,0001), по симптому «гнойное отделяемое в сфено-этмоидальном кармане» 5 и 0 (MannWhitney test, р = 0,0193). Сравнивая показатели 7 и 14 дней лечения, мы получили достоверное снижение распространенности отека слизистой оболочки в области среднего носового хода. В I группе количество пациентов с отеком слизистой оболочки в области среднего носового хода было 15 и 5 соответственно (Mann-Whitney test, р = 0,0074), во II группе – 14 и 2 (Mann-Whitney test, р = 0,0004), в III группе – 8 и 2 (Mann-Whitney test, р = 0,0383). По двум другим эндоскопическим симптомам достоверной разницы не было ни в одной из групп. Этот факт связан с тем, что у большинства больных данные признаки отсутствовали уже через 7 дней лечения. Сравнение эндоскопической картины у пациентов с ОБРС в исследуемых группах не обнаружило статистически достоверных различий как в начале лечения, так и спустя 7 и 14 дней. Анализируя по данным эндоскопической риноскопии анатомические особенности строения полости носа, мы отметили преобладание деформаций перегородки носа и наличие аденоидных вегетаций во всех группах (таблица 12). 58 Таблица 12 – Анатомические особенности строения полости носа в группах больных ОБРС при разделении на группы по видам проводимого лечения Анатомические особенности строения полости носа Аденоиды I степени Аденоиды II степени Гипертрофия крючковидного отростка Гипертрофия заднего конца средней носовой раковины Искривление перегородки носа Перфорация перегородки носа Сумка Торнвальдта, корковый тип I (n=33) количество % 4 12,1 2 6,1 Группы больных ОБРС II (n=28) III (n=31) количество % количество % 0 0,0 0 0,0 1 3,6 2 6,5 1 3,0 1 3,6 0 0,0 1 3,0 0 0,0 0 0,0 9 27,3 4 14,3 10 32,3 1 3,0 0 0,0 0 0,0 2 6,1 0 0,0 0 0,0 Сравнение данных рентгенологического исследования пациентов показало преобладание распространенных форм поражения околоносовых пазух над изолированными гайморитами в каждой из групп (таблица 13), как и при оценке группы больных ОБРС в целом. Таблица 13 – Соотношение форм рентгенологической картины ОБРС при распределении больных по видам лечения Рентгенологическая картина Поражение одной ВЧП Односторонний экссудативный гайморит Тотальное затемнение одной ВЧП Распространенные формы ОБРС Двусторонний экссудативный гайморит Экссудативный гемисинусит Экссудативный полисинусит I (n=33) количество % 11 33,3 Группа II (n=28) количество % 10 35,7 III (n=31) количество % 5 16,1 5 15,2 8 28,6 2 6,5 6 18,2 2 7,1 3 9,7 22 66,7 18 64,3 26 83,9 13 39,4 7 25,0 11 35,5 1 3,0 3 10,7 3 9,7 8 24,2 8 28,6 12 38,7 Данные о составе микроорганизмов, выделенных при бактериологическом исследовании в изучаемых группах приведены в таблице 14. 59 Таблица 14 – Характеристика микробного пейзажа пациентов с ОБРС при распределении по группам лечения Микроорганизм St. epidermidis St. aureus Enterobacter agglomerans Str. pneumoniae Enterobacter aeruginosa St. epidermidis + St. aureus St. aureus + Klebsiella pneumoniae St. epidermidis + γнегемолитический стрептококк St.aureus + Streptococcus pneumoniae St. epidermidis + Str. pneumoniae St. epidermidis + Citrobacter amalonatficus St. epidermidis + Enterobacter aeruginosa Corynebacterium sens.+ St. epidermidis + Str. pneumoniae Роста микрофлоры нет Сравнительный Группа II количество % 13 46,4 5 17,9 0 0,0 1 3,6 1 3,6 I количество 9 5 1 0 0 % 27,3 15,2 3,0 0,0 0,0 III количество 15 1 0 0 0 % 48,4 3,2 0,0 0,0 0,0 4 12,1 2 7,1 1 3,2 1 3,0 1 3,6 2 6,5 0 0,0 0 0,0 2 6,5 1 3,0 0 0,0 1 3,2 0 0,0 1 3,6 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 3,2 1 3,0 0 0,0 0 0,0 1 10 3,0 30,3 0 4 0,0 14,3 0 8 0,0 25,8 анализ полученной микрофлоры подтвердил общую тенденцию к преобладанию Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, как в виде монокультур, так и в составе бактериальных ассоциаций во всех изучаемых группах. В отношении других микроорганизмов, полученных при культуральном посеве мазков из среднего носового хода, в изучаемых группах также не было обнаружено статистически достоверных различий. Резистентность выделенных микроорганизмов к основным группам респираторных антибиотиков во всех изучаемых группах была на высоком уровне (таблица 15). В каждой из групп были получены бактерии, обладающие полирезистентностью к двум и более группам антибактериальных препаратов. 60 Таблица 15 – Резистентность микрофлоры полости носа к антибактериальным препаратам при распределении по видам лечения Группа препаратов Незащищенные пенициллины Пенициллины с ингибиторами β-лактамаз Цефалоспорины Фторхинолоны Незащищенные пенициллины+цефалоспорины Незащищенные и защищенные пенициллины+цефалоспорины Незащищенные пенициллины+фторхинолоны Незащищенные пенициллины+ цефалоспорины+фторхинолоны Статистический Количество резистентных микроорганизмов I II III количество % количество % количество 13 39,4 8 28,6 14 анализ % 45,2 5 11 8 15,2 33,3 24,2 6 7 3 21,4 25,0 10,7 5 7 5 16,1 22,6 16,1 1 3,0 5 17,9 2 6,5 5 15,2 3 10,7 8 25,8 2 6,1 1 3,6 1 3,2 7 21,2 2 7,1 3 9,7 не обнаружил достоверных различий в антибактериальной резистентности полученной микрофлоры при сравнении групп пациентов с ОБРС. Таким образом, сравнивая клиническое течение ОБРС в исследуемых группах больных в зависимости от метода лечения, мы обнаружили тенденцию к сокращению сроков лечения в III группе. Помимо этого, группы отличались по соотношению форм сопутствующих заболеваний ЛОР-органов: в I и II группах преобладали воспалительные заболевания среднего уха и слуховой трубы, а в III группе наиболее распространенным сопутствующим заболеванием был острый фарингит. В отношении лечения, проводившегося до включения в исследование, количества неудач при назначении стартового антибиотика, эндоскопической и рентгенологической картины, состава выделенной микрофлоры и ее антибактериальной резистентности достоверных различий между группами выявлено не было. 3.2 Оценка качества жизни у больных острым бактериальным риносинуситом при различных методах лечения Оценка качества жизни чрезвычайно актуальна при ОБРС. Имеются публикации, в которых сравниваются пункционный и беспункционный методы лечения в плане разрешения тягостных для больного клинических симптомов. Тем 61 не менее, мы не нашли в доступной литературе сравнения качества жизни пациентов при различных методах лечения ОБРС по результатам теста SNOT-20. Показатели теста последствий риносинусита, сгруппированные по шкалам, при распределении больных в группы по видам проведенного лечения приведены в таблице 16. Следует сразу оговориться, что число пациентов, продолжавших болеть к 14 дню от начала лечения и, следовательно, ответивших на вопросы анкеты, во всех группах было небольшим. В I группе таких больных было 6, во II группе – 3, а в III группе – 7 человек. Таблица 16 – Показатели теста SNOT-20 у больных ОБРС в зависимости от метода лечения Группа День нос I (n=33) 1 7 14 II (n=28) 1 7 14 III (n=31) 1 7 14 19,00 [16,00-21,00] 7,00 [4,00-10,00] 7,00 [1,00-12,00] 18,50 [16,00-23,00] 12,50 [9,00-15,00] 13,00 [12,00-14,00] 20,00 [17,00-24,00] 7,00 [3,00-12,00] 7,00 [5,00-14,00] общее состояние 17,00 [12,00-22,00] 6,00 [4,00-8,00] 6,50 [0,00-12,00] 15,50 [12,00-19,00] 11,00 [7,00-14,00] 10,00 [10,00-10,00] 17,0 0 [13,00-21,00] 5,00 [2,00-10,00] 7,00 [3,00-12,00] Шкала (Me [LQ-UQ]) ухо психологический статус 4,00 8,00 [2,00-6,00] [5,00-11,00] 1,00 2,00 [0,00-2,00] [1,00-3,00] 1,00 2,50 [0,00-3,00] [0,00-9,00] 4,50 9,00 [2,00-8,00] [5,00-11,00] 2,00 5,00 [0,00-5,00] [3,00-7,00] 0,50 4,50 [0,00-1,00] [4,00-5,00] 4,00 9,00 [3,00-7,00] [7,00-12,00] 1,00 2,00 [0,00-3,00] [1,00-5,00] 0,00 4,00 [0,00-2,00] [1,00-9,00] кашель сумма 2,00 [1,00-3,00] 1,00 [0,00-2,00] 0,50 [0,00-1,00] 1,50 [1,00-3,00] 1,00 [0,00-2,00] 0,00 [0,00-0,00] 2,00 [0,00-4,00] 0,00 [0,00-2,00] 0,00 [0,00-1,00] 48,00 [40,00-57,00] 19,00 [10,00-25,00] 16,50 [2,00-37,00] 50,00 [40,00-63,00] 33,50 [22,00-42,00] 28,00 [27,00-29,00] 50,50 [44,00-62,00] 18,00 [9,00-30,00] 14,00 [10,00-37,00] При сравнении исходных показателей и данных, полученных на 7 день лечения, установлено статистически достоверное снижение показателей шкал «нос» (Kruskal-Wallis test, р = 0,0089), «общее состояние» (Kruskal-Wallis test, р = 0,0034), «психологический статус» (Kruskal-Wallis test, р = 0,0032), «ухо» (Wilcoxon test, p < 0,05), кашель (Wilcoxon test, p < 0,05), а также общей суммы баллов (KruskalWallis test, р = 0,0044) во всех группах. При оценке показателей всех шкал и суммы баллов анкеты до начала и на 7 день лечения во всех группах путем сравнения двух зависимых выборок установлена статистически достоверная разница по всем показателям. 62 Сравнение показателей на 7 и 14 дни лечения внутри I группы – не показало статистически достоверных отличий по шкалам «нос», «ухо» и «общее состояние». Во II группе при сравнении аналогичных показателей были установлены достоверные различия по всем шкалам. В III группе не было статистически достоверных отличий по шкале «психологический статус» и в пункте «кашель». Отсутствие статистически достоверных различий внутри I и III групп по ряду шкал теста SNOT-20 объясняется тем, что на 14 день лечения на вопросы анкеты отвечала лишь небольшая часть пациентов, у которых на тот момент сохранялись клинические симптомы ОБРС. Сравнительный анализ показателей тестирования пациентов I и II групп, как было сказано выше, не установил достоверных различий в исходных результатах. Показатели SNOT-20 на 7 день терапии у пациентов II группы были достоверно выше по шкалам «нос» – 12,50 [9,00-15,00] баллов по сравнению с 7,00 [4,00-10,00] баллов в I группе (Mann-Whitney test, p = 0,0034), «общее состояние» – 11,00 [7,0014,00] и 6,00 [4,00-8,00] баллов (Mann-Whitney test, p = 0,0031), «психологический статус» – 5,00 [3,00-7,00] и 2,00 [1,00-3,00] баллов (Wald-Wolfowitz test, р = 0,0171), а также в общей сумме баллов теста – 33,50 [22,00-42,00] и 19,00 [10,00-25,00] баллов соответственно (Mann-Whitney test, p=0,0017). Результаты теста SNOT-20, полученные на 14 день лечения в I и II группах достоверно не отличались ни по одной из шкал. Сравнение результатов теста последствий риносинусита в I и III группах показало лишь более высокие значения шкалы «ухо» на 14 день лечения у пациентов I группы – 1,00 [0,00-3,00] баллов по сравнению с 0,00 [0,00-2,00] в III группе (WaldWolfowitz test, р = 0,0435). Проведенный нами статистический анализ показателей теста SNOT-20 установил достоверно более высокие значения на 7 сутки терапии у больных II группы по сравнению III группой по шкалам: «нос» – 12,50 [9,00-15,00] баллов во II группе и 7,00 [3,00-12,00] баллов в III группе больных (Mann-Whitney test, р = 0,0131), «общее состояние» – 11,00 [7,00-14,00] и 5,00 [2,00-10,00] баллов соответственно (Mann-Whitney test, р = 0,0027), «психологический статус» – 5,00 [3,00-7,00] и 2,00 [1,00-5,00] баллов (Mann-Whitney test, р = 0,0174), «ухо» – 2,00 63 [0,00-5,00] против 1,00 [0-3,00] баллов (Kolmogorov-Smirnov test, p < 0,025), кашель 1,00 [0,00-2,00] и 0,00 [0,00-2,00] баллов (Kolmogorov-Smirnov test, p < 0,025), а также по общей сумме баллов – 33,50 [22,00-42,00] и 18,00 [9,00-30,00] (Mann-Whitney test, р = 0,0075). Сравнительная оценка результатов тестирования, проведенного на 14 день от начала лечения в рамках исследования, не установила достоверных различий между II и III группами по шкалам и в общей сумме баллов (рисунки 8-11). Median; Box: 25%, 75%; Whisker: Min, Max 35 30 25 20 1 группа 2 группа 3 группа 15 10 5 0 -5 1 день 7 день 14 день День Рисунок 8 – Оценка качества жизни пациентов в исследуемых группах по шкале «Нос» теста SNOT-20 Median; Box: 25%, 75%; Whisker: Min, Max 40 35 30 25 20 1 группа 2 группа 3 группа 15 10 5 0 -5 1 день 7 день 14 день День Рисунок 9 – Оценка качества жизни пациентов в исследуемых группах по шкале «Общее состояние» теста SNOT-20 64 Median; Box: 25%, 75%; Whisker: Min, Max 20 18 16 14 12 10 1 группа 2 группа 3 группа 8 6 4 2 0 -2 1 день 7 день 14 день День Рисунок 10 – Оценка качества жизни пациентов в исследуемых группах по шкале «Психологический статус» теста SNOT-20 Median; Box: 25%, 75%; Whisker: Min, Max 100 80 60 1 группа 2 группа 3 группа 40 20 0 -20 1 день 7 день 14 день День Рисунок 11 – Оценка качества жизни пациентов в исследуемых группах по общей сумме баллов теста SNOT-20 65 Обобщив данные сравнительного статистического анализа показателей теста последствий риносинусита в группах больных, распределенных по методам проведенного лечения ОБРС, несложно заметить, что качество жизни в I и III группах к 7 дню стало достоверно выше, чем во II группе. Это говорит о том, что при использовании малоинвазивных методов лечения, направленных на эвакуацию гнойного экссудата из ВЧП, клинические проявления ОБРС купируются быстрее, чем при проведении только консервативного лечения. Отсутствие такой же тенденции при изучении анкет, заполненных на 14 день лечения, связано с малым количеством наблюдений. Как уже говорилось выше, к 14 дню в каждой группе от ОБРС не излечились лишь по несколько пациентов, у которых заболевание характеризовалось резистентным к проводимой терапии течением. Таким образом, на основании полученных результатов оценки качества жизни в изучаемых группах больных при помощи теста SNOT-20 было показано, что применение пункции и дренирования ВЧП, а также их зондирования через естественные соустья в дополнение к базисной фармакотерапии приводит к более быстрому восстановлению качества жизни пациентов с ОБРС в процессе лечения. 3.3 Изучение показателей врожденного и адаптивного иммунитета у больных острым бактериальным риносинуситом на фоне проводимого лечения В главе 2 была дана клинико-иммунологическая характеристика пациентов с ОБРС по сравнению с показателями здоровых лиц. Нас также интересовал вопрос влияния видов проводимого лечения на изучаемые иммунные параметры больных ОБРС. Показатели факторов врожденного и адаптивного иммунитета при распределении пациентов с ОБРС на группы по видам проведенного лечения представлены в таблице 17. 66 Таблица 17 – Показатели врожденного и адаптивного иммунитета больных ОБРС при распределении в группы по видам проведенного лечения Показатель Группа I (Me [LQ-UQ]) (n=33) после до лечения лечения Группа II (Me [LQ-UQ]) (n=28) после до лечения лечения Группа III (Me [LQ-UQ]) (n=31) после до лечения лечения Лейкоциты, 109/л Нейтрофилы, 109/л СХЛ, у.е. 7,90 [6,60-10,00] 5,10 [4,74-5,32] 1,52 [0,76-3,30] 2,19 [0,41-5,57] 6,9 [6,10-8,30] 4,50 [3,60-5,58] 2,01 [1,76-3,56] 1,62 [0,78-10,74] 7,50 [5,80-9,00] 4,50 [4,00-7,32] 3,82 [1,62-10,00] 1,05 [-0,42-5,19] РСС-тест, у.е. IgA, мкг/мл IgM, мг/мл IgG, мг/мл IgE, МЕ/мл sIgA, мг/мл (назальный секрет) IL-8, пг/мл IL-18, пг/мл IL-4, пг/мл IL-5, пг/мл IL-10, пг/мл IFNγ, пг/мл 8,10 [6,20-11,20] 5,60 [5,01-5,87] 3,71 [1,53-5,38] * 2,67 [0,38-17,20] 7,70 [6,90-8,90] 4,40 [3,24-5,29] 1,94 [1,76-3,84] 2,20 [0,46-2,47] 9,40 [8,80-12,00] 5,50 [4,10-7,00] 2,01 [0,99-8,25] 7,82 [2,24-13,16] **, *** 2,00 2,00 2,00 1,90 2,50 2,70 [1,40-2,60] [1,40-2,50] [1,50-2,70] [1,80-2,00] [1,95-3,25] [2,60-3,40] 1,40 1,70 1,80 1,70 2,00 2,50 [0,93-2,00] [1,10-2,00] [1,50-2,70] [0,95-2,30] [1,18-2,55] [1,85-4,00] *** 11,50 14,00 15,00 15,00 11,00 13,00 [9,00-14,50] [10,60-16,00]* [10,00-18,00] [10,60-16,00] [10,50-15,25] [9,00-20,00] 26,00 31,00 63,20 15,00 41,00 38,50 [14,00-51,40] [14,00-61,00] [29,00-87,00] [12,00-88,00] [15,00-93,80] [25,00-59,30] 1,94 0,92 0,50 0,92 0,72 1,78 [0,92-3,36] [0,43-2,38] [0,26-1,66] [0,64-1,88] [0,33-1,35] * [0,22-3,84]** 2,95 2,20 2,20 2,30 3,35 3,15 [1,40-7,30] [0,00-6,40] [0,80-5,40] [1,90-3,30] [1,10-36,50] [1,30-83,10] 84,10 90,00 88,00 93,80 75,80 103,90 [55,00-130,30] [78,80-127,40] [53,00-138,70] [68,70-119,70] [51,90-144,20] [79,60-111,80] 1,70 1,90 0,95 1,70 1,75 1,90 [0,00-2,70] [0,00-3,20] [0,00-3,50] [0,00-3,60] [0,80-3,30] [0,60-3,20] 0,01 0,01 0,01 0,20 3,30 0,01 [0,00-0,80] [0,00-3,00] [0,00-0,00] [0,00-1,20] [0,30-6,10] [0,00-3,20] 8,50 12,90 1,15 32,00 8,90 17,00 [5,90-10,20] [9,80-31,90]* [0,00-9,50] [10,00-54,00] [6,40-11,35] [11,00-23,00] 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 [0,00-21,70] [0,00-7,50] [0,00-15,90] [0,00-3,80] [0,00-7,40] [0,00-7,60] Примечание: * – различие статистически значимо (р 0,05) у больных I и II групп; ** – различие статистически значимо (р 0,05) у больных II и III групп; *** – различие статистически значимо (р 0,05) у больных I и III групп. В отличие от анализа исходных показателей иммунитета в группах больных ОБРС, разделенных по методам лечения, исследование в динамике установило большое количество разноплановых различий в иммунном статусе. Анализ динамики иммунологических показателей внутри сравниваемых групп перед началом лечения и спустя 2 недели выявил статистически достоверное повышение показателей СХЛ в I группе по сравнению с показателями II группы 1,94 67 [1,76-3,84] у.е. (Wald-Wolfowitz test, р = 0,0373). Кроме того, достоверные различия были получены и по IL-10, где данный показатель у больных I группы составил 12,90 [9,80-31,90] мг/мл, что было достоверно ниже показателей II группы 32,00 [10,0054,00] мг/мл. IL-10, являясь продуктом Т-регуляторных клеток I типа и, обладая супрессорной функцией, по всей видимости, не оказал влияния на функциональные показатели нейтрофилов, поэтому и наблюдалась неспецифическая активация кислородзависимого механизма нейтрофильного звена фагоцитоза у больных I группы. Далее, сравнительный анализ факторов иммунной защиты во II и III группах методами непараметрической статистики выявил статистически достоверное повышение показателей РСС-теста после лечения у больных III группы 7,82 [2,2413,16] у.е. по сравнению с 2,20 [0,46-2,47] у.е. во II группе. Кроме того, достоверные различия были получены и по результатам sIgA. Так, данный показатель у больных III группы составил 1,98 [0,22-3,84] мкг/мл, что было выше 0,92 [0,64-1,88] мкг/мл у больных II группы. Что касается данных IL-10, то этот цитокин, обладающий супрессорной функцией, был достоверно выше у больных II группы 32,00 [10,0054,00] пг/мл по сравнению с 17,00 [11,00-23,00] пг/мл у пациентов III группы. При сравнении показателей после лечения у больных I и III групп были найдены достоверные отличия в показателях РСС-теста в III группе (Wilcoxon test, р = 0,0277) по сравнению с данными больных I группы и уровне сывороточных иммуноглобулинов. В III группе выше оказались IgM (Mann-Whitney test, р = 0,0284) по сравнению с результатами I группы. Учитывая ведущую роль IgM-антител в противомикробной защите, можно констатировать, что после лечения больных III группы нарастание IgM явилось благоприятным признаком эффективности лечения. Таким образом, проведя клинико-иммунологическую оценку течения ОБРС в исследуемых группах больных в зависимости от метода лечения, мы установили следующее: 1) В III группе больных имелась тенденция к сокращению сроков лечения относительно двух других групп; 2) Качество жизни пациентов в процессе лечения по данным теста SNOT-20 быстрее восстанавливалось в I и III группах; 68 3) После лечения обнаружено статистически достоверное повышение показателей кислородзависимого метаболизма (СХЛ) у больных ОБРС I группы и оксидантного потенциала нейтрофилов (РСС-тест) в периферической крови у больных III группы; 4) После лечения показатели IgМ в сыворотке были выше в III группе. Все вышеизложенное дает основание сделать вывод о том, что инвазивные методики дренирования ВЧП способствуют эвакуации патологического экссудата из синусов, что приводит к более быстрому восстановлению качества жизни пациентов, сокращению сроков лечения и улучшению показателей врожденного и адаптивного иммунитета в процессе лечения. 69 ГЛАВА 4 ВЫЯВЛЕНИЕ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ ХРОНИЗАЦИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА И ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ИММУНОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ БАКТЕРИАЛЬНЫМ РИНОСИНУСИТОМ 4.1 Изучение клинических особенностей течения острого бактериального риносинусита в зависимости от исхода заболевания Изучение клинических и иммунологических особенностей течения ОБРС было проведено у 92 пациентов. Из 92 обследованных пациентов у 80 за этот период было достигнуто полное клиническое выздоровление. У 12 больных полного разрешения симптомов заболевания после 12 недель лечения отмечено не было, т.е. был констатирован переход ОБРС в хроническую форму. Уровень хронизации составил 13,0%, что согласуется со средними статистическими данными по странам Европы (10,9%) и Соединенным штатам Америки (14,1%) [124]. При распределении пациентов с ОБРС по видам проведенного лечения в I группе количество больных с хронизацией процесса составило 5 человек (15,2%), во II группе – 3 человека (10,7%), в III группе таких больных было 4 (12,9%). Оценка методами непараметрической статистики не установила различий в уровне хронизации в группах в зависимости от вида проведенного лечения. Для выявления иммунологических критериев хронизации процесса, все больные по клиническим результатам лечения были разделены на 2 группы. В I группу были включены 80 выздоровевших пациентов, во II группу – 12 больных с хронизацией ОБРС. Средний возраст больных I группы составил 32,79±9,66 года, средний возраст пациентов II группы ОБРС – 31,33±9,46 года. Соотношение сопутствующей патологии ЛОР-органов у больных ОБРС в зависимости от исхода заболевания приведено в таблице 18. Как видно из данных таблицы, на I группу пришелся основной объем сопутствующей патологии ЛОР- 70 органов. Сопутствующие воспалительные заболевания уха, горла и носа во II группе пациентов с хронизацией ОБРС были представлены лишь одним случаем острого фарингита и одним случаем острого ларинготрахеита. Таблица 18 – Сопутствующие воспалительные заболевания ЛОР-органов у больных ОБРС в зависимости от исхода заболевания Заболевание Острый фарингит Острый тубоотит Острый средний отит Острый ларинготрахеит Медикаментозный ринит Обострение хронического фарингита I группа (n=80) количество % 3 3,8 3 3,8 7 8,8 1 1,3 3 3,8 1 1,3 II группа (n=12) количество % 1 8,3 0 0,0 0 0,0 1 8,3 0 0,0 0 0,0 Рассмотрев таблицу 19, можно увидеть, что количество пациентов, получавших этиотропную антимикробную терапию до включения в исследование является соизмеримым в группах с выздоровлением и хронизацией ОБРС. Таблица 19 – Лечение, проводимое больным с выздоровлением и хронизацией ОБРС до включения в исследование Предшествующее лечение Не проводилось Симптоматическое Антибактериальная терапия Группа I (n=80) количество % 33 41,3 28 35,0 19 23,8 II (n=12) количество % 6 50,0 4 33,3 2 16,7 Как видно из данных таблицы 20, менять стартовый антибактериальный препарат в группе пациентов с хронизацией заболевания приходилось значительно чаще, чем выздоровевших больных. При хронизации полное клиническое выздоровление так и не было достигнуто и, в связи с отсутствием клинического эффекта, каждому пациенту последовательно назначались по 2 или 3 противомикробных препарата из различных фармакологических групп. При сравнении особенностей эндоскопической картины полости носа больных I и II групп выявлено достоверно большая распространенность аденоидных вегетаций среди пациентов II группы (16,7%) больных (таблица 21). 71 Таблица 20 – Замена стартового антибиотика в процессе лечения в зависимости от исхода ОБРС Группы заменяемых антибиотиков Группа Цефалоспорины на макролиды Цефалоспорины на фторхинолоны Макролиды на фторхинолоны Пенициллины на макролиды Цефалоспорины на макролиды на фторхинолоны Пенициллины на фторхинолоны I (n=80) количество % 13 16,3 3 3,8 1 1,3 1 1,3 1 1,3 2 2,5 II (n=12) количество % 4 33,3 1 8,3 1 8,3 3 25,0 1 8,3 0 0,0 Таблица 21 – Особенности эндоскопической картины пациентов с ОБРС при распределении по клиническим результатам лечения Эндоскопические признаки Аденоиды I степени Аденоиды II степени Гипертрофия крючковидного отростка Гипертрофия заднего конца средней носовой раковины Искривление перегородки носа Перфорация перегородки носа Сумка Торнвальдта, корковый тип Группа I (n=80) количество 4 3 1 1 19 0 2 % 5,0 3,8 1,3 1,3 23,8 0,0 2,5 II (n=12) количество % 0 0,0 2 16,7 1 8,3 0 4 1 0 0,0 33,3 8,3 0,0 Данные о динамике эндоскопических признаков ОБРС при распределении больных по клиническим результатам лечения приведены в таблице 22. Таблица 22 – Динамика эндоскопических симптомов ОБРС при распределении больных по клиническим результатам лечения Группа I группа (n = 80) II группа (n = 12) Отек слизистой оболочки среднего День носового хода количество % 1 80 100,0 7 26 32,5 14 3 3,8 1 11 91,7 7 11 91,7 14 6 50,0 Гнойное отделяемое в области среднего носового хода количество % 40 50,0 2 2,5 1 1,3 5 41,7 4 33,3 4 33,3 Гнойное отделяемое в области сфеноэтмоидального кармана количество % 11 13,8 0 0,0 0 0,0 5 41,7 1 8,3 0 0,0 Оценка частоты эндоскопических симптомов внутри групп больных с выздоровлением и хронизацией ОБРС показала достоверное последовательное уменьшение отека слизистой оболочки среднего носового хода на 7 и 14 (Wilcoxon test, р = 0,0001) дни лечения среди пациентов I группы. Также в данной группе на 7 72 день лечения достоверно уменьшилась частота гнойного отделяемого в среднем носовом ходе (р = 0,0001). При сравнении эндоскопической картины на 7 и 14 день лечения достоверных различий выявлено не было, что можно объяснить небольшим количеством пациентов с данным симптомом (2 на 7 день лечения и 1 на 14 день). Гнойное отделяемое в области сфено-этмоидального кармана начиная с 7 суток лечения в группе выздоровевших не обнаруживалось. Во II группе больных с хронизацией ОБРС динамика эндоскопической картины оказалась неудовлетворительной. Так после первых 7 дней лечения распространенность отека слизистой оболочки среднего носового хода достоверно не изменилась, и только на 14 день лечения частота данного признака достоверно снизилась (Wilcoxon test, р = 0,0247). Частота гнойного отделяемого в области сфено-этмоидального кармана так же достоверно уменьшилась лишь на 14 день лечения (Wilcoxon test, р = 0,0120). Гнойное отделяемое в области среднего носового хода в данной группе пациентов и через 14 дней терапии было на прежнем уровне. Сравнивая группы пациентов с ОБРС, сформированные по клиническим исходам заболевания, мы получили достоверные различия по частоте эндоскопических симптомов как до начала лечения в рамках исследования, так и в динамике. В исходных показателях в I группе выздоровевших достоверно чаще встречались признаки «отек слизистой оболочки в области среднего носового хода» (Mann-Whitney test, р = 0,0094) и «гнойное отделяемое в области сфеноэтмоидального кармана» (Mann-Whitney test, р = 0,0174). На 7 и 14 сутки лечения частота всех трех эндоскопических симптомов была достоверно выше уже во II группе больных с хронизацией ОБРС (рисунки 12-14). 100% 80% 60% I группа 40% II группа 20% 0% 1 день 7 день 14 день Рисунок 12 – Отек слизистой оболочки в области среднего носового хода (%) 73 60% 40% I группа II группа 20% 0% 1 день 7 день 14 день Рисунок 13 – Гнойное отделяемое в среднем носовом ходе (%) 50% 40% 30% I группа 20% II группа 10% 0% 1 день 7 день 14 день Рисунок 14 – Гнойное отделяемое в области сфено-этмоидального кармана (%) В рентгенологической картине у пациентов I группы преобладали распространенные формы заболевания. Во II группе больных с хронизацией ОБРС вовлечение в воспалительный процесс нескольких ОНП было обнаружено у 75,0%, в группе выздоровевших – у 71,3% (таблица 23). Таблица 23 – Соотношение форм рентгенологической картины ОБРС при распределении больных по клиническим результатам лечения Рентгенологическая картина Поражение одной ВЧП Односторонний экссудативный гайморит Тотальное затемнение одной ВЧП Распространенные формы ОБРС Двусторонний экссудативный гайморит Экссудативный гемисинусит Экссудативный полисинусит Выздоровление (n = 80) количество % 23 28,8 14 9 57 28 7 22 17,5 11,3 71,3 35,0 8,8 27,5 Хронизация (n = 12) количество % 3 25,0 1 2 9 3 0 6 8,3 16,7 75,0 25,0 0,0 50,0 74 Анализируя результаты бактериологического исследования пациентов при их распределении по клиническим исходам заболевания (таблица 24), следует отметить, что среди выделенных микроорганизмов грамположительные кокки (Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus) преобладали во всех группах. Так в I группе Staphylococcus epidermidis в виде монокультуры и бактериальных ассоциаций высевался в 56,3% случаев, а во II группе – в 41,7% случаев. Для Staphylococcus aureus распространенность в группах составила 22,5% и 50,0% соответственно. Таблица 24 – Микрофлора полости носа пациентов в зависимости от клинического исхода ОБРС Микроорганизм St. epidermidis St. aureus Enterobacter agglomerans Str. pneumoniae Enterobacter aeruginosa St. epidermidis + St. aureus St. aureus + Klebsiella pneumoniae St. epidermidis + γ- негемолитический стрептококк St.aureus + Streptococcus pneumoniae St. epidermidis + Str. pneumoniae St. epidermidis + Citrobacter amalonatficus St. epidermidis + Enterobacter aeruginosa Corynebacterium sens.+ St. epidermidis + Str. pneumoniae Роста микрофлоры нет Группы больных ОБРС I группа (n = 80) II группа (n = 12) количество % количество % 35 43,8 2 16,7 8 10,0 3 25,0 1 1,3 0 0,0 0 0,0 1 8,3 0 0,0 1 8,3 5 6,3 2 16,7 3 3,8 1 8,3 2 2 1 2,5 2,5 1,3 0 0 0 0,0 0,0 0,0 1 0 1,3 0,0 0 1 0,0 8,3 1 21 1,3 26,3 0 1 0,0 8,3 Резистентность выделенной микрофлоры к препаратам для антибактериальной терапии, применяющейся для лечения воспалительных заболеваний полости носа и ОНП в исследуемых группах была высокой и по большинству позиций не имела принципиальных отличий (таблица 25). Исключением явились микроорганизмы, обладающие резистентностью к полусинтетическим пенициллинам, защищенным ингибиторами β-лактамаз. Если в I группе доля таких бактерий составила 13,8%, то во II группе она была значительно выше и составила 41,7%. 75 Таблица 25 – Резистентность микрофлоры полости носа к антибактериальным препаратам в зависимости от клинического исхода заболевания Группа препаратов Незащищенные пенициллины Пенициллины с ингибиторами β-лактамаз Цефалоспорины Фторхинолоны Незащищенные пенициллины+цефалоспорины Незащищенные и защищенные пенициллины+цефалоспорины Незащищенные пенициллины+фторхинолоны Незащищенные пенициллины+ цефалоспорины+фторхинолоны Количество резистентных микроорганизмов I группа (n = 80) II группа (n = 12) количество % количество % 30 37,5 5 41,7 11 13,8 5 41,7 21 26,3 4 33,3 14 17,5 2 16,7 7 8,8 1 8,3 14 4 17,5 5,0 2 0 16,7 0,0 10 12,5 2 16,7 Одним из важнейших разделов нашего исследования явилось сравнение в динамике качества жизни выздоровевших пациентов и больных с хронизацией ОБРС. Результаты теста SNOT-20 при распределении больных по клиническим исходам заболевания независимо от метода лечения приведены в таблице 26. Как и при распределении по видам проведенного лечения ОБРС, количество пациентов заполнявших анкеты на 14 день лечения было не большим. В группе больных, клиническим исходом ОБРС у которых было выздоровление, на 14 день лечения анкеты заполнили 10 человек. Поскольку во II группе пациентов с хронизацией ОБРС клиническое выздоровление не было достигнуто за 12 недель наблюдения и лечения, на вопросы теста на 14 день лечения ответили все 12 человек. Таблица 26 – Показатели теста SNOT-20 у больных ОБРС в зависимости от результата лечения Группа День нос I группа (n=80) 1 7 14 II группа (n=12) 1 7 14 общее состояние 19,00 17,00 [16,00-23,00] [12,00-20,00] 8,00 6,50 [4,00-12,00] [3,50-10,50] 12,00 9,00 [5,00-14,00] [1,00-12,00] 17,50 22,00 [15,50-25,50] [15,50-25,00] 12,00 10,00 [6,50-14,00] [7,00-15,00] 7,00 8,50 [5,00-12,00] [3,00-12,00] Шкала (Me [LQ-UQ]) ухо психологический статус 5,00 8,00 [3,00-7,00] [5,00-11,00] 1,00 2,50 [0,00-3,00] [1,00-5,00] 1,00 4,00 [0,00-2,00] [2,00-9,00] 2,50 10,50 [1,50-4,50] [9,00-12,00] 1,50 3,50 [0,00-3,00] [2,00-6,50] 0,00 2,50 [0,00-0,00] [1,00-5,00] кашель сумма 2,00 [1,00-4,00] 1,00 [0,00-2,00] 0,00 [0,00-1,00] 1,50 [0,50-3,00] 1,00 [0,00-2,00] 0,00 [0,00-1,00] 50,0 [40,00-58,00] 19,00 [10,50-33,00] 27,00 [9,00-37,00] 56,50 [42,50-67,00] 27,00 [18,00-40,00] 19,50 [10,00-27,00] 76 Статистический анализ показателей внутри I группы выздоровевших пациентов установил достоверное снижение количества баллов по всем шкалам на 7 день лечения по сравнению с исходными уровнями. Тенденция к снижению численных показателей сохранилась и на 14 день лечения, однако не обнаружено достоверных различий по шкалам «ухо» и «психологический статус». Во II группе пациентов с хронизацией ОБРС при сравнении исходных показателей теста SNOT20 с данными, полученными через 7 дней лечения, также отмечено статистически достоверное снижение количества баллов по шкалам «нос» (Wilcoxon test, р = 0,0077), «общее состояние» (Wilcoxon test, р = 0,0022), «психологический статус» (Wilcoxon test, р = 0,0037) и суммы баллов (Wilcoxon test, р = 0,0033). Сравнение результатов тестирования на 7 и 14 день лечения дало достоверные отличия по шкале «психологический статус» (Wilcoxon test, р = 0,0431) и в сумме баллов (Wilcoxon test, р = 0,0464) (рисунки 15-17). Median; Box: 25%, 75%; Whisker: Min, Max 35 30 25 20 выздоровление хронизация 15 10 5 0 -5 1 день 7 день 14 день День Рисунок 15 – Оценка качества жизни пациентов в I и II группах по шкале «Нос» теста SNOT-20 77 Median; Box: 25%, 75%; Whisker: Min, Max 40 35 30 25 20 выздоровление хронизация 15 10 5 0 -5 1 день 7 день 14 день День Рисунок 16 – Оценка качества жизни пациентов в I и II группах по шкале «Общее состояние» теста SNOT-20 Median; Box: 25%, 75%; Whisker: Min, Max 100 80 60 выздоровление хронизация 40 20 0 -20 1 день 7 день 14 день День Рисунок 17 – Оценка качества жизни пациентов в I и II группах по общей сумме баллов теста SNOT-20 При сравнении данных теста последствий риносинусита в I группе больных со II группой были обнаружены достоверно более высокие исходные баллы по шкале «ухо» в группе выздоровевших (Mann-Whitney test, р = 0,0483), а также достоверно более высокие баллы по шкале «общее состояние» до начала (Mann-Whitney test, р = 0,0483) и на 7 день лечения (Mann-Whitney test, р = 0,0421) в группе больных с хронизацией ОБРС. Наличие более высоких значений шкалы «общее состояние» у пациентов II группы по сравнению с I группой может свидетельствовать о наличии более выраженной интоксикации. 78 Таким образом, мы установили, что применение малоинвазивных методов дренирования ВЧП не влияет на уровень хронизации ОБРС. У пациентов с хронизацией воспалительного процесса на фоне проводимого лечения более 14 дней сохраняется гнойное отделяемое в области среднего носового хода и гнойное отделяемое в области сфено-этмоидального кармана при эндоскопической риноскопии, а также нарушение общего состояния по данным теста SNOT-20. 4.2 Выявление иммунологических критериев хронизации острого бактериального риносинусита Вопросам хронизации воспалительного процесса при ОБРС было посвящено немало работ как при изучении местного иммунитета, так и на системном уровне [6, 9, 44, 157]. Однако пациенты с хронизацией рассматривались, как правило, в полной совокупности, независимо от вида применяемого лечения. В проведенных нами исследованиях в главе 4.1 было установлено, что независимо от типа лечения, проводимого в трех различных группах больных ОБРС, процент больных с хронизацией достоверно не различался. Этот факт наводит мысль о том, что, повидимому, существуют некие общие механизмы хронического воспаления, которые формируются независимо от проведения оперативного вмешательства и медикаментозной терапии. В связи с вышесказанным, и в соответствии с целью и задачами исследования, нами была предпринята попытка изучения не только клинических, но и иммунологических механизмов, а также выявления критериев хронизации при ОБРС. На сегодняшний день известно, что у больных с хронизацией ОБРС наблюдаются нарушения в иммунной системе, которые затрагивают, прежде всего, фагоцитоз и гуморальный иммунитет [26, 154]. Также имеются немногочисленные данные по изучению цитокинового профиля у данной категории больных [152]. Однако, исследований с учетом показателей фагоцитоза, гуморального иммунитета, а также показателей ключевых цитокинов в патогенезе хронизации у больных ОБРС с хронизацией воспалительного процесса до настоящего времени проведено не было. 79 Полученные в результате исследования показатели врожденного и адаптивного иммунитета больных I и II групп приведены в таблице 27. Таблица 27 – Показатели врожденного и адаптивного иммунитета больных ОБРС при распределении по клиническим исходам лечения Показатель Лейкоциты, 109/л Нейтрофилы, 109/л СХЛ, у.е. РСС-тест, у.е. IgA, мг/мл IgM, мг/мл IgG, мг/мл IgE, МЕ/мл sIgA, мкг/мл (назальный секрет) IL-8, пг/мл IL-18, пг/мл IL-4, пг/мл IL-5, пг/мл IL-10, пг/мл IFNγ, пг/мл Группы обследуемых больных (Me [LQ-UQ]) I (n=80) II (n=12) 7,60 [6,45- 9,80] 6,30 [4,60-7,30] 5,80 [4,54-6,95] 4,77 [4,12-6,24] 1,89 [0,82-4,27] 1,76 [1,17-3,82] 1,80 [0,54-5,95] 2,74 [-0,45-5,57] 2,10 [1,60-2,80] 1,45 [1,40-2,70] 1,60 [1,10- 2,60] 1,50 [1,00-2,00] 13,00 [10,00-17,00] 10,25 [9,00-11,00] * 39,00 [15,50-85,50] 15,00 [14,00-78,50] 1,26 [0,58-2,98] 0,68 [0,24-1,84] * 2,60 [1,20-6,20] 3,15 [0,90-36,80] * 88,00 [69,30-141,30] 48,90 [38,60-55,00]* 1,70 [0,00-3,20] 1,65 [0,00-1,90] 0,10 [0,00-5,00] 0,01 [0,00-3,80] 8,00 [4,90-10,00] 6,90 [5,10-10,00] 0,01 [0,00-17,60] 0,01 [0,00-0,01] * Примечание: * различия в группах с р ˂ 0,05 При оценке основных показателей гуморального иммунитета у больных с хронизацией ОБРС было проведено изучение уровней IgA, IgM, IgG, общего IgE и sIgA в секрете по сравнению с группой больных без хронизации. Как видно из полученных данных, уровни IgA, IgM у пациентов с хронизацией достоверно не отличались от аналогичных показателей в группе больных без хронизации ОБРС. Однако уровень IgG у пациентов c хронизацией составил 10,25 [9,00-11,00] мг/мл, что было достоверно ниже показателей I группы, в которой данный показатель составил 13,00 [10,00-17,00] мг/мл (Mann-Whitney test, р = 0,0413). Как известно, IgG выполняет роль блокирующих антител в организме, поэтому данный факт можно расценивать как эффект потребления блокирующих антител на элиминацию антигенов у больных ОБРС. 80 Ожидаемые результаты получены по показателям sIgA в назальном секрете. Так, во II группе данный показатель составил 0,68 [0,24-1,84] мкг/мл, что было достоверно ниже результатов I группы, которые составили 1,26 [0,58-2,98] мкг/мл (Mann-Whitney test, р = 0,0413). Аналогичные данные были также получены в ряде работ [46, 61] и свидетельствуют о дефиците факторов местной защиты у больных ОБРС с хронизацией процесса. Противоречивые данные были получены по показателям IL-8. Так, при изучении данного цитокина у больных II группы было выявлено повышение до 3,15 [0,90-36,80] пг/мл по сравнению 2,60 [1,20-6,20] пг/мл (Wald-Wolfowitz test, р = 0,0001) у больных I группы. Полученные данные согласуются с результатами Е.В. Безруковой и Н.С. Татаурщиковой [13, 82]. Интересные данные были получены при сравнительном анализе уровня IL-18 у больных ОБРС. Было отмечено, что данный показатель был достоверно снижен у больных II группы и составил 48,90 [38,60-55,00] пг/мл по сравнению с результатами I группы, где его уровень составил 88,00 [69,30-141,30] пг/мл (Mann-Whitney test, р = 0,0013). Известно, что IL-18 является провоспалительным цитокином, и играет важную роль в иммунной защите организма против различных типов бактерий и вирусов, а также осуществляет связь между иммунной, эндокринной и нервной системами. Последние исследования показали контрастность его функции: так, в синергизме с IL-12 и IFNα/β он вызывает усиленную продукцию цитокинов Th1типа, таких как IFNγ, с другой стороны, в синергизме с IL-2 индуцирует продукцию цитокинов Th2-типа. Поэтому в настоящее время преобладает мнение, что IL-18 выполняет свои функции преимущественно через усиление активности других цитокинов, что и было получено в наших исследованиях при изучении IFNγ. Так, у больных ОБРС показатели данного цитокина оказались достоверно повышены и составили 0,01 [0,00-17,60] пг/мл по сравнению с результатами здоровых лиц 0,01 [0,00-0,01] пг/мл (Wald-Wolfowitz test, р = 0,0420). Полученные результаты снижения показателей IL-18 у больных с хронизацией ОБРС свидетельствуют о значении данного цитокина в патогенезе хронизации ОБРС. 81 Таким образом, проведенное исследование дает основание предполагать, что хронизация ОБРС – это иммунопатологический процесс с дефектом факторов как местного, так и системного иммунитета, отражением чего служит спектр иммунных нарушений, а именно: 1. Снижение содержания IgG, sIgA в назальном секрете, вместе с тем повышение уровня IL-8. 2. Дефект продукции IL-18 у больных с хронизацией заболевания как основного цитокина, обладающего противобактериальной защитой. 3. Установленные особенности хронизации ОБРС на уровне местного и системного иммунитета являются основой для выбора направленной иммунокорригирующей терапии при хроническом воспалении. 4.3 Изучение влияния иммунотерапии на иммунные параметры у больных острым бактериальным риносинуситом с хронизацией воспалительного процесса Важным разделом нашей работы являлась оценка влияния иммунотропной терапии на показатели врожденного и адаптивного иммунитета больных с хронизацией ОБРС. Пациентам с хронизацией ОБРС мы проводили курс иммунотерапии в виде 10 внутримышечных инъекций препарата «Полиоксидоний». Выбор данного иммуномодулятора был обусловлен спектром его воздействия на иммунную систему. полиоксидония Основой является механизма прямое иммуномодулирующего воздействие на фагоцитирующие действия клетки (активирует фагоциты периферической крови, тканевые макрофаги и естественные киллеры), а также стимуляция антителообразования (активирует В-клетки, продуцирующие sIgA). Помимо этого препарат обладает дезинтоксикационным действием, которое положительно влияет на течение при хронической бактериальной инфекции. Для решения данной задачи пациентам с хронизацией воспалительного процесса было проведено дополнительное иммунологическое обследование через 30 82 дней после окончания курса внутримышечных инъекций препарата полиоксидоний. Полученные данные мы сравнивали с результатами иммунологического обследования, которое проводилось всем пациентам на 14 день лечения ОБРС (таблица 28). Таблица 28 – Показатели врожденного и адаптивного иммунитета больных с хронизацией ОБРС Показатель СХЛ, у.е. РСС- тест, у.е. IgA, мг/мл IgM, мг/мл IgG, мг/мл IgE, МЕ/мл sIgA, мкг/мл (назальный секрет) IL-8, пг/мл IL-18, пг/мл IL-4, пг/мл IL-5, пг/мл IFNγ, пг/мл До иммунотерапии (Me [LQ-UQ]) (n=12) 4,43 [2,84-5,21] 17,55 [12,43-29,20] 1,45 [1,25-2,70] 1,90 [1,50-1,95] 14,00 [12,00-14,00] 14,00 [14,00-42,00] 2,70 [0,22- 3,13] После иммунотерапии (Me [LQ-UQ]) (n=12) 3,81 [1,86-5,38] 20,82 [12,43-29,20] 2,90 [1,40-2,80]* 1,95 [1,50-2,00] 14,00 [11,70-14,20] 39,00 [14,00-64,00] 2,52 [1,14-3,13] 1,80 [0,70-2,90] 45,25 [31,90-54,65] 1,50 [0,30-1,90] 0,00 [0,00-0,00] 7,50 [0,00-15,40] 2,40 [0,65-4,75] 123,55 [101,15-246,70] * 1,85 [1,01-2,40] 0,00 [0,00-0,00] 7,60 [7,20-15,40] Примечание: * различия в группах с р ˂ 0,05 Анализируя полученные результаты после проведения иммунотерапии, мы не выявили существенного влияния на большинство изучаемых иммунологических параметров. Однако, как следует из таблицы 28 было отмечено достоверное повышение показателей IgA в сыворотке крови с первоначальных данных 1,45 [1,242,70] до 2,90 [1,40-2,80] мг/мл (Wilcoxon test, р = 0,0287), что вполне объясняется действием препарата, нацеленного на активацию гуморального иммунитета, что и произошло в нашем исследовании и согласуется с данными других авторов [17, 85]. Кроме того, с высокой степенью достоверности было получено повышение провоспалительного цитокина IL-18 с 45,25 [31,90-54,65] до 123,55 [101,15-246,70] мг/мл (Wilcoxon test, р = 0,0186). Данных о динамике IL-18 при ОБРС в доступной литературе мы не нашли, но зная обширный спектр функций в иммунной системе, которыми обладает данный цитокин, а именно, активацией Th1 и Th2 цитокинов, можно его смело отнести наряду с IgA к иммунологическим критериям эффективности иммунотерапии. 83 ЗАКЛЮЧЕНИЕ В последние годы во всем мире отмечается неуклонный рост заболеваемости острыми риносинуситами (ОРС) [52, 63, 159]. В России по расчетным данным ОРС ежегодно переносят около 10 млн. человек [55]. Наиболее тяжелой формой ОРС является острый бактериальный риносинусит (ОБРС). Доказано, что клинические проявления заболевания существенно снижают качество жизни пациентов [42]. Несмотря на то, что последние годы ознаменованы большими достижениями в вопросах назначения патогенетически обоснованной терапии при ОБРС, тем не менее, нет четких указаний к проведению оперативного вмешательства или медикаментозной терапии при данной патологии. Так, современные зарубежные клинические рекомендации отдают предпочтение медикаментозному дренированию околоносовых пазух (ОНП) путем назначения ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов. Неэффективность консервативного лечения является показанием для хирургического вмешательства – функциональной эндоскопической операции или баллонной синупластики [114, 124, 135]. В тоже время, по данным отечественных ринологов, высокой эффективностью обладают малоинвазивные методики, а именно, пункция верхнечелюстных пазух (ВЧП) и зондирование ОНП через естественные соустья [36, 48, 49, 89]. Кроме того, в настоящее время отмечается тенденция к затяжному течению, рецидивированию и хронизации ОБРС, резистентности к проводимой терапии [81, 88, 152]. Среди факторов, предрасполагающих к переходу ОБРС в хроническую форму, большое значение имеет дисбаланс иммунной системы [116, 154, 177]. Несмотря на широкое признание роли иммунных нарушений в патогенезе ОБРС, иммунокоррекция не включена в основные отечественные и зарубежные клинические рекомендации. Таким образом, вопросы иммунотерапии ОБРС и применения малоинвазивных методов дренирования ОНП изучены недостаточно, что препятствует созданию более эффективных схем лечения заболевания. 84 В связи с вышесказанным целью настоящего исследования было повышение эффективности лечения острого бактериального риносинусита на основе изучения клинико-иммунологических показателей у больных. В работе было проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование 92 пациентов с ОБРС в возрасте от 22 до 55 лет. Среди них было 63 женщины и 29 мужчин. Средний возраст больных ОБРС составил 32,60±9,66 года. В качестве контрольной группы было обследовано 30 практически здоровых лиц (24 женщины и 6 мужчин) в возрасте от 23 до 55 лет (средний возраст составил 34,00±9,00 лет), что было сопоставимо с группой больных ОБРС. Диагноз ОБРС ставился согласно критериям, приведенным в «Европейском соглашении по риносинуситу и полипозу носа» редакции 2012 года [124]. Лечение исследуемых пациентов проводилось в оториноларингологическом и поликлиническом отделениях ГБУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи имени Г.А. Захарьина», и центре клинической медицины «Медмикс» (Пенза, Россия) с февраля 2012 года по июнь 2014 года. Пациенты с ОБРС по видам проводимого лечения были разделены на 3 группы. Распределение по группам лечения было случайным (рандомизированным). В I группу вошли 33 пациента, во II – 28, в III – 31 пациент. Пациентам I группы лечение проводилось по схеме, основанной на Российских клинических рекомендациях [55, 71, 76, 77]: 1) в качестве антибактериальных препаратов первого ряда применялись амоксициллина клавуланат или цефтриаксон; 2) пункция верхнечелюстной пазухи с помощью иглы Куликовского; 3) орошения полости носа проводили солевыми изотоническими растворами. Пациентам II группы назначалась: 1) антибактериальная терапия такая же, как и в I группе; 2) Ингаляционные глюкокортикостероиды; 3) орошения полости носа осуществляли солевыми изотоническими растворами. Пациентам III группы назначали: 1) антибактериальную терапию, аналогичную таковой в I и II группах; 2) ингаляционные глюкокортикостероиды и орошения полости носа солевыми растворами; 3) зондирования верхнечелюстных пазух через естественные соустья с последующим промыванием физиологическим раствором с помощью канюли, разработанной С.С. Лиманским [50]. 85 Алгоритм обследования включал сбор анамнеза, оториноларингологический осмотр, эндоскопическую риноскопию, рентгенологическое исследование околоносовых пазух (рентгенографию или компьютерную томографию околоносовых пазух), оценку качества жизни с помощью теста SNOT-20, бактериологическое исследование, а также иммунологическое обследование пациентов. Клиническую эффективность лечения оценивали по динамике риноскопической картины при осмотре носовым зеркалом и ригидным риноскопом, по характеру промывных вод у пациентов I и III групп, по результатам анкетирования с использованием опросника SNOT-20, а также по данным иммунологического исследования. Пациентам, у которых после 12 недель лечения симптомы ОБРС полностью не купировались (т.е. процесс перешел в хроническую форму), дополнительно проводили курс иммунотерапии препаратом «Полиоксидоний» в дозе 6 мг по схеме: 5 инъекций через день, далее 2 раза в неделю. Оценка качества жизни проводилась с помощью теста SNOT-20 [160]. Микробиологическое исследование было проведено методом посева мазка из среднего носового хода на питательные среды с определением чувствительности к антибактериальным препаратам. Иммунологические методы исследования были выполнены в Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ГБОУ ДПО ПИУВ МЗ России до начала и через 14 дней после окончания курса лечения. Иммунологическое обследование больных ОБРС включало исследование показателей врожденного иммунитета: 1) определение абсолютного количества лейкоцитов и нейтрофилов в периферической крови; 2) оценка оксидантного потенциала нейтрофилов (СХЛ) в цельной гепаринизированной крови; 3) оценка резерва активации под влиянием собственных эндогенных субстанций (РСС-тест) [29]. Для оценки гуморальных факторов адаптивного иммунитета было проведено исследование уровней сывороточных иммуноглобулинов классов А, M, G с помощью метода Mancini [143]. Определение уровня общего IgE в сыворотке крови, секреторного IgА в назальном секрете и изучение уровня цитокинов IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-18, IFNγ в сыворотке крови было проведено методом твердофазного ИФА. 86 Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA 6.0». Использовали традиционные методы статистического анализа [69, 84]. Исходя из цели и задач настоящего исследования, первым разделом работы было изучение клинико-иммунологических особенностей течения ОБРС у 92 пациентов. ОБРС сопровождался воспалительными заболеваниями среднего уха (7,6%), острым фарингитом (4,4%), острым тубоотитом (3,3%) и медикаментозным ринитом (3,3%) острый ларинготрахеит (2,2%) и обострением хронического фарингита (1,1%). Наиболее распространенным эндоскопическим признаком ОБРС являлся отек слизистой оболочки среднего носового хода, который до начала лечения можно было наблюдать у 98,9% пациентов. Гнойное отделяемое в области среднего носового хода обнаруживалось только у половины (48,9%) больных ОБРС, а гнойное отделяемое в области сфено-этмоидального кармана – у 17,4% пациентов. Среди различных вариантов анатомического строения полости носа, предрасполагающих к развитию и хронизации ОБРС преобладали искривление перегородки носа (25,0%) и аденоидные вегетации II степени (5,4%). При рентгенологическом обследовании больных ОБРС было установлено преобладание распространенных форм поражения околоносовых пазух у 66 больных (71,7%) над изолированными гайморитами у 26 пациентов (28,3%). В рамках настоящего исследования была проведена оценка качества жизни по результатам теста SNOT-20 путем анкетирования пациентов перед началом лечения по критерию серий Вальда-Вольфовица. Полученные данные показали статистически достоверную разницу в изучаемых группах лечения по шкале «нос» (Wald-Wolfowitz test, р = 0,0147). Однако другие критерии (Kruskal-Wallis test, MannWhitney test) показали, что все пациенты независимо от группы перед началом лечения были взяты из одной генеральной совокупности, т.е. не отличались. Микробиологическое исследование структуры микробного пейзажа показало доминирование Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, а также их ассоциации во всех группах. Так, Staphylococcus epidermidis получен при 87 исследовании материала от 50 больных ОБРС (54,4%). Из них в виде монокультуры – у 37 (40,2%) человек, у 13 (14,1%) – в составе бактериальных ассоциаций. У 24 (26,1%) пациентов был выделен Staphylococcus aureus, в том числе в виде монокультуры – у 11 пациентов (12,0%), в виде ассоциаций – у 13 (14,1%). При определении чувствительности к антибиотикам во многих случаях была выявлена резистентность к основным группам препаратов, традиционно применяемых для лечения респираторных инфекций. Причем в подавляющем большинстве случаев была установлена устойчивость сразу к двум или трем основным группам респираторных антибиотиков. Так, при определении чувствительности к антибактериальным препаратам Staphylococcus epidermidis в 4 наблюдениях (8,0% всех полученных культур данного микрорганизма), отмечалась резистентность к пенициллинам, цефалоспоринам и фторхинолонам. В 8 случаях (16,0%) – устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам. В 3-х наблюдениях (6,0%) – только к препаратам пенициллинового ряда, и по одному наблюдению (2,0%) – изолированная резистентность к цефалоспориновым и фторхинолоновым антибиотикам. Анализ антибиотикорезистентности Staphylococcus aureus показал наличие устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам и левофлоксацину в 8 посевах (33,3%); в 8 наблюдениях (33,3%) отмечена устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам; в одном случае (4,2%) установлена полирезистентность к пенициллинам и фторхинолонам; еще в одном посеве выявлена изолированная резистентность к незащищенным пенициллинам. Согласно поставленным задачам исследования, один из фрагментов работы был посвящен изучению факторов врожденного и адаптивного иммунитета в патогенезе ОБРС по сравнению с контрольной группой. Статистический анализ факторов врожденного иммунитета показал достоверное повышение общего количества лейкоцитов до 7,50 [6,20-9,80] клеток по сравнению с группой контроля, в которой аналогичный показатель составил 5,50 [4,70-6,80] клеток (Mann-Whitney test, p = 0,0001). Также было выявлено достоверное повышение показателей нейтрофилов до 5,09 [3,98-6,36], (Mann-Whitney test, p = 0,0001). Кроме того, по показателям кислородзависимого метаболизма по данным теста СХЛ наблюдалась тенденция к 88 снижению показателей у больных ОБРС по сравнению с контрольной группой. Однако показатели оксидантного потенциала нейтрофилов (РСС-тест) в периферической крови у больных ОБРС были в пределах контрольных значений. Данные о повышенном количестве лейкоцитов и нейтрофилов у больных ОБРС отражают адекватную реакцию нейтрофильного звена фагоцитоза на развитие в организме бактериальной инфекции, а снижение показателей СХЛ – о снижении оксидантного потенциала нейтрофилов. Наряду с изменениями в показателях врожденного иммунитета, было выявлено также достоверное снижение уровня sIgA в секрете у больных ОБРС, который составил 1,20 [0,58-2,89] мкг/мл, по сравнению с 2,12 [1,50-3,00] мкг/мл контрольной группы (Mann-Whitney test, р = 0,0001). Это не согласуется с данными Л.Ф. Азнабаевой, в работе которой не было выявлено снижения sIgA назального секрета [4]. В источниках литературы неоднократно подчеркивается, что цитокины являются антиген-неспецифическими факторами, поэтому специфическая диагностика заболеваний при определении уровня тех или иных цитокинов не возможна. Тем не менее, оценка содержания цитокинов дает неоценимую помощь для характеристики состояния иммунной системы в связи с тем, что они являются важнейшими факторами патогенеза заболевания [81, 164]. В нашем исследовании значительные отклонения были зарегистрированы при изучении уровня ключевых цитокинов – IL-8, IL-18, IL-4, IL-5, IL-10 и IFN-γ в сыворотке крови. Так, у больных ОБРС отмечалось достоверное снижению уровня провоспалительного цитокина IL8, который составил 2,60 [1,10-7,30] пг/мл, по сравнению с показателями контрольной группы 5,10 [2,80-6,60] пг/мл. Известно, что IL-8, являясь основным хемокином для нейтрофилов, способствует усилению миграции нейтрофилов в очаг воспаления. Снижение показателей IL-8 у больных ОБРС наряду с повышением количества нейтрофилов может свидетельствовать о слабости адаптивного иммунитета при остром воспалении и неспособности воздействия на изучаемые факторы врожденного иммунитета. Продолжая анализировать функционирование цитокиновой сети у больных ОБРС было отмечено, что уровень IL-4 составил 1,70 89 [0,00-2,90] пг/мл, что было достоверно ниже по сравнению с группой контроля, где данный показатель составил 4,60 [0,21-5,00] пг/мл (Mann-Whitney test, р=0,0050). Учитывая тот факт, что показатели IL-4 отражают направленность иммунного ответа по Th2 пути, то можно предположить, что снижение изучаемого показателя у больных ОБРС может свидетельствовать об ином механизме иммунного реагирования. При изучении показателей IL-5 было отмечено достоверное снижение показателей по сравнению с контрольной группой, что можно объяснить активацией нейтрофильного ростка гранулоцитов. Как известно, IL-5 является продуктом эозинофилов и снижение показателей IL-5 при остром воспалении лишний раз доказывает факт бактериального, а не аллергического воспаления. Интересные результаты были получены при изучении показателей IL-10. Так, у больных ОБРС было отмечено достоверное повышение данного показателя до 7,95 [2,30-10,00] пг/мл по сравнению с 1,00 [0,00-3,40] пг/мл у здоровых лиц (Mann-Whitney test, р = 0,0027). В настоящее время доказано, что IL-10 является основным продуктом регуляторных клеток Tr1, которые формируются в ходе иммунного ответа на периферии [153]. Кроме того, данный цитокин способен снижать секрецию провоспалительных цитокинов, каким является изучаемый нами IL-8, тем самым участвуя и в реакциях аутоиммунитета. Как известно, бактериальные антигены в ходе иммунного ответа в конечном итоге становятся аутоантигенами и могут способствовать активации Tr1. В нашем исследовании снижение показателей IL-8 у больных ОБРС произошло, скорее всего, из-за активного влияния IL-10 на показатели IL-8. Иными словами, образовался «порочный круг», при котором, слабость хемокина IL -8 не активировала функцию нейтрофилов за счет супрессорного влияния IL-10. Уровень IFNγ в группе пациентов с ОБРС был достоверно повышен и составил 0,00 [0,00-15,40] пг/мл по сравнению с 0,00 [0,007,00] пг/мл в контрольной группе (Wald-Wolfowitz test, р = 0,0001). Как известно, IFNγ является продуктом Th1, и данное повышение можно объяснить снижением показателей IL-4, который, как известно, отвечает за Th2 ответ. В нашем исследовании наметилась тенденция к превалированию Th1 ответа. 90 Таким образом, при изучении основных показателей врожденного иммунитета у больных ОБРС было выявлено повышение абсолютного количества лейкоцитов и нейтрофилов с одновременным снижением кислородзависимого метаболизма и продукции IL-8 нейтрофилами, что может свидетельствовать о снижении функциональной активности нейтрофилов. При изучении адаптивного иммунитета получено снижение sIgA, а также снижение показателей IL-4, IL-5 и повышение IL10 и IFNγ у больных ОБРС по сравнению с результатами здоровых лиц, что свидетельствует о выявленном дисбалансе в изучаемых показателях у больных ОБРС и неспособности усиливать эффекты врожденного иммунитета. Следующим разделом работы было проведение сравнительной характеристики клинико-иммунологической эффективности различных методов лечения ОБРС. С этой целью 92 пациента с ОБРС были разделены на три группы в зависимости от вида проводимого лечения. В I группу вошли 33 пациента, во II – 28, в III – 31 пациент. Средние сроки достижения клинического выздоровления в группах были следующими: в I группе – 9,31±3,71 дня, во II группе – 9,26±2,50 дня, в III группе – 8,11±1,80 дня. Статистический анализ не определил достоверных различий в сроках наступления клинического выздоровления в зависимости от метода лечения. Однако при сравнении II и III групп была обнаружена тенденция к сокращению сроков лечения в III группе (Mann-Whitney test, р = 0,0706). Статистический анализ частоты эндоскопических симптомов внутри изучаемых групп показал достоверное уменьшение частоты всех трех признаков, а именно: 1) отека слизистой оболочки в области среднего носового хода, 2) гнойного отделяемого в области среднего носового хода и 3) гнойного отделяемого в области сфено-этмоидального кармана во всех группах при сравнении исходной картины с данными, полученными на 7 день лечения. Так, в I группе количество пациентов с отеком слизистой оболочки в области среднего носового хода за 7 дней лечения с 33 сократилось до 15 (Mann-Whitney test, р = 0,0001). Количество больных с наличием гнойного отделяемого в среднем носовом ходе уменьшилось с 14 до 2 (Mann-Whitney test, р = 0,0006), а число пациентов с гнойным отделяемым в сфено-этмоидальном 91 кармане – с 6 до 1 (Mann-Whitney test, р = 0,0456). Во II группе при сравнении эндоскопической картины 1 и 7 дней лечения число больных с наличием отека слизистой оболочки в области среднего носового хода сократилось с 28 до 14 (MannWhitney test, р = 0,0001). По симптому «гнойное отделяемое в среднем носовом ходе» соотношение пациентов было 16 и 1 (Mann-Whitney test, р = 0,0001), по симптому «гнойное отделяемое в сфено-этмоидальном кармане» – 5 и 0 (Mann-Whitney test, р = 0,0193). В III группе аналогичные пары значений составили по признаку «отек слизистой оболочки в области среднего носового хода» 30 и 8 (Mann-Whitney test, р=0,0001), по симптому «гнойное отделяемое в среднем носовом ходе» 15 и 3 (MannWhitney test, р = 0,0001), по симптому «гнойное отделяемое в сфено-этмоидальном кармане» 5 и 0 (Mann-Whitney test, р = 0,0193). Сравнивая показатели 7 и 14 дней лечения, было получено достоверное снижение распространенности отека слизистой оболочки в области среднего носового хода. В I группе соотношение пациентов с отеком слизистой оболочки в области среднего носового хода было 15 и 5 (Mann-Whitney test, р = 0,0074), во II группе – 14 и 2 (Mann-Whitney test, р = 0,0004), в III группе – 8 и 2 (Mann-Whitney test, р = 0,0383). По двум другим эндоскопическим симптомам достоверной разницы не было ни в одной из групп. Сравнение данных рентгенологического исследования изучаемых групп показало преобладание распространенных форм поражения околоносовых пазух над изолированными гайморитами в каждой группе. При сравнительном анализе полученной микрофлоры была подтверждена общая тенденция к преобладанию Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, как в виде монокультур, так и в составе бактериальных ассоциаций во всех изучаемых группах. В отношении других микроорганизмов, полученных при культуральном посеве мазков из среднего носового хода, в изучаемых группах также не было обнаружено достоверных различий. Сравнительный анализ показателей тестирования пациентов I и II групп с помощью теста последствий риносинусита, не установил достоверных различий в исходных результатах. Показатели SNOT-20 на 7 день терапии у пациентов II 92 группы были достоверно выше по шкалам «нос» – 12,50 [9,00-15,00] баллов по сравнению с 7,00 [4,00-10,00] баллов в I группе (Mann-Whitney test, p = 0,0034), «общее состояние» – 11,00 [7,00-14,00] и 6,00 [4,00-8,00] баллов (Mann-Whitney test, p = 0,0031), «психологический статус» – 5,00 [3,00-7,00] и 2,00 [1,00-3,00] баллов (Wald-Wolfowitz test, р = 0,0171), а также в общей сумме баллов теста – 33,50 [22,0042,00] и 19,00 [10,00-25,00] баллов соответственно (Mann-Whitney test, p = 0,0017). Результаты теста SNOT-20, полученные на 14 день лечения в I и II группах достоверно не отличались ни по одной из шкал. Сравнение результатов теста последствий риносинусита в I и III группах показало лишь более высокие значения шкалы «ухо» на 14 день лечения у пациентов I группы – 1,00 [0,00-3,00] баллов по сравнению с 0,00 [0,00-2,00] в III группе (WaldWolfowitz test, р = 0,0435). Оценка качества жизни по данным теста SNOT-20 показала, что изучаемый параметр в I и III группах к 7 дню стал достоверно выше, чем во II группе. Это говорит о том, что при использовании малоинвазивных методов лечения, направленных на эвакуацию гнойного экссудата из ВЧП, клинические проявления ОБРС купируются быстрее, чем при проведении только консервативного лечения. На основании полученных результатов было показано, что применение пункции и дренирования ВЧП, а также их зондирования через естественные соустья в дополнение к базисной фармакотерапии приводит к более быстрому восстановлению качества жизни пациентов с ОБРС в процессе лечения. При распределении пациентов с ОБРС по видам проведенного лечения в I группе количество больных с хронизацией процесса составило 5 человек (15,2%), во II группе – 3 человека (10,7%), в III группе таких больных было 4 (12,9%). Оценка методами непараметрической статистики не установила различий в уровне хронизации в группах в зависимости от проведенного лечения. В соответствии с задачами исследования также было проведено сравнительное изучение показателей врожденного и адаптивного иммунитета в зависимости от применяемого метода лечения. Анализ динамики иммунологических показателей внутри сравниваемых групп перед началом лечения и спустя 2 недели выявил 93 статистически достоверное повышение показателей СХЛ в I группе по сравнению с показателями II группы 1,94 [1,76-3,84] у.е. (Wald-Wolfowitz test, р = 0,0373). Кроме того, достоверные различия были получены и по IL-10, где данный показатель у больных I группы составил 12,90 [9,80-31,90] мг/мл, что было достоверно ниже показателей II группы 32,00 [10,00-54,00] мг/мл. Далее, сравнительный анализ факторов иммунной защиты во II и III группах методами непараметрической статистики выявил статистически достоверное повышение показателей РСС-теста после лечения у больных III группы 7,82 [2,24-13,16] у.е. по сравнению с 2,20 [0,462,47] у.е. во II группе. Кроме того, достоверные различия были получены и по результатам sIgA. Так, данный показатель у больных III группы составил 1,98 [0,223,84] мг/мл, что было выше 0,92 [0,64-1,88] мг/мл у больных II группы. Что касается данных IL-10, то этот цитокин, обладающий супрессорной функцией, был достоверно выше у больных II группы 32,00 [10,00-54,00] пг/мл по сравнению с 17,00 [11,00-23,00] пг/мл у пациентов III группы. При сравнении показателей после лечения у больных I и III групп были найдены достоверные отличия в показателях РСС-теста в III группе (Wilcoxon test, р = 0,0277) по сравнению с данными больных I группы и уровне сывороточных иммуноглобулинов. В III группе выше оказались IgM (Mann-Whitney test, р = 0,0284) по сравнению с результатами I группы. Все вышеизложенное дает основание сделать вывод о том, что инвазивные методики дренирования ВЧП способствуют эвакуации патологического экссудата из синусов, что приводит к более быстрому восстановлению качества жизни пациентов, сокращению сроков лечения и улучшению показателей врожденного и адаптивного иммунитета в процессе лечения. Важным аспектом работы явилось выявление иммунологических критериев хронизации воспалительного процесса. С этой целью все больные ОБРС по клиническим результатам лечения были разделены на 2 группы. В I группу были включены 80 выздоровевших пациентов, во II группу – 12 больных с хронизацией ОБРС. Средний возраст больных I группы составил 32,79±9,66 года, средний возраст пациентов II группы – 31,33±9,46 года. 94 При сравнении особенностей эндоскопической картины полости носа больных I и II групп выявлено достоверно большая распространенность аденоидных вегетаций среди пациентов II группы – 16,7% по сравнению с 8,8% в I группе. Продолжая сравнительный анализ групп пациентов с ОБРС, сформированных по клиническим исходам заболевания, мы получили достоверные различия по частоте эндоскопических симптомов как до начала лечения в рамках исследования, так и в динамике. Так, в исходных показателях в I группе выздоровевших достоверно чаще встречались признаки «отек слизистой оболочки в области среднего носового хода» (Mann-Whitney test, р = 0,0094) и «гнойное отделяемое в области сфеноэтмоидального кармана» (Mann-Whitney test, р = 0,0174). На 7 и 14 сутки лечения частота всех трех симптомов была достоверно выше уже во II группе больных с хронизацией ОБРС. В рентгенологической картине у пациентов I и II групп преобладали распространенные формы заболевания. Так, во II группе больных ОБРС вовлечение в воспалительный процесс нескольких ОНП было обнаружено у 75,0%, в группе выздоровевших – у 71,3% больных, т.е. достоверных различий между группами не было выявлено. При проведении бактериологического исследования среди выделенных микроорганизмов грамположительные кокки (Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus) преобладали во всех группах. Так в I группе Staphylococcus epidermidis в виде монокультуры и бактериальных ассоциаций высевался в 56,3% случаев, а во II группе – в 41,7% случаев. Для Staphylococcus aureus распространенность в I группе составила 22,5% и 50,0% во II группе, т.е. было доказано превалирование данного возбудителя в группе больных с хронизацией процесса. Резистентность выделенной микрофлоры к препаратам для антибактериальной терапии, применяющейся для лечения воспалительных заболеваний полости носа и ОНП в исследуемых группах была высокой и по большинству позиций не имела принципиальных отличий. Исключением явились микроорганизмы, обладающие резистентностью к полусинтетическим пенициллинам, защищенным ингибиторами β-лактамаз. Если в I группе доля таких бактерий составила 13,8%, то во II группе она была значительно выше и составила 41,7%. 95 Одним из разделов нашего исследования явилось сравнение в динамике качества жизни выздоровевших пациентов и больных с хронизацией ОБРС. При сравнении данных теста SNOT-20 в I группе больных со II группой были обнаружены достоверно более высокие исходные баллы по шкале «ухо» в группе выздоровевших (Mann-Whitney test, р = 0,0483), а также достоверно более высокие баллы по шкале «общее состояние» до начала (Mann-Whitney test, р = 0,0483) и на 7 день лечения (Mann-Whitney test, р = 0,0421) в группе больных с хронизацией ОБРС. Наличие более высоких значений шкалы «общее состояние» у пациентов II группы по сравнению с I группой может свидетельствовать о наличии более выраженной интоксикации. Продолжая анализировать причины хронизации ОБРС, нас интересовал вопрос влияния этого процесса на иммунологические показатели изучаемых больных. Изучение показателей врожденного иммунитета не выявило достоверных отличий у больных I и II групп больных. Отсюда напрашивается вывод о том, что иммунная система, по всей видимости, имеет дефекты в системе адаптивного иммунитета. Так, в ходе исследования было выявлено достоверное снижение уровня IgG в сыворотке крови у больных II группы 10,25 [9,00-11,00] мг/мл, по сравнению с 13,00 [10,00-17,00] мг/мл (Mann-Whitney test, р = 0,0413) больных I группы. Как известно, IgG выполняет роль блокирующих антител в организме, поэтому данный факт можно расценивать как эффект потребления блокирующих антител на элиминацию антигенов у больных с хронизацией ОБРС. Кроме этого, было отмечено достоверное снижение sIgA в секрете до 0,68 [0,24-1,84] мкг/мл, что также было достоверно ниже результатов I группы, которые составили 1,26 [0,58-2,98] мкг/мл (Mann-Whitney test, р = 0,0413) и повышение IL-8 до 3,15 [0,90-36,80] пг/мл, по сравнению с 2,60 [1,20-6,20] пг/мл (Wald-Wolfowitz test, р = 0,0001) в сыворотке у больных I группы. Полученные данные согласуются с результатами Л.Ф. Азнабаевой и Е.Н. Таракановой [6, 81] и свидетельствуют об активации IL-8. Самые глубокие изменения были получены при сравнительном анализе уровня IL-18 у больных ОБРС. Было отмечено, что данный показатель был достоверно снижен у больных II группы и составил 48,90 [38,60-55,00] пг/мл по сравнению с результатами I группы, 96 где его уровень составил 88,00 [69,30-141,30] пг/мл (Mann-Whitney test, р = 0,0013). Известно, что IL-18 является провоспалительным цитокином, и играет важную роль в иммунной защите организма против различных типов бактерий и вирусов, а также осуществляет связь между иммунной, эндокринной и нервной системами. Кроме того, доказано что IL-18 выполняет свои функции преимущественно через усиление активности других цитокинов, что и было получено в наших исследованиях при изучении IFNγ. Так, у больных I группы показатели данного цитокина оказались достоверно повышены и составили 0,01 [0,00-17,60] пг/мл, по сравнению с результатами II группы 0,01 [0,00-0,01] пг/мл (Wald-Wolfowitz test, р = 0,0424). Напрашивается вывод о возможной роли IL-18 в патогенезе хронизации ОБРС. Таким образом, выявлены иммунные нарушения у больных с хронизацией ОБРС, которые характеризовались снижением содержания IgG, sIgA в секрете, вместе с тем неспецифическом повышении продукции IL-8, а также дефекте продукции IL-18 и снижении IFNγ, указывают на причину как дефекта продукции IL-18, так и иммунодефицитного состояния, опосредованного действием бактерий. Последним разделом данного исследования было изучение влияния препарата «Полиоксидоний» на иммунные параметры больных с хронизацией. Анализ результатов показал, что проведенная иммунотерапия вызвала достоверное повышение показателей IgA в сыворотке крови с первоначальных данных 1,45 [1,252,70] до 2,90 [1,40-2,80] мг/мл (Wilcoxon test, р = 0,0287), что вполне объясняется действием препарата, нацеленного на активацию гуморального иммунитета. Полученные результаты в нашем исследовании согласуются с данными других авторов [46, 61]. Кроме того, с высокой степенью достоверности было получено повышение провоспалительного цитокина IL-18 с 45,25 [31,90-54,65] до 123,55 [101,15-246,70] мг/мл (Wilcoxon test, р = 0,0186). Данных литературы по IL-18 в доступных источниках мы не нашли, но зная обширный спектр функций в иммунной системе, которыми обладает данный цитокин, а именно, активацией Th1 и Th2 цитокинов, можно его смело отнести наряду с IgA к иммунологическим критериям эффективности иммунотерапии. 97 ВЫВОДЫ 1. Клинико-рентгенологические изменения у больных острым бактериальным риносинуситом характеризуются наличием отека слизистой оболочки среднего носового хода при эндоскопической риноскопии; вовлечением в воспалительный процесс двух и более околоносовых пазух у 71,7% больных по Иммунологические риносинуситом данным сдвиги у характеризуются рентгенологического больных острым снижением исследования. бактериальным кислородзависимого метаболизма и продукции IL-8 при повышении абсолютного количества лейкоцитов и нейтрофилов, снижением sIgA в назальном секрете, а также показателей IL-4, IL-5 и повышением IL-10 и IFNγ в сыворотке крови по сравнению с результатами здоровых лиц. 2. Применение пункции и дренирования верхнечелюстных пазух, а также их зондирование через естественные соустья в дополнение к фармакотерапии способствует улучшению показателей кислородзависимого метаболизма (СХЛ) и оксидантного потенциала нейтрофилов (РСС-тест) в периферической крови, повышению sIgA в назальном сектрете и IgМ в сыворотке крови, не влияя на уровень хронизации острого бактериального риносинусита. 3. Эвакуация патологического экссудата из синусов с помощью пункции или зондирования верхнечелюстных пазух способствует более быстрому восстановлению качества жизни пациентов по всем основным шкалам теста SNOT-20 (нос, общее состояние, психологический статус, общая сумма баллов). 4. Значимыми иммунологическими критериями хронизации острого бактериального риносинусита являются снижение уровня IL-18 и IgG в сыворотке крови, что может служить показанием к назначению иммуномодулирующих препаратов. 5. Проведение курса иммунотерапии препаратом «Полиоксидоний» у больных с хронизацией острого бактериального риносинусита приводит к 98 повышению уровней IL-18 и IgА в сыворотке крови, что свидетельствует об активации гуморального иммунитета. Данные иммунологические показатели могут быть использованы в качестве критериев эффективности иммунотерапии. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для повышения эффективности лечения больных острым бактериальным риносинуситом следует наряду с фармакотерапией проводить дренирование верхнечелюстных пазух или их зондирование через естественные соустья. С целью раннего выявления хронизации воспалительного процесса у больных острым бактериальным риносинуситом следует включать определение показателей IL-18 и IgG в сыворотке крови. Для коррекции иммунных нарушений у больных с хронизацией процесса следует проводить курс иммунотерапии препаратом «Полиоксидоний». В качестве критериев эффективности иммунотерапии может быть использовано определение в динамике уровней IgA и IL-18 сыворотки крови. ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ Продолжающийся рост антибиотикорезистентности возбудителей острого бактериального риносинусита и неудачи в создании новых препаратов для антимикробной химиотерапии требуют создания новых эффективных методов лечения. Как при лечении любого острого воспалительного процесса приоритет должен быть за консервативной терапией. Перспективным на наш взгляд является направление медикаментозного дренирования околоносовых пазух с помощью противовоспалительных препаратов, обладающих топической или системной активностью. Будущее фармакотерапии острого бактериального риносинусита 99 видится нам за пролонгированными формами топических глюкокортикостероидов, а также за лекарственными препаратами, сочетающими антибактериальную и противовоспалительную активность. Создание таких лекарственных форм значительно упростит лечение и повысит комплаентность. Кроме того, необходимо углубленное изучение плейотропного действия цитокинов на организм в норме и при патологии для создания препаратов на их основе. В частности необходимо продолжить изучение IL-18 в этом ракурсе. Острый бактериальный риносинуситгнойно-воспалительное заболевание, при котором часто невозможно обойтись без хирургического дренирования пораженных параназальных синусов. Разработка эффективных и в тоже время малотравматичных вмешательств – задача не менее важная. В настоящее время создан малоинвазивный метод, обеспечивающий пролонгированное физиологичное дренирование околоносовых пазух через естественные соустья – баллонная синупластика. Широкому внедрению в клиническую практику в нашей стране препятствует высокая стоимость инструментов для остиопластики. Создание материалов, способных уменьшить себестоимость комплектов для баллонной дилатации соустий пазух, приведет к большему распространению данной методики и улучшению результатов лечения заболевания. Одним из актуальных направлений дальнейшей разработки темы лечения острого бактериального риносинусита является широкое внедрение в лабораторную и медицинскую практику определения иммунологических маркеров эффективности и хронизации патологического процесса. Немаловажной задачей является также исследование роли молекулярно-генетических факторов, определяющих ответ Толлподобных рецепторов 2 и 4 типа на бактериальную инфекцию. Кроме того, перспективным направлением является изучение дефекта полиморфизма генов наиболее значимых цитокинов при остром бактериальном риносинусите. 100 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВОЗ – всемирная организация здравоохранения ВЧП – верхнечелюстная пазуха ГКС – глюкокортикостероиды иГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды ИКК – иммунокомпетентные клетки ИФА – иммуноферментный анализ КОЕ – колониеобразующая единица ЛПС – липополисахарид ОБРС – острый бактериальный риносинусит ОНП – околоносовые пазухи ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция РСС-тест – тест оценки разницы спонтанной светосуммы РПГА – реакция пассивной гемагглютинации СХЛ – спонтанная хемилюминесценция ФНО – фактор некроза опухоли CD – кластер дифференцировки EP3OS – European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2007 EPOS 2012 – European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012 HRQL – качество жизни, связанное со здоровьем ICAM-1 – Inter-Cellular Adhesion Molecule – молекулы клеточной адгезии 1 типа Ig – иммуноглобулин IFN – интерферон IL – интерлейкин IL-1Rа – рецепторный антагонист IL-1 MALT – лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками NF-κB – nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells – ядерный фактор «каппа-би» 101 PAMP – Pathogen associated molecular patterns – ассоциированные с патогенным микроорганизмом молекулярные модели SIgA – секреторный иммуноглобулин А SNOT-20 Sino-nasal Outcome Test – Тест последствий риносинусита Th 1 – Т-хелперы первого типа Th 2 – T-хелперы второго типа TLR – Toll-подобные рецепторы TNF – тумор-некротизирующий фактор Tr1 – Т-регуляторные клетки 102 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Азнабаева, Л.Ф. Анализ полиморфных локусов -511С>Т и +3953С>Т гена L-1β у больных с хроническим гнойным риносинуситом / Л.Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева, А.Г. Зайнуллина, Э.К. Хуснутдинова // Вестник уральской медицинской академической науки. – 2006. – Т. 14, №3-1. – С. 280-282. 2. Азнабаева, Л.Ф. Взаимосвязь факторов защиты и микробного сообщества у больных хроническим гнойным риносинуситом / Л.Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева, Н.Н. Ворошилова, Н.М. Султанов // Успехи современного естествознания. – 2007. – №3. – С. 69-71. 3. Азнабаева, Л.Ф. Отдаленные результаты цитокиновой терапии хронических гнойных риносинуситов / Л.Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева, Э.Р. Шарипова // Вестник первой областной клинической больницы. Материалы конференции, посвященной 80-летию Первого на Урале оториноларингологического стационара и 70-летию кафедры ЛОР-болезней Уральской государственной медицинской академии. – Екатеринбург. – 2005. – №3. – С.14-15. 4. Азнабаева, Л.Ф. Иммунологические аспекты воспаления верхних дыхательных путей / Л.Ф. Азнабаева // Вестник оториноларингологии. – 2012. – № 6. – С. 23-26. 5. Азнабаева, Л.Ф. Провоспалительные цитокины в иммунопатогенезе и лечении хронических гнойных риносинуситов: автореф. дис. … докт. мед. наук: 14.00.36, 14.00.04 / Азнабева Лилия Фаритовна – Уфа. – 2002. – 37 с. 6. Азнабаева, Л.Ф. Иммуногенетические особенности продукции интерлейкина1β при затяжной и хронической (рецидивирующей) форме бактериального воспаления верхних дыхательных путей (гнойного риносинусита) / Л.Ф. Азнабаева, Э.Р. Шарипова, Н.А. Арефьева, А.Г. Зайнуллина // Медицинская иммунология. – 2007. – Т. 9, №4-5. – С. 535-540. 7. Азнабаева, Л.Ф. Патогенетические особенности течения гнойного воспаления верхних дыхательных путей (риносинусита) в зависимости от генетического контроля продукции интерлейкина 1β / Л.Ф. Азнабаева, Э.Р. Шарипова, Н.А. Арефьева и др. // Цитокины и воспаление. – 2011. – Т. 10, № 2. – С. 50-55. 103 8. Арефьева, Н.А. Продукция цитокинов у больных риносинуситом при лечении циклофероном / Н.А. Арефьева, Л.Ф. Азнабаева, А.Л. Коваленко, Ю.В. Аспель // Лечащий Врач. – 2000. – №4. – С. 17. 9. Арефьева, Н.А. Влияние патогенетических особенностей на частоту рецидивов хронического гнойного риносинусита / Н.А. Арефьева, Л.Ф. Азнабаева, Э.Р. Шарипова // Материалы XVII съезда оториноларингологов России. – Н. Новгород. – 2006. – С. 248-249. 10. Арефьева, Н.А. Цитокины в иммунопатогенезе гнойного риносинусита с затяжным хроническим течением / Н.А. Арефьева, П.Н. Машко, Л.Ф. Азнабаева, Ф.А. Кильсенбаева // Российская ринология. – 2004. – №1. – С. 68-71. 11. Арефьева, Н.А. Обоснование выбора перспективных методов иммунодиагностики и иммунотерапии больных риносинуситом / Н.А. Арефьева // Российская ринология. – 2002. – №2. – С. 122-124. 12. Арефьева, Н.А. Эффективность применения амоксицилина клавуланата и беталейкина при лечении хронического гнойного рецидивирующего синусита / Н.А. Арефьева, Е.Е. Савельева, Л.Ф. Азнабаева // Российская ринология. – 2004. – №2. – С. 124-125. 13. Безрукова, Е.В. Изучение уровня цитокинов в носовом секрете больных различными формами риносинуситов / Е.В. Безрукова, А.С. Симбирцев, Е.В. Кондратьева, О.В. Калашникова // Цитокины и воспаление. – 2012. – Т. 11, №2. – С. 63-67. 14. Безрукова, Е.В. Использование бета-д-глюканов высших грибов в комплексной терапии острого гнойного риносинусита / Е.В. Безрукова, Е.В. Воробейчиков, В.Г. Конусова // Материалы II Петербургского форума оториноларингологов России. – 2013. – С. 232- 233. 15. Бербом, Х. Острый и хронический риносинусит / Х. Бербом // Болезни уха, горла и носа / Х. Бербом, О. Кашке, Т. Навка, Э. Свифт. – М: МЕДпрессинформ, 2012. – С. 285-296. 16. Брандтзэг, П. Иммунобиология и иммуноморфология слизистой оболочки верхних дыхательных путей / П. Брандтзэг // Российская ринология. – 1996. – №2-3. – С. 12- 13. 104 17. Булгакова, В.А. Эффективность молекулы азоксимера бромида в практике клинического применения для профилактики и терапии респираторных инфекций [Электронный ресурс] / В.А. Булгакова // Лечащий врач. – 2014. – №5. – Режим доступа: www.lvrach.ru/2014/05/15435968/ 18. Быкова, В.П. Иммунный барьер слизистых оболочек в современном прочтении / В.П. Быкова, Д.В. Калинин // Российская ринология. – 2009.– №1. – С. 40-43. 19. Васяева, А.А. Адаптационные реакции слизистой оболочки верхних дыхательных путей при остром воспалении / А.А. Васяева, Н.А. Арефьева, Л.Ф. Азнабаева // Российская ринология. – 2008. – №4. – С. 4-7. 20. Вержбицкий, Г.В. Практические рекомендации по технологии дренирования околоносовых пазух и оценке функционального состояния их выводных протоков: учебное пособие для оториноларингологов / Г.В. Вержбицкий, Ю.Н. Кутуков, М.О. Кустов – СПб: СПбМАПО, 2010. – 22 с. 21. Вишняков, В.В. Лечение острого синусита / В.В. Вишняков // Эффективная фармакотерапия. – 2010. – №1. – С. 41-45. 22. Волков, А.Г. Клинические проявления вторичного иммунодефицита при заболеваниях ЛОР органов / А.Г. Волков, С.Л. Трофименко. – М.: Джангар Б, 2007. – 176 с. 23. Галкина, О.В. Иммуноглобулиновые профили биологических жидкостей организма в норме и при патологии: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 14.00.36 / Галкина Ольга Владимировна – СПб., 2002. – 22 с. 24. Гаращенко, Т.И. Современные подходы к лечению риносинуситов и отитов как осложнений острых заболеваний верхних дыхательных путей / Т.И. Гаращенко // Российская оториноларингология. – 2010. – №1. – С. 168-172. 25. Григорьева, Н.В. Сравнительная оценка пункционного и беспункционного методов лечения острого гнойного гайморита: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 14.00.04 / Григорьева Наталья Вячеславовна – М., 2004. – 21 с. 26. Гурьева, И.А. Сравнительная оценка фагоцитарной функции нейтрофилов у больных острыми синуситами, осложненными тубоотитами, и больных с другими формами синуситов / И.А. Гурьева, Л.Р. Кучерова, Е.Н. Тараканова 105 и др. // Материалы XVII съезда оториноларингологов России. – Н. Новгород. – 2006. – С. 267-268. 27. Деменков, В.Р. Влияние циклоферона на цитокиновый профиль крови и продукцию провоспалительных цитокинов в культурах мононуклеаров периферической крови больных хроническим тонзиллитом / В.Р. Деменков, В.М. Фролов, Н.А. Пересадин, О.В. Круглова // Вестник оториноларингологии. – 2012. – №4. – С. 73-76. 28. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. – 2003. – Т. 2, № 3. – С. 20-35. 29. Дружинина, Т.А. Способ определения резерва реактивности нейтрофилов (оксидантного потенциала) / Т.А. Дружинина, О.А. Левашова // ПАТ. №245788 (РФ). – 2011. 30. Егорова, Е.В. Цитокиновый профиль и аутоантитела в сыворотке крови и носовом секрете у больных хроническим гнойным риносинуситом / Е.В. Егорова, В.И. Пересторонин, Н.Н. Цыбиков // Материалы II Петербургского форума оториноларингологов России. – 2013. – С. 249. 31. Железникова, Г.Ф. Цитокины как предикторы течения инфекций / Г.Ф. Железникова // Цитокины и воспаление. – 2009. – Т. 8, №1. – С. 10-17. 32. Заварзин, Б.А. Получение смывов со слизистых оболочек ЛОР органов / Б.А. Заварзин, Е.В. Тырнова, Е.Б. Ендальцева // Российская оториноларингология. – 2005. – №3. – С.20-21. 33. Завгородняя, Е.Г. Цитокины и их место в диагностике и лечении ряда заболеваний ЛОР-органов / Е.Г. Завгородняя // Вестник оториноларингологии. – 2008. – №3. – С. 74-76. 34. Зиборова, Н.В. Клинико-иммунологические особенности воспалительного процесса в околоносовых пазухах у детей / Н.В. Зиборова, Х.М. Маккаев, Г.П. Раба, Т.В. Виноградова // Российская ринология. – 1996. – №2-3. – С. 14-15. 35. Зыблева, С.В. Иммунный статус детей с рецидивирующими заболеваниями ЛОР-органов / С.В. Зыблева, П.Д. Новиков // Иммунология, аллергология, инфектология. – 2012. – №1. – С. 6-11. 106 36. Извин, А.И. Еще раз к вопросу о дренировании и промывании околоносовых пазух через естественные соустья / А.И. Извин // Вестник оториноларингологии. – 2011. – №4. – С. 52-54. 37. Каманин, И.Е. Острый бактериальный риносинусит / И.Е. Каманин, Р.С. Козлов, А.В. Веселов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2008. – Т. 10, №1. – С. 43-54. 38. Климова, И.И. Содержание лактоферрина и интерлейкина-8 в сыворотке крови у детей, страдающих острым гнойным гайморитом / И.И. Климова, Д.Р. Ахтямов, Н.А. Зорин, Д.В. Баженов // Материалы II Петербургского форума оториноларингологов России. – 2013. – С. 57-58. 39. Ковальчук, Л.В. Роль компонентов врожденного иммунитета в защите слизистой оболочки полости носа в норме и при гипертрофии аденоидных вегетаций / Л.В. Ковальчук, И.В. Рахманова, Л.В. Ганковская, В.А. Ганковский // Вестник оториноларингологии. – №6. – 2011. – С. 73-75. 40. Ковальчук, Л.В. Врожденные компоненты иммунитета: Toll-подобные рецепторы в норме и при патологии / Л.В. Ковальчук, М.В. Хорева, А.С. Варивода // ЖМЭИ. – 2005. – №4. – С. 96-104. 41. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. – 2002. – Т. 3, № 1. – С. 20-24. 42. Козлов, В.С. Синуситы: современный взгляд на проблему / В.С. Козлов, В.В. Шиленкова, А.А. Шиленков // Consilium medicum. – 2003. –Т. 5, №4. – С. 212-218. 43. Котлинская, Ю.В. Стимуляция синтеза иммуноглобулинов в культуре периферических мононуклеарных клеток крови под действием растворимого рецептора интерлейкина 8 человека CXCR2 / Ю.В. Котлинская, К.В. Котлинский, Ю.В. Чалый и др. // Цитокины и воспаление. – 2011. – Т.10, № 2. – С. 10-14. 44. Лавренова, Г.В. Определение уровней цитокинов сыворотки крови у больных риносинуситом / Г.В. Лавренова, А.С. Симбирцев, Е.Н. Тараканова, Л.Р. Кучерова // Материалы XVII съезда оториноларингологов России. – Н. Новгород. – 2006. – С. 299-300. 107 45. Лавренова, Г.В. Особенности иммунного воспаления у больных острым и хроническим синуситом / Г.В. Лавренова, А.С. Симбирцев, Е.Н. Тараканова и др. // Тезисы докладов Всеармейской научно-практической конференции, посвященной 130-летию со дня рождения В.И.Воячека. – СПб. – 2006. – С. 68-69. 46. Лапина, С.А. Клинические критерии обратимости воспалительного процесса в слизистой оболочке полости носа и параназальных синусов: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 14.00.04 / Лапина Светлана Анатольевна – СПб., 2003. – 26 с. 47. Лебедев, Л.Р. Изучение цитокинового профиля при иммунизации геном интерлейкина-2 человека в составе рекомбинантной плазмиды / Л.Р. Лебедев, Л.Е. Булычев, И.Н. Бабкина и др. // Иммунология. – 2007. – №3. – С. 143-147. 48. Лиманский, С.С. Диагностика и лечение острых обструктивных синуситов / С.С. Лиманский, О.В. Кондрашова // Материалы ХVII съезда оториноларингологов России. – СПб. – 2006. – С. 303-304. 49. Лиманский, С.С. О технике зондирования верхнечелюстной пазухи / С.С. Лиманский, О.В. Кондрашова // Вестник оториноларингологии. – 2013. – №2. – С. 61- 64. 50. Лиманский, С.С. Способ и устройство для промывания верхнечелюстной пазухи / С.С. Лиманский // ПАТ. №2252040 (РФ). – 2005. 51. Лопатин, А.С. Острый и хронический риносинусит: этиология, патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения / А.С. Лопатин, В.П. Гамов. – М: Медицинское информационное агентство, 2011. – 76 с. 52. Лопатин, А.С. Острый и хронический риносинусит: этиология, патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения / А.С. Лопатин, В.П. Гамов. – М: Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, 2013. – 91 с. 53. Лопатин, А.С. Катетеризация и принудительное дренирование околоносовых пазух / А.С. Лопатин, Г.З. Пискунов // Российская ринология. – 1995. – №1. – С. 34-51. 54. Лопатин A.C. Рациональная фармакотерапия заболеваний уха, горла и носа / А.С. Лопатин – М.: Литерра, 2011. – 23 с. 108 55. Лопатин, А.С. Острый риносинусит: Этиология, патогенез, диагностика и принципы лечения. Клинические рекомендации / А.С. Лопатин, В.М. Свистушкин. – М., 2008. – 26 с. 56. Лусс, Л.В. Принципы назначения иммуномодулирующей терапии в клинике / Л.В. Лусс // Цитокины и воспаление. – 2005. – №3. – С.45-48. 57. Лындин, А.А. Клиническое значение определения интерлейкина-8 и интерлейкина-18 в сыворотке крови и моче больных с нефротическим синдромом / А.А. Лындин, В.В. Длин, В.В. Малиновская и др. // Клиническая нефрология. – 2011. – №4. – С. 31- 35. 58. Магомедов, Х.Р. Комплексное патогенетическое лечение больных хроническим гнойным риносинуситом с использованием стафилококкового антифагина: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 14.01.03 / Магомедов Хаджимурад Расулович – М., 2007. – 23 с. 59. Моги, Г. Иммунологическая защита полости носа / Г. Моги // Российская ринология. – 1996. – №2-3. – С. 18-19. 60. Мокроносова, М.А. Ирригационная терапия полости носа с позиций доказательной медицины / М.А. Мокроносова // Вестник оториноларингологии. – 2009. – №1. – С. 51-53. 61. Мокроносова, М.А. Методологические подходы к оценке локального воспаления полости носа / М.А. Мокроносова, Ю.И. Кочетова // Российский аллергологический журнал. – 2009. – №1. – С.24-29. 62. Пальчун, В.Т. Особенности формирования хронического воспаления в верхнечелюстной пазухе / В.Т. Пальчун, Л.М. Михалева, А.В. Гуров, А.В. Мужичкова // Вестник оториноларингологии. – 2011. – №2. – С. 5-7. 63. Пискунов, Г.З. Риносинусит- нозологическая форма, синдром или последовательное развитие воспалительного процесса / Г.З. Пискунов // Российская ринология. – 2012. – №1. – С. 50-54. 64. Пискунов, Г.З. Заболевания околоносовых пазух / Г.З. Пискунов // Клиническая ринология / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов. – М.: Медицинское информационное агентство, 2006. – С. 259-341. 109 65. Плужников, М.С. Местная иммунотерапия Ронколейкином гнойных синуситов / М.С. Плужников, Г.В. Лавренова, Е.Б. Катинас, О.В. Галкина. – СПб: Ясный Свет, 2003. – 42 с. 66. Плужников, М.С. Основные принципы иммунокорригирующей терапии в оториноларингологии / М.С. Плужников, Г.В. Лавренова, Е.Б. Катинас // Вестник оториноларингологии. – 2008. – № 4. – С 38-44. 67. Починина, Н.К. Особенности клиники и лечения синуситов, протекающих на фоне инфекционной аллергии / Н.К. Починина, А.В. Федин // Российская оториноларинголия. – 2008. – №3. – С. 315- 317. 68. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов: Методические рекомендации / Под. ред. С.В. Рязанцева. – СПб., 2010. – 40 с. 69. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. – М.: МедиаСфера, 2002. – 312 с. 70. Рязанцев, С.В. Практические рекомендации по антибактериальной терапии синусита: пособие для врачей / С.В. Рязанцев, М.Р. Богомильский, Л.С. Страчунский // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2003. – Т. 5, №2. – С.167-174. 71. Рязанцев, С.В. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов: Методические рекомендации / С.В. Рязанцев, В.И. Кочеровец // СПб., 2010. – 26 с. 72. Рязанцев, С.В. Сравнение российских стандартов лечения острых синуситов с международной программой EPOS [Электронный ресурс] / С.В. Рязанцев // Consilium Medicum. – 2008. – Т. 10, №10. – Режим доступа: http://www. con-med.ru/magazines/consilium_medicum/consilium_medicum-10-2008/ sravnenie_rossiyskikh_standartov_lecheniya_ostrykh_sinusitov_s_mezhdunarodno y_programmoy_epos/ 73. Саидов, М.З. Современные представления об иммунопатогенезе полипозного риносинусита / М.З. Саидов, Б.Х. Давудова, К.М. Магомедова // Иммунология. – 2010. – №5. – С. 261-269. 74. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. – 2004. – Т. 3, № 2. – С. 16-22. 110 75. Стагниева, И.В. Прогнозирование течения воспалительного процесса в околоносовых пазухах / И.В. Стагниева, Е.Л. Гукасян // Материалы II Петербургского форума оториноларингологов России. – 2013. – С. 287-288. 76. Стандарт специализированной медицинской помощи при остром синусите. Приложение №644 к приказу №1201н от 05.02.2013 Министерства здравоохранения Российской федерации. 77. Стандарт специализированной медицинской помощи при хроническом синусите. Приложение №668 к приказу №1203н от 05.02.2013 Министерства здравоохранения Российской федерации. 78. Страчунский, Л.С. Возбудители острого бактериального синусита / Л.С. Страчунский, А.А. Тарасов, А.И. Крюков и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2005. – Т. 7, №4. – С. 337-349. 79. Тараканова, Е.Н. Оценка показателей общего иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов у больных риносинуситом / Е.Н. Тараканова, И.А. Гурьева, Л.Р. Кучерова // Российская оториноларингология. – 2007. – №1(26). – С. 173-176. 80. Тараканова, Е.Н. Анализ полиморфных локусов -511 и +3953 гена IL-1β у больных риносинуситом / Е.Н. Тараканова, А.В. Демьянов, Г.В. Лавренова, А.С. Симбирцев // Вестник оториноларингологии. – 2008. – №3. – С. 46-55. 81. Тараканова, Е.Н. Клинико-иммунологические и молекулярно-генетические особенности течения гнойного риносинусита: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 14.00.04, 14.00.36 / Тараканова Елизавета Николаевна. – СПб., 2008. – 19 с. 82. Татаурщикова, Н.С. Цитокиновый статус как критерий эффективности интраназальной аэрозольтерапии раствором циклоферона в лечении аллергического риносинусита / Н.С. Татаурщикова, И.Г. Сидорович // Вестник оториноларингологии. – 2012. – №3. – С.79-82. 83. Филатов, В.Ф. О патофизиологических механизмах развития хронических синуситов и их коррекции современными методами лечения / В.Ф. Филатов, А.С. Журавлев, С.В. Филатов и др. // Российская ринология. – 1996. – №5. – С. 39-40. 111 84. Халафян, А.А. STATISTICA 6. Статистический анализ данных / А.А. Халафян. – М.: Бином, 2009. – 528 с. 85. Харламова, Ф.С. Опыт применения иммуномодулятора полиоксидоний для лечения ОРИ у детей / Ф.С. Харламова, В.Ф. Учайкин, Л.В. Кузьменко и др. // Эффективная фармакотерапия. – 2013. – №13. – С. 12-21. 86. Шарипова, Э.Р Обоснование использования рекомбинантного IL-1β (беталейкина) у больных гнойным риносинуситом с генетически обусловленным дисбалансом цитокинов IL-1β и IL-1Ra / Э.Р. Шарипова, Н.А. Арефьева, Л.Ф. Азнабаева // Российская ринология. – 2008. – №4. – С. 10-13. 87. Шарипова, Э.Р. Ближайшие и отдаленные результаты цитокиновой терапии рекомбинантным интерлейкином-1β (Беталейкином) больных хроническим гнойным риносинуситом / Э.Р. Шарипова // Российская оториноларингология. – 2006. – №1(20). – С.179-183. 88. Шарипова, Э.Р. Интерлейкин-1β в иммунопатогенезе рецидивирующих гнойных риносинуситов: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 14.00.04 / Шарипова Эльмира Ряшитовна. – СПб., 2007. – 24 с. 89. Эдгем, С.Р. Обоснование эффективности лечения острого гнойного гайморита у детей / С.Р. Эдгем // Вестник оториноларингологии. – 2011. – №6. – С. 27-30. 90. Ярилин, А.А. Иммунная защита системы дыхания / А.А. Ярилин // Респираторная медицина / Под. ред. А.Г. Чучалина. – М., 2007. – С. 186-227. 91. Ярилин, А.А. Иммунология / А.А. Ярилин. – М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 752 с. 92. Ярилин, А.А. Влияние эндогенных (индуцированных) антител на различные проявления иммунного ответа у мышей / А.А. Ярилин, А.Н. Митин, Т.Ю. Харченко, С.В. Шевелев // Иммунология. – 2007. – №3. – С. 138-142. 93. Adams, T.B. The association between mental health and acute infectious illness among a national sample of 18- to 24-year-old college students / T.B. Adams, C.M. Wharton, L. Quilter, T. Hirsch // J. Am. Coll. Health. – 2008. – Vol. 6, №56. – P. 657-663. 94. Ahovuo-Saloranta, A. Antibiotics for acute maxillary sinusitis [Электронный ресурс] / A. Ahovuo-Saloranta, O.V. Borisenko, N. Kovanen et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. – CD000243 (CD-ROM). 112 95. Alkire, B.C. An assessment of sinonasal anatomic variants potentially as sociated wi th recurrent acute rhinosinusitis / B.C. Alkire, N. Bhattacharyya // The Laryngoscope. – 2010. – Vol. 3, №120. – P. 631-634. 96. Ambrose, P.G. Use of pharmacodynamic endpoints for the evaluation of levofloxacin for the treatment of acute maxillary sinusitis / P.G. Ambrose, J.B. Anon, S.M. Bhavnani et al. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. – 2008. – №61. – P. 13-20. 97. Anon, J.B. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis / J.B. Anon, M.R. Jacobs, M.D. Poole et al. // Otolaryngology-head and neck surgery. – 2004. – Vol. 1, №130. – P. 45. 98. Arrieta, J.R Moxifloxacin vs amoxicillin/clavulanate in the treatment of acute sinusitis / J.R. Arrieta, A.S. Galgano, E. Sakano et al. // Am. J. Otolaryngol. – 2007. – №28. – P. 78-82. 99. Babar-Craig, H. British Rhinological Society audit of the role of antibiotics in complications of acute rhinosinusitis: a national prospective audit / H. Babar-Craig, Y. Gupta, V.J. Lund // Rhinology. – 2010. – Vol. 3, №48. – P. 344-347. 100. Bachert, C. An update on the diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis / C. Bachert, K. Hörmann, R. Mösges et al. // Allergy. – 2003. – Vol. 3, №58. – Р. 176191. 101. Bachert, C. Effect of mometasone furoate nasal spray on quality of life of patients with acute rhinosinusitis / C. Bachert, E.O. Meltzer // Rhinology. – 2007. – №45. – P. 190-196. 102. Bals, R. Cells types of respiratory epithelium: Мorphology, molecular biology and clinical significance / R. Bals // Pneumologie. – 1997. – Vol. 51. – P. 142-149. 103. Barton, G.M. Toll-like receptor signling pathways / G.M. Barton, R. Medzhitov // Science. – 2003. – Vol. 300. – P. 1524-1525. 104. Bhattacharyya, N. Air quality influences the prevalence of hay fever and sinusitis / N. Bhattacharyya // The Laryngoscope. – 2009. – Vol. 119, №3. – P. 429-433. 105. Bianco, A. Expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in nasal epithelial cells of atopic subjects: a mechanism for increased rhinovirus infection? / A. Bianco, S.C. Whiteman, S.K. Sethi et al. // Clin. Exp. Immunol. – 2000. – Vol. 121, №2. – P. 339-345. 113 106. Bianco, A. Th2 cytokines exert a dominant influence on epithelial cell expression of the major group human rhinovirus receptor, ICAM-1 / A. Bianco, S.K. Sethi, J.T. Allen et al. // The European respiratory journal. – 1998. – Vol. 3, №12. – P. 619-626. 107. Blair, C. Role of type 1 T helper cells in the resolution of acute Streptococcus pneumoniae sinusitis: a mouse model / C. Blair // J. Infect. Dis. – 2005. – Vol. 192, №7. – P. 1237-1244. 108. Bochkareva, Y.V. Otorhinolaryngological manifestations of gastroesophageal reflux disease and efficacy of their treatment / Y.V. Bochkareva, A.V. Fedin // Abstract Joint International Neurogastroenterology and Motility Meeting. – Bologna, Italy, 2012. – Р. 191. 109. Bomeli, S.R. Frequency of a dental source for acute maxillary sinusitis / S.R. Bomeli, B.Ft. Branstetter, B.J. Ferguson // The Laryngoscope. – 2009. – Vol. 119, №3. – P. 580-584. 110. Brook, I. Bacteriology of acute and chronic frontal sinusitis / I. Brook // Archives of Otolaryngology-head and neck surgery. – 2002. – Vol. 128, №5. – P. 583-585. 111. Brown, C.L. Safety and feasibility of balloon catheter dilatation of paranasal sinus ostia: А preliminary investigation / C.L. Brown, W.E. Bolger // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. – 2006. – Vol. 115, №4. – P. 293-301. 112. Bush, A. Primary ciliary dyskinesia: current state of the art / A. Bush, R. Chodhari, N. Collins et al. // Arch. Dis. Child. – 2007. – Vol. 92, №12. – P. 1136-1140. 113. Chan, Y. An update on the classifications, diagnosis, and treatment of rhinosinusitis / Y. Chan, F.A. Kuhn // Current opinion in Otolaryngology-head and neck surgery. – 2009. – Vol. 3, №17. – P. 204-208. 114. Chow, A.W. IDSA Clinical Practice Guideline for Acute Bacterial Rhinosinusitis in Children and Adults [Электронный ресурс] / A.W. Chow, M.S. Benninger, I. Brook et al. – Режим доступа: http://cid.oxfordjournals.org/ 115. Claeys S., Human beta-defensins and tolllike receptors in the upper airway / S. Claeys, T. de Belder, G. Holtappels et al. // Allergy. – 2003. – Vol. 58, №8. – P. 748-753. 114 116. Costa Carvalho, B.T. Immunological evaluation of allergic respiratory children with recurrent sinusitis / B.T. Costa Carvalho, A.T. Nagao, C. Arslanian et al. // Pediatric Allergy & Immunology. – 2005. – Vol. 16, №6. – 534-538. 117. Desrosiers, M., Canadian clinical practice guidelines for acute and chronic rhinosinusitis / M. Desrosiers, G.A. Evans, P.K. Keith et al. // Otolaryngology-head and neck surgery. – 2011. – Vol. 40 (Suppl. 2). – P. 99-193. 118. Desrosiers, M. Acute bacterial sinusitis in adults: management in the primary care setting / M. Desrosiers, S. Frenkiel, Q.A. Hamid et al. // J. Otolaryngol. – 2002. – Vol. 31 (Suppl. 2) – P. 2-14. 119. Eyigor, H. Evaluation of predisposing factors and bacteriologic agents in pediatric rhinosinusitis / H. Eyigor, S. Basak // Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. – 2005. – Vol. 15, №3-4. – P. 49-55. 120. Falagas, M.E., Comparison of antibiotics with placebo for treatment of acute sinusitis: a meta-analysis of randomised controlled trials / M.E. Falagas, K.P. Giannopoulou, K.Z. Vardakas et al. // Lancet Infect. Dis. – 2008. – №8 – P. 543-552. 121. Falagas, M.E. Effectiveness and safety of short vs. long duration of antibiotic therapy for acute bacterial sinusitis: a meta-analysis of randomized trials / M.E. Falagas, D.E. Karageorgopoulos, A.P. Grammatikos, D.K. Matthaiou // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2009. – Vol. 67, №2. – P. 161-171. 122. Flook, E.P. Is there evidence to link acid reflux with chronic sinusitis or any nasal symptoms? A review of the evidence / E.P. Flook, B.N. Kumar // Rhinology. – 2011. – Vol. 49, №1. – P. 11-16. 123. Fokkens, W.J. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2007 / W.J. Fokkens, V.J. Lund, J. Mullol // Rhinology Suppl. – 2007. – Vol. 20, №1 – P. 1-136. 124. Fokkens, W.J. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012 / W.J. Fokkens, V.J. Lund, J. Mullol, C. Bachert et al. // Rhinology Suppl. – 2012. – №23. – P. 9-42. 125. Gabr, U. C57Bl/6 and BALB/c mice have similar neutrophil response to acute Streptococcus pneumoniae sinus infections / U. Gabr, Y.S. Won S. Boonlayangoor, 115 K. Thompson, F.M. Baroody, R.M. Naclerio // Archives Otolaryngology-head and neck surgery. – 2001. – Vol. 127, №8. – 985-990. 126. Hadley, J.A. Moxifloxacin five-day therapy vs. placebo in acute bacterial sinusitis / J.A. Hadley, R. Mosges, M. Desrosiers et al. // The Laryngoscope. – 2010. – Vol. 120. – P. 1057-1062. 127. Hadley, J.A. Oral beta-lactams in the treatment of acute bacterial rhinosinusitis/ J.A. Hadley, M.A. Pfaller // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. – 2007. – Vol. 57 (Suppl. 3). – P. 47–54. 128. Happel, K.I. Cutting edge: roles of Toll-like receptor 4 and IL-23 in IL-17 expression in response to Klebsiella pneumoniae infection / K.I. Happel, M. Zheng, E. Young et al. // J. Immunol. – 2003. – Vol. 170(9), №1 – P. 4432-4436. 129. Heeg, K. Structural requirements for uptake and recognition of CpG oligonucleotides / K. Heeg, A. Dalpke, M. Peter, S. Zimmermann // Int. J. Med. Microbiol. – 2008. – Vol. 298 (1-2). – P. 33-38. 130. Heinecke, L. Induction of B7-H1 and B7-DC expression on airway epithelial cells by the Toll-like receptor 3 agonist doublestranded RNA and human rhinovirus infection: In vivo and in vitro studies / L. Heinecke, D. Proud, S. Sanders et al. // The Journal of allergy and clinical immunology. – 2008. – №5. – P. 1155-1160. 131. Heikkinen, T. The common cold / T. Heikkinen, A. Jarvinen // Lancet. – 2003. – Vol. 361(9351), №4. – P. 51-59. 132. Hellings, P.W. Rhinosinusitis and the lower airways / P.W. Hellings // Immunology and allergy clinics of North America. – 2009. – Vol. 29, №4. – P. 733-740. 133. Hickner, J.M. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background / J.M. Hickner, J.G. Bartlett, R.E. Besser et al. // Ann. Emerg. Med. – 2001. – №37. – P. 703-710. 134. Hsin, C.H. Comparison of maxillary sinus puncture with endoscopic middle meatal culture in pediatric rhinosinusitis / C.H. Hsin, C.H. Tsao, M.C. Su et al. // Am. J. Rhinol. – 2008. – Vol. 22. – P. 280-284. 135. Ikeda, K. Bacteriologic evaluation of sinus aspirates guided by ballon catheter in chronic rhinosinusitis / K. Ikeda // Abstracts book 23 rd Congress of the European Rhinology Society. – Geneva. – 2010. – P. 45. 116 136. Inanli, S. The effects of topical agents of fluticasone propionate, oxymetazoline, and 3% and 0.9% sodium chloride solutions on mucociliary clearance in the therapy of acute bacterial rhinosinusitis in vivo / S. Inanli, O. Ozturk, M. Korkmaz et al. // The Laryngoscope. – 2002. – Vol. 112, №2. – P. 320-325. 137. Joniau, S. Microbiology of sinus puncture versus middle meatal aspiration in acute bacterial maxillary Sinusitis / S. Joniau, S. Vlaminck, H. Van Landuyt et al. // American journal of rhinology. – 2005. – Vol. 2, №19. – P. 135-140. 138. Klossek, J.M. Bacteriology of the adult middle meatus / J.M. Klossek, L. Dubreuil, H. Richet et al. // J. Laryngol. Otol. – 1996. – Vol. 110, №9. – P. 847-849. 139. Lethbridge-Сejku, M. Summary health statistics for U.S. Adults: National Health Interview Survey, 2004 / Lethbridge-Сejku M., D. Rose, J. Vickerie // Vital Health Stat. – 2006. – Vol. 228, №10. 140. Lindbaek, M. Antibiotics for sinusitis- like symptoms in primary care / M. Lindbaek, C.C. Butler // Lancet. – 2008. – Vol. 371. – P. 874-876. 141. Lund, V.J. Therapeutic targets in rhinosinusitis: infection or inflammation? / V.J. Lund // Medscape J. Med. – 2008. – Vol. 4, №10. – P. 105. 142. Malley, R. CD4+ T cells mediate antibodyindependent acquired immunity to pneumococcal colonization / R. Malley, K. Trzcinski, A. Srivastava et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 2005. – Vol. 102(13), №29. – P. 4848-4453. 143. Mancini, C. / C. Mancini, A. Carbonaro, J. Heremans// Immunochemistry. – 1965. – Vol. 2, №3. – P.234-254. 144. Marple, B.F. Acute bacterial rhinosinusitis: A review of U.S. treatment guidelines / B.F. Marple, S. Brunton, B.J. Ferguson // Otolaryngology-head and neck surgery. – 2006. – Vol. 135, №3. – P. 341-348. 145. Masood, A. Acute rhinosinusitis in adults: an update on current management / A. Masood, I. Moumoulidis, J. Panesar // Postgrad. Med. J. – 2007. – Vol. 980, №83. – P. 402-408. 146. McCool, T.L., Limited role of antibody in clearance of Streptococcus pneumoniae in a murine model of colonization / T.L. McCool, J.N. Weiser // Infect. Immun. – 2004. – Vol. 72, №10. – P. 5807-5813. 117 147. Meltzer, E.O. Antibiotics and nasal steroids for acute sinusitis / E.O. Meltzer // JAMA. – 2008. – Vol. 299. – P. 1422-1423. 148. Meltzer, E.O. Rhinosinusitis diagnosis and management for the clinician: a synopsis of recent consensus guidelines/ E.O. Meltzer, D.L. Hamilos // Mayo Clinic proceedings. – 2011. – Vol. 86, №5. – P. 427- 443. 149. Melvin, T.A. Allergic rhinitis patients with recurrent acute sinusitis have increased sinonasal epithelial cel l TLR9 expression / T.A. Melvin, A.P. Lane, M.T. Nguyen, S.Y. Lin // Otolaryngology-head and neck surgery. – 2010. – Vol. 142, №5. – P. 659-664. 150. Meyer, J.E. Defensin and chemokine expression patterns in the palatine tonsil a model of their local interaction / J.E. Meyer, U.H. Beier // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. – 2006. – Vol. 263. – P. 319-326. 151. Mims, C. Medical Microbiology / C. Mims, H.M. Dockrell, R.V. Goering et al. – Third edition ed: Elsevier Mosby. – 2004. – 660 p. 152. Min, Y.G. The role of cytokines in rhinosinusitis / Y.G. Min, K.S. Lee // J. Korean Med. Sci. – 2000. – Vol. 3, №15. – P. 255-259. 153. O'Garra, A. IL-10–producing and naturally occurring CD4+ Tregs: limiting collateral damage / A. O'Garra, P.L. Vieira, A.E. Goldfeld // Journal of Clinical Investigation. – 2004. – Vol. 114. – Issue 10. – Р. 1372-1378. 154. Ooi, E.H. Innate immunity in the paranasal sinuses / E.H. Ooi, P.J. Wormald, L.W. Tan // Am. J. Rhinology. – 2008. – Vol. 22, №1. – P. 13-19. 155. Pacheco-Galvan, A. Relationship between gastrooesophageal reflux and airway diseases: the airway reflux paradigm / A. Pacheco-Galvan, S.P. Hart, A.H. Morice // Arch. Bronconeumol. – 2011. – Vol. 47, №4. – P. 195-203. 156. Papi, A. Rhinovirus infection induces expression of its own receptor intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) via increased NF-kappaB-mediated transcription / A. Papi, S.L. Johnston // J. Biol Chem. – 1999. – Vol. 274(14). – P. 9707-9720. 157. Passariello, C. Palamara A.T. Rhinoviruses promote internalization of Staphylococcus aureus into nonfully permissive cultured pneumocytes / C. Passariello, S. Schippa, C. Conti et al. // Microbes Infect. – 2006. – Vol. 8(3). – P. 758-766. 118 158. Payne, S.C. M.S. Staphylococcus aureus is a major pathogen in acute bacterial rhinosinusitis: a metaanalysis / S.C. Payne, M.S. Benninger // Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. – 2007. – Vol. 45(10). – Р. 121-127. 159. Pleis, J. Summary health statistics for U.S. adults: National Health Interview Survey, 2007 / J. Pleis, J. Lucas // National Center for Health Statistics. Vital Health Stat. – 2009. – 10 p. 160. Pynnonen, M.A. Validation of the Sino-Nasal Outcome Test 20 (SNOT-20) domains in nonsurgical patients / M.A. Pynnonen, H.M. Kim, J.E. Terrell // Am J Rhinol Allergy. – 2009. – №1(23). – P. 40-45. 161. Poetker, D.M. Recurrent acute rhinosinusitis: presentation and outcomes of sinus surgery / D.M. Poetker, J.R. Litvack, J.C. Mace, T.L. Smith // American journal of rhinology. – 2008 – №22(3). – P. 329-333. 162. Ramirez-Ortiz, Z.G. Toll-Like Receptor 9-Dependent Immune Activation by Unmethylated CpG Motifs in Aspergillus fumigatus DNA / Z.G. RamirezOrtiz, C.A. Specht, J.P. Wang et al. // Infect Immun. – 2008. – №76(5). – Р. 2123-2129. 163. Revai, K. Incidence of acute otitis media and sinusitis complicating upper respiratory tract infection: the effect of age / K. Revai, L.A. Dobbs, S. Nair et al. // Pediatrics. – 2007. – №119(6). – P. 1408-1412. 164. Riechelmann, H. Nasal biomarker profiles in acute and chronic rhinosinusitis. Clinical and experimental allergy / H. Riechelmann, T. Deutschle, A. Rozsasi et al. // J of the British Society for All and Clin Immun. – 2005. – №9(35). – P. 1186-1191. 165. Rosenfeld, R.M. Systematic review of antimicrobial therapy in patients with acute rhinosinusitis / R.M. Rosenfeld, M. Singer, S. Jones // Otolaryngol Head Neck Surg. – 2007. – Vol. 137 (Suppl. 3). – P. 32-45. 166. Sahm, D.F Antimicrobial resistance trends among sinus isolates of Streptococcus pneumoniae in the United States (2001-2005) / D.F. Sahm, M.S. Benninger, A.T. Evangelista et al. // Otolaryngology-head and neck surgery : official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. – 2007. – Vol. 136(3). – P. 385-389. 119 167. Sharipova, E. Polymorphisms of the interleukin -1β receptor antagonist gene and the interleukin-1β gene in patients with chronic rhinosinusitis from Bashkortostan / E. Sharipova, L. Aznabaeva, N. Arefyeva et al. // Proceeding of the Balkan Meeting on Human Genetics. – Skopje, 2006. – 96 p. 168. Steurer, J. Clinical diagnosis of acute bacterial rhinosinusitis, typical of experts / J. Steurer, U. Held, L.M. Bachmann et al. // J. Eval Clin. Pract. – 2009. – №15(4). – P. 614-619. 169. Strachounski, L.S. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumonia isolated from adults with acute sinusitis in 3 Russian centers / L.S. Strachounski, A.A. Tarasov, R.S. Kozlov et al. // Abstract of 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. – Praguae, 2004. – 1147 p. 170. Tamashiro, E. Cigarette smoke exposure impairs respirator y epithelial ciliogenesis / E. Tamashiro, G. Xiong, W.T. Anselmo-Lima et al. // American journal of rhinology & allergy. – 2009. – №23(2). – P. 117-122. 171. Thomas, C Brief report: a red streak in the lateral recess of the oropharynx predicts acute sinusitis / C. Thomas, V. Aizin // J Gen Intern Med. – 2006. – №21. – P. 986-988. 172. Thomas, M. EPOS Primary Care Guidelines: European Position Paper on the Primary Care Diagnosis and Management of Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2007 – a summary / M. Thomas, B.P. Yawn, D. Price et al. // Prim Care Respir J. – 2008. – №17(2). P. 79-89. 173. Trinchieri, G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity / G. Trinchieri // Nat. Rev. Immunol. – 2003. – №3(2). – P. 133-146. 174. Van Cauwenberge, P Effects of viral and bacterial infection on nasal and sinus mucosa / P. van Cauwenberge, K. Ingels // Acta Otolaryngol. – 1996. – №116(2). P. 316-321. 175. Van Cauwenberge, P.B. Viral rhinitis and asthma / P.B. van Cauwenberge, J.S. Vermeiren, M.J. van Kempen // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. – 2001. – №1(1). – P. 21-25. 176. Van Gageldonk-Lafeber, A.B. A case-control study of acute respiratory tract infection in general practice patients in The Netherlands / A.B. van Gageldonk- 120 Lafeber, M.L. Heijnen, A.I. Bartelds et al. // Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. – 2005. – № 41(4). – P. 490-497. 177. Van Gageldonk-Lafeber A.B. Risk factors for acute respiratory tract infections in general practitioner patients in The Netherlands: a case-control study / A.B. van Gageldonk-Lafeber, M.A. van der Sande, M.L. Heijnen et al. // BMC infectious diseases. – 2007. – №7. – P. 35. 178. Van Kempen, M. An update on the pathophysiology of rhinovirus upper respiratory tract infections / M. van Kempen // Rhinology. – 1999. – №37(3). – P. 97-103. 179. Van Rossum, A.M. Host and bacterial factors contributing to the clearance of colonization by Streptococcus pneumoniae in a murine model / A.M. van Rossum, E.S. Lysenko, J.N. Weiser // Infect Immun. – 2005. – №73(11). – P. 7718-7726. 180. Vaughan, W.C. Review of balloon sinuplasty / W.C. Vaughan // Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. – 2008. – №16(1). – P. 2-9. 181. Wang, J.H. Rhinovirus enhances various bacterial adhesions to nasal epithelial cells simultaneously / J.H. Wang, H.J. Kwon, Y.J. Jang // The Laryngoscope. – 2009. №119(7). – P. 1406-1411. 182. Wang, D.Y. A survey on the management of acute rhinosinusitis among Asian physicians / D.Y. Wang, R.S. Wardani, K. Singh et al. // Rhinology. – 2011. – №49(3). – P. 264-271. 183. Weiss, R.L. Long-term outcome analysis of balloon catheter sinusotomy: Two-year follow-up / R.L. Weiss, C.A. Church, F.A. Kuhn et al. // Otolaryngology-Head and Neck Surgery. – 2008. – Vol. 139. – P. 38-46. 184. Williams, J.W. Jr. Antibiotics for acute maxillary sinusitis [Электронный ресурс] / J.W. Williams Jr., C. Aguilar, J. Cornell et al. // Cochrane database of systematic reviews (Online). 2003(2). – CD000243 (CD-ROM). 185. Williamson, I.G. Antibiotics and topical nasal steroid for treatment of acute maxillary sinusitis: a randomized controlled trial / I.G. Williamson, K. Rumsby, S. Benge et al. // JAMA. – 2007. – Vol. 298. – P. 2487-2496. 121 186. Yamamoto, N. Essential role for the p40 subunit of interleukin-12 in neutrophilmediated early host defenseagainst pulmonar y infection with Streptococcus pneumoniae: involvement of interferon-gamma / N. Yamamoto, K. Kawakami, Y. Kinjo et al. // Microbes Infect. – 2004. – №6(14). – P. 1241-1249. 187. Young, J. Antibiotics for adults with clinically diagnosed acute rhinosinusitis: a meta-analysis of individual patient data / J. Young, A. de Sutter, D. Merenstein et al. // Lancet. – 2008. – Vol. 371. – P. 908-914. 188. Zalmanovici, A. Intranasal steroids for acute sinusitis [Электронный ресурс] / A. Zalmanovici, J. Yaphe // Cochrane database of systematic reviews (Online). 2009(4). – CD005149 (CD-ROM).
