Взаимодействие между организмом хозяина и микроорганизмами при воспалительных заболеваниях

реклама
Взаимодействие между организмом
хозяина и микроорганизмами при
воспалительных заболеваниях
кишечника
R. Balfour Sartor
Болезнь Крона (CD) и неспецифический язвенный колит (UC), которые в
совокупности относят к воспалительным заболеваниям кишечника (IBDs),
являются заболеваниями, опосредованным иммунологически и имеющим
генетические и экологические составляющие. Генетические факторы включают
нарушение
иммунорегуляции,
процесса
восстановления/поддержания
целостности слизистой оболочки и способности уничтожать бактерии, в то
время как комменсальные бактерии тонкого кишечника создают антигенные
стимулы для постоянной стимуляции Т-лимфоцитов [1, 2]. По крайней мере 40
генов связаны с CD, включая 4 (NOD 2, ATG 16L1, NCF4, IRGM),
регулирующих уничтожение бактерий. Все больше внимания уделяется вопросу
о том, что врожденный дефектный процесс выведения бактерий может привести
к постоянной активации патогенных ответных реакций Т-лимфоцитов.
Изученные в экспериментах на грызунах модели хронического воспаления
кишечника, зависимого от Т-лимфоцитов, дали возможность понять суть
патогенеза IBD. Нами было показано, что комменсальные бактерии тонкого
кишечника активизируют антиген-специфические эффекторные Т-лимфоциты,
которые вызывают хронический колит у интерлейкин-10-дефицитных мышей
(IL-10-/-) [3], однако приводят к развитию защитных иммунных реакций у
нормальных мышей (дикий тип [WT]) [4]. Важное значение имеет как организм
хозяина, так и вид микроорганизма. Некоторые бактерии агрессивны, некоторые
нейтральны, а некоторые оказывают защитный эффект, однако каждый вид
бактерий по-разному ведет себя в организме разных хозяев. Селективное
заражение
микроорганизмами
(моноассоциация)
неинфицированных
(стерильных) мышей IL-10-/- Escherichia coli или Enterococcus faecalis вызывает
фенотипы колита, которые для каждого бактериального вида различны [3]. Эти
те же самые бактериальные виды не оказывают никакого эффекта на HLA B27
трансгенных крыс, колит у которых развивается при моноассоциации с
Bacteroides vulgatus [5]. Эти наблюдения относятся к IBD у человека, где
молекулярные методы продемонстрировали сужение определенных широких
бактериальных популяций, особенно подгруппы клостридий, и расширение
других, таких как Enterobacteriaceae [6]. Это позволяет предположить, что
баланс полезных и вредных видов бактерий может определять соотношение
гомеостаза и воспаления (таблица 1), и что терапевтическое изменение этого
баланса при помощи антибиотиков, пробиотиков и пребиотиков могло бы
способствовать лечению IBD и профилактике рецидивов заболевания. Такое
манипулирование эффективно при резервуарном илеите, а также у отдельных
пациентов с CD и язвенным колитом [2].
20
Таблица 1. Баланс полезных и болезнетворных комменсальных бактерий
помогает определить соотношение гомеостаз/воспаление в кишечнике
Потенциально патогенные виды у
восприимчивых хозяев
Виды, обладающие защитными
свойствами
Bacteroides vulgatus, Bacteroides
thetaiotaomicron
Escherichia coli
(адгезивные/инвазивные)
Виды Lactobacillus
Enterococcus faecalis
Klebsiella pneumoniae
Fusobacterium varium
Helicobacter hepaticus и другие виды
кишечной флоры
Escherichia coli (непатогенные)
Bacteroides thetaiotaomicron
Faecalibacterium prausnitzii
Виды Bifidobacterium
Функционально аномальные E. coli, адгезивные и проникающие в
эпителиальные
клетки
подвздошной
кишки
человека
(энтероадгезивные/инвазивные E. coli, AIEC), не поддающиеся уничтожению
макрофагами, при CD обнаруживаются с большей частотой [7, 8]. E. coli и
штаммы E. faecalis проявляют разные формы биологической активности,
варьирующей от патогенного до пробиотического воздействия; их патогенная
активность определяется генами вирулентности, которые кодируют фимбрии,
пили, образование токсина и железосвязывающие белки [8]. Комменсальные E.
coli и E. faecalis, которые населяют кишечник хозяев, не имеющих симптомов
заболевания, могут приобрести факторы вирулентности, при этом 95 % изолятов
E. faecalis секретируют супероксид. Эти микроорганизмы AIEC содержат гены
вирулентности, которые кодируют переносчики железа и молекулы,
опосредующие процесс проникновения бактерий и внутриклеточный гомеостаз.
Штамм E. coli NC101 мышей, который вызывает колит у моноассоциированных
мышей IL-10-/-, имеет аналогичную структуру генов, не обнаруживаемых у
штамма E. coli K12, который не вызывает колит у мышей IL-10-/-. Два штамма
AIEC, выделенные от пациентов с CD, LF82 и 541-15, вызывают колит у
моноассоциированных мышей IL-10-/-. Штамм E. faecalis OGIRF вызывает
колит у моноассоциированных мышей IL-10-/-, секретирует супероксид, и
содержит кворум-чувствительные гены желатиназы протеазы серина, которые
участвуют в процессе бактериальной транслокации. Делеция желатиназы и fsr
кворум-чувствительных генов уменьшает колит у моноассоциированных мышей
IL-10-/-.
Гипотеза
Постоянное воздействие инвазивных, транслоцируемых, внутриклеточных
комменсальных бактерий индуцирует антиген-контролируемые Th1 и Th17
бактериальные ответные реакции, которые приводят к развитию хронического
воспаления кишечника. Постоянное бактериальное воздействие вызвано также:
(1) заражением комменсальными
21
штаммами микроорганизмов, экспрессирующими факторы вирулентности. Эти
факторы вирулентности вызывают связывание с эпителиальными клетками,
обеспечивают инвазию и транслокацию через слизистую оболочку или развитие
устойчивости к внутриклеточному уничтожению эпителиальными клетками и
макрофагами; или (2) наследственно запрограммированными врожденными
дефектами, препятствующими уничтожению бактерий и нарушающими
барьерные функции слизистой оболочки. У восприимчивых людей с
наследственными иммунными дефектами развивается CD, когда происходит
заражение бактериальными штаммами, обладающими соответствующими
факторами вирулентности.
22
Скачать