Факторы риска присоединения условно

Оригинальные исследования
1, 2007
УДК 616.33-002.44-06:616.33-018.25:582.28
Факторы риска присоединения условнопатогенных грибов к дефектам слизистой
оболочки желудка при язвенной болезни
Л.Ю. Панкова, М.Ф. Осипенко, В.М. Вергазов
(Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирский городской гастроэнтерологический центр)
Условно-патогенные грибы (УПГ) в основном присоединяются к уже имеющемуся язвенному дефекту слизистой оболочки (СО) желудка. Определены общие и местные факторы,
связанные с грибковой контаминацией дефектов СО при язвенной болезни желудка (ЯБЖ). К
общим факторам относятся значительное снижение массы тела, анемический синдром, снижение уровня общего белка сыворотки крови, к местным факторам – большая глубина дефекта, размеры более 1,0 см, сниженная кислотообразующая функция желудка, атрофические
изменения и метаплазия СО, а также локализация язвенного дефекта в теле желудка.
Ключевые слова: язвенная болезнь желудка, условно-патогенные грибы, факторы риска
грибковой контаминации.
ги
ро Р
эн ос
т с
ко ер ийс
ло ол ки
пр ог й
ок ии жу
то , ге рн
ло п ал
ги ато
и л
о
Для оценки частоты контаминации язвенного дефекта
условно-патогенными грибами
использовался одномоментный
ретроспективный анализ результатов эндоскопического исследования верхних отделов ЖКТ
у больных ЯБЖ, проходивших
амбулаторное и стационарное
обследование в городском гастроэнтерологическом центре в
1999–2003 гг.
Для оценки факторов риска
присоединения
грибковой
инфекции была сформирована
основная группа из 51 пациента с ЯБЖ, осложненной присоединением УПГ. Проводилось
одномоментное сравнительное
исследование «случай–контроль». У больных данной группы на дне язвы имелся белый
творожистый налет, содержащий мицелий грибов. Отбор
пациентов осуществлялся методом сплошной выборки. Группа
сравнения была сформирована
методом случайной выборки и
и,
Материал и методы
исследования
ст
32
ний, сложностей и нерешенных
вопросов в отношении причин и
частоты колонизации условнопатогенными грибами дефектов
СО различных отделов ЖКТ
[1, 6, 10, 12, 15]. В качестве факторов, провоцирующих
активизацию УПГ, называют
следующие: применение антибактериальных
препаратов,
гипохлоргидрическое состояние
желудка, сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, трофологическая недостаточность,
ослабление иммунной системы,
пожилой возраст, длительная
госпитализация, катетеризация
центральных вен, операции на
ЖКТ, трансплантация органов
и тканей, онкологические заболевания [4, 8, 16, 19, 24].
В связи с тем что факторы риска развития грибковой
инфекции выявлены в основном для системных микозов [5,
16, 23], целью проведенного
исследования было выявление
факторов риска грибковой контаминации язвенных дефектов
желудка.
га
У
словно-патогенные гри­
бы, являясь составной
частью эндоэкологической среды человека, становятся
причиной различных заболеваний, активируя свои патогенные
свойства лишь при определенных
условиях [3, 5, 19]. В различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) грибы присутствуют у 23–76% здоровых
людей. При этом высевается
от 100 до 10 000 колоний/мл
или г в зависимости от места
определения. Наиболее частыми
представителем условно-патогенных грибов являются грибы
рода Candida [22]. Согласно
многочисленным исследованиям, Candida albicans выявляются не менее чем в 30–80% на
неизмененной СО и в области
язвенных дефектов желудка [10,
16, 25]. В связи с увеличением распространенности микозов
в последние десятилетия УПГ
вызывают к себе пристальный
интерес [7, 13, 15, 24].
В настоящее время имеется
большое количество разночте-
Оригинальные исследования
1, 2007
Таблица 1
Характеристика пациентов с язвенной болезнью желудка, включенных в исследование, абс. число/%
мужчины
женщины
всего
мужчины
женщины
всего
26/51
25/49
n=51
53/50,48
52/49,52
n=105
51,1±10,5
58,8±10,8
54,9±11,0
51,2±10,4
52,2±11,9
51,7±11,1
Результаты
исследования
и их обсуждение
При анализе 27 172 эндоскопических исследований язвенные поражения СО желудка
обнаружены в 2877 (10,6%).
ЯБЖ, осложненная присоединением УПГ, диагностирована в 83 случаях (6,4%), что
согласуется с наблюдениями
М.А. Шевякова, согласно которым частота поражения слизистой оболочки желудка у пациентов с кандидозом верхних отделов ЖКТ (орофарингеальный,
пищевод, желудок) составила
5,2% [15, 16]. У 4,8% больных
выявлены инвазивные формы
грибковой инфекции, впослед­
ствии у 3 человек обнаружен
рак желудка, у одного – сифилитическая язва.
Достоверных различий и
особенностей в жалобах больных обеих групп не отмечено. Пациенты основной группы
чаще по сравнению с группой
сравнения жаловались на астению – 64,7% против 29,5% соответственно (OR 4,31; 95% CI
2,44–16,02; р<0,0001). У них
же выявлена бόльшая частота
снижения массы тела – 45,1%
и 22,9% (р=0,008), чаще отмечалось и значительное (более 10%
за 3 мес от исходного) снижение
массы тела – соответственно
34,0% и 7,6% (OR 6,3; 95% CI
2,10–8,80; р<0,0001), что привело к возникновению трофологической недостаточности [11,
21] – рис. 1.
Особенностей по давности
заболевания, частоте рецидивирования, длительности наблюдавшегося обострения у больных ЯБЖ, осложненной присоединением УПГ, не выявле-
и,
для получения мазка-отпечатка
и материала для гистологического исследования из дна и
краев язвы, определение кислотообразующей функции желудка с использованием рН-метра
«Гастроскан 24» (Россия).
Лабораторная диагностика базировалась на изучении
общего анализа крови (количественная и качественная оценка форменных элементов) и
показателей ее биохимического исследования (определение
общего белка, белковых фракций, альбумина, анализ результатов функциональных проб
печени и пр.).
Иммуноферментное исследование геликобактерной инфекции проводилось при помощи
тест-системы «ХеликоБест-антитела», выявляющей иммуно­
глобулины классов M, A, G
к антигену Cag A Helicobacter
pylori (H. pylori). Для оценки
Т-системы иммунитета служил
метод розеткообразования.
Методы диагностики грибковой инфекции включали микроскопическое
исследование
патологического
материала,
полученного при ФГДС (мазкаотпечатка и биоптата). Окраска
мазков-отпечатков позволяет
проводить поиск активных форм
дрожжевых грибов – почкующихся клеток, псевдомицелия и
мицелия, свидетельствующих о
патогенности грибов. При вторичном инфицировании язвенного дефекта элементы грибов
находятся в подслизистом слое
дна язвы, ярко представлены
признаки воспаления [1].
Статистическая обработка
полученных данных проведена с применением пакетов программ SPSS 9,0.
ги
включала 105 больных ЯБЖ
без признаков активной микотической инфекции.
Критериями исключения из
исследования в обеих группах
было наличие факторов риска
генерализованных форм грибковой инфекции (массивная
антибиотикотерапия и химиотерапия злокачественных новообразований в анамнезе), опухолевые процессы в желудке,
оперативные вмешательства на
верхних отделах ЖКТ, недавнее желудочное кровотечение,
гематологические заболевания.
Характеристика включенных в
исследование пациентов представлена в табл. 1.
Всем больным при их добровольном согласии проводилось
детальное клиническое обследование с подробным выяснением
жалоб, анамнеза, осмотром и
объективной оценкой состояния
СО желудка. В перечень анамнестических факторов были
включены следующие: рациональность питания (регулярность), курение (при выкуривании хотя бы одной сигареты/
папиросы в день), прием алкоголя (еженедельный), наличие
психоэмоциональных перегрузок по оценке самих пациентов (постоянные психотравмирующие ситуации или сильные
жизненные потрясения), контакт с производственными вредностями, наличие грибкового
поражения других органов и
систем. Для оценки трофологического статуса рассчитывался
индекс Кетле: индекс массы
тела (ИМТ) = масса тела,
кг/рост, м2.
Инструментальные методы
включали выполнение фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) с
проведением щеточной биопсии
ро Р
эн ос
т с
ко ер ийс
ло ол ки
пр ог й
ок ии жу
то , ге рн
ло п ал
ги ато
и л
о
Средний возраст, лет
Группа сравнения
33
ст
Число случаев
Основная группа
га
Показатель
Оригинальные исследования
34
ги
Различий между группами
по количеству язвенных дефектов не найдено. Обнаружена
взаимосвязь между размерами язв и наличием грибковой
флоры. При дефектах более
1,0 см вероятность присоединения грибковой инфекции возрастает (95% CI 3,14–14,18;
р<0,0001). Особенно четко это
прослеживается при наличии
язвенного дефекта более 2,5 см
ро Р
эн ос
т с
ко ер ийс
ло ол ки
пр ог й
ок ии жу
то , ге рн
ло п ал
ги ато
и л
о
но. Язвенные дефекты в теле
желудка в этой группе локализовались в 79,6% случаев,
в группе сравнения – в 53,0%
(OR 4,7; 95% CI 2,02–10,97;
p<0,0001). Достоверно реже
выявлялись УПГ при локализации дефекта в пилороантральном отделе, особенно в пилорическом – 1,9% против 19,3%
(OR 0,08; 95% CI 0,01–0,61;
р=0,02) – рис. 2.
ст
Рис. 2. Частота локализации язвенных дефектов у больных язвенной
болезнью желудка в зависимости от присоединения условно-патогенных грибов
* р=0,02; ** р<0,0001
га
Рис. 1. Частота клинических симптомов у больных язвенной болезнью
желудка в зависимости от присоединения условно-патогенных грибов
* р<0,0001; ** р=0,008
(OR 7,0, 95% CI 2,67–18,33;
р<0,0001). В то же время риск
присоединения УПГ значительно уменьшается при язвах менее
1,0 см (OR 0,2; 95% CI 0,09–
0,40; р<0,0001) – рис. 3.
Таким образом, увеличение
размеров язвенного дефекта
ассоциировано с повышенной
вероятностью
обнаружения
УПГ при ЯБЖ, что согласуется
с результатами, полученными
другими авторами [1, 13].
По данным литературы [1,
9], средняя глубина язв составляет 5–20 мм, в разных участках
она может быть неодинаковой
и не всегда точно установленной, в связи с чем определение
«глубокого» язвенного дефекта
носит субъективный характер.
При эндоскопическом исследовании глубокие язвы отмечены
в 58,8% в основной группе и
лишь в 24,8% в группе сравнения (р<0,0001). Доказано, что
риск присоединения грибковой
инфекции при глубоких язвенных дефектах выше в 4,3 раза
(95% CI 2,13–8,85; р<0,0001).
Подтвержденные морфологически атрофические изменения СО желудка у пациентов
с язвенной болезнью, осложненной присоединением УПГ,
выявлялись достоверно чаще,
чем в группе сравнения (OR
3,17; 95% CI 1,01–9,12; р=0,03).
Чаще обнаруживалась контаминация грибами язвенных дефектов и при наличии пилорической метаплазии в теле желудка
(OR 9,17; 95% CI 2,44–34,43;
р<0,0001) – табл. 2.
Существенное влияние на
состав микрофлоры ЖКТ оказывает кислотность желудочного
сока, а гипохлоргидрию относят
к одному из местных факторов
риска грибкового поражения
[7, 12, 15]. Полученные нами
результаты выявили повышенный риск присоединения грибковой микрофлоры при снижении кислотопродуцирующей
способности желудка (OR 3,86;
95% CI 0,67–22,1; р<0,0001).
При анализе взаимосвязи показателей
кислотообразования
и,
1, 2007
Оригинальные исследования
1, 2007
Рис. 3. Частота размеров язвенных дефектов у больных язвенной
болезнью желудка в зависимости от присоединения условно-патогенных грибов
* р<0,0001; ** р=0,04
и грибковой
контаминации
язвенных дефектов выявлена
умеренная отрицательная корреляция между наличием УПГ
и сохраненной повышенной
кислотностью желудочного сока
(r= –0,291; р=0,001).
При оценке клинико-биохимических показателей крови
у пациентов основной группы отмечено снижение уровня сывороточного белка менее
65 г/л в 13,6% случаев против 5,3% в группе сравнения
(OR 1,09; 95% CI 1,01–1,14;
р=0,02). Анемия разного генеза (уровень гемоглобина менее
120 г/л для женщин и менее
130 г/л для мужчин) достоверно чаще наблюдалась в основ-
ной группе – 52,9% и 31,7%
соответственно (OR 2,81; 95%
CI 1,41–5,63; р=0,003), что
нашло подтверждение в данных
литературы [9, 12, 16].
Проблема геликобактериоза
относится к важнейшим вопросам современной гастроэнтерологии. В ряде работ показано,
что амоксициллин и кларитромицин, применяемые в эрадикационных схемах, вызывают
возрастание колонизации ЖКТ
Candida albicans и должны
осторожно использоваться у
пациентов с высоким риском
развития кандидоза [2, 18, 20].
В проведенном исследовании ЯБЖ, ассоциированная с
H. pylori, диагностирована у
64,3% больных основной группы и у 66,6% в группе сравнения (р>0,05). Из анамнеза
выяснено, что до поступления в
стационар эрадикация микроорганизма осуществлялась у 35,7%
пациентов с ЯБЖ, осложненной
присоединением условно-патогенных грибов, и у 50% больных без микотической инфекции (р>0,05). Таким образом,
нами не выявлено связи имеющейся грибковой инфекции с
пилорическим геликобактером и
проведенной ранее эрадикацией.
Не обнаружено также взаимосвязи присоединения грибковой
инфекции к язвенным дефектам при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов. Частота ЯБЖ,
ассоциированной с их приемом,
достоверно не различалась и
составила в основной группе
9,8%, в группе сравнения 7,0%
(р>0,05).
В основе регуляции иммунного ответа при всех формах
кандидоза лежит деятельность
Т-лимфоцитов. Рядом авторов
отмечено, что преобладание Th1
или Th2 типов зависит от длительности течения инфекции и
массы инфицирующих клеток
[6, 17]. В нашем исследовании
было установлено наличие абсолютной Т-клеточной недостаточности у 33% пациентов основной
группы и у 16,6% в группе сравнения (р<0,05). Т-клеточная
относительная недостаточность
отмечена у 33% больных с УПГ
и у 8,3% без грибов (р<0,05).
Таблица 2
Взаимосвязь между морфологической картиной слизистой оболочки желудка и присоединением
условно-патогенных грибов у пациентов с язвенной болезнью желудка
Кишечная метаплазия в теле желудка
31,8
26,6
Дисплазия эпителия
4,5
6,2
0,03
9,17
2,44–34,43
2,33
0,72–7,55
0,717
0,07–7,28
<0,0001
и,
8,3
3,17
1,10–9,12
ги
45,4
Р
ро Р
эн ос
т с
ко ер ийс
ло ол ки
пр ог й
ок ии жу
то , ге рн
ло п ал
ги ато
и л
о
Пилорическая метаплазия в теле желудка
Атрофические изменения СО желудка
OR
95% CI
>0,05
>0,05
35
ст
Группа
сравнения, %
(n=105)
22,4
га
Основная
группа, %
(n=51)
47,8
Признак
Оригинальные исследования
1, 2007
Итак, нами выявлены общие
и местные факторы риска присоединения УПГ к язвенным
дефектам желудка (рис. 4 и 5).
При наличии этих факторов у
пациентов повышается вероятность осложнения ЯБЖ присоединением УПГ и таких лиц следует относить к группе риска.
Им должно быть проведено
целенаправленное обследование
на наличие грибковой инфекции
с обязательным взятием мазкаотпечатка из дна язвы.
гии пищеварительного тракта //
Лечащий врач. – 2005. – № 6.
– С. 52–56.
5. Веселов А.В. Ведение пациентов с
кандидозом: обзор новых рекомендаций IDSA // Клин. микробиол.
антимикроб. химиотер. – 2004.
– Т. 6, № 2. – С. 168–185.
6. Лебедева Т.Н. Иммунитет при кан-
Аруин Л.И., Капуллер Л.Л.,
Исаков В.А. Морфологическая
диагностика болезней желудка и
кишечника. – М.: Триада-Х, 1998.
– 483 с.
2. Баженов Л.Г. и др. Роль грибов
рода Candida в микробиоценозе
1.
36
ст
Список литературы
га
Нами не найдено статистически
достоверных различий при анализе большинства показателей
иммунного статуса по частоте
его отклонений в обеих группах.
Возможно, это связано с тем,
что все случаи представляли
неинвазивную форму микоза, а
ги
желудка при хеликобактериозе //
Успехи мед. микологии. – 2003.
– Т. 1. – С. 8–9.
3. Борисов Л.Б., Смирнова А.М.
Медицинская
микробиология,
вирусология, иммунология. – М.:
Медицина, 1994. – 528 с.
4. Бурова С.А. Современные представления о грибковой патоло-
Рис. 5. Общие факторы, ассоциированные с повышенным риском присоединения грибковой инфекции к язвенным дефектам желудка (OR с 95%
CI, результаты унивариантного логистического регрессионного анализа)
ро Р
эн ос
т с
ко ер ийс
ло ол ки
пр ог й
ок ии жу
то , ге рн
ло п ал
ги ато
и л
о
многие исследования посвящены генерализованным, инвазивным формам. Нарушение иммунологической регуляции при
локальных формах грибковой
инфекции является важным, но
не ведущим звеном патогенеза
заболевания.
1. Частота язвенной болезни
желудка, осложненной присоединением условно-патогенных
грибов, составляет 6,4% среди
больных с данной патологией,
при этом преобладают мицелярные (вегетирующие) неинвазивные формы (95,2%) грибковой
инфекции.
2. Дефекты слизистой оболочки желудка при язвенной
болезни, осложненной присоединением условно-патогенных
грибов, ассоциированы с большей их глубиной и размерами.
3. К местным факторам,
ассоциированным с грибковой
инфекцией язвенных дефектов,
относятся: пилорическая метаплазия в теле желудка, локализация язвенного дефекта в теле
желудка, снижение кислотообразующей функции желудка,
атрофические изменения слизистой оболочки желудка.
4. К общим факторам, повышающим вероятность присоединения УПГ к язвенным дефектам СОЖ, относятся: значительное снижение массы тела,
анемический синдром, снижение
уровня общего белка сыворотки
крови менее 65 г/л.
и,
Выводы
Рис. 4. Местные факторы, ассоциированные с повышенным риском
присоединения грибковой инфекции к язвенным дефектам желудка
(OR с 95% CI, результаты унивариантного логистического регрессионного анализа)
Оригинальные исследования
1, 2007
дидозе (Обзор) // Пробл. мед.
микологии. – 2004. – Т. 6, № 4.
– С. 19–23.
7. Лесовой В.С., Липницкий А.В.,
Очкурова О.М. Микозы пищеварительного тракта (Обзор) //
Пробл. мед. микологии. – 2004.
– Т. 6, № 2. – С. 19–21.
8. Маев И.В., Бусарова Г.А. Кандидоз
пищевода // Лечащий врач. –
2002. – № 6. – С. 44–50.
9. Майоров В.М., Сверчкова Т.С.,
Степанян Б.Г. Длительно незаживающие язвы желудка. – М.:
Наука, 1992. – 70 с.
10. Митрофанов В.С. Системные
антифунгальные препараты //
Пробл. мед. микологии. – 2001.
– Т. 3, № 2. – С. 6–14.
11. Рудмен Д. Оценка состояния
питания (внутренние болезни):
Пер. с англ. – М.: Медицина,
1993. – Т. 2. – С. 377–385.
12. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В.
Кандидоз: природа инфекции,
механизмы агрессии и защиты,
лабораторная диагностика, клиника и лечение. – М.: Триада-Х,
2001. – 472 с.
13. Хмельницкий О.К. О кандидозе слизистых оболочек // Арх.
патол. – 2000. – № 6. – С. 3–10.
14. Шевяков М.А. Диагностика и
лечение кандидоза пищевода //
Фарматека. – 2005. – № 7 (102).
– С. 60–63.
15. Шевяков М.А. Диагностика и
лечение кандидоза желудка //
Пробл. мед. микологии. – 2002.
– Т. 4, № 2. – С. 50.
16. Шевяков М.А. Стандартные
подходы к диагностике и лечению кандидоза слизистых оболочек пищеварительного тракта //
Пробл. мед. микологии. – 2000.
– Т. 2, № 2. – С. 53.
17. David A.S. Diagnosis of fungal
infections: current status // J.
Antimicrob. Chemother. – 2002.
– Vol. 49. – Р. 11–19.
18. Dromer J.E., Hector R.F.
Enhanced immune responses in mice
treated with penicillin-tetracycline
or trimethoprim-sulfamethoxazole
when colonized intragastrically with
Candida albicans // Antimicrob.
Agents Chemother. – 1987. – Vol.
31. – P. 691–697.
19. Kroschinsky F., Naumann R.,
Ehniger G. Candidiasis in cancer
patients: Epidemiology, diagnosis,
prophylaxis and therapy //
Mycoses. – 1999. – Vol. 42 (suppl.
1). – P. 53–59.
20. Maraki S. et al. Prospective
evaluation of the impact of
amoxicillin, clarithromycin and
their combination on human
gastrointestinal colonization by
Candida species // Chemotherapy.
– 2001. – Vol. 47. – P. 215–218.
21. Meier R. Prevalence of malnutrition
// Basics in clinical nutrition. –
Prague: Galen, 1999. – Р. 10–21.
22. Minoli G. et al. A prospective
study on Candida as a gastric
opportunistic germ // Digestion.
– 1982. – Vol. 25. – Р. 230–235.
23. MаcFie J. et al. Gut origin
of sepsis: a prospective study
investigating associations between
bacterial translocation, gastric
microflora, and septic morbidity
// Gut. – 1999. – Vol. 45.
– Р. 223–228.
24. Safdar N., Maki D.G. The
commonality of risk factors for
nosocomial
colonization
and
infection
with
antimicrobialresistant Staphylococcus aureus,
Enterococcus,
gram-negative
bacilli, Clostridium difficile and
Candida // Ann. Intern. Med.
– 2002. – Vol. 136. – N 4.
– P. 834–844.
25. Wu C., Wu S., Chen P. A
prospective
study
of
fungal
infection of gastric ulcers: clinical
significance and correlation with
medical treatment // Gastrointest.
Endosc. – 1995. – Vol. 42. –
P. 56–58.
Risk factors of apposition of opportunistic fungi
to mucosal defects of the stomach at peptic ulcer
L.Yu. Pankova, M.F. Osipenko, V.M. Vergazov
ро Р
эн ос
т с
ко ер ийс
ло ол ки
пр ог й
ок ии жу
то , ге рн
ло п ал
ги ато
и л
о
ги
и,
Opportunistic fungi (OF) usually join already present ulcerative defect of gastric mucosa. General and local factors related to fungal contamination of mucosal
defects at peptic ulcer of stomach (PUS) are determined. General factors include
appreciable decrease of body mass, anemic syndrome, decrease of level of crude
protein of blood serum; local factors — significant depth of defect, size over 1,0 cm,
reduced acid production in the stomach, atrophy and metaplasia of mucosa and
location of ulcer in the body of stomach.
Key words: peptic ulcer of stomach, opportunistic fungi, risk factors of fungal
contamination.
га
ст
37