Процессы алкилирования в химической технологии БАВ (Л. №14

ПРОЦЕССЫ АЛКИЛИРОВАНИЯ В ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ БАВ
Алкилированием называются процессы замещения атома водорода
или металла в молекуле субстрата на алкил. Различают С-, N- и Оалкилирование, которые несколько отличаются по условиям проведения.
Если в молекулу вводится арил, реакция называется арилированием.
В качестве алкилирующих агентов используют главным образом, галогенпроизводные, непредельные соединения, спирты, простые эфиры и
эфиры серной и сульфокислот.
Алкилирование используют для построения углеродного скелета молекулы, а также временной защиты функциональных групп (чаще всего
гидроксильной или аминогруппы в синтезе пептидов, антибиотиков, модификации сахаров). В связи с этим оно имеет большое значение в химическом
синтезе лекарственных веществ и витаминов.
С-АЛКИЛИРОВАНИЕ
Реакции алкилирования аренов и алифатических соединений сильно
отличаются. Единого механизма, охватывающего все случаи Салкилирования, нет. Поэтому рассмотрим эти реакции отдельно.
1. С-алкилирование аренов
С-Алкилирование аренов можно проводить по Вюрцу-Фиттигу, Вюрцу-Гриньяру и т.д., но в промышленности чаще всего используется реакция
Фриделя –Крафтса:
кат.
ArH + RX (RCH=CH2, ROH)
Ar-R + HX (H2O)
1.1.Механизм реакции алкилирования аренов по Фриделю-Крафтсу
представляет собой обратимое электрофильное замещение (SE):
E
E
H E
+E
E
H
+
-H+
Скорость реакции определяется устойчивостью -комплекса. Электронодонорные заместители в ядре, стабилизирующие -комплекс, ускоряют
реакцию, а электроноакцепторные - дестабилизируют -комплекс и затрудняют реакцию. В кинетической области скорость реакции можно рассчитать по уравнению: dC  k[Alk ][Ar ]   , в котором учитывается строение субстрата
d
(k), концентрации реагирующих веществ и функция катализатора ().
Существование -комплекса, было доказано экспериментально (Ола, 1958 г.) при алкилировании
мезитилена этилфторидом в присутствии BF3. При (-80)°С образуется твердое оранжевое вещество, которое
количественно превращается в конечный продукт при (-15)°С:
H3C
H3C
CH3
C2H5F/BF3
H C2H5
CH3
+ BF4
- 80°C
CH3
CH3
C2H5
H3C
CH3
- 15°C
+ HF, BF3
CH3
2
Направление реакции в связи с её обратимостью: 1) в мягких условиях определяется устойчивостью -комплекса (кинетический контроль)
и выполняются правила ориентации. 2) при высокой температуре, большом
количестве катализатора и продолжительном времени ведения процесса
направление реакции определяется устойчивостью конечных продуктов
(термодинамический контроль реакции), что часто приводит к получению
метазамещенных продуктов. Например, при метилировании толуола метилхлоридом при 0°С образуется 27% м-ксилола, при 55° - 87%, а при 106°С –
98%.
CH3
CH3
0oC
CH3
CH3
-
27%
CH3
CH3Cl
+
+
+
o
..... 55 C -
CH3
o
106 C -
87%
98%
CH3
1.2. Основные недостатки реакции Фриделя-Крафтса:
1) Полиалкилирование, которое объясняется большей реакционной
способностью продуктов алкилирования, чем исходного субстрата.
RX, кат.
R RX, кат.
<
RX, кат.
R
<
R
Ðåàêöè î í í àÿ ñï î ñî áí î ñòü ñî åäè í åí è é óâåëè ÷è âàåòñÿ
<
R
R
R
Для увеличения выхода моноалкиларена алкилирование ведут в избытке субстрата при возможно более низкой температуре.
2) Изомеризация радикала, которая вызвана превращением образующегося карбкатиона в более стабильный. Например:
CHCH3
; CH3CHCH2+
CH3
CH3CH2CH2X, кат.
CH3CH+CH3
H
Чтобы избежать изомеризации радикала, следует тщательно подбирать условия проведения реакции (кислоту Льюиса, растворитель, время выдержки и температуру).
3) Изомеризация продукта реакции, которая вызвана обратимостью
реакции. Например: При нагревании п-ксилола с хлористым водородом и
AlCl3, большая часть углеводорода превращается в термодинамически более
устойчивый м-ксилол:
CH3
H
CH3
CH3
- +
CH3+
[AlCl4] H
+
CH3
CH3
CH3+
CH3
+
CH3
H
CH3
[AlCl4]-H+
CH3
При этом необходимо помнить, что в ряде случаев добавление веществ,
связывающих галогеноводород, предотвращает обратимость реакции.
3
4) Диспропорционирование алкиларенов. Одновременно может происходить и изомеризация перемещающейся группы:
CH2CH2CH3
HF,BF3
+
Pr
Pr
Pr
+
CH3
+
+
...
CHCH3
Pr
äî 50%
Изомеризация и диспропорционирование конечного продукта в кислой
среде может служить доказательством обратимости процесса алкилирования.
1.3. Катализаторы в процессах алкилирования:
1. Протонные кислоты - главным образом при алкилировании ароматических соединений спиртами и алкенами. Их активность как катализаторов падает в ряду HF > H2SO4 > H3PO4.
2. Апротонные кислоты (кислоты Льюиса) - чаще всего при алкилировании алкилгалогенидами и алкенами. По активности их можно расположить в следующий ряд: AlBr3 > AlCl3 > FeCl3 > BF3 > TiCl3 > ZnCl2 > TiCl4
3. Оксиды металлов и бора (B2O3), обработанные борной кислотой,
трифторидом бора и активированные фтором. Наиболее активными оказались амфотерные оксиды (Al2O3, Cr2O3 и др.), модифицированные BF3.
4. Цеолиты, общей формулы M2/nО.Al2O3.xSiO2.yH2O, где М – металл;
n – его валентность. Каталитические свойства цеолитов можно менять: а)
изменяя объём пор (0,2-1,0 нм), введением различных катионов методом
ионного обмена (чаще всего Li+,Na+, K+, Ca2+); б) изменяя алюмосиликатный
состав (SiO2:Al2O3, х ≈ 36). Чем больше величина х, тем активнее цеолит. в)
добавляя к цеолитам вещества, обладающие кислотными свойствами.
5. Катиониты, представляющие собой полимеры (чаще всего полистирольные), содержащие –SO3H, -COOH, -PO3H2 и другие группы.
Активность таких катализаторов определяется свойствами полимерной
основы, степенью замещения кислотными группами (сульфирования), размерами катализатора, его пористостью, термической стабильностью и кислотностью.
Активность катализатора зависит также и от 1) строения субстрата;
2) природы алкилирующего агента; 3) условий реакции (температура, давление и т.д.). Например, трифторид бора является активным катализатором при
алкилировании спиртами, алкенами, фторпроизводными, но при алкилировании другими алкилгалогенидами его активность мала.
Катализаторы могут быть твердофазными и жидкофазными. Использование твердых гетерофазных катализаторов (оксидов, цеолитов, катионитов) предпочтительно, так как при этом упрощается технология процесса
(отделение и регенерация катализатора); уменьшаются затраты на подготовку сырья, промывку реакционной массы и нейтрализацию кислых сточ-
4
ных вод; уменьшается коррозия оборудования; упрощается организация непрерывных процессов и т.д. В случае апротонных кислот, выбор того или
иного вида катализа зависит от растворителя и свойств кислоты Льюиса. При
наличии двух жидких фаз (кислотно-солевой и органической) реакция, в основном, проходит в кислотно-солевом слое.
При алкилировании с помощью алкилгалогенидов и алкенов обычно
достаточно небольшого количества катализатора, а при алкилировании
спиртами необходимо, по меньшей мере, эквимолярное количество кислоты
Льюиса, так как вода, образующаяся при реакции, дезактивирует катализатор.
1.4. Условия проведения С-алкилирования
- определяются структурой субстрата и типом алкилирующего агента.
А. АЛКИЛИРОВАНИЕ АЛКИЛГАЛОГЕНИДАМИ используется наиболее
широко, проводится в безводном инертном растворителе (например, нитробензоле) или в избытке субстрата в присутствии кислот Льюиса:
ArH + RX êàòàëèçàòî ð
Ar-R + HX
Активность алкилгалогенидов увеличивается от первичных к третичным. Скорость реакции может отличаться на 4 порядка, однако четкую
границу во многих случаях провести нельзя, так как многое определяется
природой кислоты Льюиса.
Природа кислоты Льюиса определяет, во-первых, строение и полярность электрофильной частицы, атакующей арен:

RCl + AlCl3

 
R Cl AlCl3
R+ || AlCl4-
R+ + AlCl4-
При
её
взаимодействии
с
алкилгалогенидом
образуются
поляризованный комплекс, ионная пара или карбокатион.
В связи с этим, во-вторых, кислота Льюиса, определяет скорость реакции, состав продуктов реакции и возможность изомеризации субстрата.
- Например, состав продуктов метилирования толуола метилбромидом
и иодидом в одних и тех же условиях разный, поэтому можно предположить,
что реакция протекает с участием разных электрофильных частиц. Если бы
частицей был катион СН3, состав продуктов был бы одинаков:
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
+ CH3X
AlBr3
+
+
CH3
CH3I
CH3Br
49%
54%
11%
17%
CH3
40%
29%
- Активный катализатор в большей степени образует карбкатион, который до взаимодействия с ареном успевает изомеризоваться в более устойчивый. В случае малоактивного катализатора основной атакующей частицей
является поляризованный комплекс, и изомеризация алкила не наблюдается.
5
Например, при алкилировании бензола неопентилхлоридом в присутствии
AlCl3 образуется трет.пентилбензол, а в случае FeCl3, - неопентилбензол:
CH3
CH3
CCH2CH3
CH2CCH3
(CH3)3CH2Cl,AlCl3
(CH3)3CH2Cl,FeCl3
CH3
CH3
Хлористый алюминий практически всегда вызывает изомеризацию углеродной цепи галогеналкилов.
Б. АЛКИЛИРОВАНИЕ АРЕНОВ ГЕМИНАЛЬНЫМИ ДИ-, ТРИ- И ТЕТРАГАЛОГЕНИДАМИ идет также, как алкилгалогенидами, с образованием ди- и
трифенилметана и их производных:
CH2Cl2, AlCl3
CH2Ph2 + HCl
CHCl3, AlCl3
CHPh3 + HCl
PhCHCl2, AlCl3
PhCHPh2 + HCl
Однако четыре фенильных ядра к одному атому углерода не присоединяются:
AlCl3
3PhH + CCl4
Ph3CCl + 3HCl
В производстве димедрола из тетрахлорметана и бензола получают дихлордифенилметан:
O
AlCl3
2HCl
2PhH + CCl4
Ph2CCl2
H2O,H+
2HCl
Ph-C-Ph (áåí çî ôåí î í )
В. АЛКИЛИРОВАНИЕ АЛКЕНАМИ ведут в присутствии протонных или
апротонных кислот аналогично алкилированию галогенидами.
H+, MeHlgn
+ C=C
C-C H
Образование электрофильных частиц проходит по схеме:
R CH
CH3
H
R CH
CH2
+ AlCl3
+
R CH 
AlCl3
+CH2
R CH
CH2AlCl3
Согласно другой точке зрения кислота Льюиса в присутствии протонсодержащих веществ (следы воды, спирт и др.) сначала превращается в протонную кислоту, которая и катализирует процесс:
HCl + AlCl 3
H + AlCl4
Этим способом получают:
1)Из бензола и этилена - этилбензол, который превращают в стирол и
используют в синтезе левомицетина и ряда других препаратов.
2) Из бензола и пропилена - изопропилбензол, который служит сырьем
для синтеза фенола и ацетона по кумольному методу.
6
CH2CH3 CH =CH ,H+
2
2
CHCH3
CH2=CHCH3,H+
CH3
3) Биологически мягкие ПАВ - алкилированием бензола неразветвленными алкенами или алкилхлоридами, содержащими от 10 до 15 атомов углерода, в присутствии фтороводорода или хлорида алюминия с последующим
сульфированием алкилбензолов:
R
CH
CH2, HF
R
Cl
R
CH
CH3, AlCl3
R
1)H2SO4
2)NaOH
CH
H3C
CH
SO3Na
H3C
Алкилирующий реагент может быть сложной частицей, как, например, в синтезе антикоагулянта непрямого действия – фепромарона - 4гидроксикумарин алкилируют этилстирилкетоном в присутствии натрийаммоний гидрофосфата:
OH
OH
O
+ PhCH=CH - C - Et
O
O
CHCH2- C -Et
Na(NH4)HPO4
êèï . 5 ÷
O
Ph
O
O
Г. АЛКИЛИРОВАНИЕ АРЕНОВ СПИРТАМИ применяют сравнительно
редко, и ведут в присутствии сильных протонных кислот (серная и фосфорная кислоты), а также хлорида алюминия, алюмосиликата и др.
ArH + ROH
H2SO4
Ar-R + H2O
Электрофильные частицы образуются по следующим схемам:
ROH + HX
R-OH + AlCl3
ROH2
+ H... R-O AlCl3
R + H2O + X
или
AlCl3 + H2O
Al(OH)3 + HCl
Реакционная способность спиртов в этих реакциях увеличивается от
первичных к третичным. Реакцию проводят как в жидкой, так и в паровой
фазе. Например:
- Синтез бутилоксианизола (антиоксидант для пищевой и химфармпромышленности) в присутствии фосфорной кислоты:
OCH3
C(CH3)3
(CH3)3COH, H3PO4
+
65-68°C
OH
OCH3
OCH3
C(CH3)3
OH
OH
- Иногда вместо спиртов используют их сложные эфиры. Так, в производстве хлорбутина алкилирование бензола проводят -бутиролактоном в
присутствии хлорида алюминия:
7
CH2CH2CH2COOH
AlCl3
+
a-тетралон
50-80°C
O
O
1,4-бутанолид
O
- Метилированием фенола метанолом в парах с последующим разделением продуктов получают 2,3,5-триметилфенол, который является сырьем в
синтезе витамина Е:
CH3
CH3
HO
3 CH3OH, Al2O3
400-500°C
OH
H3C
p
OH
H3C
OH
CH3
CH3
2. С-алкилирование алифатических субстратов.
1.Алкилирование алканов алкенами рассматривают как электрофильное присоединение по двойной связи.
H3C
H3C
o
C CH2 + HC(CH3)3
H3C изобутилен
H+,400-500 C, 300атм
CH-CH2- C(CH3)3
H3C 2,2,4-триметилпентан
изобутан
Реакция идет при высокой температуре под давлением (400-500°С, 30 МПа).
Поскольку она обратима и проходит с уменьшением объема, давление способствует более глубокому алкилированию. Процесс может протекать также
под влиянием AlCl3, BF3, HCl или H2SO4.
2.Алкилирование алканов и алкинов алкилгалогенидами
(нуклеофильное замещение):
R-R' + NaHlg (Реакция Вюрца)
RNa + R'Hlg
RC
C Na + R'Hlg
R-C
C-R' + NaHlg (Алкилирование алкинов)
3.Алкилирование малонового, ацетоуксусного эфиров и
других подобных соединений имеет огромное значение для синтеза лекарственных веществ (синтезы тиопентала, барбитуратов и др.):
Z-CH2-Z' Na
-H2
RR'C(CO2Et)2
Na
Z-CH-Z'
1.H2O,2.t
R
RX Z-CH-Z' Na
-NaX
-H2
R
R
Z-C-Z' R'X Z-C-Z'
Na -NaX
R'
где Z,Z' - Ac,
RCO, NO2
и др.
RR'CHCOOH и HOOCCHR-...-CHR'COOH
-EtOH,CO2
NaOH к, t
CH3COCRR'COOEt NaOH р, t
CH3COCHRR'
и
CH3COCHR-...-CHR'COCH3
При последовательном действии на малоновый (ацетоуксусный)
эфир металлического натрия (или алкоголята натрия) и алкилгалогенида
один или оба (при избытке натрия) водорода метиленовой группы замещаются на атомы натрия, а затем на радикал, связанный с галогеном.
8
Замещенные малоновые эфиры после гидролиза и декарбоксилирования превращаются в замещенные уксусные и двухосновные кислоты. Расщепление замещенных ацетоуксусных эфиров концентрированной щелочью
приводит к кислотам, а разбавленными щелочами или кислотами – к кетонам.
Механизм алкилирования можно рассматривать как электрофильное
замещение, идущее через стадию отщепления протона с последующим присоединением электрофила. Однако эту реакцию чаще относят к нуклеофильному замещению галогена в алкилирующем реагенте (SN1, SN2) либо присоединение по двойной связи и др.
Алкилирующими агентами в этой реакции являются алкилгалогениды, непредельные соединения, диметилсульфат. Например:
А) Алкилгалогенидом алкилируют этиловый эфир фенилциануксусной
кислоты (для фенобарбитала и гексамидина):
OEt
PhCH2CN + O
C
COOEt
Ph
EtONa
Na
OEt
C
38-62°C
CN
COOEt
Ph
C2H5Br, EtOH
C
C2H5
CN
 = ~ 80% на I
Б) Диметилсульфат в присутствии алкоголятов используют при получении
гексенала:
CH3
COOEt
C
CN
(CH3)2SO4, CH3ONa
C COOEt
50°C, 10 ÷, 90% â CH3OH
CN
В) Акролеином в среде четыреххлористого углерода в присутствии метилата натрия алкилируют малоновый эфир при получении формилмасляной кислоты:
CH2(COOEt)2 + CH2=CHCHO
CH3ONa
CCl4
o
(EtOOC)2CHCH2CH2CHO
H2O,170-180 C
EtOH,CO2
HOOCCH2CH2CH2CHO
N-АЛКИЛИРОВАНИЕ
В качестве алкилирующих агентов используют алкил- и арилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры, эпоксисоединения, диалкилсульфаты, эфиры аренсульфокислот. Поэтому чаще всего реакции Nалкилирования можно рассматривать как нуклеофильное замещение SN2.
1. Алкилирование аминов галогенидами
RNH2 + R'X
+ -
R'NH2R X
а) Сопровождается выделением галогеноводорода, который образует аммониевые соли и затрудняет реакцию, поэтому добавляют вещества,
связывающих кислоту. Ими могут быть сам амин, карбонаты натрия, калия,
+ NaBr
9
кальция или щелочи. Например, гидрокарбонат натрия для этих целей используют при получении N-бензиланилина (производство диазолина):
PhNH2 + PhCH2Cl
NaHCO3
NaCl,H2O,CO2
PhNHCH2Ph
б) Скорость реакции алкилирования определяет нуклеофильность
амина. В одинаковых условиях с увеличением рКа нуклеофильность аминов
и скорость реакции увеличивается:
-SO2NH2 <-CONH2 <ArNH2 <C5H5N < NH3 < RNH2 < R2NH
- Алкилирование аммиака или алифатических аминов идет с образованием смеси соединений, т.к. введенная алкильная группа делает продукт
более реакционноспособным, чем исходный амин:
RX NH3
NH3
RNH3X NH
4X
RNH2 RX
R2NH2X NH3
NH4X
R3N RX
R2NH RX
NH
R3NHX NH3X
4
R4NX
Тем не менее, реакцию широко используют, т.к. многие лекарственные
препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей:
CH3I,
NH2 CaCO3
CH3OH
Et
CH-CH
Et
H2N
I(CH3)3N
Et
CH-CH
Et
IN(CH3)3
парамион
O
O
H3C
N
CH3I
ацетон,
C-OCH2CH2NEt2 40-45°С, 4 ч
CH3
-
H3C
N
C-OCH2CH2NEt2 2I
CH3
CH3
CH3
- Алкилирование ароматических аминов, нуклеофильность которых в
большей степени зависит от заместителей в ядре, чем у атома азота, идет селективнее, чем алкиламинов. Используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения:
NH-CH3 < CH3
ArNH2
RCl
ArNH
R
NH2
R'Cl
ArN
R
R'
- Алкилирование по атому азота гетероциклических соединений
часто встречается в синтезе лекарственных веществ. Алкилгалогениды легко
реагируют с пиридинами, образуя N-алкилированные четвертичные соли:
C16H33Cl
(цетилпиридиний хлорид)
кип., 7,5 ч, 75,7%
N
N Cl
C16H33
- Алкилирование амидов карбоновых и сульфоновых кислот, нуклеофильность которых очень низкая, идет намного труднее, чем аминов, но зато
10
селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные
амины (см. раздел «Замена галогена на нуклеофил» синтезы аминов из амидов карбоновых и сульфоновых кислот).
в) Алкилирующий агент также влияет на скорость реакции. Быстрее
всего реагируют аллильные, бензильные, метильные и первичные
галогениды (см.механизм SN2).
Как правило, алкилгалогенид является более простой молекулой, но в
ряде случаев он является структурной основой лекарственного вещества:
NHCOCH2Cl
CH3
NH(C2H5)2
H3C
NHCOCH2NH(C2H5)2Cl
CH3
H3C
(тримекаин)
105-107°С, толуол
CH3
CH3
При использовании полигалогенида можно избирательно заместить
более хорошо уходящий или более активированный галоген:
- Замещение более хорошо уходящей группы (брома) при алкилировании метилпиперазина 3-хлор-1-бромпропаном (производство нейролептика
метеразина) (в среде толуола в присутствии мелкоизмельченного NaOH с
азеотропной отгонкой воды и возвратом толуола).
CH3
N
BrCH2CH2CH2Cl
NH
CH3
толуол, t кип.
N
N
(CH2)3Cl (91%)
- Ниже приведены примеры замещения более активного галогена:
CH3
Cl
NHCHCH2CH2CH2NEt2
CH3
NH2CHCH2CH2CH2NEt2
Cl
N
CH3
145-150°C
Cl
N
CH3
В синтезе антиаритмического препарата орнид:
CH2Br
CH2NMe2
Br
HNMe2,EtOH
tкип., 2ч, 90%
Br
EtBr, EtOH
tкип., 6ч, 80%
Br
CH2NMe2
Et Br
орнид
г) Условия реакции зависит от строения и свойств, как субстрата, так
и галогенида. Так, температура в случае алкилгалогенидов обычно около
100°С, активированные арилгалогениды реагируют примерно при 150°С. Поэтому в большинстве случаев процесс можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. Однако при работе с низкокипящими веществами (CH3Cl, C2H5Cl) алкилирование ведут в автоклавах. Реагенты обычно берут в стехиометрическом соотношении.
11
Например, алкилирование анилина этилхлоридом до диэтиланилина
ведут в присутствии извести при 125°С под давлением 1,0-1,2 МПа 12 часов.
CaCO3
125oC, 10атм, 12ч
PhNH2 + EtCl
PhNEt2 + CaCl2 + CO2 + H2O
Растворитель см.механизм SN2
Достоинства и недостатки метода
2. N-Алкилирование галогеноспиртами и эпоксисоединениями широко применяется в синтезе противораковых препаратов. Для введения этанольного остатка в аминогруппу используют водный раствор этиленхлоргидрина:
RNH2 + ClCH2CH2OH
RNHCH2CH2OH + HCl
RN
RNHCH2CH2OH + ClCH2CH2OH
CH2CH2OH
O
Ph
C
CH2CH2OH
O
N
ClCH2CH2OH, NaOH
NH
Ph
C
N
N CH2CH2OH
Однако наряду с N-алкилированием идет и О-алкилирование.
Поэтому вместо этиленхлоргидрина часто используют окись этилена.
Для получения монозамещенного производного реакцию ведут в большом
избытке амина в присутствии воды. Для введения двух гидроксиэтильных
остатков берут небольшой избыток окиси этилена и реакцию проводят при
небольшом давлении. Температура реакции обычно ниже 100°С.
CH2CH2CH2COOCH3
CH2CH2CH2COOCH3
(CH2)2O
CH3COOH, 0-5°C
NH2
N(CH2CH2OH)2
Смесь окиси этилена с воздухом взрывается, поэтому синтез ведут при
полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом.
Для синтеза противоопухолевых препаратов используют и другие
эпоксисоединения: окись пропилена, эпоксихлорпропан и др.
O
NHMe2
CH2
CH3- CH
35-40oC
O
HN
N
N
NH 2Cl
ClCH2
CH
H2O
CH2
NMe2
CH3CH(OH)CH2NMe2 + HOCH2CHCH3
ClCH2CHCH2 N
OH
N
N
N CH2CHCH2Cl
2Cl
OH
3. Диметилсульфат используется в производстве целого ряда препаратов. Ниже приводятся примеры использования диметилсульфата в синтезах азафена и анальгина.
12
NH
CO
O
CH3
N
CO
O
(CH3)2SO4, NaOH
- CH3OSO3Na
CH3
H3C
NHSO3Na
(CH3)2SO4, NaOH
107-110° H3C N
O
H3C
H3C N
N
N
H3C
NSO3Na
H2O, H2SO4
H3C N
O 85°C
N
O
C6H5
C6H5
C6H5
NHCH3
Механизм реакции SN2. В мягких условиях (водный раствор, низкая
температура) используется лишь одна метильная группа диметилсульфата.
Для полного использования диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100°С в щелочной среде.
Достоинства диметилсульфата: высокая реакционная способность,
относительно дешев и позволяет работать при повышенных температурах
при атмосферном давлении. (Температура кипения метилиодида ниже 40 оС)
Серьезным недостатком является его высокая токсичность.
4. Использование метиловых эфиров аренсульфокислот в
качестве метилирующего средства в ряде случаев является более
рациональным, т.к. имея достоинства диметилсульфата они менее
токсичны.
- В синтезе амидопирина к расплавленному фенилметилпиразолону при
127-130°С приливают метиловый эфир бензолсульфокислоты. Температура
не должна подниматься выше 135-140°С:
CH3
CH3
O
NH
N
PhSO2OCH3
130oC
O
N
NHCH3 PhSO3
Ph
Ph
- При получении бензамона процесс ведут при более низкой
температуре, начиная алкилирование при 25-26°С и заканчивая при 70°С:
O
CH2NH2
PhSO2OCH3, K2CO3
25-70oC
O
CH2NMe3 PhSO3
5. Алкилирование непредельными соединениями аминов и
азотистых гетероциклов идет легко, и эта реакция широко используется в
синтезе лекарственных соединений.
- Так, в синтезе анатруксония используют малоактивированный алкен аллиловый спирт:
NH
CH2 CHCH2OH
N CH2 CH2 CH2OH
13
- Использование активного метилакрилата в синтезе диазолина
позволяет ввести в молекулу сразу два радикала:
CH3NH2
CH2=CHCOOCH3
CH2CH2COOCH3
CH3N
CH2CH2COOCH3
- Даже слабые нуклеофилы – амиды карбоновых кислот алкилируются
непредельными соединениями. Так, в синтезе пантотената кальция
фталимид алкилируют акрилонитрилом в присутствии этилата натрия или
1%-ного спиртового раствора едкого натра:
O
O
CH2=CHCN
EtOH, NaOH
NH
N-CH2CH2CN
O
O
- В синтезе поливинилпирролидона используют ацетилен:
CH CH
N
H
O
O
N
CH CH2
6. Метилирование первичных и вторичных аминов формальдегидом в среде муравьиной кислоты (по Эшвайлеру-Кларку) идет с
высоким выходом, который часто достигает количественного, при температурах около 100оС. С помощью этого метода можно алкилировать многие
амины, в том числе, аминокислоты и гетероциклические амины.
R-NH2 + CH2=O
-H2O
R-N=CH2 HCOOH
- CO2
R-NH-CH3
Однако реакция идет медленно в течение 10-15 часов. Метод «дорогой», используются агрессивные среды и токсичные вещества.
Ароматические амины метилируются лишь при наличии орто- и паразаместителей, препятствующих конденсации формальдегида по углеродному
атому ароматического ядра. В связи с этим он используется тогда, когда другие способы не дают хороших результатов, как правило, при наличии в молекуле нескольких нуклеофильных центров.
В синтезе амидопирина метилирование аминоантипирина проводят
при температуре кипения реакционной массы (100-105°С):
H3C C
H3C N
C NH2 CH O, HCOOH
2
C O
N
100-105°C
C6H5
H3C C
H3C N
CH3
C NH
HCOO
CH
3
C O
N
C6H5
Амин выделяют из соли содой при 50°С. Аналогично метилируют 3аминопропанол и 6-метилпиперидин-2-карбоновую кислоту:
14
CH2O, HCOOH
HOCH2CH2CH2NH2
HOCH2CH2CH2N(CH3)2
90-95°
CH2O, HCOOH
H3C
N
H
COOH
90-95°C, 15 ч
H3C
N
COOH
CH3
Во всех случаях выход продукта составляет около 90%.
При получении гидрохлорида диметилглицина (в синтезе витамина
В15) метод Эшвайлера-Кларка также дает хороший выход, однако лучше идти
другим путем, так как он основан на более дешевом и доступном сырье:
CH2O, HCOOH, HCl
H2NCH2COOH
(CH3)2NHCH2COOH Cl
ClCH2COOH
(CH3)2NH
С помощью формальдегида можно связать две молекулы субстрата
через метиленовую группу:
O
O
O
CH2O
PhC - N
NH
Ph C N
N CH2 N
N C Ph
7. N-Алкилирование спиртами. Обычно используют для алкилирования ароматических аминов. В жидкой фазе реакцию проводят в присутствии минеральных кислот в автоклавах под давлением выше 3 МПа,
температуре 180-220°С и в течение до 10 часов.
Так получают диметиланилин из анилина, метилового спирта и серной кислоты. (При использовании метилиодида – 125оС, 10 атм, 10 час).
PhNH2 + MeOH
H2SO4,
o
210 C, 30 атм, 6ч
PhNMe2 + PhNHMe2HSO4
NaOH
Na2SO4
PhNMe2
В качестве побочного продукта образуется некоторое количество соли
четвертичного аммониевого основания, для разложения которого реакционную массу нагревают в автоклаве с раствором едкого натра.
Каталитическая роль кислоты заключается в том, что она протонирует спирт, образуя хорошо уходящую группу -OH2. Вода либо вытесняется
нуклеофилом (SN2-механизм), либо отщепляется (SN1-механизм), образуя
карбкатион, который реагирует с ароматическим амином:
RCH2OH
H+
SN1
RCH2OH2
R'NH2
SN2
-H2O
RCH2
R'NH2
RCH2NH2R'
-H+
RCH2NH2R'
H H 

 
R'NH2 C OH2
R
Природа минеральной кислоты заметно влияет на скорость протекания реакции. Так, при алкилировании анилина избытком этилового спирта в
15
одинаковых условиях (под давлением при 180-200°С) в присутствии соляной
кислоты получается смесь продуктов, содержащая значительное количество
моноэтиланилина, а в случае бромоводородной кислоты - в основном диэтиланилин. Однако чаще всего используют серную и соляную кислоты.
Серную кислоту загружают из расчета до 0,3 моль, а соляную до 1 моль на
моль амина.
Спирт для алкилирования берется в избытке. При получении третичных аминов этот избыток больше (до 160% от теоретического), при получении вторичных – меньше.
В паровой фазе алкилирование ароматических аминов спиртами проводят при температуре 300-400°С в присутствии окиси алюминия в качестве
катализатора.
Алкилирование спиртами в синтезе химико-фармацевтических препаратов имеет меньшее значение, чем другими алкилирующими реагентами. В
качестве примера можно привести алкилирование 1-фенил-2-пропанамина
гидроксиацетонитрилом в производстве сиднофена:
C H CH CH NH HO CH2 CN C H CH CH NHCH CN
6 5
2
CH3
2
6 5
2
2
CH3
8.
Алкилирование
простыми
эфирами
осуществляют
пропусканием смеси паров амина и эфира при температуре 250-350°С через
катализатор (Al2O3, ThO2, TiO2, ZrO2).
Практический интерес представляет использование в качестве метилирующего средства метилового эфира, который является побочным продуктом в производстве метилового спирта:
Al2O3
C6H5NH2 + 2 (CH3)2O
C6H5N(CH3)2 + 2 CH3OH
230-295°C
В промышленной установке избыток паров метилового эфира смешивают в испарителе с парами анилина. Смесь паров поступает в контактный
аппарат трубчатого типа, где на 94-96% превращается в диметиланилин. После отделения метанола смесь аминов с метиловым эфиром поступает во второй контактный аппарат, после которого степень превращения анилина в диметиланилин достигает 99,5-99,6% от теоретического. Общий выход диметиланилина с учетом потерь на других стадиях производства составляет 97,6%.
В качестве катализатора используется активированная окись алюминия. Катализатор работает без замены 5 лет. Этого удалось достичь благодаря применению испарителя с циркуляцией анилина при неполном его испарении.
Установка производительностью 5000 тонн диметиланилина в год автоматизирована и обслуживается всего двумя рабочими в смену. Коррозия в производстве диметиланилина парофазным методом практически отсутствует, а
потому вся аппаратура выполнена из обычной углеродистой стали.
16
О-АЛКИЛИРОВАНИЕ (ПОЛУЧЕНИЕ ПРОСТЫХ ЭФИРОВ)
В качестве алкилирующих агентов гидроксигруппы могут быть
использованы алкилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры
серной и сульфокислот.
1. Алкилгалогениды широко применяются для О- алкилирования:
(Ar) RONa
+
(Ar') R'X
t~100oC
(Ar) ROR' (Ar') + NaX
а) Особенно часто используют доступные и дешёвые метил- и этилхлориды. Алкилирование ими ведут в автоклавах под давлением, поскольку
эти вещества имеют низкую температуру кипения.
Так, метилирование гидрохинона проходит при нагревании водного
раствора его натриевой соли с хлористым метилом при температуре 100°С
и давлении 2 МПа:
NaO
o
2CH3Cl, 100 C, 2МПа
- NaCl
ONa
CH3O
OCH3
б) Галогениды часто бывают сложными соединениями.
- Алкилирование фенола при получении нафтамона проводят дибромэтаном в водно-щелочной среде при кипении реакционной массы:
C6H5OH +
BrCH2CH2Br
NaOH (водн.р-р)

C6H5OCH2CH2Br
- При получении димедрола бензгидрол алкилируют
диметиламиноэтилхлоридом при 80°С в щелочной среде:
Ph2CHOH
ClCH2CH2NMe2, NaOH
80oC, 4 ч
-
Ph2CHOCH2CH2NMe2
- В производстве амиказола в аналогичных условиях субстрат алкилируют -диэтиламиноэтилхлоридом:
HO
N
S
ClCH2CH2NEt2, NaOH
NMe2
толуол, tкип
Et2NCH2CH2O
N
NMe2 (90%)
S
- п-Хлорфеноксиуксусную кислоту получают, алкилируя п-хлорфенол
хлоруксусной кислотой в щелочной среде:
OH
ClCH2COONa, NaOH
Cl
OCH2COOH
OCH2COONa
HCl
Cl
Cl
в) В ряде случаев структура галогенида сложнее структуры гидроксисоединения.
- Так, метиловый эфир метоксиуксусной кислоты (для В6) получают,
добавляя раствор метилата натрия в абсолютном метиловом спирте к раство-
17
ру монохлоруксусной кислоты в метиловом спирте. К реакционной массе
добавляют концентрированную серную кислоту, кипятят 2 часа и отгоняют
метиловый спирт, выход продукта 70%.
ClCH2COOH + CH3OH + CH3ONa
H2SO4
2 ч, 70%
СH3OCH2COOCH3 + Na2SO4 + H2O
- В синтезе совкаина используют гетероциклический галогенид:
COOH
COONa
+ C4H9ONa
N
Cl
N
OC4H9
г) Алкилирование часто используют для временной защиты гидроксильных групп в гидроксилсодержащих соединениях. Одним из наиболее
распространенных способов - является метод тритилирования - образование трифенилметиловых (тритильных) эфиров. Он широко используется
в синтезе сахаров, нуклеозидов и глицеридов.
Тритилгалогенид очень объемистая молекула что значительно затрудняет его реакцию с вторичными и третичными спиртами, поэтому она является эффективным способом блокирования первичных гидроксильных групп.
Тритилирование проводят, нагревая спирт с рассчитанным количеством трифенилхлорметана (тритилхлорида) в пиридине. Реакция с первичными спиртами проходит за 1 час при 100°С.
Тритиловые эфиры, как правило, легко кристаллизуются и обладают
гидрофобностью, растворяясь в большинстве апротонных органических растворителей. Они устойчивы к действию щелочей и других нуклеофильных
агентов, но гидролизуются в кислой среде. Снимают тритильную защиту,
как правило, кипячением в 80%-ой уксусной кислоте.
R-OH + Ph3C-Cl
C5H5N
Ph3C-OR
H2O, CH3COOH
Ph3COH
R-OH
В качестве примера можно указать, что из глицерина можно получить
моно- и дитритиловые эфиры, а из уридина – 5'-О-тритильное производное
O
CH2OCPh3
CHOH
и
CH2OH
HN
CH2OCPh3
CHOH
CH2OCPh3
Ph3COCH2
OO
OH
N
OH
2. Непредельные соединения для О-алкилирования используются
реже. Так, при получении -этоксипропионитрила (для витамина В1) используют акрилонитрил:
Et-OH + CH2=CHCN
NaOH
o
50 C, 95%
Et-O-CH2CH2CN
18
Процесс можно осуществлять также в пленочном реакторе непрерывного действия в присутствии 0,5-1%-ного раствора этилата натрия.
Эту реакцию используют для модификации углеводов, например, в
синтезе карбоксиэтил, карбамоилэтил и др. производных полисахаридов, где
помимо акрилонитрила применяют акриламид:
ROH + CH2=CHCONH2
H2O, NaOH
ROCH2CH2CONH2 + ROCH2CH2COONa
3. О-Алкилирование спиртом в присутствии минеральной
кислоты используется довольно редко и применяется главным образом для
получения диалкиловых эфиров и алкоксипроизводных нафталинового и
антраценового ряда.
OH
+
H
2ROH
OR
+
ROH, H
R-O-R;
4.
О-Алкилирование
эфирами
серной
кислоты
и
ароматических сульфокислот имеет значительно большее значение.
Реакция метилирования диметилсульфатом протекает в щелочной
среде в две стадии. Щелочь повышает нуклеофильность субстрата и
нейтрализует выделяющуюся кислоту:
RONa + CH3OSO2OCH3
ROCH3 + CH3OSO2ONa
RONa + CH3OSO2ONa
ROCH3 + Na2SO4
o
(20-30 C)
o
(~ 100 C)
Первая стадия протекает легко при температуре ниже 50°С. Вторая
стадия протекает в гораздо более жестких условиях (примерно 100°С) и
часто проводится в автоклаве под небольшим давлением.
При метилировании неустойчивых природных соединений обычно
используют лишь одну метильную группу диметилсульфата.
При метилировании фенолов при 100°С метильные группы
диметилсульфата используются примерно на 90% (в течение 5 часов, загружая на
2 моль фенола 1 моль диметилсульфата и 3 моль едкого натра в небольшом количестве
(около 2-х моль) воды).
- Метилирование о-нитро-п-крезола:
CH3
OH
(CH3)2SO4, NaOH
CH3
OCH3
o
20 - 90 C
NO2
NO2
- Метилирование пирокатехина диметилсульфатом (в производстве
папаверина) проводят в водном растворе NaOH при 18-20°С с последующей
выдержкой при 90-92°С:
19
OH
OCH3
(CH3)2SO4, NaOH
20 - 90oC
вератрол
OH
OCH3
Этим же способом можно метилировать одно- и многоатомные спирты, полисахариды.
Недостатком метода является токсичность диметилсульфата и неполное использование метильных групп.
Алкилирование фенолов эфирами ароматических сульфокислот протекает гладко при кипячении с обратным холодильником смеси фенолята и
соответствующего эфира аренсульфокислоты. В качестве растворителя используют полихлорбензол:
R-ONa + ArSO2OR'
R - O - R' + ArSO3Na
Оксиметилирование
- замена атома водорода на гидроксиметильную группу –СН2ОН. Это
разновидность реакций С-, N-, О-алкилирования. В реакцию вступают
алифатические, ароматические и гетероциклические соединения.
А. С - Оксиметилирование аренов формальдегидом идет
только с активированными соединениями.
- Фенол реагирует с формальдегидом в присутствии разбавленных
кислот или щелочей. Из самого фенола при этом образуется смесь
салицилового спирта и 4-гидроксиметилфенола. При избытке формальдегида
образуются
дии
тригидроксиметилфенолы.
Образовавшиеся
гидроксиметилфенолы могут реагировать с фенолом и между собой образуя
димеры и полимеры – бакелитовые лаки и фенолформальдегидную смолу.
OH
OH
OH
OH
CH2OH
CH2OH
CH2O/H+ или OH-
+
+
+ ....
CH2OH
OH
CH2OH
OH
OH
CH2
CH2 ...
...
+
+ бакелитовые лаки и фенолформальдегидная смола
Механизм реакции – электрофильное замещение в бензольное кольцо
(SE) или нуклеофильное присоединение по С=О группе (AN):
1) Кислотный катализ (активируется С=О группа)
OH
O
H C
H
H
CH2 OH
OH
CH2OH
OH
H
CH2OH - H
CH2OH
20
2) Щелочной катализ (активируется нуклеофил – бензольное кольцо)
O
OH
O
O
H
HO
- H2O

OH

CH2OH
 
CH2OH
H2O
-OH-
H2C=O
- Гидроксиметилирование метилурацила в синтезе пентоксила идет
аналогично:
OH
OH
CH2=O, HO-
N
HO
N
HO
CH3
CH2OH
N
N
CH3
Б. С-Гидроксиметилирование алифатических соединений
или в боковую цепь аренов идет при наличие С – Н кислотности.
Альдольная
конденсация
–
разновидность
Сгидроксиметилирования используется в синтезе левомицетина.
O
O
O2N
C-CH2NHAc
37% водн.CH2O,
o
NaHCO3,ИПС,30-36 C
O2N
C-CH-NHAc
CH2OH
- Гидроксиметилирование ацетилена имеет место в синтезе
поливинилпирролидона:
HC CH + 2CH2O
Cu2O
HOCH2 C C - CH2OH
(р.Реппе)
Реакцию гидроксиметилирования пиколинов используют для их
разделения:
N
3CH2=O, H
CH3
N
C(CH2OH)3
-пиколин
В. Примерами О- и N- гидроксиметилирования могут служить
реакции формальдегида с полисахаридами (синтез полуацеталей) и амидами
(нуклеофильное присоединение по С=О - группе):
CH2OH
O
...
....
OH
nCH2O
...
O
OH
O
R-C-NH2
CH2OCH2OH
O
....
OCH2OH
O
OCH2OH
O
CH2O
R-C-NH-CH2OH
21
Галогенметилирование
- замена водорода на галогенметильную группу – СН2Сl. Применяется в
основном для С-алкилирования ароматических соединений.
При пропускании хлористого водорода через смесь ароматического
углеводорода и формалина в присутствии хлорида цинка образуются
производные
хлористого
бензила
(последовательно
реализуются
электрофильное и нуклеофильное замещение):
ZnCl2
ArH + CH2=O + HCl
CH2=O
H+
+
CH2OH ArH+
-H
ArCH2OH
ArCH2Cl + H2O
H+
-H2O
Cl-
ArCH2+
ArCl
Получение хлористого бензила этим методом экономичнее и
экологичнее хлорирования толуола. В готовом продукте отсутствуют
примеси веществ, содержащих атом хлора в ароматическом ядре.
Хлорметилирование можно вести параформом в присутствии
хлорсульфоновой кислоты (производство папаверина)
CH3O
(CH2=O)n, HSO3Cl
о
трихлорэтилен, 15 С
CH3O
CH3O
CH3O
CH2Cl
3,4-диметоксибензилхлорид
Аминометилирование (аминоалкилирование)
- замена атома водорода в алифатических, ароматических и
гетероциклических соединениях на аминометильную группу – СН2NRR’
(реакция Манниха). Возможно С-, N-, O- и S- аминометилирование:
C H
N H
C CH2NRR'
+ CH2=O + HNRR'
O H
N CH2NRR'
O CH2NRR'
Однородный продукт реакции образуется лишь при использовании
формальдегида и вторичных аминов. Реакция широко применяется в
синтезе биологически активных соединений.
а) С-Аминоалкилирования аренов идет лишь с активированными
соединениями:
- Аминометилирование индола:
CH2NMe2
+ CH2=O + Me2NH
NH
NH
- Аминометилирование фенола (производство витамина Е):
22
OH
OH
OH
Me2NCH2
3CH2=O + 3HNMe2
CH2NMe2
CH3
CH3
H2, ê àò. Ni-Al-Ti
â ñðåäå ê óì î ë à
150-160°Ñ, 10 àòì .
H2O, HCl, pH 1-1,5
CH2NMe2
OH
OH
H3C
CH3
OH
CH3
CH3
H3C
CH3
CH3
H3C
CH3
CH3
2,3,5-òðè ì åòè ë -ï -ãè äðî õè í î í
(äë ÿ âè ò. Å)
OH
б) С- Аминоалкилирование алифатических соединений возможно
лишь при наличие С – Н кислотности (кетоны, алкилацетилены):
- Аминометилирование 2-метилциклогексанона:
CH2NMe2
O + CH2O + Me2NH
O
CH3
O
CH2NMe2
CH3
+
CH3
- Синтез метилвинилкетона в производстве витамина А
O
O
CH3CCH3 + CH2=O + Et2NH
HCl,H2O
pH=1-1.5
O
CH3CCH2CH2NEt2 . HCl
o
CH3CCH=CH2
150-160 C
- Аминоэтилирование производных ацетилена:
R-C CH + CH2O + Et2NH
R-C C-CH2- NEt2
в) О-, N- или S-Аминоалкилирование проходит при использовании в
реакции Манниха спиртов, аминов или тиолов:
EtOH + CH2O + Et2NH
Et-O-CH2NEt2
(CH3)2CHSH + CH2O + Et2NH
PhSO2NHCH3 + CH2O + HN
(CH3)2CH-S-CH2NEt2
O
морфолин
-H2O
PhSO2N CH2
N
(37%)
O (94%)
CH3
Механизм реакции Манниха неоднозначен. Значительное влияние оказывают кислотность субстрата, нуклеофильность амина, значение рН среды,
устойчивость основания Манниха.
Если используемый в реакции Манниха амин имеет меньшую нуклеофильность, чем С-Н-кислотное соединение, то формальдегид реагирует преимущественно с метиленовым компонентом по типу альдольной конденсации и
основание Манниха не образуется. Направление и ход реакции сильно зависят от кислотности среды.
23
ОСОБЕННОСТИ ТЕХНИКИ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОЦЕССОВ
АЛКИЛИРОВАНИЯ
Процессы алкилирования во многих случаях проводятся при повышенном давлении в автоклавах.
Следует также иметь в виду, что проведение процессов алкилирования
связано с применением и получением веществ, обладающих высокой токсичностью. Многие амины являются сильными кровяными ядами, а также
действуют на центральную нервную систему. Токсичны также многие гидроксисоединения.
Окись этилена является наркотиком с сильной специфической ядовитостью. Имеются указания на то, что окись этилена в организме реагирует с
аминогруппами белков. При попадании окиси этилена на кожу возникают
нарывы, затем наступает некроз. Высокие концентрации вызывают наркотическое состояние, нарушают кровообращение, возможны поражения сердца,
печени и почек. Смеси окиси этилена с воздухом взрывоопасны. Под действием щелочи окись этилена может полимеризоваться со взрывом.
Метиловый спирт является сильным нервным и сосудистым ядом с
резко выраженным кумулятивным действием. Ядовитость метилового спирта
связывают с образованием из него высокотоксичных формальдегида и муравьиной кислоты. При попадании в организм метиловый спирт в первую очередь поражает зрительный нерв и сетчатку глаза. Метиловый спирт является
легковоспламеняющейся жидкостью (ЛВЖ), его смеси с воздухом взрывоопасны.
Диметилсульфат также является сильным ядом. Отравление может
произойти как через легкие, так и через кожу. Оно сопровождается появлением судорог и может привести к параличу. В опытах на животных показано
канцерогенное действие диметилсульфата. Загрузку диметилсульфата следует осуществлять с помощью вакуума.
Сильным токсичным действием обладают также формальдегид, муравьиная кислота, этиленхлоргидрин и многие другие вещества, использующиеся в процессах алкилирования. В связи с вредностью и опасностью ведения процессов алкилирования комплексная механизация и автоматизация
таких процессов имеет большое значение. Правильная организация вентиляции производственных помещений и контроля за состоянием воздушной
среды значительно увеличивает безопасность проведения алкилирования.
Острые отравления обычно наблюдаются в случае нарушения требований техники безопасности. Отравление может наступить в результате загрязнения тела токсичными веществами при чистке аппаратуры и коммуникаций
без достаточных мер предосторожности, при выгрузке и упаковке в тару, а
также при нарушении герметичности аппаратуры.