2 Общие требования к химическим технологиям производства

Разработка химических
технологий для производства
фармацевтических
субстанций
OOO «БИОН» г.Обнинск, Калужской обл., Тел./факс: +7(48439) 5-75-52, 6-50-39
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Фармацевтические субстанции (ФС) вещества, определяющие эффективность
изготавливаемых из них готовых
лекарственных средств.
средств
Готовое лекарственное средство (ГЛС) лекарственное средство, предназначенное
для отпуска
д
у
индивидуальному
д
ду
у потребителю
р
в удобной для применения дозированной
форме.
1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС
1.Производство
Уровень 1. Добыча и производство природного
органического и неорганического сырья
1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС
1.Производство
Уровень 2.
У
2 Первичная
П
переработка
б
сырья:
разделение на фракции, очистка
1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС
1.Производство
Уровень
р
3. Глубокая
у
переработка
р р
сырья
р («большая
(
химия»):
)
Получение широкого спектра веществ общего назначения:
1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС
1.Производство
Уровень 4. Тонкий органический синтез: производство веществ
специального назначения, в т.ч. интермедиатов –
предшественников ФС.
1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС
1.Производство
Уровень
р
5. Производство
р
субстанций
у
из интермедиатов
р
1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС
1.Производство
Уровень
р
6. Производство
р
д
ГЛС на ф
фармацевтических
р ц
фабриках:
ф р
6.1. Изготовление различных лекарственных форм (таблетки,
растворы, мази и т.д.) из ФС
62 П
6.2.
Первичная упаковка ((таблетки
б
вб
блистеры, растворы в ампулы,
мази в тубы и т.д.).
6.3. Вторичная
р
уупаковка ((в коробки)
р
) со вложением инструкций.
ру ц
1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС
1.Производство
Основная масса ГЛС в РФ производится с уровней 6.1 – 6.2
Редактор фармацевтического портала Pharm-MedExpert.ru
Иван Данилов:
Мы практически полностью потеряли производство
собственных субстанций. В период с 1992 по 2008 год объем их
производства сократился в 18 раз
раз. В 1992 году в России
производили 272 наименования субстанций объемом в 17,5 тыс.
условных тонн, что не только обеспечивало потребности
производства препаратов в разных сегментах от 70 до 100%,
100%
но и позволяло экспортировать в дружественные страны. В
настоящее время российская фармпромышленность
использует не более
б
8 тыс. тонн в год,
д из которых, по разным
данным, лишь 1-2 тыс. тонн поставляют отечественные
производители."
1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС
1.Производство
Основная проблема производителей ФС: тотальная зависимость
от поставок импортных интермедиатов:
- замораживание на длительный срок оперативных финансовых
средств;
- риски получения сырья ненадлежащего качества;
- сложности прохождения таможенных барьеров;
- риски задержки поставок.
у
для развития
р
ф
фармотрасли
р
р
в целом:
Что актуально
создание в РФ производств 4-го уровня - сети заводов тонкого
органического синтеза
2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС
2.
Химическая технология производства фармацевтической
субстанции
у
ц – экономически обоснованная совокупность
у
процессов, методов и средств регулярной переработки сырья и
промежуточных продуктов в фармацевтическую субстанцию.
Основная задача — оптимальное сочетание в единой
технологической системе разнообразных (1) химических
химических, (2)
физико-химических и (3) механических процессов. Критерий
оптимизации – прямая себестоимость продукции:
2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС
2.
Себестоимость прямая =
(1) затраты на сырье и материалы +
(2) затраты на энергию +
(3) затраты на оплату труда +
(4) затраты на утилизацию отходов.
Условие оптимальности - минимум прямой себестоимости.
В обычной химии критерий и условие оптимальности те же.
2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС
2.
Отличие производства ФС от производства обычных химических
продуктов:
1. Заключительная стадия производства ФС должна быть выполнена в
условиях надлежащей производственной практики (Good
Manufacturing Practice, GMP).
2. Качество ФС определяется более жесткими требованиями,
задаваемыми фармакопейной статьей предприятия (ФСП).
2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС
2.
GMP
GMP определяет:
- Требования к персоналу;
- Требования к помещениям и оборудованию;
- Требования к документации;
- Требования к процессу производства;
- Требования к контролю качества;
- Квалификацию и валидацию оборудования и
процессов;
- Системы надлежащего обеспечения производства
водой и воздухом.
2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС
2.
ФСП
ФСП
С задает
д
параметры
р
р качества субстанции
у
ц и способы
их определения. Общие требования к субстанциям
изложены в ГФ12 (ОФС 42-0074-07). За рубежом
аналогами являются USP,
USP BP,
BP EP и другие
фармакопеи.
Основные параметры субстанций:
1. Описание.
2 Растворимость.
2.
Растворимость
3. Подлинность (спектроскопия, ТСХ и др.).
4. Температура
р ур плавления.
5. Удельное вращение.
2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС
2.
ФСП
6. Удельный
д
показатель поглощения.
щ
7. Прозрачность раствора.
8. Цветность раствора.
9. рН раствора.
10. Посторонние примеси (идентифицированные и
нет).
нет)
11. Содержание неорганических ионов.
12. Содержание воды.
13. Сульфатная зола.
14. Тяжелые металлы.
15 Остаточные
15.
О
органические растворители.
2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС
2.
ФСП
16. Бактериальные
р
эндотоксины.
д
17. Микробиологическая чистота.
18. Стерильность.
19. Количественное определение.
20. Упаковка и хранение.
21 Маркировка.
21.
Маркировка
22. Срок годности.
23. Стандартные
д р
образцы.
р ц
2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС
2.
ФСП
Это минимум.
у Могут
у еще
щ быть:
- осмолярность;
- биологическая активность в IU;
- содержание азота;
- содержание специфических примесей (нитроза,
соединения бора
бора, мышьяка и т.д.);
т д );
- кристаллическая форма.
-и другие параметры.
Каждый из этих параметров специфичен для каждой
субстанции связан с другими параметрами этой
субстанции,
субстанции и во многом определяется последними
технологическими операциями:
2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС
2.
GMP +
ФСП
Д июля текущего
До
ущ
года
д лицензирование
ц
р
производств
р
д
ФС
регламентировалось Приложением N 6 к
«Административному регламенту по исполнению
государственной функции по лицензированию
производства лекарственных средств» (приказ МЗСР № 904
от 31.12.2006).
В нем выделены 3 способа
б производства ФС:
ФС
- методами химического синтеза;
- биотехнологическими методами;
- производимые прочими методами.
Поскольку третий способ четко не определен, то, как
правило, контролирующие органы требовали производство
субстанций методами химического синтеза.
2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС
2.
GMP +
ФСП
Совокупность
у
этих уусловий является очень жестким
требованием:
Между появлением целевого вещества в реакционной
М
й
массе и превращением его в фармацевтическую
субстанцию может лежать множество операций,
каждую из которых следует проводить в условиях
GMP.
Цена же GMP-производственной площадки на порядки
выше обычных химических производственных
площадей.
й
2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС
2.
GMP +
ФСП
Пример:
р
р в производстве
р
д
субстанции
у
ц с МНН «Холина
альфосцерат» всего 1 химическая стадия –
деацилирование фосфолипида:
O
R
O
O
O
R
H
O
O P O
O-
O
O
+
N
O
H
O P O
+
N
O-
Далее требуется
ребуе с около
о оло 155 технических
е
ес
операций
о ерац для
дл выделения
деле
целевого вещества и получения фармацевтической субстанции.
Связано это с тем, что исходным сырьем является лецитин – сырье
растительного происхождения,
происхождения содержащее кроме нужного
фосфолипида (от 11%) еще сотни других веществ
2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС
2.
GMP +
ФСП
С 20.07.12 вступило
у
в силу
у Постановление
Правительства РФ от 06.07.2012 №686 –
Положение о лицензировании производства
лекарственных
р
средств.
р д
В приложении к нему впервые четко определено, что
производство субстанций возможно 5-ю
5 ю способами:
- методами химического синтеза:
- методами биотехнологического синтеза;
- методами выделения из химического сырья;
- методами выделения из источников биологического,
животного происхождения;
р
д
;
- методами выделения из источников растительного
происхождения.
2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС
2.
Итак,, в у
условиях GMP мы д
должны научиться
у
производить вещества с параметрами качества,
определяемыми ФСП.
Если субстанция новая (инновационная), то,
параллельно с разработкой технологии, нужно
разрабатывать и обосновывать ФСП, опираясь на
общие требования фармакопеи, с учетом специфики
субстанции
у
ц
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 1. Сбор
р и анализ информации.
ф р
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 1. Сбор и анализ информации.
Рассмотрим особенности продвижения проекта на
примере субстанции с МНН «Мельдоний»:
+
_
N
N
O
O
Это дженерик, однако, все ниже сказанное
справедливо и для инновационных ЛС.
ЛС
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 1. Сбор и анализ информации.
Патенты и журнальные публикации показывают, что с химической
точки зрения
зрения, без экзотики,
экзотики опираясь на продукцию «большой
химии», полная схема синтеза такова:
Химическая стадия 1:
O
O
1)
N
N
+
НДМГ (гептил)
N
O
метилакрилат
N
O
1:1-аддукт
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 1. Сбор и анализ информации.
Химическая стадия 2:
O
2)
N
N
O
+
O
+
CH
3
X
N
N
_
O
X
ключевой интермедиат
Х= Cl, Br, I, (метилхлорид, метилбромид, или метилйодид),
CH3SO4 (диметилсульфат).
(диметилсульфат)
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 1. Сбор и анализ информации.
Химическая стадия 3:
3)
O
+
N
N
_
_
O
X
ключевой интермедиат
+
OH
+
_
N
N
O
O
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 1. Сбор и анализ информации.
Первичный анализ схемы:
Химическая стадия 1.
Для работы с гептилом нужна лицензия (спецтранспорт и полная
специальная инфраструктура в соответствии с требованиями
р
безопасности),
), так как это
промышленной
а) ракетное топливо
б) СДЯВ.
О
Очевидно,
что осуществлять эту стадию на фармацевтическом
ф
предприятии практически невозможно. Нужно заказывать на
стороне. Однако могут потребовать технологию процесса.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 1. Сбор и анализ информации.
Первичный анализ схемы:
Химическая стадия 2.
2
Имеем несколько вариантов.
р
Последний (использование диметилсульфата) наименее
предпочтителен с точки зрения высокой
й токсичности реагента.
В ряду метилхлорид – метилбромид – метилйодид стоимость
сырья возрастает, хотя скорость реакции растет.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 1. Сбор и анализ информации.
Первичный анализ схемы:
Химическая стадия 2.
Метилйодид не относиться к продукции «большой химии».
Исключаем.
Метилбромид – газ, Ткип = 3.6 С. Средство защиты растений.
Цена около 100 руб./кг.
руб /кг Единственное в СССР и СНГ
предприятие, где производился метилбромид, Сакский
химический завод, был остановлен в 2002 г. Импорт.
Метилхлорид – газ, Ткип = -24 С. В РФ производится.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 1. Сбор и анализ информации.
Первичный анализ схемы:
Химическая стадия
д 2.
Итог:
1. Ключевой интермедиат мельдония – это либо импортный
б
бромид,
либо
б бромид
б
из импортного сырья, либо
б
отечественный хлорид. При прочих равных условиях хлорид
будет дешевле.
2. Производство интермедиата в любом случае должно быть
организовано на специализированном химическом заводе
тонкого органического синтеза.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 1. Сбор и анализ информации.
Первичный анализ схемы:
Химическая стадия
д 3.
Как минимум, 3 технологических варианта:
1. Прямое щелочное омыление.
2. Ионный обмен.
3. Электродиализ.
Аналитика:
Наибольшая сложность – посторонние
р
примеси,
р
, т.к. анализ
проводится методом ВЭЖХ/МС
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 1. Сбор и анализ информации.
На выходе этапа 1 имеем:
1) Идеи: проекты лабораторных методик синтеза.
2) Список сырья и лабораторного оборудования по
всем стадиям.
3) Список стандартов, расходных материалов и
аналитического оборудования.
руд
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 2. Лабораторные синтезы
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 2. Лабораторные синтезы
Реакционные объемы 0.5 - 3 л: проверяем все пути синтеза
субстанции из ключевого интермедиата, в т.ч. комбинации на хлориде
и бромиде. Итого минимум 6 вариантов.
Выбор делаем по принципу «минимум себестоимости», так как
«плохих» или «хороших» технологий не бывает
бывает.
Кроме того,
того проводим синтезы по всем
предыдущим стадиям на случай
необходимости организации производства
интермедиатов
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 2. Лабораторные синтезы
Одновременно отрабатываются аналитические методики
(входной, технологический и выходной контроль). Готовится
проект ФСП
Для мельдония наиболее сложными в достижении
являются следующие параметры ФСП:
1)) рН: 7.5-8.3.
2) Посторонние примеси:
Идентифицировано 4 примеси. Содержание каждой
не идентифицированной примеси – не более 0.1%.
Сумма примесей – не более 0.5%.
3).
) Содержание
д р
хлоридов/бромидов:
р д
р
д не более 0.1%.
4). Содержание воды: от 19.7 до 21.0 %.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 2. Лабораторные синтезы
На выходе этапа имеем:
-химический «скелет» технологии: оптимальный с
точки зрения экономики путь синтеза;
- набор физико-химических процессов и механических
операций,
й позволяющих получать субстанцию
б
нужного качества в лабораторном масштабе (порядка
1: 100 по отношению к предполагаемому
производству).
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 2. Лабораторные синтезы
Информация представляется в виде:
1. Лабораторный регламент синтеза субстанции из ключевого
интермедиата.
2. Лабораторные регламенты синтеза интермедиатов.
3. Список потенциальных поставщиков/производителей интермедиатов.
4. Аналитические методики.
5 Требования
5.
Т б
к качеству сырья и полупродуктов
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 3. Синтезы на пилотном участке
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 3. Синтезы на пилотном участке
Проводится масштабирование 1:10 с целью приближения к
промышленным объемам.
объемам Это синтезы на 10-30
10 30 л реакторах.
реакторах
Переход от лабораторного уровня (условно 1 л) к пилотному
уровню (условно 10 л) в силу физических законов приводит к
увеличению инерции систем при их переходе из одного
состояния в другое.
дру
Вопрос: как правильно масштабировать отдельные
технологические операции и всю химико-технологическую
химико технологическую
систему в целом?
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 3. Синтезы на пилотном участке
При неадекватном выборе оборудования масштабирование
приведет
р д к изменению д
длительности различных
р
ф
физикохимических процессов:
- растворение;
- сушка;
- гомогенизация;
- нагрев и охлаждение;
- кристаллизация;
- отстаивание,
- фильтрование,
- деаэрация и других.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 3. Синтезы на пилотном участке
Изменение длительности таких переходных процессов, как
- растворение реагентов,
- гомогенизация смесей,
- нагрев и охлаждение реакционной массы,
массы
может существенно повлиять на кинетику химических реакций, и,
как следствие, на качество получаемой продукции.
Кроме того, меняется динамическая обменная емкость сорбентов,
объемы мертвых и застойных зон оборудования и т.д.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 3. Синтезы на пилотном участке
На выходе этапа 3 имеем:
1. Опытно
Опытно-промышленный
промышленный регламент (ОПР). Он пишется на
основании не менее 3-х успешных пилотных синтезов с
учетом дальнейшего масштабирования до заданного
промышленного объема производства.
производства
2. Опытные образцы, произведенные в условиях GMP. Они
необходимы
б
для:
- валидации аналитических методик;
- испытаний субстанции на стабильность;
- фармэкспертизы.
3. Стандартные образцы (СО) субстанции.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
4. Пакет д
документов
у
для
д регистрации
р
р ц субстанции:
у
ц
- сертификаты анализа 3-х серий произведенной субстанции;
- краткая схема производства;
- опытно-промышленный регламент;
- отчет о валидации процесса производства;
- спецификацию и аналитические процедуры;
- отчет о валидации аналитических процедур;
- сертификаты
р ф
анализа на стандарты;
д р ;
- результаты исследования о стабильности субстанции;
- проект ФСП.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 4. Опытное производство
После государственной регистрации субстанции можно приступать
к завершающей стадии разработки технологии - опытному
промышленному производству.
На основании ОПР внедряющая технологию организация
(
(производственная
площадка)) готовит проект производственного
участка и, далее, сам участок по нормам GMP:
- подготовка
д
производственных
р
д
площадей;
щ д ;
- приобретение, изготовление, монтаж оборудования, КИП;
- валидация и квалификация оборудования;
- подготовка технологических инструкций и СОП.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 4. Опытное производство
Приступая к серийному производству нужно помнить, что опытное
производство потому и называется «опытное», что только путем
многократного повторения технологического цикла в
промышленных масштабах (на нашей практике до 100 раз) можно
выявить его «узкие»
у
места.
После этого можно плавно, методом итераций, провести коррекцию
отдельных операций с полным пониманием технологических
процессов и откликов всей технологической системы на те или
иные изменения отдельных технологических параметров.
Успех завершения разработки полностью зависит от совместной
работы разработчиков и технологов-производственников.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 4. Опытное производство
В химии редко возможно получение целевого вещества только
одним способом. Однако движущей силой технологических
коррекций должны быть:
- снижение себестоимости продукции,
- увеличение производительности труда
труда,
- повышение экологичности производства,
но без ущерба качеству выпускаемой субстанции.
Практика показывает, что, даже простейшие с химикотехнологической точки зрения корректировки могут привести к
нарушению параметров ФСП.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 4. Опытное производство
Пример. С целью ускорения финишного процесса сушки (горит
план поставок!) проводится замена растворителя Х на более
летучий растворитель Y.
Не факт, что это сработает, т.к. многие органические субстанции
склонны к специфической
ф
й сорбции
б
растворителей.
й
Например, иматиниб удерживает относительно легко летучий
изопропанол в количестве 0.8% до полного разложения самого
вещества.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 4. Опытное производство
Однако фактом будет следующее:
- изменение запаха субстанции,
субстанции
- изменение гранулометрического состава субстанции,
и, возможно, ее кристаллической формы.
Это с большой долей вероятности скажется на таких параметрах
качества ФСП, как «Описание», «Растворимость», «Температура
плавления» и «Остаточные органические растворители»
растворители».
С точки зрения химика ничего страшного нет, т.к. содержание
основного вещества не изменилось (99.8%). Но с точки зрения
ф
фармацевтики
это б
брак.
3 Этапы разработки технологий производства ФС
3.
Этап 4. Опытное производство
Следовательно, любые изменения технологии должны вводиться
осторожно, сопровождаться тотальным контролем при строгом
соблюдении норм технологической и производственной
дисциплины.
Если корректировки
рр
р
оправданы,
р
но изменяют параметры
р
р качества
субстанции, то их введение должно проводиться только с
параллельной корректировкой ФСП и согласованием этих коррекций
с потребителем продукции.
После многократного повторения установившегося
технологического цикла на разных партиях сырья появляется
у
- промышленного
р
основание к написанию итогового документа
регламента (ПР). Это есть финишная точка процесса разработки
технологии.
СПИСОК ХИМИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ ПРОИЗВОДСТВА
ФАРМСУБСТАНЦИЙ ГК «БИОН»
№
МНН/код субстанции
Этап разработки
технологии на 01.09.2012
01 09 2012
Собственник
технологии
1
2
3
4
1
5НР
Разработка
р
завершена
р
Совместная
2
6НР
Этапы 3-4. Клинические испытания
Совместная
3
7НР
Этап 2
Внешний
4
Тилорон
Этап 3
Совместная
5
Фенибут
Разработка завершена
БИОН
6
Мельдоний
Разработка завершена
БИОН
7
Артикаин
Разработка завершена
БИОН
8
Эноксапарин натрия
Этапы 3-4. Клинические испытания.
Внешний
9
Х
Холина
альфосцерат
ф
Р
Разработка
б
завершена
БИОН
10
Б-39
Разработка завершена
Внешний
СПИСОК ХИМИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ ПРОИЗВОДСТВА
ФАРМСУБСТАНЦИЙ ГК «БИОН»
1
2
3
4
11
Золедроновая кислота
Разработка завершена
БИОН
12
Даларгин
Разработка завершена
БИОН
13
Клопидогрел
Разработка завершена
Внешний
14
Ксилометазолин
Разработка завершена
БИОН
15
Флувастатин
Разработка завершена
Совместная
16
Мексидол
Разработка завершена
БИОН
17
Эмоксипин
Разработка завершена
БИОН
18
Нафтизин
Этап 2
БИОН
19
Периндоприл
Разработка завершена
Внешний
20
Стимфорте
Этап 3-4. Клинические испытания.
Внешний
СПИСОК ХИМИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ ПРОИЗВОДСТВА
ФАРМСУБСТАНЦИЙ ГК «БИОН»
1
2
3
4
21
Индаптин
Этап 3-4. Клинические испытания.
Внешний
22
Тербинафин
Этап 3
БИОН
23
Фенилбутазон
натрия
Разработка завершена
Внешний
24
Эмтрицитабин
Этап 3
Внешний
25
Тенофовир
Этап 3
Внешний
26
Вориконазол
Этап 3
Внешний
27
И а
Иматиниб
б
Э а 3
Этап
В е
Внешний
й
28
Дипентаст
Этап 3
Внешний
29
ЦГП
Этап 3. Доклинические испытания
Внешний
30
Эмопаг
Этап 3. Доклинические испытания
Внешний
БЛАГОДАРЮ ЗА
ВНИМАНИЕ !