Карбоновые кислоты и их производные
реклама
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКОСТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Кафедра общей и биоорганической химии М.И. Антонова, А.С. Берлянд, А.А. Прокопов БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Часть IV КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ. ГИДРОКСИКИСЛОТЫ. ОКСОКИСЛОТЫ Учебное пособие по биоорганической химии для самостоятельной работы студентов стоматологических факультетов медицинских вузов Москва 2009 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКОСТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Кафедра общей и биоорганической химии М.И. Антонова, А.С. Берлянд, А.А. Прокопов БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Часть IV КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОКСИКИСЛОТЫ. ОКСОКИСЛОТЫ Учебное пособие по биоорганической химии для самостоятельной работы студентов стоматологических факультетов медицинских вузов Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 060105(040400) «Стоматология» Москва 2009 1 ББК 24.1 я 73 O-28 УДК 546 (075.8) Рецензенты: зав. кафедрой органической химии ММА им. И.В. Сеченова, д. х. н., профессор Н.А. Тюкавкина, зав. кафедрой фармакологии МГМСУ, д.м.н., профессор А.Г. Муляр М.И. Антонова, А.С. Берлянд, А.А. Прокопов. Биоорганическая химия, часть IV. Учебное пособие. М., МГМСУ, 2009, 99с. Под редакцией профессора А.С. Берлянда Настоящее учебно-методическое пособие посвящено соединениям, объединенным под общим названием «Карбоновые кислоты и их производные. Гидроксикислоты. Оксокислоты». В пособии изложен теоретический материал, разобран ряд эталонных задач, а также приведены вопросы и задачи для самостоятельной работы студентов. Пособие рекомендуется использовать студентам стоматологических, лечебных и педиатрических факультетов медицинских вузов Российской Федерации для подготовки к занятиям по биоорганической химии. ББК 24.1 я 73 © МГМСУ, 2009 © М.И. Антонова, А.С. Берлянд, А.А. Прокопов, 2009. 2 I. Карбоновые кислоты и их производные. 1. Изомерия и номенклатура. К классу карбоновых кислот относятся соединения, содержащие карбоксильную группу COOH. По числу карбоксильных групп в молекуле различают одноосновные и многоосновные кислоты. В зависимости от строения углеводородного радикала, связанного с карбоксильной группой, кислоты подразделяются на алифатические (насыщенные и ненасыщенные), алициклические, ароматические, гетероциклические. По систематической номенклатуре кислоты называют по соответствующим предельным углеводородам с добавлением окончания -овая кислота, причем нумерация цепи начинается от углерода карбоксильной группы. В тех случаях, когда карбоксильная группа не входит в состав углеводородной цепи, используется сочетание «карбоновая кислота», выполняющее роль суффикса. Номенклатура ИЮПАК разрешает сохранять для многих кислот их тривиальные названия, указывающие на природный источник, из которого была выделена та или иная кислота CH3CHCH2COOH CH2 CH COOH HOOC CH 2 COOH CH3 3-ì åòèëáóòàí î âàÿ (èçî âàëåðèàí î âàÿ) êèñëî òà ï ðî ï åí î âàÿ (àêðèëî âàÿ) êèñëî òà ï ðî ï àí äèî âàÿ (ì àëî í î âàÿ) êèñëî òà COOH циклопентанкарбоновая кислота Для первого представителя ароматических кислот ИЮПАК сохранено название «бензойная кислота» (C6H5СОOH). Замещенные ароматические монокарбоновые кислоты называют, используя бензойную кислоту в качестве родоначальной структуры: 3 3 H3C 2 4 1 1 COOH COOH 2 3 NO2 3-нитробензойная кислота 4-метилбензойная кислота Применяют также систему, согласно которой за основу принимают тривиальное название кислоты, соответствующей самой длинной в молекуле цепи, а атомы обозначают, начиная с соседнего с карбоксильной группой, буквами греческого алфавита. 2-метилбутановая (α-метилмасляная) кислота Изомерия предельных одноосновных карбоновых кислот аналогична изомерии монозамещенных предельных углеводородов. Кислоты с числом атомов углерода меньше четырех не имеют изомеров, а кислота с четырьмя атомами углерода имеет два изомера. Число изомеров увеличивается по мере возрастания углеродной цепи. 2. Физические свойства. На физических свойствах карбоновых кислот сказывается значительная степень ассоциации вследствие образования водородных связей. В газовой фазе и в неполярных растворителях монокарбоновые кислоты существуют в виде димеров. O: ...............H R O C C O H.................:O 4 R Водородные связи, возникающие в карбоновых кислотах, относятся к числу самых прочных среди других водородных связей; их энергия равна 29 кДж/моль. Монокарбоновые кислоты с числом атомов углерода от 1 до 3 – бесцветные жидкости, смешиваются с водой в любых соотношениях. Кислоты, в молекуле которых содержится от 4 до 9 атомов углерода – маслянистые жидкости, растворимость их в воде невелика. Растворимость в воде высших гомологов уменьшается по мере удлинения углеродного радикала. Практически все дикарбоновые и ароматические кислоты – твердые вещества. В ряду дикарбоновых кислот наблюдаются те же закономерности: низшие гомологи лучше растворяются в воде, чем высшие. Ароматические кислоты плохо растворимы в воде. 3. Способы получения. 3.1. Окисление первичных спиртов. Первичные спирты окисляются до карбоновых кислот реагентом Джонса или перманганатом калия в кислой или щелочной среде. 3.2. Окисление альдегидов. Для окисления альдегидов используют те же реагенты, а также оксид серебра. 5 3.4. Окисление алкилбензолов. В качестве окислителей используют соединения хрома(VI), азотную кислоту и т.д. перманганат калия, 3.5. Галоформная реакция метилкетонов. 3.6. Гидролиз нитрилов. Нитрилы подвергаются гидролизу как в кислой, так и в щелочной среде, например: 3.7. Гидролиз функциональных производных карбоновых кислот (ацилгалогенидов, ангидридов, сложных эфиров, амидов и т.д.). Все функциональные производные карбоновых кислот при гидролизе в кислой или щелочной среде образуют карбоновые кислоты или их соли. 6 3.8. Гидролиз тригалогенопроизводных. Тригалогенопроизводные гидролизуются карбоновые кислоты. в соответствующие 4. Химические свойства. Карбоновые кислоты содержат функциональную группу СООН, связанную с радикалом или атомом водорода. Величины валентных углов, близкие к 1200, и плоский характер карбоксильной группы указывают на sp2-характер гибридизации углерода карбоксильной группы. В молекулах карбоновых кислот можно выделить ряд реакционных центров: Ýëåêòðî ô èëüí û é öåí òð R CH C .. O ÑÍ -Êèñëî òí û é öåí òð H n-Î ñí î âí û é öåí òð O: H Î Í -Êèñëî òí û é öåí òð ОН-кислотный центр, за счет которого карбоновые кислоты проявляют кислотные свойства в реакциях с основаниями; электрофильный центр – атом углерода карбоксильной группы, при участии которого карбоновые кислоты и их 7 функциональные производные вступают в реакции нуклеофильного замещения; основный центр – оксогруппа со своей неподеленной парой электронов, которая протонируется на стадии катализа в реакциях нуклеофильного замещения; СН-кислотный центр, возникающий у α-атома углерода за счет индуктивного эффекта карбоксильной группы. Кислотный характер карбоновых кислот ярко выражен. Это объясняется взаимным влиянием атомов в карбоксильной группе: в ней электронная плотность смещена в сторону наиболее электроноакцепторного атома кислорода карбонильной группы. Это приводит к ослаблению связи между кислородом и водородом в гидроксильной группе и легкости отщепления атома водорода от гидроксила в виде протона (Н+). Появление пониженной электронной плотности (δ+) на центральном углеродном атоме карбоксила приводит также к стягиванию σ-электронов соседней связи С-С к карбоксильной группе и появлению пониженной электронной плотности δ'+ на α-углеродном атоме кислоты. 4.1. Кислотные свойства Карбоновые кислоты обладают более сильными кислотными свойствами, чем спирты и некоторые фенолы. В водных растворах они слабо диссоциированы, кислая среда обнаруживается с помощью индикаторов. При взаимодействии с основаниями, карбонатами, гидрокарбонатами и аммиаком карбоновые кислоты образуют соли: C6H5COOH + NaHCO3 C6H5COONa + CO2 + H2O CH3COOH + NH3 CH3COONH4 8 Дикарбоновые кислоты содержат две карбоксильные группы, поэтому они образуют два ряда солей – кислые и средние. Более сильные кислотные свойства карбоновых кислот по сравнению с другими ОН-кислотами Бренстеда (спиртами и большинством фенолов) объясняется тем, что атомы кислорода и углерод в карбоксильной группе стабилизированы за счет сопряжения. В анионе происходит полная делокализация π-электронной плотности, вследствие чего отрицательный заряд поровну распределяется между двумя атомами кислорода: Такая делокализация электронной плотности в молекуле с энергетической точки зрения всегда более выгодна. Молекула в этом случае обладает меньшей энергией и термодинамически более устойчива. Образование таких структур является движущей силой многих реакций. Возможность выигрыша энергии при образовании симметричного аниона кислоты является причиной легкого отщепления протона от гидроксильной группы кислот, т.е. причиной проявления кислотных свойств молекулы. Симметричное строение аниона, равноценность атомов кислорода, одинаковые длины связей углерод-кислород подтверждаются данными рентгеноструктурного анализа. 9 Таблица №1. Значения рКа некоторых карбоновых кислот. Название солей и сложных эфиров рКа НСООН СН3СООН СН3СН2СООН СН3(СН2)2СООН (СН3)2СНСООН формиат ацетат пропионат бутират изобутират 3,75 4,76 4,87 4,81 4,84 СН2=СНСООН СН2=СНСН2СООН акрилат винилацетат 4,25 4,69 С6Н5СООН бензоат 4,19 Название Формула Монокарбоновые Алифатические Метановая (муравьиная) Этановая (уксусная) Пропановая (пропионовая) Бутановая (масляная) 2-метилпропановая (изомасляная) Пропеновая (акриловая) Бутен-3-овая (винилуксусная) Ароматические Бензойная Дикарбоновые Алифатические Этандиовая (щавелевая) Пропандиовая (малоновая) Бутандиовая (янтарная) Пентандиовая (глутаровая) (Z)-Бутендиовая (малеиновая) (Е)-Бутендиовая (фумаровая) НООС─СООН НООССН2СООН НООССН2СН2СООН НООС(СН2)3СООН (Z)-НООССН=СНСООН (Е)-НООССН=СНСООН оксалат малонат сукцинат глутарат малеинат фумарат рКаIрКаII 1,23; 4,19 2,83; 5,69 4,19; 5,48 4,34; 5,42 1,92; 6,23 3,02; 4,38 фталат 3,00; 5,41 терефталат 3,54; 4,46 Ароматические COOH Бензол-1,2-дикарбоновая (ортофталевая) COOH COOH Бензол-1,4-дикарбоновая (терефталевая) HOOC Строение радикала влияет на кислотные свойства карбоновых кислот (см. табл.1). Электронодонорные заместители снижают кислотность (значение рКа метановой кислоты на ~1 меньше, чем рКа её гомологов). 10 Длина и разветвленность насыщенного алкильного радикала не оказывает существенного влияния на кислотные свойства. Ненасыщенные и ароматические кислоты обладают большей кислотностью, чем насыщенные алифатические. Ароматические кислоты с заместителем в орто-положении более сильные, чем мета- и пара-изомеры. Таблица №2.Значения рКа замещенных алифатических карбоновых кислот. Формула FCH2COOH F3CCOOH ClCH2COOH Cl3CCOOH BrCH2COOH рКа 2,66 0,23 2,86 0,66 2,90 Формула CH3CH(Cl)COOH ClCH2CH2COOH ClCH2CH2CH2COOH NCCH2COOH O2NCH2COOH рКа 2,80 4,08 4,52 2,47 1,68 Электроноакцепторные заместители усиливают кислотность. Из данных, представленных в табл. 2, видно, что замещенные карбоновые кислоты различаются по своей силе. Константа диссоциации трифторуксусной кислоты ~ в 50000 раз больше константы диссоциации уксусной кислоты. Все моно-, ди- и тригалогензамещенные производные уксусной кислоты превосходят уксусную кислоту по величине константы диссоциации. Влияние электроноакцепторных заместителей на кислотные свойства карбоновых кислот в алифатическом ряду подчиняется чётким закономерностям как по числу этих заместителей, так и по взаимному расположению акцепторной и карбоксильной групп (см.табл. 2). Изменение кислотности карбоновых кислот основывается на индуктивном эффекте заместителей. Заместители, обладающие отрицательным индуктивным эффектом (-Iэф), стабилизируют карбоксилат-анион, что непосредственно отражается на значении рКа соответствующих кислот. Вследствие затухания индуктивного эффекта второй карбоксильной группы кислотные свойства дикарбоновых кислот (по первой ступени диссоциации) уменьшаются по мере удаления карбоксильных групп друг от друга (см. табл.1). 11 4.2. Реакции карбоновых кислот. Реакции карбоновых кислот можно подразделить на несколько групп. 1. Восстановление. 2. Реакции декарбоксилирования. 3. Реакции замещения при α-углеродном атоме. 4. Реакции нуклеофильного замещения (SN) у ацильного атома углерода. 4.2.1. Восстановление карбоновых кислот. Карбоновые кислоты восстанавливаются до первичных спиртов с помощью литийалюминийгидрида. Восстановление идёт в более жёстких условиях, чем это требуется для восстановления альдегидов и кетонов. 4.2.2. Реакции декарбоксилирования. В процессе декарбоксилирования карбоновые кислоты отцепляют оксид углерода (IV) и превращаются в соединения разных классов в зависимости от условий проведения реакции. Алифатические кислоты при пропускании их паров над оксидами тория (IV) и марганца (IV) превращаются в кетоны: 12 Дикарбоновые кислоты превращаются в циклические кетоны: При нагревании серебряных или ртутных солей карбоновых кислот с бромом образуются алкилбромиды (реакция БородинаХунсдиккера). Незамещенные монокарбоновые кислоты декарбоксилируются трудно. Реакция протекает легче при наличии у α-углеродного атома электроноакцепторной группы, поляризующей связь этого атома с карбоксильной группой t0 R CH R COOH CH2 X + CO2 X (X=OH, NO2, C≡N) При нагревании в присутствии серной кислоты щавелевая и малоновая кислоты также декарбоксилируются. 13 4.2.3. Галагенирование алифатических карбоновых кислот. Региоселективное α-галогенирование карбоновых кислот достигается в методе Гель-Фольгард-Зелинского. Для введения хлора и брома в α-положение к карбоксильной группе карбоновую кислоту обрабатывают хлором или бромом в присутствии каталитических количеств красного фосфора: Из образованных α-галогензамещенных кислот с помощью реакций нуклеофильного замещения синтезируют другие гетерофункциональные кислоты. 4.2.4. Реакции нуклеофильного замещения. Одну из важнейших групп реакций, характерных для карбоновых кислот, составляют реакции нуклеофильного замещения у sp2гибридизованного атома углерода карбоксильной группы, в результате которых гидроксильная группа замещается на другой нуклеофил. За счет положительного мезомерного эффекта гидроксильной группы электрофильность атома углерода карбоксильной группы значительно ниже, чем у атома углерода карбонильной группы альдегидов и кетонов, поэтому реакции нуклеофильного замещения в карбоксильной группе проводятся в присутствии кислотного катализатора. Используются также иные приемы, суть которых сводится к превращению плохо уходящей группы НО─ в хорошо уходящую. В результате этих реакций образуются функциональные производные карбоновых кислот – сложные эфиры, амиды, ангидриды, галогенангидриды и др. Реакции замещения у sp2-гибридизованного атома углерода карбоксильной группы по своему результату относительно участвующего во взаимодействии нуклеофильного реагента могут рассматриваться как реакции ацилирования, поскольку они сопровождаются введением в молекулу нуклеофильного реагента 14 ацильной группы R ─ CO ─ . Важнейшие ацильные группы – ацетил СН3СО ─ , бензоил С6Н5СО ─ . 4.2.5. Образование сложных эфиров При взаимодействии карбоновых кислот со спиртами в присутствии кислотных катализаторов образуются сложные эфиры, а сама реакция называется реакцией этерификации: RCOOH + ROH O H+ RC + H2O OR сложный эфир В качестве катализаторов используют концентрированную серную кислоту, газообразный хлороводород, сульфоновые кислоты, катионообменные смолы в Н+- форме. В случае сильных карбоновых кислот, таких, как щавелевая, муравьиная, трифтороуксусная, отпадает необходимость добавления минеральной кислоты, так как подобные карбоновые кислоты сами катализируют реакцию: C2H5OOC COOC2H5 + 2H2O HOOC COOH + 2C2H5OH Реакция этерификации, как и многие другие реакции замещения у тригонального атома углерода, чаще всего протекает по тетраэдрическому механизму. На стадии катализа протонируется карбонильный атом кислорода карбоновой кислоты; гидроксильная группа не присоединяет протон, потому что неподеленная пара электронов атома кислорода находится в сопряжении с карбонильной группой. Возникший карбокатион (I) обладает значительно более сильными электрофильными свойствами, чем исходная карбоновая кислота, и поэтому может присоединять даже слабый нуклеофил, каким является молекула спирта. В образовавшемся катионе (II) происходит 15 перенос протона к одной из гидроксильных групп, и при этом формируется хорошо уходящая группа – молекула воды. После отщепления воды от катиона (III) и возврата катализатора образуется сложный эфир. Все стадии реакции этерификации обратимы; обратная реакция представляет собой катализируемый кислотой гидролиз сложных эфиров. При получении сложных эфиров смещение равновесия 16 вправо достигается разными способами: удалением воды азеотропной отгонкой или с помощью осушителей, ибо с применением большого избытка спирта или кислоты, если тот или другой реактив достаточно доступен. Смещение равновесия достигается также путем отгонки образующегося сложного эфира. 4.2.6. Образование галогенангидридов. При взаимодействии карбоновых кислот с галогенидами фосфора(III) или фосфора (V), а также фосфорилхлоридом POCl3 образуются галогенангидриды, иначе называемые ацилгалогенидами: O O 3R C 3R C + PCl3 + H3PO3 Cl OH Для получения хлорангидридов, особенно высококипящих, часто используют также тионилхлорид SOCl2: O O RC + SO2 + HCl RC + SOCl2 Cl OH 4.2.7. Образование ангидридов. Под действием такого сильного водоотнимающего средства, как оксид фосфора (V), карбоновые кислоты превращаются в ангидриды: 17 Ангидриды некоторых дикарбоновых кислот образуются при нагревании их и в отсутствие водоотнимающих средств. Важно, чтобы образующийся циклический ангидрид содержал пяти- или шестичленный цикл. Такие ангидриды образуют, например, янтарная, глутаровая и фталевая кислоты. Легко образует ангидрид двухосновная ненасыщенная малеиновая кислота (Z-изомер бутендиовой кислоты), тогда как её Е-изомер – фумаровая кислота – ангидрида вообще не имеет. Тем не менее, при нагревании фумаровая кислота также превращается в ангидрид, но в малеиновый, предварительно изомеризуясь в малеиновую кислоту: 18 4.2.8. Образование амидов. При нагревании аммониевых солей карбоновых кислот получаются амиды: При взаимодействии карбоновых кислот с первичными или вторичными аминами образуются соответственно моно- и дизамещенные амиды: O RC O RC + R OH + H2O NHR 5. Отдельные представители карбоновых кислот. Муравьиная кислота НСООН – жидкость с резким запахом. Соли и сложные эфиры муравьиной кислоты называются формиатами. 19 Она обладает многими химическими свойствами карбоновых кислот, но ей присущи и некоторые специфические свойства. Муравьиная кислота, в отличие от других карбоновых кислот, обладает восстановительными свойствами, легко окисляется при действии KMnO4 и Ag2O, при этом образуется оксид углерода (IV) и вода. При нагревании с концентрированной серной кислотой муравьиная кислота дегидратируется с образованием оксида углерода (II): HCOOH H2SO4 CO + H2O Акриловая кислота CH2 = CHCOOH – простейшая ненасышенная алифатическая карбоновая кислота. Соли и эфиры её называются акрилатами. Акриловая кислота – типичный представитель α, β-ненасыщенных кислот, связь С = С в молекулах которых находится в сопряжении с карбонильной группой. Вследствие электроноакцепторного действия карбоксильной группы реакции электрофильного присоединения к двойной связи акриловой кислоты протекают против правила Марковникова: Бензойная кислота C6H5COOH – простейшая ароматическая карбоновая кислота. Соли и эфиры бензойной кислоты называются бензоатами. Как кислота она несколько сильнее уксусной вследствие электроноакцепторного действия фенильного радикала. Бензойная кислота по химическим свойствам подобна карбоновым кислотам жирного ряда, но также ей присущи реакции электрофильного замещения (SE). Так как карбоксильная группа является ориентантом второго ряда, электрофильное замещение у бензойной кислоты проходит в мета-положение и весьма трудно: 20 Щавелевая кислота HOOC ─ COOH – простейшая дикарбоновая кислота, широко распространена в растительном мире. В виде солей содержится в листьях щавеля, кислицы, ревеня. Малорастворимая в воде кальциевая соль является составной частью почечных камней. Щавелевая кислота – одна из самых сильных органических кислот, соли и эфиры её называются оксалатами. Щавелевая кислота проявляет восстановительные свойства: в кислом растворе окисляется перманганатом калия в оксид углерода (IV). Эта реакция используется в аналитической химии для установления точной концентрации растворов перманганата калия. На восстановительных свойствах щавелевой кислоты основан способ удаления буро-коричневых пятен от перманганата калия. 5HOOCCOOH + 2KMnO4 + 3H2SO4 10CO2 + K2SO4 + 2MnSO4 + 8H2O Качественной реакцией для обнаружения щавелевой кислоты и её солей служит образование малорастворимого оксалата кальция. Бутендиовая кислота HOOCCH = CHCOOH – простейшая ненасышенная дикарбоновая кислота. Существует в виде стероизомеров: цис-изомера (малеиновой кислоты) и транс-изомера (фумаровой кислоты). Эти кислоты отличаются по своим физическим и химическим свойствам. Малеиновая кислота термодинамически менее устойчива, чем фумаровая. Поэтому при нагревании и под действием радикалобразующих веществ малеиновая кислота превращается в фумаровую. Малеиновая кислота ядовита и среди природных соединений не найдена. Фумаровая кислота содержится во многих растениях. 21 Как фумаровая, так и малеиновая кислота при восстановлении дают одну и ту же янтарную кислоту: HOOC CH = CH COOH [H] HOOC CH2 CH2 COOH , и присоединяют воду с образованием яблочной кислоты: HOOC CH = CH COOH H2O HOOC CH2 CH COOH OH 6. Функциональные производные карбоновых кислот. Функциональными производными называют производные карбоновых кислот, у которых ОН-группа замещена нуклеофильной частицей Z. Таблица №3 Функциональные производные карбоновых кислот R─ C(O)Z Z ─ OR' Типы производных Сложные эфиры ─ OOH Пероксикислоты Z ─ NH2, ─ NHR, ─ NR2 ─ NHOH ─ OC(O)R ─ SR' ─ Hal Ангидриды Тиоэфиры Галогенангидриды ─ NHNH2 ─ NHC(O)NH2 ─ N3 Типы производных Амиды Гидроксамовые кислоты Гидразиды Уреиды Ацилазиды 6.1. Номенклатура. Номенклатура производных карбоновых кислот очень проста и исходит из названий самих карбоновых кислот. Ангидриды кислот, например, называют добавляя слово «ангидрид» к названию соответствующей кислоты. 22 Для названия смешанных ангидридов требуется перечислить обе кислоты, образующие ангидрид. Для обозначения ацилгалогенидов окончание кислоты «-овая» заменяется на «-оил» с добавлением названия галогена. Для обозначения амидов окончание «-овая», характерное для кислот, заменяется на «-амид», или окончание «карбоновая кислота» заменяется на «карбоксамид». Замещенные при азоте амиды имеют префикс, где обозначаются эти заместители. 23 Название сложных эфиров строится таким образом, чтобы первую часть названия занимало обозначение алкильной группы, присоединенной к атому кислорода. Вторую часть названия составляет обозначение карбоновой кислоты, в котором окончание «-овая» заменено на окончание «-ат». Для нитрилов существует несколько систем названий. Согласно номенклатуре ИЮПАК они называются алканнитрилами, т.е. к названию алкана добавляется окончание «-нитрил». Атом углерода нитрильной группы всегда имеет первый номер. В другой системе названий окончание «-овая» заменяется на «-онитрил» или словосочетание «карбоновая кислота» заменяется на «-карбонитрил». В заключении этого раздела приведем названия некоторых типичных функциональных групп производных карбоксильной группы: COOR – группа называется «алкоксикарбоксил», CONH2 – «карбамоил», COCl – «хлорформил», CN – «циано». Так называются 24 эти группы в полифункциональнозамещенных циклоалканах и алканах. 6.2. Химические свойства производных карбоновых кислот. Функциональные производные, подобно карбоновым кислотам, способны вступать в реакции ацилирования, и поэтому их можно рассматривать как ацильные производные различных нуклеофилов. Реакции ацилирования приводят к образованию других функциональных производных карбоновых кислот. Для реакции нуклеофильного замещения у sp2-гибридного ацильного атома углерода реализуется двухстадийный механизм присоединения-отщепления. В первой стадии нуклеофильный агент присоединяется к производному карбоновой кислоты с образованием заряженного (для анионного нуклеофильного агента) или бетаина (для нейтрального нуклеофильного агента) тетраэдрического интермедиата. Во второй стадии от этого интермедиата отщепляется в виде аниона или нейтральной молекулы уходящая группа Z и образуется конечный продукт замещения. В общем случае реакция обратима, однако если Z и Nu сильно различаются по своей основности и нуклеофильности, она становится 25 необратимой. Движущей силой отщепления уходящей группы Z является образование π-связи между кислородом и карбонильным атомом углерода из анионного тетраэдрического интермедиата. В принципе на скорость реакции могут влиять обе стадии, однако, как правило, первая стадия присоединения нуклеофильного агента является медленной и определяет скорость всего процесса. И стерические, и электронные факторы важны при количественной оценке реакционной способности производных карбоновых кислот. Стерические затруднения для атаки нуклеофильного реагента по карбонильному атому углерода вызывают понижение реакционной способности в ряду: Реакционная способность функциональных производных в реакциях ацилирования (ацилирующая способность) зависит от природы частицы Z и коррелируется со стабильностью уходящего аниона Z-: чем стабильнее анион, тем выше реакционная способность ацильного производного. Наибольшей ацилирующей активностью обладают галогенангидриды и ангидриды, так как их ацильные остатки соединены с хорошо уходящими группами – галогенид-ионами и анионами карбоновых кислот. Сложные эфиры и амиды проявляют более низкую ацилирующую способность, потому что соответственно алкоксид- и амид-ионы не относятся к стабильным анионам и не являются хорошо уходящими группами. Такой подход к оценке ацилирующей способности показан ниже на примере сопоставления наиболее важных функциональных производных карбоновых кислот: 26 6.3. Галогенангидриды. Галогенангидридами называются функциональные производные карбоновых кислот общей формулы RC(O)Hal. Галогенангидриды представляют собой жидкости или твердые вещества с резким навязчивым запахом, сильно раздражают кожу и слизистые оболочки. Практическое значение имеют ацилхлориды и ацилбромиды. 6.3.1. Реакции ацилирования. Галогенангидриды относятся к наиболее активным ацилирующим агентам, их используют для получения большинства других функциональных производных карбоновых кислот [реакции (2) – (6)]. Ацилгалогениды очень легко гидролизуются в карбоновые кислоты [реакция(1)], поэтому их хранят в условиях, исключающих доступ влаги воздуха. С помощью галогенангидридов удается проацилировать такие соединения, которые не реагируют с другими ацилирующими агентами, например, третичные спирты и фенолы. 27 6.3.2. Восстановление. Галогенангидриды восстанавливают комплексными гидридами металлов в первичные спирты: RC O LiAlH4 Cl RCH2OH Гидрирование галогенангидридов на палладиевом катализаторе приводит к альдегидам: 28 6.4. Ангидриды Ангидридами называются функциональные производные карбоновых кислот общей формулы RC(O)OC(O)R/ Ангидриды можно рассматривать как продукты отщепления воды от карбоксильных групп двух молекул монокарбоновой кислоты или одной молекулы дикарбоновой кислоты. Существуют три основных типа ангидридов – симметричные, несимметричные, включающие остатки разных кислот, в том числе минеральных, и циклические ангидриды – производные дикарбоновых кислот: Ангидриды представляют собой жидкости или твердые вещества, низшие ангидриды имеют раздражающий запах, похожий на запах соответствующей кислоты. 6.4.1.Реакции ацилирования. Реакции ацилирования протекают в условиях как кислотного, так и основного катализа или без катализатора. Ангидриды, как и галогенангидриды, способны ацилировать такие малоактивные нуклеофилы, как третичные и другие пространственно затрудненные спирты, алкилфенолы, низкоосновные ароматические амины. Из симметричных ангидридов наибольшее значение имеет уксусный ангидрид. Высокая ацилирующая способность ангидридов используется для получения большинства функциональных производных карбоновых кислот, как показано на примере уксусного ангидрида: 29 С помощью смешанных ангидридов в молекулу нуклеофила вводится остаток более слабой кислоты, потому что анион сильной кислоты является хорошо уходящей группой. 6.5. Сложные эфиры. Сложными эфирами называются функциональные производные карбоновых кислот общей формулы RC(O)OR/. Сложные эфиры низших спиртов и карбоновых кислот представляют собой летучие жидкости с приятным запахом, плохо растворимые в воде и хорошо – в большинстве органических растворителей. Запахи сложных эфиров напоминают запахи разных фруктов. Повышенную летучесть сложных эфиров используют в аналитических целях. Например, для масс-спектрометрического и газожидкостного хроматографического анализа низколетучие спирты и карбоновые кислоты переводят в более летучие сложные эфиры. 30 6.5.1. Гидролиз. Важнейшей из реакций ацилирования является гидролиз сложных эфиров с образованием спирта и карбоновой кислоты: RCOOR + H2O RCOOH + R Реакция осуществляется как в кислой, так и в щелочной среде. Кислотно-катализируемый гидролиз сложных эфиров – реакция, обратная этерификации, протекает по тому же самому механизму, что и реакция этерификации: O + OH H+ RC + RC RC OR/ OR/ OR/ OH RC H .. -R/OH O+ H + RC .. H2 OR/ OH .. RC OH R/ .. OH OH RC OH -H+ OH 31 O RC O Нуклеофилом в этой реакции является вода. Смещение равновесия в сторону образования спирта и кислоты обеспечивается добавлением избытка воды. Щелочной гидролиз необратим, в процессе реакции на моль эфира расходуется моль щелочи, т.е. щелочь в этой реакции выступает в качестве расходуемого реагента, а не катализатора: RCOOR + NaOH RCOONa + ROH Гидролиз сложных эфиров в щелочной среде протекает по бимолекулярному ацильному механизму через стадию образования тетраэдрического интермедиата (I). Необратимость щелочного гидролиза обеспечивается практически необратимым кислотно-основным взаимодействием карбоновой кислоты (II) и алкоксид-иона (III). Образовавшийся анион карбоновой кислоты (IV) сам является довольно сильным нуклеофилом и потому не подвергается нуклеофильной атаке. 6.5.2. Сложноэфирная конденсация. При конденсации двух молекул сложного эфира в присутствии основного катализатора образуются эфиры β-оксокислот. 32 Эту реакцию рассматривают как нуклеофильное замещение у карбонильного атома углерода, т.е. как реакцию С-ацилирования. 6.5.3. Восстановление. Сложные эфиры чаще восстанавливают в первичные спирты, реже в альдегиды или простые эфиры. Обычно для восстановления используют алюмогидрид лития: 6.6. Амиды. Амидами называются функциональные производные ' карбоновых кислот общей формулы R─ C(O)─ NH2-n R n, где n=0-2. В незамещенных амидах ацильный остаток соединен с незамещенной аминогруппой, а в N-замещенных амидах один из атомов водорода замещен одним алкильным или арильным радикалом, в N, N-дизамещенных – атомы водорода замещены двумя радикалами. Амиды представляют собой кристаллические вещества с относительно высокими и четкими температурами плавления, что позволяет использовать некоторые из амидов в качестве производных для идентификации карбоновых кислот. 33 6.6.1. Кислотно-основные свойства. Амиды обладают слабыми как кислотными, так и основными свойствами. Причиной пониженной основности аминогруппы в амидах является сопряжение неподеленной пары электронов атома азота с карбонильной группой. При взаимодействии с сильными кислотами амиды протонируются по атому кислорода как в разбавленных, так и в концентрированных растворах кислот. Такого рода взаимодействие лежит в основе кислотного катализа в реакциях гидролиза амидов: Незамещенные и N-замещенные амиды проявляют слабые NHкислотные свойства, сравнимые с кислотностью спиртов (значения рКа большинства амидов находятся в пределах 15,1-19,0) и отщепляют протон только в реакциях с сильными основаниями. Кислотно-основное взаимодействие лежит в основе образования амидами межмолекулярных ассоциатов, существованием которых объясняются высокие температуры плавления и кипения амидов. Возможно существование двух типов ассоциатов: линейных полимеров и циклических димеров. 6.6.2. Реакции ацилирования. Вследствие наличия в сопряженной системе амидов сильной электронодонорной аминогруппы электрофильность карбонильного атома углерода, а следовательно, и реакционная способность амидов в реакциях ацилирования очень низкая. Низкая ацилирующая способность амидов объясняется также и тем, что амид-ион NH2- плохо уходящая группа. Из числа реакций ацилирования практическое значение имеет гидролиз амидов, который можно проводить в кислой и щелочной средах. Амиды гидролизуются намного труднее, чем другие функциональные производные 34 карбоновых кислот. Гидролиз амидов проводится в более жестких условиях по сравнению с гидролизом сложных эфиров. Кислотный гидролиз амидов – необратимая реакция, приводящая к образованию карбоновой кислоты и аммониевой соли: O O RC NR2 RC + HCl + H2O OH + + [R2NH2]Cl В большинстве случаев кислотный гидролиз амидов протекает по механизму бимолекулярного кислотного ацилирования, т.е. во многом похож на механизм кислотного гидролиза сложных эфиров. Необратимость реакции обусловлена тем, что аммиак или амин в кислой среде превращаются в ион аммония, не обладающий нуклеофильными свойствами. Щелочной гидролиз тоже необратимая реакция; в результате её образуется соль карбоновой кислоты и аммиак или амин: O O RC RC + NaOH ONa NH2 + NH3 Щелочной гидролиз амидов, как и гидролиз сложных эфиров, протекает по тетраэдрическому механизму. 6.6.3. Расщепление азотистой кислотой. При взаимодействии с азотистой кислотой и другими нитрозирующими агентами амиды превращаются в соответствующие карбоновые кислоты с выходами до 90%: O RC NH2 HNO2 -H2O O O RC NH NO 35 -N2 RC OH 6.6.4. Дегидратация. Незамещенные амиды под действием оксида фосфора (V) и некоторых других реагентов (POCl3, PCl5, SOCl2) превращаются в нитрилы: O RC NH2 P2O5 -H2O RC N 6.6.5. Восстановление. Амиды восстанавливаются значительно труднее альдегидов и кетонов, сложных эфиров, нитросоединений. В зависимости от применяемого реагента амиды могут быть восстановлены в амины (без разрыва связей C─ N) или в альдегиды (с разрывом связи C─ N). При действии алюмогидрида лития амиды восстанавливаются в первичные, вторичные и третичные амины: Восстановление N-замещенных амидов натрием в жидком аммиаке в присутствии спирта позволяет получать с хорошими выходами альдегиды: O RC Na, NH3, C2H5OH NR2 36 RCH O + R2NH 6.6.6. Ацилирование амидов. При нагревании незамещенных или N-монозамещенных амидов с ангидридами или галогенангидридами образуются имиды, т.е. диацильные производные аммиака. В реакциях этого типа амиды выступают в роли слабого нуклеофильного реагента. Будучи амбидентными нуклеофилами, амиды могут ацилироваться как по атому кислорода, так и по атому азота. Полагают, что вначале быстро образуется кинетически контролируемый продукт О-ацилирования, который затем перегруппировывается в более устойчивый термодинамически контролируемый продукт N-ацилирования (имид): Из дикарбоновых кислот или их ангидридов получают циклические имиды. Легче образуются имиды с пятичленным циклом: 37 6.6.7. Алкилирование. Алкилирование амидов, как и ацилирование, можно осуществить по атомам азота и кислорода: Продукты N-алкилирования термодинамически более устойчивы по сравнению с продуктами О-алкилирования, которые называются иминоэфирами или имидатами. 6.6.8. Галогенирование. Атом водорода в аминогруппе первичных и вторичных амидов замещается на галоген при действии галогенов или гипогалогенитов: 38 Галогенирование амидов в избытке щелочи сопровождается расщеплением амидов (расщепление по Гофману) и приводит к образованию первичных аминов, имеющих в молекуле на один атом углерода меньше, чем в исходном амиде: 6.7. Нитрилы. Нитрилами (цианидами) называются соединения общей формулы R─ C ≡ N Нитрилы отличаются по строению от ацильных производных, и к группе функциональных производных карбоновых кислот их относят из тех соображений, что они гидролизуются с образованием карбоновых кислот или амидов. 6.7.1. Гидролиз. Нитрилы относятся к очень слабым ацилирующим агентам, более слабым, чем даже амиды, поэтому они гидролизуются (в кислой или щелочной среде) значительно труднее ацильных производных: 39 Неполный гидролиз нитрилов, приводящий к амидам, удобно проводить в щелочной среде в присутствии пероксида водорода: 6.7.2. Восстановление. Нитрилы могут быть восстановлены в первичные амины разными методами – каталитическим гидрированием, натрием в этаноле, алюмогидридом лития, например: По сравнению с другими функциональными производными карбоновых кислот нитрилы восстанавливаются значительно труднее. 6.8. Взаимные превращения производных карбоновых кислот. Рассмотренные производные карбоновых кислот склонны к взаимопревращениям за счет реакций нуклеофильного замещения у карбонильного углеродного атома. На схеме указаны типовые 40 реагенты, при помощи которых из карбоновой кислоты могут быть получены её производные. Реагенты, отмеченные кружочком позволяют получить соответствующие им ацилпроизводные из любых других, расположенных по схеме правее. O R C OH Í 2O ÎÍ - O R C R C NH2 HSKoA O C R OR PCl5 P2O5 O O O R O / RÎ Í NH3 / R C C SKoA O O R R C Cl C O Наиболее реакционноспособны галогенангидриды карбоновых кислот (ацилгалогениды), которые можно превратить в ангидриды, сложные эфиры или амиды обработкой их или солью кислоты, или спиртом, или аммиаком соответственно. Ангидриды кислот легко превращаются в сложные эфиры или амиды. В организме галогенангидриды или ангидриды карбоновых кислот не встречаются. Ацилкоферменты А по ацилирующей способности близки к ангидридам кислот. В организме они легко превращаются в сложные эфиры или амиды. Сложные эфиры действием аммиака или амина превращаются в амиды. 7. Медико-биологическое значение карбоновых кислот и их производных. Карбоновые кислоты содержатся в значительном количестве в клетках животных и особенно растений. Они являются продуктами превращения основных питательных веществ: жиров, белков и 41 углеводов. Кроме того, многие имеющиеся или поступающие в клетку органические вещества на конечных этапах катаболизма (диссимиляции) превращаются в ту или иную карбоновую кислоту. В то же время карбоновые кислоты синтезируются в клетке, т.е. являются продуктами анаболизма (ассимиляции), так как они необходимы для жизнедеятельности клетки и организма в целом. Многие карбоновые кислоты и их производные применяют для синтеза лекарственных соединений. Изовалериановая кислота используется для получения таких лекарственных средств, как валидол и бромизовал. Этиловый эфир αбромизовалериановой кислоты (СН3)2СНСН(Br)COOC2H5 входит в состав валокордина, корвалола и валосердина. Акриловая кислота и её производные склонны к полимеризации. Полиакрилаты широко используются в стоматологической практике для изготовления протезов. Водные эмульсии полиакрилатов (типа латекса) применяются в производстве клеев и мягких медицинских пластырей. Бензоат натрия (C6H5COONa) используется в медицине как отхаркивающее средство. Парацетамол и фенацетин являются замещенными амидами уксусной кислоты, уже много лет используются в медицинской практике. Янтарная кислота (HOOCCH2CH2COOH) – промежуточный продукт биологического расщепления белков, углеводов и жиров. Фумаровая кислота участвует в биохимических процессах. Она является промежуточным соединением в цикле трикарбоновых кислот. Важной функцией тиоэфиров в организме является использование их для создания новых углерод-углеродных связей. Одним из наиболее распространенных тиоэфиров в организме является ацетилкофермент А (CH3COSКoA). Кофермент А играет 42 важную роль в процессах обмена веществ, в частности, активирует карбоновые кислоты, превращая их в более реакционноспособные сложные эфиры тиолов. В организме, сложноэфирная конденсация распространена в метаболизме карбоновых кислот, она происходит с тиоэфирамиацилкоферментами А при участии соответствующих ферментов. Так при конденсации двух молекул ацетилкофермента А образуется ацетоацетилкофермент А: Окислительно-восстановительные реакции, сопровождаемые образованием или разрывом связей С-С, лежат в основе метаболизма карбоновых кислот в организме. Взаимодействие ацетилкофермента А с α-оксокислотами приводит к образованию β-гидроксикислот. Последующий гидролиз тиоэфирной функции обеспечивает необратимость процесса в целом. Этим путем происходит образование лимонной кислоты в цикле трикарбоновых кислот. 43 8. Эталонное решение тестовых задач. Выберите один правильный ответ. 1. Наибольшей ацилирующей активностью обладает: 1. RC O 2. RC OH 4. RC O O OR 3. RC O NH2 O O 5. RCOCR Cl Решение: Наибольшей ацилирующей активностью обладают галогенангидриды (4), так как их ацильные остатки соединены с хорошо уходящей группой – галогенид-ионами. Ответ: 4. 2. Наиболее сильной кислотой является: 1. CH3CH2COOH 3. BrCH2COOH 2. ClCH2COOH 4. HCOOH 5. Cl3CCOOH Решение: Строение радикала влияет на кислотные свойства карбоновых кислот. Электроноакцепторные заместители усиливают кислотность, а электронодонорные – снижают. Следовательно наиболее сильной кислотой является трихлоруксусная (Cl3CCOOH). Ответ: 5. 3. Насыщенными дикарбоновыми кислотами являются: 44 1. терефталевая, фумаровая, лимонная; 2. винилуксусная, кротоновая, акриловая; 3. малоновая, янтарная, глутаровая; 4. изовалериановая, масляная, уксусная; 5. фенилуксусная, бензойная, фталевая. Решение: Насыщенные дикарбоновые кислоты содержат две карбоксильные группы, связанные с углеводородным радикалом, в котором все атомы углерода находятся в состоянии sp3-гибридизации. Следовательно это - малоновая (HOOCCH2COOH), янтарная (HOOCCH2CH2COOH), глутаровая (HOOCCH2CH2CH2COOH) кислоты. Ответ: 3. 4. Этанамид образуется в результате реакции: 45 Решение: Методом получения амидов является ацилирование аммиака и аминов галогенангидридами, ангидридами и сложными эфирами. Ответ: 5. 5. Реакцией этерификации является: 1) (CH3CO)2O + C3H7OH CH3COOC3H7 + CH3COOH H+ 2) C6H5COOH + C2H5OH 3) C2H5OH + C3H7OH H+ C6H5COOC2H5 + H2O C2H5OC3H7 + H2O H+ 4) C2H5COOCH3 + C2H5OH 5) CH3COCl + C2H5ONa C2H5OOC2H5 + CH3OH C3H7COOC2H5 + NaCl Решение: При взаимодействии карбоновых кислот со спиртами в присутствии кислотных катализаторов образуются сложные эфиры, а реакция называется – этерификацией: Ответ: 2. 6. Установите соответствие. Название 1) этилбутанонат 2) бутилацетат 3) этилацетат Формула А. СH3COOCH2(CH2)2CH3 Б. HOOCCH2CH2COOCH2CH3 В. HOOCCOOCH2(CH2)2CH3 Г. CH3COOCH2CH3 Д. CH3(CH2)2COOCH2CH3 46 Решение: Этилбутаноат, бутилацетат, этилацетат – сложные эфиры низших спиртов и карбоновых кислот, образованные соответственно этиловым спиртом и бутановой кислотой, бутиловым спиртом и уксусной кислотой, этиловым спиртом и уксусной кислотой. Ответ: 1-Д; 2-А; 3-Г. 7. Установите соответствие. Реакция 1. CH3COOCH2CH2CH3 + H2O 2. CH3CH2COOCH2CH3 + NaOH 3. HOOCCOOCH2CH3 + H2O Основные продукты взаимодействия А. HCOOH + CH3CH2CH2OH H+ Б. HOOCCOOH + CH3CH2OH H+ В. CH3COONa + CH3CH2CH2OH Г. CH3CH2COONa + CH3CH2OH Д. CH3COOH + CH3CH2CH2OH Решение: Одной из важнейших реакций ацилирования является гидролиз сложных эфиров с образованием спирта и карбоновой кислоты (в кислой среде): H+ RCOORRCOOH + ROH В щелочной среде образуется спирт и соль карбоновой кислоты RCOORaORCOONa + ROH Ответ: 1-Д; 2-Г; 3-Б. 47 Выберите один или несколько правильных ответов. 8. Продуктами гидролиза сложных эфиров являются: Решение: Реакции гидролиза сложных эфиров осуществляются как в кислой, так и щелочной среде. Кислотно-катализируемый гидролиз сложных эфиров – реакция обратная этерификации: HOOCCH2COOCH3 + H2O CH3COOC3H7 + H2O H+ H+ HOOCCH2COOH + CH3OH CH3COOH + C3H7OH Щелочной гидролиз необратим, щелочь в этой реакции выступает в качестве расходуемого реагента, а не катализатора: CH3CH2COOC3H7 + NaOH CH3CH2COONa + C3H7OH Ответ: 1; 3; 5. 9. Циклические ангидриды образуют кислоты: 1) глутаровая; 2) терефталевая; 3) янтарная; 4) малоновая; 5) фталевая. 48 Решение: Ангидриды некоторых дикарбоновых кислот образуются при нагревании их. Важно, чтобы образующий циклический ангидрид содержал пяти- или шестичленный цикл. Такие ангидриды образуют: глутаровая, янтарная и фталевая кислоты. Ответ: 1; 3; 5. 10. Реакцией декарбоксилирования является: t0 1) HOOCCOOH 2) HOOCCH2CH2COOH t0 0 3) CH3COONa + NaOH t 4) 2RCOOH t0 MnO2 5) HOOCCH2COOH t0 Решение: В процессе декарбоксилирования карбоновые кислоты отщепляют оксид углерода (IV) и превращаются в соединения разных классов в зависимости от условий проведения реакции. HOOCCOOH t0 HCOOH + CO2 t0 CH3COONa + NaOH 2R COOH R t0 CO + CO2 + H2O MnO2 HOOCCH2COOH CH4 + Na2CO3 R t0 Ответ: 1; 3; 4; 5. 49 CH3COOH + CO2 9. Задачи для самостоятельного решения. 1. Почему карбоновые кислоты обладают более сильными кислотными свойствами, чем спирты и некоторые фенолы? 2. Сравните кислотность в водном растворе муравьиной, уксусной и хлоруксусной кислот. Объясните влияние на кислотность электронодонорных и электроноакцепторных заместителей в углеводородном радикале кислот. 3. Почему малеиновая кислота на первой ступени диссоциации проявляет более сильные кислотные свойства, чем фумаровая; а на второй ступени фумаровая кислота проявляет более сильные кислотные свойства, чем малеиновая? 4. Какие кислоты легче вступают в реакцию декарбоксилирования – незамещенные монокарбоновые или кислоты, содержащие у α-углеродного атома элетроноакцепторную группу? 5. Напишите схемы реакций получения этилпропионата и этилового эфира щавелевой кислоты из соответствующих кислот и спиртов. Почему реакция получения этилпропионата протекает при добавлении в реакционную смесь минеральной кислоты, а этиловый эфир щавелевой кислоты, получают нагревая безводную щавелевую кислоту с абсолютным этанолом без катализатора? 6. Напишите уравнение реакций гидролиза этилбутаноата в кислой и в щелочной средах. Объясните как среда влияет на обратимость реакции. 7. Объясните различную ацилирующую способность карбоновых кислот и их функциональных производных: а) уксусной кислоты; б) этилацетата; в) этанамида; г) хлорангидрида уксусной кислоты. 50 8. Напишите схемы реакций получения функциональных производных масляной кислоты, исходя из её хлорангидрида. 9. Напишите уравнения реакций гидролиза этанамида в кислой и в щелочной средах. Почему кислотный и щелочной гидролиз амидов – необратимые процессы? 10. Напишите реакции, протекающие при нагревании щавелевой, малоновой и глутаровой кислот в присутствии серной кислоты. 11. Охарактеризуйте химические свойства янтарной кислоты как бифункционального соединения. 12. Предложите реакции, с помощью которых можно отличить соединения в каждой из приведенных пар: а) муравьиная и уксусная кислоты; б) пропеновая и пропановая кислоты; в) бензойная и щавелевая кислоты. 13. Охарактеризуйте химические свойства бензойной кислоты на примере реакций ацилирования и электрофильного замещения. 14. Какое медико-биологическое сложноэфирной конденсации? значение имеет реакция 15. Как используются акриловая кислота и её производные в стоматологической практике? 51 II. Гидроксикислоты. 1. Общая характеристика. Вещества природного происхождения часто представляют собой гетерофункциональные соединения, в молекулах которых имеются различные функциональные группы. В роли таких групп чаще выступают гидроксильная, карбонильная, карбоксильная. Гетерофункциональные соединения, наряду с полифункциональными, играют важную роль в биологических процессах и часто представляют собой действующее начало лекарственных средств. В первом приближении химические свойства гетерофункциональных соединений представляют собой сумму свойств, обусловленных каждой группой в отдельности. Однако во многих случаях наличие двух (или более) различных функциональных групп приводит к усилению или ослаблению свойств, присущих монофункциональным соединениям, и, что более важно, вызывает появление специфических химических свойств, присущих только гетерофункциональным соединениям. Гидроксикислотами называются соединения, в молекулах которых содержатся гидроксильная и карбоксильная группы. Эти функциональные группы могут быть присоединены к алифатической цепи (алифатические гидроксикислоты) или к ароматическому кольцу, в последнем случае используют иногда родовое название фенолокислоты. Число карбоксильных групп определяет основность гидроксикарбоновых кислот, а суммарное число групп ОН (как спиртовых, так и карбоксильных) – их атомность. Так, например, молочная кислота СН3СНОН―СООН является одноосновной двухатомной кислотой, яблочная НООС―СНОН―СН2―СООН двухосновной трехатомной и винная НООС―СНОН―СНОН―СООН - двухосновной четырехатомной. По взаимному расположению фунцкциональных групп различают α-, β-, γ-, δ-гидроксикислоты и т.д. Буквы греческого алфавита указывают положение гидроксильной группы относительно 52 карбоксильной, причем отсчет ведется от ближайшего к карбоксильной группе атома углерода, т.е. от атома С-2. Следует обратить внимание на то, что в заместительной номенклатуре ИЮПАК для замещенных карбоновых кислот локанты α-, β-, γ- и т.д. не употребляются. Систематические названия гидроксикислот строятся по общим принципам заместительной номенклатуры. По систематической номенклатуре названия гидроксикислот производят от названий карбоновых кислот, причем к этому названию прибавляется характерная для спирта приставка гидрокси-. Нумерацию обычно начинают от карбоксильной группы. Так, например, молочная кислота может быть названа 2-гидроксипропановой кислотой. 1.1. Некоторые биогенные гидроксикарбоновые кислоты Формула CH3 * CH Тривиальное название кислоты Название солей и сложных эфиров Молочная Лактаты Яблочная Малаты Винная Тартраты COOH OH 2-гидроксипропановая кислота HOOC CH2 * CH COOH OH гидроксибутандиовая кислота HOOC * CH * CH OH OH COOH 2,3-дигидроксибутандиовая кислота 53 Продолжение COOH HOOC CH2 C CH2 COOH Лимонная Цитраты Салициловая Салицилаты OH 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоновая кислота COOH OH 2-гидроксибензойная кислота Примечание: Звёздочкой отмечены хиральные центры, т.е. асимметрические углеродные атомы Гомологический ряд одноосновных гидроксикислот начинается гидроксимуравьиной или угольной кислотой. Затем идет гликолевая, или гидроксиуксусная кислота СН2ОН―СООН. Эти две кислоты не имеют структурных изомеров. Следующий гомолог может существовать в виде двух изомеров, отличающихся по положению гидроксильной группы: молочная и β-гидроксипропионовая кислоты. Кислота с четырьмя углеродными атомами может существовать в виде пяти структурных изомеров. Три из них можно рассматривать как производные нормальной масляной кислоты; они являются изомерами по положению ОН группы: СН3―СН2―СНОН―СООН α-гидроксимасляная кислота, 2-гидроксибутановая кислота СН3―СНОН―СН2―СООН β-гидроксимасляная кислота, 3-гидроксибутановая кислота СН2ОН―СН2―СН2―СООН γ-гидроксимасляная кислота, 4-гидроксибутановая кислота Два других изомера – производные изомасляной кислоты и, следовательно, отличаются от первых строением углеродного скелета: 54 CH3 COH COOH CH3 CH2OH CH CH3 COOH α-гидроксиизомасляная кислота, 2-метил-2-гидроксипропановая кислота β-гидроксиизомасляная кислота, 2-метил-3-гидроксипропановая кислота Однако для ряда широко распространенных представителей гидроксикислот предпочтительными являются тривиальные названия. Для гидроксикислот очень часто наблюдается также оптическая изомерия, связанная с наличием асимметрических углеродных атомов. Многие гидроксикислоты, например молочная, яблочная, винная, изолимонная, имеют в молекуле хиральные центры. Так, молочная кислота существует в трех формах: две оптически активные, т.е. энантиомеры (зеркальные изомеры), а третья – оптическая неактивная, являющаяся рацемической смесью энантиомеров. Молочная кислота, выделенная из мышечной ткани, является Lэнантиомером. D-молочная кислота образуется из сахаров при помощи особых бактерий-возбудителей брожения. Под действием молочнокислых бактерий образующаяся молочная кислота является рацемической смесью обоих энантиомеров и не проявляет оптической активности: 55 COOH COOH H C* OH C* HO H CH3 CH3 D-ì î ëî ÷í àÿ êèñëî òà L-ì î ëî ÷í àÿ êèñëî òà D,L-ì î ëî ÷í àÿ êèñëî òà (D,L-ðàöåì àò) Яблочная кислота подобно молочной также существует в трех формах: D-энантиомер, L-энантиомер и их D,L-рацемат. На примере стереоизомеров яблочной кислоты П.Вальден (1896) впервые показал возможность взаимопревращений энантиомеров. Дальнейшие превращения D(+)-яблочной яблочную кислоту показаны на схеме: кислоты в L(-)- Âçàèì î ï ðåâðàù åí èÿ ñòåðåî èçî ì åðî â ÿáëî ÷í î é è õëî ðÿí òàðí î é êèñëî ò COOH HO H COOH PCl5 H CH2COOH CH2COOH D(+)-õëî ðÿí òàðí àÿ êèñëî òà L(-)-ÿáëî ÷í àÿ êèñëî òà AgOH AgOH COOH COOH Cl H Cl PCl5 H OH CH2COOH CH2COOH L(-)-õëî ðÿí òàðí àÿ êèñëî òà D(+)-ÿáëî ÷í àÿ êèñëî òà Действие пентахлорида фосфора на L-яблочную кислоту протекает с обращением конфигурации асимметрического центра по 56 механизму SN2 и приводит к образованию D-хлорянтарной кислоты. Последняя при обработке влажным оксидом серебра (условно – AgOH) превращается в D-яблочную кислоту без обращения конфигурации (строго говоря, здесь обращение происходит дважды, но конечным результатом является сохранение конфигурации). Впоследствии превращения, протекающие с изменением конфигурации асимметрического центра, стали называться вальденновским обращением. Изучение именно этого явления послужило, наряду с кинетическими исследованиями, фундаментом для создания теории реакций нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода. COOH COOH COOH H C* OH HO C* H H C* OH HO C* H H C* OH H C* OH COOH D-âèí í àÿ êèñëî òà COOH L-âèí í àÿ êèñëî òà ï ëî ñêî ñòü ñèì ì åòðèè COOH ì åçî âèí í àÿ êèñëî òà (î ï òè÷åñêè í åàêòèâí àÿ) âèí î ãðàäí àÿ êèñëî òà (D,L-ðàöåì àò) Молекула винной кислоты содержит два одинаковых хиральных центра, между которыми может проходить плоскость симметрии этой молекулы. Поэтому винная кислота в природе существует в четырех формах: D-винная, L-винная, D,L-рацемат, называемый виноградной кислотой, а также мезовинная кислота, являющаяся оптически неактивным стереоизомером вследствие внутримолекулярной компенсации из-за симметричности ее структуры. Оптические изомеры гидроксикислот отличаются не только физическими свойствами, но и тем, что их биологические и физиологические функции различны. В организме обычно присутствует один стереоизомер гидроксикислоты. Рассмотрим способы получения и свойства одноосновных двухатомных гидроксикислот. Начнем с наиболее простых 57 гидроксикислот, опустив угольную кислоту, так как по свойствам эта кислота и её производные сильно отличаются от других гомологов. 2. Способы получения Для синтеза алифатических гидроксикислот часто используют пути преобразования в гидроксильную группу иных функциональных групп, содержащихся в замещенных карбоновых кислотах. Это могут быть реакции замещения атомов галогена, восстановления оксогруппы, присоединения воды по двойной связи, т.е. реакции, приводящие к получению спиртов. Гидроксикислоты можно получить из кислот введением гидроксильной группы и из спирта введением карбоксильной группы. 2.1. Гидролиз галогенозамещённых карбоновых кислот. Получение гидроксикислот из галогенозамещенных кислот гидролизом – удобный способ синтеза α-гидроксикислот (α-галогенозамещенные кислоты легко получаются галогенированием карбоновых кислот). При нагревании с водой галоген легко замещается гидроксилом: СН3―СНСl―COOH + HOH ↔ CH3―CHOH―COOH + HCl Действием алкоголятов на эфиры α-галогенозамещенных кислот получают простые эфиры гидроксикислот. CH3 CHCl COOH + C2H5ONa CH3 CH COOH + NaCl OC2H5 2.2. Омыление гидроксинитрилов Омыление гидроксинитрилов – один из употребительных способов получения α-гидроксикислот OH CH3 H2 O CH CH 3 CN 58 CHOH COOH наиболее 2.3. Реакция Реформаторского. β-Гидроксикислоты чаще всего получают из эфиров галогенозамещенных кислот по реакции Реформаторского. Действием цинка на смесь эфира галогенозамещенной кислоты и альдегида или кетона получают цинковый алкоголят эфира β-гидроксикислоты, который при действии воды легко дает гидроксикислоту: RCHO + Zn + BrCH2COOC2H5 RCH(OZnBr)CH2COOC2H5 RCH(OH)CH2COOH + 2H2O Zn(OH)Br + C2H5OH Формально эта реакция аналогична реакции Гриньяра. Выходы продукта обычно высокие (50-95%), хотя иногда реакция Реформаторского сопровождается побочными процессами в виде сдваивания галогеноэфира по реакции Вюрца, альдольной или кротоновой конденсации исходного карбонильного соединения и дегидратации продукта в эфиры α,β-ненасыщенных кислот. Вместо карбонильных соединений в этой реакции можно использовать нитрилы. 2.4. Гидратация непредельных карбоновых кислот. Присоединением воды к непредельным кислотам получают βгидроксикислоты. Акриловая кислота, например, в присутствии H2SO4 присоединяет воду с образованием β-гидроксипропионовой кислоты. O CH2 CH C OH + H2O 59 [H2SO4] CH2OH CH2 COOH Направление присоединения воды определяется здесь влиянием карбоксильной группы на поляризацию двойной связи. Конечный углеродный атом оказывается более положительным. Недавно предложен новый удобный способ получения β-гидроксикислот из третбутилового эфира уксусной кислоты: OLi CH3 COOC(CH3)3 + [(CH3)2CH]2NLi CH2 C OC(CH3)3 OLi CH2 O C OC(CH3)3 CH2 + CH3 C CH2 C C OLi CH3 O OC(CH3)3 (CH3)2C CH2 COOH OH CH3 2.5. Окисление гидроксиальдегидов и гликолей. Окислением гидроксиальдегидов и гликолей, например оксидом серебра в аммиачном растворе, получают гидроксикислоты с различным строением в зависимости от положения соответствующих групп в исходном соединении: CH3CHOHCHO 2[Ag(NH3)2]+OH- CH3CHOHCOONH4 + NH4OH + 2NH3 + 2Ag Поскольку гидроксиальдегиды образуются при окислении гликолей, последние также можно использовать для получения гидроксикислот. 60 3. Физические и химические свойства Гидроксикислоты – жидкости или большей частью кристаллические вещества. В воде они растворимы лучше, чем соответствующие карбоновые кислоты, не содержащие гидроксила. Низшие гидроксикислоты смешиваются с водой в любых соотношениях. Гидроксикислоты проявляют свойства кислот и спиртов. Как кислоты они дают соли, сложные эфиры, амиды и т.д.: CH3 CHOH COOH CH3 CHOH COONa CH3 CHOH COOC2H5 CH3 CHOH CONH2 По сравнению с карбоновыми кислотами с тем же числом углеродных атомов гидроксикислоты (в особенности α-гидроксикислоты) обнаруживают более сильно выраженные кислотные свойства. Так, константа диссоциации гликолевой кислоты в 8,5 раз больше, чем уксусной. Как спирты гидроксикислоты образуют алкоголяты, простые эфиры, замещают гидроксил галогеном: CH3 CHOH COOH CH3 CHONa COONa CH3 CHOR COOH CH3 CHCl COOH Вступление в реакцию спиртового или кислотного гидроксила определяется выбором реагента и условиями реакции. Так, при действии галогеноводородов замещается галогеном только спиртовой гидроксил, а при действии пентахлорид фосфора – и кислотный, и 61 спиртовой. При действии щелочных металлов (натрий) сначала получаются соли кислот, а затем алкоголяты. При всех превращениях гидроксикислот приходится считаться с взаимным влиянием гидроксильной и карбоксильной групп. Особенно это влияние велико, если эти группы находятся в α-положении. α-Гидроксикислоты обнаруживают ряд специфических реакций, обусловленных взаимным влиянием гидроксильной и карбоксильной групп. 3.1. Восстановление α-гидроксикислот. α-гидроксикислоты легко восстанавливаются в карбоновые кислоты, например при действии иодистого водорода: СН3―СНOH―COOH + 2HI → CH3―CH2―COOH + I2 + H2O 3.2. Нагревание α-гидроксикислот. При кипячении с разбавленными кислотами α-гидроксикислоты расщепляются с выделением муравьиной кислоты: СН3―СН(OH)―COOH → CH3―COН + HCOOH 3.3. Реакция дегидротации α-, β- и γ-гидроксикислот. Реакция отщепления воды позволяет различить α-, β- и γгидроксикислоты. 3.3.1. Образование лактидов. α-Гидроксикислоты при нагревании отщепляют воду с образованием лактидов. Лактидами называются циклические эфиры, построенные из двух и более остатков гидроксикислот (необязательно α-гидроксикислот). При нагревании этих кислот в результате межмолекулярной этерификации образуется димерный продукт, легко 62 превращающийся в более устойчивый шестичленный циклический диэфир – лактид: 2CH3CHCOOH -H2O CH3CHCOOCHCOOH OH OH O CH3 CH3 O O -H2O CH3 ì î ëî ÷í àÿ êèñëî òà O ëàêòèä Название лактидов включает корень тривиального латинского названия гидроксикислоты, суффикс –ид и умножающий префикс ди, три- и т.д., указывающий число молекул, образующих лактид. Например, дигликолид – от гликолевой кислоты, дилактид – от молочной кислоты. По химическим свойствам лактиды подобны сложным эфирам. 3.3.2. Образование непредельных кислот. β-гидроксикислоты теряют воду и дают непредельные кислоты. Такое направление дегидратации связано с повышенной подвижностью водородных атомов в соседстве с карбоксильной группой, обусловленной устойчивостью (благодаря сопряжению) соответствующего аниона: CH2 CH OH H COOH CH2 CH COOH + H2O 3.3.3. Образование лактонов. При нагревании в кислой среде, а иногда просто при стоянии в растворе, γи δ-гидроксикислоты подвергаются внутримолекулярной этерификации с образованием пяти- и шестичленных лактонов, например: 63 2 3 2 H+ èëè í àãðåâàí èå 3 COOH 4 O 4 .. O + H2O O H 4-ãèäðî êñèì àñëÿ í àÿ êèñëî òà -áóòèðî ëàêòî í Лактонами называются внутренние сложные эфиры гидрксикислот, т.е. соединения, в которых сложноэфирная группировка ―С(О)О― включена в циклическую структуру. Легкость лактонизации γ- и δ-гидроксикислот объясняется повышенной термодинамической устойчивостью пятии шестичленных циклических соединений. Циклы меньшего или большего размера в этих условиях не образуются. По номенклатуре ИЮПАК лактоны, образованные из алифатических кислот, называют, добавляя суффикс –олид к названию углеводорода с тем же числом атомов углерода. Цифрой указывают место замыкания цикла, начиная нумерацию от карбонильного атома углерода. Так, приведенный выше, γбутиролактон имеет систематическое название 4-бутанолид. 4. Отдельные представители. Молочная кислота CH3CH(OH)COOH была впервые обнаружена К.В.Шееле (1780) в прокисшем молоке, отсюда и получила название. Благодаря наличию в молекуле асимметрического атома углерода молочная кислота может существовать в виде двух оптически активных энантиомеров – D- и L-форм – и оптически неактивной рацемической формы. Последняя представляет собой молочную кислоту брожения. L(+)–Молочная кислота, образуется в мышечной ткани как продукт расщепления и дальнейшего превращения полисахарида гликогена. D(-)–Молочная кислота может быть получена под действием микроорганизмов. 64 Соли и сложные эфиры молочной кислоты называются лактатами. Важно отметить, что соли и эфиры L(+)-молочной кислоты являются левовращающими, а соли и эфиры D(-)–молочной кислоты – правовращающими. Яблочная кислота HOOCCH2CH(OH)COOH – представитель гидроксидикарбоновых кислот. Яблочная кислота, как и молочная, существует в виде двух энантиомеров. L(-)–яблочная кислота, содержится в незрелых яблоках, плодах рябины и барбариса. Лимонная кислота HOOCCH2C(OH)(COOH)CH2COOH, т.пл. 153 С – наиболее распространенная гидрокситрикарбоновая кислота. Она содержится в плодах цитрусовых (в лимонах её 6-8% от сухой массы), некоторых ягодах и фруктах. 0 Лимонная кислота и её соли (цитраты) широко используются в пищевой промышленности и фармации. Салициловая кислота о-HOC6H4COOH представляет собой кристаллическое вещество, плохо растворимое в воде. По кислотности (рКа2,98) она превосходит почти все монозамещённые бензойные кислоты, в том числе и с электроноакцепторными заместителями. Салициловая кислота встречается в растительном мире как в свободном состоянии, так и в связанном виде во многих эфирных маслах. Салициловая кислота обладает антисептическими свойствами и находит применение как в медицине, так и как консервант некоторых пищевых продуктов. Но ещё более широко используются в медицинской практике производные салициловой кислоты по обеим функциональным группам. Главным образом, это сложные эфиры по карбоксильной группе – метилсалицат и фенилсалицат, имеющий торговое название салол, и по фенольному гидроксилу – ацетилсалициловая кислота, для которой одно из многочисленных торговых названий - аспирин. Названные производные получают известными способами синтеза сложных эфиров. Так, метилсалицат образуется при этерификации салициловой кислоты метанолом: 65 COOH + CH3OH COOCH3 H+ + H2O OH OH салициловая кислота метилсалицилат Низкая нуклеофильность фенолов не позволяет таким же способом получить фенилсалицилат. Поэтому салициловую кислоту превращают предварительно в более активный ацилирующий агент – хлорангидрид, которым затем ацилируют фенол: COOH COCl COOC6H5 C6H5ONa POCl3 OH OH OH хлорангидрид фенилсалицилат салициловой кислоты Гидроксильная группа фенола ацилируется под действием уксусного ангидрида с количественным выходом: COOH COOH + (CH3CO)2O + CH3COOH OH OCOCH3 ацитилсалициловая кислота Салициловая кислота и её производные со свободной гидроксильной группой дают с раствором хлорида железа (III) фиолетовое окрашивание, характерное для фенолов, что используется в качественном анализе. 66 III. Оксокислоты. 1. Общая характеристика. Оксокарбоновыми кислотами (оксокислотами) называются соединения, молекулы которых содержат наряду с карбоксильной группой оксогруппу, т.е. это альдегидо- или кетонокислоты. Оксокислоты могут содержать одну, две или более карбоксильных групп. По взаимному расположению функциональных групп различают α-, β-, γ-оксокарбоновые кислоты; существуют также оксокислоты и с иным расположением функциональных групп. Многие оксокислоты являются важными метаболитами, участвующими в обмене веществ. Биологическая роль α-оксокислот заключается в том, что они являются интермедиатами в биосинтезе α-аминокислот в живых организмах. Названия оксокислот часто связано со способами получения веществ из природных источников. Например, пировиноградная кислота СН3СОСООН называется так по способу ее получения пиролизом виноградной кислоты. Альдегидо- кетокислоты также рассматривают как производные соответствующей жирной кислоты, полученной замещением водорода на ацильный остаток. 1.1. Некоторые биогенные оксокарбоновые кислоты и их биологическая роль Название Формула Название солей и кислоты сложных эфиров O HOOC C Глиоксиловая H оксоэтановая кислота 67 Биологическая роль кислоты Глиоксила- Это единственная α-альдегидокислоты та. Встречается в недозрелых фруктах Продолжение CH3 C COOH Пировиноградная Пируваты Важнейший промежуточный метаболит в живых системах Ацетоуксусная Ацетоацетаты Образуется в организме при β-окислении жирных кислот; накапливается при сахарном диабете Щавелевоуксусная Оксалоаце- Метаболит, участвующий в цикле таты α-Оксоглутаровая α-Оксоглутараты O 2-оксопропановая кислота CH3 C CH2COOH O 3-оксобутановая кислота HOOC C CH2COOH Кребса O оксобутандиовая кислота HOOC C CH2CH2COOH O 2-оксопентандиовая Метаболит, участвующий в цикле Кребса и в синтезе глутаминовой и γаминомасляной кислот кислота В названиях альдегидо- и кетонокислот наличие карбонильной группы обозначают префиксом оксо-. Для некоторых оксокислот укоренились тривиальные названия (пировиноградная, левулиновая); для оксокислот, участвующих в биохимических циклах в живых организмах, используются традиционно сложившиеся в биохимической литературе названия – ацетоуксусная, щавелевоуксусная, кетоглутаровая и др.: 68 2. Способы получения 2.1. Гидролиз дигалогенозамещённых кислот. Оксокислоты разных типов могут быть получены гидролизом дигалогенозамещенных кислот. Cl2CH COOH + 2H2O 1400 O äèõëî ðóêñóñí àÿ êèñëî òà CH COOH + 2HCl ãëèî êñàëåâàÿ (ãëèî êñèëî âàÿ)êèñëî òà 2.2. Гидролиз α-оксонитрилов. α-Оксокислоты также получают гидролизом α-оксонитрилов, которые, в свою очередь, синтезируют из ацилгалогенидов и солей циановодородной кислоты: O CH3 C + CuCN -CuBr CH3 C Br àöåòèëáðî ì èä CN O ï èðóâî í èòðèë, 87% H3O+ CH3 C COOH O ï èðî âèí î ãðàäí àÿ êèñëî òà 2.3. Сложноэфирная конденсация. В качестве основного способа синтеза β-оксокислот используется реакция сложноэфирной конденсации, приводящая к получению эфиров β-оксокислот, гидролизуемых далее в свободные βоксокислоты: 69 O 2CH3 O C2H5ONa C OC2H5 CH3 -C2H5OH C CH2 C -C2H5OH OC2H5 O ýòèëàöåòàò H3O+ àöåòî óêñóñí û é ýô èð CH3 C CH2 COOH O àöåòî óêñóñí àÿ êèñî òà 2.4 Дегидратация и декарбонилирование лимонной кислоты Частный случай получения β-оксокарбоновых кислот состоит в дегидратации и декарбонилировании лимонной кислоты олеумом на холоду: OH HOOCCH2 C CH2COOH H2SO4, SO3, -5oC HOOCCH2 C COOH CH2COOH + CO + H2O O ëèì î í í àÿ êèñëî òà àöåòî í äèêàðáî í î âàÿ êèñëî òà 2.5 Синтез γ-оксокислот из янтарного ангидрида. Получение γ-оксокислот. Эти кислоты синтезируют из янтарного ангидрида и магнийорганических соединений, например: O H2C O C O H2C + C2H5MgBr C2H5 C C O CH2CH2C H3O+ C2H5 OMgBr C CH2CH2COOH O O 4-î êñî ãåêñàí î âàÿ êèñëî òà ÿí òàðí û é àí ãèäðèä 70 3. Химические свойства Оксокарбоновые кислоты сильнее, чем соответствующие гироксикарбоновые кислоты. Поэтому в биосредах организма (рН≈7) они обычно находятся в виде анионов. Оксокислоты проявляют многие свойства, характерные как для карбоновых кислот, так и для альдегидов и кетонов. Оксокислоты образуют производные по карбоксильной группе – соли, сложные эфиры амиды и т.д., по оксогруппе – оксимы, гидразоны, гидроксинитрилы и т.д. CH3 C COOH CH3 C COONa CH3 O C COOC2H5 CH3 O C CONH2 CH3 NH C COOH CH3 NOH C COOH O CH3 C COOH N O NH2 OH CH3 C COOH CN Химические свойства оксокислот существенно зависят от взаимного расположения функциональных групп. Обе группы оказывают друг на друга определенное влияние. В частности, при близком их расположении наблюдается взаимное усиление электрофильных свойств атомов углерода карбонильной и карбоксильной групп и, как следствие, усиление их реакционной способности при взаимодействии с нуклеофилами. 71 Кислотные свойства оксокарбоновых кислот снижаются по мере удаления оксогруппы от карбоксильной группы. 3.1. Образование гидратных форм. α-Оксокислоты, у которых карбонильная группа находится в непосредственном соседстве с электроноакцепторной группой, легко вступают в реакции нуклеофильного присоединения. Например, некоторые α-оксокислоты легко присоединяют воду и образуют устойчивые гидратные формы: OH HOOC C COOH H2O HOOC O C COOH OH ì åçî êñàëåâàÿ êèñëî òà ãèäðàò ì åçî êñàëåâî é êèñëî òû 3.2. Декарбоксилирование и декарбонилирование α-оксокислот. Под действием разбавленных минеральных кислот α-оксокислоты подвергаются декарбоксилированию; нагревание с концентрированной серной кислотой приводит к декарбонилированию, т.е. отщеплению оксида углерода (II): H2SO4(ðàçá) CH3 C CH3 CH CH3 COOH O + CO2 COOH H2SO4(êî í ö) O + CO 3.3.Кето-енольная таутомерия, β-оксокислот и их сложных эфиров.. β-оксокислоты практическое обусловлена среди оксокислот имеют наибольшее значение. Специфика их химических свойств наличием сильного СН-кислотного центра, 72 возникновение которого связано с β-расположением функциональных групп. Именно в ряду β-оксокислот наиболее ярко проявляется один из видов динамической изомерии – кето-енольная таутомерия. Таутомерия – способность химических соединений существовать в виде двух или нескольких, находящихся в равновесии, структурных изомеров. В большинстве случаев таутомерные превращения сопровождаются переносом протона от одного атома к другому, поэтому такие виды таутомерии объединяются общим понятием прототропной таутомерии. Одной из разновидностей прототропной таутомерии является кето-енольная таутомерия, сущность которой состоит в переносе протона от α-СН-кислотного центра карбонильного соединения к атому кислорода карбонильной группы как основному центру: C C Í O C Ñ OÍ åí î ëüí àÿ ô î ðì à êåòî í í àÿ ô î ðì à Кето-енольная таутомерия свойственна β-оксокислотам и их сложным эфирам, а также 1,3-дикетонам и соединениям других классов, содержащим карбонильную группу. Енольная форма термодинамически менее выгодна, чем кетонная. Показано, что енолизация является эндотермическим процессом. Однако в 1,3дикарбонильных соединениях енольная форма стабилизирована за счет образования внутримолекулярных водородных связей, а также за счет сопряжения. 73 Таутомерные формы ацетоуксусного эфира: ÑÍ -Êèñëî òí û é öåí òð H CH3 p,Ñî ï ðÿæåí í àÿ ñèñòåì à H H C OC2H5 Ñ CH3 OC2H5 C C C C O O O O H Ýëåêòðî í î àêöåï òî ðí û å ãðóï ï û Âí óòðèì î ëåêóëÿðí àÿ âî äî ðî äí àÿ ñâÿçü êåòî í í àÿ ô î ðì à, 92,5% åí î ëüí àÿ ô î ðì à, 7,5% Положение равновесия таутомеров зависит от строения карбонильного соединения. Заметные количества енольной формы в равновесной смеси появляются тогда, когда СН-кислотность карбонильного соединения усиливается за счет дополнительной электроноакцепторной группы, например, у ацетона содержание енольной формы низкое, а у ацетилацетона она преобладает в равновесной смеси. При наличии в β-положении объемных заместителей устойчивость енольной формы понижается, так как объемные группы препятствуют образованию внутримолекулярной водородной связи. Так, содержание енольной формы снижается в ряду: ацетоуксусный эфир – метилацетоуксусный эфир – этилацетоуксусный эфир. Наличие у соединения таутометрии значительно расширяет и повышает его реакционную способность. Такое соединение способно не только вступать в реакции, характерные для каждого таутомера, но и проявлять еще двойственную реакционную способность, характерную для их общего амбидентного аниона. При этом таутомерная система прежде всего вступает в те реакции, которые протекают быстрее (кинетический фактор) и приводят к более устойчивым продуктам (термодинамический фактор). Поскольку все компоненты таутомерной системы находятся в равновесии, то убыль 74 реагирующего компонента сразу восполняется за счет других компонентов. Поэтому таутомерная система реагирует как одно целое. В организме время установления равновесия в таутомерной системе уменьшается с помощью ферментов-таутомераз, что обеспечивает необходимую скорость жизненно важных биохимических реакций. 3.3.1. Химические свойства таутомерных форм. Существование двух таутомерных форм проявляется в химических свойствах β-оксоэфиров. Ацетоуксусный эфир может вступать в реакции как в кетонной, так и в енольной форме. Как кетон он способен присоединять циановодородную кислоту и гидросульфит натрия, а в реакции с этиленгликолем – образовывать циклический ацеталь: CN HCN CH3 C CH2COOC2H5 OH SO3Na CH3 C CH2COOC2H5 NaHSO3 CH3 O C CH2COOC2H5 OH HOCH2CH2OH, H+ CH3 CH2COOC2H5 C O H2C O CH2 В реакциях с такими нуклеофилами, как гидразин и его производные или гидроксиламин, ацетоуксусный эфир образует пятичленные гетероциклические соединения. В енольной форме ацетоуксусный эфир при взаимодействии с хлоридом фосфора (V) превращается в эфир галогенозамещенной α,β-ненасыщенной кислоты: 75 CH3C CHCOOC2H5 + PCl5 CH3C OH CHCOOC2H5 Cl ýòèë-3-õëî ðî áóòåí -2-î àò Качественной пробой для обнаружения енольной формы ацетоуксусного эфира служит реакция с хлоридом железа (III), приводящая к появлению вишневого окрашивания реакционной смеси. Для количественного определения содержания енольной формы в равновесной смеси применяют титрование бромом. Бромирование двойной связи протекает значительно быстрее, чем енолизация карбонильного соединения, поэтому при быстром проведении титрования удается довольно точно установить содержание енольной формы: Br CH3C CHCOOC2H5 + Br2 CH3C Br Br CHCOOC2H5 -HBr CH3C CHCOOC2H5 OH OH O 3.3.2. Кетонное и кислотное расщепление. Ацетоуксусный эфир, как эфир β-кетокислоты, расщепляется щелочами по связи С―С: a CH3COCH2COOH b 2CH3COOH CH3COCH3 + CO2 NaOH CH3COCH2COOC2H5 -C H OH 2 5 Разбавленные щелочи вызывают кетонное расщепление эфира (а), концентрированные – кислотное (b). Различия в направлении расщепления ацетоуксусного эфира и его гомологов определяется особенностями действия разбавленных и 76 концентрированных щелочей. Разбавленные щелочи омыляют эфир до кислоты. Последняя при нагревании декарбоксилируется. Ацетоуксусный эфир и его алкильные производные при действии концентрированных спиртовых растворов щелочи подвергаются так называемому кислотному расщеплению, приводящему к образованию сложных эфиров замещенных уксусных кислот. Гидролиз образующегося сложного эфира обычно осуществляют в кислой среде: R CH3CCHCOOC2H5 NaOH,ñï èðò.ð-ð R -ÑH3COONa CH2COOC2H5 H3O+ R CH2COOH O 3.3.3. Декарбоксилирование. β-Оксокислоты легко подвергаются декарбоксилированию, что обусловлено образованием шестизвенного переходного состояния с низкой энергией. Ацетоуксусная кислота при нагревании выше 1000С декарбоксилируется с образованием ацетона: H H Ñ H H Ñ Ñ O O O CH3 Ñ H Ñ Ñ O O CH3 O -ÑO2 H H àöåòî óêñóñí àÿ êèñëî òà ï åðåõî äí î å ñî ñòî ÿí èå Ñ Ñ H CH3 Ñ ÑH3 O O H åí î ëüí àÿ ô î ðì à àöåòî í à àöåòî í Декарбоксилирование является этапом так называемого кетонного расщепления замещенных ацетоуксусных эфиров с целью получения метилкетонов. 77 3.4. γ- и δ-Оксокислоты Специфическим свойством γ- и δ-оксикислот является их способность к другому виду таутомерии – кольчато-цепной (циклооксо) таутомерии. Возникновение этого вида таутомерии обусловлено тем, что гидроксильная группа как нуклеофил обратимо присоединяется к кетонной группе: Î òêðû òàÿ ô î ðì à O ÑH3 Ñ Öèêëè÷åñêàÿ ô î ðì à ÑH2 HO CH2CH2C C OH O CH3 ÑH2 C O O ãèäðî êñèëàêòî í 4-î êñî ï åí òàí î âàÿ (ëåâóëèí î âàÿ) êèñëî òà Открытая (ациклическая) форма γ- и δ-оксикислот находится в равновесии с соответствующими гидроксилактонами – соединениями, которые, с одной стороны, можно рассматривать как циклический полуацеталь, а с другой – как сложный эфир. Кольчатоцепная таутомерия более известна для моносахаридов. 4.Биологическое окисление гидрокси- и оксокарбоновых кислот. Реакции цикла Кребса. Цикл трикарбоновых кислот впервые был открыт английским биохимиком Г.Кребсом. Он первым постулировал значение данного цикла для полного сгорания пирувата, главным источником которого является гликолитическое превращение углеводов. В дальнейшем было показано, что цикл трикарбоновых кислот является тем центром, в котором сходятся практически все метаболические пути. Таким образом цикл Кребса – общий конечный путь окисления ацетильных групп (в виде ацетил-КоА), в которые превращается в процессе катаболизма большая часть органических молекул, 78 играющих роль «клеточного топлива» углеводов, жирных кислот и аминокислот. Цикл Кребса также называют циклом лимонной кислоты или циклом ди- и трикарбоновых кислот. Участвующие в цикле ди- и трикарбоновые кислоты находятся в виде анионов, поэтому все реакции цикла Кребса даны для анионных форм. Образовавшийся в результате окислительного декарбоксилирования пирувата в митохондриях ацетил-КоА вступает в цикл Кребса. Данный цикл состоит из восьми последовательных стадий. I стадия является реакцией нуклеофильного присоединения (АN) ацетилкофермента А по двойной связи карбонильной группы оксалоацетата. Образующийся цитрилкофермент А легко гидролизуется до цитрата (аниона лимонной кислоты) и кофермента А: O -3 H CH2 C + O SKoA â-ëü àöåòèëêî ô åðì åò À OOC COO +2 C +1 C î ê-ëü CH2COO î êñàëî àöåòàò C HO H2O -2 CH2COSKoA öèòðèëêî ô åðì åí ò À CH2COO OOC HO CH2COO + HSKoA CH2COO öèòðàò êî ô åðì åí ò À II стадия заключается в изомеризации цитрата в изоцитрат, которая осуществляется за счет двух последовательных реакций: дегидратации исходного цитрата и гидратации образующегося промежуточного продукта: 79 OOC CH2COO +1 C H2O OOCCH2 -2 HO CH2COO î ê-ëü 0 -1 C C H OOC +H2O COO â-ëü öèòðàò OOCCH2 -1 0 CH CH COO OOC OH èçî öèòðàò IIIа стадия – дегидрирование (окисление) изоцитрата дегидрогеназой с окисленной формой кофермента НАД+ с образованием оксалосукцината: OOCCH2 OOC -1 0 CH CH â-ëü OH COO OOCCH2 + Í ÀÄ+ +2 CH C COO + OOC î ê-ëü O î êñàëî ñóêöèí àò èçî öèòðàò + Í ÀÄ(Í ) + Í + IIIб стадия – декарбоксилирование оксалоацетата 2 оксоглутарат в результате внутримолекулярной дисмутации: 80 в OOCCH2 -1 CH +3 C +4 -2 + H+ COO OOCCH2 CH2 C COO + CO2 OOC O O â-ëü î ê-ëü 2-î êñî ãëóòàðàò î êñàëî ñóêöèí àò IV стадия является реакцией окислителного декарбоксилирования, происходящей под действием двух + коферментов: НАД (окислитель) и HSКоА – и сопровождаемой межмолекулярной дисмутацией. На этом заканчивается этап окисления ацетильного остатка ацетилкофермета до СО2 и Н2О: OOC(CH2)2 +2 C +3 COO + â-ëè O Í ÀÄ+ + HSKoA î ê-ëü 2-î êñî ãëóòàðàò OOC(CH2)2 +3 O C + +4 CO2 + Í ÀÄ(Í ) SKoA ñóêöèí èë-êî ô åðì åí ò À V стадия заключается в гидролизе сукцинилкофермента А. Это – экзэргоническая реакция, с которой сопряжен синтез одной молекулы АТФ: CH2 COO CH2 COO + HSKoA + H2O CH2 COSKoA ñóêöèí èë-êî ô åðì åí ò À CH2COO ñóêöèí àò 81 G=-33êÄæ/ì î ëü ýí åðãèÿ íà ñèí òåç î äí î é ì î ëåêóëû ÀÒÔ VI стадия является реакцией дегидрирования сукцината в фумарат дегидрогеназой с окисленной формой кофермента ФАД, сопровождаемой межмолекулярной дисмутацией: OOÑ CH2COO -1 Ñ + ÔÀÄ â-ëè CH2COO -1 + Ñ H î ê-ëü H ÔÀÄ(2H) COO ô óì àðàò ñóêöèí àò VII стадия заключается в стереоспецифическом присоединении молекулы воды по кратной межуглеродной связи с образованием исключительно L-малата (аниона L-оксоянтарной кислоты). Эта реакция сопровождается внутримолекулярной дисмутацией: H OOÑ -1 Ñ -1 Ñ H H + H2O OOC 0 C -2 CH2COO COO OH ô óì àðàò L-ì àëàò VIII стадия, сопровождаемая межмолекулярной дисмутацией, приводит к регенерации оксалоацетата за счет дегидрирования L-малата дегидрогеназой и окисленной формой кофермента НАД: 82 H OOC 0 C CH2COO â-ëü OH + Í ÀÄ+ +2 OOC î ê-ëü C CH2COO + Í ÀÄ(Í ) +Í + O î êñàëî àöåòàò L-ì àëàò Образовавшийся оксалоацетат опять вступает в реакцию (I стадия) с новой молекулой ацетилкофермента А. Таким образом, из 11 реакций цикла Кребса девять сопровождаются окислительновосстановительной дисмутаций за счет углеродных атомов, причем пять имеет межмолекулярный, а четыре – внутримолекулярный характер. Как видно, за один оборот цикла, состоящего из восьми стадий, происходит полное окисление одной молекулы ацетил-КоА. В результате реакций одного цикла Кребса образуется 12 молекул АТФ, из них одна молекула синтезируется в результате экзэргонической реакции стадии V, а остальные – за счет окисления образующихся трех молекул НАД(Н) и одной молекулы ФАД(2Н), которое протекает в электронотранспортной цепи. Всего за счет полного окисления одной молекулы стеариновой кислоты С17Н35СООН, включая реакции её β-окисления и цикла Кребса, в митохондрии синтезируется 146 молекул АТФ, а пальмитиновой кислоты С15Н31СООН – 129 молекул АТФ. Кратко схема превращения ацетил-КоА и оксалоацетата в цикле Кребса представлена на рисунке. 83 HSKoA НАД+ цис-Аконитат пируват ацетил-КоА НАД(Н) CO2 VIII НАД+ малат оксалоацетат НАД(2Н) I 3АТФ HSKoA цитрат VII II изоцитрат фурамат ФАД(2Н) НАД+ 2АТФ VI IIIа ЗАТФ ФАД НАД(Н) оксалосукцинат сукцинат HSKoA АТФ V CO2 сукцинил-КоА ЗАТФ IIIб 2-оксоглутарат НАД(Н) IV CO2 НАД+ HSKoA Схема превращений в цикле Кребса. Работа ферментов цикла Кребса очень надежна, так как не известны патологические состояния, связанные с недостатком активности какого-либо из этих ферментов. Это указывает на важность реакций цикла Кребса для организма и хорошую их защищенность от внешних воздействий. 84 5.Эталонное решение задач. 1. Предложите схему синтеза молочной кислоты из 2-хлорпропановой кислоты. Обладает ли полученная кислота оптической активностью? Какой продукт образуется при нагревании молочной кислоты? Напишите схему реакции. Решение: Гидроксикислоты получают из галогенкарбоновых кислот в результате обработки их щелочью с последующим взаимодействием образующейся соли гидроксикислоты с кислотой: NaOH CH3CHCOOH CH3CHCOONa Cl H3O+ CH3CHCOOH OH OH Благодаря наличию в молекуле асимметрического атома углерода она может существовать в виде двух оптически активных энантиомеров: COOH COOH H C* OH HO C* H CH3 CH3 D-ì î ëî ÷í àÿ êèñëî òà L-ì î ëî ÷í àÿ êèñëî òà Так как молочная кислота относится к α-гидроксикислотам, то она при нагревании образует устойчивый шестичленный циклический диэфир-лактид: 2CH3CHCOOH OH -H2O CH3CHCOOCHCOOH OH CH3 ì î ëî ÷í àÿ êèñëî òà 85 O O CH3 CH3 O O -H2O ëàêòèä 2. Какое соединение образуется при 3-гидроксибутановой кислоты? Объясните, нагревании этой кислоты невозможна межмолекулярная этерификация? нагревании почему при внутрии Решение: 3-гидроксибутановая кислота относится к β-гидроксикислотам, а этим кислотам при нагревании или под действием минеральных кислот характерны реакции дегидратации с образованием α,β-ненасыщенных кислот: CH3CH OH CHCOOH í àãðåâàí èå CH3CH CHCOOH + H 2O H 3-ãèäðî êñèáóòàí î âàÿ (ãèäðî êñèì àñëÿí àÿ êèñëî òà) áóòåí -2-î âàÿ êèñëî òà (êðî òî í î âàÿ êèñëî òà) Внутри- или межмолекулярная этерификация в этом случае невозможна, так как она привела бы к образованию неустойчивого четырех- или восьмичленного цикла (лактона и лактида соответственно). Направленность реакции определяется большей подвижностью атома водорода в α-положении по сравнению с γ-положением. 3. Напишите схему реакций взаимодействия β-гидроксикислоты с гидроксидом натрия, этанолом и аммиаком. Назовите продукты реакции. Решение: Наличие в молекуле гидроксикислот карбоксильной и гидроксильной групп приводит к тому, что эти соединения вступают в реакции, свойственные как спиртам, так и кислотам. С гидроксидом натрия, этанолом и аммиаком реакции идут по карбоксильной группе: 86 RCHCH2COOH + NaOH RCHCH2COONa OH OH RCHCH2COOH + H+ C2H5OH + H2O ñî ëü RCHCH2COOC2H5 + H2O OH OH ñëî æí û é ýô èð - RCHCH2COOH + NH3 OH OH RCHCH2COONH4 t0 H+ RCHCH2CONH2 OH + H2O OH àì ì î í èéí àÿ ñî ëü àì èä 4. Приведите схемы реакций взаимодействия молочной (2-гидроксипропановой) кислоты с галогеноводородом и уксусным ангидридом. Решение: Вступление в реакцию спиртового и кислотного гидроксила определяется выбором реагента и условиями реакции. С галогенводородом и уксусным ангидридом в реакции участвует спиртовой гидроксил: CH3CHCOOH + HBrêî í ö. CH3CHCOOH H2O Br OH CH3CHCOOH + + (CH3CO)2O CH3CHCOOH OCCH3 OH O 87 + CH3COOH 5. Напишите схему реакций взаимодействия α-гидрокислоты с натрием и пентахлоридом фосфора. Решение: При взаимодействии щелочных металлов с гидроксикислотами сначала получаются соли, а затем алкоголяты: RCHCOOH Na Na RCHCOONa OH RCHCOONa OH ONa При действии пентахлорида фосфора замещается галогеном спиртовой и кислотный гидроксил: RCHCOOH PCl5 RCHCOCl OH Cl 6. Напишите схему расщепления лимонной кислоты под действием концентрированной серной кислоты. Какое карбонильное соединение получается в результате? Напишите схему соответствующей реакции. Решение: Нагревание с серной кислотой приводит к расщеплению лимонной кислоты на ацетондикарбоновую и муравьиную кислоты, которые распадаются далее с выделением соответственно диоксида и монооксида углерода: Процесс распада ацетондикарбоновой кислоты приводит к образованию ацетона 88 OH O HOOCCH2CCH2COOH H2SO4 COOH HOOCCH2CCH2COOH + àöåòî í äèêàðáî í î âàÿ êèñëî òà ì óðàâüèí àÿ êèñëî òà ëèì î í í àÿ êèñëî òà CH3CCH3 + HCOOH CO 2CO2 + H2O O ï ðî ï àí î í (àöåòî í ) 7. Напишите схемы реакций взаимодействия пировиноградной (2-оксопропановой) кислоты с гидроксидом натрия, этанолом и аммиаком. Решение: Наличие в молекуле пировиноградной кислоты карбонильной и карбоксильной групп приводит к тому, что в зависимости от реагента и условий реакции, процесс может протекать как по оксо-, так и по карбоксильной группе. С гидроксидом натрия и этанолом реакция протекает по карбоксильной группе: CH3CCOOH + NaOH CH3CCOONa H2O O O CH3CCOOH + + C2H5OH H+ O CH3CCOOC2H5 + H2O O С аммиаком реакция протекает одновременно по карбонильной и карбоксильной группам: 89 OH 2NH3 CH3CCOOH õî ëî ä t0 H+ CH3CCOONH4 O CH3CCONH2 NH NH2 8. Приведите схемы реакций взаимодействия ацетоуксусной (3-оксобутановой) кислоты с гидроксиламином и циановодородной кислотой. Решение: Оксокислоты с гидроксиламином и циановодородной кислотой образуют производные по карбонильной группе. Оксогруппе характерны реакции присоединения: OH - CH3CCH2COOH + OH NH2OH õî ëî ä CH3CCH2COOH O t0 H+ CH3CCH2COOH + H2O NOH NHOH î êñèì OH CH3CCH2COOH + HCN O CH3CCH2COOH CN ãèäðî êñèí èòðèë 9. Пировиноградная (2-оксопропановая) кислота при добавлении кислот вступает в реакцию альдольной конденсации, а образующийся альдоль легко превращается в лактон. Напишите схемы реакций. Решение: Некоторые α-оксокислоты из-за наличия в молекуле СН-кислотного центра вступают в реакции альдольной конденсации. Пировиноградная кислота при длительном стоянии, а ещё быстрее 90 при добавлении кислот, превращается в соответствующий альдоль, который затем отщепляет воду, образуя лактон: O CH3 C C + OH O H CH COOH O C C CH3 OH O C OH .. CH2 O C O C -H2O OH O CH3 CH2 C C HOOC O O ëàêòî í 10. Напишите схемы реакций ацетоуксусного эфира с металлическим натрием, бромом, синильной кислотой, фенилгидразином. Решение: Ацетоуксусный эфир – пример соединения, способного к кетоенольной таутомерии. Обе формы эфира могут быть получены в свободном состоянии: кетонная – вымораживанием, енольная – перегонкой в кварцевой посуде. В химических превращениях ацетоуксусный эфир в зависимости от реагента ведет себя как кетон или как енол. Реакции отвечающие кетонной форме: 1) присоединение синильной кислоты: CN CH3CCH2COOC2H5 + HCN CH3CCH2COOC2H5 OH O 91 2) действие фенилгидразина: продукт реакции теряет молекулу спирта и образует метилпиразолон: CH3CCH2COOC2H5 + H2N NHC6H5 CH3CCH2COOC2H5 O N CH3CCH2C N -C2H5OH NHC6H5 O NC6H5 Реакции, отвечающие енольной форме: 1) образование натрийацетоуксусного эфира: 2CH3C CHCOOC2H5 + 2Na 2CH3C CHCOOC2H5 + H2 ONa OH 2) присоединение брома: Br CH3C CHCOOC2H5 + Br2 OH CH3C Br CHCOOC2H5 OH Эту реакцию используют для количественного определения содержания енольной формы в равновесной смеси. 3) действие пентахлорида фосфора: CH3C CHCOOC2H5 + PCl5 OH CH3C Cl 92 CHCOOC2H5 6. Задачи для самостоятельного решения. 1. Напишите схемы реакций образования гидротартрата и тартрата калия. Какой структурный фрагмент можно обнаружить с помощью этих реакций? 2. Какой структурный фрагмент в молекуле винной кислоты может образовывать комплексную соль меди (II)? 3. Какой химический процесс происходит при нагревании молочной кислоты с концентрированной серной кислотой? Напишите схему реакции. 4. Напишите схемы реакций, происходящих при взаимодействии 2-этилацетоуксусного эфира с разбавленным раствором гидроксида калия и 2,2-диметилацетоуксусного эфира с концентрированным раствором гидроксида калия. 5. Напишите схему таутомерных превращений ацетоуксусного эфира, происходящих при комнатной температуре. 6. Какой структурный фрагмент молекулы ацетоуксусного эфира обуславливает появление вишневого окрашивания с хлоридом железа(III)? 7. Какие факторы способствуют стабилизации енольной формы ацетоуксусного эфира? 8. Какая реакция служит для количественного определения содержания енольной формы в растворах β-оксокислот? 9. Напишите схему гидролиза ацетилсалициловой кислоты при нагревании её водного раствора. Какой структурный фрагмент в молекуле кислоты даёт фиолетовое окрашивание с хлоридом железа(III)? 93 10. В состав кетоновых тел входит β-гидроксимаслянная кислота. Напишите схему реакции, происходящей при нагревании этого соединения. 11. Напишите схему реакции декарбоксилирования ацетоуксусной (3-оксобутановой) кислоты. Назовите продукт реакции. 12. На одной из стадий цикла Кребса происходит взаимное превращение лимонной, изолимонной и цис-аконитовой кислот. Какая и них может существовать в виде энантиомеров? Напишите проекционные формулы этих энантиомеров. 13. Приведите проекционные формулы Фишера винной (2,3дигидроксибутановой) кислоты. 14. Напишите реакции, протекающие при нагревании пировиноградной кислоты с разбавленной и концентрированной серной кислотой. Назовите продукты реакции. 15. Глиоксалевая (2-оксопропановая) кислота в отличии от алифатических альдегидов образует устойчивую гидратную форму. Приведите строение этой гидратной формы и объясните причину её устойчивости. 94 Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. М.; Медицина, 1991. «Руководство к лабораторным занятиям по органической химии» под редакцией Тюкавкиной Н.А. Дрофа. М. 2003. «Органическая химия» под редакцией Тюкавкиной Н.А. Дрофа. М. 2003. Слесарев В.Н. Основы химии живого. ХИМИЗДАТ. СанктПетербург. 2000. Грандберг И.И. Органическая химия. Академкнига. М. 2008. Травень В.Ф. Органическая химия. Академкнига. М. 2008. Мари Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. Мир-. М. 1993. 95 Содержание I. Карбоновые кислоты и их производные. ................................................................................ 3 1. Изомерия и номенклатура. ........................................................................................................ 3 2. Физические свойства. ................................................................................................................ 4 3. Способы получения. .................................................................................................................. 5 3.1. Окисление первичных спиртов........................................................................................... 5 3.2. Окисление альдегидов. ........................................................................................................ 5 3.4. Окисление алкилбензолов. ................................................................................................... 6 3.5. Галоформная реакция метилкетонов. .............................................................................. 6 3.6. Гидролиз нитрилов. ............................................................................................................. 6 3.7. Гидролиз функциональных производных карбоновых кислот (ацилгалогенидов, ангидридов, сложных эфиров, амидов и т.д.). ........................................................................ 6 3.8. Гидролиз тригалогенопроизводных. .................................................................................. 7 4. Химические свойства................................................................................................................. 7 4.1. Кислотные свойства .......................................................................................................... 8 4.2. Реакции карбоновых кислот. ........................................................................................... 12 4.2.1. Восстановление карбоновых кислот. ...................................................................... 12 4.2.2. Реакции декарбоксилирования. ................................................................................. 12 4.2.3. Галагенирование алифатических карбоновых кислот. .......................................... 14 4.2.4. Реакции нуклеофильного замещения. ....................................................................... 14 4.2.5. Образование сложных эфиров .................................................................................. 15 4.2.6. Образование галогенангидридов. .............................................................................. 17 4.2.7. Образование ангидридов. .......................................................................................... 17 4.2.8. Образование амидов. ................................................................................................. 19 5. Отдельные представители карбоновых кислот. .................................................................... 19 6. Функциональные производные карбоновых кислот. ........................................................... 22 6.1. Номенклатура. .................................................................................................................. 22 6.2. Химические свойства производных карбоновых кислот. ............................................. 25 6.3. Галогенангидриды. ............................................................................................................ 27 6.3.1. Реакции ацилирования. .............................................................................................. 27 6.3.2. Восстановление. ......................................................................................................... 28 6.4. Ангидриды .......................................................................................................................... 29 6.4.1.Реакции ацилирования. ............................................................................................... 29 6.5. Сложные эфиры. ............................................................................................................... 30 6.5.1. Гидролиз. ..................................................................................................................... 31 6.5.2. Сложноэфирная конденсация. .................................................................................. 32 6.5.3. Восстановление. ......................................................................................................... 33 6.6. Амиды. ................................................................................................................................ 33 6.6.1. Кислотно-основные свойства. ................................................................................. 34 6.6.2. Реакции ацилирования. .............................................................................................. 34 6.6.3. Расщепление азотистой кислотой. ......................................................................... 35 6.6.4. Дегидратация. ............................................................................................................ 36 6.6.5. Восстановление. ......................................................................................................... 36 6.6.6. Ацилирование амидов. ................................................................................................ 37 6.6.7. Алкилирование. ........................................................................................................... 38 6.6.8. Галогенирование. ........................................................................................................ 38 6.7. Нитрилы. ........................................................................................................................... 39 6.7.1. Гидролиз. ..................................................................................................................... 39 6.7.2. Восстановление. ......................................................................................................... 40 96 6.8. Взаимные превращения производных карбоновых кислот. .......................................... 40 7. Медико-биологическое значение карбоновых кислот и их производных. ........................ 41 8. Эталонное решение тестовых задач. ...................................................................................... 44 9. Задачи для самостоятельного решения. ................................................................................. 50 II. Гидроксикислоты. .................................................................................................................... 52 1. Общая характеристика. ........................................................................................................... 52 1.1. Некоторые биогенные гидроксикарбоновые кислоты .................................................. 53 2. Способы получения ................................................................................................................. 58 2.1. Гидролиз галогенозамещённых карбоновых кислот. ..................................................... 58 2.2. Омыление гидроксинитрилов........................................................................................... 58 2.3. Реакция Реформаторского. ............................................................................................. 59 2.4. Гидратация непредельных карбоновых кислот. ............................................................ 59 2.5. Окисление гидроксиальдегидов и гликалей. .................................................................... 60 3. Физические и химические свойства ....................................................................................... 61 3.1. Восстановление α-гидроксикислот. ................................................................................ 62 3.2. Нагревание α-гидроксикислот. ........................................................................................ 62 3.3. Реакция дегидротации α-, β- и γ-гидроксикислот. ........................................................ 62 3.3.1. Образование лактидов. ............................................................................................. 62 3.3.2. Образование непредельных кислот. ......................................................................... 63 3.3.3. Образование лактонов. ............................................................................................. 63 4. Отдельные представители. ...................................................................................................... 64 III. Оксокислоты. ........................................................................................................................... 67 1. Общая характеристика. ........................................................................................................... 67 1.1. Некоторые биогенные оксокарбоновые кислоты ......................................................... 67 и их биологическая роль ........................................................................................................... 67 2. Способы получения ................................................................................................................. 69 2.1. Гидролиз дигалогенозамещённых кислот. ...................................................................... 69 2.2. Гидролиз α-оксонитрилов................................................................................................. 69 2.3. Сложноэфирная конденсация. ......................................................................................... 69 2.4 Дегидратация и декарбонилирование лимонной кислоты ............................................. 70 2.5 Синтез γ-оксокислот из янтарного ангидрида. ............................................................. 70 3. Химические свойства............................................................................................................... 71 3.1. Образование гидратных форм. ....................................................................................... 72 3.2. Декарбоксилирование и декарбонилирование α-оксо-кислот. ...................................... 72 3.3.Кето-енольная таутомерия, β-оксокислот и их сложных эфиров.. ............................ 72 3.3.1. Химические свойства таутомерных форм. ............................................................ 75 3.3.2. Кетонное и кислотное расщепление. ....................................................................... 76 3.3.3. Декарбоксилирование................................................................................................. 77 3.4. γ- и δ-Оксокислоты ........................................................................................................... 78 4.Биологическое окисление гидрокси- и оксокарбоновых кислот.......................................... 78 Реакции цикла Кребса. ............................................................................................................. 78 5.Эталонное решение задач......................................................................................................... 85 6. Задачи для самостоятельного решения. ................................................................................. 93 Литература .................................................................................................................................... 95 Содержание................................................................................................................................... 96 97