Рецептивность эндометрия при хроническом эндометрите (проф

ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздрава России
кафедра акушерства и гинекологии
кафедра патологической анатомии
РЕЦЕПТИВНОСТЬ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ
ХРОНИЧЕСКОМ ЭНДОМЕТРИТЕ
Казачкова Э.А., Воропаева Е.Е.,
Хелашвили И.Г., Казачков Е.Л.
Челябинск 2013
© Казачкова Э.А., Воропаева Е.Е., Хелашвили И.Г., Казачков Е.Л. Все права защищены. Полное или частичное копирование материалов запрещено
РЕЦЕПТИВНОСТЬ ЭНДОМЕТРИЯ –
КОМПЛЕКС СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ЭНДОМЕТРИЯ,
ОПРЕДЕЛЯЮЩИЙ СПОСОБНОСТЬ ЕГО К
ИМПЛАНТАЦИИ
С начала 90-х годов прошлого столетия
понятие «рецептивность эндометрия»
начинает обретать своё современное
значение как процесс сложной интеграции и многоуровневого «диалога» между
эндометрием и эмбрионом в специфический период «окна имплантации».
Продолжительность «окна имплантации»
у человека составляет в среднем 4 дня: с
6-го по 8-10-й день после пика секреции
ЛГ, или 20-24 день менструального цикла
(при 28-дневном менструальном цикле).
В настоящее время различают три уровня рецептивности:
генетический,
протеомный,
гистологический
При открытии «окна имплантации» в эндометрии усиливается экспрессия 395
генов (АроЕ, PLA2) и снижается экспрессия 186 генов (ITF, различные протеазы,
внеклеточные матриксные белки и др.)
Среди протеомных маркёров, связанных с рецептивностью эндометрия, выделяют различные молекулы адгезии,
факторы роста, цитокины и рецепторы:
семейство IL-1, LIF и LIF-R, αVβ3, TNF-α,
IFN-γ и др. Из них наиболее изученным
является лейкемия-ингибирующий фактор (LIF) – член семейства IL-6.
Максимальная его экспрессия в эндометрии наблюдается на 20-й день цикла.
Третий уровень рецептивности – гистологический. «Окну имплантации» в эндометрии соответствует средняя стадия
фазы секреции менструального цикла.
Эндометрий может обладать рецептивными свойствами только в том случае,
если молекулярные маркёры рецептивности выявляются точно в среднюю
стадию фазы секреции менструального
цикла.
Одним из ключевых ультраструктурных образований, участвующих в формировании рецептивности, являются
пиноподии. Это микроскопические
выпячивания в апикальной части поверхностного эпителия эндометрия, образующиеся на месте микроворсинок в «окно
имплантации» и выступающие в полость
матки. Предполагают, что основные рецепторы для прикрепления бластоциты
располагаются на поверхности пиноподий, где также концентрированно экспрессируется LIF.
ПИНОПОДИИ В ПОВЕРХНОСТНЫХ ЭПИТЕЛИОЦИТАХ
ЭНДОМЕТРИЯ (20-й день менструального цикла;
окр. гематоксилином и эозином)
х 600
х 200
ПОВЕРХНОСТЬ ЭНДОМЕТРИЯ ДО РАЗВИТИЯ
ПИНОПОДИЙ (электроносканограмма, х10000)
ПОВЕРХНОСТЬ ЭНДОМЕТРИЯ В НАЧАЛЬНЫЙ ПЕРИОД
РАЗВИТИЯ ПИНОПОДИЙ (электроносканограмма, х10000)
ВЫРАЖЕННЫЕ ПИНОПОДИИ НА ПОВЕРХНОСТИ
ЭНДОМЕТРИЯ (20-й день менструального цикла;
электроносканограмма, х10000)
Любой дисбаланс в экспрессии стероидных рецепторов может привести к нарушению морфофункциональных свойств
эндометрия, его рецептивности. Поэтому
определение уровня ER и PR в среднюю
стадию фазы секреции позволяет дополнить морфологическое исследование эндометрия, оценить его рецептивность.
В норме показатель соотношения PR/ER
в строме колеблется от 2 до 4.
В среднюю стадию фазы секреции наблюдается физиологическое снижение
уровня ERα в эндометрии. Это – критическое событие, освобождающее от подавляющего влияния определённые гены и
обеспечивающее сигнал для начала внутриматочной рецептивности. Гиперэкспрессия ERα в среднюю стадию фазы
секреции вызывает нарушение экспрессии биологических маркёров имплантации, нарушает рецептивность эндометрия.
Хронический эндометрит – клинико-морфологический синдром, при котором в результате повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают
множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую биотрансформацию слизистой оболочки матки, что приводит к стойкому нарушению менструальной и генеративной функций.
Частота встречаемости хронического эндометрита в популяции составляет 2,651%. Причём среди этих женщин бесплодны 60,4%, а неудачные попытки ЭКО и переноса эмбрионов отмечены у 37%.
В 2006 г. Международная Федерация
Гинекологии и Акушерства уравняла понятия «неразвивающаяся беременность»
и «хронический эндометрит».
• ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ явилась оценка рецептивности эндометрия пациенток
с хроническим эндометритом в период
«окна имплантации» путём изучения характера секреторных преобразований
слизистой оболочки матки, количества
зрелых пиноподий в поверхностном
эпителии, уровня экспрессии ERα, PR и
LIF.
• Все женщины (76 человек) находились в
репродуктивном возрасте, имели овуляторный менструальный цикл, нормальный уровень гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, стероидных гормонов
яичников, гормонов надпочечников и
щитовидной железы.
• Эндометрий получали путём пайпель-биопсии на 7-8 день после овуляции.
• Результаты исследования сравнивали с
данными, полученными у гинекологически здоровых женщин (группа сравнения
20 человек), обратившихся перед планированием беременности.
• В биоптатах эндометрия, окрашенных гематоксилином и эозином, при увеличении светового микроскопа х600 подсчитывали процент покровных эпителиоцитов, имеющих
зрелые пиноподии. Для иммуногистохимического исследования использовали моноклональные антитела к PR и ERα («Novocastra»,
UK), поликлональные антитела к LIF («Epitomics Inc.», USA) с применением метода гистологического счёта HISTO Score и вычислением
прогестерон-эстрогенового индекса (PR/ERα),
результаты исследования экспрессии LIF оценивали полуколичественно в баллах.
• У женщин с ХЭ в период «окна имплантации» эндометрий находится преимущественно в ранней стадии фазы секреции, реже – в средней.
• Независимо от этиологического фактора, имеют место дистрофические изменения покровных эпителиоцитов: от
лёгких при микоплазменной инфекции
до выраженной альтерации при вирусной, хламидийной, бактериальной и смешанной инфекции. Это приводит к
уменьшению количества зрелых пиноподий в поверхностном эпителии вплоть
до полного их отсутствия.
Дистрофические изменения покровных
эпителиоцитов эндометрия у пациентки
с хроническим эндометритом
Окр. гематоксилином и
эозином. х200.
Пиноподии отсутствуют
• Экспрессия в эндометрии в период «окна
имплантации» классического маркера
рецептивности LIF при ХЭ снижена по
сравнению со здоровым эндометрием
почти в три раза, что свидетельствует о
резком нарушении рецептивности ткани
эндометрия.
Экспрессия LIF в эндометрии на 20-й день
менструального цикла (группа сравнения)
Иммуногистохимическое исследование × 400
Сниженная неравномерная секреция LIF в
эндометрии на 20-й день менструального цикла у
пациентки с хроническим эндометритом
Иммуногистохимическое исследование × 400
Отсутствие секреции LIF в эндометрии на 20-й
день менструального цикла у пациентки с
хроническим эндометритом
Иммуногистохимическое исследование × 400
• Независимо от этиологии ХЭ, всегда
имеет место высокий уровень экспрессии ERα. Вместе с тем, при хламидийном генезе ХЭ уровень экспрессии PR
нормальный, во всех других случаях –
сниженный. В связи с этим соотношение PR/ERα при ХЭ всегда меньше 2
и составляет в среднем 1,1.
• Таким образом, при ХЭ в период «ок-
на имплантации» имеет место гиперэкспрессия ERα, что свидетельствует о нарушении рецептивности эндометрия.
Экспрессия ERα в эндометрии
на 20-й день цикла (группа сравнения)
Иммуногистохимическое исследование ×200
Повышенный уровень экспрессии ERα в
эндометрии у пациентки с хроническим
эндометритом
Иммуногистохимическое исследование ×200
• Для улучшения рецептивности эндометрия
при ХЭ, наряду с антимикробной терапией,
физиолечением, целесообразно циклическое применение прогестагенов, в частности, дидрогестерона. Последний снижает
уровень ERα, способствует преобладанию
экспрессии PR, увеличивает тем самым
чувствительность эндометрия к прогестерону, повышает рецептивность слизистой
оболочки матки. Такое лечение является
патогенетически обоснованным.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У пациенток с хроническим эндометритом
наблюдается нарушение рецептивности
эндометрия, включающее повреждение
поверхностного эпителия слизистой
оболочки матки и нарушение созревания
пиноподий к моменту «окна имплантации», снижение экспрессии LIF, гиперэкспрессию ERα. Это может лежать в основе
нарушения репродуктивной функции у
женщин с хроническим эндометритом.
БЛАГОДАРИМ ЗА ВНИМАНИЕ