Рациональная антибиотикотерапия обострений хронического

антибіотикотерапія
№7 (143) / 2010
P
Рациональная антибиотикотерапия обострений
хронического обструктивного заболевания легких
Подготовлено редакцией журнала «Ліки України»
по материалам доклада к. мед. н., доцента Л.В. Юдиной
на заседании, посвященном 70-летию кафедры кардиологии
Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика
Итак, о каком легочном диагнозе может
идти речь?
1. Хронический бронхит.
2. Бронхиальная астма.
3. Пневмония.
4. ХОЗЛ.
5. Бронхоэктазы.
Предполагаемый диагноз: у больного
имеется постоянный хронический кашель с
мокротой более двух лет, что характерно для
ХОЗЛ.
Следующий вопрос, который нужно
решить: «Есть ли обострение ХОЗЛ у данного пациента?».
У нашего пациента налицо инфекционное обострение (увеличилось количество
мокроты после перенесенного месяц назад
гриппа).
Сегодня хроническое обструктивное
заболевание легких (ХОЗЛ) – очень распространенная патология, одна из главных причин заболеваемости и смертности в нашей
стране.
Совершенно очевидно, что для успешного лечения ХОЗЛ необходима, во-первых,
своевременная диагностика инфекционного
обострения и, конечно же, адекватная терапия. Дело в том, что ХОЗЛ у нас лечат плохо,
поскольку врачи, как правило, назначают не
тот препарат, который будет более эффективным в данной ситуации, а тот, который у всех
на слуху, легче «выговаривается».
Клинический случай №1
Пожилой человек П., 73 года, жалобы на
кашель с выделением мокроты зеленого
цвета и одышку при небольшой физической
нагрузке. Отмечает усиление симптомов
после перенесенного ранее гриппа (1
месяц назад).
Анамнез: отмечает ежедневный хронический кашель с мокротой в течение последних 40 лет, курит 1–2 пачки сигарет в день на
протяжении практически всей жизни.
Людмила Владимировна Юдина
к. мед. н., доцент кафедры пульмонологии
Национальной медицинской академии
последипломного образования
имени П.Л. Шупика
Что важно выяснить из анамнеза:
1. Есть ли у пациента кашель?
2. Есть ли выделение мокроты?
3. Как давно пациент жалуется на кашель и выделение
мокроты?
4. Имеет ли вредные привычки (курение)?
5. Присутствуют ли профессиональные вредности?
Объективно: температура 36,7°С, PS 82 уд./мин,
АД 140/90 мм рт. ст., тоны сердца ослаблены, акцент II тона на
легочной артерии, частота дыхательных движений (ЧДД) 20/мин,
над легкими перкуторно определяется коробочный оттенок звука,
аускультативно – сухие гудящие и свистящие хрипы с обеих сторон, печень не увеличена, периферических отеков нет.
Общий анализ крови: лейкоцитоз 7,3х109/л, СОЭ 24 мм/час.
Рентгенограмма: эмфизематозно вздутая грудная клетка,
огромные буллы по всей поверхности легких.
Спирометрия: объем форсированного выдоха за первую
секунду (ОФВ1) составляет 21,4%, что свидетельствует о крайне
тяжелом течении заболевания.
Бронхоскопия: эндобронхит, диффузный гнойный бронхит и
дистония бронхов и трахеи.
84
Какой симптом достоверно указывает на
наличие инфекционного обострения
ХОЗЛ?
1. Повышение температуры тела.
2. Усиление кашля.
3. Усиление одышки.
4. Наличие гнойной мокроты.
5. Хрипы в легких.
Правильный ответ – это наличие гнойной мокроты, ее количество, усиление гнойности мокроты, а также усиление одышки.
Остальные перечисленные симптомы (повышение температуры
тела, кашель, увеличение количества хрипов, увеличение частоты дыхательных движений и частоты сердечных сокращений на
20% по сравнению с тем, что было до обращения пациента к вам)
будут только дополнительными симптомами.
К основным признакам ХОЗЛ относят:
1. Усиление одышки.
2. Увеличение объема мокроты;.
3. Появление гнойной мокроты или усиление ее гнойного
характера.
Диагноз: ХОЗЛ, тяжелое течение, в фазе обострения, дыхательная недостаточность и сопутствующая патология.
Перед тем как приступить к выбору антибиотика, необходимо
выяснить:
1. Как часто отмечаются обострения у пациента?
2. Какие препараты получает пациент регулярно и во время
обострений?
P
ЦИПРИНОЛ УВЕЛИЧИВАЕТ ИНТЕРВАЛ
(1)
МЕЖДУ ДВУМЯ ОБОСТРЕНИЯМИ ХОЗЛ
Достигает высоких
концентраций в сыворотке
и тканях легких.
Отлично проникает
в секрет и слизистую
оболочку бронхов(2).
Высокая эффективность при лечении обострений
ХОЗЛ и пневмоний(3).
Клинические исследования продемонстрировали
95%-ю клиническую эффективность Ципринола при
лечении инфекции нижних дыхательных путей(4).
Литература: 1.Niederman MS. Role of quinolones in treatment of pneumonia and acute exacerbations of chronic bronchitis. Infectous
Diseases in Clinical Practice 1998; 7(3Suppl):S206-10. 2.Decre D, Bergogne Berezin E. Pharmacokinetics of quinolones with special
reference to the respiratory tree. J Antimicrob Chemother 1993; 31: 331-43. 3.
pneumonia. Clin Ther 1998; 20: 141-55. 4.
Представительство в Украине:
ул. Старонаводницкая, 13
секция В-Г, 3 этаж, оф. 125
01015, г. Киев, а/я 42
Тел.: (044) 569-28-38
Факс: (044) 569-28-48
E-mail: ukraine@krka.biz
антибіотикотерапія
3. Какой антибиотик и когда принимал в последний раз?
За последний год у нашего пациента было 4 обострения. Он
регулярно получает беродуал по 2 вдоха 4 раза в день по требованию и беклазон эко по 2 вдоха 2 раза в день. Месяц назад
принимал амоксициллин.
Всегда ли при обострении антибиотик будет эффективным?
В описанном случае наличие гнойной мокроты, казалось бы,
подразумевает клиническую эффективность антибактериальной
терапии. Однако это не всегда так. В данном случае риск развития резистентности пневмококка к антимикробным средствам
очень высок, так как пациент перенес четыре обострения за прошедший год и месяц назад принимал амоксициллин.
Высокий риск развития антибиотикорезистентности пневмококка (при ХОЗЛ основные возбудители – это гемофильная палочка, пневмококк, атипичная и грамотрицательная флора) отмечается у пациентов старше 65 лет при ОФВ1 ниже 30% от должного
и приеме антибиотика в последние три месяца.
Какой тип обострения у данного пациента?
1. I тип.
2. II тип.
3. III тип.
Согласно классификации N.R. Antoniesen (1987) в зависимости
от наличия основных симптомов (усиление одышки, увеличение
объема мокроты, появление гнойной мокроты или усиление ее
гнойного характера) выделяют три типа обострения ХОЗЛ.
При I типе отмечаются все основные признаки, при II – два из
трех, при III типе – только один. Наибольшей эффективности антибактериальной терапии можно ожидать при I типе обострения,
который и имеет место у нашего пациента. При II типе эффект от
приема антибиотиков несколько меньше, а при III эта группа препаратов показана далеко не во всех случаях – только при наличии
гнойной мокроты.
Если у пациента кашель, сухие хрипы, а чаще всего это бывает после гриппа – антибиотик не нужен.
Какой ориентировочный возбудитель превалирует у нашего
пациента?
1. H. Influenzae.
2. S. pneumoniae.
3. M. catarrhalis.
4. Энтеробактерии, P. aeruginosa.
5. S. aureus.
У нашего больного будет выделена синегнойная палочка, на
что указывает низкий показатель ОФВ1, так как факторами риска
колонизации P. aeruginosa при обострении ХОЗЛ являются: частый
прием антибиотиков (более 4 раз в год), тяжесть обострения
(ОФВ1 менее 30% от должного), выделение P. aeruginosa при
предыдущих обострениях, колонизация P. aeruginosa в фазе
ремиссии.
Какой антибиотик нужно назначить?
Выбор антибиотика осуществляется эмпирически.
Руководствуясь приказом МЗ Украины №128, в котором идет речь
о целесообразности назначения антибактериальной терапии,
мы, не дожидаясь посева, сразу после осмотра назначаем
пациенту антибиотик.
При легком обострении ХОЗЛ, возрасте пациента до 65 лет,
ОФВ1 не менее 50% от должного наиболее вероятными возбуди-
86
№7 (143) / 2010
P
телями являются H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis, а
препаратами выбора – амоксициллин, амоксициллин/клавуланат
или макролиды.
Макролиды применяют у пациентов с острым бронхитом, простым хроническим бронхитом, необструктивным бронхитом и у
пациентов с ХОЗЛ. Почему? Потому что они обладают воздействием на атипичную флору, устойчивы к разрушающему действию
бета-лактамов, не только оказывают антибактериальное действие, но и проявляют целый ряд неантибактериальных эффектов,
среди которых наиболее изучены в эксперименте и доказаны в
клинических условиях противовоспалительный, иммуномодулирующий и бронходилатационный.
Макролиды (за исключением двух препаратов – кларитромицин и азитромицин) имеют общий недостаток – они плохо воздействуют на гемофильную палочку.
По данным Европейского респираторного журнала за январь
2009 года, бета-лактамы в комплексе с кларитромицином при
лечении сепсиса, который был вызван госпитальной инфекцией,
показали хорошие результаты: в первые 30 дней смертность
уменьшилась на 20%, а в первые 90 дней – на 25%. Хотелось бы
отметить, что кларитромицин назначали даже тем пациентам, у
которых имеется резистентность флоры, а также тем, которые
ранее принимали этот препарат.
Указаннное исследование позволило сделать вывод, что
длительный курс лечения кларитромицином пациентов с частыми
обострениями является эффективным, безопасным и при этом
редко сопровождается побочными эффектами.
Очень интересно действие макролидов на гиперсекрецию.
Как правило, макролиды, в частности кларитромицин, улучшают
этиологию мокроты, разжижают ее и, таким образом, уменьшают
ее количество. Данные исследований показывают, что на фоне
применения кларитромицина количество мокроты у больных
уменьшается почти на 40%. Таким образом, потребность в назначении отхаркивающих средств у больных с обострением ХОЗЛ,
получавших кларитромицин, оказалась почти вдвое меньше, чем
у пациентов, принимавших другие антибиотики.
Недавно на украинском рынке появилась новая лекарственная
форма кларитромицина с пролонгированным высвобождением –
фромилид уно. Она характеризуется улучшенным фармакодинамическим профилем в отношении респираторных патогенов.
Пролонгированное высвобождение препарата способствует
более длительному поддержанию концентрации кларитромицина
в крови, что принципиально важно для макролидов, поскольку их
эффект в значительной степени определяется длительностью превышения сывороточных концентраций над значением минимальной
подавляющей концентрации. Это позволяет применять фромилид
уно 1 раз в сутки, что, в свою очередь повышает комплайенс (приверженность к лечению) пациентов. Ведь известно, что соблюдение
больными врачебных предписаний при прочих равных условиях
определяется кратностью приема назначенных препаратов.
Благодаря синергичному действию с метаболитом 14-гидроксикларитромицином фромилид уно оказывает бактерицидное действие на S. pneumoniae, M. catarrhalis и H. influenzae – основные
этиологически значимые микроорганизмы при обострении ХОЗЛ.
Схема назначения препарата: фромилид – 250 мг (1 табл.)
2 раза в сутки, фромилид уно – 500 мг (1 табл.) 1 раз в сутки, Для
лечения тяжелых инфекций суточную дозу увеличивают до 1000 мг
(2 табл.).
При тяжелом течении заболевания следует начинать с фторхинолонов III–IV поколений, амоксициллина/клавуланата или
P
Акцентована тема номеру
цефалоспоринов II–III поколений. Если у пациента с тяжелым обострением ХОЗЛ выделяются энтеробактерии или синегнойная
палочка (или существуют факторы риска колонизации этими
микроорганизмами), препаратами первого ряда являются фторхинолоны или цефалоспорины с антисинегнойной активностью
(цефепим, цефтазидим), альтернативой – карбапенемы (имипенем, меропенем) или аминогликозиды (амикацин).
В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены фторхинолоны нескольких поколений. Наиболее широко
применяются ципрофлоксацин (II поколение), левофлоксацин (III
поколение), моксифлоксацин (IV поколение). Все ли они одинаково эффективны при обострении ХОЗЛ?
В соответствии с приказом №128 при легком течении обострения
ХОЗЛ ципрофлоксацин назначают перорально в дозе 500 мг 2 раза
в сутки курсом 5–7 дней. При тяжелом течении оптимальной является ступенчатая схема антибиотикотерапии: ципрофлоксацин 200 мг
2 раза в сутки в/в на несколько дней, с дальнейшим переходом на
пероральный прием препарата в дозе 500 мг 2 раза в сутки.
Суммируя все сказанное выше, отметим, что для лечения
больных с ХОЗЛ используют три группы препаратов – бета-лактамы
(амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II поколения), макролиды (кларитромицин или азитромицин) и фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин).
Какой же антибиотик целесообразно назначить нашему
пациенту:
• амоксициллин/клавуланат;
• макролид;
• фторхинолон?
Так как амоксициллин/клавуланат и макролиды не действуют
на синегнойную инфекцию, а вероятность обнаружить ее у нашего пациента очень велика, наиболее рациональным назначением
будут фторхинолоны.
Лечение: ципрофлоксацин 200 мг 2 раза в сутки в/в на несколько дней, с дальнейшим переходом на пероральный прием препарата в дозе 500 мг 2 раза в сутки.
Результат: назначение ципрофлоксацина позволило не только
улучшить самочувствие больного и уменьшить выраженность симптомов, но и значительно улучшить эндоскопическую картину.
Клинический случай №2
Больной М., 63 года, поступил с жалобами на кашель и выделение обильного количества слизисто-гнойной мокроты, одышку
при физической нагрузке, сердцебиение, которое участилось в
последнее время. На кашель и одышку больной жалуется в течение последних 10 лет, курит по одной пачке сигарет в день с
18-летнего возраста, всю жизнь проработал на цементном заводе. На протяжении последних трех лет регулярно (2–3 раза в год)
отмечаются обострения. Четыре месяца назад возник кашель с
выделением гнойной мокроты, по поводу чего пациент был госпитализирован. Два месяца назад получал азитромицин для лечения синусита (без эффекта) и амоксициллин/клавуланат. По
данным выписки из истории болезни за 2005 год у пациента высевалась P. aeruginosa.
Объективно: ЧДД 22/мин, АД 180/90 мм рт.ст., аускультативно
над всей поверхностью легких сухие гудящие хрипы, печень на
2 см выступает из-под края реберной дуги.
Рентгенограмма: горизонтальное положение ребер, пневмосклероз и эмфизема.
Спирометрическое: ОФВ1 – 32%.
Бронхоскопии: гнойный эндобронхит.
Диагноз: ХОЗЛ, тяжелое течение, фаза рецидивирующего
обострения, ДН III ст. ИБС: постинфарктный кардиосклероз, АГ
II ст. ХСН IIA–Б.
На амбулаторном этапе больному последовательно назначали следующие препараты: цефазолин, ровамицин, линкомицин, цефтриаксон.
Перечисленные препараты не действуют на P. Aeruginosa, а
у нашего пациента имеются несколько факторов риска развития
синегнойной инфекции – низкий показатель ОФВ1, частые обострения, антибиотикотерапия в последние три месяца, выделение
P. aeruginosa в анамнезе. И в данном случае препаратом первого выбора также будет фторхинолон.
Лечение: Ципринол (ципрофлоксацин) 200 мг в/в 2 раза сутки
в течение 5 дней, далее Ципринол 500 мг 2 раза в сутки в течение
5 дней перорально или левофлоксацин, но не 0,5 г, а 0,75 г и симптоматическая терапия.
Почему так много внимания мы уделили ципрофлоксацину?
Ципрофлоксацин обладает бактерицидным действием в
отношении большинства возбудителей; бактерицидный титр
ципрофлоксацина в 5 раз выше, чем у других фторхинолонов;
характеризуется наименьшим среди фторхинолонов потенциалом удлинения интервала QT, который определяет риск внезапной
коронарной смерти, что позволяет назначать ципрофлоксацин
пожилым пациентам; оказывает минимальное воздействие на
микрофлору кишечника по сравнению с другими фторхинолонами; обладает лучшим профилем безопасности среди применяемых фторхинолонов и поэтому может применяться даже у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.
По данным недавнего российского исследования, в
Циприноле содержится 98,9% действующего вещества – самый
высокий процент среди препаратов-генериков.
Подводя итоги, хочется еще раз обратить внимание на то, что
прогноз после перенесенного обострения ХОЗЛ является
настолько плохим (пациенты, которые переносят острую дыхательную недостаточность, в течение первого года умирают в 35%
случаев, а в течение второго – в 49%), что уменьшение частоты
обострений является одной из основных задач при лечении пациентов с ХОЗЛ. Одним из важнейших условий эффективной профилактики обострений является адекватная антибиотикотерапия,
которая повышает клиническую эффективность лечения, снижает
его стоимость, уменьшает риск развития резистентности, определяет продолжительность ремиссии, что в итоге уменьшает риск
смерти у больных ХОЗЛ.
Пациентам, у которых наблюдается тяжелое течение заболевания, и имеются факторы риска колонизации синегнойной
инфекции и энтеробактерий, можно рекомендовать фторхинолоны. Самым «мощным» из фторхинолонов, действующим на «проблемных» возбудителей, является ципрофлоксацин (ципринол).
Адекватная антибактериальная терапия позволяет добиться
эрадикации возбудителя, удлиняет период ремиссии, а также
снижает смертность пациентов, у которых развивается тяжелая
дыхательная недостаточность.
Подготовила Снежана Сенатос
87