Значение генетического тестирования при планировании
реклама
Значение генетического тестирования при планировании беременности К.м.н., врач-генетик Окунева Е.Г. Значение генетического тестирования • Существует генетическая предрасположенность к ряду патологических состояний, в том числе возникающих во время беременности Вклад генетических факторов в развитие патологических состояний 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 3 Значение генетического тестирования • Выявленные полиморфизмы далеко не всегда сами по себе являются основанием для назначения медикаментозной коррекции. • По результатам тестирования могут быть назначены клинические исследования. А по их результатам назначают или не назначают лечение. Генетические причины невынашивания беременности Хромосомные аберрации Генные мутации Наследственная предрасположенность Структурные Числовые Инверсии Полиморфные аллели Трисомии Добавочные хромосомы Транслокации Делеции Полиплоидии Х-моносомия Мозаицизм Мутации в гене 21-ОНгидроксилазы, Летальные моногенные заболевания. Определение генетических полиморфизмов • Полиморфизм – это изменение последовательности • ДНК (мутация), влияющее тем или иным образом на функционирование гена, в котором он содержится, и встречающееся в популяции с частотой более 1%. Одни полиморфизмы приводят к увеличению активности белка-продукта гена, другие – наоборот. Все это может отражаться на функционировании систем органов и всего организма в целом, предрасполагая его к конкретному заболеванию. Определение генетических полиморфизмов • Обычно белки, кодируемые разными аллелями одного гена, обладают одинаковыми функциональными свойствами, то есть замена аминокислоты нейтральна или почти нейтральна с точки зрения естественного отбора. (т.е. не имеет клинического значения) Определение генетических полиморфизмов • Классический вариант – группы крови системы АВО – кодируются разными вариантами одного и того же гена: • I(0) - 00 • II(A) - AA, A0 • III(B) - BB, B0 • IV(AB)- AB Определение генетических полиморфизмов • В некоторых случаях (стресс, травма, беременность и т.д.) генетические полиморфизмы могут нарушать адаптационные способности организма, приводя к развитию тех или иных патологических состояний. Комплексное генетическое исследование «Патология беременности» • Плазменные факторы системы свертывания крови. • Гены фолатного цикла. • Гены предрасположенности к артериальной гипертензии. • Гены функционирования эндотелия (Исследование полиморфизмов генов: F2, F5, SERPINE1; MTHFR, MTRR , MTR; VEGFA, AGT, AGTR1; NOS3). Плазменные факторы системы свертывания крови. • Образующаяся плацента содержит большое число извитых сосудов малого диаметра, что является фактором риска возникновения тромбозов. Гены фолатного цикла • Дефицит фолиевой кислоты может приводить к образованию дефектов нервной трубки у плода: поражениям головного мозга (гидроцефалии, образованию мозговых грыж), расщеплению позвоночника, а также к формированию пороков развития сердечно-сосудистой системы и челюстно-лицевых аномалий Гены предрасположенности к артериальной гипертензии • предрасположенность к артериальной гипертензии у беременной женщины увеличивают вероятность возникновения преэклампсии и эклампсии Гены функционирования эндотелия • Эндотелиальная дисфункция сосудов плаценты во время беременности может приводить к возникновению преэклампсии, внутриутробной задержке развития и гибели плода как на поздних, так, в ряде случаев, и на сравнительно ранних стадиях беременности. • Использование вспомогательных репродуктивных технологий при планировании беременности повышает вероятность такого рода осложнений. Участие генов в развитии беременности •Гены факторов свертывания •Гены рецепторов тромбоцитов •Гены регулирующие сосудистый тонус •Гены белков тромболитической системы •Гены факторов роста сосудов Гены, связанные с метаболизмом витамина К Плацентарный кровоток ГЕМОСТАЗ Нарушения фолатного цикла •Гены фолатного цикла •Гены HLA системы Аллоиммунитет Синтез и метилирование нуклеиновых кислот •Гены II фазы системы детоксикации Аутоиммунитет •Гены цитокинов и их рецепторов •Гены интегринов Воспалительные заболевания Гормональный фон •Гены гормонов, рецепторов Истмикоцервикальная недостаточность •Гены коллагенов •Гены металлопротеаз Какие осложнения позволяет прогнозировать • Тромбозы (в том числе в сосудах плаценты) • Преэклампсия • Невынашивание беременности (преимущественно поздние сроки) • Гипотрофия плода. • Гипертония беременных. • Некоторые ВПР плода Принцип выбора полиморфизмов • Существуют т.н. «генные сети», в которые входят ряд генов, участвующих в обеспечении какой-либо функции ( образование тромба) • Для тестирования были выбраны преимущественно те гены, роль полиморфных мутаций в которых чётко доказана. Гены плазменных факторов гиперкоагуляции • F2 (20210 G>A) (ген протромбина ) • F5 (R534Q G>A)(Коагуляционный фактор 5 (Лейденовская мутация) ) • FGB (455 G>A) • F7(R353Q G>A) • SERPINE1 (PAI-I)(–675 5G>4G) (Ингибитор активатора плазминогена ) Оценка полученных результатов F2 (20210 G>A) • GG - норма • GA – риск гиперкоагуляции повышен - наблюдение • AA – возможно назначение НМГ во время беременности. Оценка полученных результатов SERPINE1 (PAI-I)(–675 5G>4G) 5G/5G – норма 5G/4G – риск умеренно повышен, наблюдение 4G/4G – риск повышен, наблюдение. Гены фолатного цикла • Генетические дефекты ферментов фолатного • • цикла (MTHFR, MTRR ,MTR,) приводят к нарушению синтеза метионина из гомоцистеина. Накопление гомоцистеина в клетках и в плазме имеет токсический и атерогенным эффект, повреждает внутреннюю стенку сосудов. Приводит к повышению риска венозных тромбозов и связанных с ними осложнений Гены фолатного цикла • Дефицит в организме витаминов В6, • В9 и В12 усиливает негативный эффект полиморфизмов в генах фолатного цикла. Дополнительный приём препаратов данных витаминов, соответственно, ослабляет его. Ренин-ангиотензиновая система Исследуются полиморфные мутации в генах, активизирующих или деактивизирующих различные звенья ренин-ангиотензиновой системы, играющих роль в вазоконстрикции: • AGT ген ангиотензина (полиморфизмы T207M C>T и M268T T>C) • AGTR1 ген рецептора к ангиотензину 1 (полиморфизм A1666C A>C) Гены эндотелиальной дисфункции • NOS3 Синтаза окиси азота 3 (участвует в синтезе из L-аргинина молекул оксида азота (NO) , играющего роль в регуляции сосудистого тонуса ) VEGF Фактор роста эндотелия сосудов (мутации в гене приводят к нарушению образования просветов сосудов, ответвлений и образования новых сосудов ) Функции сосудистого эндотелия • регулирование тонуса сосудистой стенки • поддержание стабильности крови • ферментативная активность – конверсия ангиотензинпревращающего фермента I (АПФI) в АПФ II . • участие в регуляции роста и защите гладкомышечных клеток Возможные последствия дисфункции эндотелия • Формирование артериальной гипертензии • тромботические осложнения беременности (невынашивания, дисфункция плаценты, патология родов, ЗВУР) • хронические воспалительные заболевания (особенно при проживании в экологически неблагоприятных условиях) Адекватная оценка полученных результатов • Следует помнить, что наличие генетической предрасположенности не означает обязательного развития заболевания, а означает то, что человек относится к группе повышенного риска по тому или иному заболеванию и ему необходимы особенное диспансерное наблюдение специалиста и первичная профилактика. Формат предоставления результатов 1. Генотип пациента 2. Краткое заключение врача-генетика с клинической оценкой полученных результатов и рекомендаций по дальнейшему обследованию и наблюдению 3. Развёрнутое заключение врача-генетика по каждому из выявленных полиморфных мутаций с клинической оценкой полученных результатов и рекомендаций по дальнейшему обследованию и наблюдению (по требованию) Что после проведения исследования? Риски Группа риска Наблюдение Терапия Выбор терапии Оценка эффективности Диагноз Лечение Наблюдение Материал для исследования Используемый биоматериал В каждой соматической клетке заключен полный геном организма • Кровь с ЭДТА Сразу после взятия крови пробирка должна быть несколько раз перевернута вверх дном, чтобы кровь перемешалась с антикоагулянтом, нанесенным на стенки пробирки. В пробирке не должно быть сгустков. Пробирки с биоматериалом должны храниться в холодильнике (+2 +4°С) Срок хранения 24 часа Достоверность и полнота генетической информации Точность определения генотипа практически 100% • Высокая аналитическая чувствительность • Высокая аналитическая специфичноть • Технологичность проводимого анализа Спасибо за внимание! До новых встреч!
