Прогностическое значение биомаркеров воспаления и

Клінічні дослідження
Клінічні дослідження
Прогностическое значение биомаркеров воспаления
и липидного обмена у больных нестабильной
стенокардией, принимающих статины
М.Б. МАВЛЯНОВА; Ф.М. БЕКМЕТОВА, к. мед. н.; Р.Д. КУРБАНОВ, д. мед. н., профессор; А.Б. ШЕК, д. мед. н.
/Республиканский специализированный
центр кардиологии МЗ РУз, Республика Узбекистан, Ташкент/
Резюме
Прогностичне значення біомаркерів запалення і ліпідного обміну в
хворих на нестабільну стенокардію, які приймають статини
М.Б. Мавлянова, Ф.М. Бекметова, Р.Д. Курбанов, А.Б. Шек
Обстежено 111 хворих на нестабільну (прогресуючу) стенокардію IIA–IIB класів (E. Braunwald
та співав., 1989), на гіперхолестеринемію (ХС ЛПНП>100 мг/дл), котрим протягом року проводилась агресивна (ХС ЛПНП≤70 мг/дл, n=45) і «звичайна» неконтрольована гіполіпідемічна терапія
статинами (n=45) у порівнянні з контрольною групою (n=21), яка складалась з осіб, що з різних
причин припинили прийом статинів. Кінцевими точками були: повторна дестабілізація, хірургічна
реваскуляризація, інфаркт міокарда, смерть. Дослідження показників ліпідного обміну, рівня
С-реактивного білка, фібриногену, аполіпопротеїнів АI і B, ліпопротеїнів-α та інших показників
проводили на автоаналізаторі «Daytona» ( «RANDOX», Ірландія). З метою оцінки внеску досліджуваних показників у ризик несприятливого результату використовували регресійну модель
пропорційних ризиків Кокса.
Показано, що поряд із традиційними чинниками, які визначають ризик несприятливого
результату захворювання: вік, ST-депресія, цукровий діабет: на прогноз життя хворих негативно
впливали: величина С-реактивного білка в 4 квартілі розподілу (>8 мг/л), відсутність досягнення
цільового рівня ХС ЛПНП, співвідношення АпоВ/АпоА (≥1,1), рівень ліпопротеїнів-α в 4 квартілі
(>29,3 мг/дл), а також початково високі рівні фібриногену (>4,2 мкмоль/л), лейкоцитів (>7,8 г 103/мкл)
та ШОЕ (>10 мм/год.). У групі хворих, що досягли цільового рівня ХС ЛПНП (≤70 мг/дл) залишковий
(резидуальний) ризик найтісніше корельованих із високим рівнем ліпопротеїнів-α (4 квартіль
розподілу >33,4 мг/дл, Р<0005), і в меншій мірі, з відсутністю наростання АПО-АI (1 квартіль
<97 мг/дл , Р<0,05) і ХС ЛПВЩ (1 квартіль <33 мг/дл, Р<0,05) протягом року.
Ключові слова: атеросклероз, біомаркери, статинотерапія
Summary
Prognostic value of biomarkers of an inflammation and lipoproteins at
the unstable angina patients accepting statinotherapy
M.B. Mavlyanova, F.M. Bekmetova, R.D. Kurbanov, A.B. Shek
111 patients with unstable angina of pressure (IIA-IIB class, E. Braunwald et al., 1989), with LDLcholesterol level > 100 mg/dl, within one year receiving aggressive (LDL-cholesterol level > 100 mg/
dl, n=45) and "usual" uncontrolled statin therapy (n=45) in comparison with control group (n=21),
made of persons, for the different reasons stopped reception of statins are surveyed. End points were:
destabilization, coronary revascularisation, myocardial infarction, death. We measured lipid levels,
C-reactive protein, fibrinogen, apolipoprotein АI and B, lipoprotein-α and other parameters on
autoanalyzer «Daytona» ("Randox", Ireland). For an estimation of the contribution of investigated
parameters in risk of end points used regression model of proportional risks of Cox.
It is shown, that on level with the traditional risk-factors: the age, ST-depression, a diabetes, the
IY quartiles of C- reactive protein (> 8 mg/dl), fibrinogen (> 4,2 mkmol/l), leukocytes (> 7,8 g103/mkl)
and СОЭ (> 10 mm/h), АпоВ/АпоА ratio (≥1,1), lipoprotein-α (> 29,3 mg/dl), and absence of
achievement of target LDL-cholesterol level. In group of the patients who have reached target level
LDL-cholesterol (≤ 70 mg/dl) residual risk most closely correlated with a high level lipoprotein-α (IY
quartile distributions > 33,4 mg / dl, Р <0,005), and less with absence of increase Апо-АI (1 quartile
<97 mg/dl, Р<0,05) and HDL-cholesterol level (1 quartile <33 mg/dl, Р <0,05) within one year.
Key words: atherosclerosis, biomarkers, statinoterapiya
Рассмотрена связь биомаркеров липидного обмена и воспаления с исходами заболевания у больных с нестабильной
стенокардией (НС) при различных режимах статинотерапии. В
исследовании, в котором участвовали 111 больных с НС напряжения, одна группа пациентов получала агрессивную гиполипидемическую терапию (аторвастатин в подобранных дозах),
другая – неконтролируемую липидоснижающую терапию симвастатином. Отмечено улучшение исходов заболевания в группе
агрессивной терапии по сравнению с неконтролируемой. Наряду
с традиционными факторами, определяющими риск неблагоприятного исхода заболевания, на прогноз жизни больных отрицательно влияли величина С-реактивного белка, отсутствие дости-
81
кардіоневрологія
ДІАБЕТIСЕРЦЕ
жения целевого уровня ХС ЛПНП, соотношение АпоВ/АпоА,
уровень липопротеина-α, а также исходно высокие уровни фибриногена, лейкоцитов и СОЭ.
В настоящее время атеросклероз рассматривается как
сложный процесс, в развитии и прогрессировании которого
важная роль принадлежит нарушениям липидного обмена,
тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза и воспалению [1]. Поэтому в последнее время многие исследования в области кардиологии направлены на поиск новых
биомаркеров атеросклероза и изучение их возможности в оценке долгосрочного прогноза жизни больных [2, 3]. Ныне предложено большое количество маркеров, однако для выбора оптимальной терапевтической тактики очень важно, чтобы биомаркер
был доступным для практики, обладал более высокой чувстви-
№ 3(129)
/ 2009
тельностью и специфичностью, чем электрокардиограмма, в
оценке исхода заболевания [4].
Цель исследования. Изучить влияние биомаркеров липидного
обмена и воспаления на исходы нестабильной стенокардии у
больных, находящихся на различных режимах терапии статинами.
Материалы и методы исследования
В исследование включены 111 больных с нестабильной (прогрессирующей) стенокардией напряжения IIA–IIB класса
(E. Braunwald et al., 1989), с гиперхолестеринемией (ХС ЛПНП >100 мг/дл),
поступивших в отделение ИБС РСЦК МЗ РУз в 2007–2008 гг. и в дальнейшем находившихся под длительным амбулаторным наблюдением (в течение 1 года). Пациенты с отсутствием стабилизации
после консервативной терапии, нужТаблица 1. Общая характеристика обследованных
дающиеся в хирургическом лечении,
а также с высоким уровнем триглицеГруппы больных
ридов (> 250 мг/дл) в исследование
Показатели
агрессивной теранеагрессивной
контроля (n=21)
не
включались. Также исключались
пии (n=45)
терапии (n=45)
из исследования пациенты с сердечВозраст
56,4±9,8
55,3±9,6
54,5±8,5
ной недостаточностью и сложными
нарушениями ритма сердца.
Пол (муж./жен.)
27/18 (60/40%)
24/21 (53/47%)
14/7 (67/33%)
В 1 группу были включены 45 пациентов,
в течение года получавшие
Длительность ИБС
4,52±4,16
5,12±3,80
4,8±4,2
агрессивную гиполипидемическую
терапию (аторвастатин в подобранГБ
31 (69%)
35 (78%)
16 (76%)
ных дозах 20–40 мг/сут., с достижениПИКС
20 (44,4%)
19 (42,2%)
8 (38,1%)
ем целевого уровня ХС ЛПНП ≤70 мг/дл),
во II – 45 больных с неконтролируеСахарный диабет
8 (17,8%)
9 (20,0 %)
4 (19,0 %)
мой липидоснижающей терапией
(симвастатин 10–20 мг/сут.). Группу
Кол-во приступов СН/нед.
36,3±5,4
36,8±4,6
32,4±5,6
контроля составили 21 пациент с
непереносимостью
статинов (n=10),
Кол-во табл. нг
32,1±11,2
30,8±7,7
29,4±7,5
а также переставшие их принимать
аторвастатин
симвастатин
после выписки из стационара (n=11).
Статины, средняя доза
–
(30,2±11,2 мг/сут.)
(16,8±4,7 мг/сут.)
Базисная терапия включала бетаблокаторы, нитраты, гепарин или
низкомолекулярные гепарины в
Таблица 2. Основные исходы (1 год) у больных нестабильной стенокардией в зависимости от режима
гиполипидемической терапии
остром периоде, дезагреганты: аспирин, клопидогрель. Анализируемые
Группа I
Группа II
Группа
группы были сопоставимы по тяжести
№
Исходы
агрессивной неагрессивсравнения
терапии
ной терапии
состояния (табл. 1).
Исследование показателей
1.
Всего обследовано
45
45
21
липидного обмена, уровня С-РБ,
фибриногена, аполипопротеинов
2.
Благоприятный исход
28 (66,7%)
15 (37,5%)
4 (20,5%)
АI и B, липопротеина-α и других
14 (33,3%)
показателей проводили на следую3.
Неблагоприятный исход
25 (62,5%)
15 (79,5%)
*(*)
щий день после поступления паци4.
Утрачена связь
3
5
2
ентов в стационар, после 12–14 - часового голодания, на автоанализатоКонечные точки:
ре Daytona (Randox, Ирландия). ХС
ЛПНП и КА определяли расчетным
Повторная дестабилизация (в т. ч., потребо1.
12
21
13
вавшая хирургической реваскуляризации)
способом: ХС ЛПНП=ОХС – ХС
ЛПВП – ТГ/5; КА=ОХС – ХС ЛПВП/ХС
Нефатальный ОИМ (в т. ч., потребовавший
2.
2
4
2
хирургической реваскуляризации
ЛПВП.
При назначении гиполипидеми3.
Инсульт
–
–
–
ческих препаратов критерием
эффективности считалось снижение
4.
Смерть от сердечных причин
–
–
–
уровня ХС ЛПНП < 70–100 мг/дл.
Примечания: * – р<0,02 относительно группы II; (*) – р<0,005 относительно группы III.
82
Клінічні дослідження
Клінічні дослідження
Конечными точками в исследовании были повторная дестабилизация стенокардии, хирургическая реваскуляризация,
фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, смерть от
сердечно-сосудистых причин.
При анализе выживания использовали построение таблиц
жизни с учетом полных и цензурированных наблюдений в паке-
те статистических программ Statistica 6.0. Для оценки функции
выживаемости в группах использовали также метод множительных оценок Каплана-Мейера. Для непосредственной оценки
функции мгновенного риска и влияния на нее различных факторов было использовано построение регрессионной модели
пропорциональных рисков Кокса:
h (t) = h0 (t) y(z 1,..., z m).
Модель может быть параметрирована в виде:
h (t) (z1,..., zm) = h0(t) * exp (b1*z1 + ... bm*zm),
где:
h (t) – функция риска (интенсивности) в отрезок времени t
для m ковариат;
h0 (t) – функция интенсивности при равенстве 0 всех ковариат;
z – переменные, называемые ковариатами;
b – оценки параметров.
Данные описывались в виде М±SD, где М – среднее
арифметическое, SD – величина стандартного отклонения, различия считали статистически значимыми при
р<0,05.
Результаты и их обсуждение
Рис. 1. Функция выживания для средних значений у больных
нестабильной стенокардией (n=111)
Кумулятивная доля выживших (Kaplan-Meier)
завершённые
неполные
1,0
Кумулятивная доля выживших
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
-0,1
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
Время (дни)
1 группа
2 группа
Контроль
Рис. 2. Сравнение кумулятивной доли выживших в группе в зависимости от режима
гиполипидемической терапии
При годичном наблюдении конечных точек достигли
54 (48,6%) из 111 обследованных больных с нестабильной стенокардией, с 10 (9,0%) пациентами связь была
утрачена, и у 47 (42,4%) пациентов наблюдался благоприятный исход заболевания (рис. 1). При этом, как
видно из таблицы 2, основными первичными конечными
точками в изучаемых группах в течение года были повторные дестабилизации – 46 (41,8%), в том числе, потребовавшие хирургического вмешательства, и развитие
нефатального инфаркта миокарда – 8 (7,3%).
Применение агрессивной терапии статинами с
достижением целевого уровня ≤70 мг/дл сопровождалось достоверным улучшением исходов заболевания в течение года (частоты повторных дестабилизаций, хирургических реваскуляризаций и случаев
нефатального инфаркта миокарда) по сравнению с
неагрессивным режимом лечения (р<0,02) и контрольной (р<0,005) группой (рис. 2, табл. 2).
Смерть от сердечных причин зарегистрирована у 1 пациента в группе неагрессивной терапии, однако это
произошло через несколько месяцев после достижения
первичной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда). Смерть от несердечных причин также наблюдалась в 1 случае в группе агрессивной терапии, однако это случилочь через полгода после нефатального
инфаркта и хирургической реваскуляризации (аортокоронарное шунтирование). Также у 2 пациентов (группа контроля и группа неагрессивной терапии) были
зарегистрированы инсульты после достижения первичных конечных точек. С 10 пациентами была утрачена
связь после полугодичного наблюдения.
Для разработки методов прогнозирования риска
неблагоприятного исхода у больных с недостаточностью кровообращения, 111 обследованных в зависимости от исхода заболевания были разделены на 2 группы.
Первую группу составили 54 пациента с благоприятным
исходом, во вторую вошли 47 пациентов, у которых в
83
кардіоневрологія
ДІАБЕТIСЕРЦЕ
№ 3(129)
/ 2009
Таблица 3. Значения основных показателей для построения регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса
βзначение
Стандартная
ошибка
tзначение
Вальд-значение
P
Возраст
0,12098
0,072436
1,67016
2,78942
0,044899
Сахарный диабет
0,739243
0,358363
2,06283
4,25527
0,039137
ST ≥1 мм
1,034572
0,387307
2,67119
7,13528
0,007562
ХС ЛПНП ≤ 70 mg/dl
0,024150
0,010026
2,40867
5,80168
0,016016
С-РБ
0,45276
0,132837
3,40841
11,61727
0,00654
АпоВ/АпоА
0,023659
0,009722
2,43355
5,92218
0,014957
Lp-α
0,694018
0,324065
1,85137
4,22756
0,044126
Фибриноген
0,01459
0,006160
2,36922
5,61321
0,017831
Лейкоциты
0,600726
0,251074
2,39263
5,72468
0,016734
СОЭ
0,120146
0,031082
3,86544
14,94159
0,000111
Показатели
течение 1 года наблюдения были зарегистрированы конечные
точки, с 10 пациентами, как отмечалось выше, была утрачена
связь.
Для создания регрессионной модели пропорциональных
рисков Кокса были использованы 24 параметра. При этом, наиболее значимыми достоверными параметрами (р<0,05), наряду
с традиционными (табл. 3): возраст, ST-депрессия ≥1 мм, сахарный диабет, инфаркт миокарда в анамнезе, оказались следующие биомаркеры воспаления и липидного профиля обследованных: величина С-РБ в 4 квартиле распределения (>8 мг/л), отсутствие достижения целевого уровня ХС ЛПНП, соотношение АпоВ/
АпоА (≥1,1) и уровень липопротеина-α в 4 квартиле (>29,3 мг/дл),
а также исходно высокие уровни фибриногена (>4,2 мкмоль/л),
лейкоцитов (> 7,8 г103/мкл) и СОЭ (>10 мм/ч).
Для оценки возможного вклада маркеров воспаления и липидного обмена в остаточный (резидуальный) риск у больных с
достигнутым целевым уровнем ХС ЛПНП был проведен отдельно
анализ вклада изучаемых показателей в I группе. Было показано,
что среди пациентов с достигнутым целевым уровнем ХС ЛПНП
неблагоприятный прогноз, наряду с показателями ЭКГ (ST ≥1 мм,
р<0,005), наиболее тесно коррелировал с высоким уровнем
липопротеина-α (4 квартиль распределения > 33,4 мг/дл, р<0,005)
и в меньшей степени – с отсутствием нарастания Апо-АI (1 квартиль < 97 мг/дл, р<0,05) и ХС ЛПВП (1 квартиль < 33 мг/дл, Р<0,05).
Выводы
1. У больных, перенесших дестабилизацию стенокардии,
существует высокий риск повторной дестабилизации, в
том числе, с необходимостью хирургической реваскуляризации (41,8%), и нефатального инфаркта миокарда (7,3 %)
в течение года.
2. Наряду с традиционными факторами, определяющими
риск неблагоприятного исхода заболевания: возраст,
ST-депрессия ≥1 мм, сахарный диабет, на прогноз жизни
больных отрицательно влияли: величина С-реактивного
белка в 4 квартиле распределения (> 8 мг/л), отсутствие
достижения целевого уровня ХС ЛПНП, соотношение АпоВ/
АпоА (≥1,1), уровень липопротеина-α в 4 квартиле (>29,3 мг/дл),
а также исходно высокие уровни фибриногена
(>4,2 мкмоль/л), лейкоцитов (> 7,8•10 3 /мкл) и СОЭ
(>10 мм/ч).
84
3. Агрессивная терапия статинами (аторвастатин в подобранных дозах с достижением целевого уровня < 70 мг/дл)
позволяла улучшить исходы заболевания по сравнению с
обычной неконтролируемой терапией статинами (р<0,02)
и с контрольной группой пациентов, по разным причинам
оказавшихся от приема статинов (р<0,005).
4. У больных, достигших целевого уровня ХС ЛПНП (≤ 70 мг/дл),
существует остаточный (резидуальный) риск неблагоприятного исхода, который, наряду с ЭКГ-параметрами, наиболее тесно коррелировал с высоким уровнем
липопротеина-α (4 квартиль распределения > 33,4 мг/дл,
р<0,005) и, в меньшей степени, с отсутствием нарастания
Апо-АI (1 квартиль < 97 мг/дл, р<0,05) и ХС ЛПВП (1 терциль
< 33 мг/дл, р<0,05) в течение года.
Литература
1.
2.
3.
4.
Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. –
1999. – V. 340, №2. – Р. 115–126.
Improved identification of patients with coronary artery disease by the use of new
lipid and lipoprotein biomarkers / N. Johnston, T. Jernberg, B. Lagerqvist et al. //
Am. J. Cardiol. – 2006. – V. 97. – P. 640–645.
Biasucci L.M. CDC / AHA Workshop on markers of inflammation and cardiovascular
disease / L.M. Biasucci // Circ. – 2004. – V.110. – P. 560–567.
Weber M., Hamm C. Novel biomarkers – the long march from bench to bedside /
M. Weber, C. Hamm // Eur. Heart J. – 2008. – V. 29, №9. – P. 1079–1081.